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KR101730933B1 - 5-알키닐-피리미딘 - Google Patents

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KR101730933B1
KR101730933B1 KR1020127022277A KR20127022277A KR101730933B1 KR 101730933 B1 KR101730933 B1 KR 101730933B1 KR 1020127022277 A KR1020127022277 A KR 1020127022277A KR 20127022277 A KR20127022277 A KR 20127022277A KR 101730933 B1 KR101730933 B1 KR 101730933B1
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지그프리트 슈나이더
더크 케슬러
데어 빈 라스 반
토비아스 분베르그
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 과도하거나 비정상적인 세포 증식이 특징인 질환의 치료에 적합한 하기 화학식 (1)의 화합물, 및 상기 언급된 특성을 가지는 약제를 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다:
Figure 112012068350728-pct00307

상기 식에서,
R1 내지 R3은 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

5-알키닐-피리미딘{5-ALKYNYL-PYRIMIDINES}
본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규 5-알키닐 피리미딘, 그의 이성체, 이들 알키닐-피리미딘의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Figure 112012068350728-pct00001
상기 식에서,
그룹 R1 내지 R3은 청구범위 및 명세서에 기재된 의미를 가진다.
수많은 단백질 키나제가 암, 염증 및 자가면역 질환 등과 같은 다양한 증상의 치료적 개입에 적합한 표적 분자인 것으로 이미 입증되었다. 지금까지 확인된 암의 발생에 연루된 유전자중 상당 비율이 키나제를 코딩하기 때문에, 이들 효소는 특히 암 치료에 있어서 유망한 표적 분자이다.
광범위 스펙트럼의 인간 암에서 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 경로가 활성화된다. 이는 PI3K 돌연변이화에 따른 키나제 활성화에 의해 일어날 수 있거나, 포스파타제의 pf 및 텐신 동족체(PTEN) 억제제의 불활성화를 통해 간접적으로 일어날 수 있다. 두 경우 모두, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 세포의 형질전환을 촉진하는 신호의 단계적 반응(signalling cascade) 활성화가 유도된다. 단계적 반응에서, Pi3K 효소 패밀리 및 키나제 mTOR은 매우 중요한 역할을 한다. PI3K 패밀리는 기질 특이성, 발현 패턴 및 조절 모드가 상이한 15개의 지질 키나제를 포함한다. 이들은 다수의 세포 과정, 예를 들면 세포 증식 및 분화 과정, 세포골격 변화 조절 및 세포내 운송 과정 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. PI3K-키나제는 특정 포스포이노시티드 기질에 대한 이들의 시험관내 특이성을 기초로 하여, 상이한 범주로 분류될 수 있다. 라파마이신(mTOR)의 포유동물 표적은 PI3-키나제 패밀리의 지질 키나제와 관련된 세린/트레오닌 키나제이다. 이는 상이하게 조절되고,기질 특이성이 상이하며 라파마이신 민감성이 상이한 두 복합체 mTORC1 및 mTORC2로 존재한다. 주요 세포 증식 및 생존 경로를 조절하는데 있어 mTOR의 주 역할은 ATP 부위에 결합하여 mTORC2 및 mTORC1을 모두 표적으로 하는 mTOR 저해제를 발견하는데 상당한 이익을 가져다 주었다. 그 결과, 특히 Pi3Kα 및 mTOR을 통해 매개되는 PI3K 경로 저해가 암 치료제를 위한 흥미로운 표적으로 떠오르게 되었다.
예로서, 5-알키닐-피리미딘이 WO2006044823호에 단백질 키나제 저해 화합물로서 기술되었다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 본 발명에 따라서 그룹 R1 내지 R4가 후술하는 의미를 가지는 화학식 (1)의 화합물이 키나제 저해제로 작용한다는 것이 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 PI3Ka 및 mTOR 키나제를 저해한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 키나제 활성과 연관되거나, 과도하거나 비정상적인 세포 증식이 특징인 질환, 예를 들어 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 임의로 그의 프로드럭, 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머, 이들의 프로드럭 및 혼합물 형태의 하기 화학식 (1)의 화합물, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112012068350728-pct00002
상기 식에서,
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R4에 의해 임의로 치환된 3-8 원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 5-12 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹을 나타내고;
R1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 C6-10아릴 및 5-12 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹을 나타내며;
R2는 수소, C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, -ORv, -NRvRv1, -SRv, -CF3, -CN, -NC 및 -NO2중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
각 R4는 Ra 및 Rb중에서 선택되는 그룹을 나타내며;
각 Ra는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고, Ra는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc4에 의해 임의로 치환되며,
각 Rb는 =O, -ORc, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRc, =NRc, =NORc, =NNRcRc1, =NN(Rg)C(O)NRcRc1, -NRcRc1, -ONRcRc1, -N(ORc)Rc1, -N(Rg)NRcRc1, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc1, -S(O)2NRcRc1, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc1, -OS(O)2NRcRc1, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc1, -C(O)N(Rg)NRcRc1, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc1, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc1, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc1, -OC(NRg)NRcRc1, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc1, -SC(NRg)NRcRc1, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc][C(O)Rc1], -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg1)Rc, -N(Rg)N(Rg1)C(O)Rc, -N[C(O)Rc2]NRcRc1, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc][S(O)2Rc1], -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc1, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc1, -N(Rg)C(O)NRg1NRcRc1, -N(Rg)N(Rg1)C(O)NRcRc1, -N(Rg)C(S)NRcRc1, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}{[C(O)]2Rc1}, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc1, -N{[C(O)]2ORc}{[C(O)]2ORc1}, -N{[C(O)]2NRcRc1}{[C(O)]2NRc2Rc3}, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg1)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg1)SRc, -N(Rg)C(NRg1)NRcRc1, -N(Rg)C(=N-CN)NRcRc1 및 -N=C(Rg)NRcRc1중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고;
각 Rc, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며,
Rc, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re4에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Rc는 Rg 및/또는 Rc1 및/또는 Rc2 및/또는 Rc3과 함께, 또는 Rc2는 Rc3과 함께 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며,
각 Rd는 =O, -ORe, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe1, =NN(Rg2)C(O)NReRe1, -NReRe1, -ONReRe1, -N(Rg2)NReRe1, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe1, -S(O)2NReRe1, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe1, -OS(O)2NReRe1, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe1, -C(O)N(Rg2)NReRe1, -C(O)N(Rg2)ORe, -C(NRg2)NReRe1, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe1, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe1, -OC(NRg2)NReRe1, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe1, -SC(NRg2)NReRe1, -N(Rg2)C(O)Re, -N[C(O)Re][C(O)Re1], -N(ORg2)C(O)Re, -N(Rg2)C(NRg3)Re, -N(Rg2)N(Rg3)C(O)Re, -N[C(O)Re2]NReRe1, -N(Rg2)C(S)Re, -N(Rg2)S(O)Re, -N(Rg2)S(O)ORe -N(Rg2)S(O)2Re, -N[S(O)2Re][S(O)2Re1], -N(Rg2)S(O)2ORe, -N(Rg2)S(O)2NReRe1, -N(Rg2)[S(O)2]2Re, -N(Rg2)C(O)ORe, -N(Rg2)C(O)SRe, -N(Rg2)C(O)NReRe1, -N(Rg2)C(O)NRg3NReRe1, -N(Rg2)N(Rg3)C(O)NReRe1, -N(Rg2)C(S)NReRe1, -[N(Rg2)C(O)][N(Rg3)C(O)]Re, -N(Rg2)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}{[C(O)]2Re1}, -N(Rg2)[C(O)]2ORe, -N(Rg2)[C(O)]2NReRe1, -N{[C(O)]2ORe}{[C(O)]2ORe}, -N{[C(O)]2NReRe1}{[C(O)]2NRe2Re3}, -[N(Rg3)C(O)][N(Rg3)C(O)]ORe, -N(Rg2)C(NRg3)ORe, -N(Rg2)C(NOH)Re, -N(Rg2)C(NRg3)SRe, -N(Rg2)C(NRg3)NReRe1, -N(Rg2)C(=N-CN)NReRe1 및 -N=C(Rg2)NReRe1중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고,
각 Re, Re1, Re2, Re3및 Re4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며, 여기에서 Re는 Rg2 및/또는 Re1 및/또는 Re2 및/또는 Re3과 함께, 또는 Re2는 Re3과 함께 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고, Re, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf 및/또는 Rg6에 의해 임의로 치환되며,
각 Rf는 각 경우 =O, -ORg, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRg, =NRg4, =NORg4, =NNRg4Rg5, =NN(Rh)C(O)NRg4Rg5, -NRg4Rg5, -ONRg4Rg5, -N(Rh)NRg4Rg5, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rg4, -S(O)ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2ORg4, -S(O)NRg4Rg5, -S(O)2NRg4Rg5, -OS(O)Rg4, -OS(O)2Rg4, -OS(O)2ORg4, -OS(O)NRg4Rg5, -OS(O)2NRg4Rg5, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)SRg4, -C(O)NRg4Rg5, -C(O)N(Rh)NRg4Rg5, -C(O)N(Rh)ORg4, -C(NRh)NRg4Rg5, -C(NOH)Rg4, -C(NOH)NRg4Rg5, -OC(O)Rg4, -OC(O)ORg4, -OC(O)SRg4, -OC(O)NR4gRg5, -OC(NRh)NRg4Rg5, -SC(O)Rg4, -SC(O)ORg4, -SC(O)NRg4Rg5, -SC(NRh)NRg4Rg5, -N(Rh)C(O)Rg4, -N[C(O)Rg4]2, -N(ORh)C(O)Rg4, -N(Rh)C(NRh1)Rg4, -N(Rh)N(Rh1)C(O)Rg4, -N[C(O)Rg6]NRg4Rg5, -N(Rh)C(S)Rg4, -N(Rh)S(O)Rg4, -N(Rh)S(O)ORg4, -N(Rh)S(O)2Rg4, -N[S(O)2Rg4][S(O)2Rg5], -N(Rh)S(O)2ORg4, -N(Rh)S(O)2NRg4Rg5, -N(Rh)[S(O)2]2Rg4, -N(Rh)C(O)ORg4, -N(Rh)C(O)SRg4, -N(Rh)C(O)NRg4Rg5, -N(Rh)C(O)NRh1NRg4Rg5, -N(Rh)N(Rh1)C(O)NRg4Rg5, -N(Rh)C(S)NRg4Rg5, -[N(Rh)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rg4, -N(Rh)[C(O)]2Rg4, -N{[C(O)]2Rg4}{[C(O)]2Rg5}, -N(Rh)[C(O)]2ORg4, -N(Rh)[C(O)]2NRg4Rg5, -N{[C(O)]2ORg4}{[C(O)]2ORg4}, -N{[C(O)]2NRg4Rg5}{[C(O)]2NRg4Rg5}, -[N(Rh)C(O)][N(Rh1)C(O)]ORg4, -N(Rh)C(NRh1)ORg4, -N(Rh)C(NOH)Rg4, -N(Rh)C(NRh1)SRg4, -N(Rh)C(NRh1)NRg4Rg5, -N(Rh)C(=N-CN)NRg4Rg5 및 -N=C(Rh)NRg4Rg5중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고;
각 Rg, Rg1, Rg2, Rg3, Rg4, Rg5 및 Rg6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며, 여기에서, Rg는 Rg1 및/또는 Rh와 함께, 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 사이클로알킬 또는 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고, Rg, Rg1, Rg2, Rg3, Rg4, Rg5 및 Rg6은 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rh2에 의해 임의로 치환되며;
각 Rh, Rh1및 Rh2는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되고, 여기에서, Rh는 Rh1과 함께, 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 사이클로알킬 또는 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며,
각 R5는 Rm 및 Rn중에서 선택되는 그룹을 나타내고;
각 Rm은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며, Rm은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rn 및/또는 Ro4에 의해 임의로 치환되고,
각 Rn은 =O, -ORo, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRo, =NRo, =NORo, =NNRoRo1, =NN(Rs)C(O)NRoRo1, -NRoRo1, -ONRoRo1, -N(ORo)Ro1, -N(Rs)NRoRo1, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ro, -S(O)ORo, -S(O)2Ro, -S(O)2ORo, -S(O)NRoRo1, -S(O)2NRoRo1, -OS(O)Ro, -OS(O)2Ro, -OS(O)2ORo, -OS(O)NRoRo1, -OS(O)2NRoRo1, -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)SRo, -C(O)NRoRo1, -C(O)N(Rs)NRoRo1, -C(O)N(Rs)ORo, -C(NRs)NRoRo1, -C(NOH)Ro, -C(NOH)NRoRo1, -OC(O)Ro, -OC(O)ORo, -OC(O)SRo, -OC(O)NRoRo1, -OC(NRs)NRoRo1, -SC(O)Ro, -SC(O)ORo, -SC(O)NRoRo1, -SC(NRs)NRoRo1, -N(Rs)C(O)Ro, -N[C(O)Ro][C(O)Ro1], -N(ORs)C(O)Ro, -N(Rs)C(NRs1)Ro, -N(Rs)N(Rs1)C(O)Ro, -N[C(O)Ro2]NRoRo1, -N(Rs)C(S)Ro, -N(Rs)S(O)Ro, -N(Rs)S(O)ORo, -N(Rs)S(O)2Ro, -N[S(O)2Ro][S(O)2Ro1], -N(Rs)S(O)2ORo, -N(Rs)S(O)2NRoRo1, -N(Rs)[S(O)2]2Ro, -N(Rs)C(O)ORo, -N(Rs)C(O)SRo, -N(Rs)C(O)NRoRo1, -N(Rs)C(O)NRs1NRoRo1, -N(Rs)N(Rs1)C(O)NRoRo1, -N(Rs)C(S)NRoRo1, -[N(Rs)C(O)]2Ro, -N(Rs)[C(O)]2Ro, -N{[C(O)]2Ro}{[C(O)]2Ro1}, -N(Rs)[C(O)]2ORo, -N(Rs)[C(O)]2NRoRo1, -N{[C(O)]2ORo}{[C(O)]2ORo1}, -N{[C(O)]2NRoRo1}{[C(O)]2NRo2Ro3}, -[N(Rs)C(O)]2ORo, -N(Rs)C(NRs1)ORo, -N(Rs)C(NOH)Ro, -N(Rs)C(NRs1)SRo, -N(Rs)C(NRs1)NRoRo1 및 -N=C(Rs)NRoRo1중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며;
각 Ro, Ro1, Ro2 및 Ro3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고, 여기에서, Ro는 Rs 및/또는 Rc1 및/또는 Rc2 및/또는 Rc3과 함께, 또는 Rc2는 Rc3과 함께, 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며, 여기에서, Ro, Ro1, Ro2 및 Ro3은 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp 및/또는 Rq4에 의해 임의로 치환되고,
각 Rp는 =O, -ORq, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRq, =NRq, =NORq, =NNRqRq1, =NN(Rs)C(O)NRqRq1, -NRqRq1, -ONRqRq1, -N(Rs)NRqRq1, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rq, -S(O)ORq, -S(O)2Rq, -S(O)2ORq, -S(O)NRqRq1, -S(O)2NRqRq1, -OS(O)Rq, -OS(O)2Rq, -OS(O)2ORq, -OS(O)NRqRq1, -OS(O)2NRqRq1, -C(O)Rq, -C(O)ORq, -C(O)SRq, -C(O)NRqRq1, -C(O)N(Rs)NRqRq1, -C(O)N(Rs)ORq, -C(NRs)NRqRq1, -C(NOH)Rq, -C(NOH)NRqRq1, -OC(O)Rq, -OC(O)ORq, -OC(O)SRq, -OC(O)NRqRq1, -OC(NRs)NRqRq1, -SC(O)Rq, -SC(O)ORq, -SC(O)NRqRq1, -SC(NRs)NRqRq1, -N(Rs)C(O)Rq, -N[C(O)Rq][C(O)Rq1], -N(ORs)C(O)Rq, -N(Rs)C(Rs1)Rq, -N(Rs)N(Rs1)C(O)Rq, -N[C(O)Rq2]NRqRq1, -N(Rs)C(S)Rq, -N(Rs)S(O)Rq, -N(Rs)S(O)ORq, -N(Rs)S(O)2Rq, -N[S(O)2Rq][S(O)2Rq1], -N(Rs)S(O)2ORq, -N(Rs)S(O)2NRqRq1, -N(Rs)[S(O)2]2Rq, -N(Rs)C(O)ORq, -N(Rs)C(O)SRq, -N(Rs)C(O)NRqRq1, -N(Rs)C(O)NRs1NRqRq1, -N(Rs)N(Rs1)C(O)NRqRq1, -N(Rs)C(S)NRq1, -[N(Rs)C(O)][N(Rg1)C(O)] Rq, -N(Rs)[C(O)]2Rq, -N{[C(O)]2Rq}{[C(O)]2Rq1}, -N(Rs)[C(O)]2ORq, -N(Rs)[C(O)]2NRqRq1, -N{[C(O)]2ORq}{[C(O)]2ORq1}, -N{[C(O)]2NRqRq1}{[C(O)]2NRq2Rq3}, -[N(Rs)C(O)][N(Rs1)C(O)]ORq, -N(Rs)C(NRs1)ORq, -N(Rs)C(NOH)Rq, -N(Rs)C(NRs1)SRq, -N(Rs)C(NRs1)NRqRq1, -N(Rs)C(=N-CN)NRqRq1 및 -N=C(Rs)NRqRq1중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
각 Rq, Rq1, Rq2, Rq3 및 Rq4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고, 여기에서, Rq는 Rq1 및/또는 Rq2 및/또는 Rq3 및/또는 Rs과 함께, 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며, Rq, Rq1, Rq2, Rq3 및 Rq4는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rr 및/또는 Rs4에 의해 임의로 치환되고,
각 Rr은 각 경우 =O, -ORs, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRs, =NRs, =NORs, =NNRsRs1, =NN(Rt)C(O)NRsRs1, -NRsRs1, -ONRsRs1, -N(Rh)NRsRs1, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rs, -S(O)ORs, -S(O)2Rs, -S(O)2ORs, -S(O)NRsRs1, -S(O)2NRsRs1, -OS(O)Rs, -OS(O)2Rs, -OS(O)2ORs, -OS(O)NRsRs1, -OS(O)2NRsRs1, -C(O)Rs, -C(O)ORs, -C(O)SRs, -C(O)NRsRs1, -C(O)N(Rt)NRsRs1, -C(O)N(Rt)ORs, -C(NRt)NRsRs1, -C(NOH)Rs, -C(NOH)NRsRs1, -OC(O)Rs, -OC(O)ORs, -OC(O)SRs, -OC(O)NRsRs1, -OC(NRt)NRsRs1, -SC(O)Rs, -SC(O)ORs, -SC(O)NRsRs1, -SC(NRt)NRsRs1, -N(Rt)C(O)Rs, -N[C(O)Rs][C(O)Rs1], -N(ORt)C(O)Rs, -N(Rt)C(NRt1)Rs, -N(Rt)N(Rt1)C(O)Rs, -N[C(O)Rg2]NRsRs1, -N(Rt)C(S)Rs, -N(Rt)S(O)Rs, -N(Rt)S(O)ORs, -N(Rt)S(O)2Rs, -N[S(O)2Rs][S(O)2Rs1], -N(Rt)S(O)2ORs, -N(Rt)S(O)2NRsRs1, -N(Rt)[S(O)2]2Rs, -N(Rt)C(O)ORs, -N(Rt)C(O)SRs, -N(Rt)C(O)NRsRs1, -N(Rt)C(O)NRt1NRsRs1, -N(Rt)N(Rt1)C(O)NRsRs1, -N(Rt)C(S)NRsRs1, -[N(Rt)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rs, -N(Rt)[C(O)]2Rs, -N{[C(O)]2Rs}{[C(O)]2Rs1}, -N(Rt)[C(O)]2ORs, -N(Rt)[C(O)]2NRsRs1, -N{[C(O)]2ORs}{[C(O)]2ORs1}, -N{[C(O)]2NRsRs1}{[C(O)]2NRs2Rs3}, -[N(Rt)C(O)][N(Rt1)C(O)]ORs, -N(Rt)C(NRt1)ORs, -N(Rt)C(NOH)Rs, -N(Rt)C(NRt1)SRs, -N(Rt)C(NRt1)NRsRs1; 및 -N=C(Rt)NRsRs1중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며;
각 Rs, Rs1, Rs2, Rs3 및 Rs4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고, 여기에서, Rs는 Rs1 및/또는 Rs2 및/또는 Rs3 및/또는 Rt과 함께, 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며, Rs, Rs1, Rs2, Rs3 및 Rs4는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rt2에 의해 임의로 치환되고; 각 Rt, Rt1 및 Rt2는 수소, C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 서로 독립적으로 선택되며, 여기에서, Rt는 Rt1과 함께, 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고,
각 Rv 및 Rv1은 수소, C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬중에서 서로 독립적으로 선택되며, 여기에서, Rv는 Rv1과 함께, 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있다.
바람직한 구체예에 있어서, R2는 C3-8사이클로알킬, 3-8 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, -ORv, -NRvRv1, -CF3, -CN, -NC 및 -NO2중에서 선택되는 그룹을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R2는 -C1-4-알킬을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R2는 -CH3 또는 -C2H5를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 Rm, Rn중에서 선택되는 그룹을 나타내고; 각 Rm은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬, C4-6사이클로알킬, 메톡시에틸, 사이클로프로필메틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며, Rm은 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rn 및/또는 Ro4에 의해 임의로 치환되고, 각 Rn은 =O, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, =NOH, =NOCH3, -NRoRo1, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -NO2, -N3, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)NRoRo1, -OC(O)Ro, -OC(O)ORo, -OC(O)NRoRo1, -N(Rs)C(O)Ro, -N(Rs)S(O)Ro,-N(Rs)S(O)2Ro, -N(Rs)S(O)2NRoRo1, -N(Rs)C(O)ORo, -N(Rs)C(O)NRoRo1중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
각 Ro, Ro1 및 Ro4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-10사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 5-6 원 헤테로아릴, C4-6헤테로사이클로알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고, 여기에서, Ro는 Ro1 또는 Rs과 함께, 공유한 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8 원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며, Ro, Ro1 및 Ro4는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp 및/또는 Rq4에 의해 임의로 치환되고,
각 Rp는 =O, -OH, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, - OCHF2, -SCH3, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 아세틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -S(O)2C2H5, -S(O)2CH3중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
각 Rq4는 C1-4알킬, 4-6 원 헤테로알킬, C4-6사이클로알킬, C4-7사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 5-6 원 헤테로아릴, 6-8 원 헤테로아릴알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고,
각 Rs는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C3-8사이클로알킬, C4-10사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 5-6 원 헤테로아릴, 6-12 원 헤테로아릴알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, Rq4는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, tert-부틸, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 메톡시에틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 Rn중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
각 Rn은 메톡시, 에톡시, -F, -Cl, -C(O)Ro, -C(O)NRoRo1중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
각 Ro 및 Ro1은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진중에서 선택되는 그룹을 나타내거나, 또는
Ro 및 Ro1은 모르폴린, 피페라진, 호모모르폴린, 호모피페라진, 피페리딘, 피롤리딘중에서 선택되는 사이클릭 아민을 형성하고,
Ro 및 Ro1은 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp 및/또는 Rq4에 의해 임의로 치환되며,
각 Rp는 =O, -OH, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 아세틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고,
각 Rq4는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 메톡시에틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R1은 피리딜을 나타내고, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시, -CF3중에서 선택된다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R1은 페닐을 나타내고, R5는 Rn중에서 선택되며,
각 Rn은 메틸, 메톡시, 에톡시, -F, -Cl, -C(O)Ro, -C(O)NRoRo1중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고,
각 Ro 및 Ro1은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp 및/또는 Rq4에 의해 임의로 치환된 그룹을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진중에서 선택되거나, 또는
Ro 및 Ro1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp 및/또는 Rq4에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진, 호모모르폴린, 호모피페라진, 피페리딘, 피롤리딘중에서 선택되는 사이클릭 아민을 형성하고,
각 Rp는 =O, -OH, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 아세틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
각 Rq4는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 메톡시에틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R4에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R4는 Ra, Rb중에서 선택되는 그룹을 나타내고, Ra는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 치환되며;
각 Ra는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸중에서 선택되고,
각 Rb는 -OCH3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타된다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R4에 의해 임의로 치환된 피리딜을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R3은 피리딜을 나타내고, R4는 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노중에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 약리학적으로 유효한 염은 약제로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 약리학적으로 유효한 염은 항증식 활성을 가지는 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 활성 물질로서 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 유효한 염을, 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 감염, 염증 및 자가면역질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 감염, 염증 및 자가면역질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태의 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 임의로 약리학적으로 허용가능한 그의 염 및, 상기 화학식 (1)과 상이한 하나 이상의 세포증식 저해 또는 세포독성 활성물질을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
정의
본 원에서는 달리 언급되지 않으면 다음과 같은 정의들이 적용된다:
알킬 치환체란 각 경우 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 그룹(알킬 그룹)을 의미하며, 포화된 알킬 그룹과 불포화된 알케닐 및 알키닐 그룹을 모두 포함한다. 알케닐 치환체는 각 경우 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 알킬 그룹이며, 하나 이상의 이중결합을 가진다. 알키닐 치환체는, 각 경우 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 알킬 그룹을 의미하며, 하나 이상의 삼중 결합을 가진다.
헤테로알킬이란 용어는 가장 넓은 의미로 상기에서 정의된 바와 같은 알킬로부터 유도될 수 있는 그룹을 지칭하는 것으로, 서로에 대해 독립적으로 탄화수소 사슬 내의 하나 이상의 -CH3 그룹을 -OH, -SH 또는 -NH2로, 서로에 대해 독립적으로 하나 이상의 -CH2- 그룹을 -O-, -S- 또는 -NH-로, 하나 이상의
Figure 112012068350728-pct00003
그룹을 그룹
Figure 112012068350728-pct00004
으로, 하나 이상의 =CH- 그룹을 =N- 그룹으로, 하나 이상의 =CH2 그룹을 =NH 그룹으로, 또는 하나 이상의 ≡CH 그룹을 ≡N 그룹으로 대체하여 유도될 수 있으며, 모두에서 최대 3개의 헤테로원자만이 헤테로알킬 내에 존재할 수 있지만 2개의 산소 사이, 2개의 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적 안정성을 가져야 한다.
헤테로원자(들)를 가지는 포화 탄화수소 사슬의 서브그룹으로 구성된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 알킬로부터의 간접 정의/어원에서 나오지만, 직쇄(분지되지 않은) 및 분지쇄로의 추가 세분화가 일어날 수 있다. 헤테로알킬이 치환된 것으로 추정되면, 치환은 수소를 가지는 산소, 황, 질소 및/또는 탄소 원자 모두에서 서로에 대해 독립적으로 각 경우 일- 또는 다치환될 수 있다. 헤테로알킬은 자체가 탄소 원자와 헤테로 원자를 통해서 치환체로서 분자에 결합될 수 있다.
예를 들면, 대표적인 화합물들은 다음과 같다: 디메틸아미노메틸; 디메틸아미노에틸 (1-디메틸아미노에틸; 2-디메틸아미노에틸); 디메틸아미노프로필 (1-디메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필); 디에틸아미노메틸; 디에틸아미노에틸 (1-디에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸); 디에틸아미노프로필 (1-디에틸아미노프로필, 2-디에틸아미노프로필, 3-디에틸아미노프로필); 디이소프로필아미노에틸 (1-디이소프로필아미노에틸, 2-디-이소프로필아미노에틸); 비스-2-메톡시에틸아미노; [2-(디메틸아미노에틸)에틸아미노]-메틸; 3-[2-(디메틸아미노에틸)에틸아미노]프로필; 하이드록시메틸; 2-하이드록시에틸; 3-하이드록시프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 메톡시메틸; 2-메톡시에틸 등.
할로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 그룹이다. 할로알킬에는 포화 알킬 그룹과 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹이 모두 포함되며, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF 등이 있다.
할로겐이란 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 지칭한다.
C1-3할로알콕시는 C1-3할로알킬-O-를 의미한다.
사이클로알킬은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 환을 의미하며, 상기 환 시스템은 포화 환이거나 또는, 임의로 이중 결합을 가질 수 있는 불포화된 비방향족 환일 수 있으며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로프로펜일, 사이클로부틸, 사이클로부텐일, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노보닐 및 노보네닐 등이 있다.
사이클로알킬알킬은 탄소 원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 사이클로알킬 그룹으로 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
아릴이란, 예를 들면 페닐 및 나프틸과 같은 탄소 원자수가 6 내지 10인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다.
아릴알킬은 탄소 원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 아릴 그룹으로 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
헤테로아릴이란 하나 이상의 탄소 원자 대신 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자, 예를 들면 질소, 황 또는 산소 원자 등을 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 있다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예로 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸릴, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로푸릴, 벤조테트라하이드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딜-N-옥사이드 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤족사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드가 있다.
헤테로아릴알킬은 탄소 원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로아릴 그룹에 의해 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
헤테로사이클로알킬은, 하나 이상의 탄소 원자 대신, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 갖는 3 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 비방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 바이사이클릭 환을 의미한다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 예로는 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3.8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3.8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3.9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노난 및 2.6-디아자-바이사이클로[3.2.2]노난, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 1,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 3-아자-스피로[5.5]운데칸, 1,5-디옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 2-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 8-아자-스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 3-아자-스피로[5.6]도데칸, 3,9-디아자-스피로[5.6]도데칸, 9-옥사-3-아자-스피로[5.6]도데칸 및 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸이 있다.
헤테로사이클로알킬알킬은 탄소 원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로사이클로알킬 그룹에 의해 대체된 비사이클릭 그룹을 의미한다.
이하 실시예가 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
일반적 방법 1 (GP1): 피리미딘 또는 피리딘의 요오드화
아세트산중의 피리미딘 또는 피리딘 (1.0 eq.)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, NIS (1.0 eq.)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 출발물질의 전환이 완료될 때까지 교반하였다 (2 내지 6 시간). 혼합물을 빙냉각수에 붓고, 5% Na2S2O3 및 10% NaHCO3의 혼합물로 처리하였다. 침전을 여과하고, 물로 철저히 세척한 뒤, 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 더 이상 정제하지 않거나, 또는 CH2Cl2/MeOH 구배를 이용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 추가로 정제할 수 있다
일반적 방법 2 (GP2): 소노가시라(Sonogashira) 반응
방법 1:
할라이드 (1.0 eq.)를 DMF 또는 THF에 용해시키고, 0.1 eq. Pd-촉매 (예를 들면, PdCl2(PPh3)2 및 CuI (0.1 eq.)를 첨가하였다. 이어, 트리에틸아민 (10.0 eq.) 및 마지막으로 알킨 (1.5 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 ℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하였다. 4 시간후에 요오드가 완전히 전환되지 않았으면, 추가량의 알킨을 조금씩 첨가하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시키고/시키거나 (여과한 뒤, 필요에 따라 재결정) 및/또는, 용매를 제거한 후, 분취용 RP-HPLC 또는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 2:
할라이드 (1.0 eq.)를 DMSO에 용해시키고, Pd(PPh3)4 (0.1 eq.) 및 CuI (0.1 eq.)를 첨가하였다. 이어, 디이소프로필아민 (0.9 eq.) 및 마지막으로 알킨 (1.2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 핫플레이트상에 놓고, 80 ℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하였다. 4 시간후에 할라이드가 완전히 전환되지 않았으면, 추가량의 알킨을 조금씩 첨가하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시키고/시키거나 (여과한 뒤, 필요에 따라 재결정) 및/또는, 용매를 제거한 후, 분취용 RP-HPLC 또는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 방법 3 (GP3): 알킨의 탈실릴화
TMS-알킨 (1.0 eq.)을 MeOH에 용해시키고, K2CO3(0.5 eq.)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 완전히 전환될 때(3 내지 16 시간)까지 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 유기상을 물로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공중에 제거하였다. 생성물은 추가 정제없이 사용되거나, DCM/MeOH 또는 (사이클로-)헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제된다.
일반적 방법 4 (GP4): 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)
4-클로로피리미딘 (1.0 eq.)을 DME/물 (20:1 v/v)에 취하고, 보론산 (1.3 eq.), K2CO3 (2.0 eq.) 및 Pd(PPh3)4 (0.2 eq.)을 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 4 시간동안 환류하에 교반하였다. 출발 물질이 완전히 전환되지 않았으면, 추가량의 보론산 및 Pd-촉매를 첨가하고, 반응을 환류하에 밤새 재실행시켰다. RT로 냉각후, 물을 첨가하였다. 침전을 여과하였다. 생성물이 침전되지 않으면, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 생성물은 추가 정제없이 사용할 수 있거나, 크로마토그래피로 정제된다.
일반적 방법 8 (GP8): 에스테르의 비누화
에스테르를 THF 또는 디옥산에 취하고, 1.1-1.5 eq.의 1N NaOH를 첨가한 다음, 혼합물을 반응이 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 환류하에 가열하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시키고, 추가의 정제 단계없이 사용하거나, 크로마토그래피에 의해 추가 정제할 수 있다.
일반적 방법 9 (GP9): 아민으로 아미드 형성
0.21 mmol 출발 물질, 0.31 mmol TBTU 또는 HATU 및 2 mL DMSO 중의 0.42 mmol 휘니히(Huenig) 염기의 혼합물을 5 분간 교반하였다. 이어, 0.31 mmol의 아민을 첨가하고, 얻은 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 분취용 RP-HPLC로 정제를 실시하고, 용매 증발 후 목적 생성물을 얻었다.
일반적 방법 10 (GP10): 산 클로라이드로 아미드 형성
0.13 mmol 출발 물질, 2 mL THF 중의 67 μL 휘니히 염기의 혼합물에 0.26 mmol 산 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 1 mL DMSO에 취한 후, 불용성 물질을 여과한 다음, 얻은 용액을 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 용매 증발 후 목적 생성물을 얻었다.
일반적 방법 11 (GP11): 이소시아네이트로 우레아 형성
0.16 mmol 출발 물질과 2 mL THF 중의 64.4 μL 휘니히 염기의 혼합물에 0.49 mmol 이소시아네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 1 mL DMSO에 취하였다. 불용성 물질을 여과한 다음, 얻은 용액을 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 용매 증발 후 목적 생성물을 얻었다.
일반적 방법 12 (GP12): 아민의 예비활성화에 의한 우레아 형성
0.34 mmol 아민, 0.34 mmol N,N'-카보닐디이미다졸 및 0.34 mmol 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 혼합물을 RT에서 10 분동안 교반하였다. 0.32 mmol 출발 물질을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 1 시간동안 100 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 1 mL DMSO에 취한 후, 불용성 물질을 여과한 다음, 얻은 용액을 분취용 RP-HPLC로 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
일반적 방법 13 (GP13): 카본산으로 아미드 형성
0.62 mmol 카본산, 0.93 mmol TBTU 및 2 mL DMSO 중의 1.2 mmol 휘니히 염기의 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 0.31 mmol 출발 물질을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 용매 증발 후 목적 생성물을 얻었다.
중간체 A
A-1a) 6-메틸-3 H -피리미딘-4-온
Figure 112012068350728-pct00005
100 g (0.70 mol) 4-하이드록시-2-머캅토-6-메틸 피리미딘 및 300 g 라니-니켈을 물 (1000 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 밤새 환류하에 가열하고 교반하였다. 완전 전환을 TLC로 확인하였다 (DCM중 10% MeOH). 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 조 생성물을 담녹색 고체로 수득하였다. 생성물은 다음 단계에 추가 정제없이 사용되었다.
A-1b) 5-요오도-6-메틸-3 H -피리미딘-4-온
Figure 112012068350728-pct00006
아세트산중의 70 g (0.64 mol) 4-하이드록시-6-메틸 피리미딘의 교반 용액에 127 g (0.56 mol) NIS를 RT에서 조금씩 15 분내에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 모든 출발 물질이 소비될 때까지 30 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체 생성물을 여과한 뒤, 티오황산나트륨 용액으로 세척하여 과량의 요오드를 제거하였다. 건조 후, 목적 생성물을 담갈색 고체로 수득하고,(90 g; 60%) 추가 정제없이 사용하였다.
A-1) 4-클로로-5-요오도-6-메틸-피리미딘
Figure 112012068350728-pct00007
600 mL POCl3 중의 90 g (0.38 mol) 4-하이드록시-5-요오도-6-메틸 피리미딘의 현탁액을 90 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 쇄빙에 부었다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 건조 후, 목적 생성물을 고체로 수득하였다 (90 g; 93%).
A-2a) 6-에틸-3 H -피리미딘-4-온
Figure 112012068350728-pct00008
90 g (0.58 mol) 4-하이드록시-2-머캅토-6-에틸 피리미딘 및 270 g 라니-니켈을 물 (1000 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 밤새 환류하에 가열하고 교반하였다. 완전 전환을 TLC로 확인하였다 (DCM중 10% MeOH). 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 조 생성물을 담녹색 고체로 수득하였다 (70.0 g; 98%). 생성물은 다음 단계에 추가 정제없이 사용되었다.
A-2b) 6-에틸-5-요오도-3 H -피리미딘-4-온
Figure 112012068350728-pct00009
아세트산중의 70 g (0.56 mol) 4-하이드록시-6-에틸 피리미딘의 교반 용액에 127 g (0.56 mol) NIS를 RT에서 15 분내에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 RT에서 모든 출발 물질이 소비될 때까지 30 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체 생성물을 여과한 뒤, 티오황산나트륨 용액으로 세척하여 과량의 요오드를 제거하였다. 건조 후, 목적 생성물을 고체로 수득하고,(90 g; 64%), 추가 정제없이 사용하였다.
A-2c) 4-클로로-5-요오도-6-에틸-피리미딘
Figure 112012068350728-pct00010
600 mL POCl3 중의 90 g (0.36 mol) 4-하이드록시-5-요오도-6-에틸 피리미딘의 현탁액을 90 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 쇄빙에 부었다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 건조 후, 목적 생성물을 고체로 수득하였다 (65 g; 67%).
A-2) 5-요오도-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00011
표제 화합물을, 5.0 g (31 mmol) 3-트리플루오로-피리딘-2-일아민 및 6.9 g (31 mmol) NIS로부터 출발하여 일반적 방법 GP1에 따라 합성하였다. 반응 혼합물로부터 침전 후 수율: 6.78 g (76%).
A-3) 6-트리플루오로메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00012
표제 화합물을, 4.8 g (30 mmol) 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 및 6.7 g (30 mmol) NIS로부터 출발하여 일반적 방법 GP1에 따라 합성하였다. 반응 혼합물로부터 침전 및 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 추가 생성물 분리후 수율: 5.73 g (67%).
A-4) 5-요오도-6-메틸-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00013
표제 화합물을, 2.7 g (25 mmol) 6-메틸-피리딘-2-일아민 및 5.6 g (25 mmol) NIS로부터 출발하여 일반적 방법 GP1에 따라 합성하였다. 반응동안 소량의 상응하는 비스-요오도피리딘이 형성되었다 (LC-MS). 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 비스-요오도 생성물 침전을 얻었다. 모액을 5% Na2S2O3 및 10% NaHCO3의 혼합물로 처리하고, 4N NaOH를 가하여 중화시켰다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 수율: 4.95 g (85%).
A-5) 6-에틸-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00014
표제 화합물을, 10.0 g (83 mmol) 6-에틸-피리딘-2-일아민 및 18.4 g (83 mmol) NIS로부터 출발하여 일반적 방법 GP1에 따라 합성하였다. 반응 혼합물로부터 침전 후 수율: 18.0 g (89%).
A-6) 5-요오도-4-메틸-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00015
표제 화합물을, 2.0 g (18 mmol) 4-메틸-피리딘-2-일아민 및 4.2 g (18 mmol) NIS로부터 출발하여 일반적 방법 GP1에 따라 합성하였다. 반응 혼합물로부터 침전 후 수율: 3.6 g (83%).
A-7) 4-에틸-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00016
표제 화합물을, 5.0 g (41 mmol) 4-에틸-피리딘-2-일아민 및 9.2 g (41 mmol) NIS로부터 출발하여 일반적 방법 GP1에 따라 합성하였다. 반응 혼합물로부터 침전 및 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피로 모액으로부터 추가 생성물 분리후 수율: 10.3 g (100%).
A-8) 4-트리플루오로메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00017
표제 화합물을, 20.0 g (123 mmol) 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 및 27.8 g (123 mmol) NIS로부터 출발하여 일반적 방법 GP1에 따라 합성하였다. 반응 혼합물로부터 침전 실리카겔에서 크로마토그래피로 모액으로부터 추가 생성물 분리후 수율 및: 20.3 g (57%).
A-9) 3-플루오로-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00018
표제 화합물을, 200 mg (1.78 mmol) 3-플루오로-피리딘-2-일아민 및 401 mg (1.78 mmol) NIS로부터 출발하여 일반적 방법 GP1에 따라 합성하였다. 반응 혼합물로부터 침전 후 수율: 380 mg (90%).
A-10) 2-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘
Figure 112012068350728-pct00019
표제 화합물을, 2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모-피리딘-2-일아민 및 2.3 mL (16.3 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 18 mL 무수 THF 중의 68 mg (0.36 mmol) CuI, 305 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 213 mg (0.30 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 18 mL (127 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.5 g (68%).
A-11) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00020
표제 화합물을, 5.0 g (28.9 mmol) 5-브로모-피리딘-2-일아민 및 5.7 mL (40.5 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 40 mL 무수 THF 중의 168 mg (0.88 mmol) CuI, 758 mg (2.9 mmol) 트리페닐포스핀, 533 mg (0.76 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 40 mL (288 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 (10/1 v/v)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 5.0 g (91%).
A-12) 메틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민
Figure 112012068350728-pct00021
표제 화합물을, 4.3 g (23.0 mmol) 5-브로모-2-메틸아미노-피리딘 및 4.5 mL (32.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 40 mL 무수 THF 중의 134 mg (0.71 mmol) CuI, 601 mg (2.3 mmol) 트리페닐포스핀, 420 mg (0.60 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 32 mL (101 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.0 g (85%).
A-13) 에틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민
Figure 112012068350728-pct00022
표제 화합물을, 909 mg (4.5 mmol) 5-브로모-2-에틸아미노-피리딘 및 0.89 mL (6.3 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 7 mL 무수 THF 중의 26 mg (0.13 mmol) CuI, 118 mg (0.45 mmol) 트리페닐포스핀, 82 mg (0.12 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 6.3 mL (45.0 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 980 mg (99%).
A-14) 4-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00023
표제 화합물을, 12.8 g (44 mmol) 4-트리플루오로메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민 및 8.8 mL (62 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 80 mL 무수 THF 중의 844 mg (4.4 mmol) CuI, 3.1 g (4.4 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 62 mL (443 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 취한 후, 유기상을 물로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 수율: 5.85 g (51%).
A-15) 6-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00024
표제 화합물을, 5.7 g (20 mmol) 6-트리플루오로메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민 및 3.9 mL (28 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 30 mL 무수 THF 중의 379 mg (2.0 mmol) CuI, 1.4 g (2.0 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 28 mL (199 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 취한 후, 유기상을 물로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.83 g (55%).
A-16) 4-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00025
표제 화합물을, 3.3 g (14.1 mmol) 4-메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민 및 2.8 mL (19.7 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 25 mL 무수 THF 중의 81 mg (1.4 mmol) CuI, 296 mg (0.42 mmol) PdCl2(PPh3)2, 370 mg (1.4 mmol) 트리페닐포스핀 및 20 mL (141 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피하여 여액으로부터 분리하였다. 수율: 2.75 g (95%).
A-17) 6-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00026
표제 화합물을, 5.0 g (21.4 mmol) 6-메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민 및 4.5 mL (32 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 40 mL 무수 DMF 중의 407 mg (2.1 mmol) CuI, 2.0 g (2.1 mmol) Pd(PPh3)4 및 30 mL (214 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 수율: 4.2 g (96%).
A-18) 4-에틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00027
표제 화합물을, 10.3 g (41.6 mmol) 4-에틸-5-요오도-피리딘-2-일아민 및 8.2 mL (58.2 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 140 mL 무수 THF 중의 792 mg (4.2 mmol) CuI, 2.9 g (4.2 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 58 mL (416 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 취한 후, 유기상을 물로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 수율: 9.08 g (100%).
A-19) 6-에틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00028
표제 화합물을, 18 g (72.6 mmol) 6-에틸-5-요오도-피리딘-2-일아민 및 14.4 mL (102 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 100 mL 무수 THF 중의 1.38 g (7.3 mmol) CuI, 5.1 g (7.3 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 101 mL (726 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 취한 후, 유기상을 물로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 수율: 12.73 g (80%).
A-20) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-올
Figure 112012068350728-pct00029
표제 화합물을, 2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모-3-하이드록시-피리딘 및 2.3 mL (16.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 20 mL 무수 THF 중의 66 mg (0.3 mmol) CuI, 303 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 243 mg (0.3 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 19 mL (139 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.0 g (91%).
A-21) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일아민
Figure 112012068350728-pct00030
표제 화합물을, 2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모- 피리딘-3-일아민 및 2.3 mL (16.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 20 mL 무수 THF 중의 66 mg (0.3 mmol) CuI, 303 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 243 mg (0.3 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 19 mL (139 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리로서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 칼럼상에 침전시키고, 순수한 MeOH를 사용하여 실리카겔로부터 추출하였다. 수율: 2.0 g (91%).
A-22) 5-트리메틸실라닐에티닐-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
Figure 112012068350728-pct00031
표제 화합물을, 1.0 g (5.1 mmol) 5-브로모-1H-피라졸로[4,5-b]피리딘 및 1.0 mL (7.1 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 8 mL 무수 THF 중의 29 mg (0.15 mmol) CuI, 133 mg (0.51 mmol) 트리페닐포스핀, 106 mg (0.15 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 8.4 mL (60.6 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 형성된 침전을 여과한 뒤, 생성물을 ACN/H2O 구배를 이용하여 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 542 mg (50%).
A-23) 5-트리메틸실라닐에티닐-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112012068350728-pct00032
표제 화합물을, 3.0 g (15.2 mmol) 5-브로모-1H-피롤로[2,3-B]피리딘 및 3.0 mL (21.3 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 25 mL 무수 THF 중의 87 mg (0.46 mmol) CuI, 400 mg (1.5 mmol) 트리페닐포스핀, 312 mg (0.46 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 25.4 mL (182 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 형성된 침전을 여과한 뒤, 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 3.05 g (94%).
A-24) 6-트리메틸실라닐에티닐-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
Figure 112012068350728-pct00033
표제 화합물을, 1.2 g (6.1 mmol) 5-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 1.2 mL (8.4 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 10 mL 무수 THF 중의 34 mg (0.18 mmol) CuI, 159 mg (0.61 mmol) 트리페닐포스핀, 128 mg (0.18 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 10.1 mL (72.7 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 형성된 침전을 여과한 뒤, 생성물을 ACN/H2O 구배를 이용하여 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 606 mg (46%).
A-25) 5-에티닐-2-메틸-피리딘
Figure 112012068350728-pct00034
표제 화합물을, 13 mL MeOH 중의 2.2 g (12 mmol) 2-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘 및 0.80 g (5.8 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 1N HCl을 사용하여 유기상으로부터 추출하고, 동결건조후 하이드로클로라이드로서 분리하였다. 수율: 1.3 g (73%).
A-26) 5-에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00035
표제 화합물을, 30 mL MeOH 중의 5.5 g (29 mmol) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 및 2.0 g (14 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.9 g (85%).
A-27) (5-에티닐-피리딘-2-일)-메틸아민
Figure 112012068350728-pct00036
표제 화합물을, 10 mL MeOH 중의 1.5 g (7.3 mmol) 메틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민 및 507 mg (3.7 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 698 mg (56%).
A-28) (5-에티닐-피리딘-2-일)에틸아민
Figure 112012068350728-pct00037
표제 화합물을, 6 mL MeOH 중의 980 mg (4.5 mmol) TMS-알킨 및 310 mg (2.3 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 388 mg (59%).
A-29) 5-에티닐-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00038
표제 화합물을, 50 mL MeOH 중의 5.9 g (22.6 mmol) 4-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 및 1.56 g (11.3 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.97 g (71%).
A-30) 5-에티닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00039
표제 화합물을, 25 mL MeOH 중의 2.82 g (11.0 mmol) 6-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 및 757 mg (5.5 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 생성물을 실리카겔상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.9 g (44%).
A-31) 5-에티닐-4-메틸-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00040
표제 화합물을, 315 mL MeOH 중의 1.8 g (8.8 mmol) 4-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 및 609 mg (4.4 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.0 g (86%).
A-32) 5-에티닐-6-메틸-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00041
표제 화합물을, 30 mL MeOH 중의 4.3 g (21.0 mmol) 6-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 및 1.5 g (10.5 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 3.6 g.
A-33) 4-에틸-5-에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00042
표제 화합물을, 30 mL MeOH 중의 3.3 g (15 mmol) 4-에틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 및 1.04 g (7.5 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.78 g (81%).
A-34) 6-에틸-5-에티닐-피리딘-2-일아민
Figure 112012068350728-pct00043
표제 화합물을, 120 mL MeOH 중의 12.23 g (56 mmol) 6-에틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 및 3.87 g (28 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.5 g (85%).
A-35) 5-에티닐-피리딘-3-올
Figure 112012068350728-pct00044
표제 화합물을, 10 mL MeOH 중의 2.0 g (10.5 mmol) TMS-알킨 및 722 mg (5.2 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 804 mg (49%).
A-36) 5-에티닐-피리딘-3-일아민
Figure 112012068350728-pct00045
표제 화합물을, 10 mL MeOH 중의 2.0 g (11 mmol) TMS-알킨 및 722 mg (5.2 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피 및 디옥산/HCl로부터 침전 후 1.2 g (74%).
A-37) 5-에티닐-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
Figure 112012068350728-pct00046
표제 화합물을, 6 mL MeOH 중의 542 mg (2.5 mmol) TMS-알킨 및 174 mg (1.3 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 수율: 추출 후 330 mg (92%).
A-38) 5-에티닐-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure 112012068350728-pct00047
표제 화합물을, 15 mL MeOH 중의 3.1 g (14 mmol) TMS-알킨 및 983 mg (7.1 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 1.2 g (61%).
A-39) 6-에티닐-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
Figure 112012068350728-pct00048
표제 화합물을, 6 mL MeOH 중의 706 mg (3.3 mmol) TMS-알킨 및 227 mg (1.6 mmol) K2CO3으로부터 출발하여 일반적 방법 GP3에 따라 합성하였다. 수율: 추출 후 491 mg (94%).
A-40) 4-클로로-6-메틸-5-피리딘-3-일에티닐-피리미딘
Figure 112012068350728-pct00049
표제 화합물을, 250 mg (1.0 mmol) 4-클로로-5-요오도-6-메틸-피리미딘으로부터 출발하여 2 mL DMF 중의 123 mg (1.2 mmol) 3-에티닐-피리딘, 18 mg (0.10 mmol) CuI, 34 mg (0.05 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 0.5 mL 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 생성물을 PR-HPLC로 정제하였다. 수율: 25 mg (11%).
A-41) 5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-4-클로로-6-메틸-피리미딘
Figure 112012068350728-pct00050
표제 화합물을 30 g (0.11 mol) 4-클로로-5-요오도-6-메틸-피리미딘 (A-1) 및 26.4 g (0.22 mol) 5-에티닐-피리딘-2-일아민 (A-36)으로부터 출발하여 600 mL THF 중의 2.1 g (11 mmol) 요오드화구리 및 7.9 g (11 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성할 수 있다. 후처리 및 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM중 5% MeOH) 후 13 g (45%)의 목적 생성물을 수득하였다.
A-42) 4-클로로-6-에틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘
Figure 112012068350728-pct00051
표제 화합물을, 250 mg (1.0 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-요오도-피리미딘으로부터 출발하여 2 mL DMF 중의 121.5 mg (1.2 mmol) 5-에티닐-2-메틸-피리딘, 18 mg (0.10 mmol) CuI, 34 mg (0.05 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 0.5 mL 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 생성물을 PR-HPLC로 정제하였다. 수율: 25 mg (11%).
A-43) 5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-4-클로로-6-에틸-피리미딘
Figure 112012068350728-pct00052
아르곤하에 1200 mL THF 중의 60 g (0.22 mol) 4-클로로-5-요오도-6-에틸-피리미딘 (A-2)의 교반 용액에 4.2 g (22 mmol) CuI 및 15.7 g (22 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30 분간 퍼징하였다. 15.7 g (0.22 mol)의 5-에티닐-피리딘-2-일아민 (A-36) 및 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 후처리 및 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM중 5% MeOH) 후 26 g (45%)의 목적 생성물을 수득하였다.
A-44) 5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-4-클로로-6-에틸-피리미딘
Figure 112012068350728-pct00053
표제 화합물을, 6.0 g (22.3 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-요오도-피리미딘으로부터 출발하여 100 mL DME 중의 3.5 g (26.8 mmol) 5-에티닐-6-메틸-피리딘-2-일아민, 213 mg (1.1 mmol) CuI, 1.57 g (2.2 mmol) 비스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 15 mL (112 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 취하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 실리카를 통해 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수율: 2.9 g (64%).
A-45) [5-(4-클로로-6-에틸-피리미딘-5-일에티닐)-피리딘-2-일]-메틸아민
Figure 112012068350728-pct00054
표제 화합물을, 0.89 g (2.6 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-요오도-피리미딘으로부터 출발하여 5.5 mL THF 중의 0.48 g (3.65 mmol) (5-에티닐-피리딘-2-일)-메틸아민, 40 mg (0.21 mmol) CuI, 180 mg (0.26 mmol) 비스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 3.6 mL (26.1 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 취하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 실리카를 통해 여과한 후 용매를 감압하에 제거하였다 수율: 320 mg (46%).
A-46) [5-(4-클로로-6-에틸-피리미딘-5-일에티닐)-피리딘-2-일]-에틸아민
Figure 112012068350728-pct00055
표제 화합물을, 4-클로로-6-에틸-5-요오도-피리미딘 으로부터 출발하여 THF 중의 5-에티닐-피리딘-2-일)에틸아민 (A-28), CuI, 비스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 트리에틸아민을 사용하여 일반적 방법 GP2에 따라 합성하였다. 후처리 후, 목적 화합물을 우수한 수율 및 허용가능한 순도로 수득하였다.
H2) 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산
Figure 112012068350728-pct00056
THF (170 ml) 중의 디이소프로필아민 (32 g, 0.31 mol)의 용액을 n-BuLi (116 ml, 0.30 mol)에 내부 온도를 -65 ℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 -50 ℃에서 1 시간동안 교반하여 LDA 용액을 얻었다. THF (170 mL) 중의 화합물 H1 (50 g, 0.26 mol)의 용액에 LDA를 내부 온도를 -65 ℃ 이하로 유지하면서 첨가한 후, 1.5 시간동안 교반하고, -65 ℃에서 CO2를 첨가한 다음, 1N HCl로 pH를 2~3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (3 × 500 ml). 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공중에 농축하여 화합물 H2를 수득하였다 (39.0 g, 63.4%).
H3) 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00057
MeOH (320 mL) 중의 화합물 H2 (52.5 g, 0.23 mol)의 현탁액에 H2SO4 (98%)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC로 출발물질이 완전히 소비된 것으로 확인될 때까지 환류시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 생성물 H3을 수득하였다 (50.0 g, 90.0%).
A-47 ) 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00058
디옥산 (400 mL) 중의 화합물 H3 (50.0 g, 0.20 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (53.3 g, 0.21 mol), Pd(dppf)Cl2 (15.0 g, 0.02 mol) 및 KOAc (61.5 g, 0.6 mol)의 현탁액을 2 시간동안 70 ℃로 급속 가열하였다. 디옥산을 진공중에 증발시키고, 생성된 잔사를 PE로 세척하였다. 유기 용액을 모아 진공중에 농축하였다. 조 생성물을 PE로 결정화하여 A-47을 수득하였다 (52.76 g, 89.0%).
H5) 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조산
Figure 112012068350728-pct00059
THF (40 mL) 중의 디이소프로필아민 (2.4 g, 24 mmol)의 용액에 n-BuLi (8.8 mL, 22 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 0 ℃로 가온하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 THF (60 mL) 중의 화합물 H4 (4.16 g, 20 mmol)의 용액으로 옮기고, 1 시간동안 교반한 다음, 무수 CO2를 1 시간동안 버블링하였다. 수득한 용액을 1N HCl (50 mL)로 0 ℃에서 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (2 × 50 mL). 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 뒤, 건조시키고, 농축하여 조 생성물 H5 (이성체, 5 g, 조)를 갈색 오일로 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
H6) 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00060
DMF (200 mL) 중의 화합물 H5 (20 g, 80 mmol) 및 K2CO3 (13.2 g, 96 mmol)의 혼합물에 메틸 요오다이드 (23 g, 160 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2 시간동안 교반한 후, 물 (600 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다 (2 × 200 mL). 유기층을 합해 물, 염수로 세척한 뒤, 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻고, 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 (PE : EtOAc = 100:1) 화합물 H6 (이성체, 8 g, 2 단계: 49%)을 담황색 오일로 수득하였다.
A-48) 2-클로로 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00061
디옥산 (300 mL) 중의 화합물 H6 (18 g, 68 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (17.3 g, 68 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.5 g, 3.4 mmol) 및 KOAc (20 g, 0.2 mol)의 혼합물을 2 시간동안 80 ℃로 가열하고, 감압하에 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 (PE: EtOAc = 150:1) 조 생성물을 맑은 오일로 얻은 뒤, 헥산으로 재결정하여 A-48 (5.5 g, 35.7%)을 백색 고체로 수득하였다.
H8) 2,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00062
DMF (200 mL) 중 화합물 H7 (50 g, 0.26 mmol) 및 K2CO3 (53.8 g, 0.39 mmol)을 함유하는 용액에 메틸 요오다이드 (75.9 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2 시간동안 교반한 후, 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 500 mL). 모아진 에테르층을 물, 염수로 세척한 뒤, 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하여 화합물 H8 (45 g, 83%)을 황색 오일로 얻었다. R f = 0.8 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1).
A-49A) 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00063
비스(피나콜레이토)디보론 [Pin2B2] (44.8 g, 176 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-[2,2']비피리디닐 (120 mg, 0.44 mmol) 및 [Ir(COD)(OMe)]2 (147 mg, 0.22 mmol)를 헵탄 (500 mL) 중의 화합물 H8 (45 g, 0.22 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 1 분내에 황색에서 짙은 황록색을 거쳐 붉은 벽돌색으로 변하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 가열환류시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기 추출물을 모아 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 고체 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 (PE: EtOAc = 50:1, 보릭 지시약으로 검출) 표제 화합물 (A-49A)을 백색 고체로 수득하였다 (41.0 g, 53%). R f = 0.4 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1).
H10) 4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00064
HCl-MeOH (250 mL) 중의 화합물 H9 (25.0 g, 94 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. TLC로 출발물질이 완전히 소비된 것을 확인하였다. MeOH를 진공중에 증발시켰다. 생성된 잔사를 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 생성물 H10을 수득하였다 (23.5 g; 90.0%).
A-49B) 2-트리플루오로메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00065
DMF (400 mL) 중의 화합물 H10 (23.5 g, 83.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (21 g, 83.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6 g, 8.3 mmol) 및 KOAc (24 g, 25 mmol)의 현탁액을 2 시간동안 80 ℃로 급속 가열하였다. 용매를 진공중에 증발시키고. 생성된 잔사를 PE에 용해시킨 후, 여과하고, 여액을 수집하였다. 생성된 여액을 진공중에 농축하여 조 생성물을 얻고 석유 에테르에서 결정화하여 A-49B를 수득하였다 (10.8 g; 40%).
H12) 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00066
4M MeOH-HCl (500 mL) 중의 화합물 H11 (30.0 g, 0.11 mol)의 현탁액을 밤새 환류시켰다. MeOH를 진공중에 증발시켰다. 생성된 잔사를 포화 Na2CO3 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 생성물 H12를 수득하였다 (24.0 g; 77%).
A-49C) 2-트리플루오로메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00067
디옥산 (400 mL) 중의 화합물 H12 (24 g, 0.08 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (20.4 g, 0.08 mol) Pd(dppf)Cl2 (1.0 g) 및 KOAc (15.68 g, 0.16 mol)의 현탁액을 2 시간동안 80 ℃로 급속 가열하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 생성된 잔사를 석유 에테르에 용해시킨 후, 여과하고, 여액을 수집하였다. 생성된 여액을 진공중에 농축하여 조 생성물을 얻고, 석유 에테르에서 결정화하여 A-49C를 수득하였다 (15.0 g; 63.2%).
A-50) 4-[5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00068
표제 화합물을, 3.9 g (14.3 mmol) 5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-4-클로로-6-에틸-피리미딘으로부터 출발하여 100 mL DME 중의 3.7 g (18.6 mmol) 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 502 g (0.71 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 10.7 mL (21.5 mmol)의 수성 2M Cs2CO3 및 10 mL EtOH를 사용하여 일반적 방법 GP4와 유사하게 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 물 및 에틸 아세테이트에서 연마하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합해 Mg2SO4에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 사이클로헥산과 교반하고, 여과하였다. 건조 후 4.0 g (72%)의 목적 생성물을 고체 물질로서 수득하고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-51) 4-[5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산
Figure 112012068350728-pct00069
표제 화합물을, 4.0 g (10.3 mmol) 4-[5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 40 mL 물 및 200 mL THF 중의 1.29 g (30.7 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8 에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, ACN으로 세척하였다. 건조 후 1.3 g (32%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
A-52) 5-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-피리딘-2-카복실산
Figure 112012068350728-pct00070
표제 화합물을, 1.2 g (4.63 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 10 mL DME 중의 1.0 g (5.6 mmol) 4-메톡시카보닐-3-피리딜 보론산, 163 mg (0.23 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 7.0 mL (13.9 mmol)의 수성 2M Cs2CO3 및 2 mL MeOH를 사용하여 일반적 방법 GP4와 유사하게 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 세척하였다. 수성상에 수성 1M HCl을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, 물 및 메탄올로 세척하였다. 건조 후, 290 mg (13%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-72) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00071
표제 화합물을, 15 g (58.06 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 200 mL DME 중의 13.8 g (69.6 mmol) 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 1.51 g (2.15 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 43.5 mL (87.0 mmol)의 수성 2M Cs2CO3 및 20 mL EtOH를 사용하여 일반적 방법 GP4와 유사하게 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 물에서 연마하고, 30 분동안 초음파처리하였다. 침전된 생성물을 여과하고, ACN 및 소량의 MeOH로 세척하였다. 건조 후, 14.8 g (68%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
A-73) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산
Figure 112012068350728-pct00072
표제 화합물을, 17.8 g (47.3 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 30 mL 물 및 300 mL THF 중의 3.97 g (94.6 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, ACN으로 세척하였다. 건조 후, 17.1 g (85%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
A-74) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00073
표제 화합물을, 2.0 g (7.73 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 5 mL DME 중의 2.1 g (11.6 mmol) 4-메톡시카보닐페닐 보론산, 271.3 mg (0.39 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 5.7 mL (11.5 mmol)의 수성 2 M Cs2CO3 용액 및 2 mL EtOH를 사용하여 일반적 방법 GP4에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130 ℃로 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH에 현탁시키고, 침전된 생성물을 여과한 뒤, MeOH로 세척하였다. 건조 후, 2.25 g (81%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
A-75) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-벤조산
Figure 112012068350728-pct00074
표제 화합물을, 2.25 g (6.28 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 로부터 출발하여 5 mL 물 및 50 mL THF 중의 1.32 g (31.4 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, 물에 취했다. 동결 건조 후, 2.3 g의 조 생성물을 수득하고 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-76) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00075
표제 화합물을, 4.0 g (15.5 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 100 mL DME 중의 4.3 g (20.1 mmol) 3-클로로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 543 mg (0.77 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 11.6 mL (23.2 mmol)의 수성 2M Cs2CO3 및 10 mL EtOH를 사용하여 일반적 방법 GP4에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 취했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 건조 후 3.3 g (54%)의 목적 생성물을 수득하였다.
A-77) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-클로로-벤조산
Figure 112012068350728-pct00076
표제 화합물을, 3.3 g (8.4 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 20 mL 물 및 100 mL THF 중의 1.06 g (25.2 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5-6에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, 물 및 MeOH로 세척하였다. 건조 후, 2.5 g (89%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
A-78) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00077
표제 화합물을, 2.0 g (8.2 mmol) 4-클로로-6-메틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 5 mL DME 중의 2.2 g (12.3 mmol) 4-메톡시카보닐페닐 보론산, 240 mg (1.5 mmol) 287 mg (0.41 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 6.1 mL (12.3 mmol)의 수성 2M Cs2CO3 및 2 mL EtOH를 사용하여 일반적 방법 GP4에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130 ℃로 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH에 현탁시키고, 침전된 생성물을 여과한 뒤, MeOH로 세척하였다. 건조 후, 2.2 g (77%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
A-79) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-벤조산
Figure 112012068350728-pct00078
표제 화합물을, 2.2 g (6.3 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 5 mL 물 및 50 mL THF 중의 1.33 g (31.6 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, 물에 취했다. 동결 건조 후, 2.7 g의 조 생성물을 수득하고 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-80) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-2-클로로 벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00079
표제 화합물을, 10 g (40.9 mmol) 4-클로로-6-메틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 500 mL DME 중의 10.5 g (49.0 mmol) 2-클로로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 1.43 g (2.04 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 61.3 mL (122 mmol)의 수성 2M Cs2CO3 용액 및 50 mL EtOH를 사용하여 일반적 방법 GP4에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과한 뒤, ACN 및 MeOH로 세척하였다. 건조 후, 13.8 g의 조 생성물을 얻고 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-81) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-2-클로로 벤조산
Figure 112012068350728-pct00080
표제 화합물을, 13.8 g (36.4 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-2클로로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 200 mL 물 및 400 mL THF 중의 7.64 g (182 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5-6에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, 물 및 MeOH로 세척하였다. 건조 후, 12.1 g의 목적 생성물을 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-82) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로 벤조산 메틸 에스테르 (C-45)
Figure 112012068350728-pct00081
표제 화합물을, 2.0 g (8.2 mmol) 4-클로로-6-메틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 5 mL DME 중의 2.9 g (14.7 mmol) 2-플루오로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 287 mg (0.41 mmol) 비스- (트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 6.1 mL (12.3 mmol)의 수성 2M Cs2CO3 용액 및 2 mL EtOH를 사용하여 일반적 방법 GP4에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130 ℃로 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH에 현탁시키고, 침전된 생성물을 여과한 뒤, MeOH로 세척하였다. 건조 후, 2.3 g (77%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
A-83) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로 벤조산
Figure 112012068350728-pct00082
표제 화합물을, 2.28 g (6.29 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로 벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 5 mL 물 및 50 mL THF 중의 1.32 g (31.5 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, 물에 취했다. 동결 건조 후, 2.7 g의 조 생성물을 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-84) 5-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00083
표제 화합물을, 1.5 g (5.8 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 18 mL DME/H2O/EtOH (10:5:1 v/v/v) 중의 1.7 g (8.7 mmol) (4-플루오로-3-메톡시카보닐)페닐 보론산, 203 mg (0.29 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 1.94 g (13.9 mmol) K2CO3를 사용하여 일반적 방법 GP4에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과한 뒤, ACN 및 MeOH로 세척하였다. 건조 후, 1.5 g (68%)의 조 생성물을 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-85) 5-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산
Figure 112012068350728-pct00084
표제 화합물을, 1.5 g (3.98 mmol) 5-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 20 mL THF 및 5 mL 물중의 334 mg (7.97 mmol) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 수성 1M HCl을 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 MeOH 중에서 교반하였다. 건조 후, 조 생성물 (0.8 g)을 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
A-86) 4-[5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00085
표제 화합물을, 3.90 g (14.3 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 100 mL DME 중의 3.38 g (18.6 mmol) 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 502 mg (0.71 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 10.7 mL (21.5 mmol)의 수성 2 M Cs2CO3 용액 및 10 mL EtOH를 사용하여 일반적 방법 GP4에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 취했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 건조 후, 4.0 g (72%)의 목적 생성물을 수득하였다.
A-87) 4-[5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산
Figure 112012068350728-pct00086
표제 화합물을, 4.0 g (10.2 mmol) 4-[5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 40 mL 물 및 200 mL THF 중의 1.29 g (30.7 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. THF를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5-6에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, 물 및 MeOH로 세척하였다. 건조 후, 1.25 g (32%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
A-92) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012068350728-pct00087
표제 화합물을, 2.5 g (9.7 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘으로부터 출발하여 50 mL DME 중의 2.4 g (11.6 mmol) 3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 339 mg (0.48 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 14 mL (28.2 mmol)의 수성 2 M Cs2CO3 및 5 mL MeOH를 사용하여 일반적 방법 GP4에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 취했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 건조 후, 3.3 g (89%)의 목적 생성물을 수득하였다.
A-93) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤조산
Figure 112012068350728-pct00088
표제 화합물을, 7.5 g (19.3 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 100 mL 물 및 200 mL THF 중의 4.05 g (96.5 mmoL) LiOH를 사용하여 일반적 방법 GP8에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 취했다. 수성 1M HCl을 pH 5-6에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과한 뒤, 물 및 아세토니트릴로 세척하였다. 건조 후, 6.5 g (89%)의 목적 생성물을 고체 물질로 수득하였다.
중간체 A-94 내지 A-96G들을 상술된 일반적 방법 GP4 (스즈키 커플링)에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적당한 할라이드는 실시예의 표로부터 유추할 수 있다.
Figure 112012068350728-pct00089
Figure 112012068350728-pct00090
Figure 112012068350728-pct00091
중간체 A-100 내지 A-109들을 상술된 일반적 방법 GP8에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적당한 메틸에스테르는 실시예의 표로부터 유추할 수 있다.
Figure 112012068350728-pct00092
Figure 112012068350728-pct00093

실시예 C
실시예 C-1 내지 C-50들을 상술된 일반적 방법 GP4 (스즈키 커플링)에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적당한 할라이드는 실시예의 표로부터 유추할 수 있다.
Figure 112012068350728-pct00094
Figure 112012068350728-pct00095
Figure 112012068350728-pct00096
Figure 112012068350728-pct00097
Figure 112012068350728-pct00098
Figure 112012068350728-pct00099
Figure 112012068350728-pct00100
Figure 112012068350728-pct00101
Figure 112012068350728-pct00102
Figure 112012068350728-pct00103

실시예 D
실시예 D-1 내지 D-240들을 상술된 일반적 방법 GP9 (아미드 형성)에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적당한 중간체는 실시예의 표로부터 유추할 수 있다.
Figure 112012068350728-pct00104
Figure 112012068350728-pct00105
Figure 112012068350728-pct00106
Figure 112012068350728-pct00107
Figure 112012068350728-pct00108
Figure 112012068350728-pct00109
Figure 112012068350728-pct00110
Figure 112012068350728-pct00111
Figure 112012068350728-pct00112
Figure 112012068350728-pct00113
Figure 112012068350728-pct00114
Figure 112012068350728-pct00115
Figure 112012068350728-pct00116
Figure 112012068350728-pct00117
Figure 112012068350728-pct00118
Figure 112012068350728-pct00119
Figure 112012068350728-pct00120
Figure 112012068350728-pct00121
Figure 112012068350728-pct00122
Figure 112012068350728-pct00123
Figure 112012068350728-pct00124
Figure 112012068350728-pct00125
Figure 112012068350728-pct00126
Figure 112012068350728-pct00127
Figure 112012068350728-pct00128
Figure 112012068350728-pct00129
Figure 112012068350728-pct00130
Figure 112012068350728-pct00131
Figure 112012068350728-pct00132
Figure 112012068350728-pct00133
Figure 112012068350728-pct00134
Figure 112012068350728-pct00135
Figure 112012068350728-pct00136
Figure 112012068350728-pct00137
Figure 112012068350728-pct00138
Figure 112012068350728-pct00139
Figure 112012068350728-pct00140
Figure 112012068350728-pct00141
Figure 112012068350728-pct00142
Figure 112012068350728-pct00143
Figure 112012068350728-pct00144
Figure 112012068350728-pct00145
Figure 112012068350728-pct00146
Figure 112012068350728-pct00147
Figure 112012068350728-pct00148
Figure 112012068350728-pct00149
Figure 112012068350728-pct00150
Figure 112012068350728-pct00151
Figure 112012068350728-pct00152
Figure 112012068350728-pct00153
Figure 112012068350728-pct00154
Figure 112012068350728-pct00155
Figure 112012068350728-pct00156
Figure 112012068350728-pct00157
Figure 112012068350728-pct00158
Figure 112012068350728-pct00159
Figure 112012068350728-pct00160

실시예 E
실시예 E-1 내지 E-349들을 상술된 일반적 방법 GP9 (아미드 형성)에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적당한 중간체는 실시예의 표로부터 유추할 수 있다.
Figure 112012068350728-pct00161
Figure 112012068350728-pct00162
Figure 112012068350728-pct00163
Figure 112012068350728-pct00164
Figure 112012068350728-pct00165
Figure 112012068350728-pct00166
Figure 112012068350728-pct00167
Figure 112012068350728-pct00168
Figure 112012068350728-pct00169
Figure 112012068350728-pct00170
Figure 112012068350728-pct00171
Figure 112012068350728-pct00172
Figure 112012068350728-pct00173
Figure 112012068350728-pct00174
Figure 112012068350728-pct00175
Figure 112012068350728-pct00176
Figure 112012068350728-pct00177
Figure 112012068350728-pct00178
Figure 112012068350728-pct00179
Figure 112012068350728-pct00180
Figure 112012068350728-pct00181
Figure 112012068350728-pct00182
Figure 112012068350728-pct00183
Figure 112012068350728-pct00184
Figure 112012068350728-pct00185
Figure 112012068350728-pct00186
Figure 112012068350728-pct00187
Figure 112012068350728-pct00188
Figure 112012068350728-pct00189
Figure 112012068350728-pct00190
Figure 112012068350728-pct00191
Figure 112012068350728-pct00192
Figure 112012068350728-pct00193
Figure 112012068350728-pct00194
Figure 112012068350728-pct00195
Figure 112012068350728-pct00196
Figure 112012068350728-pct00197
Figure 112012068350728-pct00198
Figure 112012068350728-pct00199
Figure 112012068350728-pct00200
Figure 112012068350728-pct00201
Figure 112012068350728-pct00202
Figure 112012068350728-pct00203
Figure 112012068350728-pct00204
Figure 112012068350728-pct00205
Figure 112012068350728-pct00206
Figure 112012068350728-pct00207
Figure 112012068350728-pct00208
Figure 112012068350728-pct00209
Figure 112012068350728-pct00210
Figure 112012068350728-pct00211
Figure 112012068350728-pct00212
Figure 112012068350728-pct00213
Figure 112012068350728-pct00214
Figure 112012068350728-pct00215

Figure 112012068350728-pct00216
Figure 112012068350728-pct00217
Figure 112012068350728-pct00218
Figure 112012068350728-pct00219
Figure 112012068350728-pct00220
Figure 112012068350728-pct00221
Figure 112012068350728-pct00222
Figure 112012068350728-pct00223
Figure 112012068350728-pct00224
Figure 112012068350728-pct00225
Figure 112012068350728-pct00226
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Figure 112012068350728-pct00228
Figure 112012068350728-pct00229
Figure 112012068350728-pct00230
Figure 112012068350728-pct00231
Figure 112012068350728-pct00232
Figure 112012068350728-pct00233
Figure 112012068350728-pct00234
Figure 112012068350728-pct00235
Figure 112012068350728-pct00236
Figure 112012068350728-pct00237
Figure 112012068350728-pct00238
Figure 112012068350728-pct00239
Figure 112012068350728-pct00240
Figure 112012068350728-pct00241
Figure 112012068350728-pct00242
Figure 112012068350728-pct00243
Figure 112012068350728-pct00244
Figure 112012068350728-pct00245
Figure 112012068350728-pct00247
Figure 112012068350728-pct00248
Figure 112012068350728-pct00249
Figure 112012068350728-pct00250
Figure 112012068350728-pct00251
Figure 112012068350728-pct00252
Figure 112012068350728-pct00253
Figure 112012068350728-pct00254
Figure 112012068350728-pct00255
Figure 112012068350728-pct00256
Figure 112012068350728-pct00257
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Figure 112012068350728-pct00259
Figure 112012068350728-pct00260
Figure 112012068350728-pct00261
Figure 112012068350728-pct00262
Figure 112012068350728-pct00263
Figure 112012068350728-pct00264

표 5: 실시예 C-1 내지 C-50의 생물학적 데이터
Figure 112012068350728-pct00265
Figure 112012068350728-pct00266
Figure 112012068350728-pct00267
표 6: 실시예 D1 내지 D240의 생물학적 데이터
Figure 112012068350728-pct00268
Figure 112012068350728-pct00269
Figure 112012068350728-pct00270
Figure 112012068350728-pct00271
Figure 112012068350728-pct00272
Figure 112012068350728-pct00273
Figure 112012068350728-pct00274
Figure 112012068350728-pct00275
Figure 112012068350728-pct00276

표 7: 실시예 E-1 내지 E-349의 생물학적 데이터
Figure 112012068350728-pct00277
Figure 112012068350728-pct00278
Figure 112012068350728-pct00279
Figure 112012068350728-pct00280
Figure 112012068350728-pct00281
Figure 112012068350728-pct00282
Figure 112012068350728-pct00283
Figure 112012068350728-pct00284
Figure 112012068350728-pct00285
Figure 112012068350728-pct00286
Figure 112012068350728-pct00287
Figure 112012068350728-pct00288
Figure 112012068350728-pct00289

분석 방법 1
HPLC: Agilent 1100 시리즈
MS: Agilent LC/MSD SL
칼럼: Phenomenex, Mercury Gemini C 18, 3 μm, 2.0x20 mm,
Part.No. 00M-4439-B0-CE
용매 A: 5 mM NH4HCO3/2O mM NH3
B: 아세토니트릴 HPLC 등급
검출: MS: 포지티브 및 네가티브
질량 범위: 120 - 700 m/z
프래그멘터: 70
게인(gain) EMV: 1
역치: 0.25
UV: 315 nm
대역폭: 170 nm
기준: off
범위: 210 - 400 nm
범위 단계: 2.00 nm
피크 폭: < 0.01 분
슬릿: 2 nm
주입: 5 μL
유속: 1.00 mL/분
칼럼 온도: 40 ℃
구배: 0.00 분 5% B
0.00 - 2.50 분 5% → 95% B
2.50 - 2.80 분 95% B
2.81 - 3.10 분 95% → 5% B
분석 방법 2
장비: Agilent 1100-SL: incl. ELSD / DAD / MSD
크로마토그래피:
칼럼: Phenomenex Gemini® C18, 50x2.0mm, 3μ
"산" 방법
용리제 A: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
용리제 B: 물 중의 0.1% 포름산
선형 구배 프로그램: to = 2% A, t3.5min = 98% A, t6min = 98% A
유속: 1 mL/분
칼럼 오븐 온도: 35 ℃
"염기" 방법
용리제 A: 아세토니트릴 중의 10 mM 암모니아
용리제 B: 물중의 10 mM 암모니아
선형 구배 프로그램: to = 2% A, t3.5min = 98% A, t6min = 98% A
유속: 1 mL/분
칼럼 오븐 온도: 35 ℃
증발 광산란 검출기 (ELSD):
장비: Polymer Laboratories PL-ELS 2100
네뷸라이저 가스 유속: 1.1 L/분 N2
네뷸라이저 온도: 50 ℃
증발 온도: 80 ℃
램프: Blue LED 480 nm
다이오드 어레이 검출기 (DAD):
장비: Agilent Gl316A
샘플 파장: 220-320 nm
기준 파장: Off
질량분석기 (MSD):
장비: Agilent LC/MSD-SL
이온화: ESI (Positive & Negative)
질량 범위: 100 - 800
사용된 약어
ACN 아세토니트릴 min 분
bu 부틸 mL 밀리리터
CDI 카보닐 디이미다졸 MS 질량 분석
d 일 N 노르말
DC 박층 크로마토그래피 NIS N-요오도숙신이미드
DCM 디클로로메탄 NMP N-메틸피롤리디논
DIPEA 디이소프로필에틸 아민 NMR 핵공명분광법
DME 디메틸에테르 NP 순상
DMF N,N-디메틸포름아미드 ppm 백만당부
DMSO 디메틸설폭사이드 Rf 체류 인자
eq. 당량 RP 역상
EtOH 에탄올 prep 분취용
h 시간 RT 실온
HPLC 고성능액체크로마토그래피tert 삼급
LC 액체크로마토그래피 tR 체류 시간
M 몰 THF 테트라하이드로푸란
MeOH 메탄올 TMS 테트라메틸실라닐
Int. 중간체 PI3Ka PI3K알파 또는 PI3Ka
LDA 리튬디이소프로필아민 DIA 디이소프로필아민
PE 석유 에테르 TLC 박층 크로마토그래피
EtOAc 에틸 아세테이트
Pd(dppf)Cl2 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)]
[Ir(COD)(OMe)]2 (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 다이머
Pin2B2 비스(피나콜레이토)디보론
이하 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 하기 실시예로 제한되지는 않는다. 본 원에 기술된 모든 EC50 및 IC50 값은 nM (나노몰)이다.
mTOR 키나제 활성 검사
(포스포릴화 상태의 mTOR 기질 4E-BP1; TR-FRET)
본 원에 기술된 mTOR 검사는 mTOR 활성을 저해하는 화합물의 활성을 나타내는 IC50 값을 제공한다. mTOR 저해는 암과 같은 과다 또는 비정상 세포 증식 상태를 치료하는데 활성 지표일 것으로 예상된다.
검사 원리:
mTOR 키나제 TR-FRET 검사는 mTOR의 생리적 관련 단백질 기질(4E-BP1, 수용체 형광단(녹색 형광 단백질로 표지)으로 표지되고 상응하는 Tb-표지 포스포-특이적 항체와 쌍을 이룸)을 이용한다.
검사 자체는 반응상 및 검출상의 2 상으로 분류될 수 있다. 반응상에서는, 표지된 단백질 기질을 비롯하여 키나제 반응에 필요한 모든 성분들이 웰에 첨가된다. 반응을 60 분동안 인큐베이션한다. 반응 후, EDTA를 첨가하여 키나제 반응을 중단하고, 테르븀-표지 항체를 첨가하여 포스포릴화된 생성물에 결합시킨다. 테르븀 킬레이트는 키나제 검사를 중단시키기 위해 사용되는 EDTA 농도에서 안정하기 때문에, 항체 및 EDTA를 첨가전에 사전 혼합하여 피펫팅 단계를 최소화할 수 있다. 형광단-표지된 포스포릴화 생성물에 테르븀-표지 항체가 결합하게 되면 테르븀 및 GFP가 근접하여 TR-FRET가 증가하게 된다. 저해제 존재하에서는 포스포릴화된 생성물의 형성이 감소되고, TR-FRET 값이 내려간다.
재료:
-GFP-4E-BP1 기질; Invitrogen order no. PV4759
-Lanthascreen Tb-anti-p4E-BP1 (pThr46) 항체 키트; Invitrogen order no. PV4758
-FRAP1 (mTOR) 키나제; Invitrogen order no. PV4753
-ATP 10 mM
-5x 분석 버퍼 (250 mM HEPES pH7.5, 0.05% 폴리소르베이트 20, 5 mM EGTA, 50 mM MnCl2)
-EDTA 500 mM.
시험 화합물에 대한 IC50 값 결정:
키나제 반응 조건:
400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, ~150 ng/mL mTOR, 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% 폴리소르베이트 20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2 및 가변량의 시험 화합물.
시약 제조:
주: 작업 희석액을 만들기 전에 mTOR, 기질, ATP 및 항체를 해동시켜 얼음상에 유지한다. 이들 성분의 작업 희석액은 짧은 사용 시일동안 실온에서 유지될 수 있다.
1. 2 ml 시험 버퍼 (5X)를 8 ml 물에 첨가하여 1X 시험 버퍼 10 ml를 준비한다. 이때 1X 시험 버퍼의 농도는 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% 폴리소르베이트 20, 1 mM EGTA, 및 10 mM MnCl2이다.
2. 먼저 2.75 ㎕의 Tb-항 p4E-BP1 항체를 2397 ㎕의 LanthaScreenTM TR-FRET 희석 버퍼에 첨가하여 항체/EDTA 용액을 제조한다. 이어, 100 ㎕의 0.5M EDTA를 첨가한다.
3. 먼저 72 ㎕의 GFP-4E-BP1 (22 μM)를 926 ㎕의 1X 시험 버퍼에 첨가하여 4X 기질/효소 용액을 제조한다. 이어, 1.6 ㎕의 mTOR (0.45 mg/mL)를 첨가한다.
4. 3.2 ㎕의 10 mM ATP를 1997 ㎕의 1X 시험 버퍼에 첨가하여 ATP 용액을 제조한다.
일련의 저해제 희석 (16 점 곡선):
저해제를 DMSO에서 일련적으로 희석한 후, 1X 시험 버퍼를 사용하여 4X 작업 농도로 희석시킨다.
1. 40 ㎕의 DMSO를 화합물당 96 웰 플레이트의 두 인접 칼럼에 분배한다 (예를 들면 칼럼 1 및 2).
2. 10 ㎕의 저해제 스톡(stock) (10 mM)을 제1 칼럼 (A1)의 첫번째 웰에 가하고, 혼합한다.
3. A1으로부터 10 ㎕를 제거하고, 다음 칼럼 (B1)의 인접 웰에 가하고, 혼합한다.
4. B1으로부터 10 ㎕를 제거하고, 제1 칼럼 (B2)의 다음 웰에 가하고, 혼합한다.
5. 상기 희석 패턴을 웰 H1 까지 반복하고, 마지막 웰 (H2)는 DMSO로만 남긴다.
6. 희석 화합물 4 ㎕를 제거하고, 96 ㎕의 96-웰 플레이트내 1X 시험 버퍼에 첨가하여 4X 화합물 희석액을 만든다.
키나제 반응:
1. 4X 화합물 희석액 2.5 ㎕를 384-웰 플레이트에 첨가한다.
2. 4X 효소/기질 용액 2.5 ㎕를 첨가한다.
4. RT에서 30 분동안 예비인큐베이션한다 (진탕기).
5. 5 ㎕의 ATP 용액을 모든 웰에 첨가하여 반응을 개시시킨다.
6. 분석 플레이트를 플레이트 진탕기상에서 30 초간 진탕한다.
7. 분석 플레이트를 실온 (20-25 ℃)에서 1 시간동안 예비인큐베이션한다.
중단 단계 및 형광 검출:
1. 10 ㎕의 항체/EDTA 용액을 칼럼 1-9내 각 웰에 첨가한다.
2. 분석 플레이트를 플레이트 진탕기상에서 30 초간 진탕한다.
3. 분석 플레이트를 실온 (20-25 ℃)에서 1 시간동안 인큐베이션한다.
4. 형광 플레이트 판독기 (예: Perkin Elmer Envision)에서 GFP (FRET) 및 테르븀 (기준) 방출 신호를 측정한다.
데이터 분석:
1. GFP (FRET) 신호를 테르븀 (기준) 신호로 나누어 각 샘플에 대한 방출비를 산출한다.
2. 각 화합물의 농도를 방출비에 대해 플롯팅한다. 최대 신호의 50% (IC50)에 도달하는데 필요한 화합물의 농도를 결정한다. GraphPad 사의 Prism 소프트웨어를 이용하여 곡선 피팅 (S 자형 용량 반응, 가변 기울기)으로 결정된 IC50 값을 구할 수 있다.
PI3K알파로 유도된 PIP-2 포스포릴화 저해
본 원에 기술된 PI3K알파 검사는 PI3 키나제 알파 활성을 저해하는 화합물의 활성을 나타내는 IC50 값을 제공한다. PI3 키나제 저해는 암과 같은 과다 또는 비정상 세포 증식 상태를 치료하는데 활성 지표일 것으로 예상된다. 문헌[J. A. Engelman, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562]; [A. Carnero, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 1265-1277] 및 [P. Liu et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-64] 참조.
방법 유형: 필터-결합-검사(Filter-Binding-Assay)
1. 재료
분석 버퍼: 40 mM HEPES pH 7.5 SIGMA H-3375
100 mM NaCl Merck 1.064.041.000
1 mM EGTA SIGMA E-4378
1 mM β-글리세로포스페이트 SIGMA G-6253
7 mM MgCl2 Merck 58.331.000
1 mM DTT SIGMA D-0632
(초음파 처리후 지질믹스 제조동안에만 0.1% BSA)
Avanti Polar Lipids로부터의 포스포지질 블렌드 믹스(= 기질) (#790770):
포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트 (# 840046) 3,665%
포스파티딜에탄올아민 (# 83022) 39,26%
포스파티딜세린 (# 830032) 36,66%
스핑고미엘린 (# 860062) 3,665%
포스파티딜콜린 (# 830053) 16,75%
지질 분취액(16.6 mg)당: 26 ml 분석 버퍼 + 520 ㎕ BSA (5%)
PI3 키나제 알파를 SF9 곤충 세포에서 발현시킨다(p85알파 및 His-p110알파를 코딩하는 바이러스로 공감염시키고, 결합된 Ni-친화성 및 음이온 교환 크로마토그래피로 정제한다). 소정량을 분취하여 -80 ℃에서 저장한다. 최종 분석 농도 25 ng/웰의 포스포티로신 PDGFR베타-펩티드 H-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2를 Jerini Peptide Technologies (JPT)에 따라 합성하고, 1.7 μM의 최종 농도로 사용하였다(DTT와 함께 분석 버퍼에 원액 100 μM를 준비하고, 소정량을 분취하여 -80 ℃에서 저장한다).
냉 ATP(Sigma사 제품; A-7699), H2O 중에 100 μM 원액, 분석에 1 μM의 최종 농도로 사용
[33P]-ATP, 370 MBq/ml, Amersham사 제품 (#AH9968), 0.5 μCi/웰 (10 mCi/ml) 사용
투명한 96-웰 플레이트, Greiner사 제품 (# 655 162)
필터 플레이트: Perkin Elmer UniFilter GF/B # 6005177
Microscint 0 (Perkin Elmer사 제품, #6013611)
2. 검사 방법
기질-함유 지질 소포체를 50 ml 팔콘(Falcon) (얼음중에 유지) 에서 0.637 mg 지질 블렌드/분석 버퍼 ml (BSA 새로이 첨가)의 농도로 용해시키고, 초음파처리하였다(15 초 진동 후 10 초 정지, 4x).
화합물을 분석 버퍼 + 6% DMSO에서 일련적으로 희석하고, 각 희석액 10 ㎕를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고(화합물을 이중으로 시험), PDGFR-펩티드 (최종 0.5 μM) 및 PI3K 알파 (최종 25 ng/웰)를 함유하는 30 ㎕의 지질 소포체와 혼합하였다. 이어, 혼합물을 실온에서 20 분동안 인큐베이션하였다. 3 μM 냉 ATP 및 0.5 μCi/20 ㎕ 33P-ATP를 함유하는 20 ㎕의 분석 버퍼를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 120 분동안 인큐베이션하였다(300 rpm으로 진탕하면서).
반응 믹스를 Packard사 제품의 "filtermate harvester"를 사용하여 필터 플레이트상에 옮겼다: 필터 플레이트를 PBS로 헹구고, 반응 믹스를 필터 플레이트에서 여과한 후, PBS로 5회 세척하고, 50 ℃에서 30-60 분동안 건조시켰다.
플레이트 바닥을 Perkin Elmer 백색 접착 호일로 봉하고, 25 ㎕/웰의 Microscint0을 가한 뒤, 상단을 투명 접착 호일로 막은 후, 플레이트를 Wallac Trilux 1450 Microbeta Counter로 측정하였다.
양성 대조군으로 비-저해 키나제 활성(높은 값)을 나타내는 비히클 대조군(분석 버퍼중 1% DMSO)-함유 웰을 제공하였다. 효소 대신 분석 버퍼를 함유하는 웰을 백그라운드 활성 대조군(낮은 값)으로 제공할 수 있다.
3. 평가
Smiley 프로그램(GrapPad Prism 기반)을 이용하여 IC50 값을 계산한다.
PC3 증식 시험
본 시험은 형광 염료 결합을 통한 세포 DNA 함량 측정을 기반으로 한다. 세포 DNA 함량은 고도로 조절되기 때문에, 세포수와 매우 비례한다. 약물로 처리한 샘플에 대한 세포수를 비처리 대조군의 것과 비교하여 증식 정도를 결정한다.
PC3 (인간 전립선 암종 세포주) 세포를 미량역가 플레이트에 파종하고, 배양 배지에서 37 ℃ 및 5% CO2로 밤새 인큐베이션한다. 시험 물질을 단계적 방식으로 희석하여 200 ㎕/웰의 총 부피가 되도록 세포에 첨가한다. 세포에 물질없이 희석제만을 첨가하여 대조군으로 제공한다. 3 일간 인큐베이션한 후, 배지를 100 ㎕/웰 염료-결합 용액으로 교환하고, 세포를 37 ℃에서 어두운 상태로 60 분 더 인큐베이션한다. 형광 측정을 위해, 485 nm 파장에서 여기시키고, 530 nm에서 방출을 측정한다. GraphPad Prism 프로그램을 이용하여 EC50 값을 계산한다.
AN3 CA 세포에서 알라마블루(AlamarBlue) 시험
알라마블루 세포 시험은 AN3 CA 인간 자궁내막 암 세포주에 대한 화합물의 항증식 또는 세포독성 효과의 지표인 EC50 값을 제공한다.
1. 설명
alamarBlue®을 다양한 인간 및 동물 세포주에서 세포 증식 및 세포독성의 신속하고 감도높은 측정을 제공하도록 설계한다. 본 시험은 생 (대사적으로 활성인) 세포 환경 감소에 따른 알라마블루 감소를 기반으로 한다. 세포독성 또는 항증식 화합물의 존재시, 고유 대사 활성이 중지된다.
알라마블루는 배양 배지에 가용성이고 안정하다. 측정은 530-560 nm에서 여기시키고 590 nm에서 방출을 측정함으로써 형광분석적으로 이뤄진다. 형광 조사로 알라마블루 감소율(%)을 기록하는데 있어, 데이터는 시간의 함수로서 형광 방출 강도 단위로 표시된다.
2. 세포 및 시약
AN3 CA 세포 인간 자궁내막 암 세포 (ATCC HTB-111)
알라마블루 Serotec Ltd
PBS (w/o Ca, Mg) Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 4190- 094)
DMEM 배지 Lonza (Cat.No. BE-12-604F)
소태아 혈청 Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 10270- 106)
3. 장비
평저 96-웰 플레이트 (Falcon, Cat. No.: 353072)
U자형 96-웰 플레이트 (Costar, Cat. No.: 3799)
CO2-인큐베이터
Microplate Reader, Spectramax Plus, Molecular Devices
4. 전형적인 방법
0 일: 180 ㎕ 배지에서 3000 AN3 CA 세포 (DMEM/10% FCS)를 평저 96-웰 플레이트 (배지 블랭크 포함)에 시딩한다. 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 37 ℃로 밤새 인큐베이션한다.
1 일: 화합물을 96-웰 플레이트에서 100 μM -> 1:5, 10 희석 단계로 희석한다.
각 희석액을 웰당 20 ㎕로 세포에 첨가한다(총 부피 웰당 200 ㎕; 화합물의 최종 농도: 10 μM → 1:5; 0.5% DMSO 최종). 필요에 따라 시험액을 추가 희석한다.
모든 농도에 대해 이중으로 시험한다.
대조군: 세포 w/o 화합물 (+ 20 ㎕ 배지/DMSO).
세포를 화합물과 3 일간 인큐베이션한다.
4 일: 각 웰에 25 ㎕의 알라마블루 용액을 첨가하고, 37 ℃에서 5-8 시간 인큐베이션한다. 530-560 nm에서 여기시키고 590 nm에서 방출을 측정하여 형광을 측정한다.
5. 평가
GraphPad Prism(50)을 사용하여 EC50을 계산한다.
alamarBlue®시험을 이용하여 시험관내에서 PI3K알파뿐 아니라 mTOR 저해를 측정할 수 있다.
U87MG 세포에서 CyQuant 시험
CyQuant 시험은 U87MG 인간 아교모세포종 세포주에 대한 화합물의 항증식 또는 세포독성 효과의 지표인 EC50 값을 제공한다.
1. 설명
본 시험은 형광 염료 결합을 통한 세포 DNA 함량 측정을 기반으로 한다. 세포 DNA 함량은 고도로 조절되기 때문에, 세포수와 매우 비례한다.
약물로 처리한 샘플에 대한 세포수를 비처리 대조군의 것과 비교하여 증식 정도를 결정한다. 본 시험에서는, 혈장막 침투 시약과 함께 DNA-결합 염료를 사용한다. 배지를 흡입하고, 염료 결합 용액으로 교환한 후, 세포를 30-60 분동안 인큐베이션한 뒤, 형광을 측정한다(485 nm에서 여기, 530 nm에서 방출 검출). 데이터는 시간의 함수로서 형광 방출 강도 단위로 표시된다.
2. 세포 및 시약
U-87MG 세포 인간 아교모세포종 세포 (ATCC HTB-14)
CyQuant NF 시험 Invitrogen Cat.# C35006 BS (w/o Ca, Mg) Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 4190- 094)
RPMI1640 배지 Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 61870- 010)
소태아 혈청 Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 10270-106)
3. 장비
평저 96-웰 플레이트 (Falcon, Cat. No.: 353072)
U자형 96-웰 플레이트 (Costar, Cat. No.: 3799)
CO2-인큐베이터
Microplate Reader, Wallac Victor
4. 전형적인 방법
0 일: 150 ㎕ 배지에서 3000 U-87MG 세포 (RPMI/10% FCS에서 배양)를 평저 96-웰 플레이트 (배지 블랭크 포함)에 시딩한다. 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 37 ℃로 밤새 인큐베이션한다.
1 일: 화합물을 96-웰 플레이트에서 배지중에 80 μM → 1:5, 7 희석 단계로 희석한다.
각 희석액을 웰당 50 ㎕로 세포에 첨가한다(총 부피 웰당 200 ㎕; 화합물의 최종 농도: 20 μM → 1:5). 필요에 따라 시험액을 추가 희석한다.
모든 농도에 대해 이중 또는 삼중으로 시험한다.
대조군: 세포 w/o 화합물 (+ 50 ㎕ 배지 + DMSO).
세포를 화합물과 3 일간 인큐베이션한다.
4 일: 배지를 흡입하고, 1x 염료 결합 용액 100 ㎕(11 ml의 1x HBSS 버퍼에 22 ㎕ CyQuant NF 염료 시약 첨가)으로 교환한다. 마이크로플레이트를 닫고, 염료-DNA 결합이 평형화되도록 30-60 분동안 인큐베이션한다. 마이크로플레이트 리더에서 형광을 측정한다(485 nm에서 여기, 530 nm에서 방출 검출).
5. 평가
GraphPad Prism(50)을 사용하여 EC50을 계산한다.
본 발명의 물질은, 특히 세린/트레오닌 키나제 mTOR 및/또는 지질 키나제 패밀리 Pi3K 멤버의 PI3 키나제 경로 저해제이다. 이들의 생물학적 특성 때문에 신규한 화학식 (1)의 화합물과 이들의 이성체 및 이들의 생리학적 내성 염은 과도하거나 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 적합하다. 이러한 질환들로는, 예를 들면 바이러스 감염(HIV 및 카포시 육종 등); 염증 및 자가면역 질환(대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처치유 등); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 피부 질환(건선 등); 골 질환: 심혈관 질환(재협착 및 비대) 등이 있다. 또한, 상기 화합물은 증식 세포(예를 들면, 모발 세포, 장내 세포, 혈액 세포 및 전구 세포)를 조사(irradiation), UV 처리 및/또는 세포증식억제 처리로 인한 DNA 손상(Davis et al, 2001)으로부터 보호하는데 유용하다.
본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 암 질환의 예로는, 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종 [예를 들면, 필로이드(piloid) 성상세포종, 원섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, 대원형세포성(gemistocytary) 성상세포종, 역형성 성상세포종 및 교모세포종(gioblastoma)], 뇌림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예를 들면, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), HGH(인간 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH(부신피질자극 호르몬) 생성 종양, 두개인두종, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 식물 신경계의 종양[예를 들면, 교감신경 신경모세포종(neuroblastoma sympathicum), 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥 소체 종양)], 말초 신경계의 종양(예를 들면, 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma)(신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종(Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양[예를 들면, 뇌 및 골수 종양]; 창자암, 예를 들면, 직장 암종, 결장 암종, 항문 암종, 소장 종양 및 십이지장 종양; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 기저세포암 또는 기저세포 암종; 췌장샘암 또는 췌장 암종; 방광암 또는 방광암종; 폐암(기관지 암종), 예를 들면, 소세포 기관지 암종(귀리 세포 암종) 및 비소세포 기관지 암종, 예를 들면, 평판 상피세포 암종, 샘암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방암, 예를 들면, 침윤성 도관 암종, 콜로이드 암종, 소엽 침입성 암종, 관형 암종, 샘낭 암종 및 유두 암종과 같은 유방 암종; 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 버킷 림프종, 저악성 비호지킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁암 또는 자궁내막 암종 또는 황체 암종; CUP 증후군(Cancer of Unknown Primary, 미상 원발성 암); 난소암 또는 난소 암종, 예를 들면, 점액성 암, 자궁내막암 또는 장액 암; 담낭암; 담관암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들면, 정상피종 및 비정상피종; 림프종(lymphosarcoma), 예를 들면, 악성 림프종, 호지킨병, 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 만성 림프 백혈병, 유모세포 백혈병, 면역종, 형질세포종(다발성 골수종), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대 세포 미분화 림프모구세포종 및 림프모구 세포종; 후두암, 예를 들면, 성대 종양, 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 후두 종양; 골암, 예를 들면, 골연골증, 연골증, 연골모세포증, 연골점액성 섬유종, 골증, 유골 골증, 골모세포증, 호산구성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 세망육종, 형질세포종, 섬유형성이상, 미성숙 골낭 및 동맥류성 골낭; 두경부 종양, 예를 들면, 입술, 혀, 구강저, 구강, 잇몸, 구개, 침샘, 목구멍, 비강, 부비강, 후두 및 중이의 종양; 간암, 예를 들면, 간세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들면, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 급성 백혈병; 만성 백혈병, 예를 들면, 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 위암 또는 위 암종, 예를 들면, 유두형, 관형 및 점액성 샘암종, 인환(signet ring) 세포 암종, 선형편평 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들면, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종 및 말단 흑자성 흑색종; 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종 또는 부신종 또는 그라비츠 종양; 식도암 또는 식도 암종; 음경암; 전립선암; 인후암 또는 인후 암종, 예를 들면, 비강인두 암종, 구인두 암종 및 하인두 암종; 망막모세포종; 질암 또는 질 암종; 편평 상피 암종, 샘암종, 동소 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상선 암종, 예를 들면, 유두형, 여포성 및 수질 갑상선 암종, 및 역형성 암종; 스피날리오마(spinalioma), 극세포암종, 및 피부의 편평 상피 암종; 흉선종, 요도암 및 외음부암이 제한없이 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 필요에 따라, 최신(state-of-the art) 화합물, 예를 들면 다른 항종양 물질, 세포독성 물질, 세포증식 저해제, 항혈관생성 물질, 스테로이드 또는 항체 등과 함께 상기 언급된 질환의 예방 또는 장기 또는 단기 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 화합물과 함께, 또한 필요에 따라, 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 화학요법제로는, 제한적인 것은 아니나, 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론 및 옥트레오티드 등), 아로마타제 저해제(아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스테인 및 아타메스테인 등), LHRH 작용제와 길항제(고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드 등), 성장 인자 저해제(혈소판 유도 성장 인자와 간세포 성장 인자 등의 성장 인자, 저해제의 예는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 및 티로신 키나제 저해제, 예를 들면 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, Erbitux® 및 트라스투주맵 등이다); 항대사성물질(예를 들면, 메토트렉세이트와 랄티트렉세드 등의 엽산길항제, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 겜시타빈 등의 피리미딘 유사체, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴 등의 퓨린 및 아데노신 유사체, 시타라빈 및 플루다라빈 등); 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면 카무스틴 및 로무스틴 및 티오테파); 항유사분열제(예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산); 토포아이소머라제 저해제(예를 들면, 에토포시드 및 에토포포스 등의 에피포도필로톡신, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론) 및 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로네이트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시맵, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머 등의 기타 화학요법제가 있다.
사용하기에 적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 분산성 산제 등이 있다. 이와 관련하여, 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요한 경우, 기재된 투여량은 하루에 수회 제공될 수도 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 상기 활성 화합물(들)을 공지 보조제, 예를 들면, 불활성 희석제, 이를테면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크; 및/또는 지속 방출을 이루기 위한 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 상기 정제는 여러 층을 포함할 수도 있다.
상응하게, 당의정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 당 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지속 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 당 코팅은 지속 방출 효과를 얻기 위해 다수의 층을 포함할 수 있으며, 상기 정제에서 언급된 보조제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당; 및 맛 개선제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 소듐 카복시메틸 셀룰로스; 습윤제, 예를 들면, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합물; 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법으로, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제, 또는 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 필요에 따라 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 적절하게 유기 용매를 가용화제 또는 보조 용매로서 사용할 수 있으며 주사 용기 또는 앰플 또는 주입 병 속으로 분취화 할 수 있다.
하나 이상의 활성 화합물 또는 이들의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 화합물을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 캡슐화하여 제조할 수 있다. 적합한 좌약제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 부형제, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
보조제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성 유래 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예를 들면, EtOH 또는 글리세롤); 담체 물질, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토스 및 포도당), 유화제(예를 들면, 리그닌, 설파이트 폐액(sulphite waste liquors), 메틸 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐 피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트)등이 있다.
투여는 일반적인 방법으로 행해지며, 바람직하게는 경구 또는 경피 투여, 특히 바람직하게는 경구 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제는, 위에서 언급한 담체 물질 이외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 제2인산칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 추가의 각종 물질과 함께 포함할 수 있다. 또한, 타정시 스테아르산 마그네슘, 소듐 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 화합물은 상기 언급된 보조제 이외에도 각종 맛 개선제 또는 염료와 배합될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 적합한 액상 담체 물질을 사용한 활성 물질 용액이 이용될 수 있다. 정맥내 투여량은 시간당 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 시간당 5 내지 500 mg이다.
그러나, 필요에 따라서는 체중, 투여 경로 방식, 개개인의 약물에 대한 반응, 제형의 종류, 및 약물 투여 시간 또는 간격에 따라, 상기 언급된 양에서 벗어날 수도 있다. 따라서, 일부의 경우에는 제시된 최저량 미만으로 충분할 수도 있고, 다른 경우에는, 상한선을 초과할 수도 있다. 비교적 다량 투여되는 경우, 상기 투여량을 수 개의 단일 용량으로 나누어 하루에 걸쳐 여러 번 투여하는 것이 바람직하다.
다음의 제형예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다:
약제학적 제형의 예
A) 정제 1정 당
화학식 (1)에 따른 활성 화합물 100 mg
락토스 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
500 mg
미분된 활성 화합물, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 체질하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시킨 후, 혼련시키고, 습식 과립화하여 건조시킨다. 과립 물질, 잔량의 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 체질하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 적합한 형태와 크기의 정제로 압축한다.
B) 정제 1정 당
화학식 (1)에 따른 활성 화합물 80 mg
락토스 55 mg
옥수수 전분 190 mg
미정질 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
소듐 카복시메틸 전분 23 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
400 mg
미분된 활성 화합물, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 후, 혼합물을 체질하고, 잔량의 옥수수 전분과 물로 후처리하여, 과립을 형성시킨 다음, 건조시키고 체질하였다. 과립에 소듐 카복시메틸 전분 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합한 다음, 이 혼합물을 적합한 크기의 정제로 압축한다.
C) 앰플 용액
화학식 (1)에 따른 활성 화합물 50 mg
염화나트륨 50 mg
주사용수 5 ml
활성 화합물을 그의 고유 pH 또는 필요에 따라 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 등장화제로 첨가하였다. 얻은 용액을 여과하여 발열물질(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에서 앰플로 분취한 후, 멸균시키고, 용융 밀봉한다. 상기 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 화합물을 함유한다.

Claims (25)

  1. 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00308

    상기 식에서,
    R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노에 의해 임의로 치환된 피리딜이고;
    R1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R2는 C1-4알킬이고;
    각 R5는 Rm 및 Rn 중에서 선택되는 그룹을 나타내고;
    각 Rm은 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-4알킬, C4-6사이클로알킬, 메톡시에틸, 사이클로프로필메틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 5-6원 헤테로아릴 및 4-6원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되는 그룹이며, 여기에서 Rm은 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rn, Ro4, 또는 양자 모두에 의해 임의로 치환되고;
    각 Rn은 =O, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, =NOH, =NOCH3, -NRoRo1, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -NO2, -N3, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)NRoRo1, -OC(O)Ro, -OC(O)ORo, -OC(O)NRoRo1, -N(Rs)C(O)Ro, -N(Rs)S(O)Ro,-N(Rs)S(O)2Ro, -N(Rs)S(O)2NRoRo1, -N(Rs)C(O)ORo 및 -N(Rs)C(O)NRoRo1 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고;
    각 Ro, Ro1 및 Ro4는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-4알킬, 2-6원 헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, C4-10사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 5-6원 헤테로아릴 및 C4-6헤테로사이클로알킬 중에서 선택되는 그룹을 나타내고, 여기에서, Ro는 Ro1과 함께, 또는 Ro는 Rs와 함께, 또는 Ro는 Ro1 및 Rs와 함께, 공유하는 C-, N-, O- 또는 S-원자를 통해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며, 여기에서 Ro, Ro1 및 Ro4는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp, Rq4, 또는 양자 모두에 의해 임의로 치환되고;
    각 Rp는 =O, -OH, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, - OCHF2, -SCH3, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 아세틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -S(O)2C2H5 및 -S(O)2CH3 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고;
    각 Rq4는 C1-4알킬, 4-6원 헤테로알킬, C4-6사이클로알킬, C4-7사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 5-6원 헤테로아릴, 6-8원 헤테로아릴알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬 및 4-7원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고;
    각 Rs는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-4알킬, 2-6원 헤테로알킬, C3-8사이클로알킬, C4-10사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질, 5-6원 헤테로아릴, 6-12원 헤테로아릴알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택되는 그룹이고;
    상기 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -CH3 또는 -C2H5인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각 Rq4가 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, tert-부틸, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 메톡시에틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R5가 Rn 중에서 선택되는 그룹이고,
    각 Rn은 메톡시, 에톡시, -F, -Cl, -C(O)Ro 및 -C(O)NRoRo1 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고,
    각 Ro 및 Ro1은 서로 독립적으로 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진 중에서 선택되는 그룹을 나타내거나, 또는 Ro 및 Ro1은 모르폴린, 피페라진, 호모모르폴린, 호모피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘 중에서 선택되는 사이클릭 아민을 형성하고, 여기에서 Ro 및 Ro1은 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp, Rq4, 또는 양자 모두에 의해 임의로 치환되며,
    각 Rp는 =O, -OH, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 아세틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -F, -Cl, -Br, -CF3 및 -CN 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고,
    각 Rq4는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 메톡시에틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 피리딜이고, R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시 및 -CF3 중에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐이고,
    R5는 Rn 중에서 선택되며,
    각 Rn은 메틸, 메톡시, 에톡시, -F, -Cl, -C(O)Ro 및 -C(O)NRoRo1 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고,
    각 Ro 및 Ro1은 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp, Rq4, 또는 양자 모두에 의해 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진 중에서 선택되는 그룹을 나타내거나, 또는 Ro 및 Ro1은 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rp, Rq4, 또는 양자 모두에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진, 호모모르폴린, 호모피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘 중에서 선택되는 사이클릭 아민을 형성하며,
    각 Rp는 =O, -OH, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 아세틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -F, -Cl, -Br, -CF3 및 -CN 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고,
    각 Rq4는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 메톡시에틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112016122388768-pct00309

    Figure 112016122388768-pct00310

    Figure 112016122388768-pct00311

    Figure 112016122388768-pct00312
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-28), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00313
    .
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-29), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00314
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-31), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00315
    .
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-38), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00316
    .
  12. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-42), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00317
    .
  13. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-58), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00318
    .
  14. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-63), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00319
    .
  15. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-64), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00320
    .
  16. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-83), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00321
    .
  17. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-84), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00322
    .
  18. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-79), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00323
    .
  19. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물(D-239), 또는 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016122388768-pct00324
    .
  20. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
  21. 항증식 활성을 갖는 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
  22. 임의로 통상적인 부형제, 담체, 또는 양자 모두와 함께, 활성 물질로 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암, 감염, 염증질환 또는 자가면역질환의 치료 또는 예방용 약제학적 제제.
  23. 암, 감염, 염증질환 또는 자가면역질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1)의 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는, 암, 감염, 염증질환 또는 자가면역질환의 치료 또는 예방용 약제.
  25. (ⅰ) 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 및
    (ⅱ) 상기 화학식 (1)과는 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는, 암, 감염, 염증질환 또는 자가면역질환의 치료 또는 예방용 약제학적 제제.
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