JP2008534562A

JP2008534562A - 偏頭痛の治療に有用な新しい製薬組成物

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Publication number: JP2008534562A
Application number: JP2008503576A
Authority: JP
Inventors: アンデルス・ペッターソン; トーマス・ルンドクヴィスト
Original assignee: オレクソ・アクチエボラゲット
Priority date: 2005-03-28
Filing date: 2006-03-28
Publication date: 2008-08-28
Also published as: US20090232898A1; WO2006103407A2; WO2006103407A3; EP1863454A2

Abstract

薬理学的に有効な量のトリプタンまたは麦角、あるいは製薬上許容し得るそれらの塩；薬理学的に有効な量の抗嘔吐作用化合物、あるいは製薬上許容し得るそれらの塩；生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤；並びにキャリア粒子；を含み、ここでは、前記活性成分は、前記キャリア粒子の表面上に粒子状形態で提供され、前記キャリア粒子は前記活性成分の粒子より大きいサイズであり；並びに前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤は、少なくとも部分的に、前記キャリア粒子の表面上に提供される、偏頭痛の治療のための製薬組成物を提供する。

Description

この発明は、偏頭痛の治療に有用な、新しい、迅速に作用する製薬組成物であって、前記組成物は経粘膜的に、また部分的に舌下に投与され得る。

偏頭痛は、米国だけで2800万人を超える人々に影響を及ぼす、人体を衰弱させる状態である。

典型的に、不快でしばしば深刻な頭痛の形態をとり、閃光、ブラインドスポット、及び／または四肢における刺痛を含む感覚性の警告サインがしばしば偏頭痛に先立って生じる。

偏頭痛はそれ自体が激しい苦痛を与えるものであり、何時間あるいは何日でさえ無力にさせ得るが、偏頭痛はさらに、しばしば、吐き気、嘔吐、及び光と音に対する異常な感受性を含む他の不快な症状を伴う。

偏頭痛の可能性のある原因に関する現在の見解は、セロトニン等の脳内化学物質の不均衡を含む。セロトニン量が下がるにつれて、これは三叉神経による脳内の血管の拡張と炎症を引き起こす神経ペプチドの放出をもたらし、深刻な痛みをもたらす。さらに、神経細胞機能に関与することが知られているマグネシウムの量が、偏頭痛の前と間に減少することが注目されている。低量のマグネシウムは、脳内の神経細胞の不発火の原因となる可能性があると考えられている。

一般的な偏頭痛の誘因は、ホルモン変化（例えば、女性におけるエストロゲン及びプロゲステロン量の変動）；ある食物に対する反応；ストレス；感覚刺激（例えば、明るい光、強い香り、及び煙）；肉体的激しい活動；睡眠パターンの変化；環境の変化；並びにある薬剤；を含む。

種々の薬剤が、偏頭痛の予防的及び／または治療的処置における使用のために開発されている。

軽度から中程度の偏頭痛に伴う痛みの治療的処置は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えば、イブプロフェン及びアスピリンを含み、後者はさらに、アセトアミノフェン及びカフェインと組み合わせて使用される。しかし、NSAIDは、潰瘍、消化管出血、及びリバウンド頭痛を含む消化管系の問題を引き起こす可能性があることがよく知られている。

中程度からより重度の偏頭痛に対しては、スマトリプタン等のトリプタンが使用される。トリプタンは、セロトニン（5-HT₁）受容体のアゴニストとして作用し、従って、血管収縮性作用を有する。ジヒドロエルゴタミンを含む麦角も、中程度からより重度の偏頭痛の痛みを緩和することが知られている。

前記トリプタン及び前記麦角は、偏頭痛症状の効果的な緩和のために、経口、経鼻、及び注射の形態で使用可能であるが、現在、それらは通常、注射によって投与されている。しかし、注射は投与の不人気な形態であり、しばしば、不快且つ痛みを伴うものと見なされる。
WO 00/16750 WO 2004/067004 US 2003/0017175 Lachmanら,「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」, Lea & Febiger, 3rd edition, 1986 Lachmanら,「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, Gennaro（ed.）, Philadelphia College of Pharamacy & Sciences, 19th edition, 1995 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Liebermanら（eds.）, Marcel Dekker, New York and Basel, 1989, p. 354-356

従って、中程度から重度の偏頭痛の治療に有用である薬剤を含み、より都合のよい経路、例えば、経粘膜的に投与され得る、迅速に作用する製剤が必要とされている。

前述のように、5-HT₁アゴニストは血管収縮性作用を有することがよく知られている。従って、そのような化合物を別の治療薬とともに共投与した場合、後者の生体利用性が減少するであろうと予測されている。実際、スマトリプタンの経鼻投与は、この血管収縮性作用の直接的な結果として、共投与されたオピオイド（ブトルファノール）の吸収率の減少をもたらしたことが、Cephalagia（2002）22, 282に示されている。

驚くべきことに、抗嘔吐作用薬を5-HT₁アゴニストと組み合わせて経粘膜的に共投与する本明細書に記載の製剤によって、5-HT₁アゴニストを投与する場合、これは、前者あるいは実際に活性成分のいずれかの吸収の随伴する減少をもたらさない可能性がある。

経腸／経口用の粒子の規則混合物が、国際特許出願WO 90/04962に記載されている。前記文献で挙げられている薬剤の１つが、酒石酸エルゴタミンである。

国際特許出願WO 00/16750及びWO 2004/067004は、急性疾患の治療のための薬剤デリバリーシステム、例えば舌下投与を開示しており、そこでは、活性成分は微粒子の形態をとり、生物学的付着性及び／または粘膜付着性促進剤の存在下で、より大きいキャリア粒子の表面に付着している。トリプタン及び／または麦角の、抗嘔吐作用薬との特定の組合せについて、これらの文献のいずれかで言及または示唆している。

米国特許出願US 2003/0017175は、一般的な意味において、ジヒドロエルゴタミンの舌下投与を開示している。しかし、この文献は、微細粒子の形態のジヒドロエルゴタミンと抗嘔吐作用薬が両方とも、より大きいキャリア粒子の表面に付着している、舌下投薬形態を開示していない。

本発明の第一の特徴点によれば、：
（ａ）薬理学的に有効な量のトリプタンまたは麦角、あるいは製薬上許容し得るそれらの塩；
（ｂ）薬理学的に有効な量の抗嘔吐作用化合物、あるいは製薬上許容し得るそれらの塩；
（ｃ）生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤；並びに
（ｄ）キャリア粒子；
［ここでは、
（１）活性成分（ａ）及び（ｂ）は、前記キャリア粒子の表面上に粒子状形態で提供され、前記キャリア粒子は前記活性成分の粒子より大きいサイズであり；並びに
（２）前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤は、少なくとも部分的に、前記キャリア粒子の表面上に提供される］
を含む、偏頭痛の治療のための粒子状製薬組成物を提供し、前記組成物は、以下で「本発明の組成物」として本明細書に示される。

本発明の組成物は、相互作用的混合物である。用語「相互作用的」混合物は、粒子が一単位としてではなく乱雑な混合物として見え、むしろより小さな粒子（例えば、活性成分、あるいは生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤の）がより大きなキャリア粒子の表面に付加している（すわなち、付着または結合している）混合物を表す、と当業者は解するであろう。そのような混合物は、キャリアと表面結合粒子との間の相互作用力（例えば、ファンデルワールス力、静電的またはクーロン力、並びに／あるいは水素結合）を特徴とする（例えば、Stanifoth, Power Technol., 45, 73, 1985を参照）。最終的な混合物において、均質な混合物を作製するために、当該相互作用力は、当該キャリア表面に当該付着性粒子を維持するのに十分に強力である必要がある。

用語「薬理学的に有効な量」は、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与されるのいずれにしても、治療される患者に所望の治療効果を提供し得る活性成分の量を表す。そのような効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能な）または主観的（すなわち、主体が効果の指標または感触を与える）であってよい。

好ましい麦角は、エルゴタミン、メチセルジド、及びジヒドロエルゴタミンを含む。しかし、我々は、前記のような活性成分はトリプタンであることを好む。好ましいトリプタンは、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、及びナラトリプタンを含む。より好ましいトリプタンは、スマトリプタン及びフロバトリプタンを含む。

好ましい抗嘔吐薬は、フェノサイアジン、例えば、プロクロルペラジン、メトピマジン、チエチルペラジン、アリメナジン（alimenazine）、プロメタジン、及びクロルプロマジン等；5-HT₃アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、アザセトロン、ドラセトロン、及びラモセトロン等；ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、クレボプリド、アリザプリド、ブロモプリド（bromopride）、イトプリド、及びドンペリドン等；抗ヒスタミン剤、例えば、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、ジフェンヒドラミン、ブクリジン、及びシクリジン等；ピペラジン誘導体、例えば、セテラジン（ceterazine）及びメクリジン等；ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール及びドロペリドール等；カンナビノイド、例えば、ドロナビノール、レボナントラドール、及びナビロン等；抗コリン作用薬、例えば、ジフェニドール等；並びに他の薬剤、例えば、シュウ酸セリウム及びショウガ等；を含む。より好ましい抗嘔吐薬は、フェノサイアジン及び5-HT3受容体アンタゴニスト、特にオンダンセトロン及びグラニセトロンを含む。

前記グループ分けで挙げられた活性成分のいずれかを、必要に応じて組み合わせて使用することができる。さらに、前記活性成分を、遊離した形態で、あるいは塩を形成し得る場合には、適切な酸または塩基を有する塩の形態で使用することができる。当該薬剤がカルボキシル基を有する場合、それらのエステルを使用することができる。ラセミ混合物または単一鏡像異性体として、活性成分を用いることができる。

本発明の組成物中の活性成分は、好ましくは微粒子の形態であり、好ましくは約1-10μm等の約0.5-15μmの重量ベースの平均粒径を有する。用語「重量ベースの平均粒径」は、平均粒子サイズが重量による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスに存在する画分（相対量）が、例えばふるい分けによって得られるような重量画分として定義される分布から特徴づけされ、且つ定義されることを含むと、当業者によって解されるであろう。

活性成分のマイクロ粒子を、標準的な微粉化技術、例えば、研削、乾式粉砕、湿式粉砕、及び沈殿法等によって調製することができる。

本発明の組成物中に使用され得る活性成分の量は、個々の患者に最適であるものに関連して、医師または当業者によって決定され得る。これは、投与の経路、治療されるべき状態の種類及び重篤度、並びに治療されるべき特定の患者の年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、及び感度によって変化する可能性がある。

本発明の組成物中に使用され得る活性成分（ａ）及び（ｂ）の総量は、当該組成物の総重量に基づき、2-20重量%の範囲であってよい。より好ましくは、本発明の組成物は、4-17重量%、とりわけ約5-15%の活性成分を含んでよい。活性成分の量を、単位投薬形態（例えば、錠剤）中の活性成分の量として表してもよい。そのような場合、存在し得る活性成分の量は、例えば約3-13mg、特に約4-12mgを含む約2-15mg等の約1-20mgの範囲にある、単位投薬形態あたりの投薬量を提供するのに十分であってよい。

前述の投薬量は平均的ケースの例であり、当然、より多いまたはより少ない投与量範囲が正当である個々のケースもあり、そのようなものも本発明の範囲内である。

使用される活性成分の粒子及びキャリア粒子の相対サイズ及び量は、前記キャリア粒子が前記活性成分によって少なくとも約90%被覆され、例えば、少なくとも100%、さらには約200%まで（例えば、約130-180%）被覆され得ることを保証するのに十分であることが、ある活性成分に対して可能である。当業者であれば、この文脈において、活性成分によるキャリア粒子の「100%被覆」とは、使用される関連粒子の相対的粒子サイズ及び量が、他の成分（例えば、粘膜付着促進剤）も組成物中に存在し得るにもかかわらず、各キャリア粒子の全表面が活性成分の粒子によって被覆されることを保証するのに十分であることを意味すると解するであろう。明らかに、他のそのような成分が使用される場合、活性成分によるキャリア粒子の被覆の実際の程度は、前記に特定した量より少なくなり得る。200%被覆とは、他の成分の存在にもかかわらず、キャリア粒子の表面を2回以上被覆するのに十分な活性成分の粒子があることを意味する。

90%を超える理論被覆率を有する組成物が有効であるということは驚きである。現在の知識に基づき、当業者であれば、迅速な分解を保証するために、活性成分／キャリア粒子の相対サイズ／量は、後者の表面の70%以下が前者によって被覆され得ることを保証するのに十分であることを保証することが重要であると解するであろう。

本発明の組成物は、1つ以上の生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤を含み、従って、活性成分の粘膜等の生物学的表面への部分的または完全な付着を容易にし得る。

用語「粘膜付着性」及び「粘膜付着」とは、物質の身体内の粘膜への付着または接着を表し、その膜の表面に粘液が存在する（例えば、膜は実質的に（例えば、＞95%）粘液によって被覆されている）。用語「生物学的付着性」及び「生物学的付着」とは、より一般的な意味において、物質の生物学的表面への付着または接着を表す。そのような生物学的表面は、その表面に粘液が存在しない粘膜、及び／または実質的に（例えば、＜95%）粘液によって被覆されている表面を含んでよい。当業者であれば、例えば、「粘膜付着」及び「生物学的付着」という表現は、しばしば互換的に用いられ得ると解するであろう。本発明の文脈において、前記の関連用語は、本発明の組成物を生物学的表面に付着させるのを可能にするために、その表面に接触させた場合にその表面に付着し得る物質を表すことを意図する。そのような物質を、以下で、「生物学的／粘膜付着性」または「生物学的／粘膜付着促進剤」として一緒に表し、そのような性質を「生物学的／粘膜付着」または「生物学的／粘膜付着性」として表す。

当該技術分野において既知の種々のポリマーを、生物学的／粘膜付着促進剤、例えば、好ましくは5,000を超える平均分子量（重量平均）を有するポリマー性物質として、使用することができる。そのような物質は、水及び／またはより好ましくは粘液と接触させた場合に迅速に膨潤し得、室温及び大気圧で水に実質的に不溶性であることが好ましい。

生物学的／粘膜付着性の性質を、例えば、G. Salaら, Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat., 16, 420, 1989に記載されるように、一般的な意味において、in vitroにおいて日常的に測定することができる。適切な生物学的／粘膜付着促進剤の例としては、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、修飾されたセルロースガム、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（NaCMC）等；デンプン誘導体、例えば、適度に架橋されたデンプン、修飾されたデンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウム等；アクリル系ポリマー、例えば、カルボマー及びその誘導体（ポリカルボフィル、カルボポール（登録商標）等）等；ポリビニルピロリドン；酸化ポリエチレン（PEO）；キトサン（ポリ−（D-グルコサミン））；天然ポリマー、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、及びペクチン等；スクレログルカン；キサンタンガム；ガーゴム；ポリコ−（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）；並びにクロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；を含む。そのようなポリマーを架橋することができる。また、2つ以上の生物学的／粘膜付着性ポリマーの組合せを使用することもできる。

代表的な生物学的／粘膜付着性ポリマーの適切な商業的供給元は、カルボポール（登録商標）アクリル系ポリマー（BF Goodrich Chemical社, Cleveland, 08, USA）；HPMC（Dow Chemical社, Midland, MI, USA）；NEC（ナトロゾール（Natrosol）, Hercules社, Wilmington, DE, USA）；HPC（Klucel（登録商標）, Dow Chemical社, Midland, MI, USA）；NaCMC（Hercules社, Wilmington, DE, USA）；PEO（Aldrich Chemicals社, USA）；アルギン酸ナトリウム（Edward Mandell社, Carmel, NY, USA）；ペクチン（BF Goodrich Chemical社, Cleveland, OH, USA）；架橋されたポリビニルピロリドン（Kollidon CL（登録商標）, BASF社, Germany；ポリクラスドンXL（登録商標）、ポリクラスドンXL-10（登録商標）、及びポリクラスドンINF-10（登録商標）, ISP社, US）；Ac-Di-Sol（登録商標）（高い膨潤能を有する修飾セルロースガム, FMC社, USA）；アクチガム（Actigum）（Mero-Rousselot-Satia社, Baupte, France）；Satiaxana（Sanofi BioIndustries社, Paris, France）；Grantrez（登録商標）（ISP社, Milan, Italy）；キトサン（Sigma社, St Louis, MS, USA）；並びにデンプングリコール酸ナトリウム（Primojel（登録商標）DMV International BV社, Netherlands；Vivastar（登録商標）, J. Rettenmaier & Sohne GmbH & Co., Germany；Explotab（登録商標）, Roquette America社, US）；を含む。

本発明の組成物に使用され得る好ましい生物学的／粘膜付着促進剤は、内部に架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、クロスカルメロースナトリウムNF（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）, FMC社, USA）及び特に、架橋されたポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon CL（登録商標）, BASF社, Germany）を含む。

用いられる生物学的／粘膜付着促進剤の種類に依存して、生物学的／粘膜付着の比率及び強度は変化し得る。

適切には、本発明の組成物中に存在する生物学的／粘膜付着促進剤の量は、当該組成物の総重量に基づき、約0.1-25重量%の範囲であってよい。好ましい範囲は約0.5-15重量%、例えば約1-10重量%（例えば、約2-8重量%）である。

生物学的／粘膜付着促進剤は、本発明の組成物中のキャリア粒子の表面に、少なくとも部分的に存在し及び／または付着している。

好ましくは、本発明の組成物における使用のためのキャリア粒子は、約50-750μm、好ましくは約100-600μmのサイズのものである。

用いられ得る適切なキャリア粒子材料は、製薬上許容し得る物質、例えば、糖、マンニトール、及びラクトース等の炭水化物等；製薬上許容し得る無機塩、例えば、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム水和物、リン酸二カルシウム脱水物、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、及び硫酸バリウム等；ポリマー、例えば、結晶セルロース、セルロース、及び架橋されたポリビニルピロリドン；あるいはそれらの混合物；を含む。

本発明の組成物は、いったん調製されると、哺乳類（例えば、ヒト）患者への投与用の単位投薬形態（例えば、錠剤）中に、以下に記載されるように、好ましくは直接に押し固められる／圧縮される。

分解する物質または「分解物」、特に例えば、舌下投与用の錠剤の形態のものも、本発明の組成物中に含んでよい。そのような薬剤を、本発明の組成物、特に本明細書に記載のキャリア粒子の分解／分散を、測定可能な程度に促進し得る任意の物質として定義することができる。これは、例えば、水及び／または粘液（例えば、唾液）に接触させた場合に膨潤及び／または膨張し得、それによって、湿潤させた場合に錠剤製剤／キャリア粒子を分解させ得る物質によって達成され得る。適切な分解物は、架橋されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプン、及び天然デンプン、並びにそれらの混合物を含む。

存在する場合、分解剤は、好ましくは、当該組成物の総重量に基づき、0.5-10重量%の量で使用される。好ましい範囲は1-8%、例えば、約2-7重量%（例えば、約5重量%）である。

前記に提供される可能性なる分解物の一覧から、ある物質は、本発明の組成物中で、生物学的／粘膜付着促進剤及び分解剤の両方として、錠剤の形態で作用し得ることが明らかであろう。従って、これらの作用は両方とも、異なる物質によって、または同じ物質によって提供されてよい。

前記「同じ」物質を生物学的／粘膜付着性促進剤及び分解物として使用した場合、前記物質は、2つの別々の画分（生物学的／粘膜付着性画分及び分解物画分）中にあると言うことができる。そのような場合において、前記分解物画分中の粒子は、前記生物学的／粘膜付着性画分中のものよりも、より粗い（すなわち、相対的に言うと、より大きな粒子サイズである）ことが好ましい（下記を参照）。

任意の場合において、当業者であれば、錠剤の形態をとる本発明の組成物中に、任意の分解物（または分解物画分）は、当該キャリア粒子の表面に大量に存在する（すなわち、付加する、付着する、及び／または結合する）のではなく、むしろ各粒子間に大量に存在する（すなわち、少なくとも約60重量%、例えば、約70重量%、約80重量%、とりわけ約90重量%存在する）と解するであろう。反対に、生物学的／粘膜付着性（または生物学的／粘膜付着性画分）は、通常、当該キャリア粒子に大量に結合し（すなわち、少なくとも約60重量%、例えば、約70重量%、約80重量%、とりわけ約90重量%結合し）、従って、当該キャリア粒子の表面に存在し（すなわち、付加し、付着し、及び／または結合し）、またはそのような粒子の中に、あるいは両方に存在する（下記を参照）。

例えば、舌下投与用に錠剤の形態をとる本発明の組成物はさらに、接着剤を含む。接着剤を、結合形成促進剤として作用し得る、粉末塊の凝集性圧粉体への圧縮を容易にし得る物質として定義することができる。適切な接着剤は、セルロースガム及び結晶セルロースを含む。存在する場合、セルロースは、好ましくは、当該錠剤製剤の総重量に基づき、0.5-20重量%の量で使用される。好ましい範囲は1-15重量%、例えば、約2.0-12重量%（例えば、約10重量%）である。

本発明の組成物は、活性成分とキャリア粒子の水和反応を促進し得、生物学的／粘膜付着と分解の両方のより迅速な開始をもたらす、製薬上許容し得る界面活性剤または湿潤剤を含んでよい。存在する場合、当該界面活性剤は微細に分散した形態で提供され、当該活性成分と密接に混合されるべきである。適切な界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ポリソルベート、胆汁酸塩、及びそれらの混合物を含む。存在する場合、当該界面活性剤は、当該組成物の総重量に基づき、約0.3-5重量%、好ましくは約0.5-3重量%で含んでよい。

特に、例えば、舌下投与用に錠剤の形態をとる、本発明の組成物中に使用され得る適切なさらなる添加物及び／または賦形剤は、：
（ａ）潤滑剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム、または好ましくは、ステアリン酸マグネシウム等）。潤滑剤が使用される場合、それはごく少量で使用されなければならない（当該錠剤製剤の総重量に基づき、例えば、約3重量%まで、好ましくは2重量%まで）；
（ｂ）着香剤（例えば、レモン、メントール、または好ましくはペパーミント粉末）、甘味剤（例えば、ネオヘスペリジン）、及び色素；
（ｃ）天然にまたは他の方法で生じる抗酸化剤（例えば、ビタミンC、ビタミンE、β−カロテン、尿酸、ユビキノン、SOD、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはペルオキシダーゼカタラーゼ）；並びに／あるいは
（ｄ）他の成分、例えば、キャリア剤、保存剤、及び滑剤；
を含んでよい。

本発明の組成物を、当業者に既知の標準的な技術によって、及び標準的な装置を用いることによって調製することができる。

例えば、生物学的／粘膜付着促進剤を、いくつかの方法でキャリア粒子と混合することができる。一実施態様において、微細粒子の形態の生物学的／粘膜付着促進剤を、粗いキャリアとともに十分な時間混合し、規則正しいまたは相互作用的混合物を作製する。これにより、当該キャリア粒子の表面に存在している及び／または付着している生物学的／粘膜付着促進剤の離散性粒子が生じる。当業者であれば、相互作用的混合物の形態の乾燥粉末製剤を得るために、より大きいキャリア粒子は、より小さな粒子の凝集物を分解するのに十分な力を発揮できなければならないと解するであろう。この能力は、粒子密度、表面粗度、形状、流動性、及び特に相対的粒子サイズによって主に測定される。

前記生物学的／粘膜付着促進剤は、適切には、約0.1-100μm（例えば、約1-50μm）の重量ベースの平均粒径の粒子サイズを有する。

適切な量の活性成分が当該キャリア粒子の表面に付着し得るのに十分に長い時間の期間、活性成分の粒子を前記キャリア粒子と乾燥混合してよい（生物学的／粘膜付着促進剤の存在で、または存在なしで）。この点において、標準的な混合装置を用いることができる。前記混合期間は、使用される装置に応じて変化する可能性があり、当業者であれば、日常的な実験法によって、活性成分、生物学的／粘膜付着促進剤、及びキャリア粒子材料の一定の混合に対する、適切な混合時間を決定することに困難はないであろう。

他の成分（例えば、分解物及び界面活性剤）を、前記のような標準的な混合によって、活性成分の封入のために包含させることができる。

本発明の組成物を、経粘膜的に、例えば、頬側に、直腸に、経鼻的に、または好ましくは舌下に、当業者に既知の適切な投薬手段によって投与することができる。舌下錠剤が舌の下に置かれ、当該活性成分が周辺の粘膜を通して吸収され得る。

この点において、本発明の組成物を、標準的な技術をもちいることによって、経粘膜的（例えば、舌下の）投与を意図した様々な種類の製薬製剤中に包含させることができる（例えば、Lachmanら,「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」, Lea & Febiger, 3^rd edition, 1986；Lachmanら,「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, Gennaro（ed.）, Philadelphia College of Pharamacy & Sciences, 19^th edition, 1995を参照）。

舌下投与用の製薬製剤は、本発明の組成物とそのような製剤のために当該技術分野において使用される従来の製薬添加物及び／または賦形剤とを組み合わせることによって得られ、その後、好ましくは単位投与形態（例えば、錠剤）中に直接に押し固められ／圧縮されてよい（例えば、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2^nd Edition, Liebermanら（eds.）, Marcel Dekker, New York and Basel, 1989, p. 354-356、及びここに引用された文献を参照）。適切な圧縮装置は、標準的な錠剤成形機器、例えば、Kilian SP300またはKorsch EK0等を含む。

適切な最終的な舌下錠剤の重量は30-400mgの範囲、例えば50-200mg、60-180mg、より好ましくは約70-160mgである。適切な最終的錠剤粒径は4-10mmの範囲、例えば5-9mm、より好ましくは約6-8mmである。

前述のものと関係なく、本発明の組成物は、本質的に水を含まないべきである（例えば、当該製剤の総重量に基づき、約20重量%未満）。「未熟な」水和反応が、錠剤製剤の粘膜付着を促進する性質を劇的に減少させ、且つ当該活性成分の早すぎる分解をもたらす可能性があることは、当業者に明らかであろう。

用語「約」が、大きさ（例えば、錠剤のサイズ及び重量、粒子サイズ等）、表面被覆（例えば、活性成分によるキャリア粒子の）、量（例えば、組成物中の個々の構成成分または組成物の成分の相対量、及び活性成分の絶対投与量）の文脈において本明細書中で使用される場合、そのような計量値は近似的であり、そのようなものとして、本明細書中で特定された数字から±10%、例えば±5%、好ましくは±2%（例えば、±1%）で変化し得ると解されるであろう。

本発明の組成物を、当業者に既知の適切な投薬手段によって投与することができる。例えば、舌下錠剤が舌の下に置かれ、当該活性成分が周辺の粘膜を通して吸収され得る。

本発明の組成物は、偏頭痛の治療、例えば、偏頭痛、特に中程度から重度の偏頭痛の対症治療に有用である。本発明のさらなる特徴点によれば、そのような症状に悩む、または影響を受けやすい人への、本発明の組成物の投与を含む、偏頭痛の治療の方法を提供する。

「治療」による疑問を回避するために、我々は、治療的処置、及び対症治療、当該症状の予防または診断を含む。

本発明の組成物は、製造するのに容易且つ安価であり、且つ、例えば口腔粘膜等の粘膜を介した、使用される活性成分の迅速な放出及び／または迅速な吸収を可能にし、それによって前述のような偏頭痛症状の迅速な緩和を可能にする単位投薬形態の製造を可能にする。

本発明の組成物はさらに、それらが、飲み込んだ唾液を介した活性成分の吸収の程度を実質的に低下させ、且つ使用される活性成分の「低下した」量の投与を可能にし、それによって、副作用のリスク、並びに治療的対応の患者内及び患者間のばらつきを実質的に低下させるという利点を有する。

本発明の組成物はさらに、それらが、確立した製薬処理方法を用いることによって調製され得、且つ食料または製薬における使用、あるいは制御状態（regulatory status）等の使用を認められた物質を使用し得るという利点を有する。

本発明の組成物はさらに、偏頭痛の治療における使用またはその他の点のいずれかに対し、それらが、当該技術分野において既知の製薬組成物よりも、より効果的であり、より毒性が低く、より長く作用し、より強力であり、より少ない副作用を生じ、より容易に吸収され、及び／またはより優れた薬物動態学的プロファイルを有し、並びに／あるいは他の有用な薬理学的、物理学的、または化学的特性を有するという利点を有する。

本発明を、以下の実施例によって例証する。

＜実施例１＞
スマトリプタン（Quimica Sintetica社, Spain）及びオンダンセトロン（Sigma-Aldrich社, USA）をまず微粉化し、次いで、下記の種々の成分の絶対量を有する錠剤の製造を可能にする適切な比率で、他の賦形剤とともに正確に量り分ける。

次いで、あらかじめ測量した量の活性成分とマンニトール（Parteck M200, Merck社, Germany）をTubulaミキサー中で96時間混合する。次いで、あらかじめ測量した量のケイ化結晶セルロース（ProSolv, JRS Pharma社, Germany）とカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウムNF, Ac-Di-Sol（登録商標）, FMC社,USA）を添加し、30分間混合を続ける。最後に、あらかじめ測量した量のステアリン酸マグネシウム（Peter Greven社, Netherlands）を添加し、もう2分間混合を続ける。

次いで、当該粉末混合物を、6mmの平斜面の尖った穿孔を備えるシングルパンチプレス（Korsch EK0）を用いることによって圧縮し、総重量90mgの錠剤を作製する。

個々の成分の絶対量は、下記の表に示すとおりである。

当該錠剤成形の処理の間中、試験サンプルを回収し、処理中のコントロールを使用する（錠剤重量、粉砕強度、脆破性、及び分解時間）。錠剤を包装し、ラベルをつける。

＜実施例２＞
ジヒドロエルゴタミン錠剤組成物を、前記実施例１に記載の手順に従って調製する。個々の成分の絶対量を、下記の表に示す。

＜実施例３＞
フロバトリプタン錠剤組成物を、前記実施例１に記載の手順に従って調製する。個々の成分の絶対量を、下記の表に示す。

＜実施例４＞
スマトリプタン（Quimica Sintetica社, Spain）及びオンダンセトロン（Sigma-Aldrich社, USA）をまず微粉化し、次いで、実施例１に記載のように正確に量り分けた。

次いで、あらかじめ測量した量の活性成分とマンニトール（マンニトール400 DC, Roquette社, France）をミキサー中で48時間混合する。次いで、あらかじめ測量した量のケイ化結晶セルロース（ProSolv, Penwest Pharmaceutical社, USA）、架橋されたポリビニルピロリドン（Kollidon CL, BASF社, Germany）、並びに味マスク剤（taste mask）501482及びミント香料（両方ともFirmenich社, Switzerland）を添加し、30分間混合を続けた。最後に、あらかじめ測量した量のステアリン酸マグネシウム（Peter Greven社, Netherlands）を添加し、もう2分間混合を続けた。

次いで、当該粉末混合物を、8mmの平斜面の尖った穿孔を備えるシングルパンチプレス（Korsch EK0）を用いることによって圧縮し、総重量200mgの錠剤を作製した。

個々の成分の絶対量は、下記の表に示すとおりである。

実施例１に記載のように、処理中のコントロールを使用し、且つ錠剤を包装し、ラベルをつけた。

Claims

（ａ）薬理学的に有効な量のトリプタンまたは麦角、あるいは製薬上許容し得るそれらの塩；
（ｂ）薬理学的に有効な量の抗嘔吐作用化合物、あるいは製薬上許容し得るそれらの塩；
（ｃ）生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤；並びに
（ｄ）キャリア粒子；
［ここでは、
（１）活性成分（ａ）及び（ｂ）は、前記キャリア粒子の表面上に粒子状形態で提供され、前記キャリア粒子は前記活性成分の粒子より大きいサイズであり；並びに
（２）前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤は、少なくとも部分的に、前記キャリア粒子の表面上に提供される］
を含む、偏頭痛の治療のための製薬組成物。
前記麦角が、エルゴタミン、メチセルジド、またはジヒドロエルゴタミンである、請求項１に記載の組成物。
前記トリプタンが、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、またはナラトリプタンから選択される、請求項１に記載の組成物。
前記トリプタンが、スマトリプタンまたはフロバトリプタンである、請求号３に記載の組成物。
前記抗嘔吐作用化合物が、フェノサイアジン、5-HT₃アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、ピペラジン誘導体、ブチロフェノン、カンナビノイド、抗コリン作用薬、シュウ酸セリウム、及びショウガから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
前記抗嘔吐作用化合物が、フェノサイアジン、抗ヒスタミン剤、または5-HT₃受容体アンタゴニストである、請求項５に記載の組成物。
前記抗嘔吐作用化合物が、オンダンセトロンまたはグラニセトロンである、請求項５または６に記載の組成物。
前記抗嘔吐作用化合物がオンダンセトロンである、請求項７に記載の組成物。
前記活性成分（ａ）及び（ｂ）が微粒子の形態をとる、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
前記微粒子が約15μm未満の重量ベースの平均粒径を有する、請求項９に記載の組成物。
存在する活性成分（ａ）及び（ｂ）の総量が、当該組成物の総重量に基づき、約2-20重量%の範囲にある、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
前記範囲が約5-15重量%である、請求項１１に記載の組成物。
前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤が、5,000を超える重量平均分子量を有するポリマー性物質である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤が、セルロース誘導体、デンプン誘導体、アクリル系ポリマー、ポリビニルピロリドン、酸化ポリエチレン、キトサン、天然ポリマー、スクレログルカン、キサンタンガム、ガーゴム、ポリコ−（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、及びクロスカルメロース、またはそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の組成物。
前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、修飾されたセルロースガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、適度に架橋されたデンプン、修飾されたデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボマーまたはその誘導体、架橋されたポリビニルピロリドン、酸化ポリエチレン、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、スクレログルカン、キサンタンガム、ガーゴム、ポリコ−（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、及びクロスカルメロースナトリウム、あるいはそれらの混合物から選択される、請求項１４に記載の組成物。
前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤が、クロスカルメロースナトリウムまたは架橋されたポリビニルピロリドンである、請求項１５に記載の組成物。
存在する生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤の量が、当該組成物の総重量に基づき、約0.1-25重量%の範囲にある、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
前記範囲が約1-15重量%である、請求項１７に記載の組成物。
前記キャリア粒子のサイズが約50-750μmである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
前記粒子サイズが約100-600μmである、請求項１９に記載の組成物。
前記キャリア粒子が、炭水化物、製薬上許容し得る無機塩、またはポリマーを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
前記粒子が、糖、マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム水和物、リン酸二カルシウム脱水物、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、結晶セルロース、セルロース、架橋されたポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
前記粒子が、マンニトール及び／またはラクトースを含む、請求項２２に記載の組成物。
前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤が、約1-100μmの範囲にある粒子サイズを有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
使用される活性成分の粒子及び前記キャリア粒子の相対サイズ及び量が、前記キャリア粒子が前記活性成分によって少なくとも約90%被覆され得ることを保証するのに十分である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
舌下投与に適した錠剤の形態をとる、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が分解剤をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
前記分解剤が、架橋されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプン、天然デンプン、及びそれらの混合物から選択される、請求項２７に記載の組成物。
前記分解剤の量が、当該組成物の総重量に基づき、約2-7重量%である、請求項２７または２８に記載の組成物。
（i）前記活性成分（ａ）及び（ｂ）を有するキャリア粒子を乾燥混合する工程；並びに
（ii）前記生物学的付着及び／または粘膜付着促進剤を前記キャリア粒子と混合する工程；
を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物の調製方法。
請求項２６から２９のいずれか一項に規定の舌下錠剤の調製方法であって、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物を直接に押し固めるまたは圧縮する工程を含む方法。
偏頭痛の治療用の薬剤の製造のための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
そのような症状に悩む、または影響を受けやすい患者への、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物の投与を含む、偏頭痛の治療方法。