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JP2008511623A - Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのアダマンチル誘導体 - Google Patents

Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのアダマンチル誘導体 Download PDF

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JP2008511623A
JP2008511623A JP2007529774A JP2007529774A JP2008511623A JP 2008511623 A JP2008511623 A JP 2008511623A JP 2007529774 A JP2007529774 A JP 2007529774A JP 2007529774 A JP2007529774 A JP 2007529774A JP 2008511623 A JP2008511623 A JP 2008511623A
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tricyclo
chloro
dec
ylmethyl
amino
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ローナン・フォード
バリー・マーティン
トビー・トンプソン
ニコラス・トムキンソン
ポール・ウィリス
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AstraZeneca AB
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Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
Figure 2008511623

[式中、Ｒ１、Ａｒ１、ｍおよびＡは、本明細書で定義した通りである]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；その製造方法；それらを含む医薬組成物；および治療におけるその使用を提供する。

Description

本発明は、アダマンチル誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるその使用に関する。
リガンド依存性(ligand-gated)イオンチャネルであるＰ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)は、種々の細胞タイプ、主に炎症／免液プロセスに関与することが知られているもの、特にマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化が、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出および巨細胞 (マクロファージ／小膠細胞)の形成、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシスおよびＬ−セレクチン放出(リンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞および腎糸球体間質細胞上にも存在する。
Ｐ２Ｘ７受容体が関与し得る病因に係わる、炎症性、免疫性または心血管疾患の処置に使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物が望まれる。
本発明は、新しいクラスの置換二芳香族性基を含むアダマンチル含有Ｐ２Ｘ７アンタゴニストを提供する。これらの新規化合物は、炎症性、免疫性もしくは循環器疾患の処置に、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして使用するのに良好な性質を示す。一方、アダマンチル含有Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、以前に記載されており、例えばWO 00/61569、WO 03/080579およびWO 03/042190に記載されているが、本発明の前に、本発明の置換二芳香族性基を含む化合物が良好なＰ２Ｘ７アンタゴニストとなることを示唆していなかった。米国特許出願番号第2003/0134885 A1号は、ＰＰＡＲγ受容体に対する置換ビフェニルリガンドアクチベーターに関する。当該文献には、Ｐ２Ｘ７受容体は記載されておらず、また何れのアダマンチル誘導体も記載されていない。
従って、本発明によって、一般式(Ｉ)：
Figure 2008511623
 [式中、
ｍは、１、２もしくは３を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素原子もしくはハロゲンを表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨもしくはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒ１は、
Figure 2008511623
 の基を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシル、または、
(i)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および(ii)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
から選択される基を表し、そして
Ｒ２およびＲ３の他方は、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＮＨＣＯＲ２０およびＣＯＮＲ２１Ｒ２２から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｍは、結合、酸素、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮＲ２３を表し；
Ｘは、酸素、Ｓ(Ｏ)ｓ、ＮＲ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ２５(ＣＨ２)１−６、またはＳ(Ｏ)ｔ(ＣＨ２)１−６を表し；
ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１もしくは２を表し；
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
ただし、
●ｍが１であり、そしてＡｒ１が式(II)の基であり、そしてＡｒ２がフェニル(ＸＲ１０によってＡｒ１に対してパラ位で置換されている)であり、そしてＸがＣＨ２であるとき、Ｒ１０は、２,４−ジオキソチアゾリルではなく、そして
●ｍが１であり、そしてＡｒ１が式(II)の基であり、そしてＡｒ２がフェニル(ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７によってＡｒ１に対してパラ位で置換されている)であるとき、Ｍは、結合を表さないものとする。]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を含むと理解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
本明細書の記載において、異なる指定をしない限り、“複素環式”環は、その少なくとも１個の原子が、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子であり、そして脂肪族性を有していても芳香族性を有していてもよい、不飽和、飽和もしくは部分的に飽和の環である。“ヘテロ芳香族性”は、その少なくとも１個の原子が、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるヘテロ原子である、芳香環を意味する。“炭素環式”環は、環炭素原子のみを含み、そして脂肪族性を有していても芳香族性を有していてもよい、不飽和、飽和もしくは部分的に飽和の環である。“シクロアルキル”という用語は、飽和アルキル環を表す。異なる指定をしない限り、アルキルは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。環もしくは基が、所望により少なくとも１個の置換基で置換されていると記載されている場合は、環もしくは基は置換されていなくても、あるいは、環もしくは基が、例えば１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の１つの態様において、ｍは１を表す。本発明の別の態様において、ｍは２を表す。
本発明の１つの態様において、それぞれのＲ１は、独立して、水素原子を表す。
本発明の１つの態様において、ＡはＮＨＣ(Ｏ)を表す。
本発明の１つの態様において、Ａｒ１は式(II)もしくは式(III)の基を表す。
Ｒ２およびＲ３の一方が、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシル、または
(i)所望により少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)のハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、および(ii)所望により少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)のハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、
から選択される基を表し、そして
Ｒ２およびＲ３の他方が、水素原子、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){所望により少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)のハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている}を表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により１個から３個のハロゲン置換基によって置換されている)を表し；そしてＲ３は水素原子を表す。
本発明の１つの態様において、Ａｒ１は、式(IIa)もしくは式(IIIa)：
Figure 2008511623
 の基を表す。
ここで、Ｒ２は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ニトロ、ＮＨ２、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){所望により少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)のハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている}を表す。
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)から選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基で置換されている。
Ａｒ２は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノカルボニル(例えばＭｅＳＯ２ＮＨＣＯ−もしくはＥｔＳＯ２ＮＨＣＯ−)、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、およびＮＲ２８Ｒ２９から選択される、少なくとも１個(例えば１個もしくは２個)の置換基によって置換されており、そして該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ){該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、所望により少なくとも１個のハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている}、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＮＨＣＯＲ２０およびＣＯＮＲ２１Ｒ２２から選択される少なくとも１個(例えば０個、１個もしくは２個)の置換基によって置換されている}から選択される少なくとも１個(例えば０個、１個もしくは２個)の置換基によってさらに置換されている。
Ａｒ２がフェニルまたは６員のヘテロ芳香環を表すとき、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される少なくとも１個の置換基は、Ａｒ１およびＡｒ２の間の結合に対して、オルト位、メタ位、もしくはパラ位に位置し得る。本発明の１つの態様において、Ａｒ２がフェニルまたは６員のヘテロ芳香環を表すとき、少なくとも１個の置換基が、Ａｒ１およびＡｒ２の間の結合に対してオルト位である。本発明の別の態様において、少なくとも１個の置換基は、Ａｒ１およびＡｒ２の間の結合に対してメタ位である。
Ａｒ２によって表され得る５員もしくは６員のヘテロ芳香環の例は、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを含む。
本発明の１つの態様において、Ａｒ２は、フェニル、チエニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(１から２個の窒素原子を含む)を表す。本発明のさらなる態様において、Ａｒ２は、フェニル、チエニル、または１から２個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環、例えばピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルを表す。本発明の別の態様において、Ａｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリルまたはピラジニルを表す。本発明の別の態様において、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルを表す。
本発明の１つの態様において、Ａｒ２は、カルボキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラゾリルおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルテトラゾリルから選択される、少なくとも１個(例えば１個もしくは２個)の置換基によって置換されている。この態様の別の側面において、Ａｒ２は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個もしくは２個)の置換基によってさらに置換されている。
本発明の別の態様において、Ａｒ２はＮＲ２８Ｒ２９によって置換されており、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、飽和ヘテロ環を形成し、該環は、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、該ヘテロ環は、カルボキシルによって置換されており、そして所望によりヒドロキシルによってさらに置換されている。
本発明のさらなる態様において、Ａｒ２は、カルボキシル、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニルから選択される１個の置換基によって置換されており、所望によりハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されている。
本発明の別の態様において、Ａｒ２は、カルボキシルによって、そして所望によりハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１個(例えば０個、１個もしくは２個)の置換基によってさらに置換されている。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表す。本発明の１つの態様において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子を表す。
Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−もしくはＥｔＳＯ２−)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、ｎ−ペンチル−もしくはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、ｎ−ペントキシ−もしくはｎ−ヘキソキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル(例えばＭｅＮＨＳＯ２もしくはＥｔＮＨＳＯ２−)、または(ジ)−Ｃ１−Ｃ６(好ましくはＣ１−Ｃ４)アルキルアミノスルホニル(例えばＭｅ２ＮＳＯ２もしくはＥｔ２ＮＳＯ２−もしくはＥｔＭｅＮＳＯ２−)を表す。
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される、少なくとも１個(例えば１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている。
本発明の１つの態様において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリルを表す。
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、５員から６員の複素環式環を表すとき、複素環式環中の窒素ヘテロ原子はヒドロキシル置換基を有してもよく、そして環中の硫黄原子はＳ、ＳＯ(すなわち１個の＝Ｏ置換基を有する)、またはＳＯ２(すなわち２個の＝Ｏ置換基を有する)の形態であってもよい。
Ｒ９もしくはＲ１０は、５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている場合、例は、
Figure 2008511623
 を含む。
本発明の１つの態様において、Ｍは結合または酸素を表す。本発明の別の態様において、Ｍは結合を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘは、酸素、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキレンを表す。
本発明の１つの態様において、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、２を表す。本発明の別の態様において、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０を表す。
本発明の１つの態様において、Ａｒ１が式(Ｖ)の基であり、そしてＡｒ２が、ＮＨ２およびＮＨＲ８によって置換されているチアゾリルである場合、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルではない。
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から独立して選択される、少なくとも１個(例えば１個、２個もしくは３個)の置換基で置換されており、該３員から８員の飽和複素環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によって置換されている}から独立して選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基によってさらに置換されている。Ｒ２８およびＲ２９がそれらが結合している窒素原子と一体となって形成し得る飽和複素環式環の例は、１個もしくは２個の窒素原子を含む環であり、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルおよびアゼチジニルである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)から選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、およびヒドロキシルから選択される、少なくとも１個(例えば０個、１個、２個もしくは３個)の置換基で置換されている。
本発明のさらなる態様において、一般式(IB)：
Figure 2008511623
 [式中、
ｍは、１、２もしくは３を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素原子もしくはハロゲンを表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨもしくはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒ１は、
Figure 2008511623
 の基を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシル、または
(i)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および(ii)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
から選択される基を表し、そして
Ｒ２およびＲ３の他方は、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＮＨＣＯＲ２０およびＣＯＮＲ２１Ｒ２２から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｍは、結合、酸素、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮＲ２３を表し；
Ｘは、酸素、Ｓ(Ｏ)ｓ、ＮＲ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ２５(ＣＨ２)１−６、またはＳ(Ｏ)ｔ(ＣＨ２)１−６を表し；
ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１もしくは２を表し；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
ただし、
●ｍが１であり、そしてＡｒ１が式(II)の基であり、そしてＡｒ２がフェニル(ＸＲ１０によってＡｒ１に対してパラ位で置換されている)であり、そしてＸがＣＨ２であるとき、Ｒ１０は、２,４−ジオキソチアゾリルではなく；そして
●ｍが１であり、そしてＡｒ１が式(II)の基であり、そしてＡｒ２がフェニル(ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７によってＡｒ１に対してパラ位で置換されている)であるとき、Ｍは結合を表さないものとする。]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
本発明のさらにさらなる態様において、式(IC)：
Figure 2008511623
 [式中、
ｍは、１、２もしくは３を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素原子を表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒ１は、
Figure 2008511623
 の基を表し；
ここで、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により１から３個のハロゲン原子によって置換されている)を表し；
Ａｒ２は、フェニル、チエニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(１から２個の窒素原子を含む)を表し、ここで、Ａｒ２は、カルボキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラゾリル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルテトラゾリルおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そしてＡｒ２は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；そして
Ｒ２８およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシルによって置換されており、そして所望によりヒドロキシルによってさらに置換されている。
ただし、
Ａｒ１が式(IIC)の基であり、そしてＡｒ２がフェニル(Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ２ＨによってＡｒ１に対してパラ位で置換されている)であるとき、ｍは１ではないものとする。]
の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
本発明の１つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
２−クロロ−５−[６−(シアノアミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(シアナミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピラジンカルボン酸；
３−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸；
２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)アミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
５−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸；
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
３−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
４'−クロロ−６−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−チオフェンカルボン酸；
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
２−クロロ−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−オキサゾールカルボン酸；
４'−クロロ−４−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−グリシン；
２−クロロ−５−[６−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]オキシ]−酢酸；
２−クロロ−５−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
４'−クロロ−４−メトキシ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸；
Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−Ｎ−メチル−グリシン；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
４'−クロロ−６−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−５−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−酢酸；
[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｒ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−プロパン酸；
４,４'−ジクロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−プロパン酸；
３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸；
[[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]オキシ]−酢酸；
Ｎ−[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]−グリシン；
４'−クロロ−４,５−ジフルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
４'−クロロ−４−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
２−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸；
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸；
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−３−ピリジンカルボン酸；
３−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸；
２−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジン酢酸；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−Ｌ−プロリン；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−ピペリジンカルボン酸；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−アゼチジンカルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−メチル−２−ピリジンカルボン酸；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−フルオロ−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
４'−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
１−[３−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
６−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸；
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジンカルボン酸；または
５−[６−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−ピリジニル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物
から選択される。
本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(VI)、式(VII)、式(VIII)もしくは式(IX)：
Figure 2008511623
 の化合物を、式(Ｘ)：
Figure 2008511623
 [式中、ＹおよびＺの一方が置換可能な基、例えば金属基、有機金属基もしくは有機ケイ素基(例えば銅、リチウム、有機ホウ素基、例えばＢ(ＯＨ)２、Ｂ(ＯｉＰｒ)２、ＢＥｔ２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル、または有機錫基、例えばＳｎＭｅ３もしくはＳｎＢｕ３、有機ケイ素基、例えばＳｉ(Ｍｅ)Ｆ２、有機アルミニウム基、例えばＡｌＥｔ２、有機マグネシウム基、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒもしくはＭｇＩ、または有機亜鉛、例えばＺｎＣｌ、ＺｎＢｒもしくはＺｎＩ)を表し、そしてＹおよびＺの他方は、脱離基、例えばハロゲノもしくはスルホニルオキシ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはパラ−トルエンスルホニルオキシ)を表し、そしてＲ１、ｍ、Ａ、Ａｒ２、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]
の化合物と反応させること；または
(ｂ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XI)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｚは、式(Ｘ)で定義した通りであり、そしてＡｒ２ａは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表す]
の化合物と反応させ、次に、溶媒中(例えば水、アセトニトリルもしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させ、そして、所望により、続いて、溶媒中(例えば水)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩酸)と反応させること；または
(ｃ) Ｒ９がテトラゾリルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｂ)で定義した式(XI)の化合物と反応させ、次に適当なアジドのソース(例えばアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム、アジドトリメチルシラン、もしくはアジドトリブチル錫)と反応させること；または
(ｄ) Ｒ８が、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XII)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｌ１は、脱離基、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、もしくはパラ−トルエンスルホニルオキシ)を表し、Ａｒ２ｂは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、そしてＺは、式(Ｘ)で定義した通りである]
の化合物と反応させ、次に式(XIII)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｖは、水素または金属基(例えばナトリウム)を表す]
の化合物と反応させること；または
(ｅ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に適当なシアニドのソース(例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅もしくはシアン化亜鉛)と反応させ、次に、溶媒中(例えば水、アセトニトリルもしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させ、そして、所望により、続いて、溶媒中(例えば水)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩酸)と反応させること；または
(ｆ) Ｒ９がテトラゾリルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に適当なシアニドのソース(例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅もしくはシアン化亜鉛)と反応させ、続いて適当なアジドのソース(例えばアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム、アジドトリメチルシランもしくはアジドトリブチル錫)と反応させること；または
(ｇ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に適当な触媒(例えばパラジウム触媒)の存在下、一酸化炭素およびアルコールと反応させ、次に、溶媒中(例えば水もしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させること：または
(ｈ) Ａｒ２が式(XIX)：
Figure 2008511623
 の基を表すとき、式(XX)：
Figure 2008511623
 の化合物を、適当な環化脱水剤(cyclodehydrating reagent)(例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄)と反応させ、次に適当な酸化剤(例えばブロモトリクロロメタンおよび１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン)と反応させ、次に、溶媒中(例えば水もしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させること；または
(ｉ) Ｍが酸素もしくはＮＲ２３を表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に、式(XXI)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｍは酸素またはＮＲ２３を表し、そしてＲ２３およびＲ７は式(Ｉ)で定義した通りである]
の化合物と反応させ、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させるか、もしくは、所望により、続いて、溶媒中(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と反応させること；または
(ｊ) Ｍが酸素またはＮＲ２３を表すとき、上記の(ｉ)で定義した式(XXI)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物と反応させ、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させるか、もしくは、所望により、続いて、溶媒中(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と反応させること；または
(ｋ) Ｍが酸素またはＮＲ２３を表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、式(XXII)：
Figure 2008511623
 [式中、Ａｒ２ｃは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、Ｚは式(Ｘ)で定義した通りであり、そしてＭは酸素またはＮＲ２３(ここで、Ｒ２３は式(Ｉ)で定義した通りである)を表す]
の化合物と反応させ、次に、β−プロピオラクトンまたは式(XXIII)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｒ７は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ１は式(XII)で定義した通りである]
の化合物の何れかと反応させ、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させるか、もしくは、所望により、続いて、溶媒中(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と反応させること；または
(ｌ) ＸがＯ(ＣＨ２)１−６またはＮＲ２５(ＣＨ２)１−６を表し、かつＲ１０がテトラゾリルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、式(XXIV)；
Figure 2008511623
 [式中、Ｍ１は酸素またはＮＲ２５を表し、Ｒ２５は式(Ｉ)で定義した通りであり、Ａｒ２ｄはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、そしてＺは式(Ｘ)で定義した通りである]
の化合物と反応させ、次に、式(XXV)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｌ１は式(XII)で定義した通りである]
の化合物と反応させ、次に、適当なアジドのソース(例えばアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム、アジドトリメチルシランもしくはアジドトリブチル錫)と反応させること；または
(ｍ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、式(XXVIII)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｚは式(Ｘ)で定義した通りであり、そしてＡｒ２ｅはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表す]
の化合物と反応させ、次に、溶媒中(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)、０〜１００℃の範囲の温度で、酸化剤(例えばペルオキソ一硫酸カリウムもしくは亜塩素酸ナトリウム)と反応させること；または
(ｎ) 式(XXIX)、式(XXX)、式(XXXI)、もしくは式(XXXII)：
Figure 2008511623
 の化合物を、式(XXXIII)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｒ３０およびＲ３１の一方がＮＨ２を表し、そしてＲ３０およびＲ３１の他方が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＢｒまたはＣＯＣｌを表し、そしてＡｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびｍは、式(Ｉ)で定義した通りである]
の化合物と反応させること；または
(ｏ) Ｒ２８およびＲ２９がそれらが結合している窒素と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環がＣＯ２Ｒ６によって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に、式(XXXIV)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｒ６、Ｒ２８およびＲ２９は式(Ｉ)で定義した通りである]
の化合物と反応させ、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させるか、もしくは、所望により、続いて、溶媒中(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と反応させること；または
(ｐ) Ｒ２８およびＲ２９が、それらが結合している窒素と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環がＣＯ２Ｒ６によって置換されているとき、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物を上記の(ｏ)で定義した式(XXXIV)の化合物と反応させ、次に、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物と反応させ、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させるか、もしくは、所望により、続いて、溶媒中(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と反応させること；
そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、(ｎ)、(ｏ)または(ｐ)の後、
●該化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；
●該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
の１つ以上を行うこと；
を含む方法を提供する。
上記の式(XI)、(XII)、(XXII)、(XXIV)および(XXVIII)において、Ａｒ２ａ、Ａｒ２ｂ、Ａｒ２ｃ、Ａｒ２ｄおよびＡｒ２ｅは、独立して、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表し、所望により少なくとも１個の置換基でさらに置換されており、該少なくとも１個の置換基は、Ａｒ２上のさらなる所望の置換基について、式(Ｉ)で定義した通りである。
Ａｒ２が、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７またはＮＲ２７Ｒ２８(ここで、Ｒ２７およびＲ２８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、ＣＯ２Ｒ６もしくはＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７によって置換されている) によって置換されているとき、Ｒ６もしくはＲ７がＣ１−Ｃ６アルキルを表す本発明の化合物は、溶媒中(例えば水もしくはメタノール)、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と反応させるか、または、溶媒中(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と反応させることによって、Ｒ６もしくはＲ７が水素を表す本発明の化合物に変換され得る。
Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、本発明の化合物は、試薬(例えば１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン)の存在下で、例えばメタンスルホンアミドと反応させることによって、Ａｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノカルボニルによって置換されている本発明の化合物に変換され得る。
Ｙが有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２もしくはＢ(ＯｉＰｒ)２)を表す式(VI)〜(IX)の化合物は、Ｙが置換可能な基(例えばブロモもしくはヨード)を表す式(VI)〜(IX)の化合物を、ホウ酸トリアルキル(例えばホウ酸トリイソプロピル)の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下、−１００℃〜３０℃の範囲の温度で、適当な有機金属試薬(例えばメチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウム)と反応させ、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはテトラヒドロフラン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩化アンモニウム)と反応させることによって、ボロン酸エステルを加水分解することによって製造され得る。
あるいは、Ｙが有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル)を表す式(VI)〜(IX)の化合物は、Ｙが置換可能な基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはパラ−トルエンスルホニルオキシ)を表す、式(VI)〜(IX)の化合物を、適当なジボラン試薬(例えばビス(ピナコレート)ジボラン)と、触媒(例えば酢酸パラジウムもしくは塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))の存在下、塩基(例えば酢酸カリウムもしくはリン酸三カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン)の存在下、２５〜２５０℃の範囲の温度で反応させ、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはテトラヒドロフラン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩化アンモニウム)と反応させることによって、ボロン酸エステルを加水分解することによって製造され得る。
Ｙが脱離基(例えばハロゲノもしくはスルホニルオキシ)を表す式(VI)〜式(IX)の化合物は、簡便には、一般式(XIV)：
Figure 2008511623
 の化合物を、一般式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｒ２６およびＲ２７の一方がＮＨ２を表し、Ｒ２６およびＲ２７の他方が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＢｒまたはＣＯＣｌを表し、Ｒ１およびｍが式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｙが式(VI)〜式(IX)で定義した脱離基(例えばハロゲノもしくはスルホニルオキシ)を表し、そしてＲ２およびＲ３が式(Ｉ)で定義した通りである]
の化合物と、所望により、適当なカップリング試薬(例えば１,１'−カルボニルジイミダゾール、またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下、反応させることによって製造され得る。
式(XX)の化合物は、式(XXVI)：
Figure 2008511623
 の化合物を、Ｌ−セリンメチルエステルと、適当なカップリング試薬(例えば１,１'−カルボニルジイミダゾール、または１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下、反応させることによって製造され得る。
式(XXVI)の化合物は、式(XXVII)：
Figure 2008511623
 の化合物を、適当な酸化剤(例えばペルオキソ一硫酸カリウムもしくは亜塩素酸ナトリウム)と反応させることによって製造され得る。
Ｒ３０がカルボキシルである式(XXIX)〜式(XXXII)の化合物は、一般式(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)もしくは(XXXVIII)：
Figure 2008511623
 [式中、Ａｒ２、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、酸と(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)、溶媒中(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、反応させることによって製造され得る。
式(XXXV)〜(XXXVIII)の化合物は、式(XXXIX)、式(XXXX)、式(XXXXI)、もしくは式(XXXXII)：
Figure 2008511623
 の化合物を、上記の(ａ)で定義した式(Ｘ)[ここで、Ｙは式(VI)〜式(IX)で定義した通りであり、そしてＲ２およびＲ３は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)もしくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II))の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールもしくは水)の存在下、反応させることによって製造され得る。反応は、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリン)の存在下、１０から２５０℃の範囲の温度で、例えば６０から１２０℃の範囲の温度で、行われ得る。
Ｙが有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２もしくはＢ(ＯｉＰｒ)２)を表す、式(XXXIX)〜式(XXXXII)の化合物は、ホウ酸トリアルキル(例えばホウ酸トリイソプロピル)の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下、−１００℃から３０℃の範囲の温度で、Ｙが置換可能な基(例えばブロモもしくはヨード)を表す式(XXXIX)〜(XXXXII)の化合物を、適当な有機金属試薬(例えばメチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウム)と反応させ、そして、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはテトラヒドロフラン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩化アンモニウム)と反応させることにより、ボロン酸エステルを加水分解することによって製造され得る。
あるいは、Ｙが有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル)を表す、式(XXXIX)〜式(XXXXII)の化合物は、Ｙが置換可能な基(例えばハロゲノもしくはスルホニルオキシ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、もしくはパラ−トルエンスルホニルオキシ))を表す、式(XXXIX)〜式(XXXXII)の化合物を、触媒(例えば酢酸パラジウムもしくは塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))の存在下、塩基(例えば酢酸カリウムもしくはリン酸三カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン)の存在下、２５〜２５０℃の範囲の温度で、適当なジボラン試薬(例えばビス(ピナコレート)ジボラン)と反応させ、そして、所望により、続いて、溶媒中(例えば水もしくはテトラヒドロフラン)、０〜１５０℃の範囲の温度で、酸(例えば塩化アンモニウム)と反応させることにより、ボロン酸エステルを加水分解することによって製造され得る。
Ｙが脱離基(例えばハロゲノもしくはスルホニルオキシ)を表す式(XXXIX)〜(XXXXII)の化合物は、簡便には、式(XXXXIII)、式(XXXXIV)、式(XXXXV)もしくは式(XXXXVI)：
Figure 2008511623
 [式中、Ｒ３２がＣＯ２Ｈ、ＣＯＢｒもしくはＣＯＣｌを表し、Ｙが式(VI)〜(IX)で定義した脱離基であり、そしてＲ２およびＲ３が式(Ｉ)で定義した通りである]
の化合物を、ｔｅｒｔ−ブタノールもしくはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドと、所望により適当な試薬(例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジン)の存在下で反応させることによって製造され得る。
式(Ｘ)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVII)、式(XXVIII)、式(XXXIII)、式(XXXIV)、式(XXXXIII)、式(XXXXIV)、式(XXXXV)および式(XXXXVI)の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、または既知の方法を用いて容易に製造され得るかの何れかである。
工程(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、(ｏ)および(ｐ)において、カップリング反応は、触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)、もしくは塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)の存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールもしくは水の存在下で、簡便に行われる。反応は、好ましくは、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリンの存在下、１０から２５０℃の範囲の、好ましくは６０から１２０℃の範囲の温度で行われる。
工程(ｃ)、(ｆ)および(ｌ)において、テトラゾール形成反応は、適当なアジドのソース(例えばアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム、アジドトリメチルシランもしくはアジドトリブチル錫)の存在下、所望により、適当な触媒(例えばジブチル酸化錫)の存在下、適当な溶媒(例えばトルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン)の存在下、そして１０から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは５０から１２０℃の範囲の温度で行われる。
工程(ｄ)において、置換反応は、適当な塩基(例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム)の存在下、所望により、適当な触媒、例えばパラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))、または銅触媒(例えばヨウ化銅(I))の存在下、所望により適当なリガンド(例えば１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンもしくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル)の存在下、適当な溶媒(例えば１−メチル−２−ピロリジノン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランもしくはアセトニトリル)の存在下、１０から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｅ)および(ｆ)において、置換反応は、適当なシアニド・ソース(例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅もしくはシアン化亜鉛)の存在下、所望により、適当な触媒、例えばパラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくは酢酸パラジウム(II))の存在下、適当な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノンもしくはジメチルスルホキシド)の存在下、１０〜２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｇ)において、カルボニル化反応は、アルコール(例えばブタノール、プロパノール、エタノールもしくはメタノール)の存在下、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、もしくは塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))の存在下、所望によりリガンド(例えばトリフェニルホスフィンもしくは１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)の存在下、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、所望により共溶媒(例えば１−メチル−２−ピロリジノンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)の存在下、１０〜１５０℃の範囲の温度で、１００kPaから１０００kPa(１から１０bar)の範囲の圧力の一酸化炭素下で行われ得る。
工程(ｈ)において、環化脱水反応は、環化脱水剤(例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄もしくはBurgess試薬(水酸化 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム、内部塩))の存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下、−７８〜３０℃の範囲の温度で行われ得る。酸化反応は、酸化剤(例えばブロモトリクロロメタンおよび１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、もしくは二酸化マンガン)の存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下、０〜１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｉ)および(ｊ)において、置換反応は、所望により、適当な触媒(例えば酢酸パラジウム(II))の存在下、所望により、適当なリガンド(例えば９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンもしくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル)の存在下、適当な塩基(例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミンもしくは炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエンもしくはアセトン)の存在下、０〜１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｋ)および(ｌ)において、置換反応は、適当な塩基(例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミンもしくは炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはアセトン)の存在下、０〜１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｍ)において、酸化反応は、酸化剤(例えばペルオキシ一硫酸カリウムもしくは亜塩素酸ナトリウム)の存在下、溶媒中(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)、０〜１００℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｎ)において、アミドカップリング反応は、適当なカップリング試薬(例えば１,１'−カルボニルジイミダゾール、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下、塩基(例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは炭酸カリウム)の存在下、溶媒中(例えばジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン)、０〜１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｏ)および(ｐ)において、置換反応は、所望により、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、溶媒中(例えばアセトニトリルもしくはピリジン)、０〜１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
本発明の製造において、出発試薬もしくは中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシル、カルボキシルもしくはアミノは、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、ある段階で、１個以上の保護基の除去を含んでもよい。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) および‘Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換され得る。化合物が十分に酸性であるとき、適当な塩は、塩基付加塩を含み、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン塩、またはアミノ酸塩(例えばリジン塩)である。化合物が十分に塩基性であるとき、適当な塩は酸付加塩を含み、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエンスルホン酸である。１個以上のカチオンもしくはアニオンは、荷電した官能基の数とカチオンもしくはアニオンの価数に応じて変化し得る。他の薬学的に許容される塩、ならびにプロドラッグ、例えば薬学的に許容されるエステルおよび薬学的に許容されるアミドは、慣用の方法を用いて製造され得る。本発明の特定の化合物は、溶媒和された形態(例えば水和物)で存在しても溶媒和されていない形態で存在してもよいと理解されるであろう。本発明は、全てのこのような溶媒和された形態を含むと理解されるべきである。
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、以下の処置に用いられ得る：
１. 呼吸管：
以下を含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む)；
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；
６. 胃腸管：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
８. 尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 以下を含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；および
１５. 胃腸管：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の態様において、“治療”という用語はまた、特に異なるという記載がない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語も同様に解釈されるべきである。
本発明は、さらに、免疫抑制を行う方法(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、過敏性腸疾患、アテローム動脈硬化症、もしくは乾癬の処置において)であって、治療有効量の上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)を処置する方法であって、治療有効量の上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬として、特に有益である。従って、本発明は、炎症性疾患の処置に使用する医薬の製造における、式(IA)：
Figure 2008511623
 [式中、
ｍは、１、２もしくは３を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素原子もしくはハロゲンを表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨもしくはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒ１は、
Figure 2008511623
 の基を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシル、または
(i)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および(ii)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
から選択される基を表し、そして
Ｒ２およびＲ３の他方は、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは所望によりハロゲンによって置換されている)およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＮＨＣＯＲ２０およびＣＯＮＲ２１Ｒ２２から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｍは、結合、酸素、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮＲ２３を表し；
Ｘは、酸素、Ｓ(Ｏ)ｓ、ＮＲ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ２５(ＣＨ２)１−６、またはＳ(Ｏ)ｔ(ＣＨ２)１−６を表し；
ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１もしくは２を表し；
Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、アテローム動脈硬化症の処置に使用する医薬の製造における、式(IA)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、炎症性疾患(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患)、またはアテローム動脈硬化症を処置する方法であって、治療有効量の上記で定義した式(IA)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(“活性成分”)の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であってもよい。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、それ自身でも投与され得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(“活性成分”)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０から７０％ｗの活性成分、および１から９９.９５％ｗ、より好ましくは３０から９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾールおよび乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／もしくは気道に、または皮膚に)；例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤もしくは顆粒の形態で、経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬製剤が、上記で述べた１つ以上の状態の処置のための別の治療薬(複数を含む)と、同時にもしくは連続して、または組み合わされた製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。
特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)の処置のために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキセート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン(diacerein)；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ(adalimumab)、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、Ｂ−リンパ球(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的としたモノクローナル抗体との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アクリバスチン(acrivastine)、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン(levocabastine)、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン(cyclizine)、またはミゾラスチン(mizolastine)(経口、局所、もしくは非経腸で適応される)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロールもしくはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル(nedocromil) ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド(ciclesonide)、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ(omalizumab))との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオール(calcipotriol)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド(balsalazide)、およびオルサラジン(olsalazine)；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、および吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル(famciclovir)、バラシクロビル(valaciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン(rimantadine)、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン(nevirapine)、もしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール(ropinirole)、プラミペキソール(pramipexole)、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン(rivastigmine)、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、急性および慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性および末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド抗炎症剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub1.−もしくは−Ｂ.sub2.−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ.sub1.もしくはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；
との組み合わせに関する。
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。例えば、組み合わせに適した薬剤は、
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン(vincristine))、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド(teniposide))、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタット(marimastat)など)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), OSI-774)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン(combretastatin) Ａ４、または国際特許出願 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤；
を含む。
本発明は、下記の実施例の記載によってさらに説明される。実施例において、ＮＭＲスペクトルを、Varian Unity spectrometer (プロトン周波数 300 もしくは 400 MHzのいずれか)で測定した。ＭＳスペクトルを、Agilent 1100 MSD G1946D spectrometer もしくは Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A spectrometer の何れかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離を、Waters Symmetry(登録商標) もしくは Xterra(登録商標) カラムを用いて、溶出液として０.１％ 水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％ 水性アンモニア：アセトニトリル、または０.１％ 水性酢酸アンモニウム：アセトニトリルを用いて行った。マイクロ波反応は、CEM Discover single mode microwave 中で行った。下記の実施例において、the Chemical Abstracts Service Index Name function within the ACD/Name software package を用いて、全ての化合物を命名した。
実施例１
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸
Figure 2008511623
 １,４−ジオキサン(２ml)／水(１ml)中の、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(WO 2001 44170で記載された通りに製造)(２００mg)、４−カルボキシフェニルボロン酸(８３mg)、炭酸カリウム(１４０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(３５mg)の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(２×１０ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９７：３)、次に再結晶(アセトニトリル)によって、表題化合物を無色の固体として得た(１５０mg)。
MS: APCI(-ve) 422/424 (M-H+).
m.p. 267〜270℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.03 (1H, s), 8.42 (1H, t), 8.04 (2H, d), 7.84 (2H, d), 7.80 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.61 (1H, d), 2.98 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.74-1.57 (6H, m), 1.55 (6H, s).
実施例２
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) [４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸
メチルリチウム(ジエチルエーテル中１.６Ｍ, ９.５ml)を、−７８℃で、窒素雰囲気下、撹拌しながら、テトラヒドロフラン(１２０ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(WO 2001 44170で記載された通りに製造)(４.８ｇ)の溶液に加えた。１０分後、ホウ酸トリイソプロピル(１５ml)を加え、次にｔｅｒｔ−ブチルリチウム(ペンタン中１.７Ｍ, １７ml)を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(１２５ml)を注意深く加え、混合物を１６時間に亘って室温まで昇温した。酢酸エチル(５００ml)を加え、有機フラクションを水(３×２５０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を無色の固体として得た(４.２ｇ)。
MS: APCI(+ve) 348/350 (M+H+).
ｂ) ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボン酸
実施例１の方法に従って、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３００mg)、３−ヨード安息香酸(２１０mg)、炭酸カリウム(２４０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(６０mg)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(４０mg)。
MS: APCI(-ve) 422/424 (M-H+).
m.p. 255〜257℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.15 (1H, s), 8.42 (1H, t), 8.2 (1H, t), 7.99-7.95 (2H, m), 7.77 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.60 (1H, d), 2.97 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.69-1.59 (6H, m), 1.54 (6H, s).
実施例３
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, エチルエステル
実施例１の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(５００mg)、２−ヨード安息香酸エチル(６００mg)、炭酸カリウム(６００mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(３５０mg)。
MS: APCI(+ve) 452/454 (M+H+).
ｂ) ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, エチルエステル(実施例３(ａ))(３５０mg)、メタノール(２ml)、および水性水酸化ナトリウム(２.５Ｍ, ２.０ml)の混合物を、マイクロ波で、７０℃で２時間加熱した。揮発成分を真空で除去し、残渣を水性水酸化ナトリウム(２Ｍ, ２０ml)およびジクロロメタン(２０ml)の層間に分配した。水性フラクションを塩酸(２Ｍ)でｐＨ ３まで酸性にし、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。再結晶し(アセトニトリル)、表題化合物を無色の固体として得た(１５mg)。
MS: APCI(-ve) 422/424 (M-H+).
m.p. 228〜230℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.94 (1H, s), 8.38 (1H, t), 7.78 (1H, dd), 7.61 (1H, ddd), 7.51 (1H, d), 7.50 (1H, ddd), 7.41 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 2.94 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.70-1.56 (6H, m), 1.53-1.51 (6H, m).
実施例４
２−クロロ−５−[６−(シアノアミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008511623
 １,４−ジオキサン(５ml)／水(２ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(５００mg)、２,６−ジクロロピラジン(９００mg)、炭酸カリウム(３５０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(９０mg)の混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下、１時間加熱した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(２×１０ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、固体を得た。これをアセトニトリル(１.５ml)に溶かし、シアナミド水素ナトリウム(sodium hydrogen cyamide)(２７０mg)を加えた。混合物を、マイクロ波で、１００℃で３時間加熱し、次に精製した(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９５：５)。さらに精製し(ＲＰ−ＨＰＬＣ, アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を無色の固体として得た(２６mg)。
MS: APCI(+ve) 422/424 (M+H+), 439/441 (M+NH3+H+)
m.p. 215〜220℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.41 (1H, t), 8.08 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.54 (1H, d), 2.97 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.69-1.61 (6H, m), 1.55 (6H, s).
実施例５
２−クロロ−５−[３−(シアナミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(３−クロロピラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例１の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１.０ｇ)、２,３−ジクロロピラジン(１.８ｇ)、炭酸カリウム(７００mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１８０mg)を用いて製造した。酢酸エチル(１００ml)および水(５０ml)を加え、有機フラクションを、塩酸(２Ｍ, ５０ml)で、そして飽和塩化ナトリウム(５０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、副題化合物を固体として得た(７５０mg)。
MS: APCI(+ve) 416/418 (M+H+)
ｂ) ２−クロロ−５−[３−(シアナミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−(３−クロロピラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５(ａ))(３４０mg)、シアナミド水素ナトリウム(２８０mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(５０mg)およびアセトニトリル(２ml)の混合物を、マイクロ波で、１００℃で、３時間加熱した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：トリフルオロ酢酸 ９６：３：１)、表題化合物を固体として得た(７６mg)。
MS: APCI(+ve) 422/424 (M+H+)
m.p. 110〜115℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 363 K) δ 8.24-8.14 (1H, m), 8.11-8.02 (2H, m), 7.92-7.83 (2H, m), 7.58 (1H, d), 2.98 (2H, d), 1.95 (3H, br s), 1.73-1.58 (6H, m), 1.55 (6H, s).
実施例６
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピラジンカルボン酸, モノナトリウム塩
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(３−シアノピラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例１の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(０.５ｇ)、３−クロロ−２−ピラジンカルボニトリル(０.６ｇ)、炭酸カリウム(３５０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５００mg)を用いて製造した。混合物を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出し、合わせた有機フラクションを、水(１０ml)で、そして飽和塩化ナトリウム(１０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を固体として得た(３９０mg)。
MS: APCI(+ve) 407/409 (M+H+)
ｂ) ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピラジンカルボン酸, モノナトリウム塩
２−クロロ−５−(３−シアノピラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例６(ａ))(２００mg)、メタノール(１ml)、および水性水酸化ナトリウム(６Ｍ, １.０ml)の混合物を、マイクロ波で８０℃で２時間加熱した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：トリフルオロ酢酸 ９６：４：１)、アセトニトリル(２ml)に再度溶解し、水酸化ナトリウム(１Ｍ, ０.４７ml)を添加することによってナトリウム塩を形成し、得られた沈殿物を濾過し、表題化合物を固体として得た(９０mg)。
MS: APCI(+ve) 426/428 (M+H+).
m.p. 194〜195℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.87 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.46 (1H, t), 7.74-7.69 (2H, m), 7.64 (1H, d), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.72-1.57 (6H, m), 1.55-1.51 (6H, m).
実施例７
３−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸
Figure 2008511623
 実施例１の方法によって、２,５−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド(WO 2001 44170で記載した通りに製造)(０.５ｇ)、３−カルボキシフェニルボロン酸(０.５ｇ)、炭酸カリウム(３５０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９７：３)、次に再結晶し(アセトニトリル：ジエチルエーテル)、表題化合物を固体として得た(２４mg)。
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+).
m.p. 200〜202℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.80 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.60 (1H, t), 8.36 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 2.99 (2H, d), 1.96 (3H, s), 1.72-1.58 (6H, m), 1.58-1.53 (6H, m).
実施例８
２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)アミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008511623
 ２−クロロ−５−(３−クロロピラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５(ａ))(３４０mg)、メタンスルホンアミド(７０mg)、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２８mg)、およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、マイクロ波で、１４０℃で４時間加熱した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中１％トリフルオロ酢酸(１００ml)を、次にＲＰ−ＨＰＬＣ, アセトニトリル：水性酢酸アンモニウム, Symmetry を用いた)、表題化合物を固体として得た(９mg)。
MS: APCI(+ve) 475/477 (M+H+)
m.p. 245℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.52-8.39 (2H, m), 8.36 (1H, t), 7.84-7.76 (2H, m), 7.66-7.60 (1H, m), 3.34 (s, 3H), 2.96 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.70-1.57 (6H, m), 1.52 (6H, s).
実施例９
２−クロロ−５−[３−(１−Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008511623
 トルエン(１ml)中の、２−クロロ−５−(３−シアノピラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例６(ａ))(１８０mg)、アジドトリメチルシラン(０.１５ml)、および酸化ジブチル錫(２０mg)の混合物を、９５℃で１６時間加熱した。さらにアジドトリメチルシラン(０.１５ml)を加え、混合物を９５℃で８時間加熱した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中１％トリフルオロ酢酸(１００ml)を用いた)、次に再結晶し(メタノール)、得られた固体をイソヘキサンで洗浄し、表題化合物を固体として得た(５５mg)。
MS: APCI(+ve) 450/452 (M+H+)
m.p. 254℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.96 (1H, d), 8.90 (1H, d), 8.41 (1H, t), 7.57-7.46 (3H, m), 2.93 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.71-1.56 (6H, m), 1.54-1.47 (6H, m).
実施例１０
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
テトラヒドロフラン(２ml)／水(１ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ)で記載された通りに製造)(２００mg)、２−クロロニコチン酸, メチルエステル(１１８mg)、炭酸カリウム(１６６mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(６９mg)の混合物を、６５℃で、窒素雰囲気下、１時間加熱した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(２×１０ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、副題化合物を固体として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 439/441 (M+H+).
ｂ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
メタノール(２ml)中の水酸化カリウム(１００mg)を、撹拌しながら、メタノール(１ml)中の２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例１０(ａ))(２００mg)の溶液に加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣を水(５ml)に溶解し、溶液を２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ５まで酸性にした。得られた固体を濾過によって集め、精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を用いた)、表題化合物を固体として得た(２５mg)。
MS: APCI(-ve) 423/425 (M-H+).
m.p. 169〜172℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.76 (1H, dd), 8.43 (1H, t), 8.13 (1H, dd), 7.62-7.47 (4H, m), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s).
実施例１１
５−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ５−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例１０(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ)に記載された通りに製造)(２００mg)および５−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル(１５０mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、副題化合物を固体として得た(１００mg)。
MS: APCI(+ve) 439/441 (M+H+).
ｂ) ５−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、５−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例１１(ａ))(１００mg)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン １：１(１００ml)、次に酢酸：メタノール：ジクロロメタン １：１０：１０(１００ml)を用いた)、表題化合物を固体として得た(３３mg)。
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+).
m.p. 178〜182℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.14 (1H, d), 9.08 (1H, d), 8.50 (1H, t), 8.42 (1H, t), 7.88 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.81 (1H, d), 2.98 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.61 (3H, d), 1.55 (6H, s).
実施例１２
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
実施例１０(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ)に記載された通りに製造)(２００mg)および２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチルエステル(１５０mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として９９：１ ジクロロメタン：メタノール ９９：１)、副題化合物を固体として得た(１５０mg)。
MS: APCI(+ve) 481/483 (M+H+).
ｂ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸
トリフルオロ酢酸(１ml)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(３ml)中の２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸 １,１−ジメチルエチルエステル(実施例１２(ａ))(１５０mg)の溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次に蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、表題化合物を固体として得た(１７mg)。
MS: APCI(-ve) 423/425 (M-H+).
m.p. 284〜287℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.82 (1H, d), 8.45 (1H, t), 8.34 (1H, s), 8.16 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.62 (1H, d), 2.98 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.61 (3H, d), 1.55 (6H, s).
実施例１３
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
ジクロロメタン(２ml)中の２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸(２００mg)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、窒素下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.３ml)を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン(２ml)に再度溶解した。メタノール(２ml)を滴下し、混合物を室温で１０分間撹拌した後、蒸発させ、副題化合物を固体として得た(２１０mg)。
MS: APCI(+ve) 186/188 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.16 (1H, d), 7.42 (1H, d), 3.87 (3H, s), 2.52 (3H, s).
ｂ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例１０(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ)に記載された通りに製造)(２００mg)および２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１３(ａ))(１３３mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、副題化合物を固体として得た(１３０mg)。
MS: APCI(+ve) 453/455 (M+H+).
ｃ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例１３(ｂ))(１３０mg)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン １：１(１００ml)、次に酢酸：メタノール：ジクロロメタン １：１０：１０(１００ml)を用いた)、表題化合物を固体として得た(２７mg)。
MS: APCI(-ve) 437/439 (M-H+).
m.p. 209〜211℃.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (1H, d), 7.66 - 7.61 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.31 (1H, d), 3.07 (2H, s), 2.59 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.77 (3H, d), 1.70 (3H, d), 1.63 (6H, s).
実施例１４
(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
Figure 2008511623
ａ) ４−クロロ−２'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(１０ml)／水(１０ml)中の、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(WO 2001 44170に記載された通りに製造)(１ｇ)、(２−ヒドロキシフェニル)−ボロン酸(４５０mg)、炭酸カリウム(７００mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１７５mg)の混合物を、５０℃で、窒素雰囲気下、１時間加熱した。混合物を濃縮し、次にジクロロメタン(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を珪藻土で濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、副題化合物を固体として得た(９００mg)。
MS: APCI(+ve) 396/398 (M+H+).
ｂ) (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸, メチルエステル
(Ｒ)−２−クロロプロピオン酸メチル(３１１mg)を、撹拌しながら、アセトン(４ml)中の４−クロロ−２'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド(実施例１４(ａ))(２５０mg)および炭酸カリウム(１７４mg)の溶液に加えた。反応混合物を５５℃で、窒素雰囲気下、１０時間加熱し、次に放冷し、濃縮した。残渣を水(２０ml)およびジクロロメタン(２０ml)の層間に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を固体として得た(１１０mg)。
MS: APCI(+ve) 482/484 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.39 (1H, t), 7.67-7.60 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.39-7.29 (2H, m), 7.07 (1H, t), 6.96 (1H, d), 5.10 (1H, q), 3.67 (3H, s), 3.00-2.89 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s), 1.45 (3H, d).
ｃ) (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸, メチルエステル(実施例１４(ｂ))(１１０mg)を用いて製造した。残渣を脱イオン水(５ml)に溶解し、溶液を２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ５まで酸性にした。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を固体として得た(７５mg)。
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H+).
m.p. 107〜110℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.39 (1H, t), 7.70-7.63 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.38-7.29 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.93 (1H, d), 4.93 (1H, q), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s), 1.45 (3H, d).
実施例１５
[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2008511623
ａ) [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, エチルエステル
クロロ酢酸エチル(３００mg)を、撹拌しながら、アセトン(４ml)中の、４−クロロ−２'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド(実施例１４(ａ))(２５０mg)および炭酸カリウム(１７４mg)の溶液に加えた。反応混合物を、５５℃で、窒素雰囲気下、１時間加熱し、次に放冷し、濃縮した。残渣を脱イオン水(２０ml)およびジクロロメタン(２０ml)の層間に分配した。層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。アセトニトリルで再結晶し、副題化合物を得た(１４０mg)。
MS: APCI(+ve) 482/484 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (1H, t), 7.63 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.39-7.30 (2H, m), 7.12-7.01 (2H, m), 4.83 (2H, s), 4.15 (2H, q), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s), 1.20 (3H, t).
ｂ) [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
水(２ml)中の水酸化カリウム(１００mg)の溶液を、１０mlのマイクロ波バイアル中の、メタノール(２ml)中の[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, エチルエステル(実施例１５(ａ))(１４０mg)の溶液に加え、これを、７０℃で、５分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、次に２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にした。固体を濾過によって集め、精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール：ジクロロメタン １：１(１００ml)、次に酢酸：メタノール：ジクロロメタン １：１０：１０(１００ml)を用いた)、表題化合物を固体として得た(５５mg)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+).
m.p. 208〜210℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (1H, t), 7.64 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.38-7.30 (2H, m), 7.06 (1H, t), 7.00 (1H, d), 4.70 (2H, s), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s).
実施例１６
３−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
Figure 2008511623
 テトラヒドロフラン(２ml)中の、４−クロロ−２'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド(実施例１４(ａ)に記載された通りに製造)(２００mg)、およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１２０mg)の溶液に、β−プロピオラクトン(０.０６ml)を加えた。反応物を、室温で、窒素雰囲気下、１６時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣を脱イオン水(５ml)に懸濁し、２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ５まで酸性にした。固体を濾過によって集め、精製した(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を用いた)。さらに精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、表題化合物を固体として得た(１０mg)。
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H+).
m.p. 163〜164℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (1H, t), 7.57 (1H, dd), 7.47-7.42 (2H, m), 7.40-7.33 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.06 (1H, t), 4.21 (2H, t), 2.95 (2H, d), 2.64 (2H, t), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s).
実施例１７
５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２,５−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
塩化 ２,５−ジクロロ−３−ピリジンカルボニル(１.０ｇ)を、窒素雰囲気下で撹拌しながら、１０分に亘って、メタノール(１０ml)に滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮し、副題化合物を無色の固体として得た(０.９５ｇ)。
MS: APCI(+ve) 206 (M+H+).
ｂ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例１の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３００mg)、２,５−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例１７(ａ))(１８０mg)、炭酸カリウム(２４０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)を用いて製造し、副題化合物を無色の固体として得た(３５０mg)。
MS: APCI(+ve) 475 (M+H+).
ｃ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例１７(ｂ))(３５０mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１、次にジクロロメタン：メタノール：トリフルオロ酢酸 ９８：１：１)、表題化合物を無色の固体として得た(３２mg)。
MS: APCI(+ve) 459 (M+H+).
m.p. 165〜168℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (1H, t), 8.44 (1H, t), 8.28 (1H, d), 7.61-7.55 (3H, m), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.72-1.55 (6H, m), 1.52 (6H, s).
実施例１８
４'−クロロ−６−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−ヨード−３−メチル−安息香酸, メチルエステル
実施例１３(ａ)の方法によって、２−ヨード−３−メチル−安息香酸(１.０ｇ)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(０.９４ｇ)。
MS: APCI(+ve) 276 (M+H+).
ｂ) ４'−クロロ−６−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル
実施例１の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３００mg)、２−ヨード−３−メチル−安息香酸, メチルエステル(実施例１８(ａ))(２５０mg)、炭酸カリウム(２４０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(２５０mg)。
MS: APCI(+ve) 452 (M+H+).
ｃ) ４'−クロロ−６−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、４'−クロロ−６−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル(実施例１８(ｂ))(２５０mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール：トリフルオロ酢酸 ９８：２：１)、表題化合物を無色の固体として得た(４２mg)。
MS: APCI(+ve) 438 (M+H+).
m.p. 151〜154℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.60 (1H, s), 8.31 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 2.93 (2H, d), 2.08 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.70-1.55 (6H, m), 1.52 (6H, s).
実施例１９
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−チオフェンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−チオフェンカルボン酸, メチルエステル
実施例１の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(０.３ｇ)、３−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸, メチルエステル(０.１９ｇ)、炭酸カリウム(２４０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(２５mg)を用いて製造した。混合物を珪藻土で濾過し、メタノール(２×３０ml)で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(３０ml)および脱イオン水(１０ml)の層間に分配し、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、精製し(ＳｉＯ２, ８５：１５ イソヘキサン：酢酸エチル)、副題化合物を無色の固体として得た(１６０mg)。
MS: APCI(+ve) 444 (M+H+).
ｂ) ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−チオフェンカルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−チオフェンカルボン酸, メチルエステル(実施例１９(ａ))(１６０mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール：トリフルオロ酢酸 ９８：２：１、次にＲＰ−ＨＰＬＣ, アセトニトリル：水性酢酸アンモニウム, Symmetry)、表題化合物を無色の固体として得た(４７mg)。
MS: APCI(+ve) 430 (M+H+).
m.p. 140〜143℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.59-7.54 (1H, m), 7.49-7.43 (2H, m), 7.15 (1H, d), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.70-1.56 (6H, m), 1.52 (6H, s).
実施例２０
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例１０(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２５０mg)、および６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(１５０mg)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン ２５：７５)、副題化合物を固体として得た(１２０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.46 (1H, t), 8.32 (1H, dd), 8.22 - 8.16 (2H, m), 8.12 (1H, t), 8.05 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 3.92 (3H, s), 2.98 (2H, d), 1.96 (3H, s), 1.69 (3H, d), 1.62 (3H, d), 1.56 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 439/441 (M+H+).
ｂ) ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２０(ａ))(１２０mg)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次に酢酸：メタノール １：２０(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(６５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.45 (1H, s), 8.26 - 8.14 (3H, m), 8.03 (1H, t), 7.96 (1H, d), 7.62 (1H, d), 2.99 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.48 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+).
m.p. 170〜173℃.
実施例２１
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(２−クロロ−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３.１ｇ)を、テトラヒドロフラン(３０ml)中の３−ブロモ−２−クロロピリジン(１.７ｇ)の溶液に加えた。水(３０ml)中の炭酸カリウム(２.４ｇ)の溶液を、次にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.２５ｇ)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、室温で、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水の層間に分配した。層を分離し、有機フラクションを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として７０：３０ イソヘキサン：酢酸エチル、次に６０：４０ イソヘキサン：酢酸エチル)、副題化合物を無色の固体として得た(１.８５ｇ)。
MS: APCI(+ve) 415/417 (M+H+).
ｂ) ２−クロロ−５−(２−シアノ−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
１,４−ジオキサン(３ml)中の、２−クロロ−５−(２−クロロ−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例２１(ａ))(０.２５ｇ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０.１２ｇ)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.２９ｇ)、およびシアン化銅(I)(０.３４ｇ)の混合物を、１３０℃で、マイクロ波で２時間加熱した。反応物を乾固するまで濃縮し、ジクロロメタンおよび水の層間に分配させた。有機フラクションを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、乾固するまで濃縮した後、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を泡状物質として得た(０.２０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 406/408 (M+H+).
ｃ) ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
水(１ml)およびエタノール(１０ml)中の、２−クロロ−５−(２−シアノ−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ)(実施例２１(ｂ))、および水酸化カリウム(０.１７ｇ)の混合物を、１６時間還流した。次に反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を水(２ml)および濃塩酸(２ml)に再度溶解した。次にこの混合物を５時間還流し、室温まで放冷し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性酢酸アンモニウム, Symmetry)、表題化合物を固体として得た(９９mg)。
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 - 8.33 (2H, m), 7.72 - 7.65 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.53 (6H, s).
実施例２２
２−クロロ−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008511623
 実施例９の方法によって、２−クロロ−５−(２−シアノ−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例２１(ｂ))(０.１３ｇ)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール、次にメタノール中１％ トリフルオロ酢酸を用いる)、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)によって精製し、表題化合物を固体として得た(３６mg)。
MS: APCI(+ve) 449 (M+H+).
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.84-8.82 (1H, d), 8.36-8.32 (1H, t), 8.02-7.99 (1H, d), 7.76-7.72 (1H, m), 7.49-7.46 (1H, d), 7.36-7.29 (2H, m), 2.93-2.91 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.68-1.57 (6H, q), 1.50 (6H, s).
実施例２３
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−オキサゾールカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−安息香酸
過硫酸カリウム(１.９ｇ)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(WO 2001 44170で記載された通りに製造)(１.０ｇ)の溶液に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル(５０ml)および水性塩酸(２０ml, １Ｍ)を加え、層を分離し、水性フラクションを酢酸エチル(５０ml)で抽出した。合わせた有機物を、水(３０ml)で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(３０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、副題化合物を無色の固体として得た(１.０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 348/350 (M+H+).
ｂ) Ｎ−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−セリン, メチルエステル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.８８ｇ)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１ｇ)を、窒素下、０℃で、撹拌しながら、ジクロロメタン(１５ml)中の４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−安息香酸(実施例２３(ａ))(１.０ｇ)およびトリエチルアミン(１.６ml)の溶液に加えた。Ｌ−セリン メチルエステル塩酸塩(０.９０ｇ)を加え、混合物を１６時間に亘って室温まで昇温させた。水(２０ml)を加え、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を、水性塩酸(２０ml, ２Ｍ)で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、副題化合物を無色の固体として得た(１.１ｇ)。
MS: APCI(+ve) 449/451 (M+H+).
ｃ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−オキサゾールカルボン酸, メチルエステル
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(０.４１ml)を、１０分に亘って、−７８℃で、窒素下、撹拌しながら、ジクロロメタン(１５ml)中のＮ−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−セリン, メチルエステル(実施例２３(ｂ))(１.０ｇ)の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に−３０℃まで昇温した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５ml)を加え、混合物を室温まで昇温し、層を分離した。水性フラクションをジクロロメタン(２×１０ml)で抽出し、合併有機層を合わせ、次に乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィーによって精製した(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)。物質をジクロロメタン(１５ml)に溶解し、０℃に冷却し、ブロモトリクロロメタン(０.４４ml)を滴下した。混合物を、窒素下、１５分間撹拌し、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.６７ml)を滴下し、混合物を１６時間に亘って室温まで昇温した。水(１０ml)を加え、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×１５ml)で抽出した。合わせた有機層を水性塩酸(１０ml, ２Ｍ)で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、副題生成物を得た(０.９１ｇ)。
MS: APCI(+ve) 429 (M+H+).
ｄ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−オキサゾールカルボン酸
水(２ml)中の水酸化ナトリウム(７５mg)を、撹拌しながら、テトラヒドロフラン(５ml)中の２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−オキサゾールカルボン酸, メチルエステル(実施例２３(ｃ))(４００mg)の溶液に加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水性塩酸(２Ｍ)で酸性にし、得られた沈殿物を濾過によって集め、水(２×１０ml)で、そしてメタノール(１０ml)で洗浄し、表題化合物を固体として得た(８６mg)。
MS: APCI(+ve) 415/417 (M+H+).
m.p. 254〜257℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 7.67 (1H, d) 2.99 (2H, d), 1.91 (3H, m), 1.73-1.57 (6H, m), 1.57-1.51 (6H, m).
実施例２４
４'−クロロ−４−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−ヨード−５−メチル−安息香酸, メチルエステル
実施例１３(ａ)の方法によって、２−ヨード−５−メチル−安息香酸(１.０ｇ)を用いて製造し、副題化合物を無色の油状物として得た(１.０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 276 (M+H+).
ｂ) ４'−クロロ−５−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボン酸, メチルエステル
実施例１４(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３００mg)および２−ヨード−５−メチル−安息香酸, メチルエステル(実施例２４(ａ))(２４０mg)を用いて、室温で製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン １５：８５)、副題化合物を無色の固体として得た(１６０mg)。
MS: APCI(+ve) 452 (M+H+).
ｃ) ４'−クロロ−４−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例２３(ｄ)の方法によって、４'−クロロ−５−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボン酸, メチルエステル(実施例２４(ｂ))(１６０mg)を用いて製造した。混合物を濃縮し、水性塩酸(２Ｍ)で酸性にし、初めに残渣をクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン、次に９９：１ ジクロロメタン：メタノール)、次にアセトニトリル：水によって再結晶し、表題化合物を固体として得た(２４mg)。
MS: APCI(+ve) 438/440 (M+H+).
m.p. 214〜216℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.88 (1H, s), 8.37 (1H, t), 7.59 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.30 (1H, d), 2.94 (2H, d), 2.38 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.70-1.56 (6H, m), 1.52 (6H, d).
実施例２５
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)−２−ピリジンカルボキサミド
Figure 2008511623
 ジクロロメタン(３ml)中の、６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸(実施例２０)(２５０mg)、およびメタンスルホンアミド(５７mg)の混合物に、撹拌しながら、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(７３mg)、および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１１５mg)を加えた。反応物を、窒素下、室温で１６時間を撹拌した。次にジクロロメタン(１００ml)を加え、溶液を、水(５０ml)で、そして水性塩酸(２×５０ml, ２Ｍ)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９８：２)、次にさらに精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液として１：１ ジクロロメタン：メタノール(１００ml)、次に１：１０：１０ 酢酸：ジクロロメタン：メタノール(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(１９０mg)。
MS: APCI(+ve) 502/504 (M+H+).
m.p. 160〜162℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.46 (1H, t), 8.42-8.36 (2H, m), 8.32 (1H, d), 8.14 (1H, t), 8.05 (1H, d), 7.64 (1H, d), 3.38 (3H, s), 2.99 (2H, d), 1.96 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.61 (3H, d), 1.56 (6H, s).
実施例２６
Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−グリシン
Figure 2008511623
ａ) ５−(２−アミノ−３−ピリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
トルエン(１０ml)およびエタノール(１０ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１.０ｇ)および２−アミノ−３−ブロモピリジン(６４０mg)の混合物に、水(１０ml)中の炭酸ナトリウム(６１０mg)の溶液を、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１４０mg)を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次に放冷し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(１００ml)と水(１００ml)の層間に分配し、層を分離し、水相をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として３：１ イソヘキサン：酢酸エチル)、副題化合物を固体として得た(５００mg)。
MS: APCI(+ve) 396/398 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.31 (1H, t), 7.98 (1H, dd), 7.66-7.52 (1H, m), 7.48 - 7.44 (2H, m), 7.37 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 5.77 (2H, s), 2.96 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.52 (6H, s).
ｂ) Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−グリシン １,１−ジメチルエチルエステル
５−(２−アミノ−３−ピリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例２６(ａ))(３００mg)、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート(０.５ml)、およびアセトニトリル(２ml)を、１０mlバイアルに入れ、マイクロ波で７０℃で２時間加熱した。次に混合物を濃縮し、次にクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９５：５)、副題化合物を固体として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 510/512 (M+H+).
ｃ) Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−グリシン
ジクロロメタン(３ml)中のＮ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−グリシン １,１−ジメチルエチルエステル(実施例２６(ｂ))(２００mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００ml)に注いだ。これをジクロロメタン(３×５０ml)で洗浄し、水性フラクションを濾過し、固体を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９０：１０)、表題化合物を固体として得た(４０mg)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+).
m.p. 160〜164℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.25 (1H, t), 8.03 (1H, dd), 7.76 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.52-7.41 (2H, m), 6.98 (1H, t), 4.69 (2H, s), 2.97 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s).
実施例２７
２−クロロ−５−[６−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(６−クロロ−２−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例１４(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２.５ｇ)および２,６−ジクロロピリジン(４.３ｇ)を用いて、室温で製造した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として９：１ イソヘキサン：酢酸エチル)、副題化合物を固体として得た(１.１ｇ)。
MS: APCI(+ve) 415/417 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.78 - 7.65 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 3.21 (2H, d), 2.02 (3H, s), 1.80 - 1.59 (12H, m).
ｂ) ２−クロロ−５−[６−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−(６−クロロ−２−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例２７(ａ))(４００mg)、メタンスルホンアミド(９２mg)、および炭酸カリウム(１３０mg)を、メチルスルホキシド(３ml)に溶解した。混合物を、１９０℃で、窒素下、５時間加熱し、次に放冷した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として３：１ イソヘキサン：酢酸エチル)によって、次にＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル：水性酢酸アンモニウム, Symmetry)によって精製し、表題化合物を固体として得た(１９mg)。
MS: APCI(+ve) 474/476 (M+H+).
m.p. 115〜120℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (1H, t), 8.11-8.03 (2H, m), 7.80 (1H, t), 7.67-7.58 (2H, m), 6.88 (1H, d), 3.34 (3H, s), 2.97 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.62 (3H, d), 1.55 (6H, s).
実施例２８
[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]オキシ]−酢酸
Figure 2008511623
ａ) [[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]オキシ]−酢酸メチルエステル
２−クロロ−５−(２−クロロ−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例２１(ａ))(１００mg)、グリコール酸メチル(１１０mg)、およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１ml, １Ｍテトラヒドロフラン溶液)を、１０mlバイアルに入れ、マイクロ波で７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を放冷し、濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として３：１ イソヘキサン：酢酸エチル)、副題化合物を固体として得た(７０mg)。
MS: APCI(+ve) 469/471(M+H+).
ｂ) [[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]オキシ]−酢酸
[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]オキシ]−酢酸メチルエステル(実施例２８(ａ))(７０mg)、およびメタノール(１ml)を、１０mlバイアルに入れた。水(１ml)中の水酸化カリウム(１００mg)の溶液を加え、混合物を、マイクロ波で、５０℃で、５分間加熱した。混合物を濃縮し、水(１０ml)を残渣に加え、次にこれを２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ２まで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって集めた。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてジクロロメタン(１００ml)、次にジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(１７mg)。
MS: APCI(-ve) 453/455 (M-H+).
m.p. 226〜229℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.40 (1H, t), 8.15 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 4.87 (2H, s), 2.95 (2H, d), 1.92 (3H, d), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s).
実施例２９
２−クロロ−５−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−２−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例１４(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２.０ｇ)、および２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン(１.０ｇ)を用いて、室温で製造し、副題化合物を固体として得た(９００mg)。
MS: APCI(+ve) 397/399 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.38 (1H, s), 8.38 (1H, t), 8.17 (1H, dd), 8.14-8.09 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 2.96 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.54 (6H, s).
ｂ) ２−クロロ−５−[３−(シアノメトキシ)−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
アセトン(４ml)中の２−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−２−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例２９(ａ))(３５０mg)および炭酸カリウム(２４０mg)の溶液に、クロロアセトニトリル(０.１ml)を加えた。混合物を５５℃で６時間加熱し、次に放冷し、濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として３：１ イソヘキサン：酢酸エチル)、副題化合物を固体として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 436/438 (M+H+).
ｃ) ２−クロロ−５−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例９の方法によって、２−クロロ−５−[３−(シアノメトキシ)−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例２９(ｂ))(２００mg)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液として１：１ ジクロロメタン：メタノール(１００ml)、次に１：５：５ 酢酸：ジクロロメタン：メタノール(１００ml)を用いる)、さらにＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を固体として得た(６９mg)。
MS: APCI(+ve) 479/481 (M+H+).
m.p. 122-126℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38-8.30 (2H, m), 7.97 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 5.63 (2H, s), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.58 (3H, d), 1.51 (6H, s).
実施例３０
４'−クロロ−４−メトキシ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸エチルエステル
実施例１３(ａ)の方法によって、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸(２５０mg)およびエタノール(２ml)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(２８０mg)。
MS: APCI(-ve) 258/260 (M-H+).
ｂ) ４'−クロロ−４−メトキシ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１４(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２５０mg)および２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸エチルエステル(実施例３０(ａ))(２８０mg)を用いて室温で製造し、副題化合物を固体として得た(１６５mg)。
MS: APCI(+ve) 482/484 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.26-7.19 (2H, m), 4.09 (2H, q), 3.84 (3H, s), 2.94 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s), 1.05 (3H, t).
ｃ) ４'−クロロ−４−メトキシ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例２８(ｂ)の方法によって、４'−クロロ−４−メトキシ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸エチルエステル(実施例３０(ｂ))(１６５mg)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(７５mg)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+).
m.p. 219〜221℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.38-7.27 (3H, m), 7.22 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s).
実施例３１
４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
１,２−ジメトキシエタン(５ml)／水(５ml)中の、[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３００mg)、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド(１６０mg)、炭酸カリウム(２４０mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１００mg)の混合物を、撹拌しながら、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(３×１０ml)で洗浄し、揮発性化合物を真空で除去した。残渣をジクロロメタン(５０ml)および水(２０ml)の層間に分配し、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×２５ml)で抽出した。合わせた有機層を、２Ｍ 水性塩酸(２５ml)で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ml)で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(２５ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、副題化合物を固体として得た(３１０mg)。
MS: APCI(+ve) 412/414 (M+H+).
ｂ) ４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)中の、２−クロロ−５−(３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例３１(ａ))(３００mg)の溶液に、過硫酸カリウム(６７０mg)を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を Varian NH2 カートリッジによって精製し、メタノールで、次にメタノール中５％トリフルオロ酢酸で溶出した。ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を無色の固体として得た(５０mg)。
MS: APCI(+ve) 428/430 (M+H+).
m.p. 166〜175℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (1H, t), 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.43 (1H, d), 3.99 (3H, s), 2.93 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.70-1.57 (6H, m), 1.54-1.50 (6H, m).
実施例３２
４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2008511623
 テトラヒドロフラン(３ml)／水(３ml)中の、[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３５０mg)、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド(１９０mg)、炭酸カリウム(３００mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(５０mg)の混合物を、撹拌しながら、窒素雰囲気下、６５℃で６時間加熱した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(３×１０ml)で洗浄し、揮発成分を真空で除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)、次にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)に再度溶解した。過硫酸カリウム(６２０mg)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、生成物を Varian NH2 カートリッジによって精製し、メタノールで、次にメタノール中５％トリフルオロ酢酸で溶出した。アセトニトリルから再結晶することによってさらに精製し、表題化合物を無色の固体として得た(２０mg)。
MS: APCI(+ve) 428 (M+H+).
m.p. 187〜190℃ dec.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (1H, t), 7.63 (1H, s), 7.51-7.41 (3H, m), 4.07 (3H, s), 2.93 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.72-1.55 (6H, m), 1.52 (6H, s).
実施例３３
Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−Ｎ−メチル−グリシン
Figure 2008511623
ａ) Ｎ−(３−クロロピラジニル)−Ｎ−メチル−グリシン, １,１−ジメチルエチルエステル
アセトニトリル(１ml)中の、２,３−ジクロロピラジン(５００mg)、Ｎ−メチル−グリシン, １,１−ジメチルエチルエステル塩酸塩(６１０mg)、およびトリエチルアミン(０.９４ml)の混合物を、マイクロ波で、１３０℃で３時間加熱した。次に混合物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン)、副題化合物を油状物として得た(４００mg)。
MS: APCI(+ve) 202 (M-C4H8+H+)
ｂ) Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−Ｎ−メチル−グリシン
テトラヒドロフラン(３ml)／水(３ml)中の、[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３８０mg)、Ｎ−(３−クロロピラジニル)−Ｎ−メチル−グリシン, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例３３(ａ))(４００mg)、炭酸カリウム(３００mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(６０mg)の混合物を、室温で、窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(３×１０ml)で洗浄し、揮発成分を真空で除去した。残渣をジクロロメタン(２５ml)および水(１０ml)の層間に分配し、層を分離し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, イソヘキサン：酢酸エチル ３：１、次にイソヘキサン：酢酸エチル １：１)、油状物を得た。これをジクロロメタン(５ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(２ml)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌し、次に濃縮した。Varian NH2 樹脂によって精製し、メタノールで、そしてメタノール中５％トリフルオロ酢酸で溶出し、次にジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物を固体として得た(１３mg)。
MS: APCI(+ve) 469 (M+H+).
m.p. 151〜153℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (1H, t), 8.12 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.08 (2H, s), 2.95 (2H, d), 2.70 (s, 3H), 1.94 (3H, s), 1.71-1.56 (6H, m), 1.55-1.50 (6H, m).
実施例３４
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル
２−クロロ−５−(３−クロロピラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５(ａ))(２００mg)、イソニペコチン酸エチル(２３０mg)およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、マイクロ波で、１４０℃で、６時間加熱した。生成物をジクロロメタン(２５ml)および２Ｍ 水性塩酸(１０ml)の層間に分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン(２５ml)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９.５：０.５)、副題化合物をフィルム状物質として得た(１４０mg)。
MS: APCI(+ve) 537 (M+H+)
ｂ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２３(ｄ)の方法によって、１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(実施例３４(ａ))(１４０mg)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９８：２)、表題化合物を固体として得た(８６mg)。
MS: APCI(+ve) 509 (M+H+).
m.p. 136〜140℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.22 (1H, s), 8.39 (1H, t), 8.22 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.60 (1H, d), 3.56-3.45 (2H, m), 2.95 (2H, d), 2.83-2.71 (2H, m), 2.44-2.31 (1H, m), 1.99-1.90 (3H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.72-1.47 (14H, m).
実施例３５
４'−クロロ−６−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸, メチルエステル
実施例１３(ａ)の方法によって、２−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸(５００mg)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を無色の油状物として得た(４８０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (1H, ddd), 7.34 (1H, ddd), 7.26 (1H, ddd), 3.95 (3H, s).
ｂ) ４'−クロロ−６−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル
テトラヒドロフラン(３ml)／水(３ml)中の、[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(５００mg)、２−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸, メチルエステル(実施例３５(ａ))(３４０mg)、炭酸カリウム(４００mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(８０mg)の混合物を、６５℃で、窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(３×１０ml)で洗浄し、揮発成分を真空で除去した。残渣をジクロロメタン(２０ml)および２Ｍ 水性塩酸(１０ml)の層間に分配し、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×２０ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン)、副題化合物を無色の固体として得た(２５０mg)。
MS: APCI(+ve) 456 (M+H+).
ｃ) ４'−クロロ−６−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
水(０.５ml)中の水酸化ナトリウム(６６mg)の溶液を、１０mlマイクロ波バイアル中の、テトラヒドロフラン(２ml)中の４'−クロロ−６−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル(実施例３５(ｂ))(２５０mg)の溶液に加え、これをマイクロ波で７０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次に２Ｍ 水性塩酸を用いてｐＨ ５まで酸性にした。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール ９８：２)、表題化合物を無色の固体として得た(５５mg)。
MS: APCI(-ve) 440 (M-H+).
m.p. 108〜113℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.39 (1H, t), 7.68-7.62 (1H, m), 7.59-7.46 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.29 (1H, d), 2.93 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.70-1.55 (6H, m), 1.52 (6H, s).
実施例３６
４'−クロロ−５−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
 ジクロロメタン(５ml)中の２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸(５００mg)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、窒素下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.４ml)を加えた。反応混合物を２時間に亘って室温まで昇温し、真空で濃縮し、次にジクロロメタン(５ml)に再度溶解した。メタノール(１ml)を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した後、真空で濃縮し、無色の油状物を得た。これをテトラヒドロフラン(３ml)／水(３ml)に溶解した。[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(５００mg)、炭酸カリウム(４００mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(８０mg)を加え、混合物を、６５℃で、窒素雰囲気下、８時間撹拌した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(３×１０ml)で洗浄し、次に真空で濃縮した。ジクロロメタン(２０ml)および２Ｍ 水性塩酸(１０ml)を加え、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(２×１０ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(３ml)に溶解し、水(３ml)中の水酸化ナトリウム(２５０mg)の溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ５に調節し、真空で濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９８：２)、表題化合物を無色の固体として得た(９０mg)。
MS: APCI(-ve) 440 (M-H+).
m.p. 120〜124℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.01 (1H, s), 8.36 (1H, t), 7.87 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.42-7.37 (2H, m), 7.34 (1H, ddd), 7.27 (1H, dd), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.71-1.56 (6H, m), 1.55-1.50 (6H, m).
実施例３７
４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−酢酸
Figure 2008511623
ａ) ２−ブロモ−ベンゼン酢酸, メチルエステル
実施例１３(ａ)の方法によって、２−ブロモ−ベンゼン酢酸(３００mg)、塩化オキサリル(０.４ml)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、ジクロロメタン(２ml)およびメタノール(２ml)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(３１５mg)。
MS: APCI(+ve) 230 (M+H+).
ｂ) ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−酢酸, メチルエステル
テトラヒドロフラン(２ml)／水(１ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２５０mg)、２−ブロモ−ベンゼン酢酸, メチルエステル(実施例３７(ａ))(１９８mg)、炭酸カリウム(１９９mg)、および塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)の混合物を、４０℃で、窒素雰囲気下、１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を固体として得た(１００mg)。
MS: APCI(+ve) 452/454 (M+H+).
ｃ) ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−酢酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−酢酸, メチルエステル(実施例３７(ｂ))(１００mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(１ml)および水(１ml)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(１９mg)。
MS: APCI(+ve) 438/440 (M+H+).
m.p. 200〜202℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.39-7.32 (4H, m), 7.31 (1H, d), 7.27-7.23 (1H, m), 3.52 (2H, s), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s).
実施例３８
[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2008511623
ａ) ４−クロロ−３'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド
実施例３７(ｂ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１ｇ)、３−ブロモ−フェノール(６００mg)、炭酸カリウム(８００mg)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(２００mg)、テトラヒドロフラン(１０ml)および水(１０ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：３ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(６５０mg)。
MS: APCI(+ve) 396/398 (M+H+).
m.p. 182〜184℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.59 (1H, s), 8.40 (1H, t), 7.64 (1H, dd), 7.58-7.49 (2H, m), 7.30 (1H, t), 7.09 (1H, d), 7.03 (1H, s), 6.80 (1H, dd), 2.96 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.76-1.46 (12H, m).
ｂ) [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−酢酸, エチルエステル
実施例１５(ａ)の方法によって、４−クロロ−３'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド(実施例３８(ａ))(２５０mg)、クロロ酢酸エチル(３００mg)、炭酸カリウム(１７４mg)およびアセトン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を固体として得た(１８０mg)。
MS: APCI(+ve) 482/484 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.39 (1H, t), 7.72 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.23 (1H, t), 6.97 (1H, dd), 4.88 (2H, s), 4.18 (2H, q), 2.97 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.54 (6H, s), 1.21 (3H, t).
ｃ) [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−酢酸
実施例１５(ｂ)の方法によって、[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−酢酸, エチルエステル(実施例３８(ｂ))(１８０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(１ml)および水(１ml)を用いて製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を固体として得た(２２mg)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+).
m.p. 99〜101℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.40 (1H, t), 7.72 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.21 (1H, t), 6.95 (1H, dd), 4.78 (2H, s), 2.97 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.54 (6H, s).
実施例３９
(２Ｒ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
Figure 2008511623
ａ) (２Ｒ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸, メチルエステル
実施例１５(ａ)の方法によって、４−クロロ−２'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド(実施例１４(ａ))(１７０mg)、(２Ｓ)−２−クロロプロパン酸メチル(２１２mg)、炭酸カリウム(１２０mg)、およびアセトン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, １：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(１４０mg)。
MS: APCI(+ve) 482/484 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.39 (1H, t), 7.67-7.61 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.40-7.28 (2H, m), 7.07 (1H, t), 6.96 (1H, d), 5.10 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.99-2.90 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s), 1.45 (3H, d).
ｂ) (２Ｒ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、(２Ｒ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸, メチルエステル(実施例３９(ａ))(１４０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(２ml)および水(１ml)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(１００mg)。
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H+).
m.p. 133〜137℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (1H, t), 7.75 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.25 (1H, t), 6.97 (1H, t), 6.90 (1H, d), 4.64 (1H, d), 2.94 (2H, d), 1.92 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s), 1.35 (3H, d).
実施例４０
[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2008511623
ａ) ４−クロロ−４'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(１０ml)／水(１０ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１.０ｇ)、４−ブロモ−フェノール(６００mg)、炭酸カリウム(８００mg)、および塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(２００mg)の混合物を、室温で、窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, １：３ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(４７０mg)。
MS: APCI(+ve) 396/398 (M+H+).
ｂ) [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−酢酸, エチルエステル
実施例１５(ａ)の方法によって、４−クロロ−４'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド(実施例４０(ａ))(２５０mg)、クロロ酢酸エチル(３００mg)、炭酸カリウム(１７４mg)およびアセトン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として １：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(１９０mg)。
MS: APCI(+ve) 482/484 (M+H+).
ｃ) [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−酢酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−酢酸, エチルエステル(実施例４０(ｂ))(１９０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(２ml)および水(１ml)を用いて製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性酢酸アンモニウム, Symmetry)、表題化合物を固体として得た(７４mg)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+).
m.p. 136〜140℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (1H, t), 7.64 (1H, dd), 7.60-7.55 (3H, m), 7.50 (1H, d), 6.92 (2H, d), 4.34 (2H, s), 2.96 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.54 (6H, s).
実施例４１
(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−プロパン酸
Figure 2008511623
ａ) (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−プロパン酸, メチルエステル
実施例１５(ａ)の方法によって、４−クロロ−３'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド(実施例３８(ａ))(２５０mg)、(２Ｒ)−２−クロロプロパン酸メチル(３１１mg)、炭酸カリウム(１７４mg)、およびアセトン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, １：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 482/484 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.39 (1H, t), 7.70 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.20 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 5.16 (1H, q), 3.68 (3H, s), 2.97 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.73 - 1.48 (15H, m).
ｂ) (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−プロパン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−プロパン酸, メチルエステル(実施例４１(ａ))(２００mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(２ml)および水(１ml)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(１７５mg)。
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H+).
m.p. 115〜120℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.39 (1H, t), 7.69 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.16 (1H, s), 6.89 (1H, dd), 4.93 (1H, q), 2.96 (2H, d), 1.93 (3H, d), 1.73-1.43 (15H, m).
実施例４２
４,４'−ジクロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ４,４'−ジクロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル
実施例４０(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２５０mg)、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル(２１５mg)、炭酸カリウム(２００mg)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)、テトラヒドロフラン(２ml)および水(２ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, １：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 472/474 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.40 (1H, t), 7.83 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.58-7.47 (2H, m), 7.36 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 3.65 (3H, d), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.52 (6H, s).
ｂ) ４,４'−ジクロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、４,４'−ジクロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル(実施例４２(ａ))(２００mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(２ml)および水(１ml)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(１２５mg)。
MS: APCI(-ve) 456 (M-H+).
m.p. 207〜210℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.40-7.33 (2H, m), 2.94 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s).
実施例４３
(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−プロパン酸
Figure 2008511623
ａ) (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−プロパン酸, メチルエステル
実施例１５(ａ)の方法によって、４−クロロ−４'−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボキサミド(実施例４０(ａ))(２１０mg)、(２Ｒ)−２−クロロプロパン酸メチル(２６２mg)、炭酸カリウム(１５０mg)、およびアセトン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, １：２ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(１４０mg)。
MS: APCI(+ve) 482/484 (M+H+).
ｂ) (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−プロパン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、(２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−プロパン酸, メチルエステル(実施例４３(ａ))(１４０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(２ml)および水(１ml)を用いて製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性酢酸アンモニウム, Symmetry)、表題化合物を固体として得た(５０mg)。
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H+).
m.p. 145〜150℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (1H, t), 7.63 (1H, dd), 7.60-7.53 (3H, m), 7.50 (1H, d), 6.91 (2H, d), 4.59 (1H, q), 2.96 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.54 (6H, s), 1.43 (3H, d).
実施例４４
３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例４０(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２００mg)、３,６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル(１２３mg)、炭酸カリウム(１６６mg)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(４２mg)、テトラヒドロフラン(２ml)および水(２ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, １：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(１３０mg)。
MS: APCI(+ve) 473/475 (M+H+).
ｂ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例４４(ａ))(１３０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(２ml)および水(１ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, １：９ メタノール：ジクロロメタン)、表題化合物を固体として得た(１００mg)。
MS: APCI(+ve) 459/461 (M+H+).
m.p. 154〜159℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.45 (1H, t), 8.24-8.09 (4H, m), 7.64 (1H, d), 2.98 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.61 (3H, d), 1.55 (6H, s).
実施例４５
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例３７(ｂ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２５０mg)、３−ヨード−４−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(１９０mg)、炭酸カリウム(２００mg)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５１mg)、テトラヒドロフラン(２ml)および水(２ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：３ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(８０mg)。
MS: APCI(+ve) 439/441 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, d), 8.67 (1H, d), 7.72-7.66 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 6.38-6.27 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.19 (2H, d), 2.02 (3H, s), 1.79 - 1.54 (12H, m).
ｂ) ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例４５(ａ))(８０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(２ml)および水(１ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：９ メタノール：ジクロロメタン)、表題化合物を固体として得た(３０mg)。
MS: APCI(-ve) 423/425 (M-H+).
m.p. 170〜240℃ dec.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64-8.55 (2H, m), 8.38 (1H, t), 7.56-7.44 (4H, m), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s).
実施例４６
[[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]オキシ]−酢酸
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−２−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例２６(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２.０ｇ)、３−ヒドロキシ−２−ブロモピリジン(１.０ｇ)、炭酸ナトリウム(１.２７ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(６９３mg)、トルエン(２０ml)、エタノール(２０ml)、および水(２０ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(９００mg)。
MS: APCI(+ve) 397/399 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.38 (1H, s), 8.38 (1H, t), 8.17 (1H, dd), 8.14 - 8.09 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 2.96 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.54 (6H, s).
ｂ) [[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]オキシ]−酢酸, エチルエステル
実施例１５(ａ)の方法によって、２−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−２−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例４６(ａ))(２５０mg)、クロロ酢酸エチル(３００mg)、炭酸カリウム(１７４mg)およびアセトン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として １：２ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(１５０mg)。
MS: APCI(+ve) 483/485 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (1H, t), 8.31 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 7.57-7.52 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 4.95 (2H, s), 4.18 (2H, q), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.53 (6H, s), 1.21 (3H, t).
ｃ) [[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]オキシ]−酢酸
実施例１０(ｂ)の方法によって、[[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]オキシ]−酢酸, エチルエステル(実施例４６(ｂ))(１５０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、メタノール(２ml)、および水(１ml)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてジクロロメタン(１００ml)、次にジクロロメタン中５％酢酸(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(１３９mg)。
MS: APCI(-ve) 453/455 (M-H+).
m.p. 133〜137℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (1H, t), 8.28 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.36 (1H, dd), 4.80 (2H, s), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s).
実施例４７
Ｎ−[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]−グリシン
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(３−ニトロ−２−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例３７(ｂ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１.０ｇ)、２−クロロ−３−ニトロピリジン(４６０mg)、炭酸カリウム(８００mg)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１００mg)、テトラヒドロフラン(１０ml)および水(１０ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：９ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(６００mg)。
MS: APCI(+ve) 426/428 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.95 (1H, dd), 8.54-8.44 (2H, m), 7.76-7.71 (1H, m), 7.64-7.55 (3H, m), 2.96 (2H, t), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.53 (6H, s).
ｂ) ５−(３−アミノ−２−ピリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
鉄粉(６００mg)を、少しずつ、撹拌しながら、２−クロロ−５−(３−ニトロ−２−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例４７(ａ))(６００mg)、塩化アンモニウム(６００mg)、エタノール(５ml)および水(５ml)の混合物に加えた。次に混合物を５０℃で２４時間加熱し、次に放冷し、珪藻土で濾過し、ジクロロメタン(２００ml)で洗浄した。ろ液および洗浄液を蒸発させ、合わせた残渣をジクロロメタン(１００ml)および水(１００ml)の層間に分配した。層を分離し、有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、副題化合物を固体として得た(４５０mg)。
MS: APCI(+ve) 396/398 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 - 8.26 (1H, m), 7.92 (1H, dd), 7.78 - 7.67 (2H, m), 7.59 - 7.52 (1H, m), 7.15 (1H, dd), 7.09 (1H, dd), 5.26 (2H, s), 2.96 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.74 - 1.46 (12H, m).
ｃ) Ｎ−[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]−グリシン
グリオキサル酸エチル(トルエン中５０％溶液)(２００mg)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(５ml)中の５−(３−アミノ−２−ピリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例４７(ｂ))(４００mg)、および活性化３Åモレキュラー・シーブ(５００mg)の混合物に加えた。混合物を、室温で、窒素下、３時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６４２mg)を加え、撹拌をさらに１６時間続け、次に混合物を真空で濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として酢酸エチル、次に１：９ メタノール：酢酸エチル)、表題化合物を得た(１８mg)。
MS: APCI(-ve) 452/454 (M-H+).
m.p. 190〜194℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.47 (1H, t), 7.88 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.90 (1H, d), 5.49 (1H, s), 3.48-3.16 (2H, m), 2.95 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.66 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s).
実施例４８
４'−クロロ−４,５−ジフルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−ブロモ−４,５−ジフルオロ−安息香酸, メチルエステル
実施例１３(ａ)の方法によって、２−ブロモ−４,５−ジフルオロ安息香酸(２３７mg)、塩化オキサリル(０.１ml)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、ジクロロメタン(２ml)およびメタノール(２ml)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(２５０mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 3.93 (3H, s).
ｂ) ４'−クロロ−４,５−ジフルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル
実施例４０(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２００mg)、２−ブロモ−４,５−ジフルオロ−安息香酸, メチルエステル(実施例４８(ａ))(１７５mg)、炭酸カリウム(１７０mg)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(２０mg)、テトラヒドロフラン(１ml)および水(１ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(６０mg)。
MS: APCI(+ve) 474 (M+H+).
ｃ) ４'−クロロ−４,５−ジフルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
水(０.５ml)中の水酸化カリウム(５０mg)の溶液を、メタノール(０.５ml)およびテトラヒドロフラン(０.５ml)中の、４'−クロロ−４,５−ジフルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル(実施例４８(ｂ))(６０mg)の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を水(５ml)に溶解し、溶液を２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ２まで酸性にした。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を得た(５０mg)。
MS: APCI(-ve) 458 (M-H+).
m.p. 121〜125℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (1H, t), 7.84 (1H, dd), 7.56-.48 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 2.94 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s).
実施例４９
４'−クロロ−３'−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−ヨード−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(４.８ml)を、０℃で、撹拌しながら、ジクロロメタン(２０ml)中の２−クロロ−５−ヨード安息香酸(５ｇ)の溶液に加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をテトラヒドロフラン(２０ml)に溶解し、０℃に冷却した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２２ml, １Ｍテトラヒドロフラン溶液)を、１０分に亘って加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ml)に注いだ。層を分離し、水相をジエチルエーテル(５０ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(５.７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.99 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 1.54 (9H, s).
ｂ) ２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチル エステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)中の、２−クロロ−５−ヨード−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例４９(ａ))(５ｇ)、ビス(ピナコレート)ジボラン(６ｇ)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン(６００mg)、および酢酸カリウム(６.５ｇ)の混合物を、９０℃で、窒素下、９０分間加熱した。混合物を放冷し、次に２：１ 酢酸エチル：ジエチルエーテル(２５０ml)で希釈し、珪藻土で濾過した。ろ液を水(２５０ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、次に蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１ ジエチルエーテル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(５.５ｇ)。
MS: APCI(+ve) 282 (M-C4H8+H+).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 1.55 (9H, s), 1.32 (12H, s).
ｃ) ４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ３'−(１,１−ジメチルエチル)−２−メチルエステル
実施例４０(ａ)の方法によって、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例４９(ｂ))(３.５ｇ)、メチル−２−ブロモベンゾエート(２.２３ｇ)、炭酸カリウム(２.８７ｇ)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(３６５mg)、テトラヒドロフラン(２０ml)および水(２０ml)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として９８：２ イソヘキサン：酢酸エチル)、副題化合物を固体として得た(２.１５ｇ)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.82 (1H, dd), 7.67 (1H, td), 7.61-7.52 (3H, m), 7.49-7.43 (2H, m), 3.64 (3H, s), 1.55 (9H, s).
ｄ) ４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ２−メチルエステル
トリフルオロ酢酸(３.３ml)を、ジクロロメタン(１０ml)中の、４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ３'−(１,１−ジメチルエチル)−２−メチルエステル(実施例４９(ｃ))(２.１５ｇ)の溶液に加え、混合物を、室温で、窒素下、９０分間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、副題化合物を固体として得た(１.７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.82 (1H, dd), 7.69-7.64 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.55 (1H, td), 7.49-7.44 (2H, m), 3.63 (3H, s).
ｅ) ４'−クロロ−３'−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.１６ml)を、０℃で、撹拌しながら、ジクロロメタン(２ml)中の４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例４９(ｄ))(１７０mg)の溶液に加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(２ml)に溶解し、０℃まで冷却した。[２−(１−アダマンチル)エチル]アミン塩酸塩(１５３mg)を、次にトリエチルアミン(０.２４ml)を加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０ml)に注いだ。水相をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(２６０mg)。
MS: APCI(+ve) 452/454 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (1H, t), 7.79 (1H, dd), 7.66 (1H, td), 7.56-7.49 (2H, m), 7.46 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 3.63 (3H, s), 3.27-3.21 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1.73-1.56 (6H, m), 1.51 (6H, s), 1.35-1.28 (2H, m).
ｆ) ４'−クロロ−３'−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例４８(ｃ)の方法によって、４'−クロロ−３'−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル(実施例４９(ｅ))(２６０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、水(１ml)、メタノール(１ml)、およびテトラヒドロフラン(１ml)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(１４０mg)。
MS: APCI(-ve) 436 (M-H+).
m.p. 114〜117℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (1H, t), 7.77 (1H, dd), 7.59 (1H, td), 7.52-7.46 (2H, m), 7.42-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d), 3.23 (2H, dt), 1.93 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.61 (3H, d), 1.51 (6H, s), 1.34-1.28 (2H, m).
実施例５０
３−[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ３−ヨード−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
ブチルリチウム(３２ml, ヘキサン中２.５Ｍ)を、−７８℃で、窒素下、１０分に亘って、テトラヒドロフラン(１００ml)中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１０.２ml)の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にピコリン酸(２.４ｇ)を１０分に亘って少しずつ加えた。−７８℃でさらに１０分後、混合物を０℃まで昇温し、窒素下、３０分間撹拌した。次に反応混合物を、１５分に亘って、０℃で、テトラヒドロフラン(１００ml)中のヨウ素(１５ｇ)の溶液に滴下した。次にこれを室温まで昇温し、１時間撹拌した後、水(２０ml)を加えた。混合物を蒸発乾固し、黒色の油状物を得た。ジクロロメタン(５０ml)を加え、混合物を０℃まで冷却した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(４ml)を加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、次にメタノール(２０ml)を加えた。次に混合物を１０分間撹拌した後、蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(１.０ｇ)。これを精製することなく次の段階に用いた。
MS: APCI(+ve) 264 (M+H+).
ｂ) ３−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例４９(ｂ))(５００mg)、３−ヨード−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例５０(ａ))(４００mg)、およびテトラヒドロフラン(２ml)を、１０mlのマイクロ波バイアルに入れた。水(１ml)中の炭酸カリウム(４００mg)の溶液を、次に塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)を加え、混合物を、マイクロ波で、１３０℃で３時間加熱し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタン(２０ml)と水(２０ml)の層間に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(２４０mg)。
MS: APCI(+ve) 348/450 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.68 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 7.71-7.63 (3H, m), 7.54 (1H, dd), 3.71 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ｃ) ３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル
実施例４９(ｄ)の方法によって、３−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例５０(ｂ))(２４０mg)、トリフルオロ酢酸(１ml)およびジクロロメタン(３ml)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 292/294 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.97 (1H, dd), 8.14 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 3.88 (3H, d).
ｄ) ３−[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例４９(ｅ)の方法によって、３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例５０(ｃ))(１７０mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、塩化オキサリル(０.１６ml)、[２−(１−アダマンチル)エチル]アミン塩酸塩(１５０mg)およびジクロロメタン(４ml)を用いて製造した。精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン中２％メタノール)、副題化合物を固体として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 453/455 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (1H, dd), 7.74 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 6.17 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.53-3.45 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.72 (3H, d), 1.64 (3H, d), 1.56 (6H, s), 1.45-1.38 (2H, m),
ｅ) ３−[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例４８(ｃ)の方法によって、３−[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例５０(ｄ))(２００mg)、水酸化カリウム(１００mg)、水(１ml)、メタノール(１ml)、およびテトラヒドロフラン(１ml)を用いて製造した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてジクロロメタン(１００ml)、次にジクロロメタン中５％酢酸(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(８５mg)。
MS: APCI(+ve) 439/441 (M+H+).
m.p. 108〜111℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, dd), 8.39 (1H, t), 7.92 (1H, dd), 7.65-7.52 (2H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 3.30-3.14 (2H, m), 1.92 (3H, s), 1.75-1.45 (12H, m), 1.36-1.27 (2H, m).
実施例５１
４'−クロロ−４−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸, メチルエステル
実施例１３(ａ)の方法によって、２−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸(１６０mg)、塩化オキサリル(０.２ml)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、ジクロロメタン(２ml)およびメタノール(２ml)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(１７０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.07 (1H, ddd), 3.94 (3H, s).
ｂ) ４'−クロロ−４−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル
[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２００mg)、２−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸, メチルエステル(実施例５１(ａ))(１７０mg)、テトラヒドロフラン(２ml)、水(１ml)中の炭酸カリウム(１６６mg)の溶液、および塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(２０mg)を、１０mlマイクロ波バイアルに入れた。混合物を、マイクロ波で、７０℃で、１時間加熱し、次に蒸発させた。残渣をジクロロメタン(２０ml)および水(２０ml)の層間に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を油状物として得た(７９mg)。
MS: APCI(+ve) 456/458 (M+H+).
ｃ) ４'−クロロ−４−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例４８(ｃ)の方法によって、４'−クロロ−４−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル(実施例５１(ｂ))(７９mg)、水酸化カリウム(５０mg)、水(０.５ml)、メタノール(０.５ml)、およびテトラヒドロフラン(０.５ml)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(６５mg)。
MS: APCI(-ve) 440 (M-H+).
m.p. 126〜128℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.48-7.43 (2H, m), 7.39-7.32 (2H, m), 2.94 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.52 (6H, s).
実施例５２
２−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸
Figure 2008511623
(ａ) ２−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸, エチルエステル
テトラヒドロフラン(３ml)および水(０.５ml)中の、２,５−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−４−ピリジンカルボキサミド(WO 01/94338に記載された通りに製造)(２５０mg)、２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, エチルエステル(２０４mg)、および炭酸カリウム(１００mg)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(２０mg)を加えた。混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下、１７時間加熱し、次に室温まで冷却し、水(５ml)を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水(１０ml)で洗浄した。固体を乾燥し、副題化合物を固体として得た(２５０mg)。
MS: APCI(-ve) 451/453 (M-H+).
(ｂ) ２−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸
メタノール(４ml)中の、２−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸, エチルエステル(実施例５２(ａ))(２５０mg)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(４０％, ２ml)を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、２Ｍ水性塩酸で酸性にし、得られた固体を濾過によって除去した。再結晶し(アセトニトリル)、表題化合物を無色の固体として得た(１８０mg)。
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+).
m.p. 134〜138℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.82 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.65 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.66-7.61 (3H, m), 7.57 (1H, m), 2.97 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.72-1.56 (6H, m), 1.51-1.53 (6H, m).
実施例５３
２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ４−メチル−３−ピリジンカルボン酸, ブチルエステル
４−メチル−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩(１.５ｇ)およびｎ−ブタノール(６ml)を、マイクロ波で、１８０℃で９０分間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、副題化合物を得た(１.０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 194 (M+H+).
ｂ) ４−メチル−３−ピリジンカルボン酸 １−オキシド, ブチルエステル
ジクロロメタン(５ml)中の４−メチル−３−ピリジンカルボン酸, ブチル エステル(実施例５３(ａ))(１.０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、３６〜４０％ 過酢酸(１ml)を加えた。１２時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、副題化合物を油状物として得た(１.０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 210 (M+H+).
ｃ) ２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸, ブチルエステル
４−メチル−３−ピリジンカルボン酸 １−オキシド, ブチルエステル(実施例５３(ｂ))(１.０ｇ)に、オキシ塩化リン(２ml)を加えた。次にこれを８０℃で５時間加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、次に氷を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、副題化合物を褐色の油状物として得た(５００mg)。
MS: APCI(+ve) 228 (M+H+).
ｄ) ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸, ブチルエステル(実施例５３(ｃ))(２５０mg)、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３４７mg)、炭酸ナトリウム(３１８mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(２０mg)、テトラヒドロフラン(２ml)、および水(１ml)を、マイクロ波で１２０℃で９０分間加熱した。４８％ 水酸化ナトリウム溶液(２００μｌ)を加え、混合物を、マイクロ波で、９０℃で６０分間加熱した。生成物を２Ｍ 水性塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：酢酸 ９６.５：３：０.５)、次にジエチルエーテルで磨砕することによって、表題化合物を固体として得た(１９mg)。
MS: APCI(+ve) 439 (M+H+).
m.p. 177〜180℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.45 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.27 (1H, t), 7.41 - 7.38 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.26 - 7.22 (2H, m), 4.39 (3H, s), 2.90 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.70 - 1.47 (12H, m).
実施例５４
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ６−クロロ−２−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−３−ピリジンカルボン酸
２,６−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸(５００mg)、および２−(メチルアミノ)−エタノール(５８６mg)を、アセトニトリル(２ml)中で１２時間撹拌し、次にマイクロ波で７０℃で６０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、副題化合物を得た(６００mg)。
MS: APCI(-ve) 229 (M-H+).
ｂ) ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−３−ピリジンカルボン酸
６−クロロ−２−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−３−ピリジンカルボン酸(実施例５４(ａ))(２４０mg)、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２００mg)、炭酸ナトリウム(１２２mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(２０mg)、テトラヒドロフラン(１ml)、および水(１ml)を、マイクロ波で１２０℃で３０分間加熱した。反応物を２Ｍ 水性塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、次にジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物を固体として得た(７２mg)。
MS: APCI(+ve) 498 (M+H+).
m.p. 121〜124℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.44 (1H, t), 8.14 - 8.06 (2H, m), 7.96 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.40 - 7.32 (1H, m), 3.70 - 3.58 (4H, m), 3.02 (3H, s), 2.97 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.73 - 1.52 (12H, m).
実施例５５
３−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ５−ヨード−２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
５−ヨード−２−メチル−安息香酸(３.０ｇ)を、ジクロロメタン(４０ml)中、窒素下で撹拌し、塩化オキサリル(５ml)を、次にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)を加えた。２時間後、揮発成分を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(４０ml)に再度溶解した。トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−メタンアミン(２.２３ml)およびトリエチルアミン(３.１８ml)を加え、混合物を、窒素下、２時間撹拌した。２Ｍ 水性塩酸を加え、層を分離し、水性フラクションをジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。ジエチルエーテルで磨砕することによって精製し、副題化合物を得た(４.７ｇ)。
MS: APCI(+ve) 410 (M+H+).
ｂ) ２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
５−ヨード−２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５５(ａ))(５００mg)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン(４９６mg)、酢酸カリウム(５３９mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(２０mg)、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)を、マイクロ波で、９０℃で６０分間加熱した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を得た(２９２mg)。
MS: APCI(+ve) 410 (M+H+).
ｃ) ３−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５５(ｂ))(１４６mg)、３−ヨード−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例５０(ａ))(１１３mg)、炭酸ナトリウム(１１３mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１０mg)、テトラヒドロフラン(１ml)および水(１ml)を、マイクロ波で、１２０℃で６０分間加熱した。４８％水酸化ナトリウム溶液(３００μＬ)を加え、混合物を、マイクロ波で、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を２Ｍ 水性塩酸で酸性にし、層を分離し、水性フラクションを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：酢酸 ９５：４：１)、次にジエチルエーテルで磨砕することによって精製し、表題化合物を得た(６３mg)。
MS: APCI(+ve) 405 (M+H+).
m.p. 181〜183℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.35 (1H, s), 8.59 (1H, dd), 8.19 (1H, t), 7.93 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.40 - 7.37 (2H, m), 7.33 (1H, d), 2.95 (2H, d), 2.39 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.72-1.55 (6H, m), 1.52 - 1.49 (6H, m).
実施例５６
４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2008511623
 実施例５５(ｃ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１３９mg)、および４−ブロモ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸, メチルエステル(１４０mg)を用いて製造した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール：酢酸 ９８.５：１：０.５)、表題化合物を得た(２５mg)。
MS: APCI(+ve) 442 (M+H+).
m.p. 207℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13.30 (1H, s), 8.35 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 4.02 (3H, s), 2.93 (2H, d), 2.09 (3H, s), 1.97 - 1.90 (3H, m), 1.71 - 1.49 (12H, m).
実施例５７
２−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
 ２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５５(ｂ))(９０mg)、２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸, エチルエステル(５３mg)、炭酸ナトリウム(７０mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１５mg)、テトラヒドロフラン(１ml)および水(１ml)を、マイクロ波で、１２０℃で１００分間加熱した。４８％ 水酸化ナトリウム溶液(３００μＬ)を加え、混合物を、マイクロ波で、１１０℃で６０分間加熱した。反応物を２Ｍ 水性塩酸で酸性にし、層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を得た(６０mg)。
MS: APCI(+ve) 405 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.76 (1H, dd), 8.20 (1H, t), 8.11 (1H, dd), 7.64 - 7.45 (3H, m), 7.31 (1H, d), 2.95 (2H, d), 2.40 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.63 (6H, q), 1.53 - 1.48 (6H, m).
実施例５８
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジン酢酸, 一ナトリウム塩
Figure 2008511623
 [４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１４２mg)、３−ブロモ−２−ピリジン酢酸エチルエステル(Synthesis, 1997, 949-952の方法によって製造)(１００mg)、炭酸ナトリウム(１３０mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１０mg)、テトラヒドロフラン(２ml)および水(１ml)を、マイクロ波で、１２０℃で３０分間加熱した。４８％水酸化ナトリウム溶液(２００μＬ)を反応物に加え、これを１２時間撹拌した後、濾過した。固体を、水(３ml)で、次にアセトニトリル(３ml)で洗浄した後、真空オーブン中で乾燥させ、表題化合物を固体として得た(５５mg)。
MS: APCI(-ve) 437 (M-H+).
m.p. 186〜187℃ dec.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.61 (1H, t), 8.44 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.61 - 7.55 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.26 - 7.19 (1H, m), 3.29 (2H, s), 2.94 (2H, d), 1.93 (3H, s), 1.70 - 1.50 (12H, m).
実施例５９
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル
アセトニトリル(０.５ml)中の、２,３−ジブロモピリジン(２５０mg)、イソニペコチン酸エチル(２５０mg)、およびトリエチルアミン(０.２５ml)の混合物を、マイクロ波で１３０℃で３時間加熱した。次に混合物を真空で乾固するまで濃縮し、ジクロロメタンおよび水の層間に分配した。有機物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮し、副題化合物を褐色の油状物として得た(３２５mg)。
MS: APCI(+ve) 313/315 (M+H+).
ｂ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル
トルエン(１０ml)／エタノール(１ml)／水(１ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３００mg)、１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(実施例５９(ａ))(３２０mg)、炭酸カリウム(２４０mg)、および塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(６０mg)の混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、シリカのプラグを通過させ、酢酸エチルで溶出し、クロマトグラフィーによってさらに精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてイソヘキサン：酢酸エチル ７：３)、副題化合物を泡状物質として得た(１６０mg)。
MS: APCI(+ve) 536/538 (M+H+).
ｃ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
テトラヒドロフラン(２ml)およびエタノール(１ml)中の、１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(実施例５９(ｂ))(１６０mg)の溶液に、水(１ml)中の水酸化カリウム(２２０mg)の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸の添加によって酸性にし、精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてアセトニトリル、次にアセトニトリル中５０％酢酸を用いる)、表題化合物を得た(９０mg)。
MS: APCI(+ve) 508/510 (M+H+).
m.p. 110〜115℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (1H, t), 8.19 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 3.37 (2H, d), 2.95 (2H, d), 2.64 (2H, t), 1.80-1.38 (20H, m).
実施例６０
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−Ｌ−プロリン
Figure 2008511623
ａ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｌ−プロリン, １,１−ジメチルエチル エステル
実施例５９(ａ)の方法によって、２,３−ジブロモピリジン(２５０mg)、およびＬ−プロリン １,１−ジメチルエチルエステル(２５０mg)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(３２５mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 4.65 (1H, dd), 3.87-4.01 (2H, m), 2.18-2.33 (1H, m), 1.90-2.13 (3H, m), 1.40 (9H, s).
ｂ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−Ｌ−プロリン, １,１−ジメチルエチルエステル
実施例５９(ｂ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３００mg)、および１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−Ｌ−プロリン, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例６０(ａ))(３２０mg)を用いて製造し、副題化合物を泡状物質として得た(１００mg)。
MS: APCI(+ve) 550/552 (M+H+)
ｃ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−Ｌ−プロリン
ジクロロメタン(５ml)中の、１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−Ｌ−プロリン, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例６０(ｂ))(２００mg)の溶液を、トリフルオロ酢酸(１ml)で処理し、１時間還流した。混合物を７Ｎ メタノール性アンモニアで中性にし、真空で乾固するまで濃縮して、残渣を精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてアセトニトリル、次にアセトニトリル中２０％酢酸)、表題化合物を薄黄色の固体として得た(１１０mg)。
MS: APCI(+ve) 494 (M+H+).
m.p. 121〜125℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.52 (1H, s), 8.06 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.40-7.47 (3H, m), 6.76 (1H, dd), 4.34-4.43 (1H, m), 2.88-3.03 (3H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 1.93 (3H, s), 1.67-1.81 (3H, m), 1.66 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s).
実施例６１
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル
実施例５９(ａ)の方法によって、２,３−ジブロモピリジン(２５０mg)およびニペコチン酸エチル(２５０mg)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(３２５mg)。
MS: APCI(+ve) 313/315 (M+H+).
ｂ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル
実施例５９(ｂ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３００mg)、および１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(実施例６１(ａ))(３２０mg)を用いて製造し、副題化合物を泡状物質として得た(７０mg)。
MS: APCI(+ve) 536/538 (M+H+).
ｃ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−ピペリジンカルボン酸
実施例５９(ｃ)の方法によって、１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, エチルエステル(実施例６１(ｂ))(７０mg)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(３５mg)。
MS: APCI(+ve) 508/510 (M+H+).
m.p. 125〜130℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (1H, t), 8.19 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 3.37 (2H, d), 2.95 (2H, d), 2.64 (2H, t), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.53 (6H, s), 1.38-1.80 (m, 5H).
実施例６２
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−アゼチジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジノール
還流しているピリジン(１ml)中の２,３−ジブロモピリジン(７００mg)の溶液に、アゼチジノール塩酸塩(１.４ｇ)を少しずつ８時間に亘って加え、混合物をさらに１６時間還流した。混合物を水に注ぎ、固体を濾過によって除いた。次に水相を真空で乾固するまで濃縮し、残渣を精製し(Varian C-18 カートリッジ, 溶出液として水：メタノール濃度勾配)、副題化合物を固体として得た(１４５mg)。
MS: APCI(+ve) 229/231 (M+H+).
ｂ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジノール, メタンスルホン酸エステル
ジクロロメタン(１０ml)中の、１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジノール(実施例６２(ａ))(１４５mg)およびトリエチルアミン(０.１ml)の溶液に、塩化メタンスルホニルの溶液(０.０７ml)を少しずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を希酢酸で、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で乾固するまで濃縮し、精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を無色の油状物として得た(１９４mg)。
MS: APCI(+ve) 307/309 (M+H+).
ｃ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジンカルボニトリル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)中の、１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジノール, メタンスルホン酸エステル(実施例６２(ｂ))(１９４mg)、およびシアン化ナトリウム(３８８mg)の混合物を、１１０℃で６日間加熱した。反応混合物を水およびジクロロメタンの層間に分配した。有機物を集め、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を無色の油状物として得た(１１５mg)。
MS: APCI(+ve) 238/240 (M+H+).
ｄ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジンカルボン酸
エタノール(２ml)および水(２ml)中の、１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジンカルボニトリル(実施例６２(ｃ))(１５０mg)および水酸化カリウム(１５０mg)の混合物を、マイクロ波照射によって、１００℃に加熱した。３０分後、反応物を冷却し、真空で乾固するまで濃縮した。残渣を水(５ml)に溶解し、ジクロロメタン(５×５ml)で抽出し、合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で乾固するまで濃縮し、副題化合物を油状物として得た(１５０mg)。
MS: APCI(+ve) 257/259 (M+H+).
ｅ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジンカルボン酸, メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)を含むジクロロメタン(２ml)中の、１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジンカルボン酸(実施例６２(ｄ))(１５０mg)の溶液に、塩化オキサリル(０.５ml)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をメタノール(５ml)に溶解した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に乾固するまで濃縮し、残渣を精製し(Varian C-18 カートリッジ, 溶出液として水：メタノール濃度勾配)、副題化合物を油状物として得た(７６mg)。
MS: APCI(+ve) 271/273 (M+H+).
ｆ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−アゼチジンカルボン酸, メチルエステル
実施例５９(ｂ)の方法によって、テトラヒドロフラン(２ml)および水(２ml)中の[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１００mg)および１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−３−アゼチジンカルボン酸, メチルエステル(実施例６２(ｅ))(７４mg)を用いて製造し、副題化合物を泡状物質として得た(１０７mg)。
MS: APCI(+ve) 494/496 (M+H+).
ｇ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−アゼチジンカルボン酸
実施例５９(ｃ)の方法によって、１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−アゼチジンカルボン酸, メチルエステル(実施例６２(ｆ))(１０５mg)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(７６mg)。
MS: APCI(+ve) 480 (M+H+).
m.p. 145〜150℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 (1H, t), 8.17 (1H, s), 7.33-7.56 (4H, m), 6.87 (1H, t), 3.78 (2H, t), 3.68 (2H, t), 3.26-3.39 (1H, m), 2.96 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.67 (3H, d), 1.60 (3H, d), 1.53 (6H, s).
実施例６３
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ２−クロロ−５−(２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
テトラヒドロフラン(２ml)および水(２ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１７４mg)、３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリジン(１０４mg)、炭酸カリウム(１３８mg)、および塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(２７mg)を、室温で、窒素雰囲気下、７２時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、ろ液を真空で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてイソヘキサン：酢酸エチル １：１)、副題化合物を固体として得た(１３５mg)。
MS: APCI(+ve) 429/431 (M+H+)
ｂ) ２−クロロ−５−(２−シアノ−６−メチル−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
１,４−ジオキサン(３ml)中の、２−クロロ−５−(２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例６３(ａ))(０.１３ｇ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０.０５ｇ)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.１１ｇ)およびシアン化銅(I)(０.１３ｇ)の混合物を、窒素下、３時間還流した。反応物をシリカのプラグに通し、アセトニトリルで溶出し、液体を真空で乾固するまで濃縮した。残渣を次にクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として１：２ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(０.１０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+H+).
ｃ) ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸
アセトニトリル(２ml)中の２−クロロ−５−(２−シアノ−６−メチル−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例６３(ｂ))(７０mg)の溶液を、水(０.６ml)中の水酸化カリウム(０.２５ｇ)の溶液で処理し、混合物をマイクロ波で１２０℃で６０分間加熱した。次に反応混合物を真空で乾固するまで濃縮し、水(５ml)および濃塩酸(５ml)に溶解し、次に２４時間還流した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、精製し(Varian C-18 カートリッジ, 溶出液として水：メタノール濃度勾配、次にVarian NH2 カートリッジ, 溶出液としてメタノール(１００ml)、次にメタノール中５％酢酸(１００ml)を用いる)、表題化合物を固体として得た(２５mg)。
MS: APCI(+ve) 439 (M+H+).
m.p. 125〜130℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.73 - 7.66 (1H, m), 7.50-7.47 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.39 (1H, d), 2.94 (2H, d), 2.07 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.70-1.56 (6H, m), 1.52 (6H, s).
実施例６４
３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−メチル−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジンアミン
氷酢酸(３０ml)中の２−アミノ−３−ピコリン(１０.８ｇ)の溶液に、８０℃で、氷酢酸(５.５ml)中の臭素(５.５ml)の溶液を滴下し、温度を１時間維持した。反応物を乾固するまで濃縮し、残渣を水(１００ml)に溶解した。次にこれを０.８８０ アンモニア溶液で塩基性にし、ジクロロメタンに抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をイソヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、副題化合物を固体として得た(１８.３ｇ)。
MS: APCI(+ve) 187/189 (M+H+).
ｂ) ３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン
濃塩酸(５ml)および水(３ml)の混合物中の３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジンアミン(実施例６４(ａ))(１.０ｇ)の溶液に、０℃で、水(３ml)中の亜硝酸ナトリウム(０.３６ｇ)の溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を０.８８０ アンモニアを添加することによって中性にし、得られた沈殿物を濾過によって集め、クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を固体として得た(０.４７ｇ)。
MS: APCI(+ve) 206 (M+H+).
ｃ) ２−クロロ−５−(２−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例６３(ａ)の方法によって、５０℃で、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１１３mg)、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン(実施例６４(ｂ))(２０９mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(３５mg)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(２２０mg)。
MS: APCI(+ve) 429/431 (M+H+).
ｄ) ２−クロロ−５−(２−シアノ−５−メチル−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
実施例６３(ｂ)の方法によって、２−クロロ−５−(２−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例６４(ｃ))(０.１５ｇ)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(０.１３ｇ)。
MS: APCI(+ve) 420/422 (M+H+).
ｅ) ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−メチル−２−ピリジンカルボン酸
実施例２１(ｃ)の方法によって、２−クロロ−５−(２−シアノ−５−メチル−３−ピリジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例６４(ｄ))(０.１２ｇ)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(８０mg)。
MS: APCI(+ve) 439 (M+H+).
m.p. 125〜130℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.35 (1H, d), 6.38 (1H, s), 3.16 (2H, d), 2.47 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.73 (3H, d), 1.64 (3H, d), 1.59 (6H, s).
実施例６５
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例５９(ａ)の方法によって、２,３−ジブロモピリジン(１４５mg)および４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(９７mg)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(４４mg)。
MS: APCI(+ve) 315/317 (M+H+).
ｂ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸
実施例５９(ｂ)の方法によって、テトラヒドロフラン(４ml)および水(２ml)中の[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(５５mg)および１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例６５(ａ))(４４mg)を用いて製造した。反応完了後、水(１ml)中の水酸化カリウム(１００mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を精製し(Varian C-18 カートリッジ, 溶出液として水：メタノール濃度勾配)、表題化合物を白色の固体として得た(５０mg)。
MS: APCI(+ve) 522 (M+H+).
m.p. 145〜150℃.
1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.27 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 6.49 (1H, t), 3.37 (2H, d), 3.22 - 3.11 (2H, m), 3.20 (2H, d), 2.14 - 1.96 (4H, m), 2.01 (3H, s), 1.74 (3H, d), 1.64 (3H, d), 1.59 (6H, s).
実施例６６
１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−フルオロ−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ３−ブロモ−５−フルオロ−２−ピリジンアミン
実施例６４(ａ)の方法によって、５−フルオロ−２−ピリジンアミン(２.０ｇ)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(２.２ｇ)。
MS: APCI(+ve) 191/193 (M+H+).
ｂ) ２,３−ジブロモ−５−フルオロ−ピリジン
臭化水素酸(２.５ml)中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−ピリジンアミン(実施例６６(ａ))(１.０ｇ)の溶液に、０℃で、温度を５℃以下に保ちながら、臭素(０.８５ml)を滴下した。次に水(２ml)中の亜硝酸ナトリウム(０.９２ｇ)の溶液を、５℃以下で再度滴下した。次に混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水(２ml)中の水酸化ナトリウム(２.０ｇ)の溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温まで昇温し、水と酢酸エチルの層間に分配し、有機物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、乾固するまで濃縮し、橙色の油状物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２ カートリッジ, ジクロロメタンで溶出)、副題化合物を固体として得た(１.１ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (1H, dd), 8.26 (1H, d).
ｃ) １−(３−ブロモ−５−フルオロ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例５９(ａ)の方法によって、２,３−ジブロモ−５−フルオロ−ピリジン(実施例６６(ｂ))(２５０mg)およびイソニペコチン酸メチル(２５０mg)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(１２５mg)。
MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H+).
ｄ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−フルオロ−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, メチルエステル
実施例２６(ａ)の方法によって、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１４６mg)および１−(３−ブロモ−５−フルオロ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例６６(ｃ))(１２０mg)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(１５０mg)。
MS: APCI(+ve) 540/542 (M+H+).
ｅ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−フルオロ−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
メタノール(８ml)中の、１−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−フルオロ−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例６６(ｄ))(１５０mg)の懸濁液に、水(１.５ml)中の水酸化ナトリウム(２００mg)の溶液を加えた。次に得られた混合物を室温で７２時間に亘って撹拌した。反応物を酢酸で酸性にし、乾固するまで濃縮し、精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてアセトニトリル、次にアセトニトリル中５０％酢酸を用いる)、表題化合物を固体として得た(１１４mg)。
MS: APCI(+ve) 526 (M+H+).
m.p. 130〜135℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (1H, t), 8.22 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.64 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 3.28 (2H, d), 2.95 (2H, d), 2.65 (2H, t), 2.27 (1H, t), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.59 (3H, d), 1.53 (6H, s), 1.47-1.77 (4H, m).
実施例６７
４'−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008511623
 ２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５５(ｂ))(１５０mg)、２−ブロモ−安息香酸メチルエステル(７９mg)、炭酸ナトリウム(１１６mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１５mg)、テトラヒドロフラン(２ml)および水(１ml)を、マイクロ波で、１２０℃で３０分間加熱した。４８％水酸化ナトリウム溶液(３００μＬ)を加え、混合物を、マイクロ波で、１２０℃で３０分間加熱した。反応物を酢酸で中性にし、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を得た(５８mg)。
MS: APCI(+ve) 404 (M+H+).
m.p. 85〜92℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.16 (1H, t), 7.74 - 7.70 (1H, m), 7.62 - 7.55 (1H, m), 7.49 - 7.41 (2H, m), 7.33 - 7.23 (3H, m), 2.95 (2H, d), 2.38 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.71 - 1.55 (6H, m), 1.51 (6H, s).
実施例６８
１−[３−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
２,３−ジブロモピリジン(３.０ｇ)およびイソニペコチン酸メチル(５.４ｇ)を、マイクロ波で、１３０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)、副題化合物を無色の油状物として得た(２.４ｇ)。
MS: APCI(+ve) 299/301 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.24 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 6.92 (1H, dd), 3.63 (3H, s), 3.62-3.59 (2H, m), 2.84 (2H, dd), 2.60-2.52 (1H, m), 1.97-1.89 (2H, m), 1.77-1.66 (2H, m).
ｂ) １−[３−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５５(ｂ))(２００mg)、１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(実施例６８(ａ))(１４６mg)、炭酸ナトリウム(１５５mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１５mg)、テトラヒドロフラン(２ml)および水(１ml)を、マイクロ波で、１２０℃で６０分間加熱した。４８％ 水酸化ナトリウム溶液(３００μＬ)およびメタノール(２ml)を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応物を酢酸で中性にし、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を得た(７７mg)。
MS: APCI(+ve) 488 (M+H+).
m.p. 60℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.21 - 8.12 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 3.43 (2H, d), 2.96 (2H, d), 2.75 (2H, t), 2.38 (3H, s), 2.36 - 2.26 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.79 - 1.42 (16H, m).
実施例６９
６−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
 ２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５５(ｂ))(２００mg)、６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(１０８mg)、炭酸ナトリウム(２０７mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１５mg)、テトラヒドロフラン(２ml)および水(１ml)を、マイクロ波で、１２０℃で６０分間加熱した。４８％水酸化ナトリウム溶液(３００μＬ)およびメタノール(２ml)を加え、混合物を、マイクロ波で、９０℃で３０分間加熱した。反応物を酢酸で中性にしＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を得た(４４mg)。
MS: APCI(+ve) 405 (M+H+).
m.p. 227℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.20 (1H, s), 8.26 (1H, t), 8.21 (1H, dd), 8.14 - 8.10 (2H, m), 8.07 (1H, t), 7.98 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 2.99 (2H, d), 2.41 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.71 - 1.59 (6H, m), 1.56 - 1.52 (6H, m).
実施例７０
４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
 テトラヒドロフラン(０.５ml)および水(０.５ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２００mg)、４−クロロニコチン酸(９１mg)、炭酸カリウム(１５９mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(６７mg)の混合物を、マイクロ波で、１２０℃で２時間加熱した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(２×１０ml)で洗浄し、ろ液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)、表題化合物を固体として得た(７mg)。
MS: APCI(+ve) 425 (M+H+).
m.p. 104〜107℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.95 (1H, s), 8.77 (1H, d), 8.41 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.51-7.42 (3H, m), 2.95 (2H, d), 1.94 (3H, s), 1.72 - 1.56 (6H, m), 1.53 (6H, s).
実施例７１
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ３−メチル−２−ピリジンカルボン酸 １−オキシド, メチルエステル
酢酸(５ml)および３５％過酸化水素水(５ml)中の、３−メチル ２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(３４０mg)の溶液を、６０℃で５時間加熱した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム／氷水混合物(５０ml)に注ぐことによってクエンチし、次にジクロロメタン(３×２５ml)に抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮し、副題化合物を無色の油状物として得た(３００mg)。
MS: APCI(+ve) 168 (M+H+).
ｂ) ６−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
オキシ塩化リン(１ml)中の、３−メチル−２−ピリジンカルボン酸 １−オキシド, メチルエステル(実施例７１(ａ))(３００mg)の溶液を、６０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を水(１０ml)に注ぎ、ジクロロメタン(２×１０ml)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮し、副題化合物を無色の油状物として得た(３００mg)。
MS: APCI(+ve) 185/187 (M+H+).
ｃ) ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸
テトラヒドロフラン(７ml)および水(７ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(１９０mg)、６−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例７１(ｂ))(２００mg)、炭酸カリウム(１５０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(３０mg)の混合物を、５時間還流し、水酸化ナトリウム(１００mg)を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物を濃縮し、精製し(Varian C-18 カートリッジ, 溶出液として水：アセトニトリル濃度勾配, 次にVarian NH2 樹脂, 溶出液としてアセトニトリル：酢酸濃度勾配)、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
MS: APCI(+ve) 439 (M+H+).
m.p. 180〜185℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (1H, t), 8.19 - 8.15 (2H, m), 8.08 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.60 (1H, d), 2.98 (2H, d), 2.47 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.68 (3H, d), 1.61 (3H, d), 1.55 (6H, s).
実施例７２
６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008511623
ａ) ６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル
１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン(５ml)中の、６−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸(１４４mg)の溶液に、塩化オキサリル(０.２ml)を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空で乾固するまで濃縮し、ジクロロメタン(×３)と共に共沸した。残渣をメタノールに溶解し、溶液を室温で１時間撹拌し、次に真空で乾固するまで濃縮し、副題化合物を白色の固体として得た(１５２mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.27 (1H, s), 7.76 (1H, s), 4.05 (3H, s).
ｂ) ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジンカルボン酸
実施例７１(ｃ)の方法によって、５０℃で、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(２３０mg)、６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジンカルボン酸, メチルエステル(実施例７２(ａ))(１５２mg)、炭酸カリウム(１７０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(２０mg)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(５０mg)。
MS: APCI(+ve) 493 (M+H+).
m.p. 220〜225℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 (1H, s), 8.46 (1H, t), 8.39 - 8.36 (2H, m), 8.21 (1H, s), 7.68 (1H, t), 2.99 (2H, d), 1.96 (3H, s), 1.69 (3H, d), 1.61 (3H, d), 1.57 (6H, s).
実施例７３
５−[６−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−ピリジニル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008511623
ａ) Ｎ−(５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル)−アセトアミド
ジクロロメタン(１０ml)中の５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンアミン(５００mg)の溶液に、トリエチルアミン(０.４２ml)を、次に塩化アセチル(０.２５ml)を加えた。反応物を１時間還流し、次に冷却し、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で乾固するまで濃縮し、残渣をイソヘキサンで磨砕し、副題化合物を固体として得た(５２０mg)。
MS: APCI(+ve) 229/231 (M+H+).
ｂ) ５−[６−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−ピリジニル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１ ３,７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
トルエン(１０ml)／水(１ml)およびエタノール(１ml)中の、[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(実施例２(ａ))(３５０mg)、Ｎ−(５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル)−アセトアミド(実施例７３(ａ))(２２９mg)、炭酸カリウム(２８０mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。生成物を珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, 溶出液としてイソヘキサン中５０％から６０％酢酸エチル)、表題化合物を固体として得た(１００mg)。
MS: APCI(+ve) 452 (M+H+).
m.p. 172〜177℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 8.07 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 6.31 (1H, t), 3.20 (2H, d), 2.40 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.74 (3H, d), 1.65 (3H, d), 1.57-1.61 (6H, m).
薬理学的検討
ある種の化合物、例えばベンゾイルベンゾイルアデノシン トリホスフェート(ｂｂＡＴＰ)は、原形質膜の孔の形成を起こすＰ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが知られている(Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下でｂｂＡＴＰを用いてこの受容体を活性化させたとき、細胞内のＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。この蛍光の増大をＰ２Ｘ７受容体活性化の測定に使用し得る。その結果、Ｐ２Ｘ７受容体への化合物の効果を定量し得る。
このようにして、それぞれの実施例の表題化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性について試験した。ここで、試験は９６ウェル平底マイクロタイタープレート中で行い、ウェルに１０−４Ｍ臭化エチジウムを含有する２００μｌのＴＨＰ−１細胞の懸濁液(２.５×１０６細胞/ml)、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰを含有する２５μｌの高カリウム緩衝溶液、および典型的には３０μＭ〜０.００１μＭの試験化合物を含有する２５μlの高カリウム緩衝溶液を含む２５０μｌの試験溶液を入れた。このプレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次にこのプレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダー(励起５２０nm、発光５９５nm、スリット幅：Ｅｘ １５nm、Ｅｍ ２０nm)で測定した。比較の目的のため、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサル ５−ホスフェート(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)をそれぞれ対照として試験に用いた。得られた測定値から、それぞれの試験化合物についてｐＩＣ５０値を算出した。ここで、この値はｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の各化合物はアンタゴニスト活性を示し、ｐＩＣ５０値は＞５.５を有する。例えば、下記の表は、代表として選択した化合物におけるｐＩＣ５０値を示す。
Figure 2008511623

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2008511623
     [式中、
    ｍは、１、２もしくは３を表し；
    それぞれのＲ１は、独立して、水素原子もしくはハロゲンを表し；
    Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨもしくはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
    Ａｒ１は、
    Figure 2008511623
     の基を表し；
    Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシル、または、
    (i)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および(ii)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
    から選択される基を表し、そして
    Ｒ２およびＲ３の他方は、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
    Ａｒ２は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＮＨＣＯＲ２０およびＣＯＮＲ２１Ｒ２２から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルを表し；
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
    Ｍは、結合、酸素、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮＲ２３を表し；
    Ｘは、酸素、Ｓ(Ｏ)ｓ、ＮＲ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ２５(ＣＨ２)１−６、またはＳ(Ｏ)ｔ(ＣＨ２)１−６を表し；
    ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１もしくは２を表し；
    Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；そして
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
    ただし、
    ●ｍが１であり、そしてＡｒ１が式(II)の基であり、そしてＡｒ２がフェニル(ＸＲ１０によってＡｒ１に対してパラ位で置換されている)であり、そしてＸがＣＨ２であるとき、Ｒ１０は、２,４−ジオキソチアゾリルではなく、そして
    ●ｍが１であり、そしてＡｒ１が式(II)の基であり、そしてＡｒ２がフェニル(ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７によってＡｒ１に対してパラ位で置換されている)であるとき、Ｍは、結合を表さないものとする。]
    の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒ２が、フェニル、チエニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(１から２個の窒素原子を含む)を表す、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物。
  4. Ａｒ２が、カルボキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラゾリルおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルテトラゾリルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そしてＡｒ２が、所望によりハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されている、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ａｒ１が、
    Figure 2008511623
     {式中、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表す}の基を表す、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
  6. ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ２−クロロ−５−[６−(シアノアミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−[３−(シアナミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
    ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピラジンカルボン酸；
    ３−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸；
    ２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)アミノ)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−[３−(１−Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピラジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
    ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
    ５−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
    ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸；
    ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸；
    (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
    [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    ３−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
    ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
    ４'−クロロ−６−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−チオフェンカルボン酸；
    ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ２−クロロ−５−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
    ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−オキサゾールカルボン酸；
    ４'−クロロ−４−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−グリシン；
    ２−クロロ−５−[６−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
    [[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]オキシ]−酢酸；
    ２−クロロ−５−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−２−ピリジニル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
    ４'−クロロ−４−メトキシ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
    ４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸；
    Ｎ−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−Ｎ−メチル−グリシン；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ピラジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
    ４'−クロロ−６−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−５−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−酢酸；
    [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−酢酸；
    (２Ｒ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
    [[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−酢酸；
    (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]オキシ]−プロパン酸；
    ４,４'−ジクロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    (２Ｓ)−２−[[４'−クロロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]オキシ]−プロパン酸；
    ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピリジンカルボン酸；
    [[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]オキシ]−酢酸；
    Ｎ−[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジニル]−グリシン；
    ４'−クロロ−４,５−ジフルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ４'−クロロ−４−フルオロ−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ２−[５−クロロ−４−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−２−ピリジニル]−安息香酸；
    ２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸；
    ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−３−ピリジンカルボン酸；
    ３−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸；
    ２−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジン酢酸；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−Ｌ−プロリン；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−ピペリジンカルボン酸；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−３−アゼチジンカルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−メチル−２−ピリジンカルボン酸；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−５−フルオロ−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
    ４'−メチル−３'−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    １−[３−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
    ６−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
    ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸；
    ６−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジンカルボン酸；または
    ５−[６−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−ピリジニル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
    から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
    (ａ) 式(VI)、式(VII)、式(VIII)もしくは式(IX)：
    Figure 2008511623
     の化合物を、式(Ｘ)：
    Figure 2008511623
     [式中、ＹおよびＺの一方が置換可能な基、例えば金属基、有機金属基もしくは有機ケイ素基を表し、そしてＹおよびＺの他方は、脱離基、例えばハロゲノもしくはスルホニルオキシを表し、そしてＲ１、ｍ、Ａ、Ａｒ２、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]
    の化合物と反応させること；または
    (ｂ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XI)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｚは、式(Ｘ)で定義した通りであり、そしてＡｒ２ａは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表す]
    の化合物と反応させ、次に塩基と反応させ、そして所望により続いて酸と反応させること；または
    (ｃ) Ｒ９がテトラゾリルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｂ)で定義した式(XI)の化合物と反応させ、次に適当なアジドのソースと反応させること；または
    (ｄ) Ｒ８が、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XII)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｌ１は、脱離基、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシを表し、Ａｒ２ｂは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、そしてＺは、式(Ｘ)で定義した通りである]
    の化合物と反応させ、次に式(XIII)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｖは、水素または金属基を表す]
    の化合物と反応させること；または
    (ｅ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に適当なシアニドのソースと反応させ、次に塩基と反応させ、そして所望により続いて酸と反応させること；または
    (ｆ) Ｒ９がテトラゾリルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に適当なシアニドのソースと反応させ、続いて適当なアジドのソースと反応させること；または
    (ｇ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に適当な触媒の存在下、一酸化炭素およびアルコールと反応させ、次に塩基と反応させること：または
    (ｈ) Ａｒ２が式(XIX)：
    Figure 2008511623
     の基を表すとき、式(XX)：
    Figure 2008511623
     の化合物を、適当な環化脱水剤(cyclodehydrating reagent)と反応させ、次に適当な酸化剤と反応させ、次に塩基と反応させること；または
    (ｉ) Ｍが酸素もしくはＮＲ２３を表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に、式(XXI)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｍは酸素またはＮＲ２３を表し、そしてＲ２３およびＲ７は式(Ｉ)で定義した通りである]
    の化合物と反応させ、所望により、続いて、適当な塩基もしくは酸と反応させること；または
    (ｊ) Ｍが酸素またはＮＲ２３を表すとき、上記の(ｉ)で定義した式(XXI)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物と反応させ、所望により、続いて、適当な塩基もしくは酸と反応させること；または
    (ｋ) Ｍが酸素またはＮＲ２３を表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、式(XXII)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ａｒ２ｃは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、Ｚは式(Ｘ)で定義した通りであり、そしてＭは酸素またはＮＲ２３(ここで、Ｒ２３は式(Ｉ)で定義した通りである)を表す]
    の化合物と反応させ、次に、β−プロピオラクトンまたは式(XXIII)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｒ７は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ１は式(XII)で定義した通りである]
    の化合物の何れかと反応させ、所望により、続いて、適当な塩基もしくは酸と反応させること；または
    (ｌ) ＸがＯ(ＣＨ２)１−６またはＮＲ２５(ＣＨ２)１−６を表し、かつＲ１０がテトラゾリルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、式(XXIV)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｍ１は酸素またはＮＲ２５を表し、Ｒ２５は式(Ｉ)で定義した通りであり、Ａｒ２ｄはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、そしてＺは式(Ｘ)で定義した通りである]
    の化合物と反応させ、次に、式(XXV)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｌ１は式(XII)で定義した通りである]
    の化合物と反応させ、次に、適当なアジドのソースと反応させること；または
    (ｍ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、式(XXVIII)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｚは式(Ｘ)で定義した通りであり、そしてＡｒ２ｅはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表す]
    の化合物と反応させ、次に、適当な酸化剤と反応させること；または
    (ｎ) 式(XXIX)、式(XXX)、式(XXXI)、もしくは式(XXXII)：
    Figure 2008511623
     の化合物を、式(XXXIII)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｒ３０およびＲ３１の一方がＮＨ２を表し、そしてＲ３０およびＲ３１の他方が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＢｒまたはＣＯＣｌを表し、そしてＡｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびｍは、式(Ｉ)で定義した通りである]
    の化合物と反応させること；または
    (ｏ) Ｒ２８およびＲ２９がそれらが結合している窒素と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環がＣＯ２Ｒ６によって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物と反応させ、次に、式(XXXIV)：
    Figure 2008511623
     [式中、Ｒ６、Ｒ２８およびＲ２９は式(Ｉ)で定義した通りである]
    の化合物と反応させ、所望により、続いて、適当な塩基もしくは適当な酸と反応させること；または
    (ｐ) Ｒ２８およびＲ２９が、それらが結合している窒素と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環がＣＯ２Ｒ６によって置換されているとき、上記の(ｄ)で定義した式(XII)の化合物を上記の(ｏ)で定義した式(XXXIV)の化合物と反応させ、次に、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜式(IX)の化合物と反応させ、所望により、続いて、適当な塩基もしくは酸と反応させること；
    そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、(ｎ)、(ｏ)または(ｐ)の後、
    ●該化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；
    ●該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
    の一つ以上を行うこと；
    を含む方法。
  8. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
  9. 請求項８に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１から６の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む方法。
  10. 治療に使用するための、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. 炎症性疾患の処置に使用する医薬の製造における、式(IA)：
    Figure 2008511623
     [式中、
    ｍは、１、２もしくは３を表し；
    それぞれのＲ１は、独立して、水素原子もしくはハロゲンを表し；
    Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨもしくはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
    Ａｒ１は、
    Figure 2008511623
     の基を表し；
    Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、ヒドロキシル、または
    (i)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および(ii)所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、
    から選択される基を表し、そして
    Ｒ２およびＲ３の他方は、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
    Ａｒ２は、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは所望によりハロゲンによって置換されている)およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＮＨＣＯＲ２０およびＣＯＮＲ２１Ｒ２２から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルを表し；
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
    Ｍは、結合、酸素、Ｓ(Ｏ)ｑまたはＮＲ２３を表し；
    Ｘは、酸素、Ｓ(Ｏ)ｓ、ＮＲ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ２５(ＣＨ２)１−６、またはＳ(Ｏ)ｔ(ＣＨ２)１−６を表し；
    ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１もしくは２を表し；
    Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、ＣＯ２Ｒ６、ＭＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)およびＣ１−Ｃ６アルキル(該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される少なくとも１個の置換基によってさらに置換されており；そして
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている]
    の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
  12. 炎症性疾患がリウマチ性関節炎である、請求項１１に記載の使用。
  13. 炎症性疾患が骨関節炎である、請求項１１に記載の使用。
  14. 炎症性疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の使用。
  15. アテローム動脈硬化症の処置に使用するための医薬の製造における、式(IA)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
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