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TWI461198B - 新穎化合物 - Google Patents

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TWI461198B
TWI461198B TW097145157A TW97145157A TWI461198B TW I461198 B TWI461198 B TW I461198B TW 097145157 A TW097145157 A TW 097145157A TW 97145157 A TW97145157 A TW 97145157A TW I461198 B TWI461198 B TW I461198B
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TW
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methyl
amino
acetate
phenyl
pyrimidin
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Application number
TW097145157A
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English (en)
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TW200927123A (en
Inventor
Nicholas J Bennett
Thomas Mcinally
Stephen Thom
Tobias Mochel
Anna-Karin Tiden
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, Dainippon Sumitomo Pharma Co filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200927123A publication Critical patent/TW200927123A/zh
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Description

新穎化合物
本發明係相關於一種嘧啶衍生物、其製備方法、包含其之醫藥組成物，以及其用於治療之用途。
免疫系統包含內生性與獲得性免疫反應，二者會互相合作以保護宿主免受微生物感染。目前已知內生性免疫反應可經由免疫細胞表面上表現出之Toll-like受體(TLRs)，辨識保留性病原相關路徑。辨識出入侵之病原，之後驅動細胞激素之產生(包括干擾素α(INFα))，並加強調節共刺激分子對於噬菌細胞之作用，導致T細胞功能之調整。因此，內生性免疫反應與獲得性免疫反應有密切的關係，並會影響獲得性免疫反應之發展與調節。
TLRs為第I型穿膜受體家族之一，特徵為NH2 -端具有細胞外富含亮胺酸重複區塊(LRR)，而COOH-端則具有細胞外尾部，含有一保守性區域，稱之為Toll/IL-1受體(TIR)同源區塊。該細胞外區塊包含一可變異數目之LRR，其被認為涉及配位基之結合。目前在人類與小鼠中已有11種TLRs被報導。每一者在配位基之特異性、表現狀況，以及其可誘發之標的基因方面皆不相同。
經由TLRs活化之配位基(亦已知為免疫反應修飾劑(IRMS))已發展出，例如，描述於美國專利號4689338之咪唑喹啉衍生物，其包括產品咪奎莫(Imiquimod)，用於治療生殖器疣，以及描述於WO 98/01448以及WO 99/28321之腺嘌呤衍生物。
本專利申請案係描述一群具有免疫調節特性之嘧啶衍生物，經由對於TLR7之作用，其可用於治療病毒或過敏性疾病，以及癌症。
依據本發明，係提供一種如式(I)之化合物
其中R1 代表C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 烷基硫基；R2 代表
任一者；R3 代表氫原子或C1 -C3 烷基；R4 代表
(i)C3 -C8 環烷基、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C8 炔基，其中每一者皆選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基與C3 -C6 環烷基，或者
(ii)基團
其中m為1或2，q為0、1或2，以及每一R皆獨立地代表鹵素原子或羥基、甲基、氰基、三氟甲基、S(O)h -甲基或甲氧基；X1 代表氧或硫原子，或基團NH或CH2 ；X2 與X4 每一者皆獨立地代表一鍵結或氧或硫原子；R5 與R5a 每一者皆獨立地代表氫原子或C1 -C3 烷基；R6 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基、甲基磺醯基、甲基噻唑基，以及NR10 R11 ，或R6 代表一飽和雜環，選擇性地經C1 -C6 烷基取代；j為1或2；每一R7 皆獨立地代表氫或鹵素原子，或羥基、甲基、氰基、鹵素甲氧基或甲氧基；Z1 代表C2 -C6 伸烷基或C3 -C8 環伸烷基；X3 代表NR12 、>N-COR12 、CONR12 、NR12 CO、SO2 NR12 、>N-SO2 R12 、NR12 SO2 、NR12 CONR13 或NR13 CONR12 、S(O)p 或O；
p為0、1或2；Y1 代表單鍵或C1 -C6 伸烷基；A代表單環或雙環C6 -C10 芳基，或單環或雙環C5 -C12 雜芳基，含有1至3個環上雜原子；R8 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、NR10 R11 ，以及C1 -C3 烷氧基；n為0、1或2；每一R9 皆獨立地代表鹵素、氰基、羥基、硫基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵素烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵素烷氧基、C1 -C3 烷基硫基、C1 -C3 烷基磺醯基或C1 -C3 烷基亞磺醯基；R10 與R11 每一者皆獨立地代表氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C6 烷基(其本身選擇性地經C1 -C6 烷氧基取代)或二-C1 -C6 烷基胺基取代；R12 代表一氫原子、3-至8-員飽和或不飽和雜環，包含至少一環上基團O、S(O)t 、N或NR14 、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於NR15 R16 與R17 ，或R12 為C1 -C6 伸烷基，其可與Z1 基團之C2 -C6 伸烷基上之一碳原子聯結，形成一飽和4-至7-員含氮雜環；R14 、R22 與R35 每一者皆獨立地代表一氫原子、CO2 R18 、S(O)w R18 、COR19 ，或C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或C3 -C8 環烷基，其中每一者皆選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、OR20 與NR20 R21 ；R15 與R16 每一者皆獨立地代表一氫原子、3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)z 或NR22 、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)a R23 、OR24 、CO2 R24 、OC(O)R24 、SO2 NR24 R25 、CONR24 R25 、NR24 R25 、NR24 SO2 R26 、NR24 COR25 ，或3-至8-員飽和雜環，包含至少一環上基團O、S(O)b 或NR25 ，或R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一3至8員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一或多個其他環上雜原子，獨立地選自於氮、氧、硫與磺醯基，該雜環可選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)d R27 、OR27 、CO2 R27 、COR27 、OC(O)R27 、SO2 NR27 R28 、CONR27 R28 、NR27 R28 、NR27 SO2 R29 、NR27 COR28 、C1 -C6 鹵素烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基、芳基與雜芳基，後四基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)f R30 、OR30 、CO2 R30 、SO2 NR30 R31 、CONR30 R31 ，以及NR30 R31 ；R17 代表鹵素、氰基、C1 -C3 鹵素烷基、CO2 R32 、S(O)g R32 、OR32 、SO2 NR32 R34 、CONR32 R34 、NR32 SO2 R33 、NR32 CO2 R33 、NR32 COR34 ，或一3至8員飽和雜環，包含一環上基團NR35 ；a、b、d、f、g、h、t、v、w與z每一者皆獨立地代表0、1或2；R18 、R26 、R29 與R33 每一者皆獨立地代表C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；R13 、R19 、R20 、R21 、R23 、R24 、R25 、R27 、R28 、R30 、R31 、R32 與R34 每一者皆獨立地代表一氫原子，或C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；以及R36 代表一氫原子或C1 -C3 烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
在本說明書中，除非另有指出，烷基、烯基或炔基取代基，或一取代基上之烷基、烯基或炔基片段，可為直線型或分支型。C1 -C8 烷基/片段之範例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、n-己基、n-庚基，以及n-辛基。C2 -C8 烯基/片段包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基與1,4-己二烯基。C2 -C8 炔基/片段之範例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)或2-丁炔基。
類似地，伸烷基/片段亦可為直線型或分支型。C1 -C6 伸烷基/片段包括伸甲基、伸乙基、n-伸丙基、n-伸丁基、n-伸戊基、n-伸己基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1-乙基伸乙基、2-乙基伸乙基、1-、2-或3-甲基伸丙基，以及1-、2-或3-乙基伸丙基。C3 -C8 環(伸)烷基為環(伸)丙基、環(伸)丁基、環(伸)戊基、環(伸)己基、環(伸)庚基，或環(伸)辛基。C1 -C6 鹵素烷基或C1 -C5 鹵素烷基取代基/片段包含至少一鹵素原子，如一、二、三、四或五個鹵素原子，範例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。C1 -C6 羥基烷基取代基/片段包含至少一羥基，如一、二、三或四個羥基，範例包括-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH，以及-CH(CH2 OH)2 。一不飽和雜環(雜環)為部分或完全不飽和。在二-C1 -C6 烷基胺基上之烷基可為相同或不同。當R6 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經R10 與R11 取代，其中R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，應可瞭解到該環可經由任一適當之環上原子，不論是碳原子或雜原子，與該烷鏈聯結。同樣的情況亦用於R12 中定義之3-至8-員飽和或不飽和雜環，以及R15 、R16 與R17 中定義之雜環。
芳基/片段可包含6至10個碳原子，並可為單環或多環(如雙環或三環)，其中二或多個環係融合在一起。
雜環為飽和、部分飽和或不飽和之環，並含有3至20個原子，至少1個且較佳為1-4個原子為雜原子，選自於氧、硫與氮。該環可為單環、融合、橋聯或螺雙環雜環系統。單環雜環含有3至12個環原子，具有1至5個雜原子，選自於N、O與S，較佳環上有3至7個原子。雙環雜環含有7至17個環原子，較佳為7至12員環。雙環雜環含有約7至約17個環原子，較佳為7至12個環原子。雙環雜環可為融合、螺或橋聯系統。
飽和或部分飽和之雜環基團範例包括環醚(噁烷類)如伸乙基氧、四氫呋喃、二噁烷，以及經取代環醚。含氮之雜環包括，如氮雜丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫三嗪、四氫吡唑，及類似物。典型之含硫雜環包括四氫噻吩、二氫-1,3-二硫-2-基，以及六氫硫雜卓-4-基。其他雜環包括二氫-噁硫-4-基、四氫-噁唑基、四氫-噁二唑基、四氫-二噁唑基、四氫-噁噻唑基、六氫三嗪基、四氫-噁嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫嘧啶基、二噁烷基(dioxolinyl)、八氫苯並呋喃基、八氫苯並咪唑基，以及八氫苯並噻唑基。就含硫雜環而言，包括含SO或SO2 之氧化硫雜環。範例包括四氫噻吩之亞碸與碸形式。適當之雜環基值為含有1或2個氧代或硫代取代基，如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧吡咯烷基、2,5-氧代咪唑烷基，或2,6-二氧代哌啶基。
本質為芳烴類之雜環為較佳之“雜芳”基團。這些基團為芳香性單、雙或多環雜環，加入一或多個(如1-4個)雜原子，選自於N、O與S。術語雜芳基包括單價與二價物質二者。雜芳基之範例包括呋喃基、吡咯基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯並噻嗯基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噻唑基、吲噠唑基(indazolyl)、嘌呤基、苯並呋嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基、蝶啶基、萘噻啶基(naphthyridinyl)、咔唑基、吩嗪基、苯並異喹啉基、吡啶吡嗪基、噻嗯[2,3-b]呋喃基、2H-氟[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑並[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑[4,5-d]噻唑基、吡嗪[2,3-d]噠嗪基、咪唑[2,1-b]噻唑基、咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“雜芳基”亦涵蓋環系統，其中至少一環為含有一或多個雜原子，選自O、S與N，之芳香環，以及一或多個其他環為非芳香、飽和或部分飽和環，選擇性地含有一或多個雜原子，選自於O、S與N，如1,2,3,4-四氫-1,8-萘噻啶基、1,2,3,4-四氫吡啶[2,3-6]吡嗪基，以3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b]][1,4]噁嗪基。
為了避免疑惑，應瞭解到式(I)中雜環之定義並未包括不穩定之結構，或任一O-O、O-S或S-S鍵，且任一取代基，若存在的話，可聯結至任一適當之環原子上。
當式(I)中之任一化學片段或基團描述為經選擇性取代時，應瞭解到該片段基團可為未經取代，或經一或多個特定取代基取代。應瞭解到該取代基之數目與性質應經篩選，以防止空間上不希望之組合。
圖式簡單說明
第1A圖 為4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，單糖精鹽之X-光粉末繞射圖樣。
第1B圖 為列出28個(2θ)值與晶面距(d-spacings)之表，對應於第1A圖之X-光繞射圖樣。
R1 代表C1 -C6 烷基，較佳為C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)、C1 -C6 ，較佳為C1 -C4 烷氧基(如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、n-戊氧基或n-己氧基)，或C1 -C6 ，較佳為C1 -C4 烷基硫基(如甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、異丙基硫基、n-丁基硫基、異丁基硫基、第三-丁基硫基、n-戊基硫基，或n-己基硫基)。
在本發明之一實施例中，R1 代表C1 -C6 烷基，尤其是甲基。
在本發明之一實施例中，R3 代表氫原子。
在本發明之一實施例中，R4 代表C3 -C8 ，較佳為C3 -C6 環烷基、C1 -C8 ，較佳為C4 -C8 或C5 -C7 烷基、C2 -C8 ，較佳為C4 -C7 烯基，或C2 -C8 ，較佳為C4 -C7 炔基，其中每一者皆獨立地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、C1 -C6 ，較佳為C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 ，較佳為C1 -C4 烷硫基與C3 -C6 ，較佳為C5 -C6 環烷基。
在另一實施例中，R4 代表C1 -C8 烷基，尤其是C4 -C7 烷基，其選擇性地經一羥基取代。
在本發明之一實施例中，R2 代表式(Ia)。
在本發明之一實施例中，X1 代表硫原子，尤其是CH2 。
X2 較佳代表一鍵結或氧原子。
在一實施例中，X2 代表一鍵結。
R5 較佳代表氫原子。
R6 代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，其選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基、甲基磺醯基、甲基噻唑基，以及NR10 R11 ，或R6 代表一飽和雜環，如5-至6-員飽和雜環如哌啶，選擇性地經C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基，尤其是甲基取代。
在一觀點中，R6 代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，其選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基，以及NR10 R11 。在另一觀點中，R6 代表C1 -C6 烷基，尤其是甲基。在又一觀點中，C1 -C6 烷基經NR10 R11 取代。
每一R7 皆獨立地代表氫或鹵素原子(如氟、氯、溴或碘)，或羥基、甲基、氰基、鹵素甲氧基或甲氧基。在一觀點中，j為1，且R7 代表氫、羥基、氟或甲氧基。
R10 與R11 每一者皆獨立地代表氫、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員，較佳5-至6-員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(其本身選擇性地經C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷氧基，如甲氧基或乙氧基取代)或二-C1 -C6 烷基胺基(如二甲基胺基)取代。
在一觀點中，R10 與R11 每一者皆獨立地代表氫、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員，較佳5-至6-員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 。
在一觀點中，R10 與R11 每一者皆獨立地代表一甲基，或R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一5-至6-員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C2 烷基(其本身選擇性地經甲氧基取代)或二甲基胺基取代。
在又一觀點中，R10 與R11 每一者皆獨立地代表一甲基，或R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一6-員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧或NR36 。
在本發明之一實施例中，R2 代表式(Ib)。
Z1 代表C2 -C6 ，較佳C2 -C4 伸烷基或C3 -C8 ，較佳C5 -C6 環伸烷基。在一觀點中，Z1 代表直線型C2 -C6 伸烷基，尤其是直線型C3 -C4 伸烷基。
在一觀點中，X3 代表NR12 、>N-COR12 、NR12 CO、或>N-SO2 R12 。
Y1 代表單鍵或C1 -C6 ，較佳C1 -C4 伸烷基。在一觀點中，Y1 代表C1 -C6 伸烷基，較佳為伸甲基。
X4 代表一鍵結或氧原子。
在一實施例中，X4 代表一鍵結。
R5a 較佳代表一氫原子。
A代表單環或雙環C6 -C10 芳基，或單環或雙環C5 -C12 雜芳基，含有1至3個環上雜原子，獨立地選自於氮、氧與硫。在一觀點中，A代表一苯基。
R8 代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，其選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、NR10 R11 ，以及C1 -C3 烷氧基。
在一觀點中，R8 代表C1 -C6 烷基，尤其是甲基。
當n為1或2，每一R9 皆獨立地代表鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、硫基、C1 -C3 烷基(如甲基或乙基)、C1 -C3 羥基烷基(如羥基甲基)、C1 -C3 鹵素烷基(如三氟甲基)、C1 -C3 烷氧基(甲氧基或乙氧基)、C1 -C3 鹵素烷氧基(如三氟甲氧基)、C1 -C3 烷基硫基(如甲基硫基或乙基硫基)、C1 -C3 烷基磺醯基(如甲基磺醯基)，或C1 -C3 烷基亞磺醯基(如甲基亞磺醯基)。
在一觀點中，n為0。
R12 代表一氫原子、3-至8-員，尤其是5-至8-員飽和或不飽和雜環，包含至少一(如一、二、三或四個獨立選擇之)環上基團O、S(O)t 、N或NR14 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基(如一、二或三個取代基)取代，其獨立地選自於NR15 R16 與R17 ，或者R12 為C1 -C6 伸烷基，其可與Z1 基團之C2 -C6 伸烷基上之一碳原子聯結，形成一飽和4-至7-員含氮雜環。
在一實施例中，R12 代表一氫原子、5-或6-員飽和或不飽和雜環，包含一或二個環基團，獨立地選自於N與NR14 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基，選擇性地經一或多個取代基(如一、二或三個取代基)取代，其獨立地選自於NR15 R16 與R17 。
在又一實施例中，R12 代表一氫原子、5-員不飽和雜環，包含二個環基團，獨立地選自於N與NR14 ，或C1 -C3 烷基，選擇性地經NR15 R16 或R17 取代。
在本發明之一實施例中，R14 代表C1 -C6 烷基，尤其是甲基。
R15 與R16 每一者皆獨立地代表一氫原子、3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)z 或NR22 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，其獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)a R23 、OR24 、CO2 R24 、OC(O)R24 、SO2 NR24 R25 、CONR24 R25 、NR24 R25 、NR24 SO2 R26 、NR24 COR25 ，或3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)b 或NR25 ，或R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一3至8員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一或多個(如一、二或三個)其他環上雜原子，獨立地選自於氮、氧、硫與磺醯基，該雜環可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)d R27 、OR27 、CO2 R27 、COR27 、OC(O)R27 、SO2 NR27 R28 、CONR27 R28 、NR27 R28 、NR27 SO2 R29 、NR27 COR28 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 鹵素烷基、C3 -C8 ，較佳C3 -C6 環烷基、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基、芳基與雜芳基，後四基團可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)f R30 、OR30 、CO2 R30 、SO2 NR30 R31 、CONR30 R31 ，以及NR30 R31 。
在本發明之一實施例中，R15 與R16 每一者皆獨立地代表一氫原子，或C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基，選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)a R23 、OR24 、CO2 R24 、OC(O)R24 、SO2 NR24 R25 、CONR24 R25 、NR24 R25 、NR24 SO2 R26 、NR24 COR25 ，或3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)b 或NR25 。
在一實施例中，R15 與R16 每一者皆獨立地代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 ，更佳C1 -C2 烷基，選擇性地經OR24 取代。
在另一實施例中，R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一3至8員，較佳5-至7-員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一或多個(如一、二或三個)其他環上雜原子，獨立地選自於氮、氧、硫與磺醯基，該雜環可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，該取代基獨立地選自於鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、OR27 、CO2 R27 、COR27 、C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基與芳基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基(如一、二、三或四個取代基)取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)f R30 、OR30 、CO2 R30 、SO2 NR30 R31 、CONR30 R31 ，以及NR30 R31 。
在其他實施例中，R15 及R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一5-至7-員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地第二環上氮或氧原子，該雜環可選擇性地經OR27 、CO2 R27 、COR27 、C1 -C3 烷基或苯基取代，後二基團可選擇性地經S(O)f R30 或NR30 R31 取代。
在本發明之一實施例中，R17 代表CO2 R32 。
R18 、R26 、R29 與R33 每一者皆獨立地代表C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基。
R13 、R19 、R20 、R21 、R23 、R24 、R25 、R27 、R28 、R30 、R31 、R32 與R34 每一者皆獨立地代表一氫原子，或C1 -C6 ，較佳C1 -C4 烷基(如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三-丁基、n-戊基或n-己基)，或C3 -C6 ，較佳C5 -C6 環烷基。
在本發明之一實施例中，R1 代表甲基；R2 代表
任一者；R3 代表氫原子；R4 代表C4 -C7 烷基，選擇性地經羥基取代；X1 代表CH2 ；X2 代表一鍵結或氧原子；R5 代表氫原子；R6 代表C1 -C6 烷基，選擇性地經NR10 R11 取代；j為1；R7 代表氫原子或鹵素(尤其是氟)原子，或甲氧基；Z1 代表C3 -C4 伸烷基X3 代表NR12 、>N-COR12 、NR12 CO，或>N-SO2 R12 ；Y1 代表伸甲基；X4 代表一鍵結或氧原子；R5a 代表氫原子；A代表單環或雙環C6 -C10 芳基(尤其是苯基)；R8 代表甲基；n為0；R10 與R11 每一者皆獨立地代表甲基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一6員飽和雜環，更包含一環上雜原子，選自於氧或NR36 ；R12 代表一氫原子、5-員不飽和雜環，包含二環基團，獨立地選自於N與NR14 ，或C1 -C3 烷基，選擇性地經NR15 R16 或R17 取代；R14 代表甲基；R15 與R16 每一者皆獨立地代表C1 -C2 烷基，選擇性地經OR24 取代，或者R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一5至7員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地第二環上氮原子或氧原子，該雜環可選擇性地經OR27 、CO2 R27 、COR27 、C1 -C3 烷基或苯基取代，後二者可選擇性地經S(O)f R30 或NR30 R31 取代；f為2；R17 代表CO2 R32 ；以及R24 、R27 、R30 、R31 與R32 每一者皆獨立地代表一氫原子或甲基。
在本發明之另一實施例中，R1 代表甲基；R2 代表
任一者；R3 代表氫原子；R4 代表C4 -C7 烷基，選擇性地經羥基取代；X1 代表一硫原子或CH2 ；X2 代表一鍵結或氧原子；R5 代表氫原子；R6 代表C1 -C6 烷基，選擇性地經羥基、甲基磺醯基、甲基噻唑基或NR10 R11 取代，或者R6 代表5-員至6-員飽和雜環，選擇性地經C1 -C6 烷基取代；j為1；R7 代表氫原子或鹵素(尤其是氟)原子，或羥基或甲氧基；Z1 代表C3 伸烷基；X3 代表NR12 、>N-COR12 、NR12 CO，或>N-SO2 R12 ；Y1 代表伸甲基；X4 代表一鍵結或氧原子；R5a 代表氫原子；A代表單環或雙環C6 -C10 芳基(尤其是苯基)；R8 代表甲基；n為0；R10 與R11 每一者皆獨立地代表甲基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一5-或6-員飽和雜環，更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C6 烷基(其本身選擇性地經C1 -C6 烷氧基取代)或二-C1 -C6 烷基胺基取代；v為2；R12 代表一氫原子、5-至6-員飽和或不飽和雜環，包含一或二個環上基團，獨立地選自於N與NR14 ，或C1 -C3 烷基，選擇性地經NR15 R16 或R17 取代；R14 代表甲基；R15 與R16 每一者皆獨立地代表C1 -C2 烷基，選擇性地經OR24 取代；或者R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一5至7員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一第二環上氮原子或氧原子，該雜環可選擇性地經OR27 、CO2 R27 、COR27 、C1 -C3 烷基或苯基取代，後二者可選擇性地經S(O)f R30 或NR30 R31 取代；f為2；R17 代表CO2 R32 或S(O)g R32 ；以及g為0；以及R24 、R27 、R30 、R31 與R32 每一者皆獨立地代表一氫原子或甲基。
本發明之範例化合物包括：甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基1-(2-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-羧酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-4-氧代丁酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基胺基)丁醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基胺基)丙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯氧基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-嗎啉乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-嗎啉乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(二甲基胺基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-(二甲基胺基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基哌啶-4-羧醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-嗎啉丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、1-甲基哌啶-4-基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(吡啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(1,1-二氧基硫基嗎啉-4-基)丁基(4-{[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)醋酸酯、4-嗎啉丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、哌啶-4-基甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(吡啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、2-羥基乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-羥基丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、3-(甲基磺醯基)丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、3-羥基丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯、4-(二甲基胺基)丁基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯、(S)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，或其醫藥上可接受之鹽類。
應注意到所列出之化學化合物代表本發明一特定與獨立之觀點。
本發明更提供一種製備本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類，如上述定義，之方法，其包含
(a)當R2 代表式(Ia)之一基團，將式(II)化合物
其中j、X1 、X2 、R1 、R3 、R4 、R5 與R7 係如式(I)所定義，與式(III)化合物R6 -OH，其中R6 係如式(I)所定義，反應；或
(b)當R2 代表式(Ib)之一基團，將式(IV)化合物
其中n、A、X3 、X4 、Y1 、Z1 、R1 、R3 、R4 、R5a 與R9 係如式(I)所定義，與式(V)化合物R8 -OH，其中R8 係如式(I)所定義，反應；或
(c)當R2 代表式(Ib)之一基團，其中X3 代表NH，且Y1 代表C1 -C6 伸烷基，將式(VI)化合物
其中R1 、R3 、R4 與Z1 係如式(I)所定義，與式(VII)化合物
其中Y2 代表-(C1 -C5 烷基)j -CHO，j為0或1，以及A、n、X4 、R5a 、R8 與R9 係如式(I)所定義，反應；以及選擇性地在(a)、(b)或(c)之後進行下列步驟之一或多者：
●轉換一式(I)化合物為另一式(I)化合物
●移除任一保護基
●形成醫藥上可接受之鹽類。
方法(a)可於酸性條件下進行，在如氫氯酸或鹽酸存在下，式(III)之適當醇類作為溶劑。此外，該反應係經由將式酸類活化，以耦合試劑如PyBop(苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯)，或HATU(O-(7-吖苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)在有機溶劑中，如N -甲基吡咯酮、N,N -二甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃，通常在適當之鹼基存在下(如三乙胺、Hunigs鹼)，於室溫，如範圍自0至50℃，進行。
方法(b)可於類似於方法(a)之條件下進行。
方法(c)可方便地在適當還原劑存在下進行(如三乙氧基溴氫化鈉)，在有機溶劑中，如1-甲基-2-吡咯酮、1,2-二氯乙烷，或四氫呋喃，於溫度範圍0至150℃。此外，亞胺中間物可藉由將式(VI)化合物與式(VII)化合物於適當溶劑中，如四氫呋喃，攪拌，並選擇性地於醋酸存在下，於溫度範圍如室溫至150℃下預形成。之後可加入還原試劑如溴氫化鈉，得式(I)化合物，當R2 代表式(Ib)之基團。
式(IV)化合物可以將式(VI)化與式(VIIa)化合物反應而製備，其中該取代基具有如式(VII)中所定義者，使用上述方法(c)。
此外，式(IV)化合物可以將對應之式(I)化合物進行去烷基化而得，依據此領域已知之技術。
式(II)化合物，其中X1 代表CH2 ，X2 代表一鍵結，以及R5 代表一氫原子，可依據下列反應流程1製備，其中j、R1、R3 、R4 與R7 如式(II)所定義，Et代表一乙基，LG代表離去基，以及R40 代表C1 -C6 烷基。
式(C)化合物可藉由將式(B)化合物與鹼，如氫化鈉，反應，於適當溶劑中如四氫呋喃或N,N -二甲基甲醯胺，如自0℃至室溫(20℃)，之後加入式(A)化合物而得。該反應較佳於溫度，如50℃至100℃，下加熱，選擇性地在添加物如碘化鉀存在下進行。
式(D)化合物可以將式(C)化合物與胍或碳酸胍反應而製備，於適當溶劑如甲醇或乙醇中，於溫度範圍如50℃至150℃。
式(E)化合物可將式(D)化合物與三氯氧磷反應而製備，於溫度範圍如50℃至110℃。
式(F)化合物可將式(E)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類反應而製備，於適當溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中，於溫度範圍如50℃至150℃。此外，該反應可於微波下進行，於溫度範圍如50℃至200℃。
式(G)化合物可將式(F)化合物與還原試劑如鋰鋁氫化物反應而製備，於適當之溶劑中，如四氫呋喃，於溫度範圍如0℃至60℃。
式(H)化合物可將式(G)化合物與氯化試劑如亞硫醯氯反應而製備，於適當溶劑如二氯甲烷中，於溫度範圍如0℃至50℃。
式(J)可將式(H)化合物與氰化物鹽類如氰化鉀反應而製備，於適當溶劑中，如二甲基亞碸，或N,N -二甲基甲醯胺(或二溶劑之混合物)，於溫度如室溫至50℃下。
式(II)化合物可將式(J)化合物與鹼金族鹼，如氫氧化鉀反應而製備，於適當溶劑如甲醇或乙醇與水中，於溫度範圍如50℃至100℃。
此外，反應流程1中之步驟順序可變更，如式(E)化合物可於步驟(v)變更為(vi)，之後在步驟(iv)中以胺類R3 R4 NH取代。
在反應流程1中，式(A)化合物可容易地以已知技術製備。例如，式(A)化合物，標示為(Av)，其中LG代表離去基，R40 代表C1 -C6 烷基，j為1，以及R7 為經保護基P1 保護之羥基，
可以下列路徑製備：
式(Aii)化合物可藉由將式(Ai)化合物與烷基試劑P1 LG反應而製備，其中LG為離去基，以及P1 代表一適當之羥基保護基團，如甲基或芐基，在鹼如碳酸鉀存在下，於適當之溶劑如四氫呋喃或N,N -二甲基甲醯胺中，於溫度如室溫至100℃。
式(Aiii)化合物可藉由將式(Aii)化合物與還原劑，如二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)反應而製備，於適當溶劑如四氫呋喃中，於溫度如-60℃至室溫。
式(Aiv)化合物可藉由將式(Aiii)化合物羰基化，在醇類R40 OH存在下，而製備。該反應可於羰基化器內進行，於一氧化碳壓力(1-5巴)下，使用鈀催化劑，如二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]Pd(II)二氯甲烷添加物，於溫度30℃至150℃。
式(Av)化合物，其中LG為氯離去基，可藉由將式(Aiv)化合物與氯化試劑如亞硫醯氯反應而製備，於適當溶劑如二氯甲烷中，於溫度0℃至50℃。
式(F)化合物可藉由將式(VIII)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類反應而製備，其中j、R1 、R3 、R4 、R7 與R40 如上述所定義，R41 係定義為C1 -C6 烷基或苯環，經一或多個C1 -C6 烷基取代。
該反應可於適當之溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中進行，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，於溫度如50℃至200℃。
式(VIII)化合物可藉由將式(D)化合物與式(IX)化合物41 RSO2 Cl反應而製備。該反應可於適當溶劑，如DCM中進行，以及鹼如三乙基胺或Hunigs鹼，於溫度如0℃至50℃。
式(J)化合物亦可藉由將式(VIIIa)化合物與式R3 R4 NH反應而製備，
其中該取代基具有如上述定義。式(VIIIa)化合物可製備自式(VIIIb)化合物，使用上述流程與反應條件。
式(VIIIb)化合物可依據反應流程1之步驟(i)與(ii)製備，藉由取代式(A)化合物為式(VIIIc)化合物，其中LG代表一離去基，P代表羥基保護基團，以及j與R7 如式(VIIIb)所定義，之後移除羥基保護基P，
式(C)化合物亦可藉由將式(X)化合物還原而製備，
其中j、R1 、R7 與R40 如上述定義。該反應可以催化劑如附於碳上之鈀進行，在氫氣環境下(1-20巴)，於適當溶劑如乙醇中，於溫度如20℃至100℃。
式(X)化合物可藉由將式(B)化合物與式(XI)化合物反應而製備
其中j、R7 與R40 如上述定義該反應可於醋酸與哌啶存在下進行，於適當之溶劑如甲苯中，於溫度如50℃至150℃。
式(J)化合物可依據下列反應流程1a製備：
式(c)化合可藉由將式(b)化合物與式(a)化合物進行Heck反應而製備，其中Hal=溴或碘，以及j、R1 與R7 如流程1所定義。該反應可使用鈀催化劑進行，如Pd(OAc)2 或Pd-118，以及鹼如碳酸氫鈉或二氯己基甲基胺，及四丁基氯化或溴化銨。該反應係於適當之溶劑如四氫呋喃或二甲基乙醯胺中進行，於溫度如50℃至150℃。
式(d)化合物可藉由將式(c)化合物與胍或碳酸胍反應而製備，於適當溶劑如甲醇或乙醇中，於溫度範圍如50℃至150℃。
式(e)化合物，其中LG為離去基，如鹵素或烷基磺醯基或芐基磺醯基，可藉由將式(d)化合物與氧氯化磷反應而製備，於溫度如50℃至110℃。此外，式(e)化合物可藉由將式(d)化合物與如烷基磺醯基氯反應而製備。該反應可方便地於溶劑如二氯甲烷中進行，在鹼如三乙基胺或Hunigs鹼存在下，於溫度如0℃至50℃。
式(J)化合物可藉由將式(e)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類，於適當溶劑如丁醇或1,4-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃下。此外，該反應可於微波條件下進行。於溫度如50℃至200℃。
式(a)化合物為商業上可購得，或可使用已知技術簡易製備。例如，式(a)之一化合物，命名為(av)，其中Hal為碘，j為1，且R7 為經保護基團P1 (如甲基、乙基或芐基)保護之羥基，
可使用下列路徑製備。
式(aii)化合物可藉由將式(ai)化合物與還原試劑如硼烷-四氫呋喃錯合物，反應而製備，於適當溶劑如四氫呋喃中，於溫度如室溫至80℃。
式(aiii)化合物可藉由將式(aii)化合物與式P1 LG之烷基化試劑反應而製備，其中LG為離去基，且P1 為羥基保護基團，在鹼如碳酸鉀存在下，於適當之溶劑如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中，於溫度如室溫至100℃。
式(aiv)化合物，其中LG為氯離去基，可藉由將式(aiii)化合物與氯化試劑，如亞硫醯氯反應而製備，於溶劑如二氯甲烷中，於溫度如0℃至50℃。
式(av)化合物可藉由將式(aiv)化合物與氰化物鹽類如氰化鉀反應而製備，於適當溶劑如二甲基亞碸，或N,N-二甲基甲醯胺(或二溶劑之混合物)，於溫度如室溫至50℃。
式(I)化合物，其中R2 代表式(1a)之一基團，其中X1 代表CH2 ，X2 代表一鍵結，以及R5 代表一氫原子，可藉由將式(f)化合物
其中LG代表離去基，且j、R1 、R6 與R7 如式(I)所定義，與式R3 R4 NH，其中R3 與R4 如式(I)所定義，之胺類反應，於適當溶劑如1,4-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，於溫度如50℃至200℃。
式(f)化合物可依據上述反應流程1a製備，起始於式(cl)化合物。
式(c1)化合物可依據反應流程1a之步驟(i)製備，使用適當之芳香族溴化物或碘化物(g)，或製備自化合物(h)或(j)，使用此述之方法：
反應流程1中之式(C)化合物亦可使用上述Heck化學法製備，使用式(k)化合物：
反應流程1a中之式(J)化合物亦可製備自式(e)化合物，其中LG為氯，使用鈀催化之與式(Pa )經保護胺基醇之耦合反應
該反應可於適當之溶劑如1,4-二噁烷中進行，使用鈀催化劑，形成自醋酸鈀與9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸，以及鹼如碳酸鉀。該反應係於溫度如50℃至150℃下進行。
式(II)化合物，其中X1 代表硫原子，可藉由將式(XII)化合物與式(XIII)或(XIIIa)化合物反應而製備，其中j、R1 、R7 與R40 如上述定義，之後進行反應流程1中之步驟，起始自式(D)，或式(II)化合物可製備自式(XIIIb)化合物，其中j、R1 與R7 如上述定義，之後進行反應流程1中之步驟(vi)-(vii)，(iii)-(iv)，之後為(viii)。
該反應可於適當溶劑如乙二醇，以及鹼如碳酸鉀中進行，於溫度如80℃至200℃。
式(II)化合物，其中X1 代表氧原子，可藉由將式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應而製備，其中R42 代表一適當之離去基，以及j、R1 、R7 與R40 如上述定義，之後進行反應流程1中之步驟，起始自式(C)
該反應可於適當之溶劑如四氫呋喃，以及鹼如碳酸鉀中進行，於溫度如20℃至100℃。
式(II)化合物，其中X1 代表基團NH，可藉由將式(XVI)化合物與式(XVII)化合物，其中j、R1 、R70 與R40 皆如上述所定義，反應而製備，之後進行反應流程1中之步驟，起始自式(C)。該芐基保護基可藉由氫化反應移除，在此路徑之方便步驟中。
該反應可於適當溶劑如甲苯，以及催化劑如醋酸銠中進行，於溫度如50℃至150℃。
式(VI)化合物，其中Z1 代表直線形C3 -C6 伸烷基，可依據下列反應流程2製備，其中PG代表一氮-保護基團，以及R1 、R3 與R4 如式(I)所定義。
式(L)化合物可藉由將式(K)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類反應而製備，其中R3 與R4 如上述定義，於適當之溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，於溫度如50℃至200℃。
式(M)化合物可藉由將式(L)化合物與碘反應而製備，在鹼如氫氧化鈉存在下，於適當有機溶劑，如二氯甲烷與水中。該反應較佳於溫度如50℃至150℃下進行。
式(N)化合物可藉由將式(M)化合物與式(XVIII)化合物，HC≡C(CH2)1-4 N-PG，其中PG為氮保護基團。該反應可於鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、碘化銅(I)，以及鹼如三乙基胺存在下進行。該反應可於適當溶劑如四氫呋喃中進行，於溫度如50℃至150℃。
式(P)化合物可藉由將式(N)化合物還原而製備，在氫化條件下。該反應可以催化劑進行，如附於碳上之鈀，在氫氣環境(1-20巴)，於適當溶劑如乙醇中，於溫度如20℃至100℃。
式(VI)化合物可藉由自式(P)化合物移除氮保護基團而製備，依據此領域已知技術。
此外，流程2中之步驟順序可變更如下：
式(P)化合物可依據流程4製備，其中LG1 為離去基，R1 與PG如上述定義。
式(Q)與(R)化合物可使用類似於上述之方法製備。
式(S)化合物可製備自式(R)化合物，藉由將羥基活化。當LG1 代表氯，該反應可藉由將式(R)化合物與氧氯化磷反應而進行，於溫度如50℃至110℃。此外，當LG1 代表OSO2 R41 ，如式(VIII)中所定義，式(R)化合物可與式41 RSO2 Cl化合物反應。該反應可於適當溶劑，如二氯甲烷，及鹼如三乙基胺或Hunigs鹼中進行，於溫度如0℃至50℃。
式(P)化合物可藉由將式(S)化合物與過量之式R3 R4 NH胺類反應而製備，其中R3 與R4 如上述定義，於適當之溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，如自50℃至200℃。
式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)化合物，與另一式(II)化合物，為商業上可購得或文獻上已知，或可容易地使用已知技術製備。
式(I)化合物可使用一般技術轉換為其他式(I)化合物。例如，式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)基團，且X3 為NH，可轉換為對應之式(I)化合物，其中X3 為>NSO2 R12 ，藉由與式R12 SO2 Cl之化合物反應。該反應係適當地於有機溶劑，如二氯甲烷或乙腈中進行，在鹼如吡啶或三乙基胺存在下。溫度範圍為0℃至80℃較適用。
此外，式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)之基團，且X3 為NH，可轉換為對應之式(I)化合物，其中X3 為>NCOR12 ，藉由與式R12 COCl化合物反應。該反應係適當地於有機溶劑，如二氯甲烷或乙腈中進行，在鹼如吡啶或三乙基胺存在下。溫度範圍為0℃至80℃較適用。此外，該反應可藉由將式R12 CO2 H酸活化而進行，使用耦合試劑如HATU或PyBOP，於有機溶劑如N,N-二甲基吡咯酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃中，一般存在有適當之鹼(如三乙基胺、Hunigs鹼)，於溫度範圍0℃至50℃。
此外，式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)基團，以及X3 為NH，可轉換為相對應之式(I)化合物，其中X3 為>NCOCH2 NR15 R16 ，藉由與氯化乙醯基氯反應，之後與式R15 R16 NH之胺類反應。該第一步驟可適當地於有機溶劑中進行，如二氯甲烷或乙腈，使用一當量之氯化乙醯基氯。溫度範圍為0℃至30℃較適用。在該反應之第二步驟中，係適當地於有機溶劑如二氯甲烷或乙腈中進行，與過量之R15 R16 NH胺類反應。溫度範圍為0℃至100℃較佳。
式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)之基團，且X3 代表NR12 CO或NR12 SO2 可藉由將式(XIX)化合物與式(XX)化合物反應而製備
其中R50 代表SO2 -LG2 或CO-LG2 ，LG2 為適當之離去基，如氯，且其餘之取代基如式(I)所定義。該反應可適當地於有機溶劑如二氯甲烷或乙腈中，於鹼如吡啶或三乙基胺存在下進行。溫度範圍為0℃至80℃較佳。此外，當R50 =CO2 H，該反應可藉由使用耦合試劑如HATU、T3 P(1-丙烷膦環酸酐)或PyBOP活化該酸，於有機溶劑如N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃中，一般於適當鹼(如三乙基胺、Hunigs鹼)存在下，於溫度範圍如0℃至50℃。
式(IV)化合物，其中R2 代表式(Ib)基團，且X3 代表NR12 CO或NR12 SO2 ，可藉由將式(XIX)化合物與式(XXI)化合物反應而製備，使用上述類似條件。
式(XIX)化合物可藉由將式(VI)化合物與醛類或酮類反應而製備，在標準還原胺基化條件下。
式(II)化合物，其中R2 代表式(XXII)基團，可藉由將式(XXIII)化合物與式(XXIV)化合物反應而製備
其中R43 為H或甲基，且R1 、R3 、R4 如上述定義。該反應可於酸性條件下進行，如於鹽酸水溶液中，並於高溫下。
式(XXIII)化合物可依據流程5製備：
式(A2)化合物可藉由將式(A1)化合物與式R3 R4 NH胺類反應而製備。該反應可於鹼如三乙基胺存在下，於有機溶劑如甲醇中進行。溫度範圍為50-100℃較佳。
式(A3)化合物，其中R1 為甲基，可藉由將式(A2)化合物與四甲基錫反應而製備。該反應可於催化劑存在下進行，如Pd(PPh3 )4 ，於有機溶劑如二甲基甲醯胺。溫度範圍為50-120℃較佳。式(A3)化合物，其中R1 為烷氧基或烷硫基，可藉由將式(A2)化合物與適當之醇類反應而製備，或烷硫基，在鹼如氫化鈉存在下。
式(A4)化合物可藉由將式(A3)化合物與還原試劑，如硼氫化鈉反應而製備。該反應可於有機溶劑如甲醇中進行，於溫度範圍0-50℃。
式(I)化合物，其中R2代表式(1a)之基團，其中X1 為CH2 ，且X2 為O，可藉由將式(XXV)化合物與式(XXVI)化合物反應而製備
其中LG3 為離去基，如氯、溴或甲磺酸，以及j、R1 、R3 、R4 、R5 、R6 與R7 如式(I)所定義。該反應可於鹼如碳酸鉀存在下進行，於有機溶劑二甲基甲醯胺中，於溫度範圍20-100℃。
式(XXV)化合物可依據流程6製備：
其中j、R1 、R3 、R4 與R7 如上述定義，且P'為氫或保護基團。
式(B2)化合物可藉由將式(B1)化合物與胍或碳酸胍反應而製備，於適當溶劑如甲醇或乙醇中，於溫度範圍如50℃至150℃。
式(B3)化合物可由二步驟製備，藉由將式(B2)化合物與式41 RSO2 Cl化合物反應，之後與式R3 R4 NH胺類反應。該第一步驟可於適當之溶劑中進行，如DCM，以及鹼如三乙基胺或Hunigs鹼，於溫度如0℃至50℃。該第二步驟可於適當溶劑如丁醇或1,2-二噁烷中，於溫度如50℃至150℃。此外，該反應可於微波條件下進行，於溫度如50℃至200℃。
式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)，基團其中X3 為NR12 CONR13 或NR13 CONR12 可藉由將式(XXVII)化合物與式(XXVIII)化合物反應而製備
其中R51 係定義為Cl-C(O)NR12 /R13 -，以及n、R1 、R3 、R4 、R12 、R13 、Z1 、Y1 、A、X4 、R9 、R5a 與R8 如上述定義。該反應可於適當溶劑中進行，如二氯甲烷，以及鹼如三乙基胺或Hunigs鹼，於溫度如0℃至50℃。
式(I)化合物，其中R2 代表式(Ib)之基團，可製備自式(XXIX)或(XXX)化合物，使用與流程1相同之方法，以及可用之化學物質。此路徑較佳，其中式(XXIX)與(XXX)中之X3 為S(O)p 或O。
式(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)與(XXX)化合物，為商業上可購得、為文獻中已知，或可以已知技術簡易製備。
此技術領域者應瞭解到在本發明方法中，某些官能基如試劑中之酚、羥基或胺基，需要經保護基團保護。因此，式(I)化合物之製備可能涉及移除一或多個保護基團，在適當階段中。
官能基之保護或去保護如同'Protective Groups in Organic Chemistry',edited by J.W.F. McOmie,Plenum Press(1973)，以及'Protective Groups in Organic Synthesis',3rd edition,T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Wiley-Interscience(1999)中所描述。
上式(I)化合物可轉換為其醫藥上可接受之鹽類，較佳為氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、苯基磺酸鹽(苯磺酸鹽)、糖精鹽(單糖精鹽)、三氟醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、1-羥基-2-萘酸鹽(羥萘甲酸鹽)、甲基磺酸鹽或p-甲苯磺酸鹽。
式(I)化合物可存在有空間異構物。應瞭解到本發明包含式(I)化合物所有的空間與光學異構物(包括阻旋異構物(atropisomers))，及其混合物，包括外消旋物。使用其互變物與混合物亦可形成本發明之一觀點。對映異構體性純之形式為特別希望的。
式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽類具有作為藥物之活性，尤其是作為toll-類似受體(尤其是TLR7)調節劑之活性，因此可用於治療：
1.呼吸道：氣管阻塞性疾病包括：氣喘，包括支氣管、過敏、內在、外在、運動誘發性、藥物誘發性(包括阿斯匹靈與NSAID誘發性)與粉塵誘發性氣喘，週期性與持續性之嚴重性，以及呼吸道過度反應之其他原因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括感染性與嗜伊紅性支氣管炎；肺氣腫(emphysema)；支氣管擴張(bronchiectasis)；囊胞性纖維症(cystic fibrosis)；肉狀瘤病(sarcoidosis)；農夫肺(farmer’s lung)與相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性纖維性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis)、特發性肺纖維化(idiopathic interstitial pneumonias)、纖維化併發抗腫瘤治療及慢性感染，包括結核病與黴菌症(aspergillosis)及其他真菌感染；肺移植併發症；肺動脈血管與血栓失調，與肺動脈高血壓；抗組織活性，包括治療慢性咳嗽而產生的氣管發炎性與分泌性症狀，以及幻想性咳嗽(iatrogenic cough)；急性與慢性鼻炎(rhinitis)，包括藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)與血管運動性鼻炎(vasomotor rhinitis)；常年性與季節過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(rhinitis nervosa)(枯草熱)；鼻息肉症(nasal polyposis)；急性病毒感染，包括常見感冒，以及呼吸道融合病毒、流感病毒、冠狀病毒(包括SARS)與腺病毒之感染；
2.皮膚：牛皮癬(psoriasis)、異位性皮炎(atopic dermatitis)、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病(eczematous dermatoses)與遲緩型過敏反應；光接觸性皮炎(phyto-and photodermatitis)；脂溢性皮膚炎(seborrhoeic Dermatitis)、皰疹狀皮膚炎(dermatitis herpetiformis)、扁平苔癬(Lichen planus)、萎縮硬化性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、皮膚肉樣瘤(skin sarcoid)、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus)、天皰瘡(pemphigus)、天皰瘡(pemphigoid)、表皮分解性水皰症(epidermolysis bullosa)、蕁麻疹(urticaria)、血管性水腫(angioedema)、血管炎(vasculitides)、中毒性紅腫(toxic erythemas)、皮膚嗜酸粒細胞增多症(cutaneous eosinophilias)、班禿(alopecia areata)、雄性禿(male-pattern baldness)、史維特症候群(Sweet’s syndrome)、韋伯-克里斯琴症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑(erythema multiforme)；蜂窩性組織炎(cellulites)，包括感染性與非感染性；脂膜炎(panniculitis)；皮膚淋巴瘤(cutaneous lymphomas)、非黑色素細胞瘤皮膚癌與其他分化不良之病變；藥物誘發性失調，包括固定型藥疹(fixed drug eruptions)；
3.眼睛：眼瞼炎(blepharitis)；結膜炎(conjunctivitis)，包括常年性與春季型過敏性結膜炎(perennial and vernal allergic conjunctivitis)；虹膜炎(iritis)；前與後葡萄膜炎(anterior and posterior uveitis)；脈絡膜炎(choroiditis)；自體免疫性、退化性或發炎性失調以影響視網膜；眼球炎(ophthalmitis)，包括交感性眼炎(sympathetic ophthalmitis)；結節病(sarcoidosis)；感染，包括病毒性、真菌性與細菌性；
4.泌尿生殖器：腎炎(nephritis)，包括間隙型與腎絲球腎炎型(interstitial and glomerulonephritis)；腎病症候群；膀胱炎(cystitis)，包括急性與慢性(間隙型)膀胱炎與胡樂氏潰瘍(Hunner’s ulcer)；急性與慢性尿道炎(urethritis)、前列腺炎(prostatitis)、副睪丸炎(epididymitis)、卵巢炎(oophoritis)與輸卵管炎(salpingitis)；陰戶陰道炎(vulvo-vaginitis)；佩洛尼氏病(Peyronie’s disease)；勃起功能障礙(包括雄性與雌性)；
5.移植排斥：以下之急性與慢性情況，舉例而言，腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或眼角膜移植，或輸血；或宿主慢性排斥；
6.其他自體免疫與過敏性失調，包括風濕性關節炎、大腸激躁症、系統性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、葛瑞夫茲氏病(Graves’disease)、Addison’s disease(愛迪生氏症)、糖尿病、自發性血小板缺乏紫斑症(idiopathic thrombocytopenic purpura)、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、高IgE症候群、抗磷脂質症與塞扎里症候群(Sezary syndrome)；
7.腫瘤學：常見癌症之治療，包括攝護腺、乳房、肺臟、卵巢、胰臟、腸與結腸、胃臟、皮膚與腦部腫瘤及影響骨髓(包括，白血病)及淋巴增生系統，例如霍奇金氏與非霍奇金氏淋巴癌(Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma)之惡性疾病；包括轉移性疾病與腫瘤再發之預防與治療，及副腫瘤併發症；以及
8.感染性疾病：病毒疾病如生殖器疣、一般疣、腳底疣、B型肝炎、C型肝炎、單純皰疹病毒、傳染性軟疣、天花、人類後天免疫缺乏病毒(HIV)、人類乳突狀病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒；細菌性疾病如肺結核與非典型結核分支桿菌、痲瘋；其他感染性疾病，如黴菌疾病、衣原體、白色念珠菌、海洋真菌、隱球菌腦膜炎、卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病、組織漿菌症、弓型蟲感染症、錐蟲感染與利實曼原蟲病(leishmaniasis)。
因此，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義，用於治療。
在另一觀點中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義，之用途，用於製造治療用藥物。
在本發明之內文中，術語“治療”亦包括“預防”，除非另有指出意義不同。術語“治療的”與“治療地”亦依此定義。
預防係特別相關於治療患有前期症狀，或被認為具有高風險罹患此疾病或症狀。有風險會發展出一特定疾病或病症之個體一般包括有家族史者，或已經基因測試或篩選有可能發展出該疾病或病症者。
尤其是，本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽類)可用於治療氣喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、癌症、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌性感染與皮膚病。
本發明更提供一種治療或降低一病症或症狀風險之方法，該疾病或症狀包含或起引因於不正常之細胞增生(如癌症)，該方法包含投以有需要的病患治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義。
本發明亦提供一種治療或降低阻塞性呼吸道疾病或病症(如氣喘或COPD)風險之方法，其包含投以有需要的病患治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義。
就上述治療用途而言，其投藥劑量因所使用化合物、給藥方式、所欲之治療及治療之病症而異。例如，本發明化合物，若吸入，之每日投劑量範圍由0.05微克每公斤體重(μg/kg)至100微克每公斤體重(μg/kg)。此外，若該化合物口服投藥，範圍則為0.01微克每公斤體重(μg/kg)至100毫克每公斤體重(mg/kg)。
式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類可單獨使用，但一般而言係以醫藥組成物形式投藥，其中式(I)化合物/鹽類(活性成分)係結合醫藥上可接受賦形劑、稀釋劑與/或載劑。篩選與製備適當醫藥配方之一般流程係描述於如"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs",M. E. Aulton,Churchill Livingstone,1988。
依據投藥方式，本發明醫藥組成物較佳之情況為包含由0.05至99%w(重量百分比)，更佳之情況為由0.05至80%w、尤其更佳之情況為由0.10至70%w，且甚而更佳之情況為由0.10至50%w之活性成分，其中所有的重量百分比係依據總組成物重量而定。
本發明亦提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前定義，以及醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑，之醫藥組成物。
本發明更提供一種製備本發明醫藥組成物之方法，其包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前定義，與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
該醫藥組成物可局部投藥(如投至皮膚或肺臟及/或呼吸道)，形式為如乳霜、溶液、懸浮液、七氟烷類(HFA)氣霧，與乾粉配方，例如，於名為之吸入器裝置中之配方；或系統性投藥，如藉由口服投藥，形式為藥錠、膠囊、糖漿、粉末或顆粒；或非經腸胃投藥，形式為無菌溶液、懸浮抑或注射用乳狀物(包括靜脈內、皮下、肌肉內或灌入)；或藉由直腸投藥，形式為栓劑。
本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽類)之乾粉配方與加壓HFA氣霧，可口服或鼻吸入投藥。就吸入投藥而言，化合物較佳經微細地分散。經微細分散之化合物較佳具有質量中間直徑小於10微米(μm)，且可懸浮於推進劑混合物中，在分散劑，如C8 -C20 脂肪酸或其鹽類(如油酸)、膽鹽、磷脂質、烷基醣類、過氟化或聚乙氧基化界面活性劑，或其他醫藥上可接受之分散劑，之幫助下。
本發明化合物亦可使用乾粉吸入器投藥。該吸入器可為單劑量或多劑量吸入器，且可為呼吸啟動式乾粉吸入器。
可混合本發明微細分散之化合物與一載劑物質，如單、二或多醣，糖醇類，或另一多醇。適當之載劑為醣類，如乳醣、葡萄醣、棉籽醣、松三醣、乳醣醇、麥芽糖醇、海藻醣、蔗糖、甘露醣；以及澱粉。此外，經微細分散之化合物可與另一物質接觸。該粉末混合物亦可分散於硬明膠膠囊中，每一者皆含有希望劑量之活性化合物。
亦可將微細分散之粉末加工至微球體內，其在吸入過程中會崩解。此微球體化粉末可填充至如名為之多劑量吸入器之藥物儲存器中，其中劑量單元可定量出希望由患者吸入之劑量。使用此系統，該活性成分，具有或不具載劑物質，便可傳送至病患。
就口服投藥而言，本發明化合物可與佐劑或載劑混合，如乳醣、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；黏著劑如明膠或聚乙烯基吡咯酮；及/或潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟，及類似物，之後壓製成藥錠。若需要包膜藥錠，如上所述製備之核心，可包覆一濃縮醣類溶液，其可含有如阿拉伯膠、明膠、滑石與二氧化鈦。此外，該藥錠可包覆一適當之聚合物，其溶解於可立即揮發之有機溶劑中。
就軟明膠膠囊之製備而言，本發明化合物可與蔬菜油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有化合物顆粒，使用上述用於藥錠之賦形劑。本發明化合物之液體或半固體配方亦可填充至硬明膠膠囊中。
用於口服投藥之液體製劑可為糖漿或懸浮液形式，如含有本發明化合物之溶液，其內為醣類與乙醇、水、甘油與丙二醇混合物之平衡物。選擇性地，此類液體製劑可含有增色劑、香味劑、糖精及/或羧基甲基纖維素，作為增稠劑，或技術上已知之其他賦形劑。
本發明化合物(即式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽類)，亦可與其他用於治療上述病症之化合物結合投藥。
因此，本發明更相關於一種組合治療，其中本發明化合物，或包含本發明化合物之醫藥組成物或配方，係與另一治療試劑或試劑群同時或依序或作為組合製劑投藥，用於治療上述一或多種病症。
上述定義之抗癌治療可為單一治療，或可涉及，除了本發明化合物之外，一般手術或放射療法或化學療法。此化學治療可包括一或多種下列抗癌試劑類型：
(i)　其他抗增生/抗腫瘤新生藥物或其組合，用於醫療腫瘤學，如烷基化試劑(如順鉑、奧沙立鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、硝基化芥氣、威克瘤(melphalan)、苯丁氯氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑醯胺(temozolamide)或硝基尿素)；抗代謝物(如吉賽他濱(gemcitabine)、抗葉酸，如氟嘧啶如5-氟脲嘧啶或替加福(tegafur)、雷替曲賽(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)與羥基尿素)；抗腫瘤抗生素(如蒽環類如阿黴素(adriamycin)、平陽黴素(bleomycin)、去氧比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、依達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、達汀黴素(dactinomycin)或米拉黴素(mithramycin))；抗有絲分裂試劑(如長春花生物鹼(vinca alkaloid)如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地新(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine)，或石斛鹼(taxoid)如汰癌勝(taxol)或泰所地(taxotere)，以及波羅激酶(polo激酶)抑制劑))；或拓樸酶抑制劑(如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依托伯苷(etoposide)、替尼伯苷(teniposide)、胺苯吖啶(amsacrine)、托伯替康(topotecan)或喜樹鹼(camptothecin))；
(ii)細胞抑制試劑，如抗雌激素(如他莫斯芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、拓瑞米芬(toremifene)、拉羅西芬(raloxifene)、卓羅西芬(droloxifene)或碘西芬(iodoxyfene))，抗雄激素(如比卡魯胺(bicalutamide)、氟它醯胺(flutamide)、尼路醯胺(nilutamide)或環丙孕酮(cyproterone)醋酸鹽)、LHRH拮抗劑或LHRH協同劑(如戈舍瑞林(goserelin)、魯普瑞林(leuprorelin)或布舍瑞林(buserelin))、牛孕酮(progestogen)(如甲地孕酮(megestrol)醋酸鹽)、芳香酶抑制劑(如瑞寧得(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏率唑(vorazole)或伊美西坦(exemestane))，或5α-還原酶抑制劑，如柔沛(finasteride)；
(iii)抑制癌細胞入侵之試劑(如c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-伸甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請號WO 01/94341)與N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑-5-羧醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)，以及金屬蛋白酶抑制劑如，美瑞馬坦(marimastat)或尿激酶血纖維蛋白溶解酶活化劑受器功能抑制劑，或肝素酶(Heparanase)之抗體)；
(iv)生長因子功能抑制劑，此抑制劑包括生長因子抗體與生長因子受體之抗體(如抗-erb B2抗體曲妥珠美(trastuzumab)[HerceptinTM ]，抗EGFR抗體盤尼托姆(panitumumab)、抗-erb B1抗體西圖司美(cetuximab)[C225])，以及任何揭示於Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol. 54,ppll-29之生長因子抗體與生長因子受體之抗體，此類抗體包括酪胺酸激酶抑制劑，如內皮生長因子家族抑制劑(如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(金菲替尼(gefitinib)、AZD1839)、N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(而羅替尼(erlotinib)，OSI-774)，或6-丙烯醯胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erb B2酪胺酸激酶抑制劑，如拉帕替尼(lapatinib)、肝細胞生長因子家族抑制劑、血小板衍生生長因子家族抑制劑如依瑪替尼(imatinib)、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(如Ras/Raf訊息傳遞抑制劑如法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑，如索拉斐尼(sorafenib)(BAY 43-9006))、細胞訊息傳遞抑制劑，經由MEK及/或AKT激酶路徑、肝細胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素-類似生長因子)激酶抑制劑；極光(aurora)激酶抑制劑(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528與AX39459)，以及細胞週期素依賴型激酶抑制劑，如CDK2，及/或CDK4抑制劑；
(v)　抗血管生長試劑，如可抑制血管內皮生長因子作用者(如抗-血管內皮細胞生長因子抗體，倍伐西美(bevacizumab)(AvastinTM )，以及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，如4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651之範例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212之範例240)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)，以及SU11248(蘇尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)、化合物如揭示於國際專利申請案WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856與WO 98/13354者，以及其他機制作用之化合物(如三羧氨基喹啉(linomide)、整合素(integrin)αvβ3功能抑制劑或血管生成抑制素(angiostatin)；
(vi)血管傷害試劑如康伯斯坦(Combretastatin)A4，或揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213者；
(vii)用於反義股療法(antisense therapy)之試劑，如相關於列於，如ISIS 2503標靶者、抗-ras反義股；
(viii)用於基因療法之試劑，包括如置換不正常基因之療法，如不正常之p53或不正常之BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因-引導酵素前驅藥物療法)，如使用於胞嘧啶去胺基酶、胸腺嘧啶激酶或細菌硝基還原酶酵素法，以及增進病患對於化學療法或放射療法之耐受度，如多重抗藥性基因，之療法；或
(ix)用於免疫療法之試劑，如體外與體內之方法，增進病患腫瘤細胞之免疫性，如轉染細胞激素如介白素2、介白素4，或顆粒細胞巨噬體群落刺激因子，降低T-細胞反應低落法，使用轉染免疫細胞法如細胞激素-轉染樹突細胞法，使用細胞激素-轉染腫瘤細胞株法，以及使用抗原發性抗體法。
此外，用於治療發炎性疾病COPD、氣喘與過敏性鼻炎，本發明化合物可與試劑如腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑，如抗-TNF單株抗體(如雷米凱(Remicade)、CDP-870與阿達姆瑪(adalimumab))，以及TNF受體免疫球蛋白分子(如安倍爾(Enbrel))；非選擇性環-氧化酶COX-1/COX-2抑制劑，其為局部或系統性施加(如如匹羅斯康(piroxicam)、雙氯芬(diclofenac)、丙酸如那波松(naproxen)、福畢普芬(flurbiprofen)、芬諾普芬(fenoprofen)、酮普芬(ketoprofen)與衣布普芬(ibuprofen)，滅酸鹽(fenamates)如甲滅酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、蘇林達(sulindac)、吖丙嗪酮(azapropazone)、吡唑啉酮如苯基保太松、水楊酸鹽如阿司匹靈)、COX-2抑制劑(如美羅司康(meloxicam)、思來考昔(celecoxib)、羅芙考昔(rofecoxib)、凡迪考昔(valdecoxib)、錄麻考昔(lumarocoxib)、沛兒考昔(parecoxib)以及依托考昔(etoricoxib))；葡萄醣皮質激素(不論是經由局部、口服、肌肉內、靜脈內或動脈內路徑)；甲胺蝶呤；來氟米特(leflunomide)；羥基氯喹啉；d-盤尼西林胺；金諾芬(auranofin)或其他非經腸胃或口服金製劑，合併。
本發明更相關於本發明化合物與白三烯生合成抑制劑、5-脂質氧化酶(5-LO)抑制劑，或5-脂質氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，如齊留通(zileuton)；ABT-761；芬留通(fenleuton)；地帕西(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第三-丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃，如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代2-氰基萘化合物，如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，如MK-591、MK-886與BAY x 1005，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與白三烯受體拮抗劑(LTB4、LTC4、LTD4與LTE4)，選自於由酚噻嗪-3-1s，如L-651,392；醯胺基化合物如CGS-25019c；苯噁胺，如昂唑司特(ontazolast)；苯甲亞醯胺醯胺類，如BIIL 284/260；以及化合物如薩福盧卡(zafirlukast)、阿普卡(ablukast)、蒙特盧卡(montelukast)、普昂盧卡(pranlukast)、凡盧卡(verlukast)(MK-679)、R G-12525、Ro-245913、依拉盧卡(iralukast)(CGP 45715A)，以及BAY x 7195，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與磷二酯酶(PDE)抑制劑，如甲基黃原質，包括茶鹼與胺非林(aminophylline)；選擇性PDE同功酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、PDE4D同功酶抑制劑，或PDE5抑制劑，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與組織胺第1型受器拮抗劑，如西特辛(cetirizine)、羅他定(loratadine)、地所羅他定(desloratadine)、菲所芬那定(fexofenadine)、阿伐司汀(acrivastine)、特芬那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、阿拉司汀(azelastine)、左卡巴司汀(levocabastine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、察異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)，或咪唑司汀(mizolastine)；經口服、局部或非經腸胃施加，組合。
本發明更相關於本發明化合物與腸胃保護第2型組織胺受體拮抗劑之組合。
本發明更相關於本發明化合物與第4型組織胺受體拮抗劑之組合。
本發明更相關於本發明化合物與α-1/α-2腎上腺素受器協同劑血管收縮擬交感試劑，如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯基丙醇胺、麻黃素(ephedrine)、偽麻黃素(pseudoephedrine)、萘甲唑啉氯化氫、羥甲唑啉氯化氫、四氫唑啉氯化氫、二甲苯甲唑啉氯化氫、曲馬唑啉(tramazoline)氯化氫或乙基正腎上腺素氯化氫，組合。
本發明更相關於本發明化合物與抗膽鹼試劑，包括蕈毒鹼(muscarinic)受體(M1、M2或M3)之拮抗劑，如阿托品(atropine)、東莨菪鹼(hyoscine)、甘吡咯酸鹽(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、哌崙西平(pirenzepine)或泰樂西平(telenzepine)，組合。
本發明更相關於本發明化合物與β-腎上腺素受器協同劑(包括β受體亞型1-4)，如異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西納林(orciprenaline)、甲磺酸比拖特羅(bitolterol mesylate)，或吡布特羅(pirbuterol)，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與色酮(chromone)，如色甘酸鈉(sodium cromoglycate)或奈米多羅鈉(nedocromil sodium)，之組合。
本發明更相關於本發明化合物與胰島素-類似生長因子第I型(IGF-1)模擬物。
本發明更相關於本發明化合物與葡萄醣皮質素，如福尼所松(flunisolide)、曲安奈得(triamcinolone acetonide)、倍氯米松(beclomethasone)二丙酸鹽、布地奈得(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)丙酸鹽、環索奈得(ciclesonide)或糖酸莫美他松(mometasone furoate)，組合。
本發明更相關於本發明化合物與基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，即，司卓密新(stromelysins)、膠原蛋白酶、明膠酶，以及聚蛋白多醣酶；尤其是膠原蛋白酶-1(MMP-1)、膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、司卓密新-1(MMP-3)、司卓密新-2(MMP-10)，以及司卓密新-3(MMP-11)，及MMP-9與MMP-12，組合。
本發明更相關於本發明化合物與趨化因子受體作用調節劑，如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10與CCR11(就C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4與CXCR5(就C-X-C家族)與CX3CR1，就C-X3-C家族之拮抗劑，組合。
本發明更相關於本發明化合物與細胞激素或細胞激素功能調節劑，包括α、β與γ-干擾素；介白素(IL)，包括IL1至15，以及介白素拮抗劑或抑制劑，包括作用於細胞激素訊息傳遞路徑之試劑。
本發明更相關於本發明化合物與免疫球蛋白(Ig)或Ig製劑，或一拮抗劑或調節Ig功能之抗體，如抗-IgE(如歐馬紮美(omalizumab))，組合。
本發明更相關於本發明化合物與一系統性或局部施加抗發炎試劑，如沙立度胺(thalidomide)或其衍生物，視黃醇(retinoid)、蒽三酚(dithranol)或卡伯三醇(calcipotriol)，組合。
本發明更相關於本發明化合物與抗菌劑，如盤尼西林衍生物、四環黴素、大環內酯(macrolide)、β-內醯胺、氟喹啉酮、甲硝唑(metronidazole)、吸入性胺基葡萄醣苷；抗病毒試劑，包括無環鳥苷(acyclovir)、凡樂(famciclovir)、伐昔韋洛(valaciclovir)、甘席韋洛(ganciclovir)、西多夫韋(cidofovir)、金剛胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、瑞巴凡(ribavirin)、紮那馬(zanamavir)與歐達馬(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，如印地那韋(indinavir)、納福那韋(nelfinavir)、瑞他那韋(ritonavir)與撒昆那韋(saquinavir)；核苷酸反轉錄酶抑制劑，如去羥肌苷(didanosine)、拉脈優錠(lamivudine)、司達優錠(stavudine)、札西他賓(zalcitabine)或季朵優錠(zidovudine)；或非-核苷酸反轉錄酶抑制劑，如尼韋拉平(nevirapine)或依伐韋倫(efavirenz)，之組合。
在又一觀點中，本發明係提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前述定義，以及一或多種下述試劑之組合物(例如用於治療COPD、氣喘或過敏性鼻炎)：‧非類固醇葡萄醣皮質素受體(GR-受體)協同劑；‧選擇性β2 -腎上腺素受體協同劑(如異丙喘寧(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、歐布地羅(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫替羅(formoterol)、沙美地羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、歐西諾林(orciprenaline)、必妥替羅(bitolterol)、普布替羅(pirbuterol)或印達替羅(indacaterol)；‧磷二脂酶抑制劑(如PDE4抑制劑)；‧蛋白酶抑制劑(如中心粒彈性蛋白酶或基質金屬蛋白酶MMP-12抑制劑)；‧葡萄醣皮質素；‧抗膽撿試劑；‧趨化因子受體功能調節劑(如CCR1受體拮抗劑)；以及‧激酶(如激酶p38或IKK)功能抑制劑。
本發明亦提供一種醫藥產物，包含第一活性成分製劑，其為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前定義，以及第二活性成分製劑，其為：‧非類固醇葡萄醣皮質素受體(GR-受體)協同劑；‧選擇性β2 -腎上腺素受體協同劑；‧磷二脂酶抑制劑；‧蛋白酶抑制劑；‧葡萄醣皮質素；‧抗膽撿試劑；‧趨化因子受體功能調節劑；以及‧激酶功能抑制劑；之組合，用於同時、依序或單獨使用於治療上。
在另一觀點中，本發明係提供一種套組，包含第一活性成分製劑，其為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，如前定義，以及第二活性成分製劑，其為：‧非類固醇葡萄醣皮質素受體(GR-受體)協同劑；‧選擇性β2 -腎上腺素受體協同劑；‧磷二脂酶抑制劑；‧蛋白酶抑制劑；‧葡萄醣皮質素；‧抗膽撿試劑；‧趨化素受體功能調節劑；以及‧激酶功能抑制劑；之組合，用於同時、依序或單獨投藥製劑，投至有需要之病患。
本發明更以下列範例進行詳細說明。
除非另有指出，反應皆於氮氣下進行，且有機溶劑係以硫酸鎂除水。RPHPLC代表逆相製備級HPLC，使用Waters Symmetry C8、Xterra、XBridge或Phenomenex Gemini管柱，使用乙腈與醋酸銨水溶液、氨水、甲酸或三氟醋酸作為緩衝液，在適當時機。管柱層析法係於矽膠凝膠上進行。經SCX處理代表該混合物吸附於SCX上，並經適當之溶劑沖提，如甲醇或乙腈，之後自由鹼產物以氨水/甲醇沖提出。
下列縮寫係用於範例：
EtOAc　乙基醋酸酯
DCM　二氯甲烷
NMP　N-甲基吡咯酮
NBS　N-溴化琥珀亞醯胺
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
THF　四氫呋喃
MeOH　甲醇
EtOH　乙醇
TFA　三氟醋酸
HCl　氯化氫
K2 CO3 　碳酸鉀
NaHCO3 　碳酸氫鈉
TEA　三乙基胺
MeCN　乙腈
Pd/C　附於碳上之鈀
T3 P　1-丙烷膦酸環酸苷
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
PS-TBD　聚苯乙烯結合之1,5,7-三雜氮二環[4.4.0]癸-5-烯
MTBE　第三丁基甲基醚
DIBAL-H　二異丁基氫化鋁
Pd-118　1,1'-雙(二-第三-丁基膦)二茂鐵氯化鈀(II)
KOH　氫氧化鉀
sat.　經飽和
aq. 水性
Et2O 乙醚
DMA N,N-二甲基乙醯胺
TMS-C1 三甲基矽烷氯
cone. 經濃縮
rt 室溫
h 小時
min 分鐘
M 莫耳濃度
MS 質譜分析
PyBop 苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯
HATU O-(7-雜氮苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
APCI 大氣化學離子化法
SI 電灑離子化法
NMR 核磁共振
儀器詳述：
○ XRPD-PANalytical CubiX PRO機器，為Φ-Φ組態，掃瞄範圍為2°至40°2Φ，每增加0.02°，曝光100秒。X-光由銅長-微細聚焦管產生，於45kV與40mA下操作。銅X-光波長為1.5418 A。資料係於0背景值支撐器下收集，其上置有~2mg化合物。支撐器由單晶矽製造，其沿著無繞射面切割，之後於光學平面拋光儀上拋光。此表面上之X-光入射無效，依據Bragg消光原理。
範例1
甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶(10g)與戊基胺(20ml)係合併溶於二噁烷中(100mL)，並回流加熱42h。溶劑揮發後，產物溶於DCM中，以水、飽和碳酸氫鈉溶液、濃鹽水清洗，並除水，溶劑揮發後，得如副標題化合物8.3g。
LC- MSm/z195ESI
(ii)5-碘-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
碘(11.92g)之DCM溶液(300mL)係加至攪拌中之步驟(i)產物(8.3g)與氫氧化鈉(3.42g)之水溶液(200mL)之混合物中。反應混合物於室溫下攪拌至隔日。有機層分離出，並以焦硫酸鈉清洗，之後以濃鹽水清洗。合併之有機層係經除水，並減壓揮發掉溶劑。產物經層析法純化，以DCM:MeOH;95：5沖提，得如副標題化合物11g。
LC-MS m/z 321 ESI
(iii)第三-丁基3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙-2-炔基胺基甲酸酯
第三-丁基丙-2-炔基胺基甲酸酯(7.27g)係溶於THF(50mL)中，簡單以氮氣沖洗，之後加入碘化銅(I)(0.298g)。反應混合物攪拌30分鐘後，加入步驟(ii)產物(5g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.903g)與TEA(10mL)。反應混合物係於70℃加熱20h，之後冷卻至室溫。有機層以水與濃鹽水清洗，溶劑減壓揮發。殘餘物溶於MeOH中，並經SCX樹脂純化。產物更進一步以層析法純化，以DCM:MeOH 95:5沖提，得如副標題化合物3.7g。
LC-MS m/z 348 ESI
(iv)第三-丁基3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基甲酸酯
步驟(iii)產物(3.7g)係溶於EtOH(100mL)中，之後加入5% Pd/C(300mg)。反應混合物於3巴下氫化16h。催化劑過濾移除，溶劑揮發，得如副標題化合物3.8g。
LC-MS m/z 352 ESI
(v)5-(3-胺基丙基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
步驟(iv)產物(3.8g)係溶於DCM(100mL)與TFA(35mL)中，反應混合物於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH。產物經SCX樹脂純化，得如副標題化合物2.3g。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ6.79-6.71(m,1H),5.51-5.44(m,2H),3.27-3.19(m,4H),2.38-2.28(m,2H),2.04(s,3H),1.57-1.36(m,4H),1.33-1.18(m,4H),0.87(t,3H)
LC-MS m/z 252 ESI
(vi)甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(v)產物(1g)係溶於THF(30mL)中，之後加入醋酸(0.239g,0.23ml)與甲基2-(3-甲醯基苯基)醋酸酯(0.709g)，之後加入MeOH(0.5mL)。反應混合物於室溫下攪拌72h，之後加入硼氫化鈉(0.1506g)。2h後，加入另一部分之硼氫化鈉(0.0452g)，反應混合物攪拌16h。另一部分之硼氫化鈉(0.1506g)加入並攪拌2h。反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以EtOAc萃取。溶劑揮發，產物經層析法純化，以DCM：MeOH97：3至80：20沖提，得如標題化合物0.5g。
1 H NMR(DMSO-d6 )：δ57.31-7.18(m,3H),7.12(d,1H),6.54(t,1H),5.48(d,2H),3.65(d,4H),3.60(s,3H),3.27-3.17(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.35(t,2H),2.05(s,3H),1.55-1.39(m,4H),1.29-1.16(m,4H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 414 ESI
範例2
甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
範例1步驟(v)產物(0.3g)與甲基2-(4-甲醯基苯基)醋酸酯(0.213g)合併於THF中(20mL)，加入醋酸(0.072g)，反應混合物於室溫下攪拌16h。加入硼氫化鈉(0.0677g)與MeOH(3滴)，反應混合物攪拌72h。溶劑揮發，產物溶於MeOH，經RPHPLC純化，得如標題產物0.3g。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ7.28(d,2H),7.19(d,2H),6.58-6.54(m,1H),5.50-5.45(m,2H),3.64(s,3H),3.61(d,2H),3.29(s,4H),3.25-3.18(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.05(s,3H),1.54-1.39(m,4H),1.28-1.18(m,3H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 414 ESI
範例3
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-氯乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
範例1產物(0.1g)係溶於MeCN中(10mL)，加入氯化乙醯氯(0.027g)。反應混合物攪拌16h，溶劑揮發，得如副標題化合物，其直接使用不需純化。
LC-MS m/z 490 ESI
(ii)甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(i)產物(0.1g)係溶於MeOH中，加入二甲基胺(2M於MeOH中，0.61ml)。反應混合物於室溫下攪拌72h，溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題產物24mg。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ 7.35-7.21(m,1H),7.21-7.03(m,3H),6.21-6.09(m,1H),5.54-5.47(m,2H),4.46(s,1H),3.67(s,1H),3.63(s,5H),3.59(s,4H),3.30-3.21(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.30-2.19(m,2H),2.16(d,6H),2.02(s,2H),1.98(s,1H),1.66-1.54(m,1H),1.54-1.42(m,3H),1.34-1.19(m,2H),0.86(t,3H)
LC-MSm/z 499 ESI
範例4
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物使用如範例3之方法，以及範例2之產物與適當之胺類製備。
1 H NMR(DMSO-d6 )：δ7.22(dd,2H),7.17-7.11(m,2H),6.20-6.11(m,1H),5.53-5.47(m,2H),4.45(s,2H),3.65(d,2H),3.60(s,3H),3.27-3.20(m,2H),3.04(s,2H),2.30-2.20(m,2H),2.19-2.13(m,7H),2.02(s,2H),1.99(s,1H),1.64-1.54(m,1H),1.53-1.42(m,3H),1.33-1.19(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 499 ESI
範例5-10係使用範例3之方法與適當之胺類製備。
範例5
(S)-甲基1-(2-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-羧酸酯
1 H NMR DMSO-d6 ＠90℃;δ7.33-7.19(m,1H),7.19-7.03(m,3H),5.80-5.70(m,1H),5.21-5.12(m,2H),3.68-3.51(m,6H),3.45-3.21(m,5H),2.98-2.92(m,6H),2.33-2.22(m,2H),2.00(s,4H),1.84-1.71(m,3H),1.59-1.45(m,4H),1.34-1.22(m,6H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 583 ESI
範例6
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 @90℃;δ7.34-7.19(m,1H),7.19-7.03(m,3H),5.84-5.75(m,1H),5.20-5.11(m,2H),3.61(s,4H),3.36-3.23(m,4H),3.08(s,2H),2.98-2.93(m,2H),2.47-2.17(m,10H),2.13(s,3H),2.02(s,3H),1.60-1.47(m,4H),1.34-1.23(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 554 ESI
範例7
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.30-7.04(m,4H),5.81-5.75(m,1H),5.17(s,2H),4.14(s,1H),3.64-3.58(m,5H),3.50-3.37(m,1H),3.37-3.22(m,4H),3.07(s,2H),2.98-2.95(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.33-2.24(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.01(s,3H),1.72-1.45(m,6H),1.43-1.21(m,6H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 555 ESI
範例8
甲基2-(3-((2-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.40-7.02(m,4H),6.23-6.13(m,1H),5.57-5.46(m,2H),4.68-4.44(m,2H),3.71-3.62(m,4H),3.60(s,4H),3.48-3.36(m,4H),3.30-3.23(m,5H),2.68(s,3H),2.33(s,3H),2.31-2.19(m,2H),2.04-1.92(m,4H),1.52-1.42(m,2H),1.32-1.19(m,6H),0.89-0.82(m,3H)
LC-MS m/z 596 ESI
範例9
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.37-6.98(m,4H),6.23-6.08(m,1H),5.57-5.44(m,2H),4.66(s,1H),4.47(s,1H),3.70-3.56(m,5H),3.42-3.34(m,2H),3.29-3.21(m,4H),3.11-2.99(m,2H),2.40-2.14(m,12H),2.10(s,5H),2.09-1.97(m,3H),1.69-1.38(m,6H),1.34-1.18(m,5H),0.93-0.77(m,3H)
LC-MS m/z 625 ESI
範例10
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.37-6.99(m,4H),6.22-6.09(m,1H),5.59-5.44(m,2H),4.69(s,1H),4.56-4.32(m,3H),3.69-3.56(m,5H),3.27-3.21(m,4H),3.20-3.14(m,2H),2.29-2.18(m,5H),2.01(d,4H),1.64-1.42(m,5H),1.34-1.14(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 529 ESI
範例11
甲基4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-4-氧代丁酸酯
範例1產物(61mg)、單-甲基琥珀酸酯(23.4mg)與TEA(0.062ml)係溶於DCM(15ml)中,之後加入HATU(61.7mg)。所得之溶液於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH，粗產物係以RPHPLC純化，得如標題產物，為無色膠體，32mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.36-7.02(m,4H),6.24-6.09(m,1H),5.55-5.46(m,2H),4.63-4.42(m,2H),3.71-3.51(m,8H),3.29-3.19(m,4H),2.71-2.62(m,2H),2.32-2.17(m,2H),2.00(s,3H),1.60-1.42(m,4H),1.34-1.18(m,5H),0.89-0.80(m,4H)
LC-MS m/z 528 ESI
範例12
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基胺基)丁醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
在攪拌中之範例1產物(58mg)、4-(二甲基胺基)丁酸氯化氫(28.2mg)與TEA(0.059mL)之DCM溶液中(15mL)，在氮氣下加入HATU(58.7mg)。所得溶液於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH，粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物5mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.37-7.21(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.08-7.03(m,2H),6.22-6.11(m,1H),5.54-5.46(m,2H),4.59-4.44(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.60(s,3H),3.29-3.20(m,2H),2.39-2.30(m,2H),2.30-2.14(m,4H),2.09(s,4H),2.04(s,2H),1.99(s,3H),1.72-1.57(m,2H),1.57-1.42(m,4H),1.33-1.18(m,6H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 527 ESI
範例13
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
在攪拌中之範例1(70mg)之DCM溶液中加入甲烷磺醯氯(16μl)與TEA(28.3ul)，在氮氣條件下。所得溶液於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物重新溶於MeOH中，粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物32mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.33-7.27(m,1H),7.23-7.15(m,3H),6.14-6.07(m,1H),5.52-5.47(m,2H),4.30(s,2H),3.67(s,2H),3.58(s,2H),3.28-3.20(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.94(s,3H),2.20-2.13(m,2H),1.92(s,3H),1.51-1.40(m,4H),1.32-1.19(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 492 ESI
範例14
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
攪拌中之範例1產物(80mg)溶於DCM中(5mL)，加入1-甲基咪唑-4-磺醯氯(38.4mg)與TEA(0.032mL)，在氮氣環境下。所得溶液於室溫下攪拌16h，溶劑揮發，殘餘物溶解於MeOH，粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物69mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.83-7.81(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.33-7.10(m,4H),6.07-6.02(m,1H),5.48(s,2H),4.28(s,2H),3.71(s,3H),3.64(s,2H),3.58(s,3H),3.25-3.11(m,4H),2.14-2.07(m,2H),1.85(s,3H),1.49-1.39(m,2H),1.40-1.17(m,6H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 558 ES+
範例15
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例3之方法製備，以及範例2之產物與N-(2-甲氧基乙基)甲基胺。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.27-7.10(m,4H),6.18-6.10(m,1H),5.54-5.46(m,2H),4.67(s,1H),4.45(s,1H),3.67-3.61(m,2H),3.59(s,3H),3.41(t,1H),3.29-3.20(m,8H),3.16(s,1H),3.12(s,1H),2.59-2.53(m,1H),2.30-2.17(m,5H),2.01(d,3H),1.62-1.41(m,4H),1.33-1.18(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 543 ESI
範例16
甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基胺基)丙醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
範例1產物(80mg)與3-(二甲基胺基)丙酸氯化氫(45mg),係合併於DCM(5mL)中,之後加入TEA(73mg)與HATU(101mg)。反應混合物於室溫下攪拌16h。溶劑揮發,殘餘物溶於MeOH,經RPHPLC純化,得如標題產物32mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.37-7.02(m,4H),6.24-6.11(m,1H),5.55-5.45(m,2H),4.62-4.39(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.59(s,4H),3.27-3.18(m,4H),2.47-2.34(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.13(s,3H),2.08-1.95(m,6H),1.57-1.44(m,4H),1.32-1.19(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 513 ESI
範例17
甲基2-(3-((4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)芐基4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁-3-炔基胺基甲酸酯
芐基丁-3-炔基胺基甲酸酯(0.666g)溶於THF(20mL)中，簡單以氮氣清洗，加入碘化銅(0.042g)。反應混合物攪拌30分鐘，加入範例1步驟(ii)產物(0.7g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.126g)與TEA(5mL)。反應混合物加熱至70℃，16h。反應混合物冷卻至室溫，有機層以水與濃鹽水清洗。有機層減壓揮發，經SCX樹脂純化，更進一步由層析法純化，以DCM：MeOH(95:5)沖提，得如副標題產物0.4g。
LC-MS m/z 396 ESI
(ii)5-(4-胺基丁基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
步驟(i)產物(0.2g)溶解於EtOH(20mL)中，之後加入5%Pd/C(100mg)之EtOH(5mL)溶液。反應混合物於4巴下氫化整夜。催化劑過濾移除，之後加入20%Pd(OH)2 /C(100mg)之EtOH(5ml)溶液，反應混合物於4巴下氫化3h。催化劑過濾移除，溶劑揮發，得如副標題產物0.06g。
LC-MS m/z 266 ESI
(iii)甲基2-(3-((4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(ii)產物(0.06g)、甲基2-(3-甲醯基苯基)醋酸酯(0.0403g)與醋酸(0.0136g)之THF(10mL)溶液中，係加入三乙氧基硼氫化鈉(0.1102g)。反應混合物攪拌72h，溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH、酸化，經SCX樹脂純化，之後經RPHPLC純化，得如標題產物6mg。
LC-MS m/z 428 ESI
範例18
(S)-甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)(E)-第三-丁基庚-2-酸酯
戊醛(5.81g)之THF(100mL)溶液中，加入第三-丁氧基羰基伸甲基三苯基膦(25.4g)，反應混合物於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物於乙醚中攪拌並過濾。濾液揮發，殘餘物經層析法純化，以3% EtOAc之異己烷溶液沖提，得副標題產物8.5g。
1 H NMR(CDCl3 )；δ6.86(dt,1H),5.73(dt,1H),2.25-2.09(m,2H),1.47(s,9H),1.47-1.27(m,4H),0.90(t,3H)
(ii)(S)-第三-丁基3-(芐基((S)-1-苯基乙基)胺基)庚酸酯
n-丁基鋰(2.5M於己烷中，27.66ml)係於-78℃加至攪拌中之(S)-N-芐基-1-苯基乙胺(15.59g)之THF(150mL)溶液。反應混合物攪拌30分鐘，之後加入步驟(i)產物(8.5g)之THF(50mL)，反應混合物於-78℃攪拌2h。混合物以飽和NH4 Cl溶液中止反應，並回溫至室溫。產物於EtOAc與水中分層，有機相以水清洗、除水並揮發。殘餘物經管柱層析法純化，以5% EtOAc之異己烷溶液沖提，得如副標題產物12.7g。
1 H NMR(CDCl3 )；δ7.49-7.15(m,10H),3.87-3.70(m,2H),3.48(d,1H),3.35-3.21(m,1H),1.99-1.78(m,2H),1.53(s,3H),1.39(s,9H),1.36-1.14(m,6H),0.88(t,3H)
LC-MS m/z 396 ESI
(iii)(S)-3-(芐基((S)-1-苯基乙基)胺基)庚酸步驟(ii)產物(12g)係溶於DCM(40mL)與TFA(2mL)中，反應混合物攪拌24h。溶劑揮發，得如副標題產物17g。
LC-MS m/z 340 ESI
(iv)(S)-3-(芐基((S)-1-苯基乙基)胺基)庚-1-醇步驟(iii)產物(12g)係溶於THF(120mL)中，滴加入硼烷-四氫呋喃錯合物(1M於THF中，132.3ml)。反應混合物於室溫下攪拌至隔日，之後加入MeOH，之後加入2M HCl(20mL)。混合物揮發，殘餘物溶於MeOH中，並經由SCX樹脂純化，殘餘物更進一步經管柱層析法純化，以10-20% EtOAc之異己烷沖提，得如副標題產物6g。
1 H NMR(CDCl3 )；δ7.45-7.13(m,10H),4.00-3.91(m,1H),3.85(d,1H),3.69(d,1H),3.56-3.43(m,1H),3.27-3.15(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.61(s,1H),1.77-1.63(m,1H),1.55(s,2H),1.47-1.20(m,8H),0.93(t,3H)
LC-MS m/z 326 ESI
(v)(S)-3-胺基庚-1-醇
步驟(iv)產物(5g)溶液與5% Pd/C(0.5g)之EtOH(25mL)溶液,係於室溫5巴下氫化5天。加入另一部分之5% Pd/C(1.5g),反應於室溫5巴下繼續氫化1天,反應混合物經過濾,溶劑揮發,得如副標題產物1.8g。
1 H NMR(CDCl3 )；δ3.89-3.74(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.79-2.41(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.55-1.38(m,2H),1.39-1.19(m,5H),0.96-0.83(m,3H)
(vi)第三-丁基3-(2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)丙-2-炔基胺基甲酸酯
第三-丁基丙-2-炔基胺基甲酸酯(3.11g)、4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺(1.8g)與雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.469g)係合併於TEA中(100mL)。反應混合物以氮氣沖洗3分鐘，之後加入碘化銅(1)(0.254g)。所得混合物於70℃攪拌16h，之後於室溫下冷卻並過濾。濾液以水與濃鹽水清洗，除水，溶劑揮發。殘餘物溶於MeOH(20mL)，以醋酸酸化(1mL)，並以SCX純化，並進一步以層析法純化，以10% MeOH與0.25%氨(7N)之DCM溶液純化，得如副標題產物0.93g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.33(s,2H),4.01-3.93(m,1H),3.30(s,2H),2.35(s,3H),1.40(s,9H)
LC-MSm/z297ESI
(vii)(S)-第三-丁基3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙-2-炔基胺基甲酸酯
步驟(vi)產物(200mg)與步驟(v)產物(177mg)係合併於丁-1-醇中(5mL)，並於CEM微波系統下反應，於120℃反應1h。溶劑揮發，粗產物經層析法純化，以5%MeOH之EtOAc沖提，得如副標題產物170mg。
LC-MS m/z 392 ESI
(viii)(S)-第三-丁基3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基甲酸酯
步驟(vii)產物(100mg)與Pd/C(30mg)之EtOH溶液(5mL)，係於室溫3巴下氫化16h。催化劑過濾移除，溶劑揮發，得如副標題產物76mg。
LC-MS m/z 396 ESI
(ix)(S)-3-(2-胺基-5-(3-胺基丙基)-6-甲基嘧啶-4-基胺基)庚-1-醇
步驟(viii)產物(76mg)係溶解於DCM(5mL)與TFA(5mL)中，混合物於室溫下攪拌1小時。溶劑揮發，粗產物溶於MeOH(5mL)，並經SCX純化。產物溶解於THF中(10mL)，之後加入氫氧化鋰(12.2mg)之水溶液(5mL)。反應混合物回流加熱lh，溶劑揮發，粗產物經RPHPLC純化，得如副標題產物40mg。
LC-MS m/Z 297ESI
(x)(S)-甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(ix)產物(57mg)之THF溶液中(5mL)，係加入(4-甲醯基苯基)醋酸甲酯(51mg)與醋酸(0.011mL)。所得混合物攪拌5h，加入三乙氧基硼氫化鈉(90mg)，所得溶液於室溫下攪拌16h。加入TEA(0.013mL)，反應混合物繼續攪拌2h。溶劑揮發，殘餘物溶於MeOH，並經RPHPLC純化，得如標題產物2.7mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.28(d,2H),7.20(d,2H),6.09-6.03(m,1H),5.53(s,2H),4.53-4.43(m,1H),4.19-4.09(m,1H),3.64(s,3H),3.61(s,2H),3.42-3.35(m,2H),3.30-3.28(m,2H),2.40-2.31(m,2H),2.06(s,3H),1.70-1.58(m,2H),1.56-1.39(m,4H),1.31-1.18(m,5H),0.84(s,3H)
LC-MS m/z 458 ESI
範例19
(S)-甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
範例18產物(5.7mg)係溶於乙腈中(2mL)，加入氯化乙醯氯(0.991μL)。反應混合物於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，加入二甲基胺(2M於MeOH中，0.016mL)之MeOH(1mL)溶液。反應混合物攪拌5h，之後加入其他二甲基胺(2M於MeOH中，0.016mL)，反應混合物繼續攪拌16h。加入另一部分之二甲基胺(0.039mL)，反應混合物攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題產物1.5mg。
1 H NMR DMSO-d6 @90℃;δ7.21(d,2H),7.14(d,2H),5.48-5.42(m,1H),5.19(s,2H),3.60(s,5H),3.49-3.38(m,2H),3.36-3.25(m,2H),3.06(s,2H),2.99-2.95(m,2H),2.33-2.28(m,2H),2.18(s,6H),2.02(s,3H),1.72-1.46(m,6H),1.33-1.20(m,6H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 543 ESI
範例20
甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)[3-(2-胺基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)]-苯甲酸乙酯
碳酸胍(2.71g)係加至攪拌中之3-(2-乙氧基羰基-3-氧代-丁基)-苯甲酸甲酯(2.12g)之EtOH(40mL)溶液中。反應混合物回流加熱6h並冷卻。溶劑減壓揮發，殘餘物懸浮於水中(30mL)。所得沈澱物經過濾收集，固體懸浮於EtOAc中(30mL)。固體經過濾收集，得如副標題產物，為無色固體2.12g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.77-7.73(m,2H),7.46-7.36(m,2H),6.50(s,2H),4.29(q,2H),3.70(s,2H),2.01(s,3H),1.30(t,3H)
(ii)[3-(2-胺基-4-氯-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-苯甲酸乙酯
步驟(i)產物(1.9g)係加入氧氯化磷(30mL)中，混合物於100℃加熱15h。混合物冷卻，氧氯化磷減壓揮發。殘餘物以水(10mL)稀釋，混合物之pH使用碳酸氫鈉調整至pH~7。混合物之後於50℃加熱2h，水相以EtOAc萃取。合併之有機相經除水，並減壓揮發，得如副標題產物，為淡黃色固體，1.65g，其直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.80(d,lH),7.71(s,lH),7.49-7.34(m,2H),6.92(s,2H),4.30(q,2H),4.04(s,2H),2.21(s,3H),1.30(t,3H)
(iii)[3-(2-胺基-4-甲基-6-戊基胺基-嘧啶-5-基甲基)]-苯甲酸乙酯
戊基胺(2.5mL)係加入攪拌中之步驟(ii)產物(1.65g)之NMP溶液中(3mL)。混合物於150℃加熱15h，並冷卻。溶液以EtOAc(50mL)稀釋，並加入飽和NaHCO3 (50mL)溶液。水相分離出，有機相以水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經層析法純化，以2%至5%MeOH之DCM溶液沖提，得如副標題產物，為橘色固體0.7g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.79-7.71(m,2H),7.45-7.32(m,2H),6.36(s,1H),5.78(s,2H),4.29(q,2H),3.82(s,2H),3.29-3.22(m,2H),2.01(s,3H),1.49-1.38(m,2H),1.28-1.07(m,4H),0.79(t,3H)
(iv)[3-(2-胺基-4-甲基-6-戊基胺基-嘧啶-5-基甲基)-苯基]-甲醇
步驟(iii)產物(0.7g)之THF溶液(10mL)係於0℃加至氫化鋁鋰(1M於THF中，4.1mL)之THF(10mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌2h，加入硫酸鈉十水合物(10g)，懸浮物攪拌1h。懸浮物過濾，濾液以飽和氯化銨溶液(20mL)稀釋。水相分離出，有機相除水並減壓揮發，得如副標題產物0.60g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.19(t,1H),7.12-7.05(m,2H),6.97(d,1H),6.34-6.27(m,1H),5.81(s,2H),5.15-5.08(m,1H),4.43(d,2H),3.73(s,2H),3.26(q,2H),2.03(s,3H),1.45(quintet,2H),1.28-1.10(m,4H),0.82(t,3H)
(v)5-(3-氯甲基-芐基)-6-甲基-N4-戊基-嘧啶-2,4-二胺
亞硫醯氯(0.17mL)係加入攪拌中之步驟(iv)產物(0.60g)之DCM(10mL)溶液中。混合物攪拌1h，溶劑減壓揮發，得如副標題產物，為黃色油狀物0.62g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6:δ8.03-7.94(m,1H),7.50(s,2H),7.34-7.26(m,3H),7.21(s,1H),7.13(d,1H),4.72(s,2H),3.87(s,2H),3.37(q,2H),2.20(s,3H),1.47(quintet,2H),1.26-1.17(m,2H),1.15-1.06(m,2H),0.80(t,3H)
(vi)[3-(2-胺基-4-甲基-6-戊基胺基-嘧啶-5-基甲基)-苯基]-乙腈
氰酸鉀(0.61g)係加入攪拌中之步驟(v)產物(0.62g)之DMSO(5mL)與DMF溶液中(5mL)，混合物於室溫下攪拌1h。反應混合物以飽和NaHCO3 (10mL)溶液稀釋，水相以tOAc萃取。合併之有機層以水清洗、除水並減壓揮發，得如副標題產物，為黃色油狀物0.59g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.27(t,1H),7.15-7.04(m,3H),6.17(t,1H),5.66(s,2H),3.97(s,2H),3.75(s,2H),3.24(q,2H),2.01(s,3H),1.49-1.39(m,2H),1.27-1.09(m,4H),0.82(t,3H)
(vii)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
5M之氫氧化鉀溶液(5mL)係加入攪拌中之步驟(vi)產物(0.59g)之MeOH(10mL)溶液中。混合物於65℃攪拌15h，並冷卻。有機溶劑減壓移除，水相以濃HCl酸化至pH 7。水相以EtOAc萃取，合併之有機層除水，並減壓揮發。殘餘物溶於MeOH中(10mL)，並加入濃硫酸(5mL)。混合物於70℃加熱2h，並冷卻。混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液中(30mL)，水相以EtOAc萃取。合併之有機層經除水，並減壓揮發。殘餘物經層析法純化，以5% MeOH之DCM沖提，得如標題產物0.24g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.36(s,1H),7.23(t,1H),7.11-6.98(m,3H),6.77(s,2H),3.79(s,2H),3.62(s,2H),3.59(s,3H),3.30-3.26(m,2H),2.12(s,3H),1.47(quintet,2H),1.29-1.06(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 357 ESI
範例21
甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)甲基4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-甲氧基苯甲酸酯
氫化鈉(60%於礦物油中；1.45g)係於0℃部分加入乙醯乙酸乙酯(4.4mL)之THF(60mL)溶液中，歷時10分鐘。所得懸浮亦於0℃攪拌10分鐘。並滴加入甲基4-(溴化甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯(7.5g)之THF(40mL)溶液，歷時10分鐘。混合物回溫至70℃，並攪拌15h。混合物冷卻，之後仔細倒入冰/水中(300mL)，攪拌30分鐘。水相以EtOAc萃取，合併之有機層經除水、過濾並揮發，得粗產物。反應以等量重複一次，二批次之粗產物合併，經層析法純化，以20-30%EtOAc之異己烷沖提，得如副標題產物，為無色油狀物，14.70g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.48(dd,1H),7.45(d,1H),7.24(d,lH),4.05(q,2H),3.95(dd,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.10(dd,1H),3.00(dd,1H),2.17(s,3H),1.09(t,3H)
(ii)甲基4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
碳酸胍(8.73g)係部分加入步驟(i)產物(14.7g)之MeOH(200mL)溶液中。所得混合物於65℃攪拌16h，並冷卻。沈澱物經過濾收集，並懸浮於水中(50mL)。固體經過濾收集，以MeOH(20mL)與EtOAc(20mL)清洗，得如副標題產物，為無色固體，8.60g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ10.78(s,1H),7.46(d,2H),7.45(s,2H),6.98(d,1H),6.34(s,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.61(s,2H),1.93(s,3H)
LC-MS m/z 304 ESI
(iii)甲基4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
步驟(ii)產物(8.6g)係加至氧氯化磷中(50ml),所得之懸浮物於100℃攪拌15h。反應混合物冷卻,氧氯化磷減壓揮發。殘餘物以水(100mL)稀釋,懸浮液以NaHCO3 調整至pH7。混合物於50℃加熱1h,並冷卻。固體經過濾收集,以水、EtOAc清洗,並真空乾燥,得如副標題產物9.05g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.50(s,1H),7.49(d,1H),6.90(s,2H),6.81(d,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.84(s,2H),2.16(s,3H).
(iv)甲基4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
戊基胺(7.2mL)加至步驟(iii)產物(5g)之NMP(80mL)溶液中。所得溶液於150℃攪拌15h。反應混合物冷卻,以EtOAc稀釋，並以水與濃鹽水清洗。有機相除水，減壓揮發。殘餘物懸浮於乙醚中(20mL)，固體經過濾收集，得如副標題產物，為無色固體1.2g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.48(d,1H),7.45(dd,1H),6.81(d,1H),6.07(t,1H),5.68(s,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),3.25-3.20(m,2H),1.93(s,3H),1.47-1.38(m,2H),1.27-1.08(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 374 ESI
(v)(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
步驟(iv)產物(2.4g)之THF(50mL)溶液係於0℃部分地加至攪拌中之氫化鋰鋁(1M於THF中；12.89mL)之THF溶液(50mL)中，於氮氣環境下，歷時10分鐘。所得混合物於0℃下攪拌10分鐘，之後於室溫下攪拌1h。EtOAc(20mL)部分地加入，歷時10分鐘，所得混合物繼續攪拌20分鐘。混合物部分地加至2M NaOH(300mL)中，並攪拌30分鐘。所得懸浮液經矽藻土墊過濾，所得之雙相濾液分離。水相以EtOAc(200mL)萃取，合併之有機層除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化，5至10% MeOH之DCM沖提，得如副標題產物，為無色膠體0.94g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.94(s,1H),6.75(d,1H),6.66(d,1H),6.03-5.96(m,1H),5.67(s,2H),5.10(t,1H),4.44(d,2H),3.84(s,3H),3.59(s,2H),3.25-3.19(m,2H),1.98(s,3H),1.43(quintet,2H),1.30-1.10(m,4H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 345 ESI
(vi)5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基芐基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
亞硫醯氯(0.239mL)係部分加至步驟(v)產物(0.94g)之DCM(20mL)溶液中，在氮氣環境下。所得溶液於室溫下攪拌1h。溶劑減壓揮發，得如副標題產物，為無色膠體，0.99g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.88(t,1H),7.46(s,2H),7.10(d,1H),6.92(dd,1H),6.79(d,1H),4.73(s,2H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),3.38-3.33(m,2H),2.11(s,3H),1.48(quintet,2H),1.30-1.11(m,4H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 363 ES+
(vii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
氰酸鉀(0.53g)係加至步驟(vi)產物(0.99g)之DMSO(10mL)溶液與DMF(10mL)中,在氮氣環境下。所得混合物於室溫下攪拌20h,並以飽和NaHCO3 (50mL)水溶液稀釋。混合物以EtOAc萃取,合併之有機層以水與濃鹽水清洗,除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化,以5% MeOH之DCM溶液沖提,得如副標題產物,為橘色固體0.6g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.97(d,1H),6.80(dd,1H),6.70(d,1H),6.10(t,1H),5.75(s,2H),3.96(s,2H),3.86(s,3H),3.60(s,2H),3.25-3.20(m,2H),1.96(s,3H),1.43(quintet,2H),1.28-1.10(m,4H),0.82(t,3H)
(viii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
5M氫氧化鉀溶液(5mL)係加至步驟(vii)產物(0.60g)之MeOH(10mL)溶液中。所得混合物於65℃攪拌15h。混合物冷卻，溶劑減壓揮發。所得水性混合物以2M HCl中和，並以EtOAc萃取。合併之有機相經除水、過濾並揮發，得如副標題產物，為無色固體0.329g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ6.88(d,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),6.30-6.21(m,1H),5.99(s,2H),3.83(s,3H),3.59(s,2H),3.49(s,3H),3.27-3.18(m,2H),1.98(s,3H),1.44(quintet,2H),1.30-1.09(m,4H),0.82(t,3H)
(ix)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
步驟(vii)產物(0.329g)係部分地加至硫酸(2ml)與MeOH(4mL)混合物中。所得溶液於70℃攪拌2h。混合物冷卻，倒入飽和之NaHCO3 水溶液中(20mL)。水相以EtOAc萃取，合併之有機層除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化，得無色之膠體，經己烷(5mL)研磨。固體經過濾收集，得如標題產物，為無色固體0.089g。
1 H NMRDMSO-d6 ：δ6.89(d,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),5.98(t,1H),5.63(s,2H),3.84(s,3H),3.61(s,2H),3.59(s,3H),3.58(s,2H),3.26-3.18(m,2H),1.97(s,3H),1.43(quintet,2H),1.29-1.10(m,4H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 387 ESI
範例22
甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
(i)甲基4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-氟化苯甲酸酯
氫化鈉(60%分散於礦物油中；2.45g)係於0℃部分地加入乙醯乙酸乙酯(7.5mL)之THF(60mL)溶液中，歷時10分鐘，於氮氣環境下。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，加入甲基4-(溴化甲基)-3-氟苯甲酸酯(12.1g)之THF(40mL)溶液，歷時10分鐘。混合物於65℃加熱15h，並冷卻。混合物仔細倒入冰/水中(300mL)，水相以EtOAc萃取。合併之有機層除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化，以10至20% EtOAc之異己烷溶液沖提，得如副標題產物，為無色油狀物，11.l0g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.73(d,1H),7.64(d,1H),7.46(dd,lH),4.11-4.00(m,2H),3.86(s,3H),3.65-3.58(m,lH),3.22-3.04(m,2H),2.22(s,3H),1.10(t,3H)
(ii)甲基4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟化苯甲酸酯
碳酸胍(6.86g)係加至攪拌中之步驟(i)產物(11.1g)之MeOH(200mL)溶液中。所得混合物於70℃攪拌15h。混合物冷卻至室溫，所得沈澱物經過濾收集。固體懸浮於水中(50mL)，經過濾收集，並以MeOH清洗，得如副標題產物，為無色固體6.60g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ10.83(s,1H),7.68(d,1H),7.63(d,1H),7.23(dd,1H),6.39(s,2H),3.85(s,3H),3.70(s,2H),2.00(s,3H)
LC-MS m/z 292 ESI
(iii)甲基4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟化苯甲酸酯
步驟(ii)產物(6.6g)係加入氧氯化磷(40ml)中，在氮氣環境下。所得混合物於90℃攪拌15h。氧氯化磷減壓揮發，殘餘物仔細地以水(50mL)稀釋。水相係以NaHCO3 中和，並於50℃加熱1h。混合物冷卻，沈澱物經過濾收集。固體懸浮於MeCN(40mL)中，並經過濾收集，得如副標題產物，為乳霜狀固體3.70g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.72(d,1H),7.69(d,1H),7.08(dd,1H),6.95(s,2H),4.02(s,2H),3.85(s,3H),2.22(s,3H)
LC-MS m/z 310 ESI
(iv)甲基4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟化苯甲酸酯
戊基胺(5.82mL)係加至步驟(iii)產物(3.1g)之二噁烷溶液中(50mL)。所得混合物於100℃攪拌50h。混合物冷卻，之後溶劑減壓揮發。粗產物經快速矽膠層析法純化，以2至5% MeOH之DCM溶液沖提，得如副標題產物，為黃色固體1.52g。
1 H NMR DMSO-d6 :67.70-7.63(m,2H),6.95(dd,1H),6.31(t,1H),5.75(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,2H),3.28-3.20(m,2H),1.94(s,3H),1.51-1.36(m,2H),1.31-1.10(m,4H),0.81(t,3H)
(v)(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇
步驟(iv)產物(1.52g)之THF(30mL)溶液係於0℃部分加入氫化鋰鋁(1M於THF中；8.43mL)之THF(30mL)溶液中，於氮氣環境下。所得混合物於室溫下攪拌2h。EtOAc(10mL)係仔細地加入反應混合物中，混合物部分滴加入2M NaOH(100mL)中。混合物攪拌30分鐘，水溶液以EtOAc萃取。合併之有機層經除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化，以2至5% MeOH之乙腈溶液沖提，得如副標題產物，為黃色油狀物0.85g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.22-6.90(m,2H),6.79(s,1H),6.28(s,2H),5.36-5.09(m,1H),4.47(s,2H),4.11(s,1H),3.72(s,2H),3.29-3.12(m,2H),1.97(s,3H),1.57-1.39(m,2H),1.37-1.15(m,4H),0.94-0.78(m,3H)
(vi)5-(4-(氯甲基)-2-氟化芐基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
亞硫醯氯(0.224mL)係加入步驟(v)產物(O.85g)之DCM溶液(15mL)中，在氮氣環境下。所得混合物係於室溫下攪拌2h。反應混合物減壓揮發至乾燥，得如副標題產物，為黃色固體0.85g，直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ12.24(s,1H),8.02(t,1H),7.46(s,2H),7.30(dd,1H),7.17(dd,1H),6.96(dd,1H),4.74(s,2H),3.83(s,2H),3.39-3.32(m,2H),2.14(s,3H),1.54-1.41(m,2H),1.32-1.08(m,4H),0.82(t,3H)
(vii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
氰酸鉀(0.473g)係加入攪拌中之步驟(vi)產物(0.85g)之DMSO(10mL)與DMF(10mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌15h,以EtOAc稀釋,以飽和NaHCO3 溶液與飽和濃鹽水清洗，除水、過濾並揮發。粗產物經層析法純化，以0至5% MeOH之DCM溶液沖提，得如副標題產物，為黃色固體0.530g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.17(d,1H),7.06(d,1H),6.83(dd,1H),6.34-6.25(m,1H),5.76(s,2H),4.01(s,2H),3.72(s,2H),3.27-3.22(m,2H),1.95(s,3H),1.45(quintet,2H),1.30-1.11(m,4H),0.83(t,3H)
(viii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸
5M氫氧化鉀溶液(3.10mL)係加至步驟(vii)產物(0.53g)之MeOH溶液中(6mL)。混合物於65℃攪拌15h，並冷卻。溶劑減壓揮發，所得水溶液以濃HCl調整至pH~7。水相以DCM與EtOAc萃取，合併之有機相減壓揮發，得如副標題產物，為無色固體0.547g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.08(dd,1H),6.95(dd,1H),6.80(dd,1H),6.52-6.42(m,1H),3.74(s,2H),3.55(s,2H),3.28-3.24(m,2H),2.03(s,3H),1.50-1.43(m,2H),1.29-1.11(m,4H),0.83(t,3H)
(ix)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
硫酸(3ml)係加至步驟(viii)產物(0.54g)之MeOH(6mL)溶液中，混合物於70℃加熱2h，並冷卻。混合物以冷水(10mL)稀釋，pH使用NaHCO3 調整至~7。水相經EtOAc萃取，合併之有機層經除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物，為無色固體0.08g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.08(d,1H),6.95(d,1H),6.76(dd,1H),6.25(t,1H),5.70(s,2H),3.70(s,3H),3.66(s,2H),3.60(s,2H),3.27-3.22(m,2H),1.95(s,3H),1.45(quintet,2H),1.29-1.11(m,4H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 375 ESI
範例23
甲基2-(4-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯
(i){4-[2-({3-[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]丙基)胺基)-2-氧代乙基]苯基)醋酸
T3 P溶液(1.591ml,1.57M於THF中)，係加至範例1步驟(v)產物(0.2g)、TEA(0.333ml)與2,2'-(1,4-伸苯基)二醋酸(0.463g)之THF(15mL)溶液中，該混合物於室溫下攪拌至隔日。反應以EtOAc稀釋，以水清洗，除水並減壓揮發。使用粗產物於下一步驟。
LC-MS m/z 428 APCI+
(ii)甲基2-(4-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯
步驟(i)產物係溶解於MeOH(20mL)中，之後加入HCl之二噁烷溶液(4M,0.3ml)，並攪拌至隔日。溶劑移除，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題產物0.032g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ8.06-7.98(m,1H),7.23-7.14(m,5H),6.19-6.12(m,1H),5.52-5.45(m,2H),3.67-3.57(m,7H),3.13-3.02(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.00(s,3H),1.55-1.37(m,4H),1.33-1.22(m,4H),0.85(t,3H)
LC-MSm/z442多重模式＋
範例24
甲基2-(3-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例23之方法製備。
1 H NMR DMSO-d6 :δ8.05-7.98(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.16-7.09(m,3H),6.18-6.13(m,1H),5.52-5.47(m,2H),3.64(s,2H),3.60-3.58(m,3H),3.39(s,2H),3.29-3.22(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.97(s,1H),1.53-1.41(m,4H),1.35-1.19(m,4H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 442多重模式+
範例25
甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯氧基)醋酸酯
範例1步驟(v)產物(0.2g)係溶解於THF中(10mL)，之後加入甲基2-(3-甲醯基苯氧基)醋酸酯(0.154g)，並於室溫下攪拌至隔日。加入硼氫化鈉(0.0301mg)，並攪拌3hr。反應以水中止，並以EtOAc萃取，除水，溶劑減壓移除。殘餘物經RPHPLC純化，得如標題產物0.038g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.98-6.89(m,2H),6.82-6.72(m,1H),6.67-6.58(m,1H),5.61-5.52(m,2H),4.81-4.70(m,2H),3.71-3.67(m,3H),3.68-3.65(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.07-2.04(m,3H),1.57-1.42(m,4H),1.30-1.17(m,4H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 429多重模式+
範例26
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係以範例3之方法，使用範例2之產物與適當之胺類製備。
l H NMRDMSO-d6 :δ7.88-7.79(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.27(d,1H),7.21-7.15(m,2H),7.14-7.08(m,lH),6.21-6.11(m,1H),5.50(s,2H),4.77-4.59(m,lH),4.56-4.35(m,1H),3.70-3.56(m,5H),3.29-3.19(m,3H),3.17(s,3H),3.14-3.04(m,lH),2.86-2.78(m,2H),2.77-2.63(m,lH),2.38-2.07(m,4H),2.05-1.93(m,2H),1.85-1.54(m,5H),1.55-1.40(m,5H),1.32-1.18(m,5H),0.84(sextet,3H)
LC-MS m/z 693多重模式+
範例27
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-嗎啉乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例3之方法，以及範例2之產物與適當之胺類製備。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.29-7.08(m,4H),6.23-6.11(m,1H),5.56-5.44(m,2H),4.64(s,1H),4.47(s,1H),3.68-3.63(m,2H),3.60(s,3H),3.56-3.45(m,4H),3.30-3.21(m,4H),3.11(s,1H),3.05(s,2H),2.41-2.30(m,4H),2.02(s,2H),1.98(s,1H),1.66-1.57(m,1H),1.52-1.43(m,3H),1.33-1.19(m,5H),0.88-0.82(m,3H)
LC-MS m/z 541多重模式+
範例28
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例3之方法,以及範例2產物與適當之胺類製備。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.34-7.09(m,9H),6.23-6.12(m,1H),5.54-5.46(m,2H),4.71(s,1H),4.48(s,1H),3.70-3.62(m,2H),3.59(s,2H),3.29-3.22(m,4H),3.18-3.05(m,2H),2.94-2.75(m,2H),2.38-2.18(m,3H),2.17-1.97(m,5H),1.79-1.42(m,8H),1.33-1.18(m,5H),0.90-0.79(m,3H)
LC-MSm/z615多重模式＋
範例29
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題產物係使用如範例3之方法，使用範例2產物與適當之胺類。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.28-7.07(m,4H),6.16(t,1H),5.50(d,2H),4.68(s,1H),4.46(s,1H),3.68-3.57(m,4H),3.28-3.13(m,5H),3.07-2.95(m,2H),2.37-2.25(m,6H),2.05-1.94(m,3H),1.66-1.38(m,7H),1.39-1.18(m,7H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 539多重模式+
範例30
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
二異丁基氫化鋁(1M於己烷中，5.44mL)之溶液係於0℃加至範例21步驟(iii)產物(0.5g)之THF溶液中(10mL)。混合物回溫至室溫，並攪拌1h。仔細加入EtOAc(10mL)，之後反應混合物加入冰/水中(100mL)。混合物攪拌30分鐘，之後以EtOAc(50mL)稀釋。有機相分離出，水相以EtOAc萃取。合併之有機相除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.39g。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ6.96(s,1H),6.84(s,2H),6.78(d,1H),6.58(d,1H),5.13(t,1H),4.45(d,2H),3.83(s,3H),3.81(s,2H),2.15(s,3H)
(ii)4-氯-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基芐基)-6-甲基嘧啶-2-胺
亞硫醯氯(0.12mL)係於0℃加至步驟(i)產物(0.39g)之DCM(10mL)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1h，之後溶劑減壓揮發，得如副標題產物(0.40g)，其直接使用不需純化。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.09(1H,s),6.92(1H,d),6.66(1H,d),4.72(2H,s),3.92-3.73(5H,m),2.17(3H,s)
(iii)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
氰酸鉀(0.17g)係加至攪拌中之步驟(ii)產物(0.40g)之DMSO(5mL)與DMF(5mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌15h，以水稀釋，之後以EtOAc萃取。合併之有機相除水、過濾，並揮發，得如副標題產物0.20g。
1 H NMR(DMSO-d6 ):δ6.98(1H,d),6.86(2H,s),6.83(1H,dd),6.66(1H,d),3.98(2H,s),3.85(3H,s),3.82(2H,s),2.16(3H,s)
(iv)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
(S)-2-胺基戊-1-醇(0.136g)係加至步驟(iii)產物之NMP(2mL)溶液中。所得混合物係於140℃攪拌50h，之後以EtOAc稀釋，並以飽和NaHCO3 溶液與飽和食鹽水清洗。有機相經除水、過濾並揮發。粗產物經管柱層析法純化，以5至10% MeOH之DCM溶液梯度沖提，得如副標題產物0.095g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.98(1H,s),6.84-6.78(2H,m),4.62(1H,t),4.21-4.12(1H,m),3.97(2H,s),3.86(3H,s),3.65(2H,s),3.41-3.33(2H,m),2.06(3H,s),1.55-1.41(1H,m),1.35-1.21(1H,m),1.15-1.00(2H,m),0.78(3H,t)
(v)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
5M氫氧化鉀溶液(0.5mL)係加至攪拌中之步驟(iv)產物(0.095g)之MeOH溶液(1mL)中。混合物於70℃攪拌15h，之後溶劑減壓揮發。所得之水性溶液使用濃HCl調整至pH~7。水相以EtOAc萃取，合併之有機相經除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.09g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.87(1H,s),6.66(2H,s),5.65(2H,s),5.45(1H,d),4.13-4.05(1H,m),3.82(3H,s),3.58(2H,s),3.33(2H,s),3.42-3.34(1H,m),3.27-3.22(1H,m),3.17-3.11(1H,m),2.03(3H,s),1.53-1.41(1H,m),1.39-1.20(1H,m),1.20-1.05(2H,m),0.78(3H,t)
(vi)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
濃硫酸(0.3mL)係加入步驟(v)產物(0.09g)之MeOH溶液中(1mL)。溶液係於70℃加熱3h，之後倒入飽和之NaHCO3 溶液中(10mL)。水相以EtOAC萃取，合併之有機相經除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物0.007g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ6.89(1H,s),6.74-6.69(2H,m),5.62(2H,s),5.44(1H,d),4.59-4.53(1H,m),4.13-4.04(1H,m),3.84(3H,s),3.62(2H,s),3.59(3H,s),3.30-3.23(4H,m),2.03(3H,s),1.52-1.41(1H,m),1.33-1.21(1H,m),1.17-0.99(2H,m),0.77(3H,t)
LC-MS m/z 403多重模式+
範例31
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
(S)-3-胺基庚-1-醇(108mg)係加至範例5步驟(iii)產物(0.1g)之丁-1-醇懸浮液中(2mL)。所得混合物係於180℃攪拌3h，在CEM微波條件下。混合物之後以5M氫氧化鉀水溶液(0.5mL)稀釋，並於150℃加熱3h，於CEM微波條件下。混合物以濃HCl調整至~pH7，有機相分離出。水相以丁-1-醇萃取，合併之有機相減壓揮發，得如副標題產物0.124g。
1 H NMR(DMSO-d6 )；δ6.88(1H,s),6.70(1H,d),6.67(1H,d),5.90(2H,s),5.70(1H,d),4.23-4.12(1H,m),3.83(3H,s),3.60(2H,s),3.46(2H,s),3.35-3.27(2H,m),2.00(3H,s),1.65-1.52(1H,m),1.50-1.29(3H,m),1.27-0.97(4H,m),0.77(3H,t)
(ii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
濃HCl(1mL)係加至步驟(i)產物(0.1g)之MeOH(2mL)溶液中。混合物於70℃加熱2h,倒入飽和之NaHCO3 水溶液中(10mL),水相調整至pH~7,藉由加入NaHCO3 溶液。水相以EtOAc萃取,合併之有機層經除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化,得如標題產物0.018g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.89(1H,s),6.71(1H,d),6.69(1H,d),5.66(2H,s),5.57(1H,d),4.37(1H,t),4.21-4.11(1H,m),3.84(3H,s),3.62(2H,s),3.60(2H,s),3.59(3H,s),3.29-3.26(2H,m),2.00(3H,s),1.62-1.52(1H,m),1.48-1.30(3H,m),1.27-1.01(4H,m),0.77(3H,t)
LC-MS m/z 431多重模式+
範例32
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
(S)-2-胺基己-1-醇(0.077g)係加至範例30步驟(iii)產物(0.1g)之丁-1-醇懸浮液中(2mL)。所得混合物於180℃攪拌2h，於CEM微波系統下。混合物之後以5M氫氧化鉀水溶液(0.5mL)稀釋，並於100℃加熱15h。混合物以濃HCl調整至~pH 7，有機相分離出。水相以丁-1-醇萃取，合併之有機相減壓揮發，得如副標題產物，0.1g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.88(1H,s),6.69(2H,s),5.67(2H,s),5.45(1H,d),4.11-4.03(1H,m),3.83(3H,s),3.59(2H,s),3.43(2H,s),3.39-3.33(1H,m),3.28-3.22(1H,m),2.04(3H,s),1.58-1.46(1H,m),1.31-0.99(3H,m),0.90-0.82(2H,m),0.77(3H,t)
(ii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
濃鹽酸(1mL)係加至攪拌中之步驟(i)產物(0.1g)之MeOH溶液中(2mL)，混合物於70℃攪拌2h。混合物冷卻，之後倒入飽和之NaHCO3 溶液(5mL)。混合物以NaHCO3 溶液調整至pH~7，水相以EtOAc萃取。合併之有機相經除水、過濾並揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如標題產物0.014g。
1 H NMR DMSO-d6:δ 6.89(1H,s),6，74-6.69(2H,m),5.62(2H,s),5.43(1H,d),4.56(1H,t),4.12-4.02(1H,m),3.84(3H,s),3.61(2H,s),3.59(5H,s),3.39-3.33(1H,m),3.29-3.22(1H,m),2.03(3H,s)，1.58-1.47(1H,m),1.30-0.99(5H,m),0.76(3H,t)
LC-MS m/z 417多重模式+
範例33
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
(i)(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇
二異丁基氫化鋁(1M於己烷中，8.8mL)係於0℃滴加入範例22步驟(iii)產物(0.78g)之THF(10mL)懸浮液中，歷時10分鐘。混合物回溫至室溫，並攪拌1h。加入EtOAc(10mL)，之後混合物攪拌10分鐘，之後加入冰/水(100mL)。混合物攪拌30分鐘，之後以EtOAc(50mL)稀釋。有機相分離出，水相以EtOAc萃取。合併之有機相經除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.3g。
l H NMR(DMSO-d6 ):δ7.11(d,1H),7:04(d,1H),6.89(s,1H),6.84(dd,2H),5.27(t,1H),4.46(d,2H),3.92(s,2H),2.21(s,3H)
(ii)4-氯-5-(4-(氯甲基)-2-氟芐基)-6-甲基嘧啶-2-胺
加入亞硫醯氯(0.078mL)至攪拌中之步驟(i)產物(0.30g)之DCM溶液中(5mL)。混合物於室溫下攪拌1h，之後溶劑減壓揮發。粗產物經管柱層析法純化，得如副標題產物0.13g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.29(d,1H),7.19(d,1H),6.96-6.87(m,3H),4.73(s,2H),3.94(s,2H),2.22(s,3H)
(iii)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
氰酸鉀(0.056g)係加入攪拌中之步驟(ii)產物(0.13g)之DMSO(1mL)與DMF(1mL)溶液中。混合物於室溫下攪拌15h，以EtOAc稀釋(10mL)。有機相以水與濃鹽水清洗，之後除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.12g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.20(d,1H),7.11(d,1H),6.97-6.88(m,3H),4.03(s,2H),3.93(s,2H),2.22(s,3H)
(iv)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟化苯基)乙腈
(S)-3-胺基庚-1-醇(0.135g)係加至攪拌中之(iii)產物(0.12g)之NMP溶液中(2mL)。混合物於150℃加熱48h，之後於170℃繼續加熱8h。混合物冷卻，以水稀釋(10mL)，水相以EtOAc萃取。合併之有機相除水並揮發。粗產物經管柱層析純化，得如副標題產物0.11g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.17(d,1H),7.05(d,1H),6.86(dd,1H),5.87(s,2H),4.38(t,1H),4.26-4.16(m,1H),4.01(s,2H),3.75(s,2H),3.37-3.33(m,2H),1.96(s,3H),1.65-1.36(m,4H),1.31-1.05(m,4H),0.79(t,3H)
(v)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸
5M氫氧化鉀水溶液(0.58mL)係加至攪拌中之步驟(iv)產物(0.11g)之MeOH溶液中(1.5mL)。混合物於70℃攪拌15h。溶劑減壓揮發，水性殘餘物以濃HCl調整至pH~7。水相以EtOAc萃取，合併之有機相經除水、過濾並揮發，得如副標題產物0.102g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.03(d,1H),6.87(d,1H),6.75-6.68(m,1H),5.78-5.66(m,3H),4.25-4.14(m,1H),3.82-3.70(m,2H),3.69(s,2H),3.58(s,2H),3.45-3.37(m,2H),1.96(s,3H),1.62-1.53(m,1H),1.51-l.37(m,3H),1.30-1.08(m,4H),0.80(t,3H)
(vi)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
濃硫酸(0.3mL)係加至攪拌中之步驟(v)產物(0.08g)之MeOH溶液中(1mL)，混合物加熱至70℃，2h。混合物冷卻，以水稀釋(2mL)，並以NaHCO3 中和。水相以EtOAc萃取，合併之有機相經除水並揮發。粗產物經RPHPLC純化。得如標題產物0.005g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.09(d,1H),6.95(d,1H),6.78(dd,1H),5.83(d,1H),5.71(s,2H),4.39(t,1H),4.25-4.15(m,1H),3.72(s,2H),3.66(s,2H),3.60(s,3H),3.37-3.33(m,2H),1.95(s,3H),1.65-1.54(m,2H),1.53-1.35(m,2H),1.30-1.04(m,4H),0.79(t,3H)
LC-MS m/z 419多重模式+
範例34
甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
(i)乙基3-氧代-2-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)丁酸酯
乙醯乙酸乙酯(11.7ml)係於0℃加至攪拌中之氫化鈉(60%分散於油中，3.8g)之THF溶液中(200ml)，在氮氣環境下。1h後，加入2-(4-(氯甲基)芐基氧基)四氫-2H-吡喃(22.2g)之THF溶液(50ml)，混合物回溫至室溫，之後加入碘化鉀(16g)，並回流加熱48h。混合物於水與醚中分層，有機層分離出，以水清洗、除水並減壓揮發。殘餘物經管柱層析法純化，以20%EtOAc之異己烷沖提，得如副標題產物15.66g。
LC-MS m/z 333 APCI-
(ii)2-胺基-6-甲基-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)嘧啶-4-醇
步驟(i)產物(15.66g)與碳酸胍(8.7g)之EtOH(150ml)混合物係回流加熱48h。混合物冷卻，溶劑減壓揮發，殘餘物以水研磨。固體經過濾、以水清洗，之後以乙醚清洗，並除水，得如副標題產物11.58g。
l H NMR DMSO-d6 :δ7.18(d,2H);7.14(d,2H);4.64(t,lH);4.61-4.35(m,2H);3.81-3.75(m,1H);3.62(s,2H);3.48-3.43(m,lH);1.96(s,3H);1.74-1.60(m,2H);1.53-1.43(m,4H)
LC-MS m/z 330 APCI+
(iii)2-胺基-6-甲基-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)嘧啶-4-基2,4,6三甲基苯磺酸酯
2-均三甲苯基磺醯氯(3.65g)係於室溫加至攪拌中之步驟(ii)混合物(5g)、TEA(4.2ml)與DMAP(0.2g)之DCM混合物中(100ml)，在氮氣環境下。混合物於室溫攪拌4h，之後於DCM與水中分層。有機層分離出、以NaHCO3 、水清洗，除水並減壓揮發，得如副標題產物6.49g。
LC-MS m/z 512 APCI+
(iv)6-甲基-N4-戊基-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)嘧啶-2,4-二胺
步驟(iii)產物(6.49g)與n-戊基胺(7.34ml)之1-丁醇混合物係回流加熱24h。溶劑揮發，殘餘物於EtOAc與水中分層。有機層分離出，除水並減壓揮發。殘餘物經管柱層析純化，以8% MeOH/DCM沖提，得如副標題產物3.4g。
LC-MSm/z 399 APCI+
(v)(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)甲醇
2M HCl(10ml)係加至攪拌中之步驟(iv)產物(3.4g)之MeOH溶液中(30ml)。混合物於室溫攪拌3天，之後溶劑減壓揮發。殘餘物於DCM/NaHCO3 水溶液間分層，有機層分離出、除水，並減壓揮發，得如副標題產物2.38g。
LC-MS m/z 315 APCI+
(vi)5-(4-(氯甲基)芐基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺
亞硫醯氯(1ml)係加至步驟(v)產物(1.2g)之DCM(20ml)混合物中，並於室溫下攪拌2h。溶劑減壓揮發，殘餘物直接使用於下一步驟。
(vii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
氰酸鉀(0.75g)係加入步驟(vi)粗產物之DMSO(10ml)與DMF(10ml)中。反應物於室溫下攪拌18h，之後於EtOAc/水中分層。有機層分離出，以NaHCO3 水溶液清洗、除水，並減壓揮發，得如副標題產物1.2g。
LC-MS m/z 324 APCI+
(viii)2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
步驟(vii)產物(1.2g)與KOH(5M in water,5ml)之MeOH(15ml)混合物係回流加熱18h。溶劑減壓揮發，殘餘物溶於水中(15ml)。溶液以2M HCl調整至pH7，之後固體經過濾、以水清洗，之後醚類清洗，得如副標題產物1.13g。
LC-MS m/z 343多重模式+
(ix)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
2M HCl之醚類(2ml)係加至步驟(viii)產物(0.1g)之MeOH溶液(5ml)混合物中，混合物於室溫下攪拌18h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化。膠體(0.06g)溶解於MeCN(2ml)中，之後加入苯磺酸(0.027g)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨並過濾，得如標題化合物0.069g。
1 H NMR DMSO-d6:δ11.87(s,1H);7.93(t,1H);7.62-7.59(m,2H);7.41-7.25(m,4H);7.18(d,2H);7.09(d,2H);3.82(s,2H);3.63(s,2H);3.59(s,3H);3.39-3.34(m,2H);2.18(s,3H);1.51-1.44(m,2H);1.27-1.07(m,4H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 357多重模式+
範例35
2-嗎啉乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
T3 P(1.57M於THF，0.28ml)溶液加至範例34步驟(viii)之產物(0.1g)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(0.06g)、TEA(0.14ml)與DMAP(0.01g)之DMF(5ml)溶液混合物中，於室溫下攪拌24h。混合物於DCM/水之間分層，有機層分離出，以NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化得一膠狀物0.06g。該膠狀物溶於MeCN(4ml)中，加入苯磺酸(0.021g)，溶劑減壓揮發，殘餘物經醚類/EtOAc研磨，固體經過濾並乾燥，得如標題化合物0.042g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.85(brs,1H);7.94(brs,1H);7.60(m,2H);7.40-7.26(brm,4H);7.20(d,2H);7.09(d,2H);4.14(s,2H);3.82(s,2H);3.62(s,2H);3.52(s,4H);3.37-3.31(m,2H);2.37(brs,4H);1.50-1.45(m,2H);1.26-1.11(m,4H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 456多重模式+
範例36
2-(二甲基胺基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(苯基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
T3 P(1.57M於THF，0.28ml)溶液加至範例34步驟(viii)之產物(0.15g)、N,N-二甲基乙醇胺(0.08ml)、TEA(0.3ml)與DMAP(0.02g)之DMF(5ml)溶液混合物中，於室溫下攪拌24h。混合物於DCM/水之間分層，有機層分離出，以NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，之後產物溶於MeCN(10ml)中，加入PS-TBD(0.lg)，靜置2小時。混合物經過濾，溶劑減壓揮發，殘餘物經異己烷研磨並過濾，得如標題化合物0.034g。
l H NMRDMSO-d6 ：δ7.14(d,2H)；7.04(d,2H)；6.14(t,1H);5.63(s,2H);4.08(t,2H);3.71(s,2H);3.58(s,2H);3.26-3.22(m,2H);2.43(t,2H);2.12(s,6H);1.99(s,3H);1.47-1.40(m,2H);1.27-1.13(m,4H);0.82(t,3H)
LC-MS m/z 414多重模式+
範例37
3-(二甲基胺基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題化合物係以如同範例36之流程製備。
l H NMR DMSO-d6 ：δ7.13(s,2H);7.04(s,2H);6.14(t,1H);5.63(s,2H);4.02(t,2H);3.71(s,2H);3.58(s,2H);3.26-3.22(m,2H);2.18(t,2H);2.06(s,6H);2.00(s,3H);1.69-1.62(m,2H);1.47-1.40(m,2H);1.27-1.12(m,4H);0.82(t,3H)
LC-MS m/z 428多重模式+
範例38
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，二苯磺酸
如標題化合物係以如同範例36之流程製備。
二苯磺酸鹽類係藉由將產物(0.098g)溶解於MeCN(4ml)中，之後加入苯磺酸(0.066g)，之後該溶液減壓揮發而製備，得如標題化合物。
1 H NMR DMSO-d6 (係報導寬光譜，主要尖峰)：δ11.89(s,1H);9.31(s,1H);7.95(s,1H);7.61-7.30(m,12H);7.19(d,2H);7.10(d,2H);4.15(s,2H);3.82(s,2H);3.63(s,2H);3.37(brs,4H);3.00(brs,4H);2.79(s,3H);2.18(s,3H);1.49-1.45(m,2H);1.23-1.07(m,4H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 469多重模式+
範例39
甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯
(i)2-胺基-4-氯-6-(戊基胺基)嘧啶-5-甲醛
2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(30g)、戊基胺(18.5ml)與TEA(22ml)之MeOH混合物溶液(600ml)，係回流加熱3h，之後於EtOAc/水中分層。有機層分離出，以水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經醚類/異己烷研磨，得如如副標題化合物20g。
LC-MS m/z 243/5 APCI+
(ii)2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-甲醛
步驟(i)之產物(20g)、四甲基錫(20ml)與四(三苯基膦)鈀(0)(2g)之DMF(200m1)溶液係於100℃加熱16h，之後減壓揮發。殘餘物於EtOAc/濃鹽水中分層，有機層分離出，除水並減壓揮發。殘餘物經矽膠管柱層析法純化，以50-60%EtOAc/異己烷沖提，得如副標題化合物14.4g。
LC-MS m/z 223 APCI+
(iii)(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲醇
溴氫化鈉(0.6g)係於0-5℃加至步驟(ii)產物(2g)之MeOH溶液中(30ml)。混合物回溫至室溫，攪拌3h，之後溶劑減壓揮發。殘餘物於EtOAc與濃鹽水中分層，有機層分離出，除水並減壓揮發，得如副標題化合物1.78g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.14(t,1H);5.73(s,2H);4.64(t,1H);4.30(d,2H);3.30-3.25(m,2H)；2.10(s,3H);1.54-1.47(m,2H);1.34-1.24(m,4H);0.87(t,3H)
(iv)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯
步驟(iii)產物(1.5g)與4-羥基苯基醋酸(1.02g)混合物之水(35ml)與2M HC1(5ml)溶液，係於100℃加熱48h，經冷卻並減壓揮發。殘餘物與甲苯共沸，殘餘物溶解於MeOH中(20ml)。濃HCl(1ml)加入，該混合物於室溫下攪拌4h，之後減壓揮發。殘餘物於EtOAc/NaHCO3 水溶液中分層，有機層分離出，除水並減壓揮發。殘餘物經管柱層析純化，以8%MeOH/DCM沖提，得固體，其之後經RPHPLC純化，得如標題化合物0.23g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ9.66(s,1H);6.87(d,1H);6.76(d,1H);6.66(s,1H);6.05(brs,1H);5.61(s,2H);3.56(s,2H);3.54(s,3H);3.43(s,2H);3.25-3.20(m,2H);2.07(s,3H);1.48-1.40(m,2H);1.28-1.14(m,4H);0.83(t,3H)
LC-MS m/z373多重模式+
範例40
甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)醋酸酯
(i)乙基2-(4-(芐基氧基)-2-甲氧基亞芐基)-3-氧代丁酸酯
4-(芐基氧基)-2-甲氧基苯甲醛(28.3g)、乙醯乙酸乙酯(18ml)、醋酸(1.74ml)與哌啶(0.56ml)之甲苯溶液(400ml)，係回流加熱48h。加入醋酸(1.74ml)與哌啶(0.56ml)之甲苯(10ml)溶液，該溶液繼續回流加熱48h。溶劑減壓揮發，殘餘物於EtOAc與濃鹽水中分層。有機層分離出，以NaHCO3 溶液、1M HCl、濃鹽水清洗，除水，並減壓揮發，得如副標題化合物40g(粗產物使用於下一步驟)。
(ii)乙基2-(4-羥基-2-甲氧基芐基)-3-氧代丁酸酯
步驟(i)之產物(40g)與5%Pd-C(3g)之EtOAc混合物，係於3巴下氫化48h。混合物經矽藻土過濾，並減壓揮發。殘餘物經管柱層析純化，以30%EtOAc/異己烷沖提，得如副標題化合物23.35g。
LC-MSm/z265APCI-
(iii)2-胺基-5-(4-羥基-2-甲氧基芐基)-6-甲基嘧啶-4-醇
步驟(ii)產物(23.35g)與碳酸胍混合物(15.9g)之EtOH溶液(300ml)係回流加熱24h。混合物冷卻，固體經過濾並以EtOH、水、EtOH，之後乙醚清洗，除水，得如副標題化合物11.36g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 9.10(s,lH);6.61(d,1H);6.35(s,1H);6.27(s,2H);6.20(d,1H);3.74(s,3H);3.42(s,2H);1.92(s,3H)
(iv)4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基2,4,6-三甲基苯磺酸酯
2-均三甲苯基磺醯氯(5.25g)係加至步驟(iii)產物(5g)、TEA(7ml)與DMAP(120mg)之DCM(100ml)混合物溶液中，並於室溫下攪拌24h。加入DMF(10ml)，混合物加熱回流12h。加入另一部分之2-均三甲苯基磺醯氯(2g)，並繼續回流加熱24h。混合物於DCM/水之間分層，有機層分離出，以NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水，並減壓揮發。殘餘物經醚類/異己烷研磨，經過濾，得如副標題化合物9.515g。
LC-MS m/z 626 APCI+
(v)4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基酚
步驟(iv)產物(9.51g)與戊基胺(12ml)之二噁烷混合物(100ml)係回流加熱48h。溶劑揮發，殘餘物於EtOAc/水中分層。有機層分離出，經NaHCO3 溶液、水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物溶於MeOH(200ml)中，之後加入NaOH水溶液(2M,40ml)，混合物回流加熱6h。混合物以2M HCl溶液酸化至pH 7，溶劑減壓揮發，殘餘物於DCM/水中分層。有機層分離出，以NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水，並減壓揮發。殘餘物經乙酸乙酯研磨，並過濾，得如副標題化合物2.43g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ9.24(s,1H);6.56-6.54(m,2H);6.43(s,1H);6.29(s,2H);6.23(d,1H);3.78(s,3H);3.51(s,2H);3.27(q,2H);2.04(s,3H);1.48-1.40(m,2H);1.29-1.11(m,4H);0.83(t,3H)
LC-MS m/z 331 APCI+
(vi)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)醋酸酯
甲基溴醋酸酯(57ul)係加入步驟(v)產物(0.2g)與K2 CO3 (0.251g)之DMF(10ml)混合物中，混合物於室溫下攪拌24h。混合物於EtOAc/水中分層，有機層分離出，除水，並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得如副標題化合物0.057g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ6.60-6.58(m,2H)；6.35(dd,1H)；5.92(t,lH)；5.62(s,2H)；4.73(s,2H)；3.83(s,3H)；3.68(s,3H)；3.52(s,2H)；3.22(m,2H)；1.97(s,3H)；1.46-1.39(m,2H)；1.27-1.09(m,4H)；0.83(t,3H)
LC-MSm/z403多重模式＋
範例41
甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯,苯磺酸
(i)2-胺基-5-(4-(羥基甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-醇
濃HCl(4ml)係於室溫下加入範例34步驟(ii)產物(5.2g)之MeOH溶液(100ml)混合物中，攪拌30分鐘。溶劑減壓揮發，殘餘物溶解於水中(150ml)。加入飽和NaHCO3 水溶液至鹼性，之後將固體過濾出，以水、醚類清洗，並乾燥，得如副標題化合物3.48g。
LC-MS m/z 246 APCI+
(ii)2-胺基-5-(4-(氯甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-醇，氫氯酸
亞硫醯氯(6ml)係加至步驟(i)產物(2.38g)之DCM溶液(80ml)混合物中，混合物於室溫氮氣下攪拌18h。混合物減壓揮發，得如副標題化合物，使用粗產物於下一步驟。
LC-MS m/Z 264/266 APCI+
(iii)2-(4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
氰酸鉀(2g)係加至步驟(ii)產物之DMF(20ml)與DMSO(10ml)溶液中，混合物於室溫下攪拌18h。混合物沖入氮氣20分鐘，之後以濃鹽水(80ml)稀釋，攪拌10分鐘後，過濾出沈澱物，以水之後以醚類清洗，並乾燥，得如副標題化合物2.46g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ10.92(s,1H);7.22-7.17(m,4H);6.41(s,2H);3.95(s,2H);3.63(s,2H);1.99(s,3H)
(iv)2-胺基-5-(4-(氰基甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-基2,4,6-三甲基苯磺酸酯
步驟(iii)產物(3.4g)、2-均三甲苯基磺醯氯(3.51g)、TEA(5.59ml)與DMAP(82mg)之混合物係於室溫下攪拌18h。混合物於DCM/水中分層，有機層分離出，以NaHCO3 溶液、水清洗，除水，並減壓揮發。殘餘物經醚類/乙酸乙酯研磨，並過濾，得如副標題化合物5.08g。
LC-MS m/z 437 APCI+
(v)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
步驟(iv)產物(0.3g)與丁基胺(1ml)之1,4-二噁烷(6ml)混合物，係密封於微波管中，反應係於CEM微波系統中進行，於160℃，100W，1h。溶劑減壓揮發，殘餘物直接使用於下一步驟作為原料。
(vi)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
步驟(v)產物之MeOH溶液(10ml)與5M KOH之水溶液(3ml)，係回流加熱18h。混合物以醋酸中和，之後經RPHPLC純化，得如副標題化合物0.168g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.06(d,2H);6.91(d,2H);6.11(t,1H);5.64(s,2H);3.67(s,2H);3.27-3.22(m,2H);3.15(s,2H);2.00(s,3H);1.47-1.40(m,2H);1.26-1.17(m,2H);0.84(t,3H)
(vii)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸
步驟(vi)產物(0.146g)與二噁烷(3ml)中之4M HCl之MeOH(7ml)混合物係於室溫下攪拌18h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得酯類0.098g。酯類溶解於MeCN(4ml)中，之後加入苯磺酸(0.045g)。溶劑揮發，得一固體，經醚類研磨，並過濾，得如標題化合物0.111g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.88(s,lH);7.93(t,lH);7.62-7.59(m,2H);7.37-7.28(m,4H);7.18(d,2H);7.09(d,2H);3.82(s,2H);3.63(s,2H);3.59(s,3H);3.39-3.34(m,2H);2.18(s,3H);1.49-1.42(m,2H);1.21-1.11(m,2H);0.82(t,3H)
LC-MS m/z 343多重模式+
範例42
(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)醋酸酯
(i)甲基4-氟-3-甲基苯甲酸酯
亞硫醯氯(5.68ml)係於0℃滴加入4-氟-3-甲基苯甲酸(10g)之MeOH溶液(150mL)中，歷時10分鐘，在氮氣環境下。所得混合物於室溫下攪拌24h。溶劑移除，殘餘物以EtOAc稀釋，經飽和NaHCO3 溶液、濃鹽水清洗，除水、過濾，並減壓揮發，得如副標題化合物9.85g。
LC-MS m/z 169 ESI
(ii)甲基3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸酯
NBS(14.60g)與AIBN(2.89g)係加入步驟(i)產物(9.85g)之EtOAc溶液(200mL)中。所得混合物係於80℃攪拌20h。冷卻後，混合物以飽和硫代硫酸鈉溶液、濃鹽水清洗，除水、過濾，移除溶劑。粗產物經管柱層析純化，得如副標題化合物5.30g。
LC-MS m/z 248 ESI
(iii)甲基3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯甲酸酯
如副標題化合物係使用步驟(ii)製備之產物，以及如範例22步驟(i)-(iii)之方法製備。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.92-7.87(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37(dd,1H),6.98(s,2H),4.01(s,2H),3.81(s,3H),2.23(s,3H)
LC-MS m/z 310 ESI
(iv)2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙腈
如副標題化合物係使用步驟(iii)產物與範例30步驟(i)-(iii)之方法製備。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.27-7.20(m,2H),6.95-6.87(m,3H),3.97(s,2H),3.95(s,2H),2.22(s,3H)
LC-MS m/z 291 ESI
(v)(S)-2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)乙腈
(S)-3-胺基己-1-醇(101mg)係加入攪拌中之步驟(iv)產物(100mg)之丁-1-醇溶液中(2mL)。反應係於微波條件下進行,於180℃,2h。溶劑移除,粗產物使用層析法純化,得如副標題化合物70mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.99(s,1H),6.93-6.77(m,5H),4.70(t,1H),4.26-4.17(m,1H),3.98(s,2H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),3.43-3.33(m,2H),2.12(s,3H),1.39-1.27(m,2H),1.15-1.03(m,2H),0.79(t,3H)
LC-MS m/z 370 ESI
(vi)(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)醋酸酯
5M KOH(0.5mL)溶液係加至攪拌中之步驟(v)產物(70mg)之丁-1-醇溶液中(1mL)，並於100℃加熱15h。混合物冷卻，以水(2mL)稀釋後，以濃HCl調整至~pH7。有機層分離出，水層以丁-1-醇(5mL)萃取。合併之有機層萃取物係經揮發，殘餘物溶於MeOH中，加入濃HCl(0.3mL)，混合物加熱至70℃，1h。冷卻後，反應倒入飽和NaHCO3 (10mL)，以EtOAc萃取，除水，移除溶劑。粗產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物為無色膠體，22mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.12-7.06(m,2H),6.76(d,1H),5.83(d,1H),5.72(s,2H),4.38(t,1H),4.30-4.17(m,1H),3.73(s,2H),3.58-3.51(m,5H),3.39-3.34(m,2H),1.95(s,3H),1.68-1.33(m,4H),1.30-1.11(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 405多重模式＋
範例43
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
範例41步驟(iv)產物(300mg)之丁醇溶液(2ml)中，加入(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(213mg)，反應混合物微波加熱，於180℃，2h。溶劑減壓揮發，粗產物使用層析法純化，得如副標題化合物150mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 7.26(,2H),7.20-7.15(m,2H),6.74(s,2H),6.29(s,1H),4.67(t,1H),4.25-4.16(m,1H),3.95(s,2H),3.87(d,1H),3.79(d,1H),3.44-3.33(m,2H),2.17(s,3H),1.56-1.46(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.12-1.00(m,2H),0.78(t,3H)
LC-MS m/z340 ESI
(ii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
5MKOH(1ml)溶液係加入攪拌中之步驟(i)產物(0.15g)之丁-1-醇(2mL)溶液中。混合物係於100℃加熱15h，之後冷卻。pH值使用濃HCl調整至~7，有機層分離出。水層經丁醇(5mL)萃取，之後合併之有機層減壓揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為無色固體，0.041g。
LC-MSm/z359多重模式+
(iii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
濃HCl(0.5mL)加至攪拌中之步驟(ii)產物(40mg)之MeOH溶液中(1mL)，混合物於70℃加熱2h。混合物倒入飽和NaHCO3 (5mL)，之後以碳酸氫鈉調整至pH~7。水層經EtOAc萃取，合併之有機層除水、過濾並減壓揮發。粗產物經RPHPLC純化，得一膠體。鹽類係如範例41步驟(vii)之方法形成，得一白色固體12mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.83(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.41-7.24(m,4H),7.18(d,2H),7.11(d,2H),4.79-4.67(m,1H),4.33-4.21(m,1H),3.90(d,1H),3.81(d,1H),3.63(s,2H),3.59(s,3H),3.43-3.37(m,2H),2.19(s,3H),1.59-1.20(m,2H),1.13-1.01(m,2H),0.78(t,3H)
LC-MS m/z 373多重模式+
範例44
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例43之方法製備，使用(S)-2-胺基-1-己醇。鹽類如範例41步驟(vii)形成，得白色固體15mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.24(d,2H),7.15(d,2H),6.23-6.02(m,3H),4.61(t,1H),4.17-4.05(m,1H),3.97(s,2H),3.82(d,,1H),3.75(d,,1H),3.43-3.35(m,2H),2.07(s,3H),1.60-1.48(m,1H),1.37-0.97(m,5H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 387多重模式+
範例45
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例33之方法製備，使用(S)-3-胺基己-1-醇，得白色固體102mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.08(dd,1H),6.95(dd,1H),6.78(dd,1H),5.83(d,1H),5.71(s,2H),4.39(t,1H),4.28-4.17(m,1H),3.72(s,2H),3.66(s,2H),3.60(s,3H),3.36-3.32(m,2H),1.94(s,3H),1.65-1.54(m,1H),1.53-1.32(m,3H),1.22-1.08(m,2H),0.79(t,3H)
LC-MS m/z 405多重模式+
範例46
甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例30之方法製備，使用丁基胺。鹽類如範例41步驟(vii)所述製備，得白色固體140mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.85(s,1H),6.59(d,1H),6.53(d,1H),5.90(t,1H),5.60(s,2H),3.80(s,3H),3.55(s,2H),3.25-3.20(m,2H),3.08(s,2H),1.99(s,3H),1.42(q,2H),1.22(sextet,2H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 373多重模式+
範例47
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例33之方法製備，使用(S)-2-胺基戊-1-醇。鹽類係如範例41步驟(vii)所述形成，得一白色固體34mg。
1 H NMR DMSO-d6 :611.88(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.47(d,1H),7.35-7.27(m,4H),7.13(dd,1H),7.00(dd,1H),6.94(dd,1H),4.72(t,1H),4.35-4.25(m,1H),3.85(s,2H),3.69(S,2H),3.60(s,3H),3.44-3.35(m,2H),2.12(s,3H),1.59-1.46(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.28-1.06(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 390多重模式+
範例48
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例30之方法製備，使用(S)-3-胺基己-1-醇。鹽類係如範例41步驟(vii)所述製備，得白色固體76mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ11.82(s,lH),7.61-7.58(m,2H),7.37(d,lH),7.34-7.26(m,5H),6.93(s,1H),6.78-6.74(m,2H),4.42-4.32(m,lH),3.84(s,3H),3.69(s,2H),3.65(s,2H),3.60(s,3H),3.36-3.27(m,2H),2.13(s,3H),1.65-1.59(m,2H),1.48-1.39(m,2H),1.19-1.05(m,2H),0.80(t,3H)LC-MS m/z 417多重模式+
範例49
(S)-甲基2-(-4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例43之方法製備，使用(S)-3-胺基己-1-醇。鹽類如範例41步驟(vii)所述製備，得一白色固體56mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.61-7.56(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17(d,2H),7.08(d,2H),4.40-4.23(m,2H),3.84-3.75(m,2H),3.65-3.55(m,5H),2.11(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.64-1.54(m,2H),1.47-1.36(m,2H),1.13-1.02(m,2H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 387多重模式+
範例50
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例43之方法製備，使用(S)-3-胺基己-1-醇。鹽類係如範例41步驟(vii)製備，得白色固體51mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.86-11.78(m,1H),7.61-7.57(m,2H),7.33-7.27(m,3H),7.18(d,2H),7.09(d,2H),4.39-4.28(m,2H),3.87-3.80(m,2H),3.61(d,5H),2.17(s,3H),2.05-1.94(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.50-1.39(m,2H),1.26-1.10(m,3H),1.07-0.99(m,2H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 401多重模式+
範例51
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙機)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
範例2(50mg)產物之DMF溶液(4ml)與TEA(0.118ml)溶液中，加入1-甲基哌啶-4-羧酸氯化氫(23.89mg)，之後加入T3 P(1.57M於THF中，0.092ml)。反應混合物係攪拌1h。溶劑揮發，粗產物經RPHPLC純化。所得膠體溶於MeCN，加入苯磺酸，溶劑移除，得如標題化合物為白色固體15mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.59(m,1H),7.32-7.18(m,5H),7.16-7.08(m,2H),4.60-4.42(m,2H),3.66-3.57(m,5H),3.41-3.23(m,4H),2.40-2.16(m,9H),2.11(s,3H),1.82-1.43(m,9H),1.35-1.18(m,5H),0.87(t,3H)
LC-MS m/z 539多重模式+
範例52
甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙醯胺)甲基)苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例51之方法製備，使用2-(甲基硫基)醋酸，得一膠體27mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.32-7.11(m,4H),6.27-6.13(m,1H),5.60-5.45(m,2H),4.64-4.44(m,2H),3.76-3.55(m,5H),3.44-3.37(m,2H),2.34-2.20(m,3H),2.18-1.97(m,8H),1.66-1.41(m,4H),1.35-1.20(m,5H),0.86(t,3H)
LC-MS m/z 502多重模式+
範例53
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
(i)(S)-2-(2-羥基丁基)異吲哚烷-1,3-二酮
在1,2-苯二甲亞醯胺(4.29g)之DMF溶液中(10ml)，加入(S)-(-)-1,2-乙氧基丁烷(2.1g)，之後加入K2 CO3 (4.03g)，並於60℃加熱48h。反應以水稀釋，以EtOAc萃取，除水，溶劑移除，得如副標題化合物，為白色固體1.8g。
LC-MS m/z 220 ESI
(ii)(S)-1-胺基丁-2-醇
步驟(i)產物(0.8g)之MeOH(30ml)溶液中，加入水合肼(60%於水中，0.6ml)，混合物於室溫下攪拌48h。混合物以醋酸酸化、過濾，移除溶劑。產物經SCX樹脂純化，得如副標題化合物，為膠體0.31g。
1 H NMR DMSO-d6：δ5.54-5.28(m,3H),3.45-3.32(m,1H),2.52-2.39(m,2H),1.46-1.20(m,2H),0.85(t,3H)
(iii)(S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁-1-胺
步驟(ii)產物(310mg)之DMF(10mL)溶液中，加入第三-丁基氯二甲基矽烷(734mg)，之後加入咪唑(474mg)，並於室溫下攪拌24h。混合物以水清洗，並以EtOAc萃取，除水，溶劑移除，得如副標題化合物為黃色油狀物610mg。
LC-MS m/z 204 ESI
(iv)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈，氯化氫
步驟(iii)產物(605mg)加至範例30步驟(iii)產物(300mg)之丁-1-醇(3mL)溶液中，於180℃攪拌6h,於微波條件下。溶劑移除，殘餘物溶於EtOAc中，以水清洗，溶劑移除。產物使用層析法純化，得經保護之化合物(105mg)，為白色固體。(LC-MS m/z 470 ESI)。此產物溶於MeOH(5ml)中，加入2M HCl(1ml)，並攪拌至隔日，溶劑移除，得如副標題化合物，為黃色膠體80mg。
LC-MS m/z 356 ESI
(v)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物使用範例42步驟(vi)之產物(80mg)與方法製備。苯磺酸鹽類係製備為白色固體15mg。
1 H NMR DMSO-d6：δ11.91-11.87(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.35-7.27(m,2H),3.85(s,3H),3.70(s,2H),3.66(s,2H),3.62(s,3H),3.57-3.51(m,1H),3.41-3.25(m,2H),2.18(s,3H),1.36-1.17(m,2H),0.89-0.81(m,3H)
LC-MS m/z 389多重模式+
範例54
甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)2-胺基-4-氯-6-(戊基胺基)嘧啶-5-甲醛
2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(30g)之MeOH(600ml)與TEA(22ml)溶液中，加入戊基胺(18.5ml)，並回流加熱3h。溶劑移除，殘餘物於EtOAc與水中分層，有機層除水，溶劑揮發。殘餘物經醚類/異己烷研磨，得如副標題化合物，為一固體20.2g。
LC-MS m/z 243 APCI+
(ii)2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-甲醛
步驟(i)產物(20g)之DMF(200ml)溶液中，加入Pd(PPh3 )4 (2g)，之後加入SnMe4(20ml)，混合物於100℃加熱16h。溶劑揮發，殘餘物於EtOAc與濃鹽水中分層，有機層經除水，移除溶劑。產物經矽膠管柱層析純化，得如副標題化合物14.4g。
LC- MSm/Z233APCI＋
(iii)(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲醇
步驟(ii)產物(4g)之MeOH(50ml)溶液中，分次加入硼氫化鈉(0.7g)，歷時5分鐘，混合物於室溫下攪拌1h，之後減壓移除溶劑。殘餘物於EtOAc與水間分層，有機層分離出，除水並減壓揮發，得如副標題化合物3.89g。
LC-MS m/z 225 APCI＋
(iv)2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸
步驟(iii)產物(0.8g)之1M HCl(20ml)溶液中，加入4-甲氧基苯基醋酸(1.8g)，回流加熱48h。溶劑揮發，殘餘物經SCx純化，之後經RPHPLC純化，得如副標題化合物164mg。
LC-MS m/z 373 APCI＋
(v)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
步驟(iv)產物(135mg)之MeOH(5ml)溶液與4M HCl之二噁烷溶液(0.5ml)，係於室溫下攪拌18h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為固體31mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.05(d,lH),6.93(d,1H),6.65(s,1H),5.97(t,1H),3.84(s,3H),3.60(s,2H),3.54(s,3H),3.48(s,2H),3.26-3.19(m,2H),1.98(s,3H),1.48-1.38(m,2H),1.29-1.14(m,4H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 387多重模式＋
範例55
3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基2-(4-((2-胺基-4.甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例35之方法製備，並使用3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇，得白色固體65mg。1 H NMR DMSO-d6:δ 7.62-7.55(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.22-7.13(m,2H),7.12-6.91(m,3H),3.84-3.73(m,4H),3.63(s,2H),2.22-1.93(m,11H),1.54-1.40(m,3H),1.29-1.08(m,6H),0.88-0.74(m,8H)
LC-MS m/z 456多重模式+
範例56
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
如標題化合物係使用如範例35之方法製備，並使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇，得白色固體63mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.64-7.53(m,2H),7.38-7.25(m,3H),7.17(d,2H),7.08(d,2H),6.95-6.81(m,1H),4.03(t,2H),3.79(s,2H),3.59(s,2H),3.48-3.36(m,2H),3.36-3.27(m,4H),2.65-2.54(m,2H),2.40-2.28(m,6H),2.13(s,3H),1.75-1.65(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.28-1.17(m,3H),1.16-1.05(m,2H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 483多重模式+
範例57
4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，雙苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例35之方法製備，並使用4-二甲基胺基-1-丁醇，得一泡沫體131mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.94-7.30(m,10H);7.18(d,2H);7.09(d,2H);4.03(s,2H);3.82(s,2H);3.63(s,2H);3.37-3.32(m,2H);3.04-3.01(m,2H);2.75(s,6H);2.18(s,3H);1.61-1.44(m,6H);1.23-1.10(m,4H);0.80(t,3H)
LC-MS m/z 442多重模式+
4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，單糖精鹽
在攪拌之4-(二甲基胺基)丁-1-醇(1.54g)溶液中，範例34步驟(viii)產物(1.5g)與Hunig's鹼(2.295mL)之DMF(30mL)溶液，係加入HATU(1.666g)。4h後加入另一部分之HATU(250mg)，並持續攪拌2h。溶液以EtOAc稀釋，並以濃鹽水清洗、除水並濃縮，得一棕色油狀物2g。粗產物經管柱層析法純化，以DCM；MeCN；Et3 N(90：10：10至70：20：20)沖提，之後以RPHPLC純化。殘餘物溶於EtOAc中，以飽和NaHCO3 溶液清洗，除水並濃縮，得一澄清之油狀物0.45g。該油狀物溶於MeCN中，並加入糖精(0.18g)。溶劑揮發後得一泡沫體，經醚類研磨60h後，得一白色固體，收集後經醚類清洗，並於40℃真空乾燥，得0.5g產物。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.66-7.56(m,4H),7.2-7.18(d,2H),7.17-7.06(m3H),6.56(s,2H),4.02(t,2H),3.78(s,2H),3.60(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.50(s,6H),2.10(s,3H),1.60-1.40(m,6H),1.30-1.20(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MSm/z442多重模式＋
範例58
3-嗎啉丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用3-嗎啉丙-1-醇，得白色固體115mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.84(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.34-7.2(m,4H),7.18(d,2H),7.09(d,2H),4.04(t,2H),3.81(s,2H),3.61(s,2H),3.55(brs,4H),3.38-3.33(m,2H),2.33(brs,6H),2.17(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.27-1.08(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 470多重模式+
範例59
1-甲基哌啶-4-基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用1-甲基哌啶-4-醇，得白色固體25mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.14(d,2H),7.04(d,2H),6.15(t,1H),5.64(s,2H),4.68-4.61(m,1H),3.71(s,2H),3.57(s,2H),3.27-3.21(m,2H),2.12(s,3H),2.12-2.07(m,2H),1.99(s,3H),1.80-1.70(brm,2H),1.59-1.39(m,4H),1.27-1.13(m,4H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 440多重模式+
範例60
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
T3 P(1.57M於THF中，0.56ml)溶液加至範例34步驟(viii)產物(0.15g)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(114mg)與TEA(0.3ml)之DMF(5ml)混合物中，於室溫下攪拌24h。混合物於DCM/水中分層，有機層分離出，以NaHCO3 水溶液、濃鹽水清洗，除水並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得一膠體100mg。膠體溶於MeCN(5ml)，之後加入苯磺酸(35mg)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨並過濾，得103mg產物。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.61-7.59(m,2H);7.34-7.28(m,3H);7.16(d,2H);7.08-7.06(m,3H);6.54(s,2H);3.90(d,2H);3.77(s,2H);3.62(s,2H);3.33-3.27(m,2H);3.07-3.04(m,2H);2.45(s,3H);2.45-2.34(m,2H);2.09(s,3H);1.71-1.65(m,3H);1.50-1.42(m,2H);1.33-1.09(m,6H);0.82(t,3H)LC-MS m/z 454多重模式+
範例61
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽類
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇，得白色固體26mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.59(dd,2H),7.34-7.28(m,3H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),4.03(t,2H),3.75(s,2H),3.60(s,2H),2.95-2.76(m,5H),2.07(d,4H),2.03-1.91(m,1H),1.89-1.74(m,2H),1.64-1.51(m,5H),1.49-1.39(m,2H),1.29-1.19(m,4H),1.18-1.09(m,2H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 468多重模式+
範例62
(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，雙苯磺酸鹽
如標題化合物係使用範例35之方法，並使用(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲醇製備，得一泡沫體168mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.94(s,1H),9.12(s,1H),7.95(t,1H),7.60(d,4H),7.43(brs,2H),7.34-7.27(m,6H),7.19(d,2H),7.10(d,2H),3.90(d,2H),3.82(s,2H),3.66-3.61(m,4H),3.49(d,2H),3.39-3.33(m,2H),3.31(s,3H),3.27-3.18(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.18(s,3H),1.89-1.78(m,3H),1.52-1.42(m,4H),1.25-1.07(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 498多重模式+
範例63
4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯,苯磺酸鹽類
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-醇，得一白色固體151mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.62-7.57(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),4.01(t,2H),3.77(s,2H),3.60(s,2H),2.34-2.28(m,2H),2.11(s,3H),2.07(s,2H),2.05-1.95(m,1H),1.61-1.50(m,2H),1.50-1.37(m,4H),1.27-1.18(m,4H),1.17-1.09(m,2H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 497多重模式+
範例64
4-(1,1-二氧基硫基嗎啉-4-基)丁基(4-{[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用範例35之方法製備，並使用4-(4-羥基丁基)硫基嗎啉1,1-二氧化物，得白色固體98mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.95-7.88(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.33-7.29(m,3H),7.20-7.16(m,2H),7.12-7.07(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.82(s,2H),3.61(s,2H),3.40-3.34(m,1H),3.09-3.02(m,4H),2.85-2.79(m,4H),2.46-2.39(m,2H),2.19(s,3H),1.59-1.50(m,1H),1.50-1.36(m,4H),1.26-1.17(m,2H),1.15-1.06(m,2H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 532多重模式+
範例65
4-嗎啉丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯,苯磺酸鹽
如標題化合物係使用範例35之方法,並使用4-嗎啉丁-1-醇製備,得白色固體30mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.60-7.55(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.19-7.14(m,2H),7.09-7.04(m,2H),4.02(t,2H),3.77(s,2H),3.62-3.51(m,5H),3.31(2H,m)2.35-2.20(m,6H),2.11(s,3H),1.59-1.51(m,2H),1.50-1.36(m,4H),1.27-1.17(m,3H),1.17-1.07(m,2H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 484多重模式+
範例66
2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用範例35之方法，並使用2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇製備，得一膠體90mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.61-7.58(m,2H),7.34-7.28(m,3H),7.15(d,2H),7.07(d,2H),6.40(s,1H),4.05(t,2H),3.76(s,2H),3.59(s,2H),3.32-3.27(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.54-2.50(m,3H),2.08(s,3H),1.73-1.67(m,2H),1.53-1.37(m,6H),1.29-1.05(m,7H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 468多重模式+
範例67
哌啶-4-基甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
(i)第三-丁基4-((2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯
如副標題化合物係使用範例60之方法製備，並使用第三-丁基4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸酯，得粗產物固體237mg。
LCMS m/z 540 APCI +ve
(ii)哌啶-4-基甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
步驟(i)產物(237mg)之DCM(7ml)溶液中，加入TFA(2ml)，並於室溫下攪拌7h。溶劑移除，粗產物於DCM/NaHCO3 (aq)中分層，除水，並減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得白色固體54mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.13(d,2H),7.04(d,2H),6.14(t,1H),5.63(s,2H),3.83(d,1H),3.71(s,2H),3.59(s,2H),3.27-3.22(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.41-2.33(m,2H),1.99(s,3H),1.66-1.55(m,1H),1.51-1.40(m,4H),1.27-0.95(m,6H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 440多重模式+
範例68
4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
範例34步驟(viii)產物(250mg)之DMF(7ml)溶液中，加入4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁-1-醇(292mg)，之後加入Hunig's鹼與HATU(278mg)，並於室溫下攪拌3h。產物之後經RPHPLC純化，得一膠體(193mg)，將此膠體溶於MeCN(6ml)，之後加入糖精(67mg)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨、過濾並於高度真空下乾燥，得如標題化合物，為白色固體156mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.66-7.55(m,4H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),6.88(s,1H),6.38(s,2H),4.02(t,2H),3.76(s,2H),3.60(s,2H),3.32-3.27(m,2H),2.95(d,2H),2.68-2.60(m,1H),2.33(brs,2H),2.09(s,3H),1.97(brs,2H),1.84(d,2H),1.57-1.39(m,8H),1.26-1.09(m,4H),0.81(t,3H)
LC-MS m/z 525多重模式+
範例69
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
範例41步驟(vi)產物(140mg)之DMF(5ml)溶液中，加入(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.11g)、DMAP(5mg)與TEA(0.2ml)，之後加入HATU(195mg)。混合物攪拌18h，之後經RPHPLC純化，得一膠體(75mg)。膠體溶解於MeCN(5m1)中，加入糖精(31mg)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨，固體經過濾並乾燥，得如標題化合物80mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.66-7.55(m,4H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),6.57(s,2H),3.90(d,2H),3.77(s,2H),3.62(s,2H),3.34-3.29(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.47(s,3H),2.46-2.36(m,2H),2.09(s,3H),1.70-1.67(m,2H),1.48-1.41(m,2H),1.33-1.13(m,4H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 440多重模式+
範例70
(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
(i)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
範例41步驟(iii)產物(3.7g)與POC1l3 (30ml)係於100℃加熱18h，之後減壓揮發。殘餘物經冷水稀釋，以5MNaOH溶液中和，並於50℃加熱2h。如副標題化合物係經過濾、以水清洗，並於45℃下真空乾燥，得1.81g產物。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.27(d,2H),7.12(d,2H),6.88(s,2H),3.98(s,2H),3.96(s,2H),2.21(s,3H)
LC-MS m/z APCI+273
(ii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
步驟(i)產物(0.4g)之丁-1-醇(3ml)溶液中，加入(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(0.5g)，反應於微波下加熱，於160℃，100W加熱1.5h。冷卻後，5M KOH(1ml)溶液係加入，混合物於100℃加熱48h。混合物冷卻後，溶劑減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得TFA鹽類，其之後經SCX純化，以MeCN沖提，之後以10%NH3 /MeCN沖提，得如副標題化合物174mg。
LC-MS m/z APCI+372
(iii)(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，1.75糖精鹽
如標題化合物係使用範例68之方法製備，並使用步驟(ii)產物與4-(二甲基胺基)丁-1-醇，得145mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.68-7.58(m,8H),7.19(d,2H),7.11(d,2H),4.37-4.30(m,1H),4.04(t,2H),3.90-3.80(m,2H),3.63(s,2H),3.37-3.29(m,2H),3.06-3.02(m,2H),2.76(s,6H),2.20(s,3H),1.66-1.58(m,6H),1.46-1.40(m,2H),1.09-1.04(m,2H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 458多重模式+
範例71
(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
範例30步驟(v)產物(100mg)之DMF(3ml)溶液中，加入(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(90mg)、TEA(0.17ml)與DMAP(6.3mg)，之後加入T3 P(1.57M於THF中，0.24ml)，並於室溫下攪拌15h。反應以EtOAc(10mL)稀釋，以水清洗、除水、過濾並減壓揮發。粗產物經RPHPLC純化，得產物為一膠體，其之後溶於MeCN(0.5mL)，並加入苯磺酸(6.33mg)，溶劑揮發。殘餘物經Et2 O研磨，得如標題化合物，為白色固體25mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.61-7.58(m,2H),7.35-7.28(m,3H),6.91(s,1H),6.78(d,1H),6.73(d,1H),4.70-4.62(m,1H),4.22-4.13(m,1H),3.91(d,2H),3.83(s,3H),3.65(s,2H),3.64(s,2H),3.41-3.35(m,4H),3.13-3.01(m,2H),2.49-2.44(m,3H),2.10(s,3H),1.74-1.66(m,3H),1.55-1.43(m,1H),1.37-1.22(m,4H),1.09(t,3H),0.78(t,3H)
LC-MS m/z 500多重模式+
範例72
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，雙苯磺酸鹽
(i)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
範例30步驟(iii)產物(400mg)之丁-1-醇(3ml)溶液，加入丁基胺(0.39mL)，反應於微波下加熱，於180℃加熱1h。反應以等量重複一次，二批次合併。加入5M KOH(1ml)溶液，混合物於100℃加熱36h。冷卻後，溶劑減壓揮發。殘餘物經水稀釋(5mL)，pH調整至~7，使用濃HCl。所得沈澱物經過濾收集，固體懸浮於MeCN(10mL)，10分鐘。懸浮物經過濾，收集之固體於真空下乾燥，得如副標題化合物，為白色固體560mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.88(d,1H),6.70(dd,1.4Hz,2H),6.64(d,2H),6.23-6.18(m,1H),5.91(s,1H),3.83(s,3H),3.59(s,2H),3.49(s,2H),3.27-3.21(m,8H),1.98(s,3H),1.42(q,2H),1.25-1.16(m,3H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 359多重模式＋
(ii)(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯,雙苯磺酸鹽
如標題化合物係使用步驟(i)之產物,以如範例71之方法製備，得白色固體35mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ11.90(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.62-7.57(m,4H),7.35-7.26(m,6H),6.92(s,1H),6.76-6.72(m,2H),3.92(d,2H),3.83(s,3H),3.67(s,2H),3.65(s,2H),3.46-3.32(m,4H),2.97-2.85(m,2H),2.79-2.73(m,2H),2.52-2.51(m,3H),2.10(s,2H),1.90-1.80(m,2H),1.52-1.30(m,4H),1.28-1.15(m,4H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 470多重模式＋
範例73
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯,苯磺酸鹽
如標題化合物係使用如範例72之方法,並使用4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇製備,得一膠體64mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.60-7.57(m,2H),7.34-7.28(m,3H),6.90(s,1H),6.72(d,1H),6.68(d,1H),4.04(t,2H),3.84(s,3H),3.62(s,2H),3.61(s,2H),2.92-2.78(m,2H),2.58-2.50(m,4H),2.02(s,3H),1.85-1.75(m,4H),1.65-1.50(m,4H),1.48-1.38(m,4H),1.31-1.14(m,4H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 484多重模式+
範例74
(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)乙腈
(S)-3-胺基己-1-醇(0.966g)係加入範例33步驟(iii)產物(1.2g)之丁-1-醇溶液(9mL)中。反應於CEM微波系統下進行,於180℃,2h。溶劑減壓揮發,粗產物經快速矽膠層析法純化,得如副標題化合物,為橘色固體0.98g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.17(dd,1H),7.06(dd,1H),6.87(dd,1H),6.01(d,1H),5.91(s,2H),4.44-4.36(m,1H),4.30-4.19(m,1H),4.01(s,2H),3.75(s,2H),3.41-3.23(m,2H),1.96(s,3H),1.65-1.32(m,2H),1.30-1.05(m,4H),0.79(t,3H)
LC/MSm/z 372APCI+
(ii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸
5MKOH(3ml)係加至攪拌中之步驟(i)產物(0.98g)之丁-1-醇溶液(3mL)中。溶液加熱至100℃，15h，之後冷卻。溶劑減壓揮發，殘餘物以水(5mL)稀釋。pH調整至~7，使用濃HC1，水相以DCM/MeOH(9:1)萃取。合併之有機層揮發至乾燥。水相亦揮發至乾燥，殘餘物懸浮於MeOH(10mL)中。固體過濾移除，濾液與有機萃取層之殘餘物合併，揮發至乾燥，得如副標題化合物，為淡棕色固體0.830g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 7.13-6.93(m,5H),6.90-6.82(m,1H),4.41-4.24(m,1H),3.80(s,2H),3.55(s,2H),3.41-3.29(m,2H),2.07(s,3H),1.67-1.54(m,1H),1.48-1.07(m,5H),0.81(t,3H)
LC/MSm/Z391APCI+
(iii)(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
步驟(ii)產物(157mg)之DCM(1.5m1)/DMF(1.5ml)溶液中，加入TEA(0.067ml)、DMAP(4.9mg)與(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(156mg)，之後加入HATU(183mg)，之後於室溫下攪拌1h。反應以水(5mL)與DCM(5mL)稀釋。有機層分離出，減壓揮發。粗產物經RPHPLC純化，所得殘餘物以甲醇(0.5mL)稀釋，加入糖精(12.82mg)，溶劑揮發。殘餘物經乙醚(0.5mL)研磨，得如標題化合物，為無色泡沫體45mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.66-7.54(m,4H),7.11(dd,1H),6.98(dd,1H),6.85(dd,1H),4.42-4.25(m,2H),3.92(d,2H),3.78(s,2H),3.68(s,2H),3.44-3.33(m,2H),3.18-3.03(m,4H),2.52-2.52(m,3H),2.02(s,3H),1.77-1.66(m,4H),1.65-1.50(m,2H),1.49-1.38(m,1H),1.36-1.21(m,2H),1.21-1.11(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 502多重模式+
範例75
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)甲基2-(芐基氧基)-4-碘苯甲酸酯
甲基2-羥基-4-碘苯甲酸酯(22.8g)、溴化苯(10.3ml)與K2 CO3 (22.67g)之DMF(200ml)混合物，係於室溫下混合72h。混合物於乙醚與水中分層，有機層分離出，以水清洗，除水並減壓揮發，得白色固體29.5g。
1 HNMR CDCl3 :δ7.54-7.30(m,8H),5.14(s,2H),3.88(s,3H)
LC-MS m/z 369 APCI+
(ii)(2-(芐基氧基)-4-碘苯基)甲醇
DIBAL-H(179mL,1M)溶液係於室溫下加至步驟(i)產物(26.4g)之THF(400ml)溶液中。混合物攪拌3h，之後加入另外10ml之DIBAL-H，並繼續攪拌1h。混合物仔細以EtOAc中止反應，之後加入2M HCl溶液。混合物於醚類/2M HCl中分層，有機層分離出，以水清洗、除水並減壓揮發。殘餘物以異己烷研磨，過濾，得如副標題化合物，為固體21g。
LC-MSm/z 341 APCI+
(iii)甲基3-(芐基氧基)-4-(羥基甲基)苯甲酸酯
步驟(ii)產物(21g)之MeOH(150mL)溶液中，加入Hunig's鹼(53.9ml)，與二氯[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。所得混合物於90℃攪拌16h，在一氧化碳環境下(4巴)，於羰基化器中。冷卻後，反應混合物經過濾盤過濾、揮發，並使用層析法純化，得如副標題化合物，為白色固體，10g。
LC-MS m/z 273 APCI+
(iv)甲基3-(芐基氧基)-4-(氯甲基)苯甲酸酯
步驟(iii)產物(9.5g)係溶於DCM(200ml)中，冷卻至0℃，加入亞硫醯氯(3.57ml)，並於室溫下攪拌2h。溶劑揮發，殘餘物溶於DCM中，並以NaHCO3 溶液清洗。合併之有機層經除水、過濾並揮發，得如副標題化合物，為棕色油狀物9.60g。
LC-MSm/z 291 APCI+
(v)甲基3-(芐基氧基)-4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)苯甲酸酯
如副標題化合物係使用步驟(iv)產物(9.6g)，並使用如範例34步驟(i)之方法製備，得一油狀物8.6g。
LC-MS m/z 385 APCI+
(vi)甲基4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯甲酸酯
如副標題化合物係使用步驟(v)產物(8.6g)，以及範例34步驟(ii)之方法製備，得一固體，5.87g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.59-7.37(m,7H),7.37-7.28(m,2H),7.01(d,1H),6.48-6.33(m,1H),5.24(s,2H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),1.90(s,3H)
LC-MS m/z 380 APCI+
(vii)甲基4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯甲酸酯
POCl3 (25ml)加至步驟(vi)產物(4.8g)中,並於80℃攪拌18h。冷卻後，反應揮發至乾燥，殘餘物以水(100mL)稀釋，並以固體NaHCO3 中和。混合物於50℃加熱30分鐘，並靜置冷卻。如副標題化合物經過濾收集，為固體，3.78g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.63-7.29(m,8H),6.93-6.77(m,2H),5.28(s,2H),3.97(s,2H),3.83(s,3H),2.15(s,3H)
LC-MS m/z 398 APCI+
(viii)(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)甲醇
DIBAL-H(28.5ml，1M於THF中)係於-20℃部分滴加至攪拌中之步驟(vii)產物(3.78g)之THF(40mL)溶液中,歷時30分鐘。混合物回溫至0℃，歷時2h，之後加入EtOAc(30mL)與異丙醇(10mL)。反應倒入飽和硫酸鈉溶液中並攪拌1h。有機層分離出、除水、過濾，溶劑減壓揮發。粗產物使用層析法純化，得如副標題化合物，為白色固體2.60g。
LC-MS m/z 370APCI+
(ix)5-(2-(芐基氧基)-4-(氯甲基)芐基)-4-氯-6-甲基嘧啶-2-苯胺
亞硫醯氯(0.513ml)係於0℃加至攪拌中之步驟(viii)產物(2.6g)之DCM(120mL)溶液中。混合物回溫至室溫，並攪拌1h。反應混合物倒入飽和之碳酸氫鈉溶液中(100mL)，並以EtOAc萃取，合併之有機層經除水、過濾，溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為黃色固體，2.78g。
LC-MS m/Z 389APCI+
(x)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)乙腈
如副標題化合物係使用步驟(ix)產物(2.78g)，以及範例20步驟(vi)之方法製備，得一固體2.1g。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.53-7.29(m,5H),7.10(d,1H),6.89-6.80(m,3H),6.68(d,1H),5.19(s,2H),3.97(s,2H),3.88(s,2H),2.14(s,3H)
LC-MSm/z 379APCI+
(xi)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸
如副標題化合物係使用步驟(x)產物(250mg)，以及範例72步驟(i)之方法製備，並使用(S)-3-胺基己-1-醇，得一固體，250mg。
LC-MS m/z 479 APCI+
(xii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸
步驟(xi)產物(250mg)係溶於EtOH(25mL)中，加入Pd/C(200mg)之EtOH(5mL)溶液，混合物於室溫氫氣(4巴)下攪拌16h。催化劑過濾移除，溶劑揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為白色固體，70mg。
LC-MS m/z 460 APCI+
(xiii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
步驟(xii)產物(70mg)係溶解於MeOH(5mL)中，加入TMSC1(2ml)，攪拌1h。溶劑揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體，50mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 6.76-6.67(m,2H),6.57-6.48(m,1H),5.60(s,2H),4.22-4.08(m,1H),3.59-3.46(m,6H),2.11(s,3H),1.65-1.51(m,1H),1.51-1.18(m,4H),1.16-1.01(m,2H),0.76(t,3H)
LC-MS m/z 403多重模式+
範例76
(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸
如副標題化合物係使用範例75步驟(x)產物(200mg)與(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(188mg)製備，使用如範例72步驟(i)之方法，得一黃色固體，100mg。
LC-MSm/Z479APCI＋
(ii)(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸酯
如副標題化合物係使用步驟(i)產物(260mg)與範例71之方法製備，得一白色固體，100mg。
LC-MS m/z 576 APCI＋
(iii)(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
步驟(ii)產物(100mg)係溶於EtOAc(10mL)中，加入Pd/C(73.9mg)之EtOAc(1mL)溶液，反應於室溫氫氣(4巴)下進行16h。催化劑過濾出，溶劑揮發。粗產物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體22mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.74-6.70(m,2H),6.56(d,lH),5.62-5.54(m,3H),4.14-3.99(m,1H),3.86(d,2H),3.55(s,2H),3.50(s,2H),3.24-3.19(m,1H),2.75-2.62(m,2H),2.15-2.04(m,6H),1.82-1.71(m,2H),1.59-1.43(m,4H),1.34-0.98(m,6H),0.77(t,3H)
LC-MSm/z486多重模式+
範例77
甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
範例72步驟(i)產物(550mg)之DCM(20mL)溶液中，滴加入BBr3 (0.29ml)，反應混合物攪拌5h。加入MeOH(4mL)，之後加入4MHCl之二噁烷溶液(0.5mL)，並攪拌16h，溶劑揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體，8mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 6.73(d,1H),6.69-6.65(m,1H),6.58-6.53(m,1H),6.12-5.98(m,1H),5.59(d,2H),3.58(s,3H),3.55(s,2H),3.51(s,2H),3.24-3.17(m,2H),2.05(s,3H),1.47-1.35(m,2H),1.26-1.15(m,3H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 359多重模式+
範例78
(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸
如副標題化合物係使用範例75步驟(x)產物與(S)-3-胺基己-1-醇，使用範例72步驟(i)製備，得一白色固體，300mg。
LC-MS m/z 479 APCI+
(ii)(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)醋酸酯，雙三氟醋酸鹽
如副標題化合物係使用步驟(i)產物(154mg)與4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(18mg)，使用範例74步驟(iii)之方法製備。產物經RPHPLC純化，得產物為TFA鹽類，170mg。
LC-MS m/z 603 APCI+
(iii)(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用步驟(ii)產物(170mg)，以及範例76步驟(iii)之方法製備，得一白色固體，50mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.76-6.68(m,2H),6.59-6.54(m,1H),5.69-5.58(m,3H),4.19-4.10(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.55(s,2H),3.49(s,2H),3.42-3.34(m,1H),2.39-2.27(m,6H),2.08(s,3H),1.69-1.49(m,7H),1.47-1.21(m,6H),1.12-1.01(m,2H),0.81-0.70(m,3H)
LC-MS m/z 514多重模式+
範例79
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸
範例77產物(100mg)之THF(5mL)溶液中，加入LiOH(35.1mg)水溶液(5mL)，並於室溫下攪拌16h。溶劑揮發，殘餘物溶解於水中，加入AcOH。沈澱物過濾並乾燥，得如副標題化合物，為白色固體，50mg。
LC-MS m/z 345 APCI+
(ii)4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用步驟(i)產物(50mg)、4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(64.2mg)，以及範例74步驟(iii)之方法製備，得一棕褐色固體9mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.75-6.64(m,2H),6.57-6.51(m,1H),5.60(s,2H),4.01(t,2H),3.58-3.51(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.38-2.24(m,6H),2.05(s,3H),1.68-1.50(m,5H),1.51-1.33(m,4H),1.29-1.11(m,3H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 470多重模式+
範例80
(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)4-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
(i)2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸
NBS(2.72g)與AIBN(0.136g)係部分加至2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)醋酸(2.99g)之EtOAc(50ml)溶液中，並於80℃攪拌2h。加入另一部分之AIBN(0.136g)，懸浮液繼續攪拌2h。反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和硫代硫酸鈉溶液、2MHCl、水與飽和鹽水清洗。有機層經除水、過濾，並揮發，得如副標題化合物，4.10g。
LC-MS m/z 260 APCI+
(ii)甲基2-(3-(溴化甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
亞硫醯氯(1.359ml)滴加入步驟(i)產物(4.02g)之MeOH(50mL)中,所得懸浮液係於0℃攪拌10分鐘，之後回溫至室溫18h。溶劑揮發，殘餘物經EtOAc稀釋，經飽和NaHCO3 與飽和食鹽水清洗。有機層除水、過濾並揮發。粗產物經層析純化，得如副標題化合物，為黃色油狀物，1.47g。
LC-MS m/z 274 APCI+
(iii)乙基2-(2-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)-3-氧代丁酸酯
如標題化合物係使用如步驟(ii)產物(1.2g)與範例34步驟(i)之方法製備，得一固體0.52g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.09(dd,1H),6.96(d,1H),6.90(d,1H),4.08-3.99(m,3H),3.77(s,3H),3.58(s,3H),3.54(s,2H),3.03(dd1H),2.90(dd,1H),2.15(s,3H),1.10(t,3H)
LC-MS m/z 323 APCI+
(iv)甲基2-(3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
碳酸胍(0.443g)加至步驟(iii)產物(0.52g)之MeOH溶液中(10ml)，並於50℃攪拌15h。溶劑揮發，殘餘物於EtOAc(10mL)與水(10mL)中攪拌，所得固體過濾。其他產物係將濾液揮發而收集，固體合併，得如副標題化合物，為黃色固體，0.607g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.01(dd,1H),6.88(d,1H),6.73(d,1H),6.33(s,2H),3.80(s,3H),3.55(s,2H),3.54(s,2H),3.49(s,3H),1.92(s,3H)
LC-MS m/z 318 APCI+
(v)甲基2-(3-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
如副標題化合物係使用步驟(iv)產物(0.55g)，及範例34步驟(iii)之方法製備，得一固體0.6g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.08-7.06(m,3H),6.90(d,1H),6.58(d,1H),6.46(s,2H),3.77(s,3H),3.66(s,2H),3.55(s,3H),3.48(s,2H),2.47(s,6H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)
LC-MS m/z 500 APCI+
(vi)(S)-2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸
(S)-(+)-2-胺基-1-戊醇(100mg)係加至步驟(v)產物(243mg)之丁-1-醇溶液中(2mL)。反應於160℃微波加熱2h。加入5M KOH(0.5mL),混合物於100℃微波。溶劑減壓揮發，殘餘物經RPHPLC，得如副標題化合物，為白色固體，60mg。
LC-MS m/z 389 APCI+
(vii)(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯，苯磺酸鹽
如標題化合物係使用步驟(vi)產物(50mg)，以及範例34步驟(ix)之方法製備，得一白色固體36mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.62-7.56(m,2H),7.36-7.22(m,6H),7.11(dd,1H),6.97(d,1H),6.79(d,lH),4.74(t,1H),4.33-4.21(m,1H),3.83(s,3H),3.72(s,2H),3.56(s,3H),3.53(s,2H),3.44-3.33(m,2H),2.16(s,3H),1.59-1.44(m,1H),1.42-1.29(m,1H),1.17-1.04(m,2H),0.79(t,3H)
LC-MS m/z 403多重模式＋
範例81
(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
(i)甲基2-(4-(氰基甲基)芐基)-3-氧代丁酸酯
攪拌中之甲基3-羥基-2-伸甲基丁酸酯(19.5g)、2-(4-溴化苯基)乙腈(40g)、PdOAc2 (2g)、四丁基溴化銨(40g)，以及NaHCO3 (31.5g)之THF(300ml)混合物，係於氮氣下回流加熱24h。混合物冷卻，以醚類(500ml)稀釋，經矽藻土過濾。濾液以水清洗、除水，並減壓揮發，得一油狀物，使用作為下一步驟之原料。
LC-MS m/z 244 APCI-
(ii)2-(4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
步驟(i)產物與胍(16g)之EtOH(350ml)溶液係回流加熱5h。混合物冷卻，以醋酸中和，固體經過濾並乾燥，得22.1g產物。
1 H NMR DMSO-d6 :δ10.91(brs,1H),7.20-7.17(m,4H),6.38(s,2H),3.95(s,2H),3.63(s,2H),2.00(s,3H)
LC-MS m/z 255 APCI+
(iii)2-(4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
如副標題化合物係使用步驟(ii)產物(4g)，以及範例75步驟(vii)之方法製備，得一固體3.2g。
LC-MS m/z 274 APCI+
(iv)(E)-N' -(4-氯-5-(4-(氰基甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基甲醯胺
N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(0.147ml)加至攪拌中之步驟(iii)產物(200mg)之甲苯溶液(3mL)中。混合物於110℃加熱3小時，之後溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為棕色油狀物240mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ8.58(s,2H),7.27(d,2H),7.24(d,2H),7.17(d,2H),7.13(d,2H),4.05(s,2H),3.98(s,2H),3.32(s,4H),3.14(s,6H),3.02(s,6H),2.32(s,3H),2.30(s,3H)
LC-MS m/z 328 APCI+
(v)(S)-5-乙基噁唑啉-2-酮
4-硝基苯甲酸(0.348g)係加至攪拌中之(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二-t-丁基亞水楊基)-1,2-環己烷二胺基鈷(II)(0.628g)之MTBE(10mL)溶液。加入胺基甲酸酯(3.09g)與2-環氧乙烷(6.02ml)，混合物於室溫攪拌18h。該溶液之後部分滴加至氫化鈉(2.l1g)之THF(50mL)懸浮液中，並攪拌3h，之後加入飽和NH3 Cl。有機層以濃鹽水清洗、除水、過濾並減壓揮發。粗產物使用層析法純化，得如副標題化合物，為白色固體，1g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ5.34(s,1H),4.66-4.53(m,1H),3.67(dd,1H),3.25(dd,1H),1.88-1.65(m,2H),1.02(t,3H)
(vi)(S,E)-N'-(5-(4-(氰基甲基)芐基)-4-(5-乙基-2-氧代噁唑啉-3-基)-6。甲基嘧啶。2-基)-N,N-二甲基甲亞醯胺醯胺
醋酸鈀(II)(8.22mg)與9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸(42.4mg)係加至二噁烷中(3mL)，該溶液於室溫攪拌10分鐘，加入步驟(iv)產物(240mg)、(S)-5-乙基噁唑啉-2-酮(169mg)與K2 CO3 (202mg)，混合物於100℃加熱1h。溶劑減壓揮發，粗產物使用層析法純化，得如副標題化合物，為白色固體136mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ8.59(s,1H),7.24(d,2H),7.02(d,2H),4.49-4.37(m,1H),3.97(s,2H),3.96(s,2H),3.17(t,2H),3.12(s,3H),3.01(s,3H),2.32(s,3H),1.54-1.42(m,2H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 407 APCI+
(vii)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
5M KOH(1mL)溶液係加至攪拌中之步驟(vi)產物(136mg)之丁-1-醇溶液中(2mL)。溶液於100℃加熱15h，溶劑減壓揮發。殘餘物以MeOH(2mL)稀釋，pH使用醋酸調整至~7。溶液使用RPHPLC純化，得如副標題化合物，為白色固體55mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.06(d,2H),6.93(d,2H),5.94(t,1H),5.70(s,2H),3.67(s,2H),3.41-3.29(m,2H),3.18-3.06(m,3H),2.03(s,3H),1.38-1.17(m,2H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 345 APCI+
(viii)(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用步驟(vii)產物與範例74步驟(iii)之方法製備，得一白色固體，20mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.61(m,1H),7.60-7.55(m,3H),7.15(d,2H),7.07(d,2H),4.78-4.72(m,1H),3.90(d,2H),3.75(s,2H),3.62(s.2H),3.52-3.45(m,2H),3.23-3.16(m,2H),3.06-2.93(m,2H),2.43-2.36(m,3H),2.06(s,3H),1.71-1.60(m,4H),1.35-1.14(m,5H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 454多重模式+
範例82
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
範例41步驟(vi)產物(240mg)之DMF(10ml)溶液中，加入4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(209mg)與Hunig's鹼(0.4ml)，之後加入HATU(278mg)，混合物攪拌24h，之後經RPHPLC純化。產物溶解於MeCN(5ml)中，加入糖精(80mg)，溶劑減壓揮發。殘餘物經醚類研磨並過濾，得如副標題化合物，為一固體，195mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.66-7.56(m,4H),7.16(d,2H),7.07(d,2H),6.84(s,1H),6.34(s,2H),4.03(t,2H),3.76(s,2H),3.61(s,2H),3.32-3.28(m,2H),2.96-2.80(m,6H),2.08(s,3H),1.92(s,4H),1.82(s,4H),1.48-1.40(m,2H),1.23-1.14(m,2H),0.83(t,3H)
LC-MS m/z 454多重模式+
範例83
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)甲基2-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基芐基)-3-氧代丁酸酯N,N-二甲基乙醯胺(200mL)係加至Pd-118(1.009g)與四丁基氯化銨水合物(0.916g)中，之後加入2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙腈(7g)。加入甲基3-羥基-2-伸甲基丁酸酯(5.64mL)與二氯己胺(9.25mL)，溶液於80℃加熱3天。反應混合物以EtOAc(200mL)稀釋，並以水萃取。有機層除水，過濾，並減壓揮發。粗產物經層析法純化，得如副標題化合物，為橘色油狀物5.01g。
LC-MS m/z 276 APCI+
(ii)2-(3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
碳酸胍(5g)加至攪拌中之步驟(i)產物(5.01g)之MeOH(80mL)溶液中。懸浮液於50℃加熱15h，之後溶劑減壓揮發。殘餘物以水(20mL)與乙醚(20mL)稀釋。所得沈澱物經過濾收集，固體真空乾燥，得如標題化合物，為橘色固體2.8g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.11(dd,1H),6.95(d,lH),6.81(d,1H),6.46(s,2H),3.86(s,2H),3.82(s,3H),3.56(s,2H),1.93(s,3H)
LC-MS m/z 285 APCI+
(iii)2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
步驟(ii)產物(2.8g)係加至POCl3 (25ml)中，並於90℃加熱15h，之後減壓揮發。殘餘物以冰/水(20mL)稀釋，混合物以碳酸氫鈉調整至pH~7。混合物於50℃加熱1h，沈澱物經過濾收集。固體於真空下乾燥，得如副標題化合物，為棕色固體2.88g。
LC-MS m/z 303 APCI+
(iv)2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸
丁基胺(0.393mL)係加至攪拌中之步驟(iii)產物(0.4g)之丁-1-醇(3mL)溶液中，並於150℃微波lh。反應以等量重複一次，二批次合併。加入5M KOH(3mL)，混合物於100℃加熱48h。溶劑減壓揮發，殘餘物以水稀釋(5mL)。pH使用濃HC1調整至~7，沈澱物經過濾收集，之後真空乾燥，得如副標題化合物0.7g。
LC-MS m/z 359 APCI+
(v)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
4M HC1之二噁烷(1mL)溶液係加至攪拌中之步驟(iv)產物(650mg)之MeOH(2mL)溶液中。懸浮液於60℃加熱2h。溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為棕色固體，630mg。
LC-MS m/z 373 APCI+
(vi)(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
4M HC1之二噁烷(1.5mL)係加入步驟(v)產物(300mg)與(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(520mg)之混合物中。懸浮液係於80℃加熱24h，溶劑減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為膠體，10mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.05(d,1H),6.93(d,1H),6.65(s,lH),5.98(t,1H),5.69(s,2H),3.84-3.79(m,5H),3.60(s,2H),3.47(s,2H),3.28-3.19(m,2H)，2.76-2.71(m,2H),2.13(s,3H),1.98(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.57-1.35(m,5H),1.26-1.04(m,4H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 470多重模式+
範例84
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
(i)甲基2-(3-(氰基甲基)芐基)-3-氧代丁酸酯
攪拌中之甲基3-羥基-2-伸甲基丁酸酯(11.37ml)、2-(3-溴苯基)乙腈(22g)、PdOAc2 (3.15g)、四丁基溴化銨(30.1g)與NaHCO3 (19.64g)之THF(40ml)混合物，係回流加熱24h。混合物於醚類與水中分層，有機層分離出，以水清洗，除水，減壓揮發，得如標題化合物22g。
LC-MSm/z244APC1-
(ii)2-(3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
如標題化合物係使用範例83步驟(ii)之方法與步驟(i)產物(22g)，得如標題化合物，為一膠體，16.2g。
LC-MSm/Z255APCI＋
(iii)2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
如標題化合物係使用如範例83步驟(iii)之方法，以及步驟(ii)產物(3g)製備，得如標題化合物，為一固體1.76g。
LC- MSm/z273APCI＋
(iv)2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈
步驟(iii)產物(g)1係與丁-1-醇(25mL)合併，加入戊-1-胺(4mL)。反應混合物於110℃加熱18h。溶劑揮發，產物使用層析法純化，得如副標題化合物，為橘色油狀物，600mg。
LC-MS m/z 324 APCI＋
(v)2-(3-((2-羥基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
步驟(iv)產物(600mg)係溶於丁-1-醇(50mL)中，加入5M KOH(2mL)。反應於160℃微波加熱8h。溶劑揮發，產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為一固體252mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.20-7.12(m,1H),7.03(d,2H),6.92(d,1H),6.23(s,1H),5.81(s,2H),3.71(s,2H),3.40(s,2H),3.28-3.18(m,2H),2.00(s,3H),1.49-1.39(m,2H),1.29-1.19(m,2H),1.20-1.09(m,2H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 343 APCI＋
(vi)4-(吡咯酮-1-基)丁基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用範例82之方法，以及步驟(v)之產物(115mg)，與4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(96mg)製備，得一白色固體29mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.66-7.53(m,1H),7.26-7.19(m,4H),7.11-7.06(m,1H),7.05-6.99(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.79(s,2H),3.61(d,3H),3.11-3.02(m,4H),3.02-2.93(m,2H),2.13(d4H),1.88(s,4H),1.66-1.54(m,4H),1.52-1.41(m,2H),1.30-1.19(m,2H),1.19-1.07(m,2H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 468多重模式＋
範例85
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例82之方法，以及範例84步驟(v)產物(115mg)，與(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(87mg)製備，得一固體19mg。
1 H NMR DMSO-d6 ：δ7.22-7.17(m,1H),7.07-6.96(m,3H),6.17-6.11(m,1H),5.63(s,2H),3.88-3.83(m,2H),3.71(s,2H),3.59(s,2H),3.27-3.21(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.12(s,3H),1.99(s,3H),1.81-1.73(m,2H),1.57-1.40(m,5H),1.27-1.11(m,6H),0.82(t,3H)
LC-MS m/z 454多重模式+
0例86
(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用範例74之方法，與4-(二甲基胺基)丁-1-醇製備，得一白色固體9mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.67-7.54(m,5H),7.10(dd,1H),6.97(dd,1H),6.82(dd,1H),6.28(s,1H),6.15(s,2H),4.44-4.33(m,1H),4.32-4.22(m,1H),4.03(t,2H),3.75(s,2H),3.66(s,2H),3.46-3.38(m,2H),2.36(s,6H),1.99(s,3H),1.66-1.34(m,10H),1.21-1.10(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 490多重模式+
範例87
(S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用範例74之方法，以及4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-醇製備，得一泡沫體，63mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.55(m,4H),7.11(dd,1H),6.98(dd,1H),6.86(dd,1H),6.77-6.62(m,2H),4.42-4.27(m,2H),4.03(t,2H),3.79(s,2H),3.66(s,2H),3.53-3.36(m,2H),2.65-2.54(m,2H),2.40-2.29(m,11H),2.05(s,3H),1.65-1.50(m,4H),1.50-1.35(m,4H),1.22-1.07(m,2H),0.80(t,3H)
LC-MS m/z 545多重模式+
範例88
(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸
範例30步驟(v)產物(250mg)之DMF(20ml)溶液中，加入硫甲氧基鈉(180mg)，並於100℃攪拌16h。溶劑揮發，粗產物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為無色膠體，120mg。
LC/MS m/z 375 APCI+
(ii)(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯
步驟(i)產物(120mg)係溶於MeOH(10mL)，加入TMS-Cl(0.205ml)，於室溫下攪拌至隔日。粗產物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體35mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.74-6.70(m,2H),6.56(dd,1H),5.62-5.54(m,3H),4.11-4.01(m,1H),3.59-3.53(m,5H),3.52-3.48(m,2H),3.40-3.32(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.10(s,3H),1.55-1.45(m,1H),1.33-1.21(m,2H),1.15-0.99(m,2H),0.76(t,3H)
LC-MS m/z 389多重模式+
範例89
2-羥基乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
(i)甲基4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
範例21步驟(ii)產物(7g)係部分加入POCl5 (32m1)，歷時5分鐘，並於100℃加熱20h，之後冷卻。溶液減壓移除，殘餘物仔細地以冰水(100mL)稀釋，並調整至pH~7，使用NaHCO3 ，之後於50℃加熱1h。沈澱物經過濾收集，並於真空下乾燥，得如副標題化合物，為乳霜狀固體，3g。
LC/MS m/z 322 APCI+
(ii)甲基4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯
攪拌中之步驟(i)產物(8g)與丁基胺(7.40ml)之二噁烷(100ml)溶液，係於90℃加熱72h。加入其他丁基胺(7.40ml)，反應混合物繼續攪拌70小時。溶劑揮發，粗產物經層析法純化(5% MeOH/DCM)，得如副標題化合物，為棕褐色固體，4.5g。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.51-7.45(m,2H),7.39-7.22(m,1H),6.89(d,1H),6.87-6.70(m,2H),3.91(d,3H),3.84(s,3H),3.73(s,2H),2.03(s,3H),1.51-1.38(m,2H),1.27-1.13(m,2H),0.84(t,3H)
LC/MS m/z 359 APCI+
(iii)(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
DIBAL-H(80ml，1M於己烷中)溶液係於0℃部分加入攪拌中之步驟(ii)產物(3.8g)之THF(25mL)溶液，歷時20分鐘。混合物回溫至室溫，攪拌2h，之後冷卻至0℃。加入異丙醇(2mL)，攪拌10分鐘，之後加至飽和硫酸鈉溶液中(50mL)。混合物以DCM(100mL)稀釋，之後攪拌1h。有機層分離出，水層以DCM萃取。合併之有機層係經除水並過濾。粗產物經矽膠層析法純化(10% MeOH/DCM)，得如副標題化合物，為乳霜狀固體2.2g。
LC/MS m/z 331 APCI+
(iv)N4-丁基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基芐基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
步驟(iii)產物(2.2g)之DCM(100mL)溶液，係冷卻至0℃，並滴加入SOCl2 (0.486ml)。反應回溫至室溫，歷時1小時，並仔細倒入飽和NaHCO3 溶液中，水相分離出。有機相除水、過濾，溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為黃色固體2.260g。
LC/MS m/z 349 APCI+
(v)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
KCN(0.844g)加入攪拌中之步驟(iv)產物(2.78g)之DMF(10mL)溶液與DMSO(10mL)之溶液中。混合物於室溫下攪拌15h。反應混合物以EtOAc(100mL)與飽和之NaHCO3 (100mL)溶液稀釋。有機相分離出，除水，溶劑減壓揮發，得如副標題化合物，為固體2.2g。
LC/MS m/z 340 APCI+
(vi)2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸
步驟(v)產物(2.lg)係溶於丁-1-醇(20mL)中，加入5M KOH(3.71ml)，混合物於100℃加熱36h。混合物冷卻，溶劑減壓揮發。殘餘物以水(5mL)稀釋，pH使用濃HCl調整至~7。所得之沈澱物經過濾收集，固體之後懸浮於MeCN(10mL)，10分鐘。懸浮亦經過濾，固體於真空乾燥至隔日，得如副標題化合物，為白色固體，2.60g。
LC/MS m/z 359 APCI+
(vii)2-羥基乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
步驟(vi)產物(100mg)、乙烷-1，2-二醇(0.031ml)與Hunig's鹼(0.146ml)係合併於DMF(5mL)中，並加入HATU(106mg)，於室溫下攪拌1h。反應混合物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為固體6mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.91(s,1H),6.72(d,1H),6.64(d,1H),6.02-5.92(m,1H),5.69-5.57(m,2H),4.80(t,1H),4.04(t,2H),3.84(s,3H),3.62(s,1H),3.59-3.54(m,3H),3.26-3.18(m,2H),1.96(s,3H),1.50-1.33(m,2H),1.28-1.09(m,4H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 403多重模式+
範例90
4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用如範例89步驟(vii)之方法，以及範例89步驟(vi)產物(150mg)與4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁-1-醇(168mg)製備。係製備糖精鹽類，得如標題化合物，為白色固體43mg。
1 H NMR DMSO-d6:δ7.66-7.54(m,5H),6.90(s,1H),6.75-6.66(m,2H),6.64-6.49(m,1H),6.28-6.13(m,2H),4.03(t,2H),3.83(s,3H),3.61(s,3H),3.31-3.23(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.44(s,5H),2.35-2.26(m,2H),2.02(s,3H),1.99-1.85(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.49-1.37(m,6H),1.27-1.13(m,3H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 541多重模式+
範例91
4-羥基丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用如範例89步驟(vii)之方法與範例89步驟(vi)產物(150mg)與丁烷-1,4-二醇(75mg)製備。糖精鹽類係以一當量之糖精之MeCN溶液製備，得如標題化合物30mg。
l H NMR DMSO-d6:δ 11.93-11.81(m,1H),7.87(t,lH),7.68-7.54(m,5H),7.43-7.28(m,2H),6.93(s,1H),6.74(s,2H),4.44-4.38(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.83(s,3H),3.69-3.58(m,4H),3.41-3.35(m,3H),2.11(s,3H),1.64-1.53(m,2H),1.52-1.38(m,4H),1.26-1.14(m,2H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 431多重模式+
範例92
3-(甲基磺醯基)丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例89步驟(vii)之方法，及範例89步驟(vi)產物(150mg)，與3-(甲基磺醯基)丙-1-醇(116mg)製備，得如標題化合物，為一膠體6.3mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ6.90(d,1H),6.72(dd,1H),6.65(d,1H),6.02-5.95(m,1H),5.66-5.61(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.84(s,3H),3.63(s,2H),3.58(s,2H),3.26-3.19(m,2H),3.17-3.09(m,2H),2.96(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.97(s,3H),1.46-1.34(m,2H),1.26-1.14(m,2H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 479多重模式+
範例93
3-羥基丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用如範例89(步驟vii)之方法，與範例89步驟(vi)產物(150mg)與丙-1,3-二醇(63mg)製備。糖精鹽係以一當量之糖精之MeCN溶液製備，得如標題化合物30.6mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ11.84(s,1H),7.93-7.85(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.60-7.53(m,4H),7.39-7.32(m,1H),6.93(s,1H),6.74(s,2H),4.53-4.46(m,1H),4.10-4.03(m,2H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),3.62(s,2H),3.47-3.35(m,2H),2.10(s,3H),1.77-1.65(m,2H),1.52-1.40(m,2H),1.24-1.13(m,2H),0.85(t,3H)
LC-MSm/z417多重模式+
範例94
(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，雙糖精鹽
(i)(S)-2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸
範例81步驟(iii)產物(0.4g)與(S)-3-胺基己-1-醇(0.5g)之丁-1-醇(3mL)混合物係密封至微波管中。反應於CEM微波系統中進行，於160℃，100W，1.5h。加入5M KOH(1ml)水溶液，混合物於100℃加熱48h。混合物冷卻，溶劑減壓揮發。殘餘物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，174mg。
LC/MSm/z 373APCI+
(ii)(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，雙糖精鹽
於室溫下加入HATU(0.193g)至攪拌中之步驟(i)產物(0.172g)、4-(二甲基胺基)丁-1-醇(0.216g)與Hunig鹼(0.25ml)之DMF(6ml)溶液中。混合物於室溫下攪拌3h，之後經RPHPLC，得一膠體，130mg。膠體溶於MeCN(4ml)中，加入糖精(100mg)，溶劑減壓揮發，得如標題化合物，為一固體230mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.68-7.58(m,8H),7.19(d,2H),7.11(d,2H),4.37-4.30(m,1H),4.04(t,2H),3.90-3.80(m,2H),3.63(s,2H),3.37-3.29(m,2H),3.06-3.02(m,2H),2.76(s,6H),2.20(s,3H),1.66-1.58(m,6H),1.46-1.40(m,2H),1.09-1.04(m,2H),0.77(t,3H)
LC-MS m/z 472多重模式+
範例95
(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫)苯基)醋酸酯,糖精鹽
(i)2-胺基-5-(4-(羥基甲基)苯基硫)-6-甲基嘧啶-4-醇
攪拌中之(4-巰基苯基)甲醇(6.72g)、2-胺基-5-溴-6-甲基嘧啶-4-醇(10.76g)與K2 CO3 (7.29g)之乙二醇(120ml)溶液混合物，係於155℃加熱9h。冷卻後，該混合物倒入水中(500ml)，以濃HCl中和。沈澱物經過濾、以水清洗，之後以50% EtOH/醚類清洗,並乾燥,得如標題化合物,為一固體6.7g。
1 H NMRDMSO-d6 :δ11.07(brs,1H);7.18(d,2H);6.99(d,2H);6.87(brs,2H);5.09(s,1H);4.41(s,2H);2.24(s,3H)
LC/MS m/z 264 APCI+
(ii)2-胺基-5-(4-(氯甲基)苯基硫基)-6-甲基嘧啶-4-醇
SOCl2 (20ml)緩慢加至步驟(i)產物(6.7g)之DCM(50ml)混合物中，並於室溫下攪拌24h。溶劑減壓揮發，得如標題化合物8.7g。
LC/MS m/z 282 APCI+
(iii)2-(4-(2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
步驟(ii)產物(8.7g)與KCN(8.28g)之DMF(20ml)與DMSO(20ml)混合物,係於室溫下攪拌2h，之後於50℃攪拌2h。加入水(150ml)，並攪拌30分鐘，獲得之固體經過濾移出，並加至MeOH(150ml)中，回流加熱5分鐘，之後熱過濾，並冷卻至室溫。沈澱物經過濾，並於45℃真空下乾燥，得如副標題化合物，為棕色固體，2.3g。
LC/MS m/z 273 APCI+
(iv)2-(4-(2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
步驟(iii)產物(2.3g)與POCl3 (25ml)之混合物係回流加熱8h。混合物減壓揮發，冰/水加至殘餘物中。混合物於室溫下攪拌15分鐘，之後以2M NaOH溶液中和，並於40℃加熱2h，之後以DCM萃取。有機相除水，減壓揮發，殘餘物經管柱層析法純化(2% MeOH/DCM)，得如副標題化合物，為一固體，530mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.22(d,2H);7.07(d,2H);5.36(s,2H);3.70(s,2H);2.50(s,3H)
LC/MS m/z 291 APCI+
(v)2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈
步驟(iv)產物(525mg)與丁基胺(3ml)之BuOH(14ml)混合物，係回流加熱5h。溶劑減壓揮發，殘餘物於EtOAc/水中分層。有機相分離出、除水並減壓揮發，得如副標題化合物，為一膠體，610mg。
LC/MS m/z 328 APCI+
(vi)2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸
步驟(v)產物(610mg)與5M KOH(2ml)之EtOH(8ml)溶液混合物，係回流加熱18h。混合物經RPHPLC純化，得如副標題化合物，為固體392mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.09(d,2H);6.87(d,2H);6.54(t,1H);6.30(s,2H);3.29-3.24(m,2H);3.20(s,2H);2.19(s,3H);1.45-1.38(m,2H);1.23-1.13(m,2H);0.82(t,3H)
LC/MS m/z 347 APCI+
(vii)(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
HATU(0.209g)於室溫下加至攪拌中之步驟(vi)產物(0.19g)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.142g)與Hunig's鹼(0.3ml)之DMF(6ml)混合物中。混合物攪拌24h，之後經RPHPLC純化，得一膠體(130mg)。膠體溶於MeCN(5ml)中，並加入糖精(52mg)，溶液減壓揮發、經醚類研磨，並過濾，得如標題化合物，為一固體173mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.56(m,4H);7.17(d,2H);6.98(d,2H);6.70(s,1H);6.43(s2H);3.93(d,2H);3.62(s,2H);3.31-3.23(m,2H);2.91-2.81(brm,2H);2.71(s,3H;2.20(s,3H);1.85-1.75(m,3H);1.45-1.33(m,4H);1.20-1.11(m,2H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 458多重模式+
範例96
4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯，糖精鹽
如標題化合物係使用如範例95之方法，以及步驟(vi)產物(180mg)，與4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇(149mg)製備，得一固體189mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.65-7.55(m,4H);7.17(d,2H);6.97(d,2H);6.66(s,1H);6.41(s,2H);4.04(t,2H);3.61(s,2H);3.27(m,2H);3.08(brm,2H);2.20(s,3H);1.91(s,4H);1.65-1.58(m,4H);1.44-1.37(m,2H);1.20-1.07(m,2H);0.81(t,3H)
LC-MS m/z 472多重模式+
範例97
4-(二甲基胺基)丁基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯，糖精鹽
HATU(382mg)係加至攪拌中之範例83步驟(iv)產物(300mg)、4-(二甲基胺基)-1-丁醇(196mg)與三乙基胺(0.233ml)之DMF(3mL)中。混合物於室溫下攪拌1h，之後以MeCN(2mL)稀釋，並經RPHPLC純化。經純化之產物溶於MeCN(1mL)中，加入糖精(14.84mg)，溶液攪拌10分鐘，溶劑減壓揮發，殘餘物經乙醚研磨，得如標題化合物，為白色固體，31mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ7.66-7.55(m,7H),7.10(dd,1H),6.96(d,1H),6.72(d1H),4.00(t,2H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),3.53(s,2H),3.42-3.33(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.71(s,6H),2.10(s,3H),1.68-1.51(m,4H),1.47(q,2H),1.27-1.15(m,2H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 458多重模式+
範例98
甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯
三溴化硼溶液(13.95ml，1M於DCM中)係於0℃滴加入攪拌中之範例83步驟(iv)產物(1g)之DCM(15mL)懸浮液中，歷時30分鐘。懸浮液回溫至室溫，並攪拌5h。懸浮液冷卻至0℃，之後加入MeOH(1OmL)與4M HCl之二噁烷(2mL)，混合物攪拌1h。溶劑減壓揮發，殘餘物經快速矽膠層析法純化(5% MeOH/DCM)，得如標題化合物(次要產物)，為一白色固體51mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ 9.81(s,1H),7.51(s,1H),6.99(s,2H),6.92(dd,1H),6.79(d,1H),6.70(d,1H),3.63(s,2H),3.55(s,3H),3.47(s,2H),3.38-3.33(m,2H),2.16(s,3H),1.53-1.41(m,2H),1.28-1.16(m,2H),0.85(t,3H)
LC-MS m/z 373多重模式+
範例99
甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯
三溴化硼溶液(2.51ml，1M於DCM中)，係於0℃滴加入攪拌中之範例83步驟(iv)產物(300mg)之DCM(5mL)懸浮液中，歷時30分鐘。懸浮液回溫至室溫，並攪拌3h。另一部分之三溴化硼(1.674ml，1M於DCM中)加入，混合物於室溫下繼續攪拌2h。加入MeOH(2mL)與4M HCl之二噁烷(2mL)溶液，混合物攪拌1h。溶劑減壓揮發，殘餘物經RPHPLC純化，得如標題化合物，為白色固體，27mg。
1 H NMR DMSO-d6 :δ9.65(s,1H),6.87(dd,1H),6.76(d,1H),6.66(d,1H),6.05(t,1H),5.61(s,2H),3.56(s,2H),3.54(s,3H),3.43(s,2H),3.26-3.20(m,2H),2.06(s,3H),1.43(q,2H),1.21(sextet,,2H),0.84(t,3H)
LC-MS m/z 359多重模式+
範例100
(S)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯，糖精鹽
HATU(175mg)係加至攪拌中之範例74步驟(ii)產物(150mg)、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(110mg)與三乙基胺(0.107ml)之DMF(2ml)溶液中。混合物於室溫下攪拌1h，之後以MeCN稀釋(3ml)。溶液經RPHPLC純化，所得之膠體係溶於MeCN(0.5mL)，加入糖精(11.72mg)，溶劑揮發。殘餘物經乙醚研磨，得如標題化合物，為一固體22mg。
l H NMR DMSO-d6 ：δ7.67-7.55(m,5H),7.12(d,lH),6.99(d,lH),6.92-6.82(m,3H),4.41-4.29(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.81(s,2H),3.67(s,2H),3.42-3.37(m,2H),2.80-2.69(m,2H),2.67(s,3H),2.08(s,3H),1.84-1.75(m,2H),1.67-1.49(m,6H),1.48-1.38(m,2H),1.37-1.06(m,6H),0.81(t,3H)
LC-MSm/z 516多重模式+
範例101
2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯
如標題化合物係使用如範例89步驟(vii)之方法，以及範例89步驟(vi)產物(150mg)與2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(60mg)製備，得如標題化合物，為膠體，10mg。
l H NMR DMSO-d6 ：δ8.80(s,lH),6.84(d,1H),6.69- 6.58(m,2H),5.98(t,lH),5.64(s,2H),4.18(t,2H),3.81(s,3H),3.59(d,4H),3.27-3.16(m,2H),3.07(t,2H),2.27(s,3H),1.99(d,3H),1.44-1.34(m,2H),1.28-1.11(m,2H),0.83(t,3H)
LC-MSm/z 484多重模式+
生物試驗
人類TLR7試驗
重組人類TLR7係穩定表現於HEK293細胞株中，其已穩定表現pNiFty2-SEAP報導子質體；報導子基因之插入係藉由抗生素zeocin篩選而維持。最常見之人類TLR7變異序列(由EMBL序列AF240467代表)，係選殖至哺乳動物表現載劑pUNO上，並轉染至此報導子細胞株中。具有穩定表現之轉染物係使用抗生素blasticidin篩選。在此報導子細胞株中，分泌性鹼性磷酸酶(SEAP)之表現係由NFkB/ELAM-1複合促進子控制，其含有五個NFkB位置，並結合ELAM-1促進子。TLR訊息傳遞會導致NFkB之轉移，且促進子之活化會導致SEAP基因之表現。TLR7-特異性活化係以SEAP之量評估，其為細胞與標準化合物於37℃靜置整夜後產生，在0.1%(v/v)二甲基亞碸存在下(DMSO)。SEAP產生之誘發與化合物有濃度依賴性關係，係以到達SEAP誘發最大量之一半之化合物濃度表示(pEC50)。所得結果列於下表1。
第1A圖為4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，單糖精鹽之X-光粉末繞射圖樣。
第1B圖為列出28個(2θ)值與晶面距(d-spacings)之表，對應於第1A圖之X-光繞射圖樣。

Claims (25)

  1. 一種如式(I)之化合物 其中R1 代表C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 烷基硫基；R2 代表 任一者；R3 代表氫原子或C1 -C3 烷基；R4 代表(i)C3 -C8 環烷基、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C8 炔基，其中每一者皆選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基與C3 -C6 環烷基，或者(ii)基團 其中m為1或2，q為0、1或2，以及每一R皆獨立地代表鹵素原子或羥基、甲基、氰基、三氟甲基、S(O)h -甲基或甲氧基；X1 代表氧或硫原子，或基團NH或CH2 ；X2 與X4 每一者皆獨立地代表一鍵結或氧或硫原子；R5 與R5a 每一者皆獨立地代表氫原子或C1 -C3 烷基；R6 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、C1 -C3 烷氧基、甲基磺醯基、甲基噻唑基，以及NR10 R11 ，或R6 代表一飽和雜環，選擇性地經C1 -C6 烷基取代；j為1或2；每一R7 皆獨立地代表氫或鹵素原子，或羥基、甲基、氰基、鹵素甲氧基或甲氧基；Z1 代表C2 -C6 伸烷基或C3 -C8 環伸烷基；X3 代表NR12 、>N-COR12 、CONR12 、NR12 CO、SO2 NR12 、>N-SO2 R12 、NR12 SO2 、NR12 CONR13 或NR13 CONR12 、S(O)p 或O；p為0、1或2；Y1 代表單鍵或C1 -C6 伸烷基； A代表單環或雙環C6 -C10 芳基，或單環或雙環C5 -C12 雜芳基，含有1至3個環上雜原子；R8 代表C1 -C6 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、羥基、NR10 R11 ，以及C1 -C3 烷氧基；n為0、1或2；每一R9 皆獨立地代表鹵素、氰基、羥基、硫基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵基烷氧基、C1 -C3 烷基硫基、C1 -C3 烷基磺醯基或C1 -C3 烷基亞磺醯基；R10 與R11 每一者皆獨立地代表氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，或者R10 與R11 與其上所聯結之氮原子一同形成一4至7員飽和雜環，其可選擇性地更包含一環上雜原子，選自於氧、S(O)v 或NR36 ，該雜環可選擇性地經C1 -C6 烷基(其本身選擇性地經C1 -C6 烷氧基取代)或二-C1 -C6 烷基胺基取代；R12 代表一氫原子、3-至8-員飽和或不飽和雜環，包含至少一環上基團O、S(O)t 、N或NR14 、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於NR15 R16 與R17 ，或R12 為C1 -C6 伸烷基，其可與Z1 基團之C2 -C6 伸烷基上之一碳原子聯結，形成一飽和4-至7-員含氮雜環；R14 、R22 與R35 每一者皆獨立地代表一氫原子、CO2 R18 、S(O)w R18 、COR19 ，或C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、 C2 -C6 炔基或C3 -C8 環烷基，其中每一者皆選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、OR20 與NR20 R21 ；R15 與R16 每一者皆獨立地代表一氫原子、3-至8-員飽和雜環，包含至少一環基團O、S(O)z 或NR22 、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，後二基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)a R23 、OR24 、CO2 R24 、OC(O)R24 、SO2 NR24 R25 、CONR24 R25 、NR24 R25 、NR24 SO2 R26 、NR24 COR25 ，或3-至8-員飽和雜環，包含至少一環上基團O、S(O)b 或NR25 ，或R15 與R16 與其上所聯結之氮原子一同形成一3至8員飽和雜環，包含一環上氮原子，以及選擇性地一或多個其他環上雜原子，獨立地選自於氮、氧、硫與磺醯基，該雜環可選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)d R27 、OR27 、CO2 R27 、COR27 、OC(O)R27 、SO2 NR27 R28 、CONR27 R28 、NR27 R28 、NR27 SO2 R29 、NR27 COR28 、C1 -C6 鹵素烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基、芳基與雜芳基，後四基團可選擇性地經一或多個取代基取代，其獨立地選自於鹵素、氰基、S(O)f R30 、OR30 、CO2 R30 、SO2 NR30 R31 、CONR30 R31 ，以及NR30 R31 ；R17 代表鹵素、氰基、C1 -C3 鹵烷基、CO2 R32 、S(O)g R32 、OR32 、SO2 NR32 R34 、CONR32 R34 、NR32 SO2 R33 、NR32 CO2 R33 、NR32 COR34 ，或一3至8員飽和雜環，包含 一環上基團NR35 ；a、b、d、f、g、h、t、v、w與z每一者皆獨立地代表0、1或2；R18 、R26 、R29 與R33 每一者皆獨立地代表C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；R13 、R19 、R20 、R21 、R23 、R24 、R25 、R27 、R28 、R30 、R31 、R32 與R34 每一者皆獨立地代表一氫原子，或C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；以及R36 代表一氫原子或C1 -C3 烷基；或其醫藥上可接受之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表C1 -C6 烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 代表氫原子。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 代表C1 -C8 烷基，其選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基硫基，以及C3 -C6 環烷基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R2 代表式(Ia)之一基團。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中X1 代表CH2 ，X2 代表一鍵結，以及R5 代表一氫原子。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中j為1，且R7 代表氫、羥基、氟或甲氧基。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R2 代表式(Ib)之一基團。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Z1 代表C2 -C6 伸烷基。
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中X3 代表NR12 、>N-COR12 、NR12 CO或>N-SO2 R12 。
  11. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Y1 代表C1 -C6 伸烷基。
  12. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中A代表單環或雙環C6 -C10 芳基，選自於苯基。
  13. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R8 代表C1 -C6 烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基1-(2-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-2-氧代 乙基)吡咯烷-2-羧酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基4-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)胺基)-4-氧代丁酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-4-(二甲基胺基)丁醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)甲基磺醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、 甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-3-(二甲基胺基)丙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((4-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丁基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯、 甲基2-(3-(2-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)-2-氧代乙基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基胺基)甲基)苯氧基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-嗎啉乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、 2-嗎啉乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(二甲基胺基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-(二甲基胺基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、 (S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基庚-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-1-甲基哌啶-4-羧醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((N-(3-(2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)丙基)-2-(甲基硫基)乙醯胺基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、3-嗎啉丙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶 -5-基)甲基)苯基)醋酸酯、1-甲基哌啶-4-基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(吡啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(1,1-二氧基硫基嗎啉-4-基)丁基(4-{[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)醋酸酯、4-嗎啉丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、哌啶-4-基甲基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊 -2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(吡啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、甲基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(3-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-((2-胺基-4-(2-羥基丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、 4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、(S)-甲基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基戊-2-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)醋酸酯、2-羥基乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、4-羥基丁基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、3-(甲基磺醯基)丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、 3-羥基丙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯、(S)-4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯、(1-甲基哌啶-4-基)甲基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯、4-(吡咯烷-1-基)丁基2-(4-(2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)醋酸酯、4-(二甲基胺基)丁基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)醋酸酯、甲基2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)醋酸酯、(S)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯基)醋酸酯、2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)醋酸酯，或以上任一種之醫藥上可接受之鹽類。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯，或其醫藥上可接受之鹽類。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係4-(二甲基胺基) 丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係4-(二甲基胺基)丁基2-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)醋酸酯醫藥上可接受之鹽類。
  18. 一種製備如申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類之方法，包含(a)當R2 代表式(Ia)之一基團時，將式(II)化合物 其中X1 、X2 、R1 、R3 、R4 、R5 、R7 與j係如式(I)所定義，與式(III)化合物R6 -OH，其中R6 係如式(I)所定義，反應；或(b)當R2 代表式(Ib)之一基團時，將式(IV)化合物 其中n、A、X3 、X4 、Y1 、Z1 、R1 、R3 、R4 、R5a 與R9 係如式(I)所定義，與式(V)化合物R8 -OH，其中R8 係如式(I)所定義，反應；或(c)當R2 代表式(Ib)之一基團，其中X3 代表NH，且Y1 代表C1 -C6 伸烷基，將式(VI)化合物 其中R1 、R3 、R4 與Z1 係如式(I)所定義，與式(VII)化合物 其中Y2 代表-(C1 -C5 烷基)j -CHO，j為0或1，以及A、n、X4 、R5a 、R8 與R9 係如式(I)所定義，反應；以及選擇性地在(a)、(b)或(c)之後進行下列步驟之一或多者： ˙將式(I)化合物轉變為另一式(I)化合物˙移除任一保護基˙形成醫藥上可接受之鹽類。
  19. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，與一醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。
  20. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，用於治療氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、癌症、B型肝炎、C型肝炎、人類後天免疫缺乏病毒(HIV)、人類乳突狀病毒(HPV)、細菌性感染或皮膚病。
  21. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療氣喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、癌症、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌性感染或皮膚病。
  22. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療患有阻塞性呼吸道疾病或有此風險之病患。
  23. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療氣喘。
  24. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療過敏性鼻炎。
  25. 一種如申請專利範圍第1至15項任一項所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，與一或多種獨立地選自下列藥劑之組合物，該藥劑係：˙非類固醇糖皮質激素受體協同劑；˙選擇性β2-腎上腺素受體協同劑；˙磷酸二酯酶抑制劑；˙蛋白酶抑制劑；˙糖皮質激素；˙抗膽鹼激素藥劑；˙趨化因子受體功能調節劑；以及˙激酶功能抑制劑。
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