JP2007513197A

JP2007513197A - 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物

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Publication number: JP2007513197A
Application number: JP2006543635A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズ・マイクル・グレアム; ブライアン・エドワード・コーンバーグ; チャム・シュリドハール・ニカム; デジアーン・シエ
Original assignee: ワーナー−ランバートカンパニーリミテッドライアビリティーカンパニー
Priority date: 2003-12-08
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2007-05-24
Also published as: CA2548447A1; WO2005056540A1; TW200524922A; UY28656A1; BRPI0416739A; NL1027680A1; PA8619301A1; EP1697334A1; NL1027680C2; PE20050862A1; US20050282819A1; AR047325A1

Abstract

本発明は、式１
【化１】

(式中、Ｊ、Ｍ、Ｇ、ｍ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｙ、ｎ、ｚおよびＲ¹¹は、明細書中に定義された通りである）の化合物、それを含んでなる医薬組成物および中枢神経系および他の障害の治療におけるその使用に関する。

Description

本発明は、複素環式置換ピペラジン、それを含んでなる医薬組成物ならびに統合失調症および他の中枢神経系(ＣＮＳ)障害または状態を治療するためのその使用に関する。

本発明の複素環式置換ピペラジン誘導体は、ドーパミンＤ２受容体のおよびセロトニン２Ａ(５ＨＴ２Ａ)受容体のアンタゴニストとして活性を示す。

統合失調症の治療に有用な他の複素環式ピペラジン誘導体は、１９９４年９月２７日に発行された米国特許第５,３５０,７４７号、および２０００年１０月３日に発行された米国特許第６,１２７,３５７号に記載されている。これらの特許は、その全体として参照により本明細書に組み込まれている。

抗精神病薬として有用であることが記載された他のピペラジンおよびピペリジン誘導体は、１９９３年３月１８日に公示されたＰＣＴ特許公報ＷＯ９３／０４６８４、および１９９０年１２月１９日に公示された欧州特許出願ＥＰ４０２６４４Ａに記載されたものである。これらの特許出願は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。

本発明は、式１

の化合物、
式中、Ｊは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＯまたはＮＲ¹⁰であり、ここで、Ｒ¹⁰は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、またはＣ(＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；
Ｍは、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ³であり、ここで、Ｒ³は、上記定義された通りのＲ¹⁰、Ｃ(＝Ｏ)、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＲ³、ＣＨ(ハロ)またはＣＨＮＲ³Ｒ¹²として定義され、ここで、Ｒ¹²は、上記定義された通りのＲ¹⁰であり；
またはＸは存在せず；

Ｒ¹は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシであるか、またはＲ¹は、Ｒ¹⁰と共に複素環式環を形成し；
Ｒ²は、Ｒ¹として定義された通りのものであるが、但し、Ｒ¹が存在する場合、Ｒ²は複素環式環を形成することができず；
Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ジ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシまたは(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシアルキルであり、ここで、前記Ｒ⁴およびＲ⁵基のアルコキシおよびアルキル部分のそれぞれは、１〜３個のハロ原子、好ましくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく；
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素または１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；
Ｙは、Ｒ¹¹が存在する場合、Ｏ、ＮＲ¹³から選ばれ、ここで、Ｒ¹³は、上記定義された通りのＲ¹⁰であるか、または(ＣＨ₂)_w、ここで、ｗは１〜６の整数であるか；または
Ｙは、Ｒ¹¹が存在しない場合、(＝Ｏ)、ヒドロキシ、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴から選ばれ、ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、上記定義された通りのＲ¹⁰、および(ＣＨ₂)_qＣＨ₃であり、ここで、ｑは１〜５の整数であり；
ｎは１〜３の整数であり；
ｚは１〜３の整数であり；そして
Ｒ¹¹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＳＯ₂アリール、アリール、アリール−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ＣＯＲ¹⁵、Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵またはＣ(Ｏ)ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶であり、ここで、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アリール−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；
ここで、前記Ｒ¹¹基内の前記アルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく、そして前記Ｒ¹¹基内のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されていてもよく；または、
Ｒ¹¹は存在せず；
但し、ｎ＋ｚの合計は、３を超えることができないものとする；
およびこのような化合物の医薬上許容しうる塩に関する。

式１Ａおよび１Ｂの化合物は、以下ひとまとめにして式１の化合物と称する。

本発明のより具体的な実施態様は、式１において、
Ｊは硫黄であり、そしてＭは窒素であり；
Ｍは窒素であり、そしてＪは酸素であり；
Ｇは、窒素であり；
ｍは、２であり；
Ｘは、存在せず；
Ｘは、ＣＨ(ハロ)であり；
Ｘは、ＣＨ(ＯＨ)であり；
Ｘは、ＣＨＮＲ³Ｒ¹²であり；
Ｘは、Ｃ(＝Ｏ)であり；
Ｘは、ＣＨＯＲ³であり；
Ｘは、ＮＲ³であり；
Ｘは、酸素であり；
Ｘは、ＣＨＮＲ¹³Ｒ¹²であり；
Ｒ¹およびＲ²は、水素であり；
Ｒ¹およびＲ²は、水素およびフルオロから選ばれ；
Ｒ¹およびＲ²は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選ばれ；
Ｒ¹¹は、存在せず；
Ｒ¹¹は、存在せず、そしてＹはオキソであり；
ＹＲ¹¹は、ＮＲ¹³であり；
ＹＲ¹¹は、アセトアミドであり；
ＹＲ¹¹は、アミドであり；
Ｙは、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；
Ｒ¹³は、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；
Ｒ¹⁴は、メチルであり；
Ｒ⁴は、水素であり、そしてＲ²およびＲ³の一方または両方は、水素であり；
Ｒ²およびＲ³の一方または両方は、水素であり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素であり；
Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素および(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素であり；
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、メチルであり；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、メチルであり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は、水素であり；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は、メチルであり；またはＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素およびメチルから独立して選ばれる、
式１の化合物、およびその医薬上許容しうる塩に関する。

用語「アルキル」は、特に明記しない限り、直鎖、分枝または環式部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を含む。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、等が含まれるが、これらに限定されない。

用語「アリール」は、特に明記しない限り、環ヘテロ原子を有しない芳香族環系(例えばフェニルまたはナフチル)を含む。

用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここにおいて、「アルキル」は、上記定義された通りである。「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブチルオキシおよびペ
ントキシが含まれるが、これらに限定されない。

用語「アルケニル」は、特に明記しない限り、２つの炭素原子を連結する１つまたはそれ以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を含み、ここで、前記炭化水素基は、直鎖、分枝または環式部分またはそれらの組み合わせを有することができる。「アルケニル」基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、５または６個の環員を含み、このうちの１〜４個がＮ、ＳおよびＯから独立して選ばれるヘテロ原子である単環式芳香族複素環、および８〜１２個の環員を含み、このうちの１〜４個がＮ、ＳおよびＯから独立して選ばれるヘテロ原子である二環式芳香族複素環が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、トリアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、５または６個の環員を含み、このうちの１〜４個が酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれるヘテロ原子である単環式飽和または不飽和非芳香族環系および１０〜１２個の環員を含み、このうちの１〜４個が酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれるヘテロ原子である二環式飽和または不飽和非芳香族環系のことである。ヘテロシクリル基の例としては、以下：ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。

用語「１つまたはそれ以上の置換基」は、利用できる結合部位の数に基づいて可能な１個から置換基の最大数までの多くの置換基のことである。

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

式１の化合物およびこれらの化合物の医薬上許容しうる塩は、本明細書においてひとまとめにして「本発明の化合物」および「本発明の活性化合物」と称する。

また、本発明は、治療上有効量の式１の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、および医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物に関する。

式１の化合物は、キラル中心を含むことができ、従って異なる鏡像異性体およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、ラセミ混合物としておよび式Ｉの化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、およびそれらの混合物として、式１の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体ならびにそれぞれ、それらを含むまたは使用する全ての医薬組成物および上記定義された治療方法に関する。個々の異性体は、最終生成物またはその中間体の製造における光学分割、分別結晶、光学的選択反応、またはクロマトグラフ分離といったような知られている方法によって得ることができる。式１の化合物の個々の鏡像異性体は、種々の障害または状態の治療においてこれらの化合物のラセミ混合物と比較して利点を有しうる。

式１の化合物が塩基性化合物である限り、それのすべては、種々の無機酸および有機酸と様々な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するため医薬上許容されなければならないが、実際には、しばしば最初に反応混合物から医薬上許容しえない塩として塩基化合物を単離し、次いでアルカリ性試薬で処理することよって単純に遊離塩基化合物に転化し、その後、遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転化することは望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒または適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中で実質的に等価量の選ばれた鉱酸または有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固形塩が容易に得られる。本発明の前記塩基化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は、非毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、医薬上許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち１,１'−メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３−ナフトエート))塩である。

また、本発明は、１つまたはそれ以上の原子が、天然に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、式１のものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌが含まれる。前記の同位体および／または別の原子の別の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物のまたは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば³Ｈおよび¹⁴Ｃといったような放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち³Ｈ、および炭
素−１４、すなわち¹⁴Ｃ同位体は、製造および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち²Ｈで置換すると、代謝安定性がより大きくなることからある種の治療上の利点が得られ、例えばin vivo半減期が高められるまたは必要な用量が低減されるため、いくつかの状況で好ましいといえる。式１の同位体標識化合物およびその塩およびプロドラッグは、一般に同位体標識化されてない試薬を、容易に入手可能な同位体標識化された実験試薬で置き換えることによって下記のスキーム中および／または実施例中に開示された方法を実施することによって製造することができる。

式１の化合物は、有用な医薬および医薬性を有する。

用語「治療すること」は、このような用語が適用される障害または状態の進行を後退させる、緩和する、阻害するまたは予防する、またはこのような状態または障害の１つまたはそれ以上の症状を予防することである。用語「治療」は、「治療すること」としてすぐ上に定義されたような治療する行為のことである。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、単一エピソードの大うつ病性障害または反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリー型うつ病；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性を含む非定型うつ病(または反応性抑うつ)、季節性感情障害および小児うつ病；双極性障害または躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極II型障害および循環障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)；精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行為障害；不安障害、例えば広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、例えば、特定の動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症および他の精神病性障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害、例えば重症の大うつ病性障害；精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病；統合失調症に伴う気分障害；せん妄、痴呆および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(ＰＤ)、ハンチントン病(ＨＤ)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、および他の痴呆、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動硬直性症候群；錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せん；薬物依存および嗜癖(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールへの依存またはそれらに対する嗜癖)および行動嗜癖、例えばギャンブル中毒；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症からなる群より選ばれる障害または状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、このような障害または状態を治療するのに有効な量の式１の化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからなる前記治療方法に関する。

また、本発明は、すぐ上の段落において定義された障害または状態の治療に有効な量の式１の化合物またはその医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる担体を含んでなる、このような治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物における、すぐ上の段落において定義された障害および状態から選ばれる障害または状態を治療するための医薬組成物に関する。

本発明のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、大うつ病、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ、気分変調、循環気質および双極性障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、統合失調症、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性疾患による精神病性障害、および統合失調症様障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、統合失調症、同時にうつ病を伴う統合失調症または同時に不安を伴う統合失調症から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、自閉症、広汎性発達障害、および注意欠如多動性障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ならびに社会恐怖、広場恐怖および特定の恐怖を含む恐怖から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動硬直性症候群；および錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せんから選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、せん妄、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(ＰＤ)、ハンチントン病(ＨＤ)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、血管性痴呆、および他の痴呆、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものから選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、上記の方法のいずれかにおいて記載されたこれらの障害および状態から選ばれるいずれか２つまたはそれ以上の共存症の障害または状態を治療するため、式１の化合物をヒトに投与する、上記の方法および組成物に関する。

うつ病、不安、統合失調症または本発明の方法および医薬組成物の説明において上記されたいずれか他の障害および状態を治療するため、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の他の抗うつ薬または抗不安薬と同時に使用することができる。本発明の活性化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の種類の例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＭＡＯＩ)、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤(ＲＩＭＡ)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)、コルチコトロピン放出因子(ＣＲＦ)アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニストおよび非定型抗抑うつ薬が含まれる。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、第三級アミン三環式抗うつ薬および第二級アミン三環式抗うつ薬が含まれる。適切な第三級アミン三環式抗うつ薬および第二級アミン三環式抗うつ薬としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリピリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが含まれる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびサートラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロポラミンが含まれる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害剤としては、モクロベミドが含まれる。本発明に有用な適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、ベンラファキシンが含まれる。適切なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載されたそれらの化合物が含まれる。適切な非定型抗うつ薬としては、ブプロピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが含まれる。適切なＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、国際特許公報ＷＯ０１／７７１００に記載されたものが含まれる。

本発明の活性化合物と組み合わせて使用することができる抗不安薬の適切な種類としては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ(５−ＨＴ_1A)アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_1A部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子(ＣＲＦ)アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが含まれる。適切な５−ＨＴ_1A受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしてはブスピロン、フレシノキサン(flesinoxan)、ジェピロンおよびイプサピロンが含まれる。

また、本発明は、ヒトを含む下記のような治療を必要とする哺乳動物において、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病、食欲不振を含むメランコリー型うつ病、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性を含む非定型うつ病(または反応性抑うつ)、季節性感情障害および小児うつ病；双極性障害または躁うつ病、例えば、双極Ｉ型障害、双極II型障害および循環障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)；精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行為障害；不安障害、例えば広場恐怖を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、例えば、特定の動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；精神分裂病およびその他の精神障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害例えば重症の大うつ病性障害；精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病；統合失調症に伴う気分障害；せん妄、痴呆および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(ＰＤ)、ハンチントン病(ＨＤ)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、および他の痴呆、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動硬直性症候群；錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せん；薬物依存および嗜癖(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールへの依存またはそれらに対する嗜癖)および行動嗜癖、例えばギャンブル中毒；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選ばれる障害または状態の治療方法であって前記哺乳動物に
(ａ) 式１の化合物またはその医薬上許容しうる塩；および
(ｂ)抗うつ薬または抗不安薬である他の医薬上活性化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩；を投与することからなり、
その際、活性化合物「ａ」および「ｂ」は、このような障害または状態の治療に有効な組み合わせとなるような量で存在する前記治療方法に関する。

また、本発明は、ヒトを含むこのような治療を必要とする哺乳動物において、
(ａ) 式１の化合物またはその医薬上許容しうる塩；
(ｂ)抗うつ薬または抗不安薬である他の医薬活性化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩；および
(ｃ)は医薬上許容しうる担体；を含んでなるすぐ上の段落で定義された障害および状態から選ばれる障害または状態を治療するための医薬組成物であって、
その際、活性化合物「ａ」および「ｂ」は、組成物がこのような障害または状態の治療に有効となる量で存在する前記組成物に関する。

本発明のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑鬱、気分変調、循環気質および双極性障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、統合失調症、統合失調感情障害、妄想性障害、物質−誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性疾患による精神病性障害、および統合失調症様障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、自閉症、広汎性発達障害および注意欠如多動性障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害ならびに社会恐怖、広場恐怖および特定の恐怖を含む恐怖から選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動硬直性症候群；および錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性のジストニア、神経弛緩薬誘発性急性の静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せんから選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、せん妄、痴呆および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(ＰＤ)、ハンチントン病(ＨＤ)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、血管性痴呆、および他の痴呆、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものから選ばれる上記の方法および組成物に関する。

本発明の別のより具体的な実施態様は、上記の方法のいずれかにおいて記載されたこれらの障害および状態から選ばれるいずれか２つまたはそれ以上の共存症の障害または状態を治療するため、式１の化合物およびさらなる抗うつ薬または抗不安薬をヒトに投与する上記の方法および組成物に関する。

本発明の活性化合物は、以下の反応スキームに記載した通り製造することができる。特に明記しない限り、以下の反応スキームおよび議論におけるＹ、Ｊ、Ｍ、Ｇ、ｎ、ｚ、ｍ、ｑ、Ｘ、およびＲ¹〜Ｒ¹⁶は、上記定義された通りである。

ｉ) ＴＦＡＡ、Ｅｔ₃Ｎ、ＴＨＦ
ii) クロロアセチルクロリド、ＡｌＣｌ₃、ＤＣＭ
iii) Ｅｔ₃ＳｉＨ、ＴＦＡ
iv) Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、μｌ
ｖ) Ｋ₂ＣＯ₃、ＭｅＯＨ、
vi) アシルクロリド、Ｅｔ₃Ｎ、ＴＨＦ

スキームＡは、ＹＲ¹¹が、アミノ(式１Ａ(ｂ)の化合物)、トリフルオロアセトアミド(式１Ａ(ａ)の化合物)およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹⁵(式１Ａ(ｃ)の化合物)である式１Ａの化合物の合成方法を説明する。スキームＡの工程ｉ、iiおよびiiiは、本明細書の実験的な実施例部分の製造例１、２および３に記載された通り実施した。式１Ａ(ａ)の化合物は、式５の化合物を式６の化合物と極性溶媒、例えば水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジオキサン、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、または前記溶媒の２つまたはそれ以上の混合物中、好ましくは水中、塩基、例えばＮａ₂ＣＯ₃、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、または酸をクエンチするのに適した他のいずれかの有機または無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で、マイクロ波の補助下、約４０℃〜約２００℃、好ましくは約１７５℃の温度で約１０〜１８０分間、反応させることによって製造することができる。この反応は、また慣用的な加熱手段を用いて約１００℃で１〜９６時間、好ましくは約２４〜４８時間実施することができる。

式１Ａ(ａ)の化合物は、これを極性溶媒、例えば水、エタノール、プロパノールまたはメタノール、または水およびメタノールの混合物中、約２５℃から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは還流温度付近で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムまたはトリエチルアミン、好ましくは炭酸カリウムと反応させることによって式１Ａ(ｂ)の対応するアミンに転化することができる。この反応は、水およびメタノールの混合物中、約６０℃で実施するのが好ましい。

エーテル性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジグリムまたはエチルエーテルまたは塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム(ＣＨＣｌ₃)、ジクロロエタンまたは塩化メチレン(ＣＨ₂Ｃｌ₂)中、無機塩基、例えば炭酸カリウムまたはナトリウム炭酸塩または有機塩基、例えばトリエチルアミン(ＴＥＡ)、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、約０℃から反応混合物の還流温度付近までの温度で、好ましくは室温付近で、式１Ａ(ｂ)の化合物と、適当なアシルクロリドまたはスルホニルクロリド、またはイソシアネートとの反応により、式１Ａ(ｃ)の対応する化合物を得る。この反応は、ＴＨＦ中、トリエチルアミンの存在下、室温付近で実施することが好ましい。

式１Ａ(ａ)、１Ａ(ｂ)および１Ａ(ｃ)の化合物であって、ここで

が

によって置き換えられた化合物は、当業者に知られたスキームＡに記載されたものと類似の方法を用いて、式２’

の適当な出発物質から製造することができる。

ＹＲ¹¹がアミノ、トリフルオロアセトアミドおよびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹⁵である式1Ｂの化合物は、当業者のスキル内にあるスキームＡに記載されたものと類似の方法を用いて、式２''

の適当な出発物質から製造することができる。

ｉ) ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、Ｋ₂ＣＯ₃
ii) 酒石酸、従来法による分割
iii) (ａ) ＮａＯＨ、Ｅｔ₂Ｏ；(ｂ)Ｅｔ₃Ｎ、アシルクロリド
iv) Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ

スキームＢは、ＹＲ¹¹が結合した炭素のところでスキームＢに記載された立体化学を有する式１Ａ(ｃ)の化合物の製造方法を説明する。このような化合物は、以下、式１Ａ(ｃ)'の化合物と称する。

スキームＢの工程ｉ、iiおよびiiiは、本明細書の実験的な実施例部分の製造例７、８および９に記載されている。式８の化合物からの式１Ａ(ｃ)'の化合物の製造は、スキームＡにおいて式５の化合物から式１Ａ(ａ)の化合物を製造するために上記された方法を用いて実施することができる。

上記定義された基Ｋが、上記定義された基Ｌによって置き換えられた式１Ａ(ｃ)'の化合物は、スキームＢに記載されたものと類似の方法を用いて当業者に知られている適当な出発物質から製造することができる。

ＹＲ¹¹がスキームＢ中で式１Ａ(ｃ)'の化合物に関して定義された通りである式１Ｂの
化合物は、スキームＢに記載されたものと類似の方法を用いて、スキームＢに記載した式５の化合物中のトリフルオロアセトアミド置換基が、ベンゾ環に隣接した炭素原子に結合していることは除いて、式５のものと同一の出発物質から製造することができる。

ＹがＮＲ¹³であり、そしてＲ¹³は水素である式１Ａ(ａ)および１Ａ(ｂ)の化合物は、このような化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウム(ＮａＨ)、水素化カリウム(ＫＨ)、ナトリウムメトキシド(ＮａＯＣＨ₃)またはカリウムｔ−ブトキシド(ＫＯｔ−ブチル)の存在下で式Ｘ¹Ｒ¹³(ここで、Ｘ¹は脱離基、例えばハロ、メシレートまたはトシレート、好ましくはヨードである)の適当な化合物と反応させることによってＹがＮＲ¹³であり、そしてＲ¹³は水素以外である対応する化合物に転化することができる。この反応は、エーテル性溶媒、例えばＴＨＦ、エチルエーテル、ジオキサンまたはジグリム中、室温付近から反応混合物の還流温度付近の温度で典型的に実施される。塩基としてＫＯｔ−ブチルを用いて、ＴＨＦ中、還流温度で実施するのが好ましい。

ｉ) クロロアセチルクロリド、ＡｌＣｌ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂
ii) Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＩ、ＣＨ₃ＣＮ
iii) ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、０℃
iv) ＤＡＳＴ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、０℃
ｖ) ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ

スキームＣは、Ｒ¹¹が存在せず、Ｙはオキソ(＝Ｏ)またはヒドロキシ(ＯＨ)であり、そしてＸはＣ(＝Ｏ)、ＣＨＯＨまたはＣＨ(ハロ)である式１Ａおよび１Ｂの化合物の製造に使用することができる方法を説明する。スキームＤは、式１Ａの化合物の亜種についてしかこの方法を説明していないが、Ｒ¹¹が存在せず、Ｙは(＝Ｏ)またはＯＨであり、そしてＸはＣ(＝Ｏ)、ＣＨＯＨまたはＣＨ(ハロ)である式１Ａおよび１Ｂの全ての化合物を製造するためには、当業者のスキル内にある類似のプロセスを使用することができる。

スキームＣのステップｉは、本明細書の実験的な実施例部分の製造例２２に記載された通り実施される。式１０の化合物を適当な式６の化合物と反応させて式１Ａ(ｄ)の対応する化合物が形成される。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノールまたはエタノール中、好ましくはアセトニトリル中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ピリジンまたはtert−ブトキシドおよびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下で、約０℃から反応混合物の還流温度付近までの温度で典型的に実施される。反応は室温付近で炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下で実施することが好ましい。

式１Ａ(ｄ)の化合物を還元して式１Ａ(ｅ)の対応する化合物を得る。この還元は、水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ₄)または水素化ホウ素リチウム(ＬｉＢＨ₄)、好ましくはＮａＢＨ₄を用いて、ヒドロキシル化された溶媒、例えば(Ｃ₁−Ｃ₆)アルカノール、またはこのような溶媒の混合物中、０℃と室温との間の温度で実施することができる。メタノールおよびイソプロパノールの混合物は、好ましい溶媒である。好ましい温度は約０℃である。

対応する式１Ａ(ｆ)の化合物は、塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタンまたは塩化メチレン中、好ましくは塩化メチレン中、約０℃から室温までの温度、好ましくは約０℃で、上記の工程で形成された式１Ａ(ｅ)の化合物を、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(ＤＡＳＴ)と反応させることによって製造することができる。スキームＣの工程iiiについて上記された方法を用いて生成した式１Ａ(ｆ)の化合物を還元して対応する式１Ａ(ｇ)の化合物を得る。

スキームＤは、ＸがＣＨ(ＯＨ)である対応する化合物からＸがＣＨ(ハロ)である式１の化合物の合成、およびＸがＣＨ(ハロ)である対応する化合物からＸが存在しない式１Ａの化合物の合成を説明する。これらの方法は式１Ａの化合物の特定の亜種について説明するが、それは式１の全ての化合物に適用できる。

スキームＤを参照して、式１Ａ(ｅ)の化合物を、塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム(ＣＨＣｌ₃)、ジクロロエタン(ＤＣＥ)または塩化メチレン(ＣＨ₂Ｃｌ₂)中、またはエーテル系溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ中、塩基の存在下、約０℃から室温付近の温度、好ましくは室温付近で、Ｔｓ(ハロ)またはＭｓ(ハロ)(ここで、Ｍｓはメシルであり、そしてＴｓはトシルである)と反応させて対応する式１Ａ(ｈ)の化合物を得る。適切な塩基としては、第三級有機塩基、例えばトリエチルアミン(ＴＥＡ、Ｅｔ₃Ｎ)、ピリジンまたはジエチルアミノピリジン)が含まれる。トリエチルアミン
は、好ましい塩基である。塩化メチレンは、好ましい溶媒である。

生成した式１Ａ(ｈ)の化合物は、それを、芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、好ましくはトルエン中、ラジカル開始剤である触媒、例えばベンゾイルペルオキシドまたはアゾビスイソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)、好ましくはＡＩＢＮの存在下で、トリブチルスズヒドリド(Ｂｕ₃ＳｎＨ)と反応させることによって対応する式１Ａ(ｊ)の化合物に転化することができる。適切な反応温度は、室温付近から反応混合物の還流温度付近までの範囲である。還流温度が好ましい。スキームＣの式１Ａ(ｄ)の化合物の還元について上記された方法を用いて式１Ａ(ｊ)の化合物を還元して、対応する式１Ａ(ｉ)の化合物を得る。

ＸがＣＨ(ハロ)である式１の化合物は、それを、エーテル系溶媒、例えばＴＨＦ、ジグリム、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはエチルエーテル中、室温付近から反応混合物の還流温度付近までの温度、好ましくは還流温度付近で式ＮＨＲ³Ｒ¹²の化合物と反応させることによって、ＸがＣＨＮＲ³Ｒ¹²である対応する式１の化合物に転化することができる。

スキームＥは、ＹＲ¹¹がＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ₃である式１の化合物の合成を説明する。スキームＥに関して、式１Ａ(ｋ)の化合物は、以下の通り製造することができる。式１Ａ(ｊ)の化合物をルイス酸、例えば三塩化アルミニウムまたは四塩化チタン、好ましくは四塩化チタンの存在下でメチルアミンと反応させる。この反応は、一般に芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン(zylene)またはベンゼン、好ましくはトルエン中、約８０℃から約１５０℃の温度、好ましくは約１５０℃で実施する。次いで、この反応の生成物を、ヒドロキシル化された溶媒、例えば(Ｃ₁−Ｃ₆)アルカノール、または２つまたはそれ以上のこのような溶媒の混合物中、０℃および室温との間の温度で還元剤、例えばＮａＢＨ₄、ＬｉＢＨ₄、ナトリウムシアノボロヒドリド(ＮａＣＮＢＨ₃)またはＫＢＨ₄、好ましくはＮａＢＨ₄と反応させる。メタノールおよびイソプロパノールの混合物は、好ましい溶媒である。好ましい温度は約０℃である。生成した式１Ａ(ｋ)の化合物の遊離塩基は、これを、当業者によく知られた方法を用いてメタンスルホン酸と反応させることによって対応するメタンスルホン酸塩に転化することができる。

式１Ａ(ｋ)の化合物を無水酢酸またはアセチルクロリドと反応させて所望の式１Ａ(ｌ)の化合物を得る。無水酢酸との反応は、塩素化炭化水素溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタン中、またはエーテル系溶媒、例えばＴＨＦ、ジグリムまたはエチルエーテル中、約０℃から反応混合物の還流温度付近までの温度で典型的に実施される。反応は、塩化メチレン溶媒中、室温付近で実施することが好ましい。

スキームＦは、ＹＲ¹¹がＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ₃である式１の化合物の合成方法を記載する。式１Ａの化合物の亜種についてしか記載してないが、当業者のスキル内にある類似の方法を用いてＹＲ¹¹がＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ₃である全ての式１の化合物を製造することができる。

スキームＦを参照して、式１Ａ(ｊ)の化合物を、第三級アミン塩基溶媒、例えばピリジンまたはトリエチルアミン中でヒドロキシルアミン塩酸塩(ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ)と反応させる。ピリジンが好ましい。適切な反応温度は、室温付近から反応混合物の還流温度付近までの範囲であり、還流温度が好ましい。この反応からの生成物を、エーテル系溶媒、例えばジオキサン、エチルエーテル、ジグリムまたはＴＨＦ、好ましくはジオキサン中、約０℃から反応混合物の還流温度付近の温度、好ましくは室温で、三塩化チタンで処理して、対応する式１１の化合物を得る。スキームＣの式１Ａ(ｄ)の化合物を還元するために上記された方法を用いて式１１の化合物を還元して、対応する式１Ａ(ｂ)'の化合物を得る。

式１Ａ(ｂ)'の化合物は、式１Ａ(ｌ)の化合物の遊離塩基を製造するためにスキームＥにおいて上記された方法を用いて対応する式１Ａ(ｍ)の化合物に転化することができる。

ＹＲ¹¹がＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である式１の化合物の合成をスキームＧに記載する。式１Ａの化合物の亜種しかスキーム中に示してないが、スキームＧの合成方法は、ＹＲ¹¹がＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である式１を有する全ての化合物を製造するために使用することができる。

スキームＧを参照して、式１２および１１の化合物は、それぞれ、本明細書の実験的な実施例部分の実施例１１０および１１１に記載された通り製造することができる。スキームＣにおいて式１Ａ(ｄ)の化合物を還元するために上記された方法を用いて式１１の化合物を還元して対応する式１Ａ(ｂ)の化合物を得る。生成した式１Ａ(ｂ)の化合物は、アシル誘導体反応体が無水酢酸またはアセチルクロリドの代わりにメシルクロリドであることを除いてスキームＦにおいて式１Ａ(ｍ)の化合物を製造するために上記された方法を用いて、式１Ａ(ｎ)を有する対応する化合物に転化することができる。

スキームＨは、ＹＲ¹¹がＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ¹⁵である式１の化合物を合成する別法を記載する。スキームＨを参照して、化学的中間体１４、１５、１６(ａ)、１６(ｂ)および１７の製造方法は、本明細書の実験的な実施例部分の製造例３０〜３３に記載されている。式１Ａ(ｏ)の化合物は、スキームＣにおいて式１Ａ(ｄ)の化合物の製造について上記されたものと類似の方法を用いて製造することができる。

式１Ａ(ｐ)および１Ａ(ｑ)の化合物は、スキームＩに説明した通り製造することができる。スキームＩを参照して、式１Ａ(ｏ)の化合物は、例えばジボランまたは水素化アルミニウムリチウム、好ましくはジボランボランを用いて還元して、対応する式１Ａ(ｐ)の化合物を得る。典型的に、この反応は、エーテル系溶媒、例えばＴＨＦ、ジグリム、ジオキサンまたはエチルエーテル中、好ましくはＴＨＦ中、室温付近から反応混合物の還流温度付近の温度、好ましくは還流温度付近で実施される。式１.７ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・２Ｈ₂Ｏのメタンスルホン酸塩水和物の形成は、本明細書の実験的な実施例部分の実施例１１７に記載されている。塩素化炭化水素溶媒、例えばＣＨＣｌ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂またはトリクロロエタン、好ましくはＣＨ₂Ｃｌ₂中、約０℃から反応混合物の還流温度付近の温度、好ましくは室温で、生成した式１Ａ(ｐ)の化合物と無水酢酸またはアセチルクロリドとの反応により、対応する式１Ａ(ｑ)の化合物を得る。式２ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・１.８Ｈ₂Ｏのメタンスルホン酸塩水和物の形成は、本明細書の実験的な実施例部分の実施例１１８に記載されている。

スキームＪは、式１Ａ(ｒ)、１Ａ(ｓ)および１Ａ(ｔ)の環外アミドテトラリン誘導体の合成を説明する。Ｊ、Ｍ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびＲ¹〜Ｒ¹¹は、式１Ａおよび１Ｂの化合物の定義において上記されたいずれかの意味を有し、そしてｎおよびｚの一方は１であり、そして他方は２である、式１Ａおよび１Ｂの類似の化合物は、上記のおよび実験的な実施例１〜１７２において合成方法を考慮して当業者のスキル内にある方法を用いて製造することができる。このようなテトラリン誘導体の合成の実施例は、実験的な実施例１２１〜１７２に記載されている。

スキームＪを参照して、化合物１９の製造は、本明細書の実験的な実施例部分の製造例３４に記載されている。化合物２０、２１および２２の製造は、それぞれ、本明細書の実験的な実施例部分の製造例３５、製造例３６および実施例１２１に記載されている。化合物１Ａ(ｒ)の合成は、実施例１２２に記載されている。また、化合物１Ａ(ｒ)は、スキームＣおよびＤに上記されたものと類似の方法を用いて、適当な類似の出発物質で出発して製造することができる。化合物１Ａ(ｔ)および１Ａ(ｓ)の合成は、それぞれ、実施例１２３および１２４に説明されている。また、これらの化合物は、スキームＦに記載されたものと類似の方法を用いて、適当な類似の出発物質で出発して製造することができる。

前述の実験部分に具体的に記載されてない式１の他の化合物の製造は、当業者に明らかな上記の反応の組み合わせを用いて実施することができる。

上で議論または説明された反応のそれぞれにおいて、特に明記しない限り、圧力は決定的なものでない。約０.５気圧から約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約１気圧は、便宜上、好ましい。マイクロ波の補助による加熱下で、密閉された反応器は、３５０psiまでの高圧反応になることを示している。

式１の化合物、および上記の反応スキーム中に示した中間体は、慣用の方法、例えば再結晶またはクロマトグラフ分離によって単離して精製することができる。

式１の化合物およびその医薬上許容しうる塩は、経口、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋内、胸骨内および注入技術)、直腸、口腔内または、鼻腔内の経路のいずれかを経て哺乳動物に投与することができる。一般に、これらの化合物は、約３ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の範囲の用量で、単一のまたは分割された用量(すなわち、１日当たり１〜４用量)で投与することが最も望ましいが、治療する患者の種類、体重および状態ならびに前記医薬に対する患者の個々の反応の他に選択する医薬組成物のタイプならびにこのような投与を実施する期間および間隔に応じて必然的に変化する。しかしながら、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ／日の範囲の用量レベルが最も望ましく使用される。場合によっては、上記範囲の下限より下の用量レベルで十分過ぎることもあるが、その他の場合には、なんらかの有害な副作用を生じることなくさらにより大きい用量で使用することができ、但し、このようなより高い用量レベルは、１日を通して投与するために最初にいくつかの小さな用量に分割されている。

本発明の化合物は、単独でまたは医薬上許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて前に記載した経路いずれかによって投与することができ、そしてこのような投与は、一回または複数の用量で実施することができる。より詳しくは、本発明の治療剤は、様々な異なる剤形で投与することができ、すなわち、それらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、坐剤、ゼリー、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、水性懸濁剤、注射可能溶液、エリキシル剤、シロップ剤、等の形態で種々の医薬上許容しうる不活性担体と合わせることができる。このような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒、等が含まれるさらに、経口医薬組成物は、適切に甘くするおよび／または風味をつけることができる。一般に、本発明の化合物対医薬上許容しうる担体の質量比は、約１：６〜約２：１、そして好ましくは約１：４〜約１：１の範囲にある。

経口投与では、種々の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含む錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン(および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、アルギン酸およびある複合体シリケートに加えて、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に使用することができる。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、錠剤化の目的でしばしば非常に有用である。類似タイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填物として使用することもでき、これに関して好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖の他に高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、活性成分は、種々の甘味料または着香剤、着色剤または色素、および所望により、乳化剤および／または懸濁化剤の他にこのような希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせと一緒にすることができる。

非経口投与では、ゴマもしくはラッカセイ油のいずれかまたは水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を使用することができる。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝化しなければならず(好ましくはｐＨ８よりも大きい)、そして最初に液体希釈剤を等張性にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋内および皮下注射の目的に適している。無菌条件下での全てのこれらの溶液の製造は、当業者によく知られている標準医薬技術によって容易に実施される。

本発明は、不安、うつ病、統合失調症および本発明の方法の説明において参照された他の障害の治療方法であって、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の上記参照した他の活性薬剤(例えばＮＫ１受容体アンタゴニスト、三環式抗うつ薬、５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストまたはセロトニン再取り込み阻害剤)を、同じ医薬組成物の一部として一緒に投与する前記方法と同様に、このような活性剤を設計された適当な用量処方計画の一部として別々に投与する組み合わせ治療の利益を得る前記方法に関する。適当な用量処方計画、投与する活性剤のそれぞれの用量、およびそれぞれの活性剤の用量間の特定の間隔は、治療する被験者、投与する特定の活性剤ならびに治療する特定の障害または状態の性質および重篤さに左右される。一般に、本発明の化合物は、単一の活性剤としてまたは別の活性剤と組み合わせて使用する場合、一回または分割された用量で約３ｍｇ〜約３００ｍｇ／日の量で、好ましくは約２５〜約１００ｍｇ／日の量でヒト成人に投与する。このような化合物は、１日当たり６回まで、好ましくは１日当たり１〜４回、特に１日当たり２回、そして最も特定すると１日１回の処方計画で投与することができる。それでも、治療する動物の種類および前記医薬に対するその個別の反応と同様に、選択する医薬組成物のタイプならびにこのような投与を実施する時間および間隔に応じて変更が生じることがある。場合によっては、前述の範囲の下限より低い用量レベルでも十分過ぎることがありうるが、一方で別の場合において、より大きい用量でも１日を通して投与するために最初にいくつかの小さな用量に分割されるならば、このようなより大きい用量はいかなる有害な副作用を生じることなく使用することができる。

上記で述べた状態を治療するため、平均的なヒト成人への経口、非経口または、口腔内投与するための本発明の組み合わせ方法および組成物において、５ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはサートラリンの提案される日用量は、単位用量当たり５ＨＴ再取り込み阻害剤約０.１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇで、これは、例えば１日当たり１〜４回投与することができる。上記で述べた状態を治療するため、平均的なヒト成人へ経口、非経口、直腸または口腔内投与するための本発明の組み合わせ方法および組成物において、５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの提案された日用量は、単位用量当たり５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト約０.０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、これは、例えば１日当たり１〜４回投与することができる。

鼻腔内投与または吸入による投与をするには、患者によってまたは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを用いて加圧された容器もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして圧搾またはポンピングされる溶液または懸濁液の形態で、ポンプスプレー容器から本発明の化合物は都合よく送達される。加圧されたエーロゾル剤の場合、投与単位は、計量された量を供給するバルブを設けることによって測定することができる。加圧された容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器または注入器に使用するためのカプセル剤およびカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、本発明の化合物および適切な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで処方することができる。平均的なヒト成人における上記で述べた状態を治療するための本発明の活性化合物の製剤は、それぞれエーロゾル剤の計量された用量または「一吹き（puff）」が２０μｇ〜１０００μｇの活性化合物を含むように準備するのが好ましい。エーロゾル剤を用いた全体の日用量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲である。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回行うことができ、例えば各回１、２または３用量である。

実施例の標題化合物の全てを試験し、そしてこのようなそれぞれの化合物の少なくとも１つの立体異性体は、Ｄ２受容体についての結合親和性を０.１μｍの濃度でパーセント阻害として測定したところ１４％を下廻らないものから１００％までを示した。このような化合物それぞれの少なくとも１つの立体異性体は、５ＨＴ２受容体についての結合親和性を０.１μｍの濃度でパーセント阻害として測定しところ８０％を下廻らないものから１００％までを示した。

ドーパミンＤ２およびセロトニン２Ａ(５ＨＴ２Ａ)受容体に結合する本発明の化合物の能力は、慣用の放射性リガンド受容体結合アッセイを用いて測定することができる。全ての受容体は、細胞系統で非相同的に発現させることができ、そして実験は、細胞系統から膜標品で実施する以下に説明する方法を用いて実施する。ＩＣ₅₀濃度は、特異的結合における濃度依存性の減少の非線形回帰によって測定することができる。Cheng−Prussoff式を用いてＩＣ₅₀をＫｉ濃度に転化することができる。

ドーパミンＤ２受容体結合：
ＣＨＯ−ｈＤ２Ｌ細胞から膜標品への[³Ｈ]スピペロン結合を、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ₂および１％ＤＭＳＯを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液２５０μｌ中ｐＨ７.４で実施した。(添加順に)試験化合物、０.４ｎＭ[³Ｈ]スピペロンおよびタンパク質約１２μｇを含む重複試料を室温で１２０分間インキューベートした。０.３％ポリエチレンイミンで予め処理したWhatman GF/Bガラス繊維フィルタを通して減圧下で急速濾過することによって結合した放射性リガンドを分離した。フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーション分光光度法によって測定した。
上記のアッセイを用いて実施例１〜１２０の標題化合物を試験し、その際、１ｍＭハロペリドールの存在下で測定された特異的結合は、９５％であった。実施例１〜１２０の標題化合物は、全て１μＭまたはそれ未満のＫｉ値を示した。実施例５８の標題化合物は、３ｎＭのＫｉを示した。実施例５６の標題化合物は、５ｎＭのＫｉを示した。実施例６０の標題化合物は、９ｎＭのＫｉを示した。

セロトニン２Ａ結合：
Swiss−ｈ５ＨＴ２Ａ細胞膜への[³Ｈ]ケタンセリン結合を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液２５０μｌ，ｐＨ７.４中で実施することができる。(添加順に)試験化合物、１.０ｎＭ[³Ｈ]ケタンセリンおよびタンパク質約７５μｇを含む重複試料を室温で１２０分間インキューベートした。０.３％ポリエチレンイミンで予め処理したWhatman GF/Bガラス繊維フィルタを通して減圧下で急速濾過することによって結合した放射性リガンドを分離した。フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーション分光光度法によって測定した。
上記のアッセイを用いて実施例１〜１２０の標題化合物を試験し、その際、１ｍＭケタンセリンの存在下で測定された特異的結合は９０％であった。実施例１〜１２０の標題化合物は、すべて１μＭまたはそれ未満のＫｉ値を示した。実施例５８の標題化合物は、０.０３ｎＭのＫｉを示した。実施例５６の標題化合物は、０.５５ｎＭのＫｉを示した。実施例６０の標題化合物は、０.０９ｎＭのＫｉを示した。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。融点は補正していない。ＮＭＲデータは、ppmで報告し、そして試料溶媒からの重水素ロックシグナルを参照した。

〔実施例〕
製造例１
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
＜５℃(氷／アセトン)で、無水ＴＨＦ(１００ｍｌ)およびトリエチルアミン(１９.４３ｍｌ，１３９.４２ミリモル，２.０当量)中の２−アミノインダン(７.８９ｇ，６９.７１ミリモル，１当量)の溶液に、反応温度を＜１０℃に保ちながら無水ＴＨＦ(２０ｍｌ)中のトリフルオロ無水酢酸(ＴＦＡＡ)(１４.７７ｍｌ，１０４.５６ミリモル，１.５当量)の溶液を滴加した。ＴＦＡＡを添加した後、反応物を室温(ｒｔ)に加温するのにまかせて３０分間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏ(１００ｍｌ)／酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、層を分離した。有機物層を２ＮＨＣｌ(２×１００ｍｌ)、ブライン(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濃縮すると黒ずんだ液体残留物になった。残留物をＭｅＯＨ(７５ｍｌ)中に取り、水を用いて所望の生成物を沈殿させて緑／褐色の結晶を得た。真空下、６０℃で１時間乾燥させて標題生成物を得た(１３.５６ｇ，５９.１６ミリモル，収率８５％)。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.30-7.15 (m, 4H), 6.44 (bs, 1H), 4.81-4.71 (M, 1H), 3.40 (d, J= 7.1Hz, 1H), 3.35 (d, J=7.1Hz, 1H), 2.90 (d, J= 4.1Hz, 1H), 2.86 (d, J= 4.1Hz, 1H)。

製造例２
Ｎ−[５−(２−クロロ−アセチル)−インダン−２−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
二硫化炭素(１２５ｍｌ)中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド(１１.７５ｇ，５１.２６ミリモル，１.０当量)の溶液に、室温で三塩化アルミニウム(２７.３４ｇ，２０５.０４ミリモル，４.０当量)を加えた。撹拌スラリーにクロロアセチルクロリド(６.１２ｍｌ，７６.９０ミリモル，１.５当量)を少しずつ加えると顕著なＨＣｌ発生を伴った。室温で１５分間撹拌した後、反応物を１.５時間加熱還流し、続いて室温にさました。溶媒をデカントし、残留物を冷水で注意深くクエンチした。沈殿を濾過し、２−プロパノール／水から再結晶させ、真空下＠６０℃ ｏ／ｎで乾燥させてオリーブ色の固形物として標題生成物を得た(１３.４３ｇ，４３.９３ミリモル，収率８６％)。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.46 (d, J= 7.2Hz, 1H), 3.42 (d, J= 7.2Hz, 1H), 2.98 (d, J= 4.5Hz, 1H), 2.94 (d, J= 4.5Hz, 1H)。

製造例３
Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
ＴＦＡ(１００ｍｌ)中のＮ−[５−(２−クロロ−アセチル)−インダン−２−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(１３.４３ｇ，４３.９３ミリモル，１.０当量)を、室温でトリエチルシリルヒドリド(１７.５ｍｌ，１０９.８２ミリモル，２.５当量)に加えた。反応物を６０℃に２０分間加熱した。反応物をさまして冷水へ注いだ。生成した固形物を濾過によって集め、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏから結晶化させて収率８７％で所望の生成物を得た。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.19 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H), 4.83-3.73 (m, 1H), 3.70 (t, J= 6.95, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.04 (t, J= 6.95Hz, 1H), 2.87 (dd, J₁= 4.5Hz, J₂= 4.9Hz, 1H), 2.83 (dd, J₁= 4.4Hz, J₂= 4.9Hz, 1H)。

実施例１
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｈ₂Ｏ(２０ｍＬ)中のＮ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(３.００ｇ，１０.２８mmol)、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール塩酸塩(５.２６ｇ，２０.５７mmol)および炭酸ナトリウム(２.１８ｇ，２０.５７mmol)を、CEM MARS-5マイクロ波を用いてマイクロ波の補助下で１７５℃にさらした。反応物をＨ₂Ｏ(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈した。層を分離し、有機物層を４ＮＨＣｌ(２×２５ｍＬ)で洗浄した。水層を塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂(３×５０ｍＬ)で抽出した。有機物層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濃縮して固形残留物を得た。残留物をクロマトグラフィ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)にかけた。Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(３.２０ｇ)を純度１００％＠２５４ｎｍで単離した；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)：４７５[Ｍ＋Ｈ]⁺。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.90 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.4Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.4Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.4Hz, 1H), 6.46 (bs, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 2H)。

実施例２
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イルアミン塩酸塩
ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ(１００ｍｌ，１：１)中のＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(２.８９ｇ，６.０９ミリモル)の溶液にＫ₂ＣＯ₃(２.１７ｇ，３０ミリモル)を加え、全体を６０℃に２時間加熱した。有機物を蒸発させ、水層をジクロロメタン(ＤＣＭ)(４×５０ｍｌ)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィ(１％ＮＨ₄ＯＨ入りの１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製し、所望の生成物(１.４５ｇ，３.８３ミリモル)を得た。生成物を、Ｅｔ₂Ｏ中の１ＮＨＣｌで取り出し処理した。ＨＣｌ塩を濾過によって単離し、そして真空下、５０℃で乾燥させた。純度１００％＠２５４ｎｍ；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)：３７９[Ｍ＋Ｈ]⁺．¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆)δppm 2.99 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=16.80 Hz, 2 H) 3.20 (m, 3 H) 3.32 (d, J=11.92 Hz, 4 H) 3.51 (s, 4 H) 3.57 (s, 1 H) 3.62 (s, 2 H) 3.94 (dq, J=12.26, 6.14 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=13.29 Hz, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.44 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=13.19, 8.30 Hz, 2 H) 8.41 (s, 3 H) 11.71 (s, 1 H)。

実施例３
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミド
乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イルアミン(１.００ｇ，２.４１ミリモル)およびＥｔ₃Ｎ(１.０８ｍｌ，７.２３ミリモル)の溶液に、アセチルクロリド(０.２６ｍｌ，３.６１ミリモル)を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水(２５ｍｌ)でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ)にかけてＮ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イル｝−アセトアミド(０.９７ｇ，２.３０ミリモル)を純度１００％＠２５４ｎｍで得た。ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４２１[Ｍ＋Ｈ]⁺．¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.94 (s, 3 H) 2.65-2.71 (m, 2 H) 2.73-2.80 (m, 6 H) 2.81-2.87 (m, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.04, 6.10, 5.92 Hz, 2 H) 3.57-3.62 (m, 4 H) 4.69-4.76 (m, 1 H) 5.70 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.17, 7.08, 1.10 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.11, 7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J=8.05, 0.85 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=8.30, 0.98 Hz, 1 H)。

実施例４
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−ブチルアミド
５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イルアミンを無水ジクロロメタンで０.２０Ｍに希釈し、次いでピペットを経て８ｍＬバイアルに供給した(０.２０mmol)。アミン溶液に、ＰＳ−Ｎ−メチルモルホリン樹脂(０.４０mmol)を加えた。塩化ブチリルをジクロロメタンで０.２０Ｍに希釈し、室温で加えた(０.４０mmol)。溶液を室温で一夜振盪した。ポリアミン掃去樹脂を加えた(０.５mmol)。溶液を室温で一夜振盪し、次いで８ｍＬバイアル中に濾過した。濾液をＭＳによって評価し、次いでHT-12 GeneVacを用いて濃縮した。粗生物をＨＰＬＣ(３０×１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ(１８) ５ｕカラム)によって精製した。Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−ブチルアミドを純度１００％＠２５４ｎｍで単離した。ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４４９[Ｍ＋Ｈ]⁺。

次の実施例５〜４２のアミドは、０.２０mmolスケールで、５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イルアミンを適切な酸塩化物出発物質およびＮ−メチルモルホリンと共にポリスチレン樹脂上で用いて実施例１に説明した工程に従ってコンビナトリアルライブラリーフォーマットで合成した。粗生成物は、ＨＰＬＣ(３０×１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ(１８) ５ｕカラム)によって精製した。

製造例４
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド
インダン−１−イルアミン(２０.８８ｇ、１５６.７７ミリモル)、トリフルオロ無水酢酸(３３.２１ｍｌ、２３５.１５ミリモル)およびトリエチルアミン(２.０当量)を用いて出発し、製造例１で説明した方法に従って、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド３３.７５ｇを収率９４％で単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.65 (m, 1 H) 2.92 (ddd, J=16.00, 7.94, 7.82 Hz, 1 H) 3.04 (ddd, J=16.12, 8.79, 4.40 Hz, 1 H) 5.49 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.27 (m, 4 H)。

製造例５
Ｎ−[６−(２−クロロ−アセチル)−インダン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
ＤＣＭ(３００ｍｌ)中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−インダン−１−イル−アセトアミド(３３.４５ｇ，１４５.９４ミリモル)の溶液にＡｌＣｌ₃(５８.３８ｇ，４３７.８２ミリモル)を一度に加え、続いてクロロアセチルクロリド(２１.５ｍｌ，２１８.９１ミリモル)を加えた。反応物を４０℃に１.５時間加熱し、次いで＜室温にさました。反応物を氷水中へ注ぎ、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ(３×２００ｍｌ)で洗浄した。有機物層を水(２５０ｍｌ)、ブライン(２５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濃縮して固形物塊を得た。熱ＩＰＡ(５００ｍｌ)中に溶解し、一夜再結晶させた。濾過によってＮ−[６−(２−クロロ−アセチル)−インダン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミドを黄褐色ワタ状固形物として単離し、真空下５０℃で一夜乾燥させた。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 2.00 (m, 1 H) 2.72 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.09 (m, 1 H) 3.13 (m, 1 H) 4.62 (s, 2H) 5.53 (dd, J=7.82, 16.37 Hz, 1 H, 7.81ppmで一重線を有するNOE ) 6.65 (s, 1 H, 7.81ppmで一重線を有するNOE) 7.39 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H, 6.65ppmで一重線および5.53ppmでddを有するNOE ) 7.86 (dd, J=8.06, 1.47 Hz, 2 H)。上記の濾液を、クロマトグラフ処理(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)してＲ_f０.２および０.１７の２つの化合物を得た。Ｒ_f０.２を有する化合物は、位置異性体Ｎ−[４−(２−クロロ−アセチル)−インダン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミドであることがわかった。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.94 (m, 1 H) 2.68 (m, 1 H) 3.23 (ddd, J=18.13, 8.00, 7.82 Hz, 1 H) 3.46 (ddd, J=18.19, 8.91, 4.40 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 5.53 (q, J=7.90 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.39 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。Ｒ_f０.１７を有する化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させてＮ−[５−(２−クロロ−アセチル)−インダン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミドを得た。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.96 (m, 1 H) 2.73 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.08 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 5.55 (q, J=8.06 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.39 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)。

製造例６
Ｎ−[６−(２−クロロ−エチル)−インダン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ−[６−(２−クロロ−アセチル)−インダン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(１.００ｇ，３.２７５ミリモル)を用いて出発し、製造例３に説明した方法に従って、Ｎ−[６−(２−クロロ−エチル)−インダン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(０.６７ｇ，２.２９ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.89 (ddd, J=15.94, 7.88,
7.69 Hz, 1 H) 3.00 (m, 1 H) 3.05 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 5.48 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.22 (m, 1 H)。

実施例４３
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ−[６−(２−クロロ−エチル)−インダン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(６.３５ｇ，２１.７６ミリモル)および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール(１１.１３ｇ，４３.５２ミリモル)を用いて出発し、実施例１に説明した方法に従って、Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(６.３１ｇ，１３.３０ミリモル)を純度１００％＠２５４ｎｍで製造した。ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４７５[Ｍ＋Ｈ]⁺。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.66 (m, 3 H) 2.76 (m, 4 H) 2.88 (m, 3 H) 3.01 (ddd, J=16.30, 8.73, 4.52 Hz, 1 H) 3.59 (m, 4 H) 5.49 (q, J=7.82 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.18 (m, 3 H) 7.35 (ddd, J=8.18, 7.08, 0.85 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.06, 6.96, 1.10 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.30 Hz, 1 H)。

実施例４４
６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イルアミン
ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ(３：１)中のＮ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イル｝−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド(４.３５ｇ，９.１７ミリモル)の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃(６.３４ｇ，４５.８５ミリモル)を加えた。CEM MARS-5マイクロ波反応器を用いて全体をマイクロ波照射に付し、１００℃に１５分間加熱した。冷却した後で反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍｌ)および水(１００ｍｌ)で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)で抽出した。合体した有機物層を水(２×５０ｍｌ)、ブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濃縮して乾燥状態にした。残留物を１,４−ジオキサン／Ｅｔ₂Ｏ(２：１)中に取り上げ、続いてＥｔ₂Ｏ中の１ＮＨＣｌで処理した。沈殿を濾過して淡黄色の固形物として集め、高真空下、５０℃で乾燥させて６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イルアミン(３.３７１ｇ，８.９０ミリモル)を純度１００％＠２５４ｎｍで得た。ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)３７９[Ｍ＋Ｈ]⁺。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 2.16 (m, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 2.91 (m, 6 H) 3.12 (ddd, J=16.12, 8.43, 5.25 Hz, 1 H) 3.68 (s, 4 H) 4.65 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.33 (ddd, J=8.06, 7.08, 0.98 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.57, 0.98 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H)。

実施例４５
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イル｝−アセトアミド
乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イルアミン(１.００ｇ，２.４１ミリモル)およびＥｔ₃Ｎ(１.０８ｍｌ，７.２３ミリモル)の溶液に、アセチルクロリド(０.２６ｍｌ，３.６１ミリモル)を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水(２５ｍｌ)でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈し、そして層を分離した。有機物層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ)にかけ、Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イル｝−アセトアミド(０.９７ｇ，２.３０ミリモル)を純度１００％＠２５４ｎｍで得た。ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４２１[Ｍ＋Ｈ]⁺。 ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.71-1.83 (m, 1 H) 2.04 (s, 3 H) 2.52-2.63 (m, 1 H) 2.63-2.70 (m, 2 H) 2.70-2.78 (m, 4H) 2.78-2.87 (m, 3H) 2.88-2.97 (m, 1H) 3.59-3.63 (m, 4 H) 5.46 (dd, J=7.73, 16.80 Hz, 1 H) 5.65 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.16 (m, 2 H) 7.35 (ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.06, 7.08, 0.98 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.06 Hz, 1 H)。

実施例４６〜５８は、実施例１に説明した工程に従う同様のやり方で０.１２ミリモルスケールでベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イルアミン塩酸塩(０.２５９ｇ，０.６２４ミリモル)をＴＨＦ(５ｍｌ)中の適切な酸塩化物(１.５当量)出発物質およびＥｔ₃Ｎ(２当量)と共に用いて合成した。粗生成物をクロマトグラフィ(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製した。

製造例７
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｌ)(＋)酒石酸塩
(＋／−)２−インダンアミン(４.４ｇ，２２.５mmol)およびＬ−(＋)酒石酸(３.４ｇ，２２.５mmol)をエタノール５０ｍＬおよび水１０ｍＬの還流している混合物中に溶解した。６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却するにまかせ、得られた沈殿を集め、エタノール／水(５／１)ですすぎ、乾燥させた。結晶性塩を二回再結晶させた。最初は、エタノール５０ｍＬ／水１５ｍＬから、そして２回目は、エタノール５０ｍＬおよび水２０ｍＬを用いた。５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｌ)(＋)酒石酸塩(０.９４ｇ)を、アミンについて９８％ｅ.ｅ.で単離した。¹ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ2.80-3.10 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 6.0-6.9 (bs, 3H), 7.0-7.3 (m, 3H)。

製造例８
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｄ)(−)酒石酸塩
(＋／−)２−インダンアミン(１当量)およびＤ(−)−酒石酸(１当量)をエタノール５０ｍＬおよび水１０ｍＬの還流混合物中に溶解した。６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却するにまかせて、得られた沈殿を集め、エタノール／水(５／１)ですすぎ、乾燥させた。結晶性塩を二回再結晶させた。最初は、エタノール５０ｍＬ／水１５ｍＬから、そして２回目はエタノール５０ｍＬおよび水２０ｍＬを用いた。５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｄ)(−)酒石酸塩をアミンについて９５％ｅ.ｅ.で単離した。¹ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ)δ2.80-3.10 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 3H), 6.0-6.9 (bs, 3H), 7.1-7.3 (m, 3H)。

製造例９
(Ｒ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アセトアミド
Ｅｔ₂Ｏ(１５０ｍｌ)中の５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｌ)(＋)酒石酸塩(４.００ｇ，１１.５８ミリモル)のスラリーに２.５ＮＮａＯＨ(１００ｍｌ)を加えた。スラリーを超音波処理し、次いでＥｔ₂Ｏ(１００ｍｌ)で希釈し、そして層を分離した。有機物層を２.５ＮＮａＯＨ(２×１００ｍｌ)で洗浄し、水層をＥｔ₂Ｏ(１００ｍｌ)逆抽出した。合体した有機物層を水(１００ｍｌ)、ブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)させて濾過した。エーテル溶液をＥｔ₃Ｎ(３.２３ｍｌ，２３.１５ミリモル)、続いてアセチルクロリド(０.９１ｍｌ，１２.７４ミリモル)を滴加して処理した。１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、層を分離した。有機物層は２ＨＨＣｌ(２×５０ｍｌ)、水(５０ｍｌ)、ブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濃縮して固形物として(Ｒ)Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アセトアミド(２.７１ｇ，１１.５８ミリモル)を得た。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.92 (s, 3 H) 2.75 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.23-3.30 (m, 2 H) 3.68 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.67-4.75 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 7.02 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.82 Hz, 1 H)。

製造例１０
(Ｓ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アセトアミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｄ)(−)酒石酸塩(４.００ｇ，１１.５８ミリモル)およびアセチルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｓ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アセトアミド(２.２９ｇ，９.６５ミリモル)を製造した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.93 (s, 3 H) 2.75 (dt, J=16.18, 4.61 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.27 (dt, J=16.18, 5.95 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.67-4.75 (m, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。

製造例１１
(Ｒ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−プロピオンアミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｌ)(＋)酒石酸塩(２.００ｇ，５.７９ミリモル)およびプロピオニルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｒ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−プロピオンアミド(１.４６ｇ，５.７９ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.07 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.09 (q, J=7.65 Hz, 2 H) 2.69 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.23 (dt, J=16.12, 5.98 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.97 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。

製造例１２
(Ｓ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−プロピオンアミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｄ)(−)酒石酸塩(２.５０ｇ，７.２４ミリモル)およびプロピオニルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｓ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−プロピオンアミド(１.６４ｇ，６.５２ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.07 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.09 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.69 (dt, J=16.12, 4.64 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.23 (dt, J=16.18, 5.95 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.97 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。

製造例１３
(Ｒ)−シクロプロパンカルボン酸[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｌ)(＋)酒石酸塩(３.１０ｇ，８.９７ミリモル)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｒ)−シクロプロパンカルボン酸[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アミド(２.３６ｇ，８.９５ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 0.61-0.67 (m, 2 H) 0.88-0.92 (m, 2 H) 1.15-1.23 (m, 1 H) 2.72 (dt, J=16.18, 4.61 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.22 (ddd, J=16.18, 6.90, 4.52 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.12 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。

製造例１４
(Ｓ)−シクロプロパンカルボン酸[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｄ)(−)酒石酸塩(３.０８ｇ，８.９１ミリモル)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｓ)−シクロプロパンカルボン酸[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アミド(２.０９ｇ，７.９４ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 0.67-0.72 (m, 2 H) 0.96 (ddd, J=7.08, 4.15, 3.91 Hz, 2 H) 1.19-1.28 (m, 1 H) 2.78 (ddd, J=15.94, 4.88, 4.58 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.18, 7.02, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。

製造例１５
(Ｒ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−ブチルアミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｌ)(＋)酒石酸塩(３.０５ｇ，８.８３ミリモル)および塩化ブチリル(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｒ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−ブチルアミド(２.３４ｇ，８.８０ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 0.91 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.63 (六重線, J=7.39 Hz, 2 H) 2.06-2.11 (m, 2 H) 2.74 (dt, J=16.12, 4.64 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.12, 6.84, 5.13 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。

製造例１６
(Ｓ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−ブチルアミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｄ)(−)酒石酸塩(３.００ｇ，８.８３ミリモル)および塩化ブチリル(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｓ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−ブチルアミド(１.９２ｇ，７.２４ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 0.91 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.57-1.73 (m, 2 H) 2.06-2.11 (m, 2 H) 2.74 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.30, 6.90, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。

製造例１７
(Ｒ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−イソブチルアミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｌ)(＋)酒石酸塩(３.００ｇ，８.６８ミリモル)およびイソブチリルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｒ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−イソブチルアミド(２.２９ｇ，８.６２ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.12 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.25 (七重線, J=6.88 Hz, 1 H) 2.73 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.29 (ddd, J=16.24, 6.96, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.82 Hz, 1 H)。

製造例１８
(Ｓ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−イソブチルアミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｄ)(−)酒石酸塩(３.００ｇ，８.６８ミリモル)およびイソブチリルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｓ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−イソブチルアミド(１.９９ｇ，７.４９ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.12 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.25 (七重線, 6.88 Hz, 1 H) 2.73 (ddd, J=16.24, 4.64, 4.52 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.29 (ddd, J=16.24, 6.96, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.69-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。

製造例１９
(Ｒ)−イソオキサゾール−５−カルボン酸[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｌ)(＋)酒石酸塩(３.００ｇ，８.６８ミリモル)およびイソブチリルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｒ)−イソオキサゾール−５−カルボン酸[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アミド(２.２７，７.８１ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 2.91 (ddd, J=16.24, 4.40, 4.27 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.34-3.41 (m, 2 H) 3.70 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.86-4.94 (m, 1 H) 6.76 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。

製造例２０
(Ｓ)−イソオキサゾール−５−カルボン酸[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アミド
５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル−アンモニウム(Ｄ)(−)酒石酸塩(３.００ｇ，８.６８ミリモル)およびイソブチリルクロリド(１.５当量)を用いて出発し、製造例９に説明した方法に従って、(Ｓ)−イソオキサゾール−５−カルボン酸[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アミド(２.０１，６.９３ミリモル)を単離した。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 2.91 (ddd, J=16.24, 4.40, 4.27 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.38 (dt, J=16.12, 5.98 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.86-4.94 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.71 Hz, 1 H)。

実施例５９
(Ｒ)(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミド
Ｈ₂Ｏ(２０ｍｌ)中の(Ｒ)−Ｎ−[５−(２−クロロ−エチル)−インダン−２−イル]−アセトアミド(２.００ｇ，８.４１ミリモル)、Ｎａ₂ＣＯ₃(１.５当量)および３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール塩酸塩(２.０当量)のスラリーを、CEM MARS-5マイクロ波反応器を用いるマイクロ波の補助下で１７５℃で１０分間反応させた。冷却の後、反応物をＥｔＯＡｃ(２５０ｍｌ)、Ｈ₂Ｏ(１００ｍｌ)で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍｌ)で抽出した。有機物層を濃縮し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、残留物をクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ)によって精製し、(Ｒ)(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミド(２.９２ｇ，６.９４ミリモル)を純度１００％＠２５４ｎｍで得た。ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４７４[Ｍ＋Ｈ]⁺。[α]_D ²⁵−３.６°(ｃ５.５，ＣＨＣｌ₃)。 ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.94 (s, 3 H) 2.65-2.71 (m, 2 H) 2.73-2.80 (m, 6 H) 2.81-2.87 (m, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.04, 6.10, 5.92 Hz, 2 H) 3.57-3.62 (m, 4 H) 4.69-4.76 (m, 1 H) 5.70 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.17, 7.08, 1.10 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.11, 7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J=8.05, 0.85 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=8.30, 0.98 Hz, 1 H)。

製造例９〜２０からの適切なクロロエチルインダンを用いて、実施例５９に説明した方法とは同様のやり方で実施例６０〜６８を得た。

実施例６９
(Ｒ)(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の(Ｒ)(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミド(０.５０４ｇ，１.１９９ミリモル)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(０.１６１ｇ，１.４３９ミリモル)を室温で加え、反応物を１０分間撹拌した。この撹拌溶液に、ヨードメタン(０.０９ｍｌ，１.４３９ミリモル)を滴加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を１時間加熱還流させ次いで冷却し水でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層を４ＮＨＣｌ(３×)で洗浄した。酸性の水層をＫＯＨで塩基性にし、ＤＣＭ(３×)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィ(５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製した。遊離塩基を１,４−ジオキサン中に取り上げ、１ＮＨＣｌＥｔ₂Ｏ溶液で処理してＨＣｌ塩を沈殿させて(Ｒ)(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度１００％＠２５４ｎｍ；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４３５[Ｍ＋Ｈ]⁺。[α]_D ²⁵−０.５９°(ｃ６.７，ＣＨＣｌ₃)。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 2.09 (s, CH3回転異性体, 2 H) 2.18 (s, CH3 回転異性体, 1 H) 2.74-2.88 (m, 5 H) 2.94-3.05 (m, 1 H) 3.07-3.21 (m, 7H) 3.22-3.32 (m, 3 H) 3.47-3.61 (m, 2 H) 4.07-4.22 (m, 5 H) 4.68-4.78 (m, CH 回転異性体, 0.4H) 5.54-5.64 (m, CH 回転異性体, 0.6 H) 7.01-7.08 (m, 1 H) 7.09-7.18 (m,
2 H) 7.39 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=9.16 Hz, 2 H)
13.31 (s, 1 H)。Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ1Ｓ1・１.０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６３.７４；Ｈ，６.６３；Ｎ，１１.８９。実測値：Ｃ，６３.７６；Ｈ，６.５５；Ｎ，１１.７６。

実施例７０
(Ｓ)(＋)Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
(Ｓ)(＋)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミドおよびヨードメタンを用いて出発し、実施例６９に説明した方法に従って、(Ｓ)(＋)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度１００％＠２５４ｎｍ；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４３５[Ｍ＋Ｈ]⁺。[α]_D ²⁵＋３.５°(ｃ７.９，ＣＨＣｌ₃)。 ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 2.08 (s, CH3 回転異性体, 2 H) 2.17 (s, CH3 回転異性体 1 H) 2.75 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1 H) 2.79 (s, C(O)CH3 回転異性体, 2 H) 2.83 (ddd, J=16.85, 6.47, 3.30 Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=16.12, 6.11 Hz, 1 H) 3.07-3.21 (m, 6H) 3.22-3.30 (m, 2 H) 3.50-3.58 (m, 2 H) 4.07-4.19 (m, 4 H) 4.65-4.80 (m, CH 回転異性体, 0.35H) 5.48-5.63 (m, CH 回転異性体, 0.65H) 7.00-7.07 (m, 1 H) 7.09-7.16 (m, 2 H) 7.38 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.82 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 13.24 (s, 1 H)。Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ1Ｓ1・１.０７ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６３.４０；Ｈ，６.６１；Ｎ，１１.８３。実測値：Ｃ，６３.１５；Ｈ，６.６０；Ｎ，１１.４３。

実施例７１
(Ｒ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド
(Ｒ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミドおよびヨードエタンを用いて出発し、実施例６９に説明した方法に従って、(Ｒ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度１００％＠２５４ｎｍ；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４４９[Ｍ＋Ｈ]⁺。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.11-1.21 (m, 3 H) 1.97-2.05 (bs, 3 H) 2.12-2.22 (m, 3 H) 3.00 (ddd, J=15.78, 8.25, 3.71 Hz, 2 H) 3.06-3.22 (m, 6 H) 3.23-3.33 (m, 4 H) 3.54 (d, J=11.14 Hz, 2 H) 4.08-4.21 (m, 4 H) 4.62-4.71 (m, CH 回転異性体, 0.45H) 5.06-5.17 (m, CH 回転異性体, 0.55H) 6.99-7.16 (m, 3 H) 7.39 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 13.26 (s, 1 H)。

実施例７２
(Ｓ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド
(Ｓ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミドおよびヨードエタンを用いて出発し、実施例６９に説明した方法に従って、(Ｓ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度１００％＠２５４ｎｍ；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４４９[Ｍ＋Ｈ]⁺。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.02-1.16 (m, CH3 回転異性体, 3 H) 2.08 (s, C(O)CH3 回転異性体,2 H) 2.11 (s, C(O)CH3 回転異性体,1 H) 2.88-3.00 (m, 2 H) 3.00-3.16 (m, 5 H) 3.18-3.28 (m, 4 H) 3.44-3.52 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.03-4.17 (m, 4 H) 5.54-5.69 (m, CH 回転異性体, 0.45H) 5.01-5.15 (m, CH 回転異性体, 0.55H) 6.95-7.12 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.78 (t, J= 8.47Hz, 2 H) 13.24 (s, 1 H)。

実施例７３
(Ｒ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド
(Ｒ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミドおよびブロモメチル−シクロプロパンを用いて出発し、実施例６９に説明した方法に従って、(Ｒ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度１００％＠２５４ｎｍ；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４７５[Ｍ＋Ｈ]⁺。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 0.01-0.05 (m, 2 H) 0.26-0.34 (m, 1 H) 0.38-0.46 (m, 1 H) 0.69-0.88 (m, 1 H) 2.00 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1.5 H) 2.04 (s, C(O)CH3 回転異性体,1.5 H) 2.90-3.06 (m, 10 H) 3.07-3.16 (m, 2 H) 3.32-3.42 (m, 2 H) 3.93-4.07 (m, 4 H) 4.49-4.59 (m, CH 回転異性体, 0.5H) 4.72-4.82 (m, CH 回転異性体, 0.5H) 6.83-7.02 (m, 3 H) 7.25 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=10.50, 8.30 Hz, 2 H) 13.15 (s, 1 H)。

実施例７４
(Ｓ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド
(Ｓ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミドおよびブロモメチル−シクロプロパンを用いて出発し、実施例６９に説明した方法に従って、(Ｓ)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度１００％＠２５４ｎｍ；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４７５[Ｍ＋Ｈ]⁺。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 0.01-0.05 (m, 2 H) 0.26-0.34 (m, 1 H) 0.39-0.46 (m, 1 H) 0.69-0.88 (m, 1 H) 2.00 (s, C(O)CH3 回転異性体, 2H) 2.04 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1H) 2.90-3.08 (m, 10 H) 3.08-3.16 (m, 2 H) 3.40 (d, J=11.33 Hz, 2 H) 3.92-4.05 (m, 4 H) 4.48-4.59 (m, CH 回転異性体, 0.4H) 4.71-4.82 (m, CH 回転異性体, 0.6H) 6.84-7.02 (m, 3 H) 7.24 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 13.05 (s, 1 H)。

製造例２１
１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
Beilstein Registry Number 2048281; CAS Registry Number 5689-12-3 Star, J. E.; Eastman, R. H. J. Org. Chem. 1966, 31, 1393.

製造例２２
５−(２−クロロ−アセチル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
Ｎ₂下の２５０ｍＬ丸底面フラスコに１,１,３,３−テトラメチルインダノン(５.００ｇ，２６.５mmol)、塩化アルミニウム(２１.２ｇ，１５９mmol)および塩化メチレン(６５ｍＬ)を入れた。クロロアセチルクロリド(３.３７ｍＬ，４２.４mmol)を滴加し、反応物を４０℃に５時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(１００ｍＬ)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(２５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，９５：５ヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、黄色固形物として５−(２−クロロ−アセチル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(６.６５ｇ，９５％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.93-7.89 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。

実施例７５
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−アセチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
アセトニトリル(５５０ｍＬ)中の５−(２−クロロ−アセチル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(７.８５ｇ，２９.６mmol)、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール塩酸塩(７.９５ｇ，３１.１mmol)、炭酸カリウム(１３.５ｇ，９７.７mmol)、ヨウ化ナトリウム(４.５０ｇ，３０.０mmol)の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水(１２０ｍＬ)でクエンチし、アセトニトリルを蒸発させた。残留物を塩化メチレン(２×２５０ｍＬ)で抽出した。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフィ(シリカゲル，７：３〜６：４ヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、オフホワイトの固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−アセチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１１.２ｇ，８５％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 2.90-2.88 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。

実施例７６
５−｛２−[４−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−アセチル｝−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
５−(２−クロロ−アセチル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(３.００ｇ，１１.３mmol)および３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩(２.７６ｇ，１１.６mmol)を用いて出発し、実施例７５に説明した方法に従って、残留物を単離し、クロマトグラフィ(シリカゲル，０.５％Ｅｔ₃Ｎ入り３：２〜４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製して黄色固形物として５−｛２−[４−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−アセチル｝−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１.８５ｇ，３７％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ9.13 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３１[Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂＋Ｈ]⁺。

実施例７７
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
２−プロパノール(６５０ｍＬ)およびメタノール(６５０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−アセチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１１.２ｇ，２５.０mmol)の懸濁液にＮａＢＨ₄(０.９９ｇ，２６mmol)を０℃加えた。０℃で８時間撹拌した後、アセトン(５０ｍＬ)を添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去する。残留物をクロロホルム(１Ｌ)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフィ(シリカゲル，７：３〜６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(８.５０ｇ，７６％)を得た：融点１８９〜１９１℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 4H), 1.35 (s, 12H)。

実施例７８
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−フルオロエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
ＣＨ₂Ｃｌ₂(３００ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１.５０ｇ，３.３４mmol)の溶液にＤＡＳＴ(０.５３ｍＬ，４.０mmol)を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで氷水(２０ｍＬ)を添加してクエンチした。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、淡色の黄色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−フルオロエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１.００ｇ，６７％)を得た：融点６４〜７３℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 48.8, 8.6 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.12-2.70 (m, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s. 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４５２[Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＦＮ₃ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２７(７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＨＰＬＣ(方法Ｂ)９７.０％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１５.１７分。Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＦＮ₃ＯＳ・０.２５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８.４７；Ｈ，６.７４；Ｎ，９.２１。実測値：Ｃ，６８.１７；Ｈ，６.６５；Ｎ，８.９７。

実施例７９
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−フルオロエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
２−プロパノール(４０ｍＬ)およびメタノール(１０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−フルオロエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(３００ｍｇ，０.６６０mmol)の懸濁液にＮａＢＨ₄(６２ｍｇ，１.６mmol)を０℃で加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、アセトン(１０ｍＬ)を添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(１００ｍＬ)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，７：３ヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−フルオロエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(２９０ｍｇ，９７％)を得た：融点４９〜５４℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 49.3, 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.11-2.67 (m, 6H), 1.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H);ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４５４[Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＦＮ₃ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２９(３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＨＰＬＣ(方法Ｂ)＞９９％(ＡＵＣ)、ｔ_R＝１４.２４分Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＦＮ₃ＯＳ・０.２５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８.１７；Ｈ，７.１５；Ｎ，９.１７。実測値：Ｃ，６８.０３；Ｈ，７.１５；Ｎ，８.８６。

実施例８０
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
２−プロパノール(７０ｍＬ)およびメタノール(２０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−アセチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５００ｍｇ，１.１２mmol)の懸濁液に０℃でＮａＢＨ₄(１６９ｍｇ，４.４８mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(１００ｍＬ)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(４５０ｍｇ，８９％)を得た：融点８８〜９７℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.83 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 ( s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);Ｒ_f０.３５(３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＨＰＬＣ(方法Ｂ)＞９９％(ＡＵＣ)、ｔ_R＝１３.５１分。Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓについての分析計算値：Ｃ，６９.１５；Ｈ，７.３６；Ｎ，９.３０。実測値：Ｃ，６８.７９；Ｈ，７.４６；Ｎ，８.９２。

実施例８１
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
ＣＨ₂Ｃｌ₂(３００ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(４.３０ｇ，９.５６mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(１.２０ｍＬ，１５.５mmol)、トリエチルアミン(３.２３ｍＬ，２３.２mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(３.８０ｇ，８５％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 5.03 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６８[Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＮ₃ＯＳ＋Ｈ]⁺。

実施例８２
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
密閉フラスコ中でトルエン(１２０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(２.００ｇ，４.２７mmol)の溶液を、アルゴンで５分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド(１.７３ｍＬ，６.４０mmol)およびＡＩＢＮ(１０５ｍｇ，０.６４０mmol)で処理し、８０℃に１時間加熱した。反応物をさまし、水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、残留物をクロロホルム(５００ｍＬ)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，７：３ヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１.６５ｇ，８９％)を得た。さらに、この物質をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶させることによって精製し、白色結晶を得た：融点１２２〜１２６℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.94-2.70 (m, 8H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３４[Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２５(３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＨＰＬＣ(方法Ｂ)＞９９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１５.０４分。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃ＯＳについての分析計算値：Ｃ，７２.０２；Ｈ，７.２１；Ｎ，９.６９。実測値：Ｃ，７１.６７；Ｈ，７.２９；Ｎ，９.４５。

実施例８３
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
２−プロパノール(７０ｍＬ)およびメタノール(２０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５２０ｍｇ，１.２０mmol)の懸濁液に０℃でＮａＢＨ₄(１１３ｍｇ，３.００mmol)を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(１５０ｍＬ)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させてクロマトグラフィ(シリカゲル，３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(４２０ｍｇ，８１％)を得た：融点４７〜４９℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.89-2.67 (m, 8H), 1.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４３６[Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２２(３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＨＰＬＣ(方法Ｂ)９８.０％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１４.１６分。Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃ＯＳ・０.２５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０.９５；Ｈ，７.６７；Ｎ，９.５５。実測値：Ｃ，７１.２２；Ｈ，７.７４；Ｎ，９.３７。

実施例８４
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−メチルアミノ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
密閉容器中で５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５００ｍｇ，１.０７mmol)およびメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ，１００ｍＬ)の混合物を１００℃で５時間加熱した。放冷した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(１５０ｍＬ)および飽和ＮａＨＣＯ₃(２０ｍＬ)の混合物中に取り上げた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させて粗生成物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−メチルアミノ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５００ｍｇ，１００％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 11, 3.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)。

実施例８５
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−メチルアミノ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
２−プロパノール(４０ｍＬ)およびメタノール(４０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−メチルアミノ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５００ｍｇ，１.０８mmol)の懸濁液に、０℃でＮａＢＨ₄(１０２ｍｇ，２.７０mmol)を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル(１５０ｍＬ)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、クロマトグラフィ(シリカゲル，１００：５：０.５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／Ｅｔ₃Ｎ)によって精製し、白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−メチルアミノ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(３００ｍｇ)を得た：融点９６〜１０１℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 4H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.66-2.42 (m, 5H), 2.34 (s, 1H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 6H);ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４６５[Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.４２(９：１クロロホルム／メタノール)；ＨＰＬＣ(方法Ｂ)９７.３％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１３.４４分Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄ＯＳ・０.３７５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８.７９；Ｈ，７.８６；Ｎ，１１.８８。実測値：Ｃ，６８.９９；Ｈ，７.８５；Ｎ，１１.５３。

実施例８６
５−｛１−ヒドロキシ−２−[４−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル｝−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
２−プロパノール(４０ｍＬ)およびメタノール(６０ｍＬ)中の５−｛２−[４−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−アセチル｝−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(６５０ｍｇ，１.５１mmol)の懸濁液に０℃でＮａＢＨ₄(２２８ｍｇ，６.０４mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル(２００ｍＬ)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)によって精製し、淡黄色の固形物として５−｛１−ヒドロキシ−２−[４−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル｝−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(４８６ｍｇ，７４％)を得た：融点１０４〜１１０℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ9.26 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.04 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.07(s, 1H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 6H), 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３５[Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２０(２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ(方法Ｂ)９６.４％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１２.５０分。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・０.２５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，７１.１２；Ｈ，７.９２；Ｎ，１２.７６。実測値：Ｃ，７１.１８；Ｈ，７.８９；Ｎ，１２.５７。

実施例８７
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−アセチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
アセトニトリル(６００ｍＬ)中の５−(２−クロロ−アセチル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(９.２０ｇ，３４.７mmol)、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール塩酸塩(８.３３ｇ，３４.７mmol)、炭酸カリウム(１５.８ｇ，１１４mmol)、ヨウ化ナトリウム(５.１７ｇ，３４.７mmol)の混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水(３００ｍＬ)で磨砕した。生成した沈殿を濾過によって集め、黄色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−アセチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１５.０ｇ，１００％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (s, 6H)。

実施例８８
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
２−プロパノール(８００ｍＬ)およびメタノール(８００ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−アセチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１５.０ｇ，３４.７mmol)の懸濁液を、溶液が透明になるまで加温した。次いで、溶液を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ₄(１.３８ｇ，３６.５mmol)で処理した。０℃４時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(８００ｍＬ)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフィ(シリカゲル，７：３〜６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色固形物として化合物５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１２.３ｇ，８２％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３４[Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃＋Ｈ]⁺。

実施例８９
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
ＣＨ₂Ｃｌ₂(４００ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(８.３０ｇ，１９.２mmol)の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド(１.７８ｍＬ，２３.０mmol)、トリエチルアミン(４.００ｍＬ，２８.７mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，２０：３〜２０：５ヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、淡黄色の半固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５.５０ｇ，６４％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４５２[Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₂＋Ｈ]⁺。

実施例９０
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンメタンスルホン酸塩
密閉フラスコ中でトルエン(１５０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(４.９０ｇ，１０.８mmol)の溶液を、Ｎ₂を５分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液を、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド(４.３８ｍＬ，１６.２mmol)およびＡＩＢＮ(０.２６８ｇ，１.６３mmol)で処理し、８０℃に１.５時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(１００ｍＬ)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、淡黄色の固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(４.３０ｇ，９５％)を得た。酢酸エチル(１０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５３０ｍｇ，１.２７mmol)の溶液をＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.６４ｍＬ，１.２８mmol)で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンメタンスルホン酸塩(５７０ｍｇ，８８％)を得た：融点２５９〜２６１℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6)9.94 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.49-3.33 (m, 6H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４１８[Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２２(３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＨＰＬＣ＞９９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１４.７６分。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈについての分析計算値：Ｃ，６３.１３；Ｈ，６.８７；Ｎ，８.１８。実測値：Ｃ，６２.９８；Ｈ，６.８９；Ｎ，８.１１。

実施例９１
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシル−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
２−プロパノール(１００ｍＬ)およびメタノール(１００ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−アセチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(２.１ｇ，４.８５mmol)の懸濁液にＮａＢＨ₄(０.３７０ｇ，９.７０mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン(３００ｍＬ)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させて、淡黄色の泡状物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシル−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(２.００ｇ、９５％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35-7.12 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 4H), 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３６[Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃＋Ｈ]⁺。

実施例９２
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
ＣＨ₂Ｃｌ₂(８０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシル−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(２.００ｇ，４.５９mmol)に０℃でメタンスルホニルクロリド(０.３６ｍＬ，４.５９mmol)およびトリエチルアミン(０.８０ｍＬ，５.７４mmol)を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、淡黄色の半固体として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(６００ｍｇ，２９％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 4H), 5.02 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。

実施例９３
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールメタンスルホン酸塩
密閉フラスコ中でトルエン(５０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(５８０ｍｇ，１.２８mmol)の溶液を、Ｎ₂で１０分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド(０.５２ｍＬ，１.９２mmol)およびＡＩＢＮ(３１ｍｇ，０.１９mmol)で処理し、８０℃に１.５時間加熱した。反応物を冷却して水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(１００ｍＬ)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色泡状物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールの遊離塩基(３８０ｍｇ)を得た。酢酸エチル(１０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(遊離塩基，３８０ｍｇ，０.９１０mmol)の溶液をＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.４５ｍＬ，０.９０mmol)で処理した。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールメタンスルホン酸塩(４００ｍｇ，６１％)を得た：融点２４５〜２４７℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)9.87 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 5.08 (br s, 1H), 4.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.46-3.32 (m, 6H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４２０[Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.３０(３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＨＰＬＣ＞９９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１３.４８分。Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈについての分析計算値：Ｃ，６２.８９；Ｈ，７.２３；Ｎ，８.１５。実測値：Ｃ，６２.５７；Ｈ，７.０８；Ｎ，８.０４。

実施例９４
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−エトキシ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンメタンスルホン酸塩
エタノール(３０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５００ｍｇ，１.１１mmol)の溶液に炭素上パラジウム(５０ｍｇ，１０％のＰｄ，湿性５０％)およびトリエチルアミン４滴を加えた。次いで、混合物を３０psiで一夜水素化した。Celite^(R)のパッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−エトキシ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(遊離塩基，４００ｍｇ)を得た。酢酸エチル(６ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−エトキシ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(遊離塩基，４００ｍｇ，０.８７mmol)の溶液をＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.４３ｍＬ，０.８７mmol)で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−エトキシ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンメタンスルホン酸塩(４３０ｍｇ，６６％)を得た：融点２１９〜２２２℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ11.80 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 5.24 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 4.21-3.91 (m, 5H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.35-3.12 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６２[Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.３２(３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＨＰＬＣ９７.２％(ＡＵＣ)、ｔ_R＝１５.７２分。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈについて分析計算値：Ｃ，６２.４５；Ｈ，７.０５；Ｎ，７.５３。実測値：Ｃ，６２.２９；Ｈ，６.９５；Ｎ，７.１７。

製造例２３
５−(３−クロロ−プロピオニル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
Ｎ₂下の２５０ｍＬ丸底面フラスコ中に、テトラメチルインダノン(７.００ｇ，３７.２mmol)、塩化アルミニウム(２９.７ｇ，２２３mmol)および塩化メチレン(９０ｍＬ)を入れた。３−クロロプロピオニルクロリド(５.６８ｍＬ，５９.５mmol)を滴加し、反応物を４０℃に５時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(１５０ｍＬ)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(５００ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，９３：７〜９０：１０ヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、黄色固形物として５−(３−クロロ−プロピオニル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５.００ｇ，４８％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.93-7.88 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２７９[Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＣｌＯ₂＋Ｈ]⁺。

実施例９５
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
アセトニトリル(２５０ｍＬ)中の５−(３−クロロ−プロピオニル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(４.００ｇ，１４.４mmol)、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール塩酸塩(３.８１ｇ，１４.４mmol)、炭酸カリウム(６.５７ｇ，４７.５mmol)、ヨウ化ナトリウム(２.１６ｇ，１４.４mmol)の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水(１２０ｍＬ)でクエンチし、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残留物を塩化メチレン(２×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，７：３〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(４.６０ｇ，７０％)を淡黄色の固形物として得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.97-7.90 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６２[Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ＋Ｈ]⁺。

製造例２４
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンおよび５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
２−プロパノール(３００ｍＬ)およびメタノール(３００ｍＬ)中の５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(３.３０ｇ，７.１６mmol)懸濁液に室温でＮａＢＨ₄(０.２８ｇ，７.５mmol)を加えた。室温で５時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物をクロロホルム(１Ｌ)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させてクロマトグラフ処理(シリカゲル，９７：３〜９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)し、化合物５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン、５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンおよび５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールの混合物(１.７３ｇ，ＨＰＬＣ分析によって３：１０：４)を得た。また、５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン０.７５ｇを回収した。

実施例９６〜９７
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンおよび５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
ＣＨ₂Ｃｌ₂(６０ｍＬ)中の上記５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン、５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンおよび５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールの混合物(１.７３ｇ，約３.０２mmol)を、０℃で、メタンスルホニルクロリド(０.２３ｍＬ，３.０mmol)およびトリエチルアミン(０.５２ｍＬ，３.８mmol)で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，４：１〜３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、化合物５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(８２０ｍｇ，５８％)および５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(３６０ｍｇ，２５％)を得た。

実施例９６
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.73-2.56 (m, 8H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)。

実施例９７
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール
¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz), 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。

実施例９８
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンメタンスルホネート
密閉フラスコ中でトルエン(５０ｍＬ)中の５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１.３０ｇ，２.７０mmol)の溶液を、Ｎ₂で５分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド(１.１０ｍＬ，４.００mmol)およびＡＩＢＮ(６６ｍｇ，０.４０mmol)で処理し、８０℃に１時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、残留物を塩化メチレン(８０ｍＬ)中に取った。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色泡状物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンの遊離塩基(１.１３ｇ，９３％)を得た。酢酸エチル(１０ｍＬ)中の５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(６１０ｍｇ，１.３６mmol)のこの遊離塩基の溶液をＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.６８ｍＬ，１.３６mmol)で処理した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その間、溶液は透明なままであった。さらなる部分のＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(３.００ｍＬ)を混合物に加えると、沈殿が始まった。撹拌を１５分間続けた。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンメタンスルホネート(９２０ｍｇ，８３％)を得た：融点１４４〜１４７℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)9.67 (br s, 1H), 8.70 (br s, 2.2H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 1.5 Hz および 7.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.45-3.25 (m, 8H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 9.6 H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４４８[Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.３７(４０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ＞９９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１５.６２分。Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃ＯＳ・３.２ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈについての分析計算値：Ｃ，４８.０３；Ｈ，６.１１；Ｎ，５.５６。実測値：Ｃ，４８.２５；Ｈ，６.２４；Ｎ，５.４２。

実施例９９
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールメタンスルホネート
５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(７００ｍｇ，１.４５mmol)を用いて出発し、実施例９８に説明した方法に従って、白色泡状物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(４００ｍｇ)の遊離塩基を得た。酢酸エチル(１０ｍＬ)中の５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(４００ｍｇ，０.８９０mmol)のこの遊離塩基の溶液を、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.４５ｍＬ.０.９０mmol)で処理した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールメタンスルホネート(４７５ｍｇ，６０％)を得た：融点２２３〜２２５℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)9.60 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.3 および 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.66-3.21 (m, 10H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3 H), 1.18-2.10 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４５０[Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２４(４０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ９８.０％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１４.５５分。Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃ＯＳ・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・０.５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６０.６２；Ｈ，７.２７；Ｎ，７.５７。実測値：Ｃ，６０.８８；Ｈ，７.２１；Ｎ，７.３１。

実施例１００
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
アセトニトリル(４００ｍＬ)中の５−(３−クロロ−プロピオニル)−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(６.００ｇ，２１.６mmol)、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール塩酸塩(６.２０ｇ，２１.９mmol)、炭酸カリウム(９.８４ｇ，７１.２mmol)、ヨウ化ナトリウム(３.２１ｇ，２１.６mmol)の混合物を還流に４時間加熱した。反応物を水(２００ｍＬ)で希釈し、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残留物を酢酸エチル(２×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、淡黄色の固形物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(４.００ｇ，４２％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。

実施例１０１
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
２−プロパノール(２５０ｍＬ)およびメタノール(２５０ｍＬ)中の５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(４.００ｇ，８.９８mmol)の懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで撹拌しながら加温した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ₄(０.３７ｇ，９.９mmol)で処理した。０℃で７時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(５００ｍＬ)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル，２：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)して白色固形物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシプロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(３.００ｇ，７５％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 4H), 6.29 (br s, 1H), 4.99 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.85-3.62 (m, 4H), 2.91-2.66 (m, 6H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)。

実施例１０２
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン
ＣＨ₂Ｃｌ₂(７０ｍＬ)中の５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−ヒドロキシ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(３.００ｇ，６.７０mmol)の溶液を、０℃で、メタンスルホニルクロリド(０.６７ｍＬ，８.７mmol)およびトリエチルアミン(１.４９ｍＬ，１０.７mmol)で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，７：３〜３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色泡状物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(２.１０ｇ，６８％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 5.09 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.38-2.21 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６６[Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₂＋Ｈ]⁺。

実施例１０３
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンメタンスルホネート
密閉フラスコ中でトルエン(７５ｍＬ)中の５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(２.１０ｇ，４.５１mmol)の溶液をＮ₂で５分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液を、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド(１.８２ｍＬ，６.７７mmol)およびＡＩＢＮ(１１２ｍｇ，０.６８０mmol)で処理し、そして８０℃に１.５時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(１００ｍＬ)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル，６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、白色の半固形物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(１.８０ｇ，９５％)の遊離塩基を得た。酢酸エチル(１０ｍＬ)中の５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(遊離塩基，５５０ｍｇ，１.２７mmol)の溶液をＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.６７ｍＬ，１.３mmol)で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として化合物５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンメタンスルホネート(５４０ｍｇ，８１％)を得た：融点２００〜２０３℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)9.73 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.44-3.28 (m, 6H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35-1.99 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３２[Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２０(３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)；ＨＰＬＣ＞９９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１５.１５分。Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈについての分析計算値：Ｃ，６３.７３；Ｈ，７.０７；Ｎ，７.９６。実測値：Ｃ，６３.５７；Ｈ，７.２０；Ｎ，７.９０。

実施例１０４
５−[３−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールメタンスルホネート
２−プロパノール(３０ｍＬ)およびメタノール(３０ｍＬ)中の化合物５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(遊離塩基，６００ｍｇ，１.３９mmol)の懸濁液に、０℃でＮａＢＨ₄(１０５ｍｇ，２.７８mmol)を加えた。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(１００ｍＬ)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル，９３：３ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)してフロッピーホワイトの固形物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールの遊離塩基(５１０ｍｇ，８５％)を得た。５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オール(遊離塩基，５１０ｍｇ，１.１８mmol)を酢酸エチル(１０ｍＬ)中に溶解し、次いでＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.６２ｍＬ，１.２２mmol)で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として５−[３−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オールメタンスルホネート(６０１ｍｇ，９５％)を得た：融点２４０〜２４２℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)9.65 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 5.05 (br s, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.45-3.23 (m, 6H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３４[Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.１９(２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；ＨＰＬＣ９８.８％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１３.８２分。Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・０.５Ｈ₂Ｏについて分析計算値：Ｃ，６２.４３；Ｈ，７.４８；Ｎ，７.８０。実測値：Ｃ，６２.６２；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.６７。

実施例１０５
｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−メチルアミンメタンスルホネート
密閉管中に５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(５００ｍｇ，１.１５mmol)およびメチルアミン(ＴＨＦ中２.０Ｍ，８.６３ｍＬ，１７.２mmol)を入れた。混合物を０℃に冷却し、次いで、四塩化チタン(ＣＨ₂Ｃｌ₂中２Ｍ，４.６１ｍＬ，９.２２mmol)を加えた。混合物をトルエン(１５ｍＬ)で希釈し１５０℃に２時間加熱した。放冷した後、反応混合物を塩化メチレン(１００ｍＬ)で希釈した。Celite^(R)のパッドを通して固形物を濾過した。濾液を濃縮し、褐色の固形物(６７０ｍｇ，理論値５１３ｍｇ)を得、これを２−プロパノール(２０ｍＬ)およびメタノール(２０ｍＬ)の溶液に溶解した。次いで、溶液を、室温で、ＮａＢＨ₄(２８４ｍｇ，７.５０mmol)で処理した。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(１５０ｍＬ)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル，２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)して半固形物として｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−メチルアミンの遊離塩基(４２０ｍｇ)を得た。この｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−メチルアミン(４１０ｍｇ，０.９１０mmol)の遊離塩基を酢酸エチル(８ｍＬ)中に溶解し、次いでＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.４８ｍＬ，０.９６mmol)で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−メチルアミンメタンスルホネート(３１８ｍｇ，６４％)を得た：融点２００〜２０３℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.16 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.95-2.77 (m, 12H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４４９[Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｓ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２３(２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ＞９９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１０.９９分。Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｓ・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・０.２５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６１.２３；Ｈ，７.４３；Ｎ，１０.２０。実測値：Ｃ，６１.２５；Ｈ，７.４２；Ｎ，１０.０９。

実施例１０６
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(２０ｍＬ)中の｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−メチルアミン(遊離塩基，９００ｍｇ，２.００mmol)の溶液に無水酢酸(０.７５ｍＬ，８.０mmol)およびトリエチルアミン(１.６７ｍＬ，６.００mmol)を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル，０.５％Ｅｔ₃Ｎ入り２５：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)して淡黄色の固形物としてＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの遊離塩基(８００ｍｇ，８２％)を得た。Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド(遊離塩基，７９２ｍｇ，１.６１mmol)を酢酸エチル(１０ｍＬ)中に溶解し、次いでＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.８１ｍＬ，１.６２mmol)で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物としてＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドメタンスルホネート(８０９ｍｇ，８７％)を得た：融点２４８〜２５０℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，注：２つの回転異性体の混合物)δ11.60 (br s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-6.99 (m, 3H), 5.13 (s, 0.5 H), 4.19-3.96 (m, 4.5 H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2,71(s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.22 (s, 1.5 H), 2.12 (s, 1.5 H), 1.42 (s, 1.5H), 1.41 (s, 1.5H), 1.40 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H), 1.29 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４９１[Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.４５(２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ＞９８.１％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１４.００分。Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄ＯＳ・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈについての分析計算値：Ｃ，６１.４０；Ｈ，７.２１；Ｎ，９.５５。実測値：Ｃ，６１.２８；Ｈ，７.３１；Ｎ，９.５２。

実施例１０７
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルインデンアミン
ピリジン(１００ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(３.２０ｇ，７.６６mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(１.６０ｇ，２３.０mmol)の溶液を１００℃に５時間加熱し、次いで冷却するのにまかせた。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂(３００ｍＬ)と水(１００ｍＬ)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して真空下で濃縮し、白色固形物としてオキシム(２.７５ｇ，８０％)を得た：ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４４９[Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳ＋Ｈ]⁺。白色固形物(２.７５ｇ，６.１４mmol)をジオキサン(６０ｍＬ)中に溶解した。溶液を、三塩化チタン(２６.５ｍＬ，３０％ＨＣｌ中〜８.９質量％，１８.４mmol)で処理し、反応物をＮ₂下、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、５.８ＮＮａＯＨ(７５ｍＬ)で塩基性にし、水(１００ｍＬ)で希釈し、および塩化メチレン(３００ｍＬで１回、次いで、２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲル(１：１〜４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)上でクロマトグラフィによって精製し、白色泡状物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルインデンアミン(１.５０ｇ，５７％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ9.40 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.92-2.70 (m, 8H), 1.38 (s, 12H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３３[Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｓ＋Ｈ]⁺。

実施例１０８
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルアミン
２−プロパノール(２０ｍＬ)およびメタノール(２０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルインデンアミン(１.２５ｇ，２.８９mmol)の溶液に０℃でＮａＢＨ₄(３２８ｍｇ，８.６８mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(２５０ｍＬ)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル，９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)し、淡黄色の半固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルアミン(１.１２ｇ，９０％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.94-2.68 (m, 8H), 2.0-1.0 (br s, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) 1.10 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３５[Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｓ＋Ｈ]⁺。

実施例１０９
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
塩化メチレン(２０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルアミン(５９５ｍｇ，１.１４mmol)の溶液に、無水酢酸(０.２１ｍＬ，２.３mmol)およびトリエチルアミン(０.６３ｍＬ，４.５mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル，２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)して白色固形物としてＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド(４４０ｍｇ，８１％)を得た：融点７５〜８０℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ8.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.7 Hz), 3.72-3.68 (m, 4H), 2.98-2.77 (m, 10H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４７７[Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.４４(２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ９６.２％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１３.４７分。Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄ＯＳ・０.５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６９.２４；Ｈ，７.６８；Ｎ，１１.５４。実測値：Ｃ，６８.９０；Ｈ，７.９２；Ｎ，１１.３７。

実施例１１０
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンオキシム
ピリジン(８０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−１−クロロ−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オン(２.３０ｇ，５.５１mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(１.１５ｇ，１６.５mmol)の溶液を１００℃に６時間加熱し、次いで冷却するのにまかせた。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２００ｍＬ)と水(５０ｍＬ)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮して白色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンオキシム(２.３０ｇ，９７％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，注：Ｅ／Ｚ異性体の混合物)δ7.74-7.70 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 6H), 1.65 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。

実施例１１１
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルインデンアミン
Ｎ₂下、ジオキサン(１２０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−オンオキシム(２.３０ｇ，５.３２mmol)の溶液、三塩化チタン(III)(２３ｍＬ，３０％ＨＣｌ中〜８.９質量％，１６mmol)で処理し、反応物を室温で一夜撹拌した。５.８ＮＮａＯＨ(４５ｍＬ)を用いて反応混合物を塩基性にし、水(６０ｍＬ)で希釈し、そして塩化メチレン(３×１５０ｍＬ)で抽出した。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄褐色固形物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルインデンアミン(２.２０ｇ，９９％粗生物)を得た。粗生物５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルインデンアミンを、さらに精製することなく次の工程に使用した。５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルインデンアミンをクロマトグラフィ(シリカゲル，０.５％Ｅｔ₃Ｎ入りの４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製することによって濃厚な黄褐色油として分析試料を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ9.35 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz4H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 6H), 1.39 (m, 6H), 1.38 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４１７[Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ＋Ｈ]⁺。

実施例１１２
５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルアミン
２−プロパノール(４５ｍＬ)およびメタノール(４５ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルインデンアミン(２.１５ｇ，５.１７mmol)の溶液に、室温でＮａＢＨ₄(５８６ｍｇ，１５.５mmol)を加えた。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２００ｍＬ)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，４％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂への勾配)で精製し、白色泡状物として５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルアミン(１.４０ｇ，６５％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.88-2.66 (m, 8H), 1.52 (br s, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。

実施例１１３
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(２０ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルア
ミン(７００ｍｇ，１.６７mmol)の溶液に無水酢酸(０.３１ｍＬ，３.３mmol)およびトリエチルアミン(０.９３ｍＬ，６.７mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理[シリカゲル(Biotage)，５０％から１００％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配]して白色固形物としてＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミドの遊離塩基(４３０ｍｇ，５６％)を得た。Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミドの遊離塩基(４３０ｍｇ，０.９３mmol)を酢酸エチル(６ｍＬ)中に溶解し、次いで、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.５１ｍＬ，１.０２mmol)で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌すると粘着性の沈殿が生じた。混合物をさらに３０分間撹拌を続けた。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物としてＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミドメタンスルホネート(４００ｍｇ，７０％)を得た：融点１９７〜２０５℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)9.90 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 4.28-4.18 (m, 3H), 3.72 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.46-3.28 (m, 6H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.37 (s, 4.8 H), 2.00 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４６１[Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.４０(２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ＞９９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１２.８６分。Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂・１.６ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈについての分析計算値：Ｃ，５７.８７；Ｈ，６.９６；Ｎ，９.１２。実測値：Ｃ，５８.０１；Ｈ，７.１１；Ｎ，９.０１。

実施例１１４
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−メタンスルホンアミド
塩化メチレン(８ｍＬ)中の５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イルアミン(３３０ｍｇ，０.７８９mmol)の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド(０.１２ｍＬ，１.６mmol)およびトリエチルアミン(０.４４ｍＬ，３.２mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を塩化メチレン(２２ｍＬ)で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル，２：３〜３：２ＥｔＯＡＣ／ヘキサン)して白色固形物としてＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−メタンスルホンアミド(３６０ｍｇ，９２％)を得た：融点７５〜８０℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.88-2.66 (m, 8H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４９７[Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.３２(３：２ＥｔＯＡＣ／ヘキサン)；ＨＰＬＣ９７.０％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１３.６７分。Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６４.１３；Ｈ，７.３８；Ｎ，１１.０８。実測値：Ｃ，６４.２７；Ｈ，７.４３；Ｎ，１０.８６。

製造例２５
３−メチル−３−フェニル−酪酸
機械式撹拌機、冷却器およびＮ₂入口を備えた１２Ｌ４つ口フラスコに、カニューレを通して３−メチル−３−フェニルプロピルマグネシウムクロリド(エーテル中０.５Ｍ溶液)(１.６mol，３.２Ｌ)を投入し、溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。過剰の固体ドライアイスを少しずつ０.５時間かけて加えると薄い黄褐色溶液が形成された。反応混合物を０℃に温まるのにまかせ、氷水浴で冷却しながら、反応混合物を冷たい水性ＨＣｌ(濃塩酸２００ｍｌを１Ｌに希釈した)でクエンチした。透明な二相混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、エーテルをロータリーエバポレータで除去した。水性ＮａＯＨ(５０％ＮａＯＨ２５６ｇを１Ｌに希釈した)を残留油に加え、水性混合物をヘプタンで２回抽出した。ヘプタン溶液を水性ＮａＯＨ(５０％ＮａＯＨ１４４ｇを１Ｌに希釈した)で逆抽出した。合体したＮａＯＨ溶液を冷濃ＨＣｌで酸性化して油を得、これは数分後に結晶化した。白色固形物を集めて一夜空気乾燥した。粗酸をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥(ＮａＳＯ₄)させて、ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。種晶を添加して残留油を結晶化させて定量的収率で白色固形物として３−メチル−３−フェニル酪酸を得た。融点５３〜５４℃

製造例２６
３,３−ジメチル−インダン−１−オン
５Ｌフラスコに、３−メチル−３−フェニル酪酸(３４３ｇ，１.９３モル)、続いてメタンスルホン酸(１.５Ｌ)を投入した。反応溶液を１１０℃に１.２５時間ゆっくりと加熱した。加熱マントルの電源をオフにし、褐色の反応溶液を一夜かけてゆっくりと室温に冷却するのにまかせた。反応混合物を撹拌しながら氷水４.５Ｌ中に注いだ。水性混合物をヘプタン(２.５Ｌ)、続いてＥｔＯＡｃ(２×２Ｌ)で抽出した。合体した有機溶液を、水(２×２Ｌ)、飽和ＮａＨＣＯ₃(２Ｌ)、ブラインで洗浄し、次いで乾燥(ＮａＳＯ₄)させて、ロータリエバポレータで溶媒を除去して薄茶色の油状物として３,３−ジメチル−インダン−１−オン(２６０ｇ)を得た。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.7 (d, 1H) 7.59 (t, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.30 (t,1H) 2.59 (s, 2H) 1.4 (s, 6H)。

製造例２７
３,３−ジメチル−インダン−１−オール
３Ｌフラスコに、ＮａＯＨの溶液(水２２５ｍｌ中５０％４.０ｇ)、続いてＮａＢＨ₄(０.４４４モル，１６.８ｇ)を加え、そして反応混合物を〜４℃まで冷却した。温度を＜５℃に維持しながらＥｔＯＨ５００ｍｌ中の３,３−ジメチル−インダン−１−オン(１２９ｇ，０.８１モル)の溶液を１時間かけて加えた。添加が完了したら、反応混合物を、＜５℃<で１時間撹拌し、次いで室温に温まるのにまかせた(反応の経過中にｐＨ＞９を維持するために５０％ＮａＯＨ１〜２ｍｌを定期的に加えた)。２時間後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水１.５Ｌへ注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃ(３×６００ｍｌ)で抽出した。有機溶液を水(２×１Ｌ)、ブライン)で洗浄し、次いで乾燥(ＮａＳＯ₄)、溶媒を蒸発させて淡黄褐色の油状物として３,３−ジメチル−インダン−１−オール(１２７ｇ)を得た。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.35 (d, 1H) 7.1-7.30 (m, 3H) 5.15-5.25 (m, 1H) 2.30 (dd, 1H) 1.9 (bs, 1H) 1.79 (dd, 1H) 1.4 (s, 3H) 1.2 (s, 3H)。

製造例２８
１,１−ジメチル−１Ｈ−インデン
クーゲルロール蒸留装置中で、３,３−ジメチル−インダン−１−オール(６３.２ｇ，０.３９モル)およびＫＨＳＯ₄(５.３ｇ，０.０３９モル)の混合物を、テフロン真空ポンプの真空下で９５〜１００℃のオーブン温度にゆっくりと加熱した(受器フラスコはドライアイス／アセトン浴中で冷却されている)。脱水は、〜７０℃で始まった。脱水が完了した時、蒸留物を室温に加温させ、ジクロロメタンおよび水で希釈し、そして分離した。有機溶液を乾燥(ＮａＳＯ₄)させて、ゆっくりと〜４０℃で、続いて〜５０℃でさらに１時間溶媒を蒸発させてわずかに淡黄色の液体として１,１−ジメチル−１Ｈ−インデン(５３.２ｇ)を得た。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.25-7.35 (m, 2H) 7.15-7.25 (m, 2H) 6.6 (d, 1H) 6.35 (d, 1H) 1.30 (s, 6H)。

製造例２９
１,１−ジメチル−インダン−２−オン
５Ｌフラスコ中に８８％ギ酸(３８５ｍｌ)および３５％過酸化水素(６６ｍｌ，０.７５３モル，１.３７当量)を投入し、混合物を５０℃に加熱した。温度を５０〜５３℃で維持しながら、１,１−ジメチル−１Ｈ−インデン(７９.２ｇ，０.５５モル)を３５分かけて加えた。添加が完了したら、橙赤色反応溶液を５５℃で７時間加熱し、次いで週末にかけて放置した。固体ＮａＨＳＯ₃(２１.１ｇ，０.２０２モル，０.３７当量)を加え、反応溶液を〜１／３体積に濃縮した。濃縮した反応混合物を、熱Ｈ₂ＳＯ₄水溶液(７体積％３Ｌ)に加え、蒸留物２.２５Ｌが集まるまで混合物蒸気を蒸留した。蒸留物をジクロロメタンで抽出し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶媒を蒸発させて橙色液体として１,１−ジメチル−インダン−２−オン(７２.１ｇ)を得た。この物質を、短経路蒸留ヘッドを通して蒸留し、淡黄色がかった橙色液体として１,１−ジメチル−インダン−２−オン７１.６ｇを得た。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ)δppm 1.31 (s, 6 H) 3.58 (s, 2 H) 7.24 (m, 2 H) 7.29 (m, 2 H)。

製造例３０
１,１−ジメチル−インダン−２−オンオキシム
ピリジン(５０ｍＬ)中の１,１−ジメチル−インダン−２−オン(３.００ｇ，１８.７mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(２.６０ｇ，３７.５mmol)の溶液を８０℃に６時間加熱してからさました。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２００ｍＬ)と水(５０ｍＬ)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮して黄色油状物を得、トルエン、次いでクロロホルムと共に共蒸発させて黄色固形物として１,１−ジメチル−インダン−２−オンオキシム(３.２０ｇ，９８％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ8.60 (br s, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 1.47 (s, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ１７６[Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ＋Ｈ]⁺。

製造例３１
Ｎ−(１,１−ジメチル−インダン−２−イル)−アセトアミド
エタノール(１２０ｍＬ)中の１,１−ジメチル−インダン−２−オンオキシム(１０.０ｇ，５７.０mmol)の溶液にエタノール(４×１５ｍＬ)で予め洗浄したラネーＮｉ(１１.０ｇ，Ｈ₂Ｏ中５０％)を加えた。次いで、混合物を４０psiで一夜水素化した。Celite^(R)のパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２２０ｍＬ)中に溶解し、溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮して褐色の液体としてアミン(８.００ｇ，８７％，粗生物)を得た。塩化メチレン(１５０ｍＬ)中上記アミン(８.００ｇ，４９.７mmol)の溶液に無水酢酸(１２.０ｍＬ，１２７mmol)およびトリエチルアミン(３０.０ｍＬ，２１６mmol)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂(１５０ｍＬ)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配)で精製して褐色の油(５.５０ｇ，５５％)としてＮ−(１,１−ジメチル−インダン−２−イル)−アセトアミドを得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.25-7.13 (m, 4H), 5.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２０４[Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯ＋Ｈ]⁺。

製造例３２
Ｎ−[５−(２−クロロアセチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミドおよびＮ−[６−(２−クロロアセチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミド
Ｎ₂下で２５０ｍＬ丸底フラスコ中にＮ−(１,１−ジメチル−インダン−２−イル)−アセトアミド(５.３０ｇ，２６.０mmol)、塩化アルミニウム(２０.８ｇ，１５６mmol)および塩化メチレン(８０ｍＬ)を入れた。クロロアセチルクロリド(３.３１ｍＬ，４１.６mmol)を滴加し、反応物を４０℃に５時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(３００ｍＬ)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(２×２００ｍＬ)で抽出した。合体した有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配)で精製し、淡色の黄色固形物として分離できない位置異性体Ｎ−[５−(２−クロロアセチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミドおよびＮ−[６−(２−クロロアセチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミドの混合物(５.１５ｇ，７１％)を得た：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.84-7.75 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.37- 3.29 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.70 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.04 (s, 3H), 1.36 (s, 1.5 H), 1.35 (s, 1.5 H), 1.17(s, 1.5 H), 1.16 (s, 1.5 H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２８０[Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₂＋Ｈ]⁺；ＨＰＬＣｔ_R＝１５.３分，ｔ_R'＝１５.５分。

製造例３３
Ｎ−[５−(２−クロロエチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミドおよびＮ−[６−(２−クロロエチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミド
１００ｍＬ密閉管中にＮ−[５−(２−クロロアセチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミドおよびＮ−[６−(２−クロロアセチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミド(３.９０ｇ，１４.０mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(１０.６ｍＬ，８３.８mmol)、およびトリエチルシラン(１３.５ｍＬ，８３.８mmol)の混合物を入れた。生成した混合物を、予め加熱した油浴中に８０℃で２時間置いた。放冷した後、氷水(５０ｍＬ)を添加して反応物をクエンチし、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２×２００ｍＬ)で抽出した。合体した抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製し、真空オーブン中４０℃で乾燥させて、濃厚な油として分離できない位置異性体Ｎ−[５−(２−クロロエチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミドおよびＮ−[６−(２−クロロエチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミドの混合物(３.３０ｇ，８９％)を得、これを放置すると凝固した：¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.15-6.99 (m, 3H), 5.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.304 (s, 1.5 H)1.300 (s, 1.5 H), 1.14(s, 1.5 H), 1.13 (s, 1.5 H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２６６[Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮＯ＋Ｈ]⁺。

実施例１１５〜１１６
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミドおよびＮ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
アセトニトリル(１２０ｍＬ)中の化合物Ｎ−[５−(２−クロロエチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミドおよびＮ−[６−(２−クロロエチル)−１,１−ジメチル−インダン−２−イル]−アセトアミド(１.６３ｇ，６.１５mmol)、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール塩酸塩(１.９６ｇ，７.６９mmol)、炭酸カリウム(２.５５ｇ，１８.４mmol)、ヨウ化ナトリウム(１.０２ｇ，６.７６mmol)の混合物を還流温度で６０時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏ(２００ｍＬ／５０ｍＬ)中に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂(６０ｍＬ)で抽出した
。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル，１％から２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配)で精製して２つの位置異性体Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド(６５５ｍｇ)およびＮ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド(４４０ｍｇ)を得た。

実施例１１５
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
淡黄色の固形物として(６５５ｍｇ，２４％)：融点５８〜６８℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td,
J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 5.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (dd, J = 7.3, 7.2 Hz, 1H), 2.87-2.61 (m, 9H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４４９[Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２５(４０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ９８.１％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１２.８７分。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳ・０.５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８.２４；Ｈ，７.２７；Ｎ，１２.２４。実測値：Ｃ，６８.１２；Ｈ，７.３７；Ｎ，１２.１３。

実施例１１６
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
淡黄色の固形物として(４４０ｍｇ，１６％)：融点６２〜７２℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td,
J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m,
1H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.26 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.89-2.59 (m, 9H), 2.02 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４４９[Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２９(４０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ９６.１％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１２.６３分。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳ・０.５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８.２４；Ｈ，７.２７；Ｎ，１２.２４。実測値：Ｃ，６８.１１；Ｈ，７.５０；Ｎ，１１.９６。

実施例１１５〜１１６Ａ〜Ｃ
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミドおよびＮ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド(ラセミ体ならびに(＋)および(−)鏡像異性体)
水(１８０ｍｌ)中のピペラジニルベンゾイソチアゾール塩酸塩(１６.５０ｇ，７５.３mmol)、位置異性体の混合物としてアミドインダン(１０.００ｇ，３７.６３mmol)およびＮａ₂ＣＯ₃(５.９８ｇ，５６.４mmol)の懸濁液を６つのマイクロ波反応容器中に均等に分割し、マイクロ波の補助下で１７５℃に３０分間加熱した。さますと、ＭＳは出発クロロエチルアミドインダンを含まず、所望の生成物のみを示した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで合体した。層を分離し、有機物層を水(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)、そして濃縮して粘性残留物を得た。位置異性体を、クロマトグラフィ(３０％酢酸エチル／ヘキサン)によって分離し、ＮＭＲ２Ｄ−ＮＯＥによって同定し、次いで、キラルＨＰＬＣを用いてそれぞれのラセミ体の一部からそれぞれの立体異性体を分離し、最終的にそのＨＣｌ塩として単離した。全反応転化率は、回収された所望の生成物に基づいて９５％であった。

実施例１１５Ａ
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.56 (m, 2 H) 2.68 (q, J=13.35 Hz, 7 H) 2.95 (dd, J=15.63, 7.62 Hz, 1 H) 3.43 (s, 4 H) 4.24 (q, J=8.60 Hz, 1 H) 7.02 (s, 3 H) 7.40 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.21, 3.52 Hz, 2 H)キラルＨＰＬＣ：２つの鏡像異性体，保持時間(ｒ.ｔ.)９.７８および１９.７３分，ChiralCel OJ(２５０×４.６ｍｍ)，８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＨ；ＬＣＭＳ：Phenomenex Develosil Combi RP3 ５０×４.６ｍｍカラム(４５℃)３.５分かけて９０−２％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮｗ／０.１％ＨＣＯ₂Ｈ，０.５分保持，合計操作時間４.０分。結果：純度１００％＠２５４ｎｍ，Ｍ＋＝４４９，ｒ.ｔ.＝２.６８分。

実施例１１５Ｂ
(＋)Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.69 (dd, J=15.75, 8.91 Hz, 1 H) 3.00 (m, J=12.74, 12.74, 8.70, 6.23, 6.23 Hz, 3 H) 3.30 (m, 4 H) 3.49 (t, J=11.96 Hz, 3 H) 3.62 (d, J=11.23 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=8.79 Hz, 1 H) 7.07 (m, J=7.93, 5.55, 4.36, 4.36 Hz, 3 H) 7.42 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 11.37 (s, 1 H)キラルＨＰＬＣ：純度１００％，ｒ.ｔ.９.６６分，ChiralCel OJ(２５０×４.６ｍｍ)，８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＨ；ＬＣＭＳ：Phenomenex Develosil Combi RP3 ５０×４.６ｍｍカラム，４５℃，３.５分かけて９０−２％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮｗ／０.１％ＨＣＯ₂Ｈ，０.５分保持，合計操作時間４.０分。結果：純度１００％＠２５４ｎＭ，Ｍ＋＝４４９，ｒ.ｔ.＝２.６９分；[ａ]２５／５８９＝＋７.５７。

実施例１１５Ｃ
(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.68 (dd, J=15.87, 9.03 Hz, 1 H) 2.99 (m, 3 H) 3.30 (m, 4 H) 3.47 (t, J=12.09 Hz, 2 H) 3.62 (d, J=11.47 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=13.67 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=8.79 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.87Hz, 1H) 7.09 (s, 1H, mでNOE , 2.99ppm, 3H およびmで, 3.30ppm, 4H) 7.11 (d, J=7.11Hz, 1H, sでNOE, 0.94ppm, 3H およびsで, 1.16ppm, 3H) 7.42 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 11.22 (s, 1 H)キラルＨＰＬＣ：純度１００％、ｒ.ｔ.１９.７８分，ChiralCel OJ(２５０×４.６ｍｍ)，８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＨ；ＬＣＭＳ：Phenomenex Develosil Combi RP3 ５０×４.６ｍｍカラム，４５℃，３.５分かけて９０−２％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮｗ／０.１％ＨＣＯ₂Ｈ，０.５分保持，合計操作時間４.０分。結果：純度１００％＠２５４ｎｍ，Ｍ＋＝４４９，ｒ.ｔ.＝２.６９分；[ａ]２５／５８９＝−９.０４。

実施例１１６Ａ
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆)δppm 0.95 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.56 (m, 2 H) 2.69 (m, 7 H) 2.94 (dd, J=15.43, 8.01 Hz, 1 H) 3.42 (s, 4 H) 4.25 (q, J=8.66 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.46Hz, 1 H) 7.00 (s, 1H, 1.17ppmでNOE, s, 3H) 7.05 (d, J=7.43Hz, 1 H, 2.69ppmでNOE, m, 7H) 7.40 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 7.52 (m, 1 H) 7.93 (d, J=9.18 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.21 Hz, 2 H)キラルＨＰＬＣ：２つの鏡像異性体ｒ.ｔ.７.２８および１５.５１分，Chiralcel OJ(２５０×４.６ｍｍ)，８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＨ；ＬＣＭＳ：Phenomenex Develosil Combi RP3 ５０×４.６ｍｍカラム，４５℃，３.５分かけて９０−２％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮｗ／０.１％ＨＣＯ₂Ｈ，０.５分保持，合計操作時間４.０分。結果：純度１００％＠２５４ｎｍ，Ｍ＋＝４４９，ｒ.ｔ.＝２.６４分。

実施例１１６Ｂ
(＋)Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆)δppm 0.96 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.66 (dd, J=15.75, 8.91 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=15.75, 7.69 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=10.50, 6.35 Hz, 2 H) 3.33 (m, 4H) 3.46 (t, J=13.06 Hz, 3H) 3.63 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.25 (dd, J=16.80, 8.80 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=11.84, 4.27 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.55 (m, J=5.55, 5.55, 4.03, 0.98 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=13.43, 8.06 Hz, 2 H) 11.05 (s, 1 H)キラルＨＰＬＣ：純度１００％，ｒ.ｔ.７.２８分，ChiralCel OJ(２５０×４.６ｍｍ)，８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＨ；ＬＣＭＳ：Phenomenex Develosil Combi RP3 ５０×４.６ｍｍカラム，４５℃，３.５分かけて９０−２％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮｗ／０.１％ＨＣＯ₂Ｈ，０.５分保持，合計操作時間４.０分。結果：純度１００％＠２５４ｎｍ，Ｍ＋＝４４９，ｒ.ｔ.＝２.６９分；[ａ]２５／５８９＝＋３４.４０。

実施例１１６Ｃ
(−)−Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド
¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆)δppm 0.96 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.66 (dd, J=15.87, 9.03 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=15.87, 7.57 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=10.74, 6.59 Hz, 2 H) 3.31 (m, J=18.71, 10.50, 9.74, 8.42 Hz, 4 H) 3.47 (t, J=11.96 Hz, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 4.05 (d, J=13.67 Hz, 2 H) 4.25 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=7.57, 1.46 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.55 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 11.10 (s, 1 H) キラルＨＰＬＣ：純度１００％，ｒ.ｔ.１４.６２分，ChiralCel OJ(２５０×４.６ｍｍ)，８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＨ；ＬＣＭＳ：Phenomenex Develosil Combi RP3 ５０×４.６ｍｍカラム，４５℃，３.５分かけて９０−２％Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮｗ／０.１％ＨＣＯ₂Ｈ，０.５分保持，合計操作時間４.０分。結果：純度１００％＠２５４ｎｍ，Ｍ＋＝４４９，ｒ.ｔ.＝２.６５分；[ａ]２５／５８９＝−２９.０５。

実施例１１７
｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミンメタンスルホネート
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド(６５０ｍｇ，１.４５mmol)の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ₃の溶液(５.８ｍＬ，１.５Ｍ，８.７mmol)を滴下して処理した。混合物を還流させて３時間加熱し、冷却するのにまかせた。ガス発生がおさまるまで反応物を１ＮＨＣｌでクエンチした。混合物を還流させて１時間加熱し、冷却するのにまかせた。次いで、ＴＨＦを真空下で除去した。水性残留物を６ＮＮａＯＨで塩基性にしてＣＨ₂Ｃｌ₂(３×４０ｍＬ)で抽出した。合体した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，０.５％Ｅｔ₃Ｎ入り５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製し、無色の油状物として｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミンの遊離塩基(４４０ｍｇ，７０％)を得た。｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミン(遊離塩基，４４０ｍｇ，１.０１mmol)を酢酸エチル(１０ｍＬ)中に溶解し、次いでＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.５１ｍＬ，１.０２mmol)で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中６０℃で一夜乾燥させて白色固形物として｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミンメタンスルホネート(３５０ｍｇ，３８％)を得た：融点１１５〜１２５℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ8.80 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 3.88-3.68 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39-2.96 (m, 12.7 H), 2.77 (s, 5.1H), 1.54-1.49 (m, 6H), 1.34 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３５[Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｓ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２７(１０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ９７.９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１０.８７分。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｓ・１.７ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・２Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２.４７；Ｈ，７.１３；Ｎ，８.８４。実測値：Ｃ，５２.７４；Ｈ，７.０１；Ｎ，８.７４。

実施例１１８
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(１０ｍＬ)中の｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミン(遊離塩基，１４０ｍｇ，０.３２３mmol)の溶液に、無水酢酸(６６ｍｇ，０.６４mmol)およびトリエチルアミン(１３１ｍｇ，１.２９mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させてクロマトグラフ処理(シリカゲル，３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)し、白色泡状物としてＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド(遊離塩基，１４２ｍｇ，９２％)を得た。Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド(遊離塩基，１４２ｍｇ，０.３００mmol)を酢酸エチル(６ｍＬ)中に溶解し、次いでＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.１５ｍＬ，０.３０mmol)で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成した固形物をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過し、そして真空オーブン中３５℃で乾燥させて白色泡状物としてＮ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミドメタンスルホネート(１３０ｍｇ，５７％)を得た：融点６０〜７０℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ11.00 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 5.5, 4.9 Hz, 0.5H), 4.35-4.11 (m, 6.5H), 3.96 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.49-3.13 (m, 7H), 2.93 (s, 6H), 2.37 (s, 1.5 H), 2.33 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.24-1.11 (m, 6H)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４７７[Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.３４(１００：３ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ９７.０％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１３.７８分。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｓ・２ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・１.８Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１.３８；Ｈ，６.８４；Ｎ，７.９９。実測値：Ｃ，５１.６０；Ｈ，６.８４；Ｎ，７.６４。

実施例１１９
｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミンメタンスルホネート
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド(６３０ｍｇ，１.４０mmol)の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ₃の溶液(５.５ｍＬ，１.５Ｍ，５.５mmol)を滴下して処理した。混合物を還流させて３時間加熱し、冷却するのにまかせた。ガス発生がおさまるまで、反応物を１ＮＨＣｌでクエンチした。混合物を還流させて１時間加熱し、冷却するのにまかせた。次いで、ＴＨＦを真空下で除去した。水性残留物を６ＮＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂(２×５０ｍＬ)で抽出した。合体した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濾過して溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル(０.５％Ｅｔ₃Ｎ入り５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)で精製し、無色の油状物として｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミン(遊離塩基，４３８ｍｇ，７２％)を得た。｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミン(遊離塩基，４３８ｍｇ，１.０１mmol)を酢酸エチル(１０ｍＬ)中に溶解し、次いでＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，１.０ｍＬ，２.０mmol)で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥させて白色固形物として｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミンメタンスルホネート(３０５ｍｇ，３８％)を得た：融点１２５〜１３５℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ8.80 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.84-3.64 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39-2.90 (m, 12.4 H), 2.77 (s, 4.2H), 1.56-1.50 (m, 6H), 1.35 (s, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３５[Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｓ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.２１(２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ９８.４％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１０.７８分。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｓ・１.４ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・０.５Ｈ₂Ｏについて分析計算値：Ｃ，５６.９２；Ｈ，７.０８；Ｎ，９.６９。実測値：Ｃ，５６.６０；Ｈ，７.２２；Ｎ，９.４２。

実施例１２０
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(１０ｍＬ)中の｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−エチルアミン(遊離塩基，１６０ｍｇ，０.３６９mmol)の溶液に、無水酢酸(７５ｍｇ，０.７４mmol)およびトリエチルアミン(１４９ｍｇ，１.４８mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル，３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)して白色泡状物としてＮ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド(遊離塩基，１５８ｍｇ，９２％)を得た。Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド(遊離塩基，１５８ｍｇ，０.３３０mmol)を酢酸エチル(８ｍＬ)中に溶解し、次いでＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ(Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ，０.１７ｍＬ，０.３４mmol)で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し減圧下で蒸発させた。生成した固形物をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過し、真空オーブン中３５℃で一夜乾燥させて白色固形物としてＮ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミドメタンスルホネート(１４０ｍｇ，６１％)を得た：融点６２〜７２℃；¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ11.08 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.05 (m, 3H), 5.13 (m, 0.5H), 5.00-4.55 (m, 4H), 4.33 (m, 0.5H), 4.18 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.45-3.18 (m, 7H), 2.93 (s, 6H), 2.36 (s, 1.5 H), 2.32 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.26 (s, 1.5H), 1.20-1.12 (m, 6H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４７７[Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄ＯＳ＋Ｈ]⁺；Ｒ_f０.３４(１００：３ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)；ＨＰＬＣ＞９９％(ＡＵＣ)，ｔ_R＝１３.７５分。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｓ・２ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・１.５Ｈ₂Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１.７８；Ｈ，６.８１；Ｎ，８.０５。実測値：Ｃ，５１.７９；Ｈ，６.８９；Ｎ，７.８６。

製造例３４
(３',４'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[[１,３]ジオキソラン−２,２'−ナフタレン]−６'−イル)−酢酸，エチルエステル
ベンゼン(６０ｍｌ)中の(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−酢酸，エチルエステル(５００ｍｇ，２.１５mmol)(ＥＰ−４３０,４５９Ａ１に従って製造)、エチレングリコール(１.２０ｍｌ，２１.５mmol)および触媒量のｐ−ＴｓＯＨの混合物を、水を除去するためにディーン−スタークトラップを用いて還流温度で加熱した。４時間後、還流をやめ、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮し、黄色油状物(５９４ｍｇ，１００％)を得、これをさらに精製することなく用いた：ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝２７７。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，δ)：7.03 (m, 3H), 4.11 (q, 2H, J = 7.1, 7.3, 7.1 Hz), 4.00 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.94 (m, 4H), 1.93 (t, 2H, J = 6.6, 6.8 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.1, 7.3 Hz)。

製造例３５
２−(３',４'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[[１,３]ジオキソラン−２,２'−ナフタレン]−６'−イル)エタノール
０℃に冷却された、窒素下の無水ＴＨＦ(５ｍｌ)中の製造例３４の標題化合物(５９４ｍｇ，２.１５mmol)の溶液にＴＨＦ中の１.０Ｍジイソ−ブチルアルミニウムヒドリド溶液６.４５ｍｌ(６.４５mmol)(発泡性）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨをゆっくりと添加してクエンチした。混合物を飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、全体を３０分間撹拌した。水層を分離しＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合体して、乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濾過、そして濃縮して油状物４７１ｍｇ(９３％)とし、これをさらに精製することなく用いた：ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝２３５。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，δ)：6.98 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.81 (t, 2H, J = 6.4, 6.6 Hz), 2.94 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.93 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。

製造例３６
トルエン−４−スルホン酸−２−(３',４'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[[１,３]ジオキソラン−２,２'−ナフタレン]−６'−イル)−エチルエステル
窒素下、無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の製造例３５の標題化合物(４７１ｍｇ，２.０１mmol)およびｐ−トルエンスルホニルクロリド(４２１ｍｇ，２.２１mmol，ヘキサンから再結晶した)の混合物にトリエチルアミン(０.３１４ｍｌ，２.２１mmol，ＮａＯＨで乾燥)を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濾過、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム(シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ，７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)を通して溶出して精製し、透明な油状物５３１ｍｇ(６８％)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝３８９。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，δ)：7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.85 (m, 3H), 4.13 (t, 2H, J = 7.1, 7.3 Hz), 4.01 (s, 4H), 2.90 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。

実施例１２１
３−｛４−[２−(３',４'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[[１,３]ジオキソラン−２,２'−ナフタレン]−６'−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール
アセトニトリル(２０ｍｌ)中の３−(ピペラジン−１−イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾール塩酸塩(３４９ｍｇ，１.３６mmol)および製造例３６の標題化合物(５３０ｍｇ，１.３６mmol)と無水Ｋ₂ＣＯ₃(３７６ｍｇ，２.７２mmol)との混合物を還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム(シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ，１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)を通して溶出することによって精製し、透明な油状物を得、これを放置して結晶化させた、４９７ｍｇ(８４％)。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝４３６。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，δ)：7.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.98 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.58 (br s, 4H), 2.95-2.65 (m, 12H), 1.93 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂ＳについてのＣＨＮ計算値：Ｃ，６８.９４％；Ｈ，６.７１％；Ｎ，９.６５％；実測値：Ｃ，６８.７５％；Ｈ，６.７０％；Ｎ，９.５４％.

実施例１２２
６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン塩酸塩
１.０ＮＨＣｌ水溶液(２.０ｍｌ)を含むアセトン(２０ｍｌ)中の実施例１２１の標題化合物(４５１ｍｇ，１.０４mmol)の溶液を、還流温度で２時間加熱した(還流の最初の５分後、白色固形物が沈殿した)。室温に冷却した後、沈殿する生成物を集め、アセトンで洗浄して４２９ｍｇ(９６％)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝３９２，(Ｍ−１)⁺ =
３９０。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ)：8.08 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.6
Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.07 (br d, 2H,
J = 13.7 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 6H), 3.04 (m, 2H), 2.98 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.40 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz)。Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃ＯＳＨＣｌについてのＣＨＮ計算値：Ｃ，６４.５５％；Ｈ，６.１２％；Ｎ，９.８２％；実測値：Ｃ，６４.６１％；Ｈ，６.２６％；Ｎ，９.７６％。

実施例１２３
６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
無水ＭｅＯＨ(１５ｍｌ)中の実施例１２２の標題化合物(３００ｍｇ，０.７０mmol)と酢酸アンモニウム(５４ｍｇ，０.７０mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(１０２ｍｇ，１.６mmol)との混合物を窒素下、周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ₃溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濾過して濃縮し、白色の泡状固形物２２２ｍｇ(８１％)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝３９３，(Ｍ＋２)⁺＝３９４。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，δ)：7.89 (d, 1H, J = 8.
3 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.34 (t, 1H, J =
7.3, 7.1 Hz), 6.99 (m, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.32-2.41 (m, 15H), 2.15 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)。

実施例１２４
｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−メチルアミン
ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中の実施例１２２の標題化合物(３００ｍｇ，０.７０mmol)とメチルアミン塩酸塩(３１９ｍｇ，４.１２mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(５１ｍｇ，７.０mmol)との混合物を周囲温度で４日撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濾過して濃縮し、オフホワイトの泡状固形物２４４ｍｇ(８６％)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝４０７。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，δ)：7.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.03 (s, 2H), 6.98 (s, 1H),
3.62 (br s, 4H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.00- 2.70 (m, 15H), 2.16 (br s, 1H), 1.95 (m, 1H)。

実施例１２５
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
室温で窒素下、無水ＴＨＦ(５ｍｌ)中の実施例１２４の標題化合物(２４２ｍｇ，０.６０mmol)およびトリエチルアミン(１２５μｌ，０.９０mmol，ＮａＯＨで乾燥)の溶液に、激しく撹拌しながらアセチルクロリド(６４μｌ，０.９０mmol)を滴加した。１時間後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ₃溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濾過して濃縮し、粗生成物をフラッシュカラム(シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ，ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ)を通して溶出し、透明なガラス状固形物１４０ｍｇ(５２％)として標題化合物を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝４４９。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，δ)：7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.1, 8.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 6.97 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.58 (br s, 4H), 2.97-2.64 (m, 15H), 2.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 1H)。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳ(０.４mol水)についてのＣＨＮ計算値：Ｃ，６８.５１％；Ｈ，７.２５％；Ｎ，１２.２９％；実測値：Ｃ，６８.２２％；Ｈ，７.３０％；Ｎ，１２.３１％。
標題化合物の鏡像異性体は、溶出剤として４０：６０ヘキサン(０.２％ＴＦＡ)：ＥｔＯＨ、流速＝０.８０ｍｌ／分，操作時間〜４２分でChiralcel ADカラム(２５０×４.６ｍｍ)を通してラセミ体を溶出することによって単離した。(−)−鏡像異性体は、保持時間６.１７分、旋光度−２８°(５８９ｎｍ，ｃ＝５，ＭｅＯＨ)であり、そして(＋)鏡像異性体は、保持時間６.７７分、旋光度＋３２.８°(５８９ｎｍ，ｃ＝５，ＭｅＯＨ)であった。

実施例１２６
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−アセトアミド
窒素下、室温で無水ＴＨＦ(５ｍｌ)中の実施例１２３の標題化合物(２２０ｍｇ，０.５６mmol)およびトリエチルアミン(１１７μｌ，０.８４mmol，ＮａＯＨで乾燥)の溶液に、激しく撹拌しながらアセチルクロリド(６０μｌ，０.８４mmol)を滴加した。１.５時間後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃(水性)とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濾過して濃縮し、粗生成物をフラッシュカラム(シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ，ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ)を通して溶出することによって精製した。単離したガラス状固形物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を、ジオキサン中の４.０ＮＨＣｌ溶液で処理してＨＣｌ塩１２６ｍｇ(４８％)を沈殿させた。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝４３５，(Ｍ−１)⁺＝４３３。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ)：8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.1 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.01 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.65 (br d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.32 (m, 6H), 2.88 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)。Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄ＯＳ１.４ＨＣｌについてのＣＨＮ計算値：Ｃ，６１.８３％；Ｈ，６.５２％；Ｎ，１１.５４％；実測値：Ｃ，６１.４３％；Ｈ，６.５８％；Ｎ，１０.７４％。
標題化合物の鏡像異性体は、溶出剤として３：１ヘキサン(０.１９ＤＥＡ)：ＥｔＯＨ、流速＝０.５０ｍｌ／分を用いてChiralpak ADカラム(２５０×４.６ｍｍ)を通してラセミ体を溶出することによって単離した。(＋)鏡像異性体は、保持時間２０.１分、旋光度＋４６°(５８９ｎｍ，ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂)であり、そして(−)−鏡像異性体は、保持時間２２.８分、旋光度−３６°(５８９ｎｍ，ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂)であった。

実施例１２６の製造例に記載した方法論を、実施例１２７〜１３０の製造例に適切に適用した。

実施例１２７
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロパンアミド
実施例１２３の標題化合物(２８１ｍｇ，０.７２mmol)およびプロピオニルクロリド(９４μｌ，１.０７mmol)から得られた。ＨＣｌ塩１５５ｍｇ(４４％)として単離した。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝４４９，(Ｍ−１)⁺ = ４４７。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ)：8.08 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.1, 7.1 Hz), 6.98 (m, 3H), 4.05 (br d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.63 (br d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.29 (m, 12H), 2.80 (m, 5H), 2.02 (m, 1H), 0.94 (m, 2H)。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳＨＣｌについてのＣＨＮ計算値)：Ｃ，６４.３８％；Ｈ，６.８６％；Ｎ，１１.５５％；実測値：Ｃ，６４.２８％；Ｈ，６.７７％；Ｎ，１０.７６％。

実施例１２８
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ブチルアミド
実施例１２３の標題化合物(２００ｍｇ，０.５１mmol)および塩化ブチリル(８０μｌ，０.７７mmol)から得られた。ＨＣｌ塩１０４ｍｇ(４１％)として単離した。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝４６３，(Ｍ−１)⁺＝４６１。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ)：8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.00 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.31 (m, 10H), 2.85 (m, 6H), 2.02 (t, 2H, J = 7.1, 7.3 Hz), 1.50 (q, 2H, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz),
0.85 (五重線, 3H, J = 7.3, 6.6, 7.1, 7.6 Hz)。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄ＯＳ１.１ＨＣｌについてのＣＨＮ計算値：Ｃ，６４.５０％；Ｈ，７.０４％；Ｎ，１１.１４％；実測値：Ｃ，６４.６０％；Ｈ，６.９２％；Ｎ，１０.５７％。

実施例１２９
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−３−メチルブチルアミド(１３)：
実施例１２３の標題化合物(２００ｍｇ，０.５１mmol)およびイソバレリルクロリド(９４μｌ，０.７７mmol)から得られた。ＨＣｌ塩１０７ｍｇ(４１％)として単離した。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝４７７，(Ｍ−１)⁺＝４７５。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ)：8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.8 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.1, 7.3 Hz), 7.00 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.36 (m, 13H), 2.90 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 0.86 (m, 6H)。Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄ＯＳ１.１ＨＣｌについてのＣＨＮ計算値：Ｃ，６５.０８％；Ｈ，７.２４％；Ｎ，１０.８４％；実測値：Ｃ，６４.６８％；Ｈ，７.０６％；Ｎ，１０.３５％.

実施例１３０
シクロペンタンカルボン酸−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−アミド
実施例１２３の標題化合物(２００ｍｇ，０.５１mmol)およびシクロペンタンカルボニルクロリド(１００μｌ，０.７７mmol)から得られた。ＨＣｌ塩３７ｍｇ(１４％)として単離した。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：(Ｍ＋１)⁺＝４８９。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ)：8.08 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.8, 7.6 Hz), 6.98 (m, 3H), 4.06 (br d, 2H, J = 12.7 Hz), 3.63 (br d, 2H, J = 10.2 Hz), 3.29 (m, 9H), 2.82 (m, 4H), 2.44 (m, 8H), 1.60 (m, 4H)。Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ4ＯＳ１.２ＨＣｌについてのＣＨＮ計算値：Ｃ，６５.４２％；Ｈ，７.０４％；Ｎ，１０.５２％；実測値：Ｃ，６４.９４％；Ｈ，６.８９％；Ｎ，１０.１４％.

実施例１３１
１−メチルシクロプロパンカルボン酸｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝アミド
６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンを無水ジクロロメタンで０.１０Ｍに希釈し、次いで、ピペットを経て８ｍＬバイアルに移した(０.１０mmol)。１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリドを、無水ジクロロメタンで１.０Ｍに希釈し、次いでアミン溶液(０.２０mmol)に加えた。ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２０mmol)を加え、反応物を室温で一夜振盪した。翌朝、反応物を無水ジクロロメタン１ｍＬで希釈した。次いで、ＰＳ−トリスアミンスカベンジャー樹脂(０.２０mmol)を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン１ｍＬで洗浄した。HT-12 GeneVacを介して濾液を濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ(３０×１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ(１８) ５μカラム)によって精製した。１−メチルシクロプロパンカルボン酸｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝アミドを純度９０％＠２１４ｎｍで回収した。ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４７５[Ｍ＋Ｈ]⁺

次の実施例１３２〜１６５は、６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンを適切な酸塩化物またはイソシアネート出発物質およびＰＳ−ジイソプロピルエチルアミンと共に用いて、０.１０mmolスケールで実施例１３１中に説明した工程に従ってコンビナトリアルライブラリーフォーマットで合成した。粗生成物は、ＨＰＬＣ(３０×１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ(１８) ５μカラム)によって精製した。

実施例１７０
エタンスルホン酸｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−メチル−アミド
６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンを無水ピリジンで０.１０Ｍに希釈し、次いでピペットを経て８ｍＬバイアルに移した(０.１０mmol)。エタンスルホニルクロリドを無水ピリジンで１.０Ｍに希釈し、次いでアミン溶液(０.２０mmol)に加え、反応物を室温で一夜振盪した。翌朝、反応物を無水ピリジン１ｍＬで希釈した。次いで、ＰＳ−トリスアミンスカベンジャー樹脂(０.２０mmol)を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン１ｍＬで洗浄した。HT-12 GeneVacを通して濾液を濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ(３０×１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ(１８) ５ｕカラム)によって精製した。エタンスルホン酸｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−メチルアミドを純度９７％＠２１４ｎｍで回収した。ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４９９[Ｍ＋Ｈ]⁺

次の実施例１７１および１７２は、６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン適切なスルホニルクロリドと共に用いて０.１０mmolスケールで実施例１７０に説明した工程に従ってコンビナトリアルライブラリーフォーマットで合成した。粗生成物はＨＰＬＣ(３０×１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ(１８) ５ｕカラム)によって精製した。

実施例１７１
プロパン−１−スルホン酸｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−アミド
純度９９％＠２１４ｎｍで単離；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)４９９[Ｍ＋Ｈ]⁺

実施例１７２
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[Ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
純度９０％＠２１４ｎｍで単離；ＬＣＭＳ(ＡＰＣＩ)５３３[Ｍ＋Ｈ]⁺

Claims

式１

［式中、Ｊは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＯまたはＮＲ¹⁰であり、ここで、Ｒ¹⁰は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、またはＣ(＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；
Ｍは、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ³であり、ここで、Ｒ³は、上記定義されたＲ¹⁰、Ｃ(＝Ｏ)、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＲ³、ＣＨ(ハロ)またはＣＨＮＲ³Ｒ¹²として定義され、ここで、Ｒ¹²は、上記定義されたＲ¹⁰として定義され；
またはＸは存在せず；
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシであるか、またはＲ¹は、Ｒ¹⁰と複素環式環を形成し；
Ｒ²は、Ｒ¹として定義されるが、但し、Ｒ¹が存在する場合、Ｒ²は複素環式環を形成することができず；
Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ジ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシまたは(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシアルキルであり、ここで、該Ｒ⁴およびＲ⁵基のアルコキシおよびアルキル部分のそれぞれは、１〜３個のハロ原子、好ましくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換されることができ；
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素または１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；
Ｙは、Ｒ¹¹が存在する場合、Ｏ、ＮＲ¹³から選ばれ、ここで、Ｒ¹³は、上記定義されたＲ¹⁰または(ＣＨ₂)_w（ここで、ｗは１〜６の整数である）として定義され；または
Ｙは、Ｒ¹¹が存在しない場合、(＝Ｏ)、ヒドロキシ、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、上記定義されたＲ¹⁰として定義される）および(ＣＨ₂)_qＣＨ₃（ここで、ｑは１〜５の整数である）から選ばれ；
ｎは１〜３の整数であり；
ｚは１〜３の整数であり；そして
Ｒ¹¹は、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＳＯ₂アリール、アリール、アリール−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ＣＯＲ¹⁵、Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵またはＣ(Ｏ)ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶であり、ここで、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アリール−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；
ここで、Ｒ¹¹基内のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で場合により置換されることができ、そして該Ｒ¹¹基内のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されることができ；または、
Ｒ¹¹は存在せず；
但し、ｎ＋ｚの合計は、３を超えることができない］
の化合物およびこのような化合物の医薬上許容しうる塩。
Ｊは硫黄であり、そしてＭは窒素である、請求項１に記載の化合物。
ＧはＮである、請求項１に記載の化合物。
ｍは２である、請求項１に記載の化合物。
Ｘは存在しない、請求項１に記載の化合物。
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素およびメチルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。
ＹＲ¹¹はＮＲ¹³である、請求項１に記載の化合物。
ＹはＮＲ¹³Ｒ¹⁴である、請求項１に記載の化合物。
以下：
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−１−イル｝−アセトアミド；
(Ｓ)(＋)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アセトアミド；
(Ｒ)(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−プロピオンアミド；
(Ｓ)(＋)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−プロピオンアミド；
(Ｓ)(＋)−シクロプロパンカルボン酸｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−アミド；
(Ｒ)(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
(Ｓ)(＋)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−メチルアミン；
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１,３,３−テトラメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド；
(＋)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド；
(−)−Ｎ−｛５−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド；
(＋)−Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド；および
(−)−Ｎ−｛６−[２−(４−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１,１−ジメチル−インダン−２−イル｝−アセトアミド：
の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物。
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
哺乳動物における、単一エピソードのまたは反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリー型うつ病；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性、季節性感情障害および小児うつ病を含む非定型うつ病(または反応性抑うつ)；双極性障害または躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極II型障害および循環障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠如多動性障害；精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行為障害；不安障害、例えば広場恐怖を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、例えば特定の動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症および他の精神病性障害、例えば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関連している不安、精神病性気分障害、例えば重症の大うつ病性障害；精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病；統合失調症に伴う気分障害；せん妄、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、遂行機能の損失、血管性痴呆、および他の痴呆、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ疾患によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性のジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動硬直性症候群；錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せん；薬物依存および嗜癖(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールへの依存またはそれらに対する嗜癖)および行動嗜癖、例えばギャンブル中毒；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症；から選ばれる障害または状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、このような障害または状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからなる上記治療方法。
治療する障害または状態は、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑鬱、気分変調、循環気質および双極性障害から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
治療する障害または状態は、統合失調症、統合失調感情障害、妄想性障害、物質−誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性疾患による精神病性障害および統合失調症様障害から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
請求項１に記載の化合物を、上記の方法のいずれかにおいて記載された障害および状態から選ばれるいずれか２つまたはそれ以上の共存症の障害または状態を治療するためにヒトに投与する、請求項１１に記載の方法。
ヒトを含む哺乳動物における、単一エピソードのまたは再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリー型うつ病；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性、季節性感情障害および小児うつ病を含む非定型うつ病(または反応性抑うつ)；双極性障害または躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極II型障害および循環障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)；精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行為障害；不安障害、例えば広場恐怖を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、例えば、特定の動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害；境界型人格障害；統合失調症および他の精神病性障害、例えば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害、例えば重症の大うつ病性障害；精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病；統合失調症に伴う気分障害；せん妄、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(ＰＤ)、ハンチントン病(ＨＤ)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、遂行機能の損失、血管性痴呆、および他の痴呆、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの；運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動硬直性症候群；錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せん；薬物依存および嗜癖(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールにおける依存またはそれらに対する嗜癖)および行動嗜癖、例えばギャンブル中毒；および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選ばれる障害または状態の治療方法であって、該哺乳動物に
(ａ) 請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩、および
(ｂ) 抗うつ薬または抗不安薬である別の医薬上活性化合物、またはその医薬上許容しうる塩
を投与することからなり、その際、活性剤（ａ）および（ｂ）は、このような障害または状態の治療に有効な組み合わせとなる量で存在する上記治療方法。