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MXPA05003658A - Derivados de piperazina sustituidos con oxindol. - Google Patents

Derivados de piperazina sustituidos con oxindol.

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Publication number
MXPA05003658A
MXPA05003658A MXPA05003658A MXPA05003658A MXPA05003658A MX PA05003658 A MXPA05003658 A MX PA05003658A MX PA05003658 A MXPA05003658 A MX PA05003658A MX PA05003658 A MXPA05003658 A MX PA05003658A MX PA05003658 A MXPA05003658 A MX PA05003658A
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MX
Mexico
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disorder
disorders
depression
disease
psychotic
Prior art date
Application number
MXPA05003658A
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English (en)
Inventor
Wall Hamilton Harriet
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Publication date
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la formula 1 (ver formula) en los que Ar, A, R, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como en la memoria descriptiva, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Description

DERIVADOS PE PIPERAZ1NA SUSTITUIDOS CON OXINDOL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de piperazina sustituidos con oxindol, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos del sistema nervioso central (SNC). Los derivados de piperazina sustituidos con oxindol de esta invención muestran actividad como antagonistas de los receptores de dopamina D2 y de los receptores de serotonina 2A (5HT2A). En la patente de Estados Unidos 5.350.747, expedida el 27 de septiembre de 1994 y en la patente de Estados Unidos 6.127.357, expedida el 3 de octubre de 2000 se hace referencia a otros derivados de piperazina heterocíclicos que son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia. Estas patentes se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad.
Otros derivados de piperazina y piperidina que se ha reseñado que son de utilidad como agentes antipsicóticos son los que se citan en la publicación de patente PCT WO 93/04684, publicada el 18 de marzo de 1993 y en la solicitud de patente europea EP 402S44A, publicada el 19 de diciembre de 1990. Estas solicitudes de patente se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I i en los que Ar es 1 ,2-benzoisotiazoílo, 1 ,2-benzoisotiazoil-1 -óxido, 1 ,2-benzoisotiazoil-1 -dióxido, 1 ,2-benzoisoxazoilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo, ftalazinilo, indolilo, indanilo, 1 H-indazoílo o 3-indazoIilo, y en la que Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a tres sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halo, preferiblemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo C Ce opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor y alcoxi Ci-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; con la condición de que Ar no puede estar unido al anillo de piperazina mediante un anillo fenilo de Ar; A es -(CH2)nCH2-, en el que n es un número entero de uno a tres, en el que uno de los grupos CH2 de A que no está adyacente al nitrógeno de la piperazina puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno o por NR, en el que R es alquilo Ci-C6 y en el que uno de los átomos de carbono de A puede estar opcionalmente sustituido con oxo, amino, NHR en el que R es hidroxi o alquilo Ci-C6 y en el que cada grupo R de un compuesto de la fórmula I es independiente de cualquier otro grupo R en tal compuesto; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C C6, opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C-i-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alquenoxi Cz-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, -C(C=0)-alquilo C1-C6, -C(C=0)-alquenilo C1-C6 que puede tener uno o dos sitios de insaturación, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, (aiquil Ci-C6)amino, di(alquil Ci-C6)amino, arilo y heteroarilo, y en los que dichos grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halo, oxo, nitro, amino, ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor y alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, arilo, -C(0)R6 en el que R6 es arilo, alquilo C1-C4 o arilalquil Ci-C4-, y en el que los restos alquilo de los grupos arilalquil C1-C4- y heteroarilalquil C1-C4- pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor, y en el que los restos arilo y heteroarilo de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halo, nitro, amino, ciano, alquilo C-1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor y alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; R4 y R5 juntos representan una olefina opcionalmente sustituida en su extremo con uno o dos sustituyentes, R7 y R8, que se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes que se expone anteriormente en la definición de R2 y R3; o R4 y R5, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo espiro saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, R7 y R8, que se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes que se expone anteriormente en la definición de R2 y R3; con la condición de que cuando Ar es benzoisotiazol-3-ilo y A es etileno, y R es hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido, y R2 es hidrógeno, halo o metilo, y R3 es hidrógeno, halo, nitro, amino, ciano o alquilo sustituido o no sustituido o alcoxi sustituido o no sustituido; entonces R4 y R5 no pueden formar ni un grupo espirocicloalquilo C4-C6 ni una defina sustituida en su extremo con R7 y R8 en la que R7 sea hidrógeno y R8 sea fenilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Compuestos preferidos de esta invención incluyen los compuestos de la fórmula l en la que Ar es un sistema bicíciclo de anillos que se selecciona de los siguientes: en los que los sistemas de anillos II, III y IV pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se describe anteriormente en la definición de la fórmula I y en los que A es -CH2-, -CH2-CH2-, -(C=0)-, -CH2-(C=0)-, -CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-, -CH-N(R)- o -CH2-CH-N(R)-, y en los que el resto oxindol unido a A se selecciona de los siguientes: en los que R1, R2 y R3 son tal como se define anteriormente y en los que los grupos espirociclopropilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 5-[2-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1 -il)et¡l]-3-isopropiliden-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-[2-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-[3-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-isopropiI¡den-1 ,3 dihidroindol-2-ona; 5-[3-(4-1 ,2-Benzoisoxazol-3-iIpiperazin-1-iI)propil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindoI-2-ona; 5-[2-(4-1 ]2-Benzo¡sotiazol-3-¡lpiperazin-1-il)etil]-6-cloro-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindoI-2-ona; 5-[2-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1 -il)propil]-6-cloro-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona; 5-[3-(4-1,2-Benzoisoxazol-3-¡lpiperazin-1-il)etil]-3-isoprop¡liden-1,3- dihidroindol-2-ona; 5-{3-[4-(1H-lndazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3-¡soprop¡liden-1,3-dihidroindoI-2-ona; 5'-[2-[4-{1,2-Benzoisotiazol-3-il}-1-piperazinil]etil]-1',2,2-trimetil-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3AV}indol]-2'(1 ' V)-ona; 5'-[2-[4-{1,2-Benzoisotiazol-3-il}-1-piperazinil]etil]-2,2-dimetiI-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3A }indol]-2'(1 'W)-ona; S'-IS-^-fl^-Benzoisotiazol-S-il^l-piperazininpropil^^-dimetil-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3H}¡ndol]-2'(1 'H)-ona; d 5'-[2-[4-{1 ,2-?T???'?3??32?1-3-??}-1 -???ßG3????1]ß???]-6'-?1?G?-2,2-??G????1-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3H}indol]-2'(1 'H)-ona; 5'-[3-[4-{1 ,2-??????5???3???-3-??}-1-????G3?????]?G???]-6'-???G?-2,2-????T???-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3H}indol]-2'(1 'H)-ona; Otras realizaciones preferidas de esta invención incluyen los compuestos de la fórmula I en la que R4 y R5 forman un anillo de espiro 2,2-dimetilciclopropilo. Otras realizaciones preferidas de esta invención incluyen los compuestos de la fórmula 1 en la que R4 y R5 forman un grupo isopropileno. Otras realizaciones preferidas de esta invención incluyen los compuestos de la fórmula I en la que uno o ambos de R2 y R3 son hidrógeno.
Ejemplos de otras realizaciones de la presente invención son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 3-lsopropiliden-5-[2-(4-naftalen-1-ilpiperazin-1-il)etil]-1 ,3-dihidro¡ndol-2- ona; 3-lsopropiliden-5-[3-(4-naftalen-1-iIpiperazin-1-il)propil]-1,3-dihidroindol- 2-ona; 5-{2-[4-(6-Fluorobenzo[d]isoxazol-3-iI)piperazin-1-il]etil}-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-{3-[4-(6-FIuorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]propi!}-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona; 5-{2-[4-(1-Hidroxi-1H-1lambda*4*-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3-isopropiIiden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-{3-[4-(1-Hidroxi-1H-1lambda*4*-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-iI]propil}-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona; 3-lsopropiIiden-5-[2-(4-isoquinolin-1-iIpiperazin-1-il)etil]-1 ,3-dihidroindol- 2-ona; 3-lsopropiliden-5-[3-(4-isoquinolin-1-ilpiperazin-1-i!)propil]-1,3-dihidroindol-2-ona; 5-[2-(4-Benzo[b]tiofen-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-[3-(4-Benzo[b]tiofen-3-iIpiperazin-1-il)propiI]-3-isopropiIiden-1,3-dihidroindol-2-ona; 5-[2-(4-Benzofuran-3-iIpiperazin-1 -il)etil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindoI-2-ona; 5-[3-(4-Benzofuran-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-isopropiliden-1 ,3-di idroindol-2-ona; 3-lsopropiliden-5-{2-[4-(4-propeniI-5-vinil-1H-pirrol-3-il)piperazin-1-il]etil}-1 ,3-dihidroindol-2-ona; S-ÍS-^-ÍIH-IndoI-S-i piperazin-l-inpropilJ-S-isopropiliden-I.S-dihidroindol-2-ona; 5-[2-(4-BenzotriazoI-1 -ilpiperazin-1 -il)etil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; y 5- 2-[4-(6-Hidroxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]etil}-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona. El término "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. Ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciciopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares. El término "arilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, incluye un sistema de anillos aromáticos sin heteroátomos (por ejemplo, fenilo o naftilo). El término "alcoxi", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, quiere decir "alquil-O-", en el que "alquilo" es tal como se define anteriormente. Ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El término "alquenilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburo insaturados que tienen uno o más enlaces dobles que conectan dos átomos de carbono, en el que dicho radical hidrocarburo puede tener restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. Ejemplos de grupos "alquenilo" incluyen, pero sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo. El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, incluye heterociclos aromáticos monocíclicos que contienen cinco o seis miembros en el anillo, de los cuales de 1 a 4 pueden ser heteroátomos que se seleccionan, independientemente, de N, S y O y heterociclos aromáticos bicíclicos que contienen de ocho a doce miembros en el anillo, de los cuales de 1 a 4 pueden ser heteroátomos que se seleccionan, independientemente, de N, S y O. El término "uno o más sustituyentes", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un número de sustituyentes que equivale desde uno hasta el número máximo de sustituyentes posible basado en el número de sitios de enlace disponibles. Los términos "halo" y "halógeno", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El término "tratar", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o prevenir uno o más síntomas de tal afección o trastorno. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, tal como se define "tratar" en el párrafo inmediatamente superior. El término "metileno", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir -CH2-. El término "etileno", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir -CH2-CH2-. El término "propileno", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir -CH2-CH2-CH2-. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se denominan también en la presente memoria, de forma colectiva, "compuestos novedosos de esta invención" y "compuestos activos de esta invención". Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en formas enantioméricas y diastereoisoméricas diferentes. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I, tanto en forma de mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos y sus mezclas y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean, respectivamente. Los isómeros individuales pueden obtenerse por procedimientos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermedio. Los enantiómeros individuales de los compuestos de la fórmula I pueden presentar ventajas sobre las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diversos trastornos o afecciones. En tanto en cuanto los compuestos de la fórmula I de esta invención son compuestos básicos, son todos capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar ¡nicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y a partir de ahí convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral o ácido orgánico escogido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Al evaporar cuidadosamente el disolvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los de la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que habitualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 35CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son de utilidad en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir con 3H y con carbono 14, es decir 14C, son particularmente preferidos debido a la facilidad de su preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o necesidad de una dosis menor y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula I de esta invención y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos que se describen en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Los compuestos de la fórmula I de esta invención tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se selecciona del grupo que consiste en trastornos depresivos mayores únicos o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento de apetito, hipersomnio, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno conductual; trastorno conductual destructivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas al retraso mental, trastorno autista y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a la psicosis, trastornos psicóticos del humor tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del humor asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar; trastornos del humor asociados a esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias y adiciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adiciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende la administración a un mamífero que necesite tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se denominan también en la presente memoria, de forma colectiva, los "compuestos novedosos de esta invención" y "los compuestos activos de esta invención". Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se selecciona de trastornos depresivos mayores únicos o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento de apetito, hipersomnio, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar !l y trastorno ciclotímico; trastorno conductual; trastorno conductual destructivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas al retraso mental, trastorno autista y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a la psicosis, trastornos psicóticos del humor tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del humor asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar; trastornos del humor asociados a esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por . neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias y adiciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adiciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, que necesite tal tratamiento, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de depresión mayor, depresión única, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, depresión posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno esquizofreniforme. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de autismo, trastorno generalizado del desarrollo y trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático y fobias, que incluyen fobia social, agorafobia y fobias específicas. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesia paroxística familiar, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad ds Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt- Jakob o debida a etiologías múltiples. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el compuesto de la fórmula I se administra a un ser humano para el tratamiento de cualesquiera dos o más trastornos o afecciones comórbidos que se seleccionan de los trastornos y afecciones referidos en cualquiera de los procedimientos anteriores. Para el tratamiento de depresión, ansiedad, esquizofrenia o cualquiera de los otros trastornos y afecciones a los que se hace referencia anteriormente en las descripciones de los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, los compuestos novedosos de esta invención pueden usarse junto con otro u otros antidepresivos o agentes ansiolíticos. Ejemplos de clases de antidepresivos que pueden usarse en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), antagonistas del receptor NK-1 , inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas de factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de los adrenorreceptores a y antidepresivos atípicos. Inhibidores de la recaptación de norepinefrina adecuados incluyen tricíclicos de aminas terciarias y tricíclicos de aminas secundarias. Tricíclicos de aminas terciarias y tricíclicos de aminas secundarias adecuados incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butripilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Ejemplos de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen isocarboxazido, fenelzina y tranilciclopramina. Inhibidores reversibles de monoamina oxidasa adecuados incluyen moclobemida. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen veniafaxina. Antagonistas de CRF adecuados incluyen los compuestos que se describen en las solicitudes de patentes internacionales n° WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Antagonistas del receptor NK-1 adecuados incluyen los que se refieren en la publicación de patente mundial WO 01/77100. Clases adecuadas de agentes ansiolíticos que pueden usarse en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de serotonina 1A (5-HT-IA), especialmente agonistas parciales de 5-HT-IA y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam. Agonistas o antagonistas del receptor 5-HT-IA adecuados incluyen buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se selecciona de trastornos depresivos mayores únicos o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento de apetito, hipersomnio, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno conductual; trastorno conductual destructivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas al retraso mental, trastorno autista y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo; trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a la psicosis, trastornos psicóticos del humor tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del humor asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar; trastornos del humor asociados a esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postura! inducido por medicación; dependencias y adiciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adiciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero que necesite tal tratamiento, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o ansiolítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen que la combinación sea eficaz para tratar tal trastorno o afección. Una realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de depresión mayor, depresión única, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, depresión posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psícótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno esquizofreniforme.
Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de autismo, trastorno generalizado del desarrollo y trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumatico y fobias, que incluyen fobia social, agorafobia y fobias específicas. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesia paroxística familiar, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; y trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neuroléptícos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neuroléptícos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el compuesto de la fórmula I y el agente antidepresivo o ansiolítico adicional se administran a un ser humano para el tratamiento de cualesquiera dos o más trastornos o afecciones comórbidos que se seleccionan de los trastornos y afecciones referidos en cualquiera de los procedimientos anteriores. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se selecciona de trastornos depresivos mayores únicos o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento de apetito, hipersomnio, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno conductual; trastorno conductual destructivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas al retraso mental, trastorno autista y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a la psicosis, trastornos psicóticos del humor tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del humor asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar; trastornos del humor asociados a esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neuroiépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neuroiépticos, acatisia aguda inducida por neuroiépticos, discinesia tardía inducida por neuroiépticos y temblor póstural inducido por medicación; dependencias y adiciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adiciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero que necesite tal tratamiento, incluido un ser humano, que comprende: (a) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o ansiolítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen que la combinación sea eficaz para tratar tal trastorno o afección. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden prepararse tal como se describe en los siguientes esquemas de reacción. A no ser que se indique lo contrario, Ar, A y R1 a R8 en los esquemas de reacción y en la descripción a continuación son tal como se definen anteriormente. Esquema 1 El Esquema 1 ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula I en la que A es etileno, propileno o butileno y R4 y R5 forman una olefina sustituida en su extremo con R7 y R8 en la que R7 y R8 son metilo (en adelante denominados compuestos de la fórmula IA) y los compuestos de la fórmula I en la que A es etileno, propileno o butileno y R4 y R5 forman un grupo 2,2-dimetilespirociclopropilo (en adelante denominados compuestos de la fórmula IB). En referencia al Esquema 1 , un oxindol que tiene la fórmula II se combina con un compuesto de arilpiperazinilo de la fórmula III y acetona proporcionando el compuesto correspondiente de la fórmula IA. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un disolvente polar tal como acetonitrilo, agua o un alcohol inferior, en presencia de una base. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una mezcla 2:1 de acetona y agua. Bases adecuadas incluyen carbonato sódico y potásico y t-butóxido sódico y potásico, siendo preferido el carbonato potásico. También es preferible llevar a cabo la reacción en presencia de una cantidad catalítica de yoduro potásico. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C y preferiblemente está entre aproximadamente 30°C y 100°C. Típicamente, la reacción se lleva a cabo durante un periodo que varía desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 3 días, hasta el momento en el que se completa la reacción. El producto puede aislarse por precipitación o por un tratamiento de extracción. De forma alternativa, la condensación con acetona puede realizarse como etapa aparte. Esto puede lograrse haciendo reaccionar primero el compuesto de la fórmula II con el de la fórmula III en un disolvente polar tal como los que se describen anteriormente para formar un intermedio que tiene la fórmula ??-a, que es idéntico al compuesto de la fórmula IA a excepción de que R4 y R5 son hidrógeno y, después, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula ??-a, o in situ o después de aislarlo, con acetona en un disolvente polar tal como los que se describen anteriormente y en presencia de una base tal como las que se describen anteriormente. Ambas reacciones se llevan a cabo típicamente a una temperatura desde aproximadamente 30°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente entre aproximadamente 30°C y 100°C, durante un periodo que varía desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 días, hasta el momento en el que completa la reacción. Los compuestos de la fórmula IA en los que uno o ambos de R7 y R8 son distintos de metilo pueden formarse usando un procedimiento similar al que se describe anteriormente, pero en el que la acetona se sustituye por la cetona apropiada que tiene la fórmula R7C(=0)R8. Los compuestos de la fórmula IB pueden prepararse de la manera siguiente. La olefina correspondiente de la fórmula IA se trata con metiluro de dimetilsulfoxonio en un disolvente polar seco adecuado tal como dimetiiformamida (DMF) o dimetilsulfonamida (DMSO) a una temperatura desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 1 a 24 horas hasta que se completa la reacción. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en atmósfera inerte. El producto puede aislarse después mediante un tratamiento de extracción y purificarse, si fuera necesario, por cromatografía en columna, recristalización o formación de sales. El metiluro de dimetilsulfoxonio que se usa en la reacción anterior puede generarse a partir de la reacción de yoduro o cloruro de trimetilsulfoxonio en un disolvente polar adecuado tal como DMF seca o DMSO seco, con una base fuerte. La base, que preferiblemente está en forma sólida, de forma adecuada es un hidróxido metálico, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido de litio o un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico. Esta formación se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C. Preferiblemente, se lleva a cabo en atmósfera inerte. Es posible usar un catalizador de transferencia de fases tal como bromuro de tetrabutil-n-amonio o similares en la formación del metiluro de dimetilsulfoxonio. Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse tal como se describe en J. Med. Chem., 1991 , 34, 1860-1866, en J. Med. Chem.. 1996, 39, 143-148, y en la patente de Estados Unidos n° 4.411.901. Las referencias anteriores se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la fórmula II en la que n es uno, R2 y R3 son hidrógeno y R1 es metilo se representa en el Esquema 1a.
Esquema 1a x XI En referencia al Esquema 1a, el compuesto de la fórmula X (oxindol) se hace reaccionar con agua, hidróxido sódico y dimetoxisulfato, tal como se describe en detalle en la Preparación 1 de los ejemplos experimentales, formando el derivado metilado de la fórmula XI. El compuesto de la fórmula XI se hace reaccionar después con cloruro de cloroacetilo, disulfuro de carbono y cloruro de aluminio anhidro, tal como se describe en detalle en la Preparación 2, formando el compuesto de la fórmula XII. La reacción del compuesto de la fórmula XII con hidruro de trietilsilicio en ácido trifluoroacético, tal como se describe en la Preparación 3, proporciona el compuesto de la fórmula II. El Esquema 2 ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula I en la que A es -(CH2)nC(=0)-, -(CH2)nCH(OH)- o -(CH2)nCH(NHR)-. Estos compuestos se denominan en lo sucesivo compuestos de las fórmulas IC, IE y ID, respectivamente. Esquema 2 En referencia al Esquema 2, la clorocetona de la fórmula II se combina con un compuesto de arilpiperazinilo de la fórmula III proporcionando el compuesto correspondiente de la fórmula IC. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar tal como un alcohol, agua o acetoniírilo y una cetona de la fórmula R7C(=0)R8 en presencia de una base. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una mezcla 2:1 de R7C(=0)R8 y agua. Bases adecuadas incluyen carbonato potásico, carbonato sódico y t-butóxido potásico, siendo preferido el carbonato potásico. También es preferible llevar a cabo la reacción en presencia de una cantidad catalítica de yoduro potásico. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 30°C a aproximadamente 150°C y preferiblemente está entre aproximadamente 30°C y 100°C. Típicamente, la reacción se lleva a cabo durante un periodo que varía desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 3 días, hasta el momento en el que se completa la reacción. El producto puede aislarse por precipitación o por un tratamiento de extracción. Si fuera necesario el compuesto puede purificarse por cromatografía en columna, usando gel de sílice y eluyendo con un disolvente o mezcla de disolventes adecuados. De forma alternativa, la condensación con la cetona apropiada de la fórmula R7C(=0)R8 puede realizarse como una segunda etapa, tal como se describe anteriormente en la descripción de las reacciones que se ilustran en el Esquema 1. El compuesto de la fórmula IC puede someterse después a condiciones de reducción tales como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y similares para reducir la cetona de la cadena conectora hasta un alcohol, formando así el compuesto correspondiente de la fórmula IE. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en un disolvente adecuado tal como un alcohol o un éter tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente entre aproximadamente 0°C y 25°C. La reacción generalmente se lleva a cabo desde aproximadamente 5 minutos a 2 días, hasta que se completa. El compuesto resultante de la fórmula IE puede purificarse por cromatografía en columna, recristalización o formación de sales. Los compuestos de la fórmula ID pueden obtenerse sometiendo los compuestos correspondientes de la fórmula IC a condiciones de aminación reductora usando procedimientos notorios para los expertos en la técnica. Típicamente esto implica el tratamiento del compuesto de la fórmula IC con la amina apropiada para formar la ¡mina intermedia y la reducción de la imina, ya sea in situ o después de aislar, con un agente reductor apropiado tal como cianoborohidruro sódico, otro agente reductor de tipo hidruro adecuado o hidrogenando con un catalizador metálico apropiado tal como níquel Raney o platino sobre carbono o paladio sobre carbono o paladio, usando procedimientos notorios para los expertos en la técnica. La temperatura de la reacción puede variar desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C y está preferiblemente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C. Disolventes adecuados incluyen éteres (por ejemplo éter etílico), alcanoles inferiores y agua. Los compuestos resultantes de la fórmula ID, pueden purificarse por cromatografía en columna, recristalización o formación de sales. Los compuestos de las fórmulas IC, ID y IE en los que R4 y R5 forman un anillo espirocíclico sustituido o no sustituido pueden formarse a partir de los compuestos correspondientes de las fórmulas IC, ID y IE en los que R4 y R5 forman una olefma, que se detallan anteriormente, usando el procedimiento que se describe anteriormente para formar los compuestos de la fórmula IB a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IA. El Esquema 3 ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula I en la que A es -(CH2)nNH-. Estos compuestos se denominan en lo sucesivo compuestos de la fórmula IF.
Esquema 3 JF En referencia al Esquema 3, un compuesto de la fórmula IV se nitra en condiciones estándar tales como ácido nítrico en ácido sulfúrico o nitrato amónico en anhídrido trifluoroacético a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, proporcionando el compuesto correspondiente de la fórmula V. La funcionalidad nitro se reduce después, típicamente hidrogenando en presencia de catalizador níquel Raney u otro catalizador metálico apropiado (por ejemplo, paladio sobre carbono o platino sobre carbono) con una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 atmósfera (101,325 kPa) a aproximadamente 5 atmósferas (506,625 kPa), en un disolvente tal como éter (por ejemplo, éter etílico), alcanol inferior, tetrahidrofurano (THF) o una mezcla de dos o más de los disolvente anteriores (por ejemplo THF y metanol) usando procedimientos notorios para los expertos en la técnica, proporcionando el compuesto correspondiente de la fórmula VI. Esta amina.se alquila después con el clorobromoalcano apropiado en un disolvente aprótico adecuado tal como un éter, alcanol inferior o THF, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, proporcionando un compuesto de la fórmula VH. La alquilación típicamente se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -10°C a 100°C, preferiblemente desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. La reacción del compuesto que tiene la estructura VII con un compuesto de arilpiperazinilo de la fórmula III y la cetona apropiada de la fórmula R7C(=0)R8, en las condiciones de reacción descritas anteriormente para la formación de los compuestos de la fórmula IC proporciona el compuesto correspondiente de la fórmula IF. Los compuestos de la fórmula IF en los que R4 y R5 forman un anillo espirocíclico sustituido o no sustituido pueden formarse a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IF en los que R4 y R5 forman una olefina, que se detallan anteriormente, usando el procedimiento que se describe anteriormente para formar compuestos de !a fórmula IB a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IA. El Esquema 4 ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula I en la que A es -(CH2)nO-.
Esquema 4 En referencia al Esquema 4, la anilina de la fórmula VI puede convertirse en el fenol correspondiente de la fórmula VIH formando un ión de arildiazonio intermedio, preferiblemente generado mediante tratamiento con ácido nitroso en disolución acuosa o mediante tratamiento con un nitrito de alquilo, seguido de hidrólisis. Este fenol se alquila después con el bromocloroalcano apropiado en un disolvente aprótico adecuado tal como un éter, THF o un alcanol inferior, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, proporcionando el compuesto correspondiente de la fórmula IX. La reacción del compuesto de la fórmula IX con un compuesto de arilpiperaziniio de la fórmula III y una cetona apropiada de la fórmula R7C(=0)R8, en las condiciones de reacción descritas anteriormente para la formación de los compuestos de la fórmula IC proporciona el compuesto correspondiente de la fórmula IG. Los compuestos de la fórmula IG en los que R4 y R5 forman un anillo espirocíclico sustituido o no sustituido pueden formarse a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IG en los que R4 y R5 forman una olefina, que se detallan anteriormente, usando el procedimiento que se describe anteriormente para la formación de los compuestos de la fórmula IB a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IA. La preparación de otros compuestos de la fórmula I e intermedios que se usan en su síntesis no descritos específicamente en la sección experimental anterior puede lograrse usando combinaciones de las reacciones que se describen anteriormente que serán aparentes para los expertos en la técnica. En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a no ser que se indique lo contrario. Presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas (50,663 kPa) a aproximadamente 5 atmósferas (506,625 kPa) son generalmente aceptables y se prefiere la presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera (101 ,325 kPa), por razones de conveniencia. Los compuestos de la fórmula I y los intermedios que se muestran en los esquemas de reacción anteriores pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatógráfica. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a mamíferos por las vías oral, parenteral (tal como por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por técnicas de infusión), rectal, bucal o intranasaí. En general, estos compuestos de la forma más deseable se administran en dosis en el intervalo desde aproximadamente 3 mg a aproximadamente 600 mg a! día, en dosis únicas o fraccionadas (es decir, desde 1 a 4 dosis al día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del paciente que se vaya a tratar y de la respuesta individual del paciente a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo e intervalo en los que se realiza dicha administración. Sin embargo, de la forma más deseable se emplea un nivel dé dosis que está en el intervalo desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg al día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores sin provocar ningún efecto secundario dañino, con la condición de que tales niveles de dosis superiores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración durante el día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías que se indican anteriormente y tal administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos novedosos de esta invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, supositorios, gelatinas, geles, pastas, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Los vehículos de ese tipo incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, la relación en peso entre los compuestos novedosos de esta invención y el vehículo farmacéuticamente aceptable estará en e! intervalo desde aproximadamente 1:6 a aproximadamente 2:1 y preferiblemente desde aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1 :1. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco para la formación de comprimidos. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina; materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deberían tamponarse de forma adecuada (preferiblemente a pH superior a 8) si fuera necesario y el diluyente líquido hacerse isotónico primero. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleaginosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar notorias para los expertos en la técnica. Esta invención se refiere a procedimientos para tratar ansiedad, depresión, esquizofrenia y los otros trastornos que se mencionan en la descripción de los procedimientos de la presente invención, en los que un compuesto novedoso de esta invención y otro u otros agentes activos mencionados anteriormente (por ejemplo un antagonista del receptor NK1, antidepresivo tricíclico, antagonista del receptor 5HT1D o inhibidor de la recaptación de serotonina) se administran juntos como parte de la misma composición farmacéutica, así como a procedimientos en los que tales agentes activos se administran de forma separada como parte de una posología apropiada diseñados para obtener los beneficios de la politerapia. La posología apropiada, la cantidad de cada dosis de agente activo administrado y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerán del sujeto que se vaya a tratar, el agente activo específico que se esté administrando y la naturaleza y gravedad del trastorno o afección específico que se vaya a tratar. En general, los compuestos novedosos de esta invención, cuando se usan como agente activo único o combinado con otro agente activo, se administrarán a un ser humano adulto en una cantidad desde aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg al día, en dosis únicas o fraccionadas, preferiblemente desde aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg al día. Tales compuestos pueden administrarse con una posología de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y más especialmente una vez al día. Sin embargo pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de animal que se vaya a tratar y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo e intervalo en los que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser adecuados niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores, sin provocar ningún efecto secundario dañino con la condición de que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar durante el día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5HT, preferiblemente sertralina, en los procedimientos y composiciones combinados de esta invención, para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones que se mencionan anteriormente, es desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5HT por dosis unitaria, que podrían administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Una dosis diaria propuesta de un antagonista del receptor 5HT1 D en los procedimientos y composiciones combinados de esta invención, para la administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones que se mencionan anteriormente, es desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor 5HT1 D por dosis unitaria, que podrían administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos novedosos de la invención se administran de forma conveniente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase pulverizador con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o en forma de presentación de pulverización en aerosol a partir de un envase presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (compuestos, por ejemplo, por gelatina) para usar en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Formulaciones de los compuestos activos de esta invención para el tratamiento de las afecciones que se mencionan anteriormente en el ser humano adulto medio se preparan preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff de aerosol contenga de 20 pg a 1000 µg de compuesto activo. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 100 pg a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces, proporcionando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Todos los compuestos de los títulos de los Ejemplos se analizaron y al menos un estereoisómero de cada uno de tales compuestos mostró afinidad de unión por el receptor D2, medida en términos de inhibición porcentual, a una concentración de 0,1 pm, no inferior al 14% y hasta el 100%. Al menos un estereoisómero de cada uno de tales compuestos mostró afinidad de unión por el receptor 5HT2 medida como inhibición porcentual, a una concentración de 0,1 pm, no inferior al 80% y hasta el 100%. La capacidad de los compuestos de esta invención de unirse a los receptores de dopamina D2 y serotonina 2A (5HT2A) puede determinarse usando ensayos convencionales de unión de radioligandos a receptores. Todos los receptores pueden expresarse de forma heteróloga en líneas celulares y pueden realizarse experimentos en preparaciones de membranas de las líneas celulares usando los procedimientos que se describen a continuación. Las concentraciones de CI5o pueden determinarse mediante regresión no lineal de la reducción, dependiente de la concentración, de la unión específica. Puede usarse la ecuación de Cheng-Prussoff para convertir la CI50 en concentraciones de Ki. Unión al receptor de dopamina D2: La unión de [3H]espiperona a una preparación de membranas de células CHO-hD2L se lleva a cabo en 250 pl de tampón Tris-HCI 50 mM que contiene NaCI 100 mM, MgCI2 1 mM y DMSO al 1% a pH 7,4. Se incuban muestras duplicadas que contienen (en orden de adición) los compuestos de experimentación, [3H]espiperona 0,4 nM y aproximadamente 12 pg de proteína durante 120 minutos a temperatura ambiente. El radioligando unido se separa mediante filtración rápida a presión reducida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B previamente tratados con polietilenimina al 0,3%. La radiactividad retenida en el filtro se determina mediante espectrofotometría de centelleo líquido. Los compuestos del título de los Ejemplos 1-14 se analizaron usando el ensayo anterior, en el que se determina que la unión específica en presencia de haloperidol 1 mM era del 95%. Todos los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1-14 mostraban valores de Ki que eran menores o ¡guales a 1 µ?. El compuesto del título del Ejemplo 1 exhibía una Ki de 14,7 nM. El compuesto del título del Ejemplo 5 exhibía una Ki de 1 ,3 nM. El compuesto del título del Ejemplo 4 exhibía una Ki de 49,4 nM. Unión a serotonina 2A: La unión de [3H]quetanserina a membranas de células Swiss-h5HT2A puede llevarse a cabo en 250 µ? de tampón Tris-HCI 50 mM a pH 7,4. Se incuban muestras duplicadas que contienen (en orden de adición) los compuestos de experimentación, [3H]quetanserina 1,0 nM y aproximadamente 75 pg de proteína durante 120 minutos a temperatura ambiente. El radioligando unido se separa mediante filtración rápida a presión reducida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B previamente tratados con polietilenimina al 0,3%. La radiactividad retenida en el filtro se determina mediante espectrofotometría de centelleo líquido. Los compuestos del título de los Ejemplos 1-14 se analizaron usando el ensayo anterior, en el que se determina que la unión específica en presencia de quetanserina 1 mM era del 90%. Todos los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1-14 mostraban valores de Ki que eran menores o iguales a 1 µ?. El compuesto del título del Ejemplo 5 exhibía una Ki de 8,4 nM. El compuesto del título del Ejemplo 14 exhibía una Ki de 7,45 nM. El compuesto del título del Ejemplo 1 exhibía una Ki de 0,75 nM, Los siguientes Ejemplos ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se expresan en partes por millón y se refieren a la señal de deuterio del disolvente de la muestra. EJEMPLOS Preparación 1 1-METIL-1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA Un matraz de 4 bocas y 5 I (equipado con un agitador mecánico, condensador y entrada de 2) se cargó con 2 I de agua e hidróxido sódico (NaOH) al 50% (2,52 mol, 201,6 g, 2,25 equiv.) seguido de oxindol (1,12 mol, 50 g, 1 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a ~ 40°C. Lentamente se añadió sulfato de dimetilo (1,68 mol, 211,7 g (159 mi), 1 ,5 equiv.) mediante una jeringuilla. La adicción fue ligeramente exotérmica, y la temperatura subió a 53°C. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a ~ 100°C y se mantuvo durante 15 minutos (min.). La mezcla de reacción se enfrió a ~ 60°C y se añadió una segunda porción de sulfato de dimetilo (0,476 mol, 60 g (45 mi), 0,425 equiv.). La mezda.de reacción se calentó a ~ 100°C y se mantuvo 15 minutos. La TLC (heptano/acetato de etilo (EtOAc), 1:1) mostró que la metilación básicamente se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a ~ 50°C y el pH se ajustó a ~ 7 con HCI concentrado. La mezcla de reacción se sembró, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar hasta la mañana siguiente. Los sólidos se recolectaron, se lavaron con agua (4 veces) y se secaron hasta la mañana siguiente en un horno a vacío a ~ 40°C proporcionando 110,7 g (67%) de 1-metil-1,3-dihidroindol-2-ona en forma de un sólido rosa, pf 84-86°C. Preparación 2 5-(2-CLOROACETIL)-1-METIL-1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA Un matraz de 4 bocas y 5 I (equipado con un agitador mecánico, condensador, entrada de N2 y solución de limpieza de NaOH) se cargó secuencialmente con disulfuro de carbono (CS2) (1 ,5 I), cloruro de aluminio anhidro (AICI3) (2,7 mol, 359 g, 6 equiv.) y cloruro de cloroacetilo (0,585 mol, 66.1 g (46,6 mi), 1 equiv.). Se añadió 1-metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0,45 mol, 66.2 g, 1 equiv.) en porciones durante 1 hora; la adición vino acompañada de un aumento de la temperatura de 20 ? 31°C. Cuando se completó la adición de 1-metii-1 ,3-dihidroindol-2-ona; la mezcla de reacción se agitó 0,75 horas, momento en el cual fue imposible agitar la mezcla de reacción. La mezcla de. reacción se sometió a reflujo durante 3,5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El disulfuro de carbono (CS2) se decantó, el residuo se enfrió en un baño de hielo y agua. La mezcla de reacción se inactivo añadiendo hielo y agua muy lentamente. La suspensión tostada resultante se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron, se lavaron con agua (4 veces), se secaron sobre el filtro durante 15 minutos seguido de secado toda la noche en una campana. El producto se secó adicionalmente en un horno de vacío a ~50°C durante 24 horas y el producto se pulverizó y se secó en un horno de vacío durante otras 3 horas más a ~ 70°C proporcionando 91,6 g (91%) de 5-(2-cloroacetil)-1-metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona en forma de un sólido de color salmón, pf 197-200°C. Preparación 3 5-(2-CLOROETIU-1-METIL-1.3-DlHIDROINDOL-2-ONA Un matraz de 4 bocas y 3 I (equipado con un agitador mecánico, condensador y entrada de N2) se cargó con 5-(2-cloroacetil)-1-met¡I-1 ,3-dihidroindol-2-ona (0,673 mol, 150 g, 1 equiv) y TFA (6,73 mol, 767 g (518 mi), 10 equiv) y se enfrió a ~ 8°C. Lentamente se añadió Et3S¡H (1 ,58 mol, 179,6 g (247 mi) 2,3 equiv) durante 0,5 horas, manteniendo la temperatura a 16-18°C enfriando intermitentemente y ajusfando la velocidad de adición. Cuando se completó la adición, la solución de reacción marrón oscuro se dejó calentar sola a ~ 42°C durante 30 minutos. Se aplicó una leve refrigeración para mantener la temperatura de reacción a 41-42°C. Después de ~ 20 minutos, la temperatura comenzó a descender lentamente, alcanzando temperatura ambiente en 1,75 horas. La solución de reacción se vertió en 2,5 I de agua fría, la mezcla acuosa y oleaginosa se sembró y se dejó agitar hasta la mañana siguiente. Los sólidos se recolectaron, se lavaron con agua (3 veces) y heptano (2 veces). El producto se secó sobre el filtro durante 1 hora y después hasta la mañana siguiente en un horno de vacío a ~ 45°C proporcionando 132,6 g (94%) de 5-(2-cloroetil)-1-met¡l-1 ,3-dihidroindol-2-ona en forma de un sólido marrón claro, pf 136°C. Preparación 4 5-Í3-CLOROPROPIONILV1.3-DIH1DROINDOL-2-ONA Se suspendió cloruro de aluminio (20,027 g, 150,2 mmol) en disulfuro de carbono (100 mi). A esto se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (4,66 mí, 48,81 mmol). Después de 10 minutos, se añadió lentamente 1 ,3-dihidroindol-2-ona (5,0 g, 37,55 mmol) a la reacción. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar, el disulfuro de carbono se eliminó por decantación y el matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo. Lentamente se añadió hielo y agua hasta que todo el cloruro de aluminio hubo reaccionado y se formó un precipitado. Se agitó hasta la mañana siguiente. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con grandes cantidades de agua. El sólido resultante 5-(3-cloropropionil)-1,3-dihidroindol-2-ona se secó a vacío proporcionando 8,24 g. Rendimiento: 98%; EM (IQPA): 224 [M + H . Preparación 5 5- (3-CLOROPROPILV1.3-DIHIDROlNDOL-2-ONA 5-(3-Cloropropionil)-1,3-dihidroindol-2-ona (8,24 g, 36,94 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (28,46 mi, 396,4 mmol). Lentamente se añadió trietilsilano (13,57 mi, 84,96 mmol) a la mezcla y se agitó hasta la mañana siguiente. Se añadió una mezcla de agua con hielo y hexano (10:1) a la reacción y se agitó vigorosamente durante 1 hora. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío proporcionando 5-(3-cloropropil)-1,3-dihidroindol-2-ona. Rendimiento: 94%; EM (IQPA): 210 [M + H]+- Preparación 6 6- CLORO-5-(3-CLOROPROPILV1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA El compuesto del titulo puede prepararse usando un procedimiento análogo al descrito en la Preparación 4, empezando con 1 ,3-dihidro-6-cloroindol-2-ona. Preparación 7 3-PIPERAZIN-1-1L-1.2-BENZOISOXAZOL Un reactor de dos litros se cargó con el compuesto de clorooxazol (95 g, 0,619), piperazina (236 g, 2,74 m) y acetonitrilo (500 mi). El reactor se selló, se agitó y lentamente se calentó a una temperatura interna de 130°C, después se mantuvo a esa temperatura durante 5 horas. El reactor se enfrió, se abrió y se enjuagó con agua. La reacción se trató de la forma habitual proporcionando el producto. Preparación 8 3-PIPERAZIN-1-IL 1 H-INDAZOL Una mezcla pura de 3-cloroindazoI (15,72 g, 0,103 mol) y piperazina (46,0 g, 0,534 mol) se calienta a 250°C durante 14 horas en un recipiente sellado de acero inoxidable. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo viscoso se fracciona entre hidróxido sódico (NaOH) acuoso 1 ,0 N y cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y el filtrado se trata con ácido clorhídrico (HCI) 4 N en dioxano, lo que produce la precipitación del producto en forma de un residuo gomoso. Éste se recoge en agua para precipitar los productos secundarios y el filtrado se vuelve a concentrar proporcionando el compuesto del título. 9,03 g (77%) EM (IQPA), m+1 = 203; m-1 = 201. Ejemplo 1 5-í2-f4-1.2-BENZOISOTIAZOL-3-ILPIPERAZIN-1-IL)ETIU-3-ISQPROPILIDEN-1-METIL-1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA Se añadieron 5-(2-cloroetil)-1-metil-1 ,3-dihidroindoI-2-ona (10,00 g, 47,83 mmol) y benzo[d]-isotiazol-3-ilpiperazin-1-ilo (20,98 g, 95,66 mmol) seco en un matraz. Esto se suspendió en una mezcla 1 :1 de acetona/agua (150 mi). Después se añadió carbonato potásico de malla -325 (26,48 g, 191 ,32 mmol) a la mezcla, seguido de una cantidad catalítica de yoduro potásico. La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 2 días. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua y acetonitrilo. Esto produjo el compuesto del títuío en forma de un sólido amarillo puro. Rendimiento: 79%; E (IQPA): 433 [M + H]+. Ejemplo 2 5-r2-(4-1.2-BENZOISOTIAZOL-3-ILPIPERAZIN-1-IÜETÍÜ-3-ISOPROPILIDEN-1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA 5-(2-Cloroetil)-1,3-dihidroindol-2-ona (2,0 g, 10,25 mmol) y 1 ,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-ilo (4,5 g, 20,5 mmol) se suspendieron en una mezcla 1 :1 de acetona/agua (60 mi). A esto se añadió carbonato potásico de malla -325 (5,66 g, 41 ,00 mmol), seguido de una cantidad catalítica de yoduro potásico. La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 1 ,5 días. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua y acetonitrilo. Esto produjo un sólido amarillo puro, 5-[2-(4-1 ,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-¡sopropil¡den-1 ,3-dihidroindol-2-ona; Rendimiento: 56%; EM (IQPA): 419 [M + H]+. Ejemplo 3 5-r3-(4-1.2-BENZOISOTIAZOL-3-ILPIPERAZIN-1-IL)PROPIU-3-ISOPROP1L1DEN-1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA 5-(3-Cloropropil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (2,0 g, 9,53 mmol) y 1,2-benzoisotiazol-3-iIpiperazin-1-¡lo (4,18 g, 19,08 mmol) se suspendieron en una mezcla 1:1 de acetona/agua (40 mi). A esto se añadió carbonato potásico de malla -325 (5,27 g, 38,16 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 2 días. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua y acetonitrilo. Esto produjo un sólido amarillo puro, 5-[3-(4-1 ,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona. Rendimiento: 56%; EM (IQPA): 433 [M + H]+. Ejemplo 4 5-r3-(4-1.2-BENZOISOXAZOL-3-ILPIPERAZIN-1-IÜPROPIU-3- 1SOPROPILIDEN-1.3-D1HIDROINDOL-2-ONA 5- (3-Cloropropil)-1,3-dihidroindoI-2-ona (0,200 g, 0,954 mmol) y 1 ,2-benzoixosazoI-3-ilpiperazin-1-ilo (0,388 g, 1 ,908 mmol) se suspendieron en una mezcla 1 :1 de acetona/agua (20 mi). Después, a la mezcla se añadió carbonato potásico de malla -325 (0,526 g, 3,816 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 2 días. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua y acetonitrilo. Esto produjo un sólido puro, 5-[3-(4-1 ,2-benzoisoxazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona. Rendimiento: 14%; EM (IQPA): 417 [M + H]+. Ejemplo 5 5-F2-(4-1.2-BENZOISOTIAZOL-3-ILPIPERAZIN-1-IÜETIU-6-CLORO-3-ISOPROPILIDEN-1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA 6- Cloro-5-(2-cloroet¡l)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (1 ,00 g, 4,34 mmol) y 1 ,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-ilo (1 ,90 g, 8,69 mmol) se suspendieron en una mezcla 1:1 de acetona/agua (50 mi). Después, a la mezcla se añadió carbonato potásico de malla -325 (2,39 g, 17,36 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 1 día. El precipitado sólido se filtró y se lavó, pero no se obtuvo producto. El filtrado se extrajo con EtOAc, se secó con MgS04 y se concentró. El producto bruto se purificó por MPLC con acetato de etilo (EtOAc) proporcionando 5-[2-(4-1 ,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-6-cloro-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona. Rendimiento: 3%; EM (IQPA): 453 [M + Hf. Ejemplo 6 5-r2-f4-1.2-BENZOlSOTIAZOL-3-ILPIPERAZIN-1-IL ETIL1-6-CLORO-3-ISOPROPIL1DEN-1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA Clorhidrato de ziprasidona (5,00 g, 12,14 mmol) (patente de Estados Unidos n° 5206366) se suspendió en una mezcla 1 :1 de acetona y agua (60 mi). Después, a la mezcla se añadió carbonato potásico de malla -325 (4,20 g, 30,27 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 1 día. Se había formado poco producto. Se añadieron otros 2,5 equivalentes de carbonato potásico (4,18 g, 30,35 mmol). La reacción se completó durante toda la noche. El sólido rosa se filtró y se lavó con agua y acetonitrilo proporcionando el producto puro 5-[2-(4-1,2-benzo¡sotiazoi-3-ilpiperazin-1-il)et¡l]-6-cloro-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona. Rendimiento: 85%; EM (IQPA): 453 [M + H]+. Ejemplo 7 5-f2-f4-1.2-BENZOISOTIAZOL-3-ILPIPERAZIN-1-IL)PROPIÜ-6-CLORO-3-ISOPROPILIDEN-1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA 6-Cloro-5-(2-cloropropil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (1 ,00 g, 4,09 mmol) y 1.2- benzoisotiazol-3-ilpiperaz¡n-1-ilo (1 ,79 g, 8,19 mmol) se suspendieron en una mezcla 1 :1 de acetona/agua (50 mi). Después, a la mezcla se añadió carbonato potásico de malla -325 (2,26 g, 6,38 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 1 día. El filtrado se recogió en EtOAc, se lavó tres veces con agua, NaCI saturado, se secó con MgS04 y se concentró. La PLC con acetato de etilo/hexano (EtOAc/Hex) 4:1 produjo un sólido puro al 90%. Éste se lavo varias veces con acetonitrilo proporcionando el producto puro 5-[2-(4-1 ,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1 -il)propil]-6-cloro-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona. Rendimiento: 22%; EM (IQPA): 467 [M + Hf. Ejemplo 8 5-r3-(4-1.2-BENZOIXOSAZOL-3-ILPIPERAZIN-1-IL)ETIL1-3-ISOPROPILIDEN- 1.3- DIHIDROINDOL-2-ONA 5-(3-Cloroetil)-1,3-dihidroindol-2-ona (1,00 g, 4,9 mmol) y 1,2-benzoisoxazol-3-ilpiperazin-1-¡lo (1 ,0 g, 4,9 mmol) se suspendieron en una mezcla 1 :1 de acetona/agua (40 mi). Después, a la mezcla se añadió carbonato potásico de malla -325 (1 ,69 g, 12,25 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 1 día. El precipitado sólido se filtró y se lavó, pero se desechó. El filtrado se extrajo con EtOAc, se secó con MgS04 y se concentró. El sólido se lavó después con acetonitrilo produciendo producto puro 5-[3-(4-1 ,2-benzoisoxazol-3-ilpiperazin-1 -il)etil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona. Rendimiento: 2%; EM (IQPA): 403 [M + H]+. Ejemplo 9 5-(3-[4-(1 H-1NDAZOL-3-IDP1PERAZ1N-1 -IL1PROPILV3-ISOPROP1L1DEN-1.3-DIHIDROINDOL-2-??? 5-(3-Cloropropil)-1,3-dihidroindol-2-ona (2,0 g, 9,53 mmol) y piperizinal-indazol (1 ,93 g, 9,54 mmol) se suspendieron en una mezcla 1 :1 de acetona/agua (60 mi). Después, a la mezcla se añadió carbonato potásico de malla -325 (3,29 g, 23,85 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante 3 días. El residuo se recogió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, se secó con MgS04 y se concentró. El producto bruto se purificó por MPLC con EtOAc/Hex (4/1), CH2CI2/MeOH (98/2) y finalmente se lavó con abundante MeOH produciendo compuesto puro al 90%. El sólido se lavó después con grandes cantidades de acetonitrilo produciendo el producto 5-{3-[4-(1 H-indazol-3-il)piperazin-1 -il]propil}-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona. Rendimiento: 4%; EM (IQPA): 416 [M + H]+. Ejemplo 10 S'^W ^-BENZOISOTIAZOL-S-ILI-l-PIPERAZINIÜETIÜ-r^^-TRIMETIL-ESP1ROÍCICLOPROPÁN-1.3'-{3 ?????-2'? '?)-??? Yoduro de trimetilsulfoxonio (0,761 g, 3,46 mmol) se agitó en DMF anhidra, en atmósfera de nitrógeno (N2). A esta suspensión, se añadió hidruro sódico (NaH) [dispersión al 60%] (0,138 g, 3,46 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 20 minutos. Después de enfriar a 0°C, se añadió 5-[2-(4-1 ,2- benzoisotiazol-3-iIpiperazin-1-iI)et¡I]-3-isopropi!iden-1-metil-1,3-dihidroin ona (Ejemplo 1) (1,00 g, 2,31 mmol) suspendiéndolo en dimetilformamida (DMF) anhidra y pipeteándolo lentamente a la reacción. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con grandes cantidades de agua, cloruro sódico (NaCI), se secó con MgS04 y se concentró. El producto bruto se purificó por PLC (EtOAc/Hex 4/1). Rendimiento: 64% de S'-P-^l^-benzoisotiazol-S-i^l-piperaziniljetilj-l'^^-trimetil-espiro[ciclopropan-1,3'-{3H}indol]-2'(1'H)-ona; EM (IQPA): 447 [M + Hf. Ejemplo 11 5'-r2-r4-{1.2-BENZQISOTIAZOL-3-IL -1-PIPERAZINIL1ETm-2.2-DIMETIL-ESPlROrCICLOPROPAN-1 ,3'-(3fí}INDOU-2'(1 ?1-??? Yoduro de trimetilsulfoxonio (0,790 g, 3,59 mmol) se agitó en DMF anhidra, en atmósfera de N2. A ésta suspensión, se añadió NaH [dispersión al 60%] (0,1436 g, 3,59 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 20 minutos. A 0°C, se añadió 5-[2-(4-1,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona (3,37 g, 15,38 mmol) (Ejemplo 2) suspendiéndolo en DMF anhidra y pipeteándolo lentamente a la reacción. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con grandes cantidades de agua, NaCI, se secó con MgS0 y se concentró y secó a vacío proporcionando 5'-[2-[4-{1 ,2-benzoisotiazol-3-il}-1 -piperaziniI]etil]-2,2-dimetil-espiro[ciclopropan-1,3'-{3H}¡ndol]-2'( /-/)-ona. No necesitó purificación. Rendimiento: 75%; EM (IQPA): 433 [M + Hf. Ejemplo 12 5'-r3-r4-{1,2-BENZOISOTIAZOL-3-IL)-1-PIPERAZINIL1PROPm-2,2-DIMETIL- ESPIROrCICLOPROPAN-1.3'-(3H}INDOU-2'( 1 'fí)-ONA Yoduro de trimetilsulfoxonio (0,764 g, 3,47 mmol) se agitó en DMF anhidra, en atmósfera de nitrógeno (N2). A esta suspensión, se añadió NaH [dispersión al 60%] (0,139 g, 3,47 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 20 minutos. Se añadió 5-[3-(4-1,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona (1,0 g, 2,31 mmol) Ejemplo 3 suspendiéndolo en DMF anhidra y pipeteándolo lentamente a la reacción. La reacción se agitó hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con grandes cantidades de agua, cloruro sódico (NaCI), se secó con MgSO4 y se concentró y secó a vacío proporcionando 5'-[3-[4-{1,2-benzoisotiazol-3-il}-1-piperazinil]propil]-2,2-dimetil-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3/-/}indol]-2'(1'H)-ona. El producto bruto se purificó por MPLC (EtOAc). Rendimiento: 45%; EM (IQPA): 447 [M + H]+. Ejemplo 13 5'-r2-F4-í1.2-BENZOISOTIAZOL-3-IL)-1-PIPERAZINIUETIL1-6'-CLORO-2.2-DIMETIL-ESPIROrCICLOPROPAN-1.3'-(3HHNDOLT-2'(1 'H)-ONA Yoduro de trimetilsulfoxonio (1 ,08 g, 4,96 mmol) se agitó en DMF anhidra, en atmósfera de N2. A esta suspensión, se añadió hidruro sódico (NaH) [dispersión al 60%] (0,20 g, 4,96 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 20 minutos. Se añadió 5-[2-(4-1 ,2-benzoisotiazol-3-iIpiperazin-1~il)etil]-6-cloro-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona (1,50 g, 3,31 mmol) suspendiéndolo en DMF anhidra y pipeteándolo lentamente a la reacción. La reacción se agitó hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (EtOAc). La fase orgánica se lavó con grandes cantidades de agua, NaCI, se secó con sulfato magnésico (MgSO4) y se concentró. El sólido impuro se recogió en acetonitrilo y se lavó concienzudamente. El sólido impuro se recogió en cloruro de metileno (CH2CI2) y se agitó durante 1 hora, después se filtró. Esto produjo el producto puro 5'-[2-[4-{1 ,2-benzoisotiazol-3-il}-1-piperazin¡l]etil3-6'-cloro-2,2-dimetil-esp¡ro[ciclopropan-1 ,3 3 ^indol]-2'(1'H)-ona. Rendimiento: 43%; EM (IQPA): 467 [M + H]+. Ejemplo 14 5'-[3-f4- 1.2-BENZOISOTIAZOL-3-ILVl-PIPERAZINILlPROPIL1-6'-CLORO-2.2-DIMETIL-ESPIROrCICLOPROPAN-1 ,3'-(3HUNDOLl-2'(1 Tfl-ONA Yoduro de trimetilsulfoxonio (0,56 g, 2,58 mmol) se agitó en DMF anhidra, en atmósfera de N2. A esta suspensión, se anadió NaH [dispersión al 60%] (0,10 g, 2,58 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 20 minutos. Se añadió 5-[2-(4-1 ,2-benzoisot¡azol-3-Hpiperazin-1-il)propiI]-6-cloro-3-isopropiliden-1,3-dihidroindol-2-ona (0,80 g, 1 ,72 mmol) (Ejemplo 7) suspendiéndolo en DMF anhidra y pipeteándolo lentamente a la reacción. La reacción se agitó hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con grandes cantidades de agua, NaCI, se secó con MgS04 y se concentró. El producto bruto se purificó por MPLC (EtOAc). Esto produjo el producto puro 5'-[3-[4-{1 ,2-benzoisotiazol-3-il}-1-piperazinil]propil]-6'-cloro-2,2-dimetil-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3H}indol]-2'(1'^/)-ona. Rendimiento: 58%; EM (IQPA): 481 [M + H]+.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I I en la que Ar es 1 ,2-benzoisotiazoílo, 1 ,2-benzoisotiazoi -óxido, 1 ,2-benzoisotiazoil-1 -dióxido, 1 ,2-benzoisoxazoilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo, ftalazinilo, indolilo, indanilo, 1H-indazoílo o 3-indazolilo, y en la que Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a tres sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halo, preferiblemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo C-i-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor y alcoxi C-1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; con la condición de que Ar no puede estar unido al anillo de piperazina mediante un anillo fenilo de Ar; A es -(??2)p??2-, en el que n es un número entero de uno a tres, en el que uno de los grupos CH2 de A que no está adyacente al nitrógeno de la piperizina puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno o por NR, en el que R es alquilo Ci-C6 y en el que uno de los átomos de carbono de A puede estar opcionalmente sustituido con oxo, amino, NHR en el que R es hidroxi o alquilo C1-C6 y en el que cada grupo R de . un compuesto de la fórmula I es independiente de cualquier otro grupo R en tal compuesto; Rz y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cr C6, opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alquenoxi C2-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, -C(C=0)-alquilo Ci-C6, -C(C=0)-aIquenilo C C6 que presenta uno o dos sitios de insaturación, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil Ciclamino, arilo y heteroarilo, y en los que dichos grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halo, oxo, nitro, amino, ciano, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor y alcoxi Ci-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, arilo, -C(0)R6 en el que R6 es arilo, alquilo Gi-C4 o arilalquil C1-C4-, y en el que los restos alquilo de los grupos arilalquil C1-C4-, y heteroarilalquil C^-C*-, pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor, y en el que los restos arilo y heteroarilo de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halo, nitro, amino, ciano, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor y alcoxi Ci-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; R4 y R5 juntos representan una olefina opcionalmente sustituida en su extremo con uno o dos sustituyentes, R7 y R8, que se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes que se expone anteriormente en la definición de R2 y R3; o R4 y R5, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo espiro saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, R7 y R8, que se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes que se expone anteriormente en la definición de R2 y R3; con la condición de que cuando Ar es benzoisotiazol-3-ilo, y A es etileno y R es hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido, y R2 es hidrógeno, halo o metilo, y R3 es hidrógeno, halo, nitro, amino, ciano, o alquilo sustituido o no sustituido o alcoxi sustituido o no sustituido; entonces R4 y R5 no pueden formar ni un grupo espirocicloalquilo C4-C6 ni una olefina sustituida en su extremo con R7 y R8 en la que R7 sea hidrógeno y R8 sea fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Ar es un sistema bicíciclo de anillos sustituido o no sustituido que se selecciona de los siguientes: II ilf IV y en el que A es -CH2-, -CH2-CH2-, -(C=0)-, -CH2-(C=0)-, -CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-, -CH-N(R)- o -CH2-CH-N(R)-, y en el que el resto oxindol unido a A se selecciona de los siguientes: en los que R1, R2 y R3 son tal como se define anteriormente y en los que los grupos espirociclopropilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R4 y R5 forman un anillo espiro 2,2-dimetilciclopropiIo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R4 y R5 forman una olefina que está opcionalmente sustituida en su extremo con R7 y
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 5-[2-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1 -il)etil]-3-isopropiliden-1 -metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-[2-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1 -il)etil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-[3-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1 -il)propil]-3-isopropiIiden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; Ácido {5-[3-(4-1 ,2-benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1 -il)propil]-3-isopropiliden-2-oxo-2,3-dihidroindol-1 -il}acético; 5-[3-(4-1 ,2-Benzoisoxazol-3-ilpiperazin-1 -il)propil]-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-[2-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-6-cloro-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-[2-(4-1 ,2-Benzoisotiazol-3-ilpiperazin-1 -il)propil]-6-cloro-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-[3-(4-1 ,2-Benzo¡soxazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-isoprop¡l¡den-1,3-dihidroindoI-2-ona; 5-{3-[4-(1 H-lndazol-3-il)píperazin-1-il]propil}-3-isopropiliden-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5'-[2-[4-{1 ,2-Benzoisotiazol-3-il}-1 -piperazinil]etil]-1 ',2,2-trimetil-espiro[ciclopropan-1 'H)-ona; S'-P-^-íl ^-Benzoisotiazol-S-il^l-piperazinilletilJ^^-dimetil-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3H}indol]-2'(1 'H)-ona; 5'-[3-[4-{1 ,2-Benzoisotiazol-3-il}-1 -piperazinil]propil]-2,2-dimetil-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3H}mdo\]-2'(1 'H)-ona; S'-^-^-íl ^-Benzoisotiazol-S-ill-l-piperazini etill-e'-cloro^^-dimetil- espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3/-/}¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 5'-[3-[4-{1 ,2-Benzo¡sotiazol-3-¡l}-1-p¡perazinil]propi¡]-6'-cloro-2,2-dimetil-espiro[ciclopropan-1 ,3'-{3H}indol]-2'(1 '/- )-ona.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que uno o ambos de R2 y R3 son hidrógeno.
7. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se selecciona de trastornos depresivos mayores únicos o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento de apetito, hipersomnio, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno conductual; trastorno conductual destructivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas al retraso mental, trastorno autista y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a la psicosis, trastornos psicóticos del humor tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del humor asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar; trastornos del humor asociados a esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias y adiciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adiciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como una Iudopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se selecciona de trastornos depresivos mayores únicos o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento de apetito, hipersomnio, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno conductual; trastorno conductual destructivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas al retraso mental, trastorno autista y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a la psicosis, trastornos psicóticos del humor tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del humor asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar; trastornos del humor asociados a esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, taíes como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discínesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias y adiciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adiciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende la administración a un mamífero que necesite tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de depresión mayor, depresión única, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, depresión posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno esquizofreniforme.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de autismo, trastorno generalizado del desarrollo y trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno o afección que se va a tratar se selecciona de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático y fobias, que incluyen fobia social, agorafobia y fobias específicas.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno o afección que se va a tratar es esquizofrenia con depresión concomitante.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno o afección que se va a tratar es esquizofrenia con ansiedad concomitante.
15. Un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se selecciona de trastornos depresivos mayores únicos o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento de apetito, hipersomnio, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno conductual; trastorno conductual destructivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas al retraso mental, trastorno autista y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a la psicosis, trastornos psicóticos del humor tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del humor asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar; trastornos del humor asociados a esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Aízheímer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Guilles de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias y adiciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adiciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de: (a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o ansiolítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen que la combinación sea eficaz para tratar tal trastorno o afección.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
WO2006077846A1 (ja) * 2005-01-18 2006-07-27 Mitsubishi Pharma Corporation 注意欠陥/多動性障害治療薬
JP4324221B2 (ja) * 2005-08-26 2009-09-02 株式会社医薬分子設計研究所 Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
GB201102248D0 (en) 2011-02-09 2011-03-23 Isis Innovation Treatment of bipolar disorder
MY190761A (en) 2016-07-20 2022-05-12 Basf Se A process for preparing propylene oxide

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5350747A (en) * 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US6127257A (en) * 1993-11-18 2000-10-03 Motorola Inc. Method of making a contact structure
IL125951A (en) * 1997-09-05 2003-09-17 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition comprising a piperazinyl-heterocyclic compound for treating tourette's syndrome, obsessive compulsive disorder, chronic motor or vocal tic disorder in a mammal
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders

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