JP2004536640A - 隔膜および隔膜保持手段を伴う浸透圧埋込物 - Google Patents

Abstract

有益な作用物質の制御された送達のための浸透圧送達系は、有益な作用物質、および水との接触に際して膨潤してそれにより長時間にわたる有益な作用物質の放出を引き起こす浸透圧エンジンを含有する埋込可能なカプセルを包含する。該浸透圧送達系は、カプセル内の組成物がカプセルから出ていくことを予防しつつ制御された量の液体をカプセルの外部から進入させる隔膜物質を有する。該浸透圧送達系は最低１０００ｐｓｉの作動圧に合致するよう設計され、該隔膜物質は注型、圧延もしくは押出され、次いで機械加工（すなわち打抜（ｄｉｅ−ｃｕｔｔｉｎｇ）、打抜（ｓｔａｍｐｉｎｇ）もしくは別の方法で切断して造形）されて均一のひだ付きでない隔膜物質を提供する。該カプセルはまた、高圧の期間下でさえカプセル内の隔膜物質を保持するために液体取込み端に位置を定められる隔膜物質保持手段も包含する。

Description

【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、２００１年６月２２日出願の米国特許出願第６０／３００，５７５号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、浸透圧で制御される埋込可能な送達装置、および、より具体的には、送達装置からの有益な作用物質の送達速度を制御する隔膜物質（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）を有する送達系に関し、ここで、該隔膜物質は注型、圧延、もしくは押出され、その後機械加工（すなわち、打抜（ｓｔａｍｐｅｄ）、打抜（ｄｉｅ ｃｕｔ）もしくは別の方法で切断して造形）され、かつ、該隔膜物質は保持手段により送達装置内に維持される。
＜関連技術の記述＞
【０００３】
医学および獣医学の領域における薬物のような有益な作用物質の制御された送達は、埋込可能な浸透圧送達装置および埋込可能な拡散制御送達系のような埋込可能な送達装置を包含する多様な方法により達成されている。浸透圧送達系は、投与期間と呼ばれる長期間にわたる有益な作用物質の送達において非常に信頼できる。一般に、浸透圧送達系は、外側環境からの液体を吸収すること、および対応する量の有益な作用物質を送達系から放出することにより作動する。
【０００４】
多様な型の送達装置の代表的例は、特許文献１；２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１１；１２；１３；および１４（その全部は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。上に引用される特許の全部は、一般に、水誘引剤（ｗａｔｅｒ−ａｔｒａｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、浸透圧ポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）もしくは浸透圧剤（ｏｓｍｏａｇｅｎｔ）ともまた呼ばれる）を含有するカプセルの内部に水を選択的に通す壁の少なくとも一部分を有するいくつかの型のカプセルを包含する。カプセルの液溜め内の水誘引剤による水の吸収はカプセル内で浸透圧を創製し、これはカプセル内の有益な作用物質が送達されることを引き起こす。水誘引剤は患者に送達されている有益な作用物質であるかもしれない。しかしながら、大部分の場合において、別個の作用物質が、カプセル中に水を引き込むその能力のためにとりわけ使用される。
【０００５】
別個の浸透圧剤が使用される場合、該浸透圧剤は、ピストンのような移動可能な分割部材によりカプセル内で有益な作用物質と分離されるかもしれない。カプセルの構造は一般に剛性であり、その結果、浸透圧剤が水を引き込みかつ膨張する際にカプセルが膨張しない。浸透圧剤が膨張する際に、該剤は移動可能な分割部材を移動させて、カプセルのオリフィスもしくは出口通路を通して有益な作用物質を放出する。有益な作用物質は、カプセルの半浸透性壁部分を通って水が浸透圧剤に進入する同一の容量測定速度で出口通路を通って放出される。
【０００６】
有益な作用物質が送達装置から放出される速度は、水誘引剤もしくは浸透圧剤の型、半浸透性膜壁の浸透性、ならびに出口通路の大きさおよび形状を包含する多くの因子により決定される。有益な作用物質の液溜め中への環境液体の逆拡散が制御される一様式は、カプセルの出口通路中の流量調整器により、該流量調整器は一般に特定の断面積および長さを有する管状通路よりなる。
【０００７】
既知の浸透圧送達系においては、塩のような浸透圧錠剤がカプセルの内側に置かれ、そして、隔膜プラグ（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｌｕｇ）がカプセルの開放端に置かれて半浸透性障壁を提供する。該隔膜プラグはカプセルの内側を外側環境から封止して、環境からのある種の液体分子のみを、隔膜プラグを通りかつカプセルの内側に浸透させる。該隔膜プラグは浸透圧剤および有益な作用物質を包含するカプセル内の品目に対し不浸透性である。液体が隔膜プラグに浸透しかつカプセルに進入する速度は、隔膜物質の型、ならびに隔膜プラグの大きさおよび形状に依存して変動する。さらに、液体が隔膜プラグを通過する速度は、浸透圧剤が膨張してそれにより有益な作用物質を送達系から出口通路を通って駆動する速度を制御する。従って、浸透圧送達系からの有益な作用物質の送達の速度は、隔膜プラグの浸透性係数および／もしくは隔膜プラグの大きさを変動させることにより制御可能である。
【０００８】
いくつかの既知の浸透圧送達系は、カプセルの内側の合致する外周溝に嵌合する突出る外周封止ひだを特徴とする射出成形された隔膜プラグを使用する（特許文献１５（引用することにより本明細書に組み込まれる））。該隔膜プラグは封止ひだによりカプセル中に保持され、これは通常、該隔膜が液溜めの隔膜端から挿入されることを必要とする。射出成形された半浸透性隔膜は、内的応力なしに製造することが困難であるかもしれず；従って、性能はプラグごとにわずかに変動するかもしれない。既知の浸透圧送達系の付加的な一欠点は、隔膜プラグそれ自身が、浸透圧エンジンの膨張により創製される圧を耐えることを必要とされることである。他の既知の浸透圧送達系は、突出る外周封止ひだを伴うがしかしカプセルの内側の合致する外周溝を伴わない隔膜プラグを使用する。なお他の既知の浸透圧送達系は、摩擦嵌合によりカプセル中に嵌まる外周封止ひだを伴わない隔膜プラグを使用する。なお他の既知の浸透圧送達系は、いかなる外周封止ひだも伴わずしかしその中に隔膜プラグが膨張することができるカプセル中の穴を伴う隔膜プラグを使用する（特許文献１６（引用することにより本明細書に組み込まれる））。既知の送達系は、隔膜プラグを正しい位置に封止されたまま保つためのカプセルの隔膜プラグ端を覆うもしくは部分的に覆う、予め設置された保持特徴を有するカプセルの使用を排除する。結果として、これらの系において、カプセル溝および隔膜プラグの合致するひだ以外の保持特徴が使用されるべきである場合には、それは隔膜プラグが挿入された後に主カプセル本体に集成されなければならない。この要件は、高圧の浸透圧送達系の費用および複雑さを増大させる傾向がある。
【０００９】
従って、隔膜物質の改良された一貫性および性能を提供しかつまた高圧下でカプセル内に隔膜物質を保持するための特徴を提供する送達装置を提供することが望ましい。
【特許文献１】
米国特許第３，７３２，８６５号明細書
【特許文献２】
米国特許第３，９８７，７９０号明細書
【特許文献３】
米国特許第４，８６５，８４５号明細書
【特許文献４】
米国特許第５，０５９，４２３号明細書
【特許文献５】
米国特許第５，１１２，６１４号明細書
【特許文献６】
米国特許第５，１３７，７２７号明細書
【特許文献７】
米国特許第５，２１３，８０９号明細書
【特許文献８】
米国特許第５，２３４，６９２号明細書
【特許文献９】
米国特許第５，２３４，６９３号明細書
【特許文献１０】
米国特許第５，３０８，３４８号明細書
【特許文献１１】
米国特許第５，４１３，５７２号明細書
【特許文献１２】
米国特許第５，５４０，６６５号明細書
【特許文献１３】
米国特許第５，７２８，３９６号明細書
【特許文献１４】
米国特許第５，９８５，３０５号明細書
【特許文献１５】
米国特許第６，１１３，９３８号明細書
【特許文献１６】
第ＷＯ ９９／３３４４６号明細書
【発明の開示】
【００１０】
本発明によれば、有益な作用物質の制御された送達のための送達装置は、有益な作用物質送達端および液体取込み端を有する埋込可能なカプセルを包含する。該カプセルはまた、有益な作用物質を収容するためのカプセル内に位置を定められる有益な作用物質の液溜めも包含する。隔膜物質がカプセルの液体取込み端で受容され、そしてカプセルの内部と外部との間に液体浸透性障壁を提供する。隔膜物質保持手段がカプセルの液体取込み端に位置を定められ、そして液体の通過を可能にするための最低１個の開口部を包含する。隔膜物質保持手段はまた、隔膜物質がカプセルの液体取込み端から放出されることも予防する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、隔膜物質保持手段がカプセルの液体取込み端の近位端に沿って位置を定められた保持フランジを包含する、有益な作用物質の制御された送達のための送達系に向けられる。
【００１２】
別の局面によれば、本発明は、隔膜物質保持手段が、スクリーン、格子、孔あき円板、フリット、もしくは多孔質毛細管を包含する焼結された粉末にされた金属構造を包含する送達系に関する。隔膜物質保持手段が多孔質毛細管を包含する場合、該毛細管は約０．５と約１０ミクロンとの間の直径を有することができる。該隔膜物質保持手段は平坦であることができるか、または、その最低１表面上に円形もしくは孔型（ｃｏｎｔｏｕｒｅｄ）表面を有することができる。
【００１３】
さらなる一局面において、本発明は、隔膜物質が全般的に滑らかな筒状もしくは円板状の形状を有する、有益な作用物質の制御された送達のための送達系に関する。
【００１４】
なお別の局面において、本発明は、隔膜物質が押出、注型もしくは圧延されかつその後機械加工（すなわち打抜（ｄｉｅ−ｃｕｔ）、打抜（ｓｔａｍｐｅｄ）もしくは別の方法で形状に切断）される、有用な作用物質の制御された送達のための送達系に向けられる。
【００１５】
別の局面において、本発明は、カプセルが１個もしくは複数の内側に突出るうねを包含しかつ該内側に突出るうねが隔膜物質の外側表面をしっかりと掴む、有益な作用物質の制御された送達のための送達系に関する。本明細書で使用されるところのうねという語は１個もしくはそれ以上のうねを示す可能性があることに注意されたい。加えて、該内側に突出るうねもしくは複数の内側に突出るうねは、カプセルの有益な作用物質送達端からの隔膜物質の抜取りを阻害しつつ、カプセルの有益な作用物質送達端からの隔膜物質の挿入に適応させるよう造形される。
【００１６】
さらなる一局面において、本発明は、浸透圧エンジンが有益な作用物質送達端と隔膜物質との間で位置を定められる、有益な作用物質の制御された送達のための送達系に向けられる。
【００１７】
さらなる一局面において、本発明は、有益な作用物質の制御された送達のための送達系に関し、そして、浸透圧エンジンにより創製される押す力を有益な作用物質に伝達するための有益な送達端と浸透圧エンジンとの間に位置を定められるピストンを包含する。
【００１８】
本発明のさらなる一局面によれば、有益な作用物質の送達装置の形成方法は、開放の送達端、開放の液体取込み端および隔膜物質保持手段を有する埋込可能なカプセルを提供することの段階を包含する。隔膜物質は、開放の作用物質送達端からカプセル中に挿入され、そしてその端表面が隔膜物質保持手段の内側表面と接触するように位置を定められる。浸透圧剤、次いで移動可能な駆動手段もしくはピストンがカプセル中に挿入される。該カプセルにその後、有益な作用物質を充填し、そして、作用物質送達端が、十分な圧が有益な作用物質に適用される場合に有益な作用物質が流出するための制御された出口を提供しつつ閉鎖される。
【００１９】
さらなる一局面において、本発明は、有益な作用物質送達端および液体取込み端を有する埋込可能なカプセルを包含する、有益な作用物質の制御された送達のための浸透圧系に関する。該カプセルは、有益な作用物質を収容するための有益な作用物質送達端に隣接して位置を定められる有益な作用物質の液溜めを包含する。ピストンは有益な作用物質の液溜めと液体取込み端との間に位置を定められる。浸透圧エンジンはピストンと液体取込み端との間に位置を定められる。該浸透圧エンジンは、制御された速度で膨張可能であり、そして、膨張する場合にピストンに対し押す力を適用し、ピストンは有益な作用物質に対して押す力を適用し、その結果、有益な作用物質が有益な作用物質送達端を通って予め決められた速度で放出される。隔膜物質は液体取込み端で受領され、そしてカプセルの内部と外部との間に液体浸透性障壁を提供する。隔膜物質保持手段は液体取込み端に位置を定められ、該隔膜物質保持手段は液体の通過を可能にするための最低１個の開口部を包含する。該隔膜物質保持手段はまた、隔膜物質が浸透圧によりカプセルの液体取込み端から放出されることも予防する。
【００２０】
本発明は、押出、注型もしくは圧延されかつその後機械加工（すなわち打抜（ｄｉｅ−ｃｕｔ）、打抜（ｓｔａｍｐｅｄ）もしくは別の方法で切断して造形）される隔膜物質の使用を可能にすることによる、有益な作用物質の一貫したかつ予測可能な送達速度という利点を提供し、その一貫性は、高度に制御された機械加工もしくは押出ラインで製造される場合に、射出成形された隔膜プラグの部品ごとの一貫性に比較して、より均一である。
【００２１】
本発明はまた、封鎖された出口通過の場合に遭遇されるもののような高圧条件（１，０００ｐｓｉより大きい）下で、埋込可能な浸透圧送達装置からの隔膜の排除を低下させつつ、該埋込可能な装置における機械加工（すなわち打抜（ｄｉｅ−ｃｕｔ）、打抜（ｓｔａｍｐｅｄ）もしくは別の方法で切断して造形）された注型、圧延もしくは押出された隔膜物質の正しい位置での封止を可能にするという利点も提供する。
【００２２】
加えて、本発明は、該隔膜保持手段が送達装置の集成の間に埋込可能なカプセル内で一体に成形もしくはそれに取付けられることを可能にする。
【００２３】
＜好ましい態様の記述＞
本発明は、浸透圧送達系からの有益な作用物質の送達速度を制御するための隔膜物質３０を有する浸透圧送達系１０に関する。
定義
「有効成分（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」もしくは「有益な作用物質（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ａｇｅｎｔ）」という用語は、場合によっては製薬学的に許容できる担体、および場合によっては抗酸化剤、安定剤、浸透増強剤などのような付加的な成分と組合せた有効成分（１種もしくは複数）を意図する。
【００２４】
「不浸透性」という用語は、物質が環境液体ならびに分注装置内に含有される成分に対し十分に不浸透性であって、その結果、不浸透性の装置を通る該装置中へのもしくはそれからのこうした物質の移動が、送達期間の間の該装置の機能に対する有害な影響を実質的に有しないほど低いことを意図する。
【００２５】
「半浸透性」という用語は、物質が外的液体に対し浸透性であるがしかし分注装置内に含有される他の成分および使用の環境に対し実質的に不浸透性であることを意図する。
【００２６】
「隔膜物質」という用語は、半浸透性隔膜がシートまたはプラグの形態にあることを意図する。隔膜物質は、好ましくは約０．０４０”と約０．２５０”との間の直径を有し、かつ、好ましくは、約０．０１０”と約０．３５０”との間の長さもしくは厚さを有する。隔膜物質の直径および厚さは、有益な作用物質の所望の送達速度、有益な作用物質の所望の送達持続期間、装置の大きさ、半浸透性隔膜に使用される素材、半浸透性隔膜の保持手段、有益な作用物質の処方、および／もしくは装置の作動の間に生成される浸透圧のような考慮により決定される。
【００２７】
図１は、浸透圧送達系１０が、一般に、有益な作用物質を含有する第一のチャンバー５０、ピストン５４および浸透圧剤を含有する第二のチャンバー４０を包含することを示し、これらの全部は長い実質的に筒状のカプセル１２内に囲まれる。
【００２８】
カプセル１２は、それが使用の間にさらされるとみられる応力下でその有効成分内容物を排出するように、それが漏れる、割れる、破壊するもしくはゆがむことができないことを確実にするのに十分強くなくてはならない。とりわけ、それは、チャンバー４０中の浸透圧剤により生成される可能性のある最大浸透圧を耐えるよう設計されるべきである。カプセル１２はまた、化学的に不活性、生物適合性かつ不浸透性でもなければならない。すなわち、それは有効成分の製剤ならびに本体と非反応性でなければならず、また、送達過程の間に有益な作用物質を隔離しなくてはならない。適する素材は、一般に、非反応性のポリマーまたは生物適合性の金属もしくは合金を含んで成る。ポリマーは、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンターポリマーなどのようなアクリロニトリルポリマー；ポリテトラフルオルエチレン、ポリクロルトリフルオロエチレン、コポリマーテトラフルオロエチレンおよびヘキサフルオロプロピレンのようなハロゲン化ポリマー；ポリイミド；ポリスルホン；ポリカーボネート；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリ塩化ビニル−アクリル酸コポリマー；ポリカーボネート−アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン；ポリスチレン；ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）；液晶ポリマー（ＬＣＰ）；などを包含する。液溜めを成形するのに有用な組成による水蒸気伝達速度は、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ ２９、ｐｐ．１６３４−３７（１９７０）；Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４５、ｐｐ．２２９６−２３０６（１９５３）；Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｖｏｌ ５、ｐｐ．３８−４５（１９７２）；Ａｎｎ．Ｂｏｏｋ ｏｆ ＡＳＴＭ Ｓｔｄｓ．、Ｖｏｌ ８．０２、ｐｐ２０８−２１１およびｐｐ．５８４−５８７（１９８４）；ならびにＩｎｄ．ａｎｄ Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ ４９、ｐｐ．１９３３−１９３６（１９５７）に報告される。本発明で有用な金属素材は、ステンレス鋼、チタン、白金、タンタル、金、およびそれらの合金、ならびに金めっき鉄合金、白金めっき鉄合金、コバルト−クロム合金および硝酸チタン被覆ステンレス鋼を包含する。チタン、もしくは、６０％より多い、しばしば８５％より多いチタンを有するチタン合金から作成される液溜めがとりわけ好ましい。
【００２９】
カプセル１２は、有益な作用物質送達端７０でそれの中に出口通路７２をもつ送達端７０、およびカプセル１２の液体取込み端の開口部６２を有する。出口通路７２は、直進、円形、らせん状などのようないずれの便宜的形態をとってもよい。出口通路７２は、限定されるものでないがチタン、ステンレス鋼、白金およびそれらの合金ならびにコバルト−クロム合金などを挙げることができるがそれに限定されない金属、限定されるものでないがポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネートおよびポリメチル−メタクリレートなどを挙げることができるポリマーから選択される不活性かつ生物適合性の素材から作成される。
【００３０】
カプセル１２の液体取込み端６０は隔膜物質３０により閉鎖される。図２において、隔膜物質はプラグの形態にある。隔膜物質が作成される素材は、半浸透性でありかつ濡らすことおよびカプセルの剛性表面に封止することに際してカプセル１２の形状に従うことができるものである。半浸透性隔膜物質は、隔膜物質の嵌め合い表面とカプセルとの間に封止が生成されるような液体環境中に置かれる場合に、それが水和する際に膨張する。隔膜物質の直径は、それが、１個もしくはそれ以上の外周のもしくは軸の領域での封止接触の結果として水和の前に液溜めの内側で封止して嵌まることができかつ濡らすことに際して正しい場所で膨張してカプセルとなおよりきつい封止を形成することができるようである。隔膜物質は約０．１％と約２００重量％との間の水を吸収することが可能でなければならない。半浸透性隔膜物質が作成されるかもしれないポリマー性素材は、ポンプ送り速度および装置構成の要件に基づいて変動し、そして、限定されるものでないが、可塑化セルロース素材、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のような強化ポリメチルメタクリレート、ならびに、ポリウレタンおよびポリアミドのようなエラストマー素材、ポリエーテル−ポリアミドコポリマー、熱可塑性コポリエステルなどを挙げることができる。
【００３１】
隔膜物質３０は、浸透圧剤を含有する第二のチャンバー４０から液体取込み端６０を閉鎖する。
【００３２】
浸透圧剤もしくは浸透圧エンジンは、例えば、不揮発性の水溶解性浸透圧剤、水との接触に際して膨潤する浸透圧ポリマー、もしくは二者の混合物を包含してよい。適切な打錠化剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（滑沢剤および結合剤）ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはポリアクリル酸ナトリウムのような粘度改質剤を伴うＮａＣｌのような浸透圧剤が、好ましい水で膨潤可能な作用物質である。水で膨潤可能な作用物質として有用な他の浸透圧剤は、浸透圧ポリマーおよび浸透圧剤を包含し、そして、例えば、米国特許第５，４１３，５７２号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述される。水で膨潤可能な作用物質の製剤は、スラリー、錠剤、成形もしくは押出された物質、または当該技術分野で既知の他の形態であることができる。液体もしくはゲルの添加物もしくは増量剤を、浸透圧エンジン周囲の空間から空気を排除するために、チャンバー４０に添加してもよい。
【００３３】
液体は、隔膜物質３０がカプセル内の組成物がカプセルから出ていくことを予防する際に、カプセル１２の外部から隔膜物質３０を通りかつ第二のチャンバー４０に進む。
【００３４】
図１でみられるとおり、有益な作用物質を含有する第一のチャンバー５０は、移動可能なピストン５４のような分離部材により、浸透圧剤を含有する第二のチャンバー４０から分離される。該移動可能なピストン５４は、封止する様式でカプセル１２の内径内に嵌まりかつカプセルの内側の長軸に沿って滑るよう構成された実質的に筒状の部材である。ピストン５４は、第一のチャンバー５０中に含有される有益な作用物質と、第二のチャンバー４０中に含有される浸透圧剤との間で不浸透性障壁を提供する。ピストンが作成される素材は、好ましくは不浸透性であるエラストマー素材であり、そして、限定されるものでないが、ポリプロピレン、ＥＰＤＭ、シリコーンゴム、ブチルゴムなどのようなゴム、カルレズ［Ｋａｌｒｅｚ］^（Ｒ）およびケムレズ［Ｃｈｅｍｒｅｚ］^（Ｒ）のようなパーフルオロエラストマー、ヴァイトン［Ｖａｉｔｏｎ］^（Ｒ）のようなフルオロカーボン、ならびに、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、サントプレン［Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ］^（Ｒ）、Ｃ−フレックス［Ｃ−Ｆｌｅｘ］^（Ｒ）ＴＰＥ、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンコポリマー（コンソリデーテッド ポリマー テクノロジーズ インク（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ））などのような熱可塑性エラストマーを挙げることができる。
【００３５】
図２および３にみられるとおり、カプセル１２は、中空の内部を有する滑らかな全般として通常の形状を包含する。カプセル１２は、液体取込み端６０の外周に沿って位置を定められる保持フランジ２０を有する隔膜保持手段を提供され、かつ、カプセル中への液体の通過を見込む開口部６２を包含する。隔膜保持フランジ２０は、外側に平坦、円形もしくは孔型の表面を有することができる。隔膜保持手段の保持フランジ２０は、十分な浸透圧下で隔膜物質を保持するのに十分長くあるべきであるが、それでもなお開口部６２は隔膜物質の露出された表面を最大化することを必要とする。カプセル１２はまた、カプセル１２の内表面と隔壁物質３０の外表面との間に液体封止を提供しかつ液体が隔膜物質の周囲に漏出することを予防する、１個もしくは複数の内側に突出る環状のひだもしくはうね１４も包含する。ひだもしくはうね１４はまた、隔膜物質３０の外表面を掴んで嵌合しそして隔膜物質３０が有益な作用物質送達端７０に向かう側方の方向で動くことを防止するようにも成形される。この点に関して、隔膜物質３０の直径は、カプセル１２の内径に実質的に等しい。さらに、隔膜物質３０の直径はひだもしくはうね１４の内径より大きい。カプセルは、約１ないし８個の間のひだもしくはうねを提供されるかもしれないが、しかし、好ましくは約１ないし４個のひだもしくはうねを提供される。ひだという語へのいかなる言及も、単一のひだならびに複数のひだを包含することを意図している。うね（１個もしくは複数）という語へのいかなる言及は、ひだ（１個もしくは複数）という語への言及であることを意図しており、そして逆もまた真である。
【００３６】
図２はカプセル１２と一体で成形されているところの保持フランジ２０を描くとは言え、保持フランジは、あるいは、カプセルに取付けられる別個の部材であってもよいことが理解されるであろう。例えば、隔膜保持手段フランジ２０は、カプセル１２の端に溶接、プレス、ねじ締めなどされてもよい。
【００３７】
開口部６２は、隔膜物質３０が、約５０００ｐｓｉのような高い作動圧下でゆがみかつ該開口部を通過することができないように十分に小さい。
【００３８】
図４および５でみられるところの隔膜物質３０は、実質的に滑らかな筒状の本体を包含する。図４および５にみられるとおり、隔膜物質３０はいかなる突起、ひだもしくはくぼみも欠く。従って、隔膜物質３０は、既知の隔膜プラグより製造するのがより単純である。隔膜部材３０は、注型すること、圧延することもしくは押出、その後機械加工（すなわち打抜くこと（ｄｉｅ−ｃｕｔｔｉｎｇ）、打抜くこと（ｓｔａｍｐｉｎｇ）もしくは別の方法で切断して造形すること）により製造してよく、それにより、既知の系の射出成形隔膜物質に比較して優れた一貫性の隔膜を生じる。隔膜物質３０は、いずれの適する生物適合性隔膜素材から作成してもよい。
【００３９】
図１０にみられるとおり、内側に突出るうね１４は、傾斜を付けられた壁１４および垂直壁１８を包含する。うね１４は、カプセル１２の内壁２２から、ほぼ内壁の外周全体の距離を伸長する。垂直壁１８の高さｈは、好ましくは約０．００２”ないし約０．０２０”である。加えて、傾斜を付けられた壁１６は内壁２２から角度αで提供される。傾斜を付けられた壁１６の該角度は、隔膜物質３０がうね１４の上に容易に挿入されることを見込むいずれかの適する角度であるように選ぶことができる。うね１４の垂直壁１８は、隔膜物質３０が有益な作用物質送達端に向かって側方に動くことを予防する。使用において、うね１４および隔膜保持手段フランジ２０は、隔膜物質３０のいかなる側方の動きも制限するように一緒に作用する。
【００４０】
図１０は隔膜物質３０とうね１４との間のいかなる隙間（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）も示さないとは言え、隙間（ｇａｐ）がそれらの間およびカプセル１２の内壁２２と隔膜物質３０との間に存在するかもしれないことは、本発明の範囲内にある。
【００４１】
図６および７は、浸透圧送達系の第二の好ましい一態様１５０の一部分を示す。本態様において、隔膜物質保持手段は孔あき円板１２０を含んで成る。孔あき円板１２０は、それを通りかつその後隔膜物質３０を通ってそしてカプセルの内部に液体が進むことを可能にする複数の開口部１２２を包含する。図６でまたみることができるとおり、孔あき円板１２０は、カプセル１１２内の隔膜物質３０の側方の動きを制限するようにうね１１４と一緒に作用する。従って、うね１１４は第一の態様のうね１４と同一の様式で機能する。本態様において、孔あき円板１２０は、溶接、プレス、ねじ締めなどすることにより、カプセル１１２の液体取込み端に固定される。
【００４２】
図８および９は、浸透圧送達装置の第三の好ましい一態様２５０の一部分を具体的に説明する。本態様において、複数の開口部２２２を有するスクリーンもしくは格子２２０が、カプセル２１２の液体取込み端６０（図２を参照されたい）に固定される。以前の態様でのとおり、スクリーンもしくは格子２２０は、カプセル２１２の液体取込み端６０（図２を参照されたい）に溶接、プレス、ねじ締めもしくは別の方法で固定されてよい。スクリーンもしくは格子２２０は、隔膜物質２３０の挿入の前もしくは後のいずれかにカプセル２１２に固定してもよい。スクリーンもしくは格子２２０が具体的に説明されるとは言え、水の通過を可能にしかつ隔膜物質２３０が排出されることを予防する他の構造もまた使用してよい。
【００４３】
図８にみられるとおり、カプセル２１２は、カプセル２１２の内径より小さい内径を有する、複数の内側に突出る外周に伸長する封止ひだもしくはうね２１４を提供される。うね２１４は傾斜を付けられた壁１６および垂直壁１８を包含する（図１０を参照されたい）。傾斜を付けられた壁１６は、カプセル２１２への隔膜物質２３０の容易な挿入を見込む一方、垂直壁１８は、有益な作用物質送達端７０の方向への隔膜物質３０の横の動きを防止する（図１を参照されたい）。
【００４４】
図１１は、浸透圧送達系の第四の好ましい一態様３５０の一部分を示す。本態様において、液体取込み端１６０は、隔膜物質保持手段１２０およびフリットもしくは焼結された粉末にされた金属構造３２０を含んで成る。フリット３２０は、液体がそれを通りかつその後隔膜物質３０を通ってカプセルの内部に進むことを可能にする約０．５と約１０ミクロンとの間の直径を有する複数の毛細管を包含する。図１１において、隔膜物質３０は、最低１個のひだもしくはうね３１４を包含するのに十分な長さのものである。図１１でまたみることができるとおり、フリット３２０は、カプセル１１２内の隔膜物質３０の側方の動きを制限するようにうね３１４と一緒に作用する。従って、うね３１４は第一の態様のうね１４と同一の様式で機能する。本態様において、フリット３２０は、溶接、プレス、ねじ締めなどすることにより、カプセル１１２の隔膜物質保持手段１２０に固定される。
【００４５】
図１２は、浸透圧送達系の第五の好ましい一態様３５０の一部分を示す。本態様は、隔膜物質３０が第一のひだもしくはうね３１４と隔膜物質保持手段１２０との間に配置されることを除き、図１１に示される態様に類似である。隔膜物質３０の動きは、うね１１４および隔膜物質保持手段１２０双方により、カプセル１１２内で制限される。
【００４６】
隔膜物質は、注型、圧延もしくは押出により製造することができる。注型は平坦な表面上に隔膜素材を注ぐことを含んで成る。圧延は隔膜素材のシートをプレスもしくは分出しすることにより成形することを含んで成る。押出はダイ型を通して隔膜素材を押して棒材の形状を成形することを含んで成る。シートもしくは棒材を製造すれば、該シートもしくは棒材を切断もしくは機械加工することにより、プラグもしくは円板の形状を製造する。切断もしくは機械加工は、例えば該形状を打抜（ｄｉｅ−ｃｕｔｔｉｎｇ）もしくは打抜（ｓｔａｍｐｉｎｇ）することにより達成することができる。
【００４７】
本発明の装置は広範な有効成分を送達させるのに有用である。これらの有効成分は、限定されるものでないが、薬理学的に活性のペプチドおよびタンパク質、遺伝子および遺伝子産物、他の遺伝子治療剤、ならびに他の小分子を挙げることができる。ポリペプチドは、限定されるものでないが、成長ホルモン、ソマトトロピン類似物、ソマトメジン−Ｃ、性腺刺激放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体化ホルモン、ＬＨＲＨ、リュープロリド、ナファレリンおよびゴセレリンのようなＬＨＲＨ類似物、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、成長ホルモン放出ホルモン、カルシトニン、コルヒチン、絨毛性性腺刺激ホルモン、オキシトシン、オクトレオチドのような性腺刺激ホルモン、ソマトトロピンおよび１種のアミノ酸、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮増殖因子、プロラクチン、ソマトスタチン、ソマトトロピンおよび１種のタンパク質、コシントロピン、リプレシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、セクレチン、パンクレオザイミン、エンケファリン、グルカゴンのようなポリペプチド、内的に分泌されかつ血流によって分布される内分泌作用物質などを挙げることができる。送達されてよいさらなる作用物質は、α_１アンチトリプシン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子および他の凝固因子、インスリンおよび他のペプチドホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモンならびに他の脳下垂体ホルモン、インターフェロン（例えば、α、β、γおよびω）、エリスロポエチン、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、インスリン様増殖因子１のような増殖因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ＣＤ４、ｄＤＡＶＰ、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、腫瘍壊死因子、膵酵素、ラクターゼ、サイトカイン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−２、腫瘍壊死因子受容体、腫瘍抑制タンパク質、細胞傷害性タンパク質、ならびに組換え抗体および抗体フラグメントなどを包含する。
【００４８】
上の作用物質は、限定されるものでないが、血友病および他の血液障害、成長障害、糖尿病、白血病、肝炎、腎不全、ＨＩＶ感染、セレブロシダーゼ欠損症およびアデノシンデアミナーゼ欠損症のような遺伝病、高血圧、敗血症ショック、多発性硬化症、グレーヴス病、全身性エリテマトーデスおよび慢性関節リウマチのような自己免疫疾患、ショックおよび消耗性障害、嚢胞性線維症、乳糖不耐症、クローン病、炎症性腸疾患、胃腸および他の癌を挙げることができる多様な病状の治療に有用である。
【００４９】
活性のもしくは有益な作用物質は、棚でもしくは冷蔵下で長期間貯蔵されてよく、ならびに埋め込まれた送達系中に貯蔵されてよい、流動性製剤を製造することができるような、製薬学的に許容できるベヒクルもしくは担体を含む無水もしくは水性の溶液、懸濁剤もしくは複合物（ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）であってよい。該製剤は製薬学的に許容できる担体および付加的な不活性成分を包含してもよい。有効成分は、荷電していない分子、分子複合物の成分、もしくは薬理学的に許容できる塩のような多様な形態にあってもよい。また、身体のｐＨ、酵素などにより容易に加水分解される、該作用物質の（プロドラッグ、エーテル、エステル、アミドなどのような）単純な誘導体も使用することができる。
【００５０】
１種以上の有効成分を本発明の装置中の有効成分の製剤に組込んでよいこと、および、「作用物質」という用語の使用はいかなる方法でも２種もしくはそれ以上のこうした作用物質の使用を排除しないことが理解されるべきである。本発明の分注装置は、例えばヒトもしくは他の動物中での使用を見出す。使用の環境は液体環境であり、そして、いかなる皮下位置または腹膜もしくは子宮のような体腔を含むことができる。最終的な送達は全身もしくは標的を定められてよく、また、有益な作用物質の全身送達であってももしくはなくてもよい。単一の分注装置もしくはいくつかの分注装置を、治療プログラムの間に被験体に投与することができる。該装置は、予め決められた投与期間の間、埋込まれたまま留まるよう設計される。該装置が投与後に除去されない場合、それらは水で膨潤可能な作用物質の最大浸透圧を耐えるよう設計されてよいか、もしくは、それらは装置内で生成される圧を放出するための迂回路を伴い設計されてよい。
【００５１】
本発明の装置は、好ましくは、とりわけこうした使用が埋込である場合に、使用の前に滅菌状態にされる。これは、例えば、γ線放射、蒸気滅菌もしくは滅菌濾過により各成分を別個に滅菌すること、その後最終的な系を無菌的に集成することにより達成されるかもしれない。あるいは、該装置を集成し、その後、いずれかの適切な方法を使用して最終的に滅菌してよい。
【００５２】
浸透圧送達装置の集成は図１〜３の態様に言及して下述することができるが、しかしながら、図６〜９ならびに１１および１２の態様が類似の様式で集成されるかもしれないことが理解されるべきである。
【００５３】
好ましい一態様によれば、カプセルを、カプセルに固定された隔膜保持手段フランジ２０と集成する。隔膜物質３０は、好ましくはカプセル１２の有益な作用物質送達端７０から挿入する。その後、隔膜物質３０を、それが隔膜物質保持手段２０を接触するまでカプセルの液体取込み端の方向に向かってカプセル１２の長さに沿って滑らせる。隔膜物質３０は、例えば加圧ガスにより挿入してよい。加えて、図１でみられるとおり、隔膜物質３０を完全に挿入した後に、浸透圧エンジンもしくは浸透圧剤を、その後、有益な作用物質送達端７０からチャンバー４０中に挿入してよい。浸透圧エンジンが挿入されれば、その後、ピストン５４をカプセルに挿入してよい。ピストン５４の挿入後に、有益な作用物質を有益な作用物質の液溜め５０中に挿入することができる。最後に、出口通路もしくは拡散調整器を、有益な作用物質送達端７０に挿入する。
【００５４】
あるいは、隔膜保持手段２０は、隔膜物質３０、浸透圧エンジン４２、ピストン５４、もしくは有益な作用物質の１種もしくはそれ以上がカプセル１２に挿入された後に、カプセルに取付けることができる。
【００５５】
スクリーン、格子もしくはフリットが開口部６２中に存在する場合は、こうしたスクリーン、格子もしくはフリットは、隔膜物質３０がカプセル１２中に置かれる前もしくは後に、カプセル１２に取付けることができる。
【００５６】
浸透圧送達系１０の成分の全部を集成すれば、有益な作用物質送達端７０を、送達通路７２をもつキャップを提供することのような既知の様式で閉鎖することができる。例えば、有益な作用物質送達端は、Ｐｅｅｒｙらに交付された共通に所有かつ譲渡された米国特許第５，７２８，３９６号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される様式で閉鎖してよい。
【００５７】
従って、本発明は、機械加工（すなわち打抜（ｄｉｅ−ｃｕｔ）、打抜（ｓｔａｍｐｅｄ）もしくは別の方法で切断して造形）される注型、圧延もしくは押出された隔膜物質の使用を見込むことによる、有益な作用物質のより一貫したかつ予測可能な送達速度を提供し、ここで、隔膜物質の浸透性は、それらが射出成形プラグの部品ごとの均一性と比較して、高度に制御された押出もしくは機械加工ラインで製造されるために、より均一である。
【００５８】
本発明の他の態様によれば送達系は異なる形態をとるかもしれない。例えば、ピストンを、隔壁、仕切り、パッド、平坦なシート、回転楕円体のような可撓性部材、もしくは剛性の金属合金で置き換えてよく、また、いずれかの数の他の素材から作成してもよい。さらに、該浸透圧装置はピストンなしで機能するかもしれず、浸透圧剤／液体添加物と有益な作用物質との間の界面を単に有するか、もしくは有益な作用物質に組込まれた浸透圧剤を有する。加えて、本発明のカプセルは、患者内へのカプセルの挿入をより単純にするために、その縁に沿ってより丸い形状を提供されるかもしれない。
【００５９】
上述された例示的態様は本発明の全部の点で制限的よりはむしろ具体的説明であることを意図している。従って、本発明は、本明細書に含有される記述から当業者により生じられることができる多くの変形および詳細な実行が可能である。全部のこうした変形物および改変は、以下の請求の範囲により定義されるところの本発明の範囲および技術思想内にあるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
本発明は付随する図面を参照してより詳細に記述することができ、ここで、類似の要素は類似の参照番号を持ち、かつ、ここで：
【図１】発明にかかる、カプセル、ピストン、浸透圧エンジン、隔膜および出口通路を包含する浸透圧薬物送達装置の側断面図であり；
【図２】発明にかかる、埋込可能なカプセルのピストンの側断面図であり；
【図３】発明にかかる、図２の埋込可能なカプセルの線３−３に沿った前面図であり；
【図４】発明にかかる、隔膜プラグの側面図であり；
【図５】発明にかかる、図４の隔膜プラグの線５−５に沿った前面図であり；
【図６】発明にかかる、本発明の第二の態様による埋込可能なカプセルの一部分の側断面図であり；
【図７】発明にかかる、図６の埋込可能なカプセルの線７−７に沿ってとられた前面図である。
【図８】発明にかかる、本発明の第三の態様による埋込可能なカプセルの一部分の側断面図である。
【図９】発明にかかる、図８の埋込可能なカプセルの線９−９に沿ってとられた前面図である。
【図１０】発明にかかる、図１の詳細Ａの拡大図である。
【図１１】発明にかかる、本発明の第四の態様による埋込可能なカプセルの一部分の側断面図である。
【図１２】発明にかかる、本発明の第五の態様による埋込可能なカプセルの一部分の側断面図である。

Claims (35)

1. 有益な作用物質送達端および液体取込み端を有する埋込可能なカプセルと；
   有益な作用物質の予め決められた送達速度での送達のためのカプセル内に位置を定められる有益な作用物質の液溜めと；
   カプセルの液体取込み端中で受領されかつカプセルの内部と外部との間の液体浸透性障壁を提供する隔膜物質と；
   隔膜物質の外表面を固定して掴むためのカプセルの液体取込み端近くで外周に整列される１個もしくは複数の内側に突出るうね；ならびに
   前記カプセルの液体取込み端に位置を定められる隔膜物質保持手段であって、前記保持手段は液体の通過を可能にするための最低１個の開口部を包含し、前記隔膜物質保持手段は、該隔膜物質がカプセルの液体取込み端から放出されることを予防する、
   を含んで成る、有益な作用物質の制御された送達のための送達系。
2. 有益な作用物質送達端および液体取込み端を有する埋込可能なカプセルと；
   有益な作用物質の予め決められた送達速度での送達のためのカプセル内に位置を定められる有益な作用物質の液溜めと；
   カプセルの液体取込み端中で受領されかつカプセルの内部と外部との間の液体浸透性障壁を提供する隔膜物質と；
   隔膜物質の外側表面を固定して掴むためのカプセルの液体取込み端近くで外周に整列される１個もしくは複数の内側に突出るうね；ならびに
   前記カプセルの液体取込み端に位置を定められる隔膜物質保持手段であって、前記保持手段はフリットもしくは多孔質毛細管を包含する焼結された粉末にされた金属構造を含むフランジを含んで成り、該隔膜物質保持手段は、該隔膜物質がカプセルの液体取込み端から放出されることを予防する、
   を含んで成る、有益な作用物質の制御された送達のための送達系。
3. 有益な作用物質送達端および液体取込み端を有する埋込可能なカプセルと；
   有益な作用物質を収容するために前記有益な作用物質送達端に隣接して位置を定められる有益な作用物質の液溜めと；
   前記有益な作用物質の液溜めと前記液体取込み端との間に位置を定められるピストンと；
   前記ピストンと前記液体取込み端との間に位置を定められる浸透圧エンジンと；
   液体取込み端中で受領されかつカプセルの内部と外部との間の液体浸透性障壁を提供する隔膜物質と；
   隔膜物質の外表面を固定して掴むためのカプセルの液体取込み端近くで外周に整列される１個もしくは複数の内側に突出るうね；ならびに
   液体取込み端に位置を定められる隔膜物質保持手段であって、前記隔膜物質保持手段は液体の通過を可能にするための最低１個の開口部を包含し、該隔膜物質保持手段は、該隔膜物質がカプセルの液体取込み端から放出されることを予防し；かつ
   ここで、前記浸透圧エンジンは、制御された速度で膨張可能であり、かつ、膨張される場合に、前記有益な作用物質に対して押す力を適用する前記ピストンに対して押す力を適用し、その結果、前記有益な作用物質が、前記有益な作用物質送達端を通って予め決められた速度で放出される、
   を含んで成る、有益な作用物質の制御された送達のための浸透圧系。
4. 前記隔膜物質保持手段が、前記液体取込み端の外周に沿って位置を定められる保持フランジを含んで成る、請求項１もしくは３記載の送達系。
5. 前記保持フランジおよび前記カプセルが一体で成形される、請求項２もしくは４記載の送達系。
6. 前記保持フランジが前記カプセルに取付けられる別個の部材である、請求項２もしくは４記載の送達系。
7. 前記フランジが溶接により前記カプセルに取付けられる、請求項６記載の送達系。
8. 前記フランジがプレス嵌めにより前記カプセルに取付けられる、請求項６記載の送達系。
9. 前記フランジがねじ手段により前記カプセルに取付けられる、請求項６記載の送達系。
10. 前記隔膜物質保持手段がスクリーンもしくは格子を含んで成る、請求項１、２もしくは３記載の送達系。
11. 前記隔膜物質保持手段が、孔あき円板、フリット、もしくは多孔質毛細管を包含する焼結された粉末にされた金属構造を含んで成る、請求項１もしくは３記載の送達系。
12. 前記隔膜物質保持手段がフリットを含んで成る、請求項１１記載の送達系。
13. 前記隔膜物質保持手段が孔あき円板を含んで成る、請求項１１記載の送達系。
14. 前記隔膜物質保持手段が、多孔質毛細管を包含する焼結された粉末にされた金属構造を含んで成る、請求項１１記載の送達系。
15. 前記焼結された粉末にされた金属構造の多孔質毛細管の直径が約０．５と約１０ミクロンとの間である、請求項２もしくは１４記載の送達系。
16. 前記保持手段が、最低１個の表面上に平坦、円形もしくは孔型の表面を有することができる、請求項１、２もしくは３記載の送達系。
17. 前記隔膜物質が全般的に滑らかな筒状の形状を含んで成る、請求項１、２もしくは３記載の送達系。
18. 前記隔膜物質が、約０．０４０インチと約０．２５０インチとの間の直径を有する、請求項１、２もしくは３記載の送達系。
19. 前記隔膜物質が、約０．０１０インチと約０．３５０インチとの間の長さもしくは厚さを有する、請求項１、２もしくは３記載の送達系。
20. 隔膜物質が押出、注型もしくは圧延される、請求項１、２もしくは３記載の送達系。
21. 隔膜物質が、押出、注型もしくは圧延後に機械加工される、請求項２０記載の送達系。
22. 隔膜物質が機械加工される、請求項１、２もしくは３記載の送達系。
23. 隔膜物質が打抜きされる、請求項２２記載の送達系。
24. 複数の内側に突出るうねが、前記カプセルからの隔膜物質の抜取りを予防しつつ隔膜物質の挿入に適応させるよう造形される、請求項１、２もしくは３記載の送達系。
25. 前記有益な作用物質送達端と前記隔膜物質との間に位置を定められる浸透圧エンジンをさらに含んで成る、請求項１もしくは２記載の送達系。
26. 前記浸透圧エンジンにより創製される押す力を前記有益な作用物質に伝達するための、前記有益な作用物質送達端と前記浸透圧エンジンとの間に位置を定められるピストンをさらに含んで成る、請求項２５記載の送達系。
27. 開放の作用物質送達端および液体取込み端を有する埋込可能なカプセルに隔膜物質保持手段を提供すること；
    開放の作用物質送達端から前記カプセル中に隔膜物質を挿入すること；
    その端表面が隔膜物質保持手段の内側表面と接触するような隔膜物質の位置を定めること；
    カプセルのチャンバーに有益な作用物質を充填すること；ならびに
    十分な圧が前記有益な作用物質に適用される場合に前記有益な作用物質が流出するための制御された出口を提供しつつ作用物質送達端を閉鎖すること
    の段階を含んで成る、有益な作用物質送達装置の形成方法。
28. 隔膜物質が押出により成形される、請求項２８記載の有益な作用物質送達装置の形成方法。
29. 隔膜物質が機械加工される、請求項２７記載の有益な作用物質送達装置の形成方法。
30. 隔膜物質が打抜かれる、請求項２７記載の有益な作用物質送達装置の形成方法。
31. 前記隔膜物質が滑らかな筒状の形状を含んで成る、請求項２７記載の有益な作用物質送達装置の形成方法。
32. 前記カプセルが複数の内側に突出るうねを含んで成り、かつ、その端表面が隔膜物質保持手段の内側表面と接触するような隔膜物質の位置を定めることの段階が、前記複数の内側に突出るうねが前記隔膜物質を前記カプセル内にしっかりと保持するような前記複数の内側に突出るうねの上に前記隔膜物質の位置を定めることの段階を包含する、請求項２７記載の有益な作用物質送達装置の形成方法。
33. 開放の作用物質送達端および液体取込み端を有する埋込可能なカプセル、液体取込み端近くの１個もしくはそれ以上の内側に突出るうね、ならびに液体取込み端の隔膜物質保持手段を提供すること；
    その端表面が隔膜物質保持手段の内側表面と接触するような開放の作用物質送達端から前記カプセル中に隔膜物質を挿入すること、前記内側に突出るうね（１個もしくは複数）が前記隔膜物質を前記カプセル内にしっかりと保持するような前記内側に突出るうね（１個もしくは複数）上に前記隔膜物質の位置を定めること；
    その端表面が隔膜物質保持手段の内側表面と接触するような隔膜物質の位置を定めること；
    カプセルのチャンバーに有益な作用物質を充填すること；ならびに
    十分な圧が前記有益な作用物質に適用される場合に前記有益な作用物質が流出するための制御された出口を提供しつつ作用物質送達端を閉鎖すること
    の段階を含んで成る、有益な作用物質送達装置の形成方法。
34. 開放の作用物質送達端および液体取込み端を有する埋込可能なカプセルに、隔膜物質保持手段、および液体取込み端近くの１個もしくはそれ以上の内側に突出るうねを提供すること；
    隔膜物質を開放の作用物質送達端から前記カプセル中に挿入すること；
    その端表面が隔膜物質保持手段の内側表面と接触するような隔膜物質の位置を定めること、前記内側に突出るうね（１個もしくは複数）が前記隔膜物質を前記カプセル内にしっかりと保持するような前記内側に突出るうね（１個もしくは複数）の上に前記隔膜物質の位置を定めること；
    浸透圧エンジンをカプセル中に挿入すること；
    ピストンをカプセル中に挿入すること；
    カプセルのチャンバーに有益な作用物質を充填すること；ならびに
    十分な圧が前記有益な作用物質に適用される場合に前記有益な作用物質が流出するための制御された出口を提供しつつ作用物質送達端を閉鎖すること
    の段階を含んで成る、有益な作用物質送達装置の形成方法。
35. 開放の作用物質送達端および液体取込み端、ならびに１個もしくはそれ以上の内側に突出るうねを有する埋込可能なカプセルを提供すること；
    以下：
    （ａ）前記隔膜の一端表面が隔膜物質保持手段の表面と接触することができるような開放の作用物質送達端から前記カプセル中に隔膜物質を挿入すること、前記内側に突出るうね（１個もしくは複数）が前記隔膜物質を前記カプセル内にしっかりと保持するような前記内側に突出るうね（１個もしくは複数）の上に前記隔膜物質の位置を定めることか；
    （ｂ）カプセル中に浸透圧エンジンを挿入することか；
    （ｃ）カプセル中にピストンを挿入することか；または
    （ｄ）カプセルのチャンバーに有益な作用物質を充填すること
    の１つもしくはそれ以上を挿入すること；
    隔膜保持手段を取付けること；
    隔膜保持手段を取付ける前に挿入されなかった（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）のいずれかを挿入すること；ならびに
    十分な圧が前記有益な作用物質に適用される場合に前記有益な作用物質が流出するための制御された出口を提供しつつ作用物質送達端を閉鎖すること
    の段階を含んで成る、有益な作用物質送達装置の形成方法。