MX2009001114A

MX2009001114A - Sistemas de suministro osmotico y ensambles de piston.

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Publication number: MX2009001114A
Application number: MX2009001114A
Authority: MX
Inventors: Michael A Desjardin; Scott D Lautenbach; Pauline C Zamora; Thomas R Alessi; Stan Lam
Original assignee: Intarcia Therapeutics Inc
Priority date: 2006-08-09
Filing date: 2007-08-08
Publication date: 2009-02-10
Also published as: EP2359808A1; NZ574524A; AU2007284759A1; EP2363112B8; KR20090031755A; HK1156522A1; EP2049081B1; CN102274557B; CY1114358T1; WO2008021133A3; US20110166554A1; US20140378900A1; CN101495094A; JP2010500890A; EP2363112B1; PT2359808E; JP5048773B2; US10527170B2; IL196141A0; US7879028B2

Abstract

Se describe un sistema de suministro osmótico para suministrar una formulación de agente activo a un ambiente de fluido. El sistema de suministro osmótico normalmente comprende un depósito que tiene un lumen que contiene la formulación de agente activo y una formulación de agente osmótico y un ensamble de pistón colocado en el lumen para aislar la formulación de agente activo de la formulación de agente osmótico. El ensamble de pistón normalmente comprende un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen. El cuerpo normalmente se elabora de un material polimérico, por ejemplo, el cual es resistente al lechado en un solvente orgánico. En una modalidad, el cuerpo es un cuerpo de columna que tiene un aro en un extremo distal del mismo para encajar y sellar contra una pared del depósito, y el ensamble de pistón comprende además un resorte retenido en el extremo distal del cuerpo de columna para inclinar el aro de cuerpo de columna contra la pared del depósito.

Description

SISTEMAS DE SUMINISTRO OSMÓTICO Y ENSAMBLES DE PISTÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a sistemas de suministro osmótico para el suministro sostenido de agentes activos en ambientes de fluido. Más específicamente, la presente invención se refiere a un ensamble de pistón utilizado para formar una parte en el lumen de un depósito de un sistema de suministro osmótico. Antecedentes de la Invención El suministro de sistema osmótico, tales como los descritos en la Patente Norteamericana No. 5,728,396 y Patente Norteamericana No. 6,524,305, se coloca un pistón en el lumen de un depósito para dividir el lumen del depósito en dos cámaras. La primera cámara contiene una formulación de agente osmótico, en tanto que la segunda cámara contiene una formulación de agente activo. El pistón aisla la formulación de agente osmótico de la formulación de agente activo, encajando y sellando contra la pared del depósito. La presión diferencial a través del pistón permite que el pistón se mueva en forma longitudinal dentro de un depósito. Generalmente se requiere que el pistón mantenga su sello con la pared del depósito conforme se mueve dentro del depósito. El pistón está elaborado normalmente de un material que es menos duro que el depósito, el cual se deformará para ajusfar el lumen del depósito, y el cual es impermeable. Normalmente, el pistón está elaborado de un material elastomérico, cuyos ejemplos incluyen pero no se limitan a los siguientes: polipropileno; cauchos tales como caucho de dieno de etilpropileno, caucho de silicón, caucho de butilo, caucho clorinado, caucho de estireno-butileno o caucho de cloropreno; y elastómeros termoplásticos tales como polivinilcloruro plastificado, poliuretano, SANTOPRENE® (Advanced Elastomer Systems, Akron OH), o C-FLEX® (Consolidated Polymer Technologies, Inc., Clearwater FL). Continúa la necesidad de mejorar la compatibilidad y sellado de pistones con componente de los sistemas de suministro osmótico. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a sistemas de suministro osmótico, formulaciones de agente activo para utilizarse en los mismos, así como métodos de elaboración y métodos para utilizar los sistemas de suministro osmótico. La presente invención también se refiere a pistones y ensambles de pistón. En algunas modalidades los pistones y ensambles de pistón son sustancialmente resistentes a lechado cuando se contactan con un solvente orgánico o soluciones que comprenden solvente orgánicos, por ejemplo vehículos de suspensión. En un aspecto, la presente invención se refiere a un sistema de suministro osmótico para suministrar una formulación de agente activo en un ambiente de fluidos. El sistema de suministro osmótico comprende un depósito que comprende un lumen que contiene la formulación de agente activo, una formulación de agente osmótico, y un ensamble de pistón colocado en el lumen para aislar la formulación de agente activo de la formulación de agente osmótico. El ensamble de pistón comprende un cuerpo, por ejemplo, un cuerpo de columna, construido y ajustado para colocarse en el lumen. El cuerpo está elaborado normalmente del material que es resistente al lechado en un solvente orgánico, por ejemplo, un material polimérico. El cuerpo comprende además medios para encajar y sellar contra una pared de depósito. En una modalidad del sistema de suministro osmótico, el cuerpo del ensamble de pistón es sustancialmente de columna y comprende un aro en el extremo distal del mismo para encajar y sellar contra la pared del depósito, así como un resorte retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito. El resorte puede ser retenido en una cavidad en el extremo distal del cuerpo de columna. El resorte puede ser, por ejemplo, un resorte radial, tal como un resorte de espiral con chaflán. Normalmente el resorte está elaborado de un metal no reactivo. Una o más de dicha combinación de aro y anillo puede presentarse a lo largo del cuerpo del pistón, por ejemplo, en un extremo distal, en cada extremo distal, o en uno o más extremos distales con una o más de dichas combinaciones distribuidas a lo largo del cuerpo del pistón entre los extremos distales. En otra modalidad del sistema de suministro osmótico, el ensamble de pistón puede comprender un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen, estando elaborado el cuerpo de un material que es resistente al lechado en un solvente orgánico (por ejemplo, un material polimérico adecuado). El ensamble de pistón puede, por ejemplo, comprender además una o más ranuras concéntricas, cada ranura formada para retener una anillo-O elastomérico que proporciona los medios para encajar y sellar contra la pared del depósito. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un ensamble de pistón para colocarse en un lumen de un depósito para un sistema de suministro osmótico. El ensamble de pistón comprende un cuerpo, por ejemplo, un cuerpo de columna, construido y ajustado para colocarse en el lumen, estando elaborado el cuerpo de un material (por ejemplo, un material polimérico adecuado) que es resistente al lechado en un solvente orgánico, en donde el cuerpo comprende además medios para encajar y sellar contra una pared del depósito. En una modalidad del ensamble de pistón, el cuerpo es sustancialmente de columna y comprende un aro en el extremo distal (o, en otra modalidad, un aro en cada extremo distal) del ensamble de pistón para encajar y sellar contra la pared del depósito, y un resorte retenido en el extremo distal (o en ambos extremos distales) para inclinar el aro contra la pared del depósito. Además, se puede retener uno o más resortes entre los extremos distales del ensamble de pistón proporcionando uno o más aros para encajar y sellar contra la pared del depósito. Por lo tanto, el ensamble de pistón puede comprender uno o más medios para encajar y sellar contra la pared del depósito colocado en varias ubicaciones a lo largo de la longitud del ensamble de pistón, preferentemente, con al menos uno de dichos medios cerca del extremo distal del pistón que está en contacto con la cámara del depósito que comprende el solvente orgánico (por ejemplo, la cámara que comprende la formulación de agente activo). Los resortes útiles en la práctica de la presente invención, incluyen resortes radiales tales como resortes de espiral cantado, por ejemplo, elaborados de metal que no es reactivo con otros componentes del sistema de suministro osmótico (en particular, no reactivo con la formulación de agente activo y/o la formulación de agente osmótico). En otra modalidad del ensamble de pistón, el ensamble de pistón comprende un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen, en donde el cuerpo está elaborado de un material que es resistente al lechado en un solvente orgánico y comprende uno o más ranuras concéntricas. Normalmente, cada ranura está formada para retener un anillo-O elastomérico que proporciona los medios para encajar y sellar contra la pared del depósito. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un sistema de suministro osmótico cargado con un agente activo que comprende uno o más péptidos, polipéptidos o proteína (por ejemplo, una suspensión de partículas que comprende uno o más partículas de péptido, partículas de polipéptido, o partículas de proteína). En una modalidad el péptido es un interferon, por ejemplo un interferon seleccionado del grupo que consiste en alfa interferon, beta interferon, delta interferon, gamma interferon, lambda interferon, omega interferon, tau interferon, y mezclas de los mismos. El agente activo, por ejemplo, puede ser una formulación de suspensión que comprende (i) una formulación de partículas de partículas de péptido (por ejemplo, que comprende interferon), y (ii) suspendido en un vehículo que comprende un solvente (por ejemplo, un solvente orgánico) y un polímero. En otro aspecto la presente invención se refiere al tratamiento de estados de enfermedad que responden a interferon, utilizando el sistema de suministro osmótico de la presente invención, cargado con un agente activo que comprende interferón. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar infección de virus de hepatitis C (HCV) en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto un sistema de suministro osmótico de la presente invención cargado con una formulación en suspensión que comprende interferón, alfa, beta, u omega (por ejemplo, una formulación de partículas que comprende el interferón seleccionado). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar esclerosis múltiple en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto un sistema de suministro osmótico de la presente invención cargado con una formulación en suspensión que comprende interferón beta u omega (por ejemplo, una formulación de partículas que comprende el interferón seleccionado). En otro aspecto la presente invención se refiere al tratamiento de diabetes y/o enfermedades relacionadas con diabetes utilizando el sistema de suministro osmótico de la presente invención cargado con un agente activo que comprende un péptido insulinotrópico. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar diabetes en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto un sistema de suministro osmótico de la presente invención cargado con una formulación en suspensión que comprende proteína 1 tipo glucagón (GLP-I) o exendina-4 (por ejemplo, una formulación de partículas que comprende la GLP- o exendina-4). Estas y otras modalidades de la presente invención podrán ocurrirse fácilmente a los expertos en la técnica, en virtud de la presente descripción. Breve Descripción de las Figuras Los dibujos adjuntos, que se describen a continuación, ilustran modalidades típicas de la presente invención y no serán considerados como limitantes del alcance de la misma, ya que la presente invención puede admitir otras modalidades igualmente efectivas. Las figuras no son necesariamente a escala, y se pueden mostrar exageradas en escala o en esquema ciertas características y ciertas vistas de las figuras, con el interés de claridad y conciencia. La figura 1, ilustra una vista de sección transversal de un sistema de suministro osmótico que incluye un ensamble de pistón . La figura 2A, es una vista expandida del ensamble de pistón de la figura 1. La figura 2B, ilustra una vista de sección transversal de un ensamble de pistón que tiene sellos de borde duales. La figura 3, ilustra una liberación acumulativa de una formulación de agente activo con el tiempo utilizando el ensamble de pistón de la figura 2A. La figura 4A, ilustra una vista lateral de un ensamble de pistón que tiene dos miembros de sellado tipo anillo-O. La figura 4B, presenta una vista lateral esquemática del ensamble de pistón de la figura 4A.

La figura 4C, ilustra una vista lateral de un ensamble de pistón que tiene tres miembros de sellado tipo anillo-O. Descripción Detallada de la Invención 1.0.0 Definiciones Quedará entendido que la terminología utilizada en la presente invención es con el propósito de describir modalidades particulares únicamente, y no pretende ser limitante. Tal como se utiliza en la presente especificación, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno, unas" y "el, la, los" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un polímero" incluye una combinación de dos o más de dichos polímero, la referencia a "un agente activo" incluye uno o más agentes activos, mezclas de agentes activos y similares. A menos que se defina lo contrario, todos los térmicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado al comúnmente comprendido por un experto en la técnica el cual pertenece la presente invención. Aunque otros métodos y materiales similares, o equivalentes a los aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica de la presente invención, los materiales y métodos preferidos se describen en la presente invención. En la descripción y reivindicación de la presente invención, se utilizará la terminología que se encuentra a continuación de acuerdo con las definiciones que se establecen enseguida. La frase "agente activo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere típicamente a un compuesto farmacológicamente útil, que incluye pero no se limita a, moléculas pequeñas, péptidos y combinaciones de los mismos.

El término "péptido", "polipéptido" y "proteína" se utilizan en forma intercambiable en la presente invención y se refieren normalmente a una molécula que comprende una cadena de dos o más aminoácidos (por ejemplo, más preferentemente L-aminoácidos, aunque también incluyen, por ejemplo, D-aminoácidos, aminoácidos modificados, análogos de aminoácido y/o miméticos de aminoácidos). Los péptidos, polipéptidos y proteínas también pueden comprender grupos adicionales que modifican la cadena de aminoácido, por ejemplo, grupos funcionales agregados a través de la modificación posttraducción. Los ejemplos de modificaciones post-traducción incluyen, pero no se limitan a, acetilación, alquilación (incluyendo metilación), biotinilación, glutamilación, glicilación, glucosilación, isoprenilación, lipoilación, fosfopanteteinilación, fosforilación, selenación y amidación terminal-C. Los términos péptidos, polipéptidos y proteínas, también incluyen modificaciones de los términos amino y/o términos carboxi. Las modificaciones del grupo amino terminales incluyen, pero no se limitan a, modificaciones desamino, N-alquilo inferior, N-di- alquilo inferior y N-acilo. Las modificaciones del grupo carboxi terminal incluyen pero no se limitan a amida, amida de alquilo inferior, amida de dialquilo y modificaciones de éster de alquilo inferior (por ejemplo en donde el alquilo inferior es C-¡-CA). El término "aminoácido" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere normalmente a aminoácidos sintéticos y que ocurren naturalmente, así como a análogos de aminoácidos y miméticos de aminoácido que funcionan en una forma similar a los aminoácidos que ocurren naturalmente. Los aminoácidos que ocurren naturalmente incluyen los codificados por el código genético, así como aminoácidos formados mediante modificación posterior, por ejemplo, hidroxiprolina, gama-carboxiglutamato, y O-fosfoserina. El término "análogos de aminoácido" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere normalmente a compuestos que tienen la misma estructura química básica, como un aminoácido que ocurre naturalmente (por ejemplo un carbono que está enlazado a: un hidrógeno; un grupo carboxilo; un grupo amino y un grupo R). Los ejemplos de análogos de aminoácido incluyen, pero no se limitan, a, homoserina, norleucina, sulfóxido de metionina o sulfonio de metil metionina. Dichos análogos generalmente tienen grupos R modificados (por ejemplo, norleucina) o esqueletos de péptido modificados, pero retienen la misma estructura química básica que un aminoácido que ocurre naturalmente.

El término "miméticos de aminoácido", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere normalmente a compuestos químicos que tiene una estructura que es diferente a la estructura química general de un aminoácido, pero que funcionan en una forma similar a un aminoácido que ocurre naturalmente. Los términos "miméticos de péptido" o "péptido-miméticos" tal como se utiliza en la presente invención, se refieren generalmente a agentes activos que son estructuralmente similares a los péptido terapéuticamente útiles y que se pueden utilizar para producir un efecto terapéutico o profiláctico equivalente (Fauchere, J. , Adv. Drug. Res. 15, 29-69 (1986); Veber y Freidinger, TINS p.392-396 (1985); y Evans, ya sólido, J. Med. Chem. 30:1229-1239 (1987)), y normalmente se desarrollan con la ayuda de un modelado molecular computarizado. Los peptidomiméticos normalmente son estructuralmente similares a un polipéptido de referencia (por ejemplo un polipéptidos que tiene una propiedad o actividad farmacológica bioquímica seleccionada, por ejemplo, interferon omega, GLP-1, o exendina-4) pero que tienen una o más ligaduras de péptido reemplazadas opcionalmente por una ligadura seleccionada de, pero sin limitarse a las siguientes: -CH2NH-; --CH2S--; --CH2--; -CH = CH-- (cis y trans); -COCH2-, --CH(OH) CH2--, ó --CH2SO--. Dichas ligaduras son conocidas en la técnica. Dichos miméticos de péptido pueden proporcionar ventajas relativas a las modalidades de polipéptido, por ejemplo, proporcionando una producción más económica, mayor estabilidad química, propiedades farmacológicas aumentadas (por ejemplo, vida media, absorción, potencia, eficacia, etc), especificidad alterada (por ejemplo, un espectro amplio de actividades biológicas) y/o anti-genicidad reducida. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "polipéptidos análogos" o "polipéptidos derivados" se refiere normalmente a polipéptidos que comprenden una o más sustituciones de aminoácido conservadores con respecto a la secuencia de referencia que ocurre naturalmente. Los polipéptidos análogos o derivados también se refieren a adiciones de aminoácido o eliminaciones de aminoácido relativas a la secuencia primaria de un polipéptido de referencia en donde la modificación (por ejemplo adición o eliminación de aminoácido) no afecta sustancialmente de manera adversa la propiedad deseada del polipéptido análogo. Generalmente los polipéptidos que tienen una o más sustituciones, adiciones o eliminaciones de aminoácido relativas a un polipéptido de referencia, tienen identidad sustancial al polipéptido de referencia. El término "identidad sustancial" tal como se utiliza en la presente invención, significa normalmente que dos secuencias de péptido, cuando se alinean de manera óptima, tal como a través de los programas GAP o BESTFIT utilizando parámetros por default (por ejemplo, pesos de brecha por default), comparten al menos el 80 por ciento de identidad de secuencia, preferentemente al menos el 90 por ciento de identidad de secuencia, más preferentemente al menos el 95 por ciento de identidad de secuencia, y más preferentemente al menos el 98 por ciento de identidad de secuencia. Preferentemente, las posiciones del residuo que no son idénticas difieren en sustituciones de aminoácido conservadoras. Tal como se describe en la reivindicación, la frase "sustituciones de aminoácido conservadora" se refiere normalmente a la capacidad de intercambio de residuos de aminoácido que tienen cadenas laterales similares, por ejemplo, un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales alifáticas que comprenden glicina, alanina, valina, leucina, o isoleucina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales de hidroxilo-alifáticas que comprenden serina o treonina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales que contienen amida que comprenden asparagina, o glutamina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales aromáticas que comprenden fenilalanina, tirosina o triptofán; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales básicas que comprenden Usina, arginina, o histidina; y un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales que contienen azufre que comprenden cisteína o metionina. Los grupos de sustitución conservador preferidos de los aminoácidos incluyen pero no se limitan a, valina/leucina/isoleucina (por ejemplo, cada uno de estos tres puede ser sustituido en residuos en donde uno de ellos ocurre) fenilalanina/tirosina, lisina/arginina, alanina/valina, glutámico/aspártico, y asparagina/glutamina. El término "vehículo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un medio utilizado para llevar un agente activo. Los vehículos de la presente invención normalmente comprenden componentes tales como polímeros o solvente. El término "solvente orgánico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos orgánicos (por ejemplo, que contienen átomos de carbono) utilizados para disolver otra sustancia (por ejemplo un polímero). La frase "vehículo de suspensión" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere normalmente aproximadamente y polímeros que se utilizan para preparar formulaciones de suspensión, por ejemplo de partículas de péptido (en la presente invención los términos partícula de péptido, partícula de polipéptido y partícula de proteína se utilizan de manera intercambiable). Los cuerpos de los ensambles de pistón de la presente invención, se elaboran generalmente de uno o más materiales poliméricos y son sustancialmente resistentes a lechado en un solvente orgánico que está incluido en un vehículo utilizado en combinación con un ensamble de pistón. La frase "separación de fase" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la formación de fases múltiples (por ejemplo fases líquidas o de gel) en el vehículo de suspensión, tal como cundo el vehículo de suspensión contacte el ambiente acuoso. En algunas modalidades de la presente invención, el vehículo de suspensión se formula para exhibir una separación de fase al momento del contacto con un ambiente acuoso que tiene menos de aproximadamente el 50% de agua, preferentemente menos de aproximadamente el 20% de agua, y más preferentemente menos de aproximadamente el 10% de agua. La frase "fase simple" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un sistema homogéneo sólido, semi-sólido o líquido que es física y químicamente totalmente uniforme. El término "dispersado" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a disolver, dispersar, suspender o distribuir de otra manera un compuesto, por ejemplo, una partícula de péptido en un vehículo o suspensión. La frase "químicamente estable" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la formación en una formulación de un porcentaje aceptable de productos de degradación producidos en un período de tiempo definido por las trayectorias químicas tales como desamidación (normalmente mediante hidrólisis) agregación y oxidación. La frase "físicamente estable" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la formación en una formulación de un porcentaje aceptable de agregados (por ejemplo dímeros y otros productos de peso molecular superior). Además, una formulación físicamente estable normalmente no cambiará su estado físico, por ejemplo, de líquido a sólido, de amorfo a cristalino, o el inter-intercambio entre estados polimorfos. El término "viscosidad" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere generalmente a un valor determinado de la proporción de tensión de corte a rango de corte (por ejemplo ver la Publicación de Considina, D.M. & Considina, G.D., Encyclopedia of Chemistry, 4o Edición, Van Nostrand, Reinhold, NY, 1984) esencialmente como se indica a continuación. F /A = M(V/L) (Ecuación 1) en donde F/A = tensión de corte (fuerza por área de unidad), µ = constante de proporcionalidad (viscosidad), y V/L = la velocidad por grosor de capa (rango de corte). A partir de esta relación, la proporción de la tensión de corte a rango de corte define la viscosidad. Las mediciones de la tensión de corte y el rango de corte normalmente se determinan utilizando geometría de placa paralela llevada a cabo bajo condiciones seleccionadas (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 37°C). Otros métodos para la determinación de viscosidad incluyen medir una viscosidad cinemática utilizando viscómetros, por ejemplo un viscómetro Cannon-Fenske, un viscómetro Ubbelohde para la solución opaca Cannon-Fenske, o un viscómetro Ostwald. Generalmente, los vehículos de suspensión de la presente invención tienen una suficiente viscosidad para evitar que una formulación de partícula suspendida en la misma se asiente durante el almacenamiento y se asiente durante uso en un método de suministro, por ejemplo, en un sistema de suministro osmótico, implantable para suministrar una formulación de agente activo. El término "no acuoso" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un contenido de humedad final, por ejemplo, de una formulación, normalmente menor a aproximadamente el 10 por ciento en peso (%p), preferentemente menos de aproximadamente el 5 %p, y más preferentemente menos de aproximadamente el 4 %p. La frase "resistencia al lechado en un solvente orgánico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere normalmente a la generación de una cantidad de lechados en la formulación de agente activo que sea aceptable para uso farmacéutico. Una cantidad aceptable del lechado, generalmente depende de la cantidad, así como la toxicidad de los lechados y puede incluir la determinación de otros factores que incluyen pero no se limitan a los siguientes: dosis diarias de lechados; ruta de administración (por ejemplo oral, inhalada, inyectada, o suministrada desde un aparato implantado); uso clínico versus comercial; y reactividad o interferencia de lechados con agente activo, otros componentes del aparato, empaque, ensayos o funcionalidad del producto. En aplicaciones farmacéuticas la cantidad de equipo de lachado normalmente están dentro de los límites de tolerancia del sujeto quien estará expuesto a los lechados. En algunas modalidades de la presente invención, (i) la producción de lechados volátiles (cuando el ensamble de pistón de la presente invención se expone a solvente orgánico) es menor a entre aproximadamente 1.4 pg/ml y aproximadamente 10 pg/ml, preferentemente menor a aproximadamente 1.4 pg/ml, de material polimérico cuando se expone a un solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante aproximadamente el 45 días, o entre aproximadamente 1.4 pg/ml y aproximadamente 15 pg/ml, preferentemente menos de aproximadamente 1.4 pg/ml, de material polimérico cuando se expone al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante aproximadamente 90 días o más, y (ii) la producción de lechados no volátiles (cuando el ensamble de pistón de la presente invención se expone a un solvente orgánico) es menos a entre aproximadamente 9.0 pg/ml y aproximadamente 15 pg/ml, preferentemente menor a aproximadamente 9.0 pg/ml, de un material polimérico cuando se expone al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante aproximadamente 45 días, o entre aproximadamente 9.0 pg/ml y aproximadamente 20 pg/ml, preferentemente menor a aproximadamente 9.0 g/ml, de material polimérico cuando se expone al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante aproximadamente el 90 días o más. Las frases "miembro de sellado", "medios de sellado" o "aparatos de sellado" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere de manera general a un aparato utilizado entre dos partes (por ejemplo cámara) para evitar la filtración del fluido entre las partes. El aparato de sellado está elaborado normalmente de un material flexible. El miembro de sellado entre las dos cámaras de un depósito es generalmente hermético. Los ejemplos de aparatos de sellado incluyen pero no se limitan a, un ensamble de pistón (por ejemplo cuando un resorte de espiral con chaflán inclina un aro del pistón contra la pared interior del depósito) o uno o más componentes de ensamble de pistón (por ejemplo, un anillo-O, junta, sello, empaque, o similar) que contacta la superficie interna del lumen del depósito para proporcionar la separación sustancial entre los contenidos de la cámara de agente activo del lumen del depósito y los contenidos de la cámara de agente osmótico del lumen del depósito. El miembro de sellado o medio de sellado proporciona una separación sustancial entre dos o más fluidos contenidos dentro de diferentes regiones o cámaras del depósito. El término "sujeto" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier elemento de la subphylum chordata , incluyendo, sin limitación, humanos u otros primates, incluyendo primates no humanos, tales como macaque rhesus, chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, ovejas, cerdos, cabras y caballos; mamíferos domésticos tales como perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores tales como ratones, ratas y cerdos de Guinea; aves, incluyendo domésticas, aves salvajes y de juegos tales como pollos, pavos u otras aves gallináceas, patos, gansos, y similares. El término no denota una edad en particular. Por lo tanto, se pretende que queden cubiertos individuos tanto adultos como recién nacidos. 2.0.0 Revisión General de la Presente Invención Antes de describir la presente invención con detalle, deberá quedar entendido que la presente invención no se limita a tipos particulares de materiales poliméricos, fuentes particulares de polímeros, polímeros particulares y similares, ya que el uso de dichos particulares puede ser seleccionado en virtud de las enseñanzas de la presente especificación. También deberá quedar entendido que la terminología aquí utilizada es con el propósito de describir modalidades particulares de la presente invención únicamente, y no pretende ser limitante. En un aspecto, la presente invención se refiere a un sistema de suministro osmótico para suministrar una formulación de agente activo a un ambiente de fluidos, incluyendo un ensamble de pistón que comprende un cuerpo (por ejemplo un cuerpo de columna). En algunas modalidades, el ensamble de pistón o componentes del ensamble de pistón se elaboran de un material polimérico que es resistente al lechado en un solvente orgánico. En algunas modalidades, los ensambles de pistón de la presente invención proporcionan un sello confiable (por ejemplo un sello hermético) entre el ensamble de pistón y la pared interior del depósito. En algunas modalidades, los ensambles de pistón de la presente invención pueden comprender dos o más materiales para proporcionar un sello confiable (por ejemplo un sello hermético) entre el ensamble de pistón y la pared interior del depósito. En un aspecto, la presente invención se refiere a un sistema de suministro osmótico para suministrar una formulación de agente activo a un ambiente de fluidos. El sistema de suministro osmótico normalmente comprende un depósito que define un lumen, en donde el depósito contiene dentro del lumen la formulación de agente activo y una formulación de agente osmótica. Un ensamble de pistón se coloca normalmente en el lumen para aislar la formulación de agente activo de la formulación de agente osmótica. Normalmente el ensamble de pistón proporciona un sello confiable entre el ensamble del pistón y la pared interior del depósito. Por ejemplo, el ensamble de pistón, comprende un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen y normalmente el cuerpo se elabora de un material polimérico que es resistente al lechado en un solvente orgánico. El cuerpo puede comprender además medios para encajar y sellar contra una pared del depósito. El pistón puede moverse dentro del depósito en respuesta a la presión dentro del mismo. En algunas modalidades, el sistema de suministro osmótico puede ser implantable en un sujeto. El depósito puede ser elaborado, por ejemplo, de un material impermeable (por ejemplo una aleación de titanio). El ensamble de pistón puede comprender, por ejemplo, un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen. En una modalidad de la presente invención, el ensamble de pistón puede incluir, por ejemplo, un cuerpo de columna que comprende un aro en el extremo distal del mismo para encajar y sellar contra la pared del depósito, y un resorte (por ejemplo, un resorte radial, tal como un resorte de espiral con chaflán) retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito. El resorte, por ejemplo, puede ser elaborado de un metal no reactivo. El resorte puede ser retenido en una cavidad en el extremo distal del cuerpo de columna. Dicho cuerpo de columna puede comprender uno o más aros en el extremo distal y/o colocarse en otras ubicaciones a lo largo de la longitud del cuerpo de columna, en donde el aro encaja y sella contra la pared interior del depósito, por ejemplo, a través del uso de un resorte retenido. En otra modalidad, el cuerpo del ensamble de pistón se puede elaborar de un material polimérico que es resistente al lechado en un solvente orgánico y puede comprender una o más ranuras concéntricas, cada ranura formada para retener un anillo-0 elastomérico que proporciona los medios para encajar y sellar contra la pared el deposito. Dichas una o más ranuras concéntricas pueden localizarse en uno o más extremos distales del cuerpo y/o colocarse en otras ubicaciones a lo largo de la longitud del cuerpo de columna, en donde el anillo-O elastomérico encaja y sella contra la pared interior del depósito. En modalidades preferidas, el cuerpo del ensamble de pistón puede elaborarse de un material polimérico que es resistente al lechado en un solvente orgánico. Los materiales poliméricos de ejemplo incluyen pero no se limitan a polietileno, poliarilétercetonas y polietilenos de peso molecular ultra alto. El solvente orgánico normalmente es un solvente orgánico que es parenteralmente aceptable para utilizarse en un sujeto. Los ejemplos de solventes orgánicos incluyen pero no se limitan a alcohol laurílico, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, lactato de laurilo, decanol, lactato de hexil etilo, alcoholes alifáticos de cadena larga (C8 a C24), ésteres o mezclas de los mismos. Los solventes orgánicos preferidos para utilizarse en la práctica de la presente invención son benzoato de bencilo, alcohol bencílico o mezclas de los mismos. El material polimérico produce preferentemente lechados volátiles en una concentración menor a aproximadamente 1.4 Mg/ml cuando se exponen al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante al menos aproximadamente 45 días, más preferentemente al menos aproximadamente 90 días. El material polimérico produce preferentemente lechados no volátiles en una concentración menor a aproximadamente 9.0 Mg/ml cuando se expone al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante al menos aproximadamente 45 días, más preferentemente durante al menos aproximadamente 90 días. En algunas modalidades, el sistema de suministro osmótico, por ejemplo, puede incluir una membrana semipermeable colocada en un primer extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente osmótica. Además, se puede colocar un modulador de flujo con un orificio para suministrar la formulación de agente activo al ambiente de fluidos, por ejemplo, en un segundo extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente activo. La formulación de agente activo del sistema de suministro osmótico puede comprender una formulación en suspensión. Los ejemplos de formaciones en suspensiones incluyen, pero no se limitan a combinaciones de una formulación de partículas y un vehículo de suspensión. Las formulaciones de partículas pueden comprender un péptido seleccionado, por ejemplo, uno o más interferones (por ejemplo interferón alfa, interferón beta, interferón delta, interferón gamma, interferón omega, interferón lambda, interferón tau o mezclas de los mismos). En modalidades preferidas, el interferón puede ser interferón omega o interferón beta. Además, la formulación de agente activo puede comprender una formulación en suspensión que comprende una formulación de partículas que comprende un péptido insulinotrópico (por ejemplo, proteína 1 tipo glucagón (GLP-1) o exendina-4). Los solventes preferidos para utilizarse en vehículos de suspensión incluyen pero no se limitan a benzoato de bencilo, alcohol bencílico, o mezclas de los mismos. En una modalidad del sistema de suministro osmótico de la presente invención, la formulación de agente activo comprende una formulación de suspensión que comprende una formulación de partículas (por ejemplo, que comprende interferón omega, sacarosa, metionina, monohidrato de ácido cítrico, y citrato de sodio) y un vehículo de suspensión (por ejemplo, que comprende benzoato de bencilo y polivinilpirrolidona (PVP)). La formulación de agente osmótico comprende dos tabletas cilindricas, comprendiendo cada tableta, por ejemplo, sal de cloruro de sodio con enlazadores celulósicos y de povidona. El ensamble de pistón comprende un cuerpo de columna que comprende un aro en el extremo distal del mismo para encajar y sellar contra la pared del depósito y un resorte retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito. El ensamble de pistón comprende polietileno de peso molecular ultra alto, y el resorte es un resorte de espiral con chaflán. Esta modalidad puede comprender además (i) una membrana semi-permeable (elaborada, por ejemplo de poliuretano) colocada en un primer extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente osmótico, y (ii) un modulador de flujo (elaborado, por ejemplo, de poliéteretercetona) colocado en un segundo extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente activo. Además, esta modalidad puede ser implantable en un sujeto. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para fabricar el suministro osmótico, que comprende el depósito, la formulación de agente activo, la formulación de agente osmótico, el ensamble de pistón, una membrana semi-permeable y un modulador de flujo. Los pasos de un método para fabricación pueden incluir, por ejemplo, ensamble del depósito, la formulación de agente activo, la formulación de agente osmótica, el ensamble de pistón, la membrana semipermeable y modulador de flujo, de modo que el ensamble de pistón se coloque en el lumen para aislar la formulación de agente activo de la formulación de agente osmótico, la membrana semi-permeable se coloca en un primer extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente osmótico, y el modulador de flujo se coloque en un segundo extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente activo. Una modalidad de la presente invención se refiere a un sistema de suministro osmótico para suministrar una formulación de agente activo al ambiente de fluido. El sistema de suministro osmótico comprende un depósito (elaborado, por ejemplo, de una aleación de titanio) que tiene un lumen que contiene la formulación de agente activo y una formulación de agente osmótico. La formulación de agente activo comprende una formulación en suspensión que comprende (i) una formulación de partículas (por ejemplo, que comprende interferón omega, sacarosa, metionina, monohidrato de ácido cítrico, y citrato de sodio), y (ii) un vehículo de suspensión (por ejemplo, que comprende, benzoato de bencilo y polivinilpirrolidona (PVP)). La formulación de agente osmótica comprende dos tabletas cilindricas, comprendiendo cada tableta, por ejemplo, sal de cloruro de sodio con enlazadores celulósicos y de povidona. Un ensamble de pistón colocado en el lumen aisla la formulación de agente activo de la formulación de agente osmótica, en donde (i) el ensamble de pistón comprende un cuerpo de columna que tiene una forma tipo reloj de arena construida y colocada para construirse en el lumen, y (ii) el cuerpo de columna comprende un polietileno de peso molecular ultra alto. Además el cuerpo de columna tiene un aro en el extremo distal del mismo para encajar y sellar contra una pared del depósito un resorte de espiral con chaflán retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito. Esta modalidad comprende una membrana semipermeable (elaborado, por ejemplo de poliuretano) colocada en un primer extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente osmótico, así como un modulador de flujo (elaborado, por ejemplo, de poliéteretercetona) que está colocado en el segundo extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente activo. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a tratar enfermedades que corresponden a interferón (por ejemplo, esclerosis múltiple o infección viral, tal como infección HCV) con un método que comprende administrar los aparatos aquí descritos. Normalmente el sistema de suministro osmótico de la presente invención se implanta en un sujeto para proporcionar el suministro del agente activo (por ejemplo, interferón) en un rango terapéuticamente efectivo. El interferón utilizado puede ser, por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, interferón omega, o combinaciones de los mismos. Otro aspecto del tratamiento se refiere a un método para tratar diabetes o enfermedades relacionadas con diabetes administrando los aparatos aquí descritos. Normalmente, el sistema de suministro osmótico de la presente invención se implanta en un sujeto para proporcionar el suministro del agente activo (por ejemplo, péptido insulinotrópico) en un rango terapéuticamente efectivo.

Aún en otro aspecto, la presente invención se refiere a un ensamble de pistón adaptado para colocarse en un lumen de un depósito de un sistema de suministro osmótico. El ensamble de pistón normalmente comprende un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen. El cuerpo puede ser elaborado de un material polimérico que es resistente al lechado en la presencia de un solvente orgánico. Los ejemplos de dichos solventes incluyen pero no se limitan a benzoato de bencilo, alcohol bencílico. El cuerpo comprende además un aparato o medio para encajar y sellar contra una pared del depósito. En algunas modalidades, el cuerpo puede ser un cuerpo de columna que comprende un aparato o medio para encajar y sellar contra una pared del depósito, por ejemplo, en donde el aparato o medio comprende un aro en el extremo distal del cuerpo de columna para encajar y sellar contra la pared del depósito, y un resorte retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito. El resorte puede ser un resorte de espiral con chaflán elaborado, por ejemplo, de un metal no reactivo. En otra modalidad, el ensamble de pistón puede comprender un cuerpo que comprende una o más ranuras concéntricas. Cada ranura puede ser formada para retener un anillo-0 elastomérico que proporciona los medios para encajar y sellar contra la pared del depósito. Los materiales poliméricos de ejemplo para el cuerpo del ensamble de pistón incluyen, pero no se limitan a polietileno, poliarilétercetonas y polietilenos de peso molecular ultra alto. Preferentemente, el material polimérico produce lechados volátiles en una concentración menor de aproximadamente 1.4 Mg/ml cuando se exponen al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante al menos aproximadamente 45 días, más preferentemente durante al menos aproximadamente 90 días. Preferentemente, el material polimérico produce lechados no volátiles en una concentración menor a aproximadamente a 9.0 pg/ml cuando se expone al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante al menos aproximadamente 45 días, más preferentemente durante al menos aproximadamente 90 días. Estos aspectos y modalidades de la presente invención se describen con detalle con referencia a algunas modalidades preferidas, tal como se ilustra, por ejemplo, en los dibujos adjuntos. En la descripción de algunas modalidades preferidas aquí descritas, se establecen numerosos detalles específicos con el objeto de proporcionar una comprensión total de la presente invención. Sin embargo, los expertos en la técnica podrán apreciar que la presente invención se puede practicar sin algunos o todos de estos detalles específicos. En otros casos, no se ha descrito con detalle características y/o pasos de proceso bien conocidos, para no oscurecer de manera innecesaria la presente invención. Además, se utilizan números de referencia idénticos o similares para identificar elementos comunes o similares. 3.0.0 Componentes de un Sistema de Suministro Osmótico de Ejemplo La figura 1, presenta una vista de sección transversal de un ejemplo de un sistema de suministro osmótico que incluye un ensamble de pistón. La figura 1, ilustra un sistema de suministro osmótico 100 que tiene un depósito 102 con un lumen 104. Se coloca un ensamble de pistón 200 en el lumen 104. El ensamble de pistón 200 divide el lumen 104 en dos cámaras 108, 110. En un ejemplo, la cámara 108 contiene una formulación de agente activo 112 y la cámara 110 contiene una formulación de agente osmótico 114. Se coloca una membrana semi-permeable 116 en el extremo distal 118 del depósito 102, adyacente a la cámara 110 que contiene la formulación de agente osmótico 114. Se coloca un modulador de flujo 120 en un extremo distal 122 del depósito 102, adyacente a la cámara 108 que contiene la formulación de agente activo 112. El modulador de flujo 120 incluye un orificio de suministro 124. El modulador de flujo 120 puede ser cualquier aparato de flujo adecuado que tenga un orificio de suministro. Como alternativa, el extremo distal 122 del depósito 102 puede tener un extremo cerrado y puede incluir el orificio de suministro. El fluido es embebido en la cámara 110 a través de la membrana semi-permeable 116. La formulación de agente activo 112 se dispersa de la cámara 108 a través del orificio de suministro 124 en un modulador de flujo 120. El ensamble de pistón 200 se encaja y sella contra la pared 126 del depósito 102, aislando de esta manera la formulación de agente osmótica 114 y el fluido embebido a través la membrana semi-permeable 116 procedente de la formulación de agente activo 112. En estado constante, la formulación de agente activo 112 es expulsada a través del orificio de suministro 124 en el modulador de flujo 120 en un rango que corresponde al rango en el cual el fluido externo es embebido en la cámara 110 a través de la membrana semi-permeable 116. 3.1.0 Ensamble de Pistón El ensamble de pistón (por ejemplo, 2-00, figura 1) está elaborado, en una modalidad preferida, de un material que es sustancialmente resistente al lechado a través de un solvente orgánico, por ejemplo, que está presente en la formulación de agente activo (por ejemplo, 112, figura 1). La resistencia del ensamble de pistón a un solvente orgánico significa que existen mínimos lechados y mínimos cambios o cambios no dimensionables, hinchazón, deformación y desintegración cuando el ensamble de pistón se expone al solvente orgánico. Los ejemplos de solventes orgánicos útiles en la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, solventes orgánicos parenteralmente aceptables, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol bencílico, lactato de laurilo, decanol (también denominado alcohol decílico), lactato de hexil etilo, alcoholes alifáticos de cadena larga (C8 a C24), ésteres o mezclas de los mismos. En una modalidad, el ensamble de pistón 200 está elaborado de un material que es resistente al lechado mediante benzoato de bencilo. En otra modalidad, el ensamble de pistón se elabora de un material que es resistente al lechado mediante alcohol bencílico. La figura 2A ilustra una sección transversal de un ejemplo de un ensamble de pistón. El ensamble de pistón 200 comprende un cuerpo (por ejemplo, un cuerpo de columna 202) que no permite flujo a través del mismo. Un primer extremo distal 203 del cuerpo de columna 202 incluye un borde interno 204 y un aro externo 206 ajustados en forma concéntrica. Se forma una cavidad 208 entre el borde 204 y el aro 206. La cavidad 208 es sustancialmente anular en forma, y puede ser continua o segmentada. Al menos un resorte 210 se coloca en la cavidad 208. El resorte 210 aplica una fuerza radial en el aro 206, inclinando el aro 206 hacia afuera. Preferentemente, la fuerza radial se aplica de manera uniforme alrededor de la circunferencia del aro 206. En un ejemplo, el resorte 210 puede ser un resorte de espiral con chaflán, tal como el disponible en Bal Seal Engineering (Foothill Ranch, CA). Se puede describir un resorte de espiral con chaflán como un resorte con cable redondeado con espirales elípticos, de inclinación (por ejemplo, con chaflán). Los espirales se flexionan independientemente cuando se comprimen. Todos los resortes responden siempre que cualquier parte del espiral es flexionado, permitiendo que se aplique una fuerza radial uniforme en cada punto de contacto del resorte de espiral con una superficie. Los resortes de espiral-con chaflán han sido descritos previamente (ver por ejemplo las Publicaciones de Patente 4,655,462; 4,826,144; 4,830,344; 4,876,781; 4,893,795; 4,907,788; 4,915,366; 4,934,666; 4,961,253; 4,964,204; 4,974,821; 5,072,070; 5,079,388; 5,108,078; 5,117,066; 5,134,244; 5,160,122; 5,161,806; y 5,203,849). Sin embargo, la presente invención no se limita al uso de un resorte de espiral con chaflán. Cualquier resorte (por ejemplo un resorte radial) o medios tipo resorte con la capacidad de ejercer fuerza radial en el 206, de manera que el aro 206 se inclina hacia fuera, se pueden colocar en la cavidad 208. Cuando el pistón 200 se coloca en el lumen (104 en la figura 1), el resorte 210 inclina el aro 206 contra la pared interior (126 en la figura 1) del depósito (102 en la figura 1), manteniendo de esta manera un sello entre el aro 206 y la pared interior del depósito. El resorte 210 proporciona una fuerza de sellado sustancialmente constante durante largos períodos de tiempo, incluso cuando el material del cuerpo de columna 202 se arruga con el tiempo. La fuerza del resorte 210 puede ser seleccionado de modo que se mantenga un sello entre el ensamble de pistón 200 y la pared interior del depósito durante la operación del sistema de suministro osmótico (100 en la figura 1). El borde 204 puede incluir un borde 212 que guarda parcialmente o cubre parcialmente la cavidad 208, de modo que el borde sirva para retener el resorte 210 en la cavidad 208. En otro ejemplo del pistón 200, tal como se ilustra en la figura 2B, un segundo extremo distal 216 del cuerpo de columna 202, opuesto al primer extremo distal 203, también puede incluir un aro 206, cavidad 208, y un borde 204, y otras características tal como se describe anteriormente para el primer extremo distal 203 (por ejemplo, un borde 212). La superficie externa 218 del cuerpo de columna 202 puede ser lisa, tal como se ilustra en la figura 2A. Como alternativa, tal como se ilustra en la figura 2B, se pueden formar cortes inferiores 220 y/o nervaduras 222 en la superficie externa 218 del cuerpo de columna 202 para aumentar en forma adicional el sello entre el cuerpo de columna 202 y la pared interior (126 en la figura 1) del depósito (102 en la figura 1) cuando el ensamble de pistón 200 se coloca en el lumen (104 en la figura 1) del depósito. La forma de sección transversal del cuerpo de columna 202 puede ser la misma o variar a lo largo de la longitud del cuerpo de columna 202. Por ejemplo, cuando los cortes inferiores 220 se forman en el cuerpo de columna 202, la forma de sección transversal de las secciones de cortes inferiores 220 puede diferir de la forma de sección transversal de las secciones de nervadura 222. La forma de sección transversal del cuerpo de columna 202 puede ser circular, elíptica o cualquier otra forma adecuada. Preferentemente, el perfil externo (circunferencial) del aro 206 se conforma con el perfil interno (circunferencial del lumen) del depósito. Por consiguiente, cuando el lumen tiene un perfil circular, el aro 206 también tendrá preferentemente un perfil circular 206. Preferentemente, el diámetro externo del aro 206 se selecciona de modo que el aro 206 encaje con la pared del depósito cuando se inserta en el lumen para evitar, por ejemplo, el flujo entre la cámara 108 de la figura 1, el cual comprende una formulación de agente activo 112 (en la figura 1), y la cámara 110 en la figura 1, la cual comprende una formulación de agente osmótico 114 (en la figura 1). El cuerpo de columna 202 está elaborado preferentemente de un material polimérico que es substancialmente impermeable a, y substancialmente resistente al lechado cuando se expone a un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente orgánico utilizado en la formulación de un vehículo de suspensión. En una modalidad, un material polimérico que es adecuado para el cuerpo de columna 202 produce lechados volátiles y no volátiles menores a aproximadamente 1.4 pg/ml y menores a aproximadamente 9 pg/ml, respectivamente cuando se exponen a un solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante aproximadamente 45 días y durante aproximadamente 90 días. Preferentemente ocurren lechados mínimos durante el curso del almacenamiento y uso de modo que la integridad y desempeño del ensamble de pistón no se afectan substancialmente en forma adversa durante el periodo de almacenamiento y uso proyectados. La cantidad de lechados aceptables puede determinarse dependiendo, por ejemplo, de la toxicidad del lechado y otros factores que incluyen pero no se limitan a los siguientes: dosis diaria de lechados; ruta de administración (por ejemplo oral, inhalado, inyectado o suministrado de un aparato implantado); uso clínico versus comercial; y reactividad o interferencia de lechados con el agente activo, otros componentes del aparato, empaque, ensayos o funcionalidad del sistema de suministro osmótico. En una modalidad, el material polimérico utilizado para el cuerpo de columna 202 es resistente al lechado en la presencia de un solvente orgánico seleccionado de, pero sin limitarse a, el grupo que incluye alcohol laurílico, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, lactato de laurilo, decanol (también denominado alcohol decílico), lactato de hexil etilo, y alcoholes alifáticos de cadena larga (Ca a C24), ésteres o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el material polimérico utilizado para el cuerpo del ensamble de pistón (por ejemplo, cuerpo de columna 202, figura 1) es resistente al lechado en la presencia de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico. En una modalidad de la presente invención, el cuerpo del ensamble de pistón es similar a la forma presentada en la figura 2B, la cual es de columna, pero con más de una forma de reloj de arena (es decir, únicamente en contacto con la superficie interna de los extremos distales cercanos al lumen del pistón). En general el cuerpo del pistón es de columna (por ejemplo tipo columna) aunque un experto en la técnica, describe las enseñanzas de la presente especificación, puede elegir otras formas efectivas para evitar, por ejemplo, el flujo entre la cámara 108 en la figura 1, el cual comprende una formulación de agente activo 112 (en la figura 1) y la cámara 110 en la figura 1, el cual comprende una formulación de agente osmótico 114 (en la figura 1). El centro del ensamble de pistón puede ser un polietileno de peso molecular ultra alto y el resorte de espiral con chaflán puede ser elaborado de una aleación de titanio. El cuerpo del ensamble del pistón puede tomar cualquier forma, de modo que al menos una parte del ensamble contacte la superficie interna del lumen para proporcionar una separación substancial entre los contenidos de la cámara del agente activo y los contenidos de la cámara del agente osmótico del lumen del depósito. Los agentes de materiales poliméricos adecuados para elaborar el cuerpo del ensamble de pistón incluyen pero no se limitan a los siguientes: polietileno; poliariletercetonas (por ejemplo polietercetona y polieteretercetona (PEEK)); y polietileno de peso molecular ultra alto. Otros ejemplos de polímeros útiles se incluyen pero no se limitan a los siguientes: elastómeros perfluorofonados y polímeros (por ejemplo materiales elastoméricos que tienen amplia resistencia a químicos, combinando la elasticidad y fuerza de sellado de un elastómero con la resistencia química la cual se acerca a la de los materiales de politetrafluoroetileno (PTFE) tal como están disponibles, por ejemplo, CHEMRAZ® (Greene, Tweed of Delaware, Inc,. Wilmington DE)); poliimidas; y polisulfonas. En una modalidad preferida el material polimérico tiene cierta lubricidad natural relativa al material que comprende la pared interna del lumen. El material polimérico puede ser uno que se adhiera a la pared del depósito al momento de la humectación. El resorte 210 retenido en el cuerpo de columna 202 puede ser elaborado de un material metálico. Preferentemente, el material metálico es no reactivo (o inerte) y biocompatible. Los materiales utilizados para el resorte 210 pueden ser similares a los materiales utilizados para el depósito (102 en la figura 1) del sistema de suministro osmótico, tal como se describirá con mayor detalle más adelante. Como alternativa, se pueden ampliar otros medios para proporcionar un sello (por ejemplo un sello hermético) entre el pistón y la pared interior del lumen, algunos de los cuales se ilustran en forma adicional más adelante.

Además del uso de un centro sólido de los materiales poliméricos para elaborar el ensamble de pistón, se puede utilizar un recubrimiento impermeable grueso de uno o más de estos polímeros resistentes a solventes en un substrato de centro disimilar. Además, aunque se describe en la forma de ejemplo del pistón como un cilindro, la forma del ensamble de pistón puede variar de una forma cilindrica (por ejemplo, el pistón puede tener una forma de reloj de arena que contacta con la superficie interna del lumen cercano a los extremos distales). La forma del ensamble de pistón normalmente es de modo que contacte la superficie interna del lumen para (i) proporcionar separación entre la cámara de agente activo y la cámara de agente osmótico del lumen, y (ii) evitar el flujo entre ellas. En una modalidad preferida, el ensamble de pistón evita substancialmente el intercambio de fluidos entre la cámara de agente activo y la cámara de agente osmótico del lumen. En un aspecto, el ensamble de pistón de la presente invención puede comprender dos o más componentes o materiales, en donde el pistón separa efectivamente la formulación de fármaco activo del motor osmótico. Al utilizar materiales múltiples o componentes múltiples para construir un pistón, cada material o componente puede ser seleccionado para proporcionar una o más ventajas. Por ejemplo, los termoplásticos tales como polietileno (por ejemplo, polietileno de peso molecular ultra alto (UHMWPE)) y polieteretercetona (PEEK) tienen amplia resistencia a químicos normalmente utilizados en aplicaciones farmacéuticas; sin embargo, dichos termoplásticos normalmente no tienen propiedades elásticas necesarias para crear un sello hermético contra la pared interna del depósito. Sin embargo, si se utilizan uno o más de aro/resorte, resorte, anillo-O, junta, sello, empaque o medios de sellado similares con el material termopiástico o componente del ensamble de pistón, se crea un sello aceptable contra la pared interna del depósito. Las modalidades que utilizan resortes de espiral cantados se describieron anteriormente en la presente invención. Los elastómeros, por ejemplo, perfluoroelastómero, normalmente tienen amplia resistencia a químicos pero pueden ser difíciles y costosos de moldear en un pistón de una pieza. Sin embargo, un aníllo-O de perfluoroelastómero delgado, junta o recubrimiento puede instalarse en, o aplicarse en un material de ejemplo rígido (por ejemplo termopiástico, cerámica, metal) para crear un sello de pistón aceptable. Dichos pistones de combinación (o compuestos) pueden ayudar a resolver algunos problemas asociados normalmente con el uso de materiales simples o un pistón de componente simple. Por ejemplo, aunque algunos materiales tienen amplia resistencia a químicos que pueden ser utilizados en aplicaciones farmacéuticas, cuando se utilizan para crear pistones de material simple, normalmente no tienen las propiedades elásticas necesarias para crear un sello hermético contra la pared interna del depósito. Asimismo, algunos elastomeros que son útiles para crear sellos herméticos contra la pared interna del depósito son muy costosos (por ejemplo, perfluoroelastómero), y difíciles de moldear en un pistón completo. Tal como se describe en la presente invención, los anillos-0 o similares se pueden formar de elastomeros, evitando de esta manera la necesidad de moldear pistones completos a partir del elastómero, y reduciendo también el costo de producción. Por consiguiente, los ensambles de pistón de la presente invención puede comprender dos o más componentes y/o dos o más materiales, proporcionando de esta forma una compatibilidad química más amplia con excipientes, vehículos, sistemas osmóticos, y substancias de fármacos. Por consiguiente en un aspecto la presente invención se refiere a un ensamble de pistón o sello en un aparato de suministro de fármacos que se utiliza para separar dos o más fluidos. El ensamble de pistón o sello puede ser elaborado de dos o más materiales y/o componentes que proporcionan una utilidad superior a un ensamble de pistón elaborado de un material o componente simple en las áreas de, pero sin limitarse a: compatibilidad química, biocompatibilidad, costo, resistencia, arranque del sistema, resistencia a ajuste de compresión (estabilidad en anaquel) y complejidad de partes. Los ensambles de pistón compuestos pueden limpiarse, lubricarse e instalarse en la misma forma o en una forma similar a un componente simple o pistones de material simple. Una modalidad de la presente invención incluye una pieza de centro termoplástico con una cavidad que contiene un resorte metálico con chaflán que suministra una fuerza de sellado a una brida o bordo delgado del centro termoplástico, tal como se muestra en la figura 2A y figura 2B. Este tipo de diseño puede incorporar múltiples sellos de resorte y puede instalarse con cualquier extremo haciendo contacto con la formulación de fármaco. El centro termoplástico tiene excelente compatibilidad química y biológica, resistencia y (siendo incomprimible) proporciona un excelente suministro de arranque del sistema. Esta modalidad se describe con mayor detalle más adelante. Otro aspecto de la presente invención incluye un centro (por ejemplo un centro termoplástico) con una o más surcos, ranuras o glándulas concéntricas (es decir, una glándula es un hueco de ranura) que acepta un anillo-O o junta elastomérica. El anillo-0 o junta proporciona el sello con la pared interna de lumen del depósito. En las figuras 4A, figura 4B y figura 4C se muestran dos ejemplos de dichos ensambles de pistón. Haciendo referencia a la figura 4A, se muestran dos anillos-O elastoméricos 402 y 404. El cuerpo del ensamble del pistón 400 es, por ejemplo, un centro termoplástico (por ejemplo PEEK o UHMWPE) o de aleación de titanio. Los anillos-O 402 y 404 pueden ser elaborados de los mismos materiales o materiales diferentes. En una modalidad, el anillo-0 que forma un sello relativo a la cámara de depósito que comprende un solvente orgánico, que puede elaborar un material resistente a daño o degradación a través del solvente. Por ejemplo, el anillo-0 puede ser elaborado de un perfluoroelastómero. El segundo anillo-O 404 que forma el sello relativo a la cámara de depósito que comprende el agente osmótico puede ser elaborado en un material diferente, por ejemplo un fluoroelastómero u otro elastómero. La figura 4B presenta una vista esquemática del ensamble de pistón mostrado en la figura 4A. Además de los anillos-0 402 y 404, y el cuerpo 400, figura 4B ilustra la ranura o glándula 406 formada a través del cuerpo del ensamble de pistón en el cual se asientan los anillo-O. Otro ensamble de pistón con múltiples anillo-O se ilustra en la figura 4C. En la figura 4C, se muestran tres anillos-O 402 y 404. Tal como se describe anteriormente, estos anillos-O todos pueden ser elaborados del mismo material o un material similar, o los anillos-O pueden ser elaborados de una variedad de materiales. Por ejemplo, en una modalidad, el anillo-O que forma un sello relativo a la cámara de depósito que comprende un solvente orgánico puede ser elaborado de un material resistente a daño o degradación a través del solvente. Por ejemplo, el anillo-0 402 puede ser elaborado de un perfluoroelastómero. El segundo y tercer anillos-O 404 que forman un sello relativo a la cámara de depósito que comprende el agente osmótico pueden ser elaborados de un material diferente, por ejemplo, un fluoroelastómero u otro elastómero. El cuerpo del ensamble del pistón 400 puede ser elaborado de una variedad de materiales tal corao se describe en la presente invención, y también pueden asumir un número de formas adecuadas, que incluyen pero no se limitan a un cuerpo substancialmente de columna. Un centro termoplástico puede proporcionar una excelente compatibilidad química y biológica y (siendo incomprimible) también proporciona un excelente suministro de arranque del sistema. Los anillos-O o juntas elastoméricas pueden ser pequeñas o mantenerse con costo bajo (por ejemplo perfluoroelastómero) o anillos-O o juntas de composición diferentes podrán ser utilizados en el mismo pistón, si los fluidos que están siendo separados tienen diferentes potencias de solvatación (por ejemplo, solución de gel saturada versus una suspensión de fármaco de solvente). Los sellos elastoméricos pueden ser, por ejemplo, componentes separados instalados en glándulas, o pueden ser adheridos al centro termoplástico a través de un proceso de sobre-moldeo o unión.

En una modalidad de la presente invención, tiene la capacidad de controlar la cantidad de lechados producidos del ensamble de pistón mediante la selección cuidadosa de materiales para elaborar el ensamble de pistón en virtud de los componentes de solvente orgánico que contactan el ensamble de pistón. En otras modalidades, los ensambles de pistón de la presente invención son útiles con una amplia variedad de excipientes farmacéuticos y proporcionan diversas ventajas generales con respecto a los ensambles de pistón utilizados previamente. Por ejemplo, el uso de dos o más materiales se puede utilizar para proporcionar un sello confiable (por ejemplo un sello hermético) entre el ensamble del pistón y la pared interior del depósito, y el uso de dos o más materiales puede proporcionar una fabricación más fácil del ensamble de pistón y puede proporcionar también ahorros en costo. Además, los ensambles de pistón de la presente invención proporcionan una operación aceptable del pistón y el sistema de suministro osmótico durante periodos de tiempo largos, por ejemplo, mayores aproximadamente a 45 días, preferentemente mayores aproximadamente a 90 días, más preferentemente mayores aproximadamente a 180 días, más preferentemente mayores aproximadamente a 365 días. Además, los ensambles de pistón de la presente invención producen niveles farmacéuticamente aceptablemente bajos o menos lechados volátiles o no volátiles cuando se utilizan en combinación con solventes orgánicos. Los ensambles de pistón aquí descritos pueden ser utilizados, por ejemplo, en sistemas de suministro osmótico, tales como el sistema de suministro DUROS® (ALZA, Corporation, Palo Alto, CA) o un sistema similar (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 5,728,396; 5,985,305; 5,997,527; 6,113,938; 6,132,420; 6,156,331; 6,217,906; 6,261,584; 6,270,787; 6,287,295; 6,395,292; 6,508,808; 6,544,252; 6,635,268; 6,682,522; 6,923,800; 6,939,556; 6,976,981; 6,997,922; 7,014,636; 7,112,335; 7,163,688). El aparato DUROS® libera un agente activo en un rango predeterminado con base en el principio de osmosis. El fluido extracelular (por ejemplo del ambiente de fluido en el cual se colocó el aparato, por ejemplo, mediante implante en un sujeto) ingresa al aparato DUROS® a través de una membrana semipermeable directamente en un procesador de sal que se expande para operar el pistón en un rango de suministro lento y uniforme. El movimiento del pistón empuja a la formulación de fármaco para ser liberada a través del orificio o puerta de salida. Los aparatos implantables, por ejemplo el aparato DUROS® proporciona las siguientes ventajas de administración de formulaciones en suspensión: liberación en forma farmacocinética del agente activo en un orden real de cero; periodo de tiempo de liberación a largo plazo (por ejemplo hasta aproximadamente 12 meses); y un suministro y dosificación confiable del agente activo. 3.2.0. Membrana semipermeable El depósito (por ejemplo 102, figura 1) puede diseñarse de modo que pueda implantarse dentro de un cuerpo. El extremo distante (por ejemplo 118, figura 1) puede ser abierto, y la membrana semipermeable (por ejemplo 116, figura 1) puede proporcionarse como un tapón que se inserte en el extremo distal abierto (por ejemplo 118, figura 1). Por lo tanto, un tapón puede ser insertado por ejemplo mediante ajuste con presión o utilizarse un medio tipo tornillo/rosca. Como alternativa, la membrana semipermeable (por ejemplo 116, figura 1) puede ser integral con el extremo distal (por ejemplo 118, figura 1) del depósito (por ejemplo 102, figura 1). En una modalidad de la membrana semipermeable en la forma de un tapón, la membrana semipermeable 116 puede incluir una parte alargada 116a que actúa como un elemento de tope que encaja con el extremo distal 118 del depósito 102. La superficie externa 116b de la membrana semipermeable 116 puede tener nervaduras 116c que encajan con la pared 126 del depósito 102, cerrando de esta forma la membrana semipermeable 116 para el depósito 102 y permitiendo que se forme un sello entre el depósito 102 y la membrana semipermeable 116. La pared 126 del depósito 102 también pueden incluir cortes inferiores que encajan con las nervaduras 116c en la membrana semipermeable 116. La membrana semipermeable 116 actúa como una válvula de una vía, permitiendo el flujo dentro de la cámara 110 que procede de un ambiente fluido externo, evitando al mismo tiempo el flujo fuera de la cámara 110 hacia el ambiente fluido externo. Los materiales semipermeables adecuados para la membrana semipermeable (por ejemplo 116, figura 1) son aquellos que se pueden adaptar a la forma del lumen (por ejemplo 104, figura 1) del depósito (por ejemplo 102, figura 1) al momento de la humectación. Preferentemente, estos materiales también pueden adherirse a la pared (por ejemplo, 126, figura 1) del depósito (por ejemplo, 102, figura 1) al momento de la humectación, proporcionando o manteniendo de esta forma un sello entre la pared (por ejemplo, 126, figura 1) y la membrana semipermeable (por ejemplo, 116, figura 1). Normalmente estos materiales semipermeables son materiales poliméricos que pueden ser seleccionados con base en los requerimientos de permeabilidad de la membrana y configuración del sistema. Los ejemplos de materiales semipermeables adecuados incluyen, pero no se limitan a materiales celulósicos plastificados; metacrilatos de polimetilo aumentados (PMMAs) tales como hidroxietilmetacrilato (HEMA); y materiales elastoméricos tales como poliuretanos y poliamidas, copolímeros de poliéter-poliamino, copoliésteres termoplásticos; y similares. Generalmente los rangos de permeabilidad de la membrana del material polimérico se seleccionan con el objeto de proporcionar el influjo adecuado de la solución acuosa en el lumen del sistema de suministro osmótico, de modo que el agente osmótico se expande en un rango determinado para proporcionar el suministro de un agente activo en un rango deseado durante un periodo de tiempo seleccionado. La tabla 1 presenta ejemplos de rangos de permeabilidad de agua para membrana para un sistema de suministro osmótico de volumen nominal 150 de 150 µ?. Tabla 1 El material de membrana semipermeable normalmente se selecciona con base, por ejemplo, el en porcentaje de absorción de agua de equilibrio del material polimérico y/o el rango de permeabilidad de agua dinámico del material polimérico. En una modalidad de la presente invención, la membrana semipermeable es un poliuretano a base de poliéter, alifático que tiene una absorción de agua de equilibrio nominal del 33%. El poliuretano termoplástico puede ser moldeado por inyección para formar una membrana con cuatro nervaduras concéntricas, con barbas y una parte alargada (por ejemplo, 116a, figura 1) que actúa como un miembro de tope. 3.3.0 Agente osmótico La formulación de agente osmótico (o agente que se expande en agua) (por ejemplo en la cámara 110, figura 1) es preferentemente una formulación tolerable a tejido cuya alta presión osmótica y alta solubilidad impulsa el agente activo durante un periodo de tiempo largo, permaneciendo al mismo tiempo en la solución saturada en el agua admitida por la membrana semipermeable. El agente osmótico se selecciona preferentemente para tolerabilidad mediante tejido subcutáneo, al menos en rangos de bombeo y en forma hipotética concentraciones resultantes que permiten el suministro inadvertido de los aparatos implantados dejados en el paciente durante más tiempo que el periodo etiquetado. En modalidades preferidas, el agente osmótico no se difumina o se filtra a través del ensamble de pistón en cualquier cantidad apreciable (por ejemplo menos de aproximadamente 10%, más preferentemente menos de aproximadamente 8%, más preferentemente menos de aproximadamente 6%) bajo condiciones de operación normales. La formulación de agente osmótico, puede estar por ejemplo, en la forma de tabletas tal como se muestra en 114, figura 1. Se puede utilizar una o más de dichas tabletas. Como alternativa, la formulación de agente osmótica puede tener otra forma, textura, densidad o consistencia. Por ejemplo, la formulación de agente osmótica puede ser una pasta, una tableta, un material moldeado o extruido, una forma pulverizada o granular, u otra forma conocida en la técnica. La formulación de agente osmótico puede incluir uno o más copolímeros osmóticos. Un polímero osmótico es un polímero hidrofílico que puede embeber fluidos acuosos (tal como fluidos biológicos y agua) y al momento de embeber fluidos acuosos se expande a un estado de equilibrio y retiene una parte significativa del fluido indebido. Un polímero osmótico puede expandirse a un grado muy alto, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 veces su volumen inicial. Un polímero osmótico puede o no estar reticulado. Los polímeros osmóticos preferidos son polímeros hidrofílicos que están ligeramente recirculados, siendo formada dicha reticulación mediante enlaces covalentes o iónicos o regiones cristalinas de residuo después de la expansión. Los polímeros osmóticos pueden ser, por ejemplo, de origen de plantas, animales o sintéticos. Los ejemplos de polímeros osmóticos adecuados para utilizarse en la formulación de agente osmótico (por ejemplo 114, figura 1) incluyen pero no se limitan a poli (hidroxi-metacrilato de alquilo) que tiene un peso molecular de 30,000 a 5,000,000; polivinilpirrolidona (PVP) que tiene un peso molecular de 10,000 a 360,000; hidrogeles amónicos y catiónicos; complejos de polielectrólitos; alcohol polivinílico que tiene un bajo residuo de acetato, reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y celulosa de carboximetilo; una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; una mezcla de hidroxipropil etilcelulosa y carboximetil celulosa de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de potasio; un copolímero insoluble en agua, expandible en agua formado a partir de una dispersión de copolímero finamente dividido de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno reticulado con de 0.001 aproximadamente a 0.5 moles de agente de reticulación saturado por mol de anhídrido maleico por copolímero; polímeros expandibles en agua de lactams de N-vinilo; gel de polioxietileno-polioxipropileno; gel de copolímero de bloque de polioxibutileno-polietileno; goma carob; gel poliacrílico; gel de poliéster; gel de poliuria; gel de poliéter; gel de poliamida; geles de polipéptido; geles de ácidos de poliamino; gel policelulósico, gel de poligoma e inicialmente hidrogeles secos que embeben y absorben agua que penetra el hidrogel glaseado y disminuye su temperatura de vidrio. Otros ejemplos de polímeros osmóticos incluyen, pero no se limitan a los siguientes: polímeros que forman hidrogeles tales como CARBOPOL® (Noveon, Inc., Cleveland OH), carboxipolímero ácido, un polímero de acríiico y reticulado con una sacarosa de polialilo, también conocido como carboxipolimetileno y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas de cinámero; polímeros de indeno-anhídrído maleico expandibles en agua reticulados; GOOD-RITE® (Noveon, Inc., Cleveland OH) ácido poliacrílico que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; POLYOX® (Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation, Danbury CT) polímero de óxido de polietileno que tiene un peso molecular de 100,000 a 5,000,000 y superior; copolímeros de injerto de almidón; polisacáridos de polímero de acrilato compuestos de unidades de glucosa condensadas tales como poliglurán reticulado con diéster; y similares. La formulación de agente osmótico puede incluir un soluto osmótico efectivo ya sea además, o en lugar del polímero osmótico descrito anteriormente. Los solutos efectivos osmóticos incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos que pueden exhibir un gradiente de presión osmótica a través de la membrana semipermeable cuando el sistema de suministro osmótico se coloca en un ambiente de fluidos. Un soluto efectivo osmótico en la formulación de agente osmótico (por ejemplo 114, figura 1) embebe fluido en la cámara (por ejemplo 110, figura 1) a través de la membrana semipermeable (por ejemplo 116, figura 1), haciendo de esta forma disponible la presión de fluido para desplazar el ensamble de pistón (por ejemplo, 200, figura 1) y empujar la formulación de agente activo (por ejemplo, 112, figura 1) a través del orificio de suministro (por ejemplo, 124, figura 1) a través del modulador (por ejemplo, 120, figura 1). Los solutos osmóticos efectivos u osmoagentes (por ejemplo la especie no volátil que son solubles en agua y crean el gradiente osmótico que conduce al influjo osmótico de agua) útiles en la formulación de agente osmótico incluyen, pero no se limitan a, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, d-manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, inositol, carbohidratos y varios monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos tales como sacarosa, glucosa, lactosa, fructosa, rafinosa y dextrano, así como mezclas de cualesquiera de estas diversas especies. Los agentes osmóticos tales como cloruro de sodio (NaCI) con agentes de generación de tabletas adecuados (lubricantes y enlazadores; por ejemplo enlazadores celulósicos y de povidona) y agentes de modificación de viscosidad tales como carboximetilcelulosa de sodio o poliacrilato de sodio son ejemplos de agentes osmóticos preferidos. Otros agentes osmóticos útiles como el agente expandible en agua incluyen osmopolímeros y osmoagentes y se describen, por ejemplo en la Patente Norteamericana Número 5,413,572. Un líquido o aditivo de gel o rellenador se puede agregar a la cámara 20 para excluir aire de los espacios que rodean el procesador osmótico. La exclusión de aire de los aparatos, generalmente significa que los rangos de suministro serán menos afectados por los cambios de presión externa nominal (por ejemplo aproximadamente +/- 7 p.s.i. (+/- 5 a.t.m.)). Una tableta osmótica es un agente osmótico que es un agente que atrae fluidos utilizado para conducir el flujo del agente activo. El agente osmótico puede ser un osmoagente, un osmopolímero o una mezcla de los dos. Las especies que caen dentro de la categoría de osmoagente (por ejemplo, las especies no volátiles que son solubles en agua y crean el gradiente osmótico que conduce al influjo osmótico de aguas) varían ampliamente. Los ejemplos de dichos osmoagentes son conocidos en la técnica e incluyen los que se describen anteriormente. El agente osmótico 114 de la figura 1, se ilustra como tabletas osmóticas. Las tabletas osmóticas, pueden contener por ejemplo cloruro de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona (PVP), estearato de magnesio, y agua para inyección. El agente osmótico puede fabricarse a través de una variedad de técnicas, muchas de las cuales son conocidas en la técnica (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Números 6,923,800 y 9,287,295). En dicha técnica, se prepara un agente osmóticamente activo como formulaciones sólidas y semisólidas y se prensan en pelets o tabletas cuyas dimensiones corresponden ligeramente a menos de las dimensiones internas de las cámaras respectivas que ocuparán en el interior del recinto. Dependiendo de la naturaleza de los materiales utilizados, el agente y otros ingredientes sólidos que pueden ser incluidos pueden ser procesados antes de la formación de pelets a través de procedimientos tales como molido con bola, satinado, agitación o molido con rodillo para lograr un tamaño de partículas más finas y mezclas muy uniformes de cada ingrediente. El recinto para prensar el agente osmótico en tabletas o pelets, puede formarse a partir de un material que forma paredes a través del uso de un molde, con los materiales aplicados ya sea sobre el molde o dentro del molde, dependiendo de la configuración del mismo. 3.4.0. Agente Activo La formulación de agente activo (por ejemplo, 112, figura 1) puede comprender uno o más agentes activos. El agente activo puede ser cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa, particularmente las conocidas por ser suministradas al cuerpo de un humano o un animal tal como medicamentos, vitaminas, nutrientes o similares. Los agentes activos que pueden suministrarse a través del sistema de suministro osmótico de la presente invención incluyen pero no se limitan a fármacos que actúan de los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión neuroefectora, sistemas endocrinos y hormonales, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, los sistemas autacoides, los sistemas de alimentación y excreción, el sistema de histamina y el sistema nervioso central. Además, los agentes activos que se pueden suministrar a través del sistema de suministro osmótico de la presente invención incluyen, pero no se limitan a los agentes utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas, dolor crónico, diabetes, trastornos autoinmunes, trastornos endocrinos, trastornos metabólicos, y trastornos reumatológicos. Los agentes activos adecuados se incluyen pero no se limitan a los siguientes: péptidos, proteínas, polipéptidos (por ejemplo, enzimas, hormonas, citocinas), polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, esteroides, analgésicos, anestésicos locales agentes antibióticos, corticoesteroides, antiiflamatorios, fármacos oculares, otras moléculas pequeñas para uso farmacéutico (por ejemplo, ribavirina) o análogos sintéticos de estas especies, así como mezclas de los mismos. Los agentes activos preferidos incluyen macromoléculas (por ejemplo, péptidos, proteínas y polipéptidos) o agentes activos que son altamente potentes. Los aparatos osmóticos de la presente invención se pueden utilizar para suministrar una amplia variedad de agentes activos. Estos agentes incluyen pero no se limitan a, proteínas de péptidos, genes, productos de gen y otros agentes de terapia genética farmacológicamente activos, u otras moléculas pequeñas. Los polipéptidos pueden incluir pero no se limitan a los siguientes: hormona de crecimiento; somatostatina, somatropina, somatotropina, análogos de somatotropina, somatomedin-C, somatotropina más un aminoácido, somatotropina más una proteína; hormona de estimulación de folículo, hormona de luteinización, hormona de liberación de hormona de luteinización (LHRH), análogos LHRH tales como leuprolida, nafarelina y goserelina, agonistas o antagonistas LHRH; factor de liberación de hormona de crecimiento; calcitonina, colchicina; hormona de liberación gonadotrópica; gonadotropinas tales como gonadotropina coriónica; oxitocina; octreotido; vasopresina; hormona adrenocorticotrópica; factor de crecimiento epidérmico; factor de crecimiento de fibroblasto; factor de crecimiento derivado de plaquetas; factor de crecimiento de transformación; factor de crecimiento de nervios; prolactina; cosintropina; polipéptidos de lipresina tales como hormona de liberación de tirotropina; hormona de estimulación de tiroides; secretina; pancreozimina; encefalina; glucagon; agentes endocrinos secretados internamente y distribuidos por medio del torrente sanguíneo; o similares. Los agentes activos adicionales que se pueden suministrar incluyen pero no se limitan a los siguientes: antitripsina alfa; factor VII; factor IX y otros factores de coagulación; insulina; hormonas de péptido; hormona de estimulación cortical adrenal, hormona de estimulación de tiroides y otras hormonas de pituitaria; eritropoyetina; factores de crecimiento tales como factor de estimulación de colonia de granulocito; factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago, factor 1 de crecimiento tipo insulina; activador de plasminógeno de tejido; CD4; vasopresina de 1 -deamino-8-D-arginina; antagonista de receptor de interleucina 1; factor de necrosis de tumor, receptor de factor de necrosis de tumor; proteínas supresoras de tumor; enzimas pancreáticas; lactasa; citocinas, incluyendo linfocinas, quimiocinas o interleucinas tales como interleucina-1 , interleucina-2; proteínas citotóxicas; dismutasa de superóxido, agentes endocrinos secretados en forma interna y distribuidos en un animal por medio del torrente sanguíneo; anticuerpos recombinantes, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos humanizados, anticuerpos de cadena simple, anticuerpos monoclonales; avímeros; o similares. Además, los agentes activos que se pueden administrar incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos sin limitación, incluyendo los compuestos que se transportan a través de un vaso. Los ejemplos de agentes activos que se pueden utilizar en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a los siguientes: hipnóticos y sedantes tales como sodio de pentobarbital, fenobarbital , secobarbital, tiopental, amidas y ureas ejemplificadas por dietilisovaleramida y urea de alfa-bromo-isovaleril, uretanos, o disulfanos, hipnóticos heterocíclícos tales como dioxopiperidinas y glutarimidas; antidepresivos tales como isocarboxazid, nialamida, fenelzina, imipramina, tranilcipromina, pargilina); tranquilizantes tales como cloropromazina, promazina, reserpina de flufenazina, deserpidina, meprobamato, benzodiazepinas tales como clordiazepóxido; anticonvulsivos tales como primidona, difenilhidantoína, eltoína, feneturida, etosuximida; relajantes musculares y agentes antiparkinson tales como mefenesina, metocarbomal, trihexilfenidilo, biperidino levo-dopa, también conocido como L-dopa y L-beta-3-4-dihidroxifenilalanina; analgésicos tales como morfina, codeína, meperidina, nalorfina, antipiréticos y agentes antiinflamatorios tales como aspirina, salicilamida, salicilamida de sodio, naproxina, ibuprofeno; anestésicos locales tales como procaína, lidocaína, naepaína, piperocaína, tetracaína, dibucano; antiespasmódicos y agentes antiúlcera tales como atropina, escopolamina; metoscopolamina, oxifenonio, papaverina, prostaglandinas tales como PGEi, PGE2, PGF aifa, PGF2aifa, antimicrobianos tales como penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, cloranfenicol, sulfonamidas, tetraciclina, bacitracina, clorotetraciclina, eritromicina; anti-malarias tales como 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas y pirimetamina; agentes hormonales tales como prednisolona, cortisona, cortisol y triamcinolona, esteroides androgénicos (por ejemplo, metiltestosterona , fluoxmesterona), esteroides estrogénicos (por ejemplo, 17-beta-estradiol y estradiol de tinilo), esteroides progestacionales (por ejemplo, acetato de 17-alfa-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, noretindrona); fármacos simpatomiméticos tales como epinefrina, anfetamina, efedrina, norepinefrina, fármacos cardiovasculares tales como procainamida, nitrato de amilo, nitroglicerina, dipiridamole, nitrato de sodio, nitrato de manitol; diuréticos tales como acetazolamida, clorotiazida, flumetiazida; agentes antiparásitos tales como hidroxinaftoato de befenio, diclorofen, enitabas, dapsona; agentes neoplásicos tales como mecloroetamina, mostaza de uracilo, 5-fluorouracilo, 6-tioguanina y procarbazina; fármacos hipoglucémicos tales como compuestos relacionados con insulina (por ejemplo, suspensión de insulina de isofano, suspensión de insulina de zinc de protamina, insulina de zinc de globina, suspensión de zinc de insulina extendida) tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida; agentes nutricionales tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y grasas esenciales; fármacos para los ojos tales como base de pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina; fármacos antivirales tales como fumarato de disoproxilo, aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, tromantadina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina, amantadina, arbidol, oseltamivir, peramivir, rimantadina, zanamivir, abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, tenofovir, efavirenz, delavirdina, nevirapina, lovirida, amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, enfuvirtida, adefovir, fomivirsen, imiquimod, inosina, podofilotoxina, ribavirina, viramidina, bloqueadores de fusión que dirigen específicamente proteínas de la superficie viral o receptores virales (por ejemplo, inhibidor gp-41 (T-20), inhibidor CCR-5); anti-náusea tales como escopolamina, dimenhidrinato); yodoxuridina, hidrocortisona, eserina, fosfolina, yoduro, así como otros agentes activos benéficos. Números péptidos, proteínas o polipéptidos que son útiles en la práctica de la presente invención se describen en la misma. Además de los péptidos, proteínas o polipéptidos descritos, también los expertos en la técnica conocen modificaciones de estos péptidos, proteínas o polipéptidos y se pueden utilizar en la práctica de la presente invención siguiendo la guía aquí presentada. Dichas modificaciones incluyen pero no se limitan a, análogos de aminoácido, miméticos de aminoácido, polipéptidos análogos, o polipéptidos derivados. Además, los agentes activos aquí descritos pueden ser formulados en forma simple o en combinación (por ejemplo mezclas). Algunas modalidades de la presente invención comprenden el uso de péptidos de interferón (por ejemplo, interferón alfa, beta, delta, gamma, lambda, omega, tau, así como análogos o derivados de los mismos tales como formas pegiladas; ver por ejemplo la publicación de The Interferons: Characterization and Application, by Anthony Meager (Editor), Wiley-VCH (Mayo 1, 2006)) u hormonas de péptidos para tratamiento de diabetes o condiciones relacionadas con diabetes (por ejemplo, péptidos insulinotrópicos tales como proteína tipo glucagon (tal como GLP-1), así como análogos y derivados de los mismos, o exendinas (tal como exendina-4), así como análogos y derivados de los mismos. GLP-1 (incluyendo tres formas de péptido, GLP-1(1-37), GLP-1(7-37) y GLP-1 (7-36)amida, así como análogos de GLP-1) han mostrado estimular la secreción de insulina (por ejemplo es insulinotrópico) lo cual induce la recaptación de glucosa a través de las células y da como resultado disminuciones en niveles de glucosa en suero (ver por ejemplo la publicación de Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)). En la técnica se conocen numerosos derivados GLP-1 que demuestran acción insulinotrópica (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Números 5,118,666; 5,120,712; 5,512,549 ,545,618; 5,574,008; 5,574,008; 5,614,492 5,958,909 6,191 ,102; 6,268,343; 6,329,336; 6,451 ,974 6,458,924 6,514,500; 6,593,295; 6,703,359; 6,706,689 6,720,407 6,821 ,949; 6,849,708; 6,849,714; 6,887,470 6,887,849 6,903,186; 7,022,674; 7,041 ,646; 7,084,243 7,101,843 7,138,486; 7,141,547; 7,144,863; y 7,199,217). Por consiguiente, para facilidad de la referencia en la presente invención, la familia de los derivados GLP-1 y análogos que tienen actividad insulinotrópica serán referidos en forma colectiva como GLP-1. Las exendinas son péptidos que fueron aislados del veneno de Gila-monster. La exendina está presente en el veneno de Heloderma suspectum (Eng, J., y asociados, J. Biol. Chem., 265:20259-62 (1990); Eng., J., y asociados, J. Biol. Chem., 267:7402-05 (1992); Patente Norteamericana Número 5,424,286). Las exendinas tienen cierta similitud de secuencia con varios miembros de la familia de péptido tipo glucagon, con la más alta homología, 53%, siendo para GLP-1 (7-36)amida (Goke, y asociados, J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993)). La exendina 4 actúa en los receptores GLP-1 en las células beta-TC1 de secreción de insulina, células acinar dispersadas de páncreas de cerdo de guinea, y células parietales del estómago. El péptido de exendina-4 también estimula la liberación de somastotina e inhibe la liberación de gastrina en estómagos aislados (Goke, y asociados, J. Biol. Chem. 268:19650-55 (1993); Schepp, y asociados, Eur. J. Pharmacol., 69:183-91 (1994); Eissele, y asociados, Life Sci., 55:629-34 (1994)). Con base en sus actividades insulinotrópicas, se ha propuesto el uso de exendina-3 y exendina-4 para el tratamiento de diabetes mellitus y prevención de hiperglicemia (ver por ejemplo la Patente Norteamericana Número 5,424,286). La exendina-4 tiene propiedades similares a GLP-1 en cuanto a que, por ejemplo, regula el vaciado gástrico, secreción de insulina, ingesta de alimentos y secreción de glucagon. Se conocen en la técnica numerosos derivados de exendina-4 y análogos (incluyendo por ejemplo agonistas exendina-4) que demuestran acción insulinotrópica (ver por ejemplo Patentes Norteamericanas Números 5,424,286; 6,268,343; 6,329,336; 6,506,724; 6,514,500; 6,528,486; 6,593,295; 6,703,359; 6,706,689; 6,767,887; 6,821,949; 6,849,714; 6,858,576; 6,872,700; 6,887,470; 6,887,849; 6,924,264; 6,956,026; 6,989,366; 7,022,674; 7,041,646; 7,115,569; 7,138,375; 7,141,547; 7,153,825; y 7,157,555). Por consiguiente, para facilidad de referencia en la presente invención, la familia de derivados y análogos de exendina-4 que tienen actividad insulinotrópica, es referida en forma colectiva como exendina-4. Los agentes activos también pueden estar en varias formas, incluyendo pero sin limitarse a los siguientes: moléculas no cargadas; componentes de complejos moleculares; y sales farmacológicamente aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, lauratos, palmatos, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleatos, o salicilatos. Para fármacos ácidos, se pueden emplear sales de metal, aminas o cationes orgánicos, por ejemplo amonio cuaternario. Además, los derivados simples del fármaco tales como ésteres, éteres, amidas y similares que tienen características de solubilidad adecuadas para el propósito de la presente invención, también se pueden utilizar en la presente invención. El fármaco u otras formulaciones dentro del depósito de el aparato osmótico pueden tener varias formas conocidas en la técnica tales como solución, dispersión, pasta, crema, partículas, gránulos, tabletas, emulsiones, suspensiones, polvos y similares. Además el uno o más agentes activos, la formulación de agente activo puede incluir opcionalmente transportadores farmacéuticamente aceptables y/o ingredientes adicionales tales como antioxidantes, agentes de estabilización, amortiguadores, y aumentadores de permeabilidad. Los agentes anteriores son útiles para tratamiento de una variedad de condiciones que incluyen pero no se limitan a hemofilia y otros trastornos sanguíneos, trastornos de crecimiento, diabetes, leucemia, hepatitis, falla renal, infección bacteriana, infección viral (por ejemplo infección de HIV, HCV, etc.) enfermedades hereditarias tales como deficiencia de cerebrosidasa y deficiencia de deaminasa de adenosina, hipertensión, choque séptico, enfermedades autoinmune (por ejemplo, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide), trastornos de temblores y debilitamiento, fibrosis quística y tolerancia a la lactosa, enfermedades de Crohn, enfermedad de intestino inflamatorio, cánceres gastrointestinales y otros cánceres. La cantidad de agente activo o benéfico empleado en el aparato de suministro de la presente invención es una cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente para lograr el resultado terapéutico deseado en el sitio de suministro. En la práctica, esto variará dependiendo de diversas variables, por ejemplo, el agente en particular, el sitio de suministro, la severidad de la condición y el efecto terapéutico deseado. Los agentes benéficos y sus cantidades de unidad de dosificación son conocidas por la técnica anterior en la publicación de Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, onceava edición, (2005), McGraw Hill; Remington's Pharmaceutical Sciences, dieciochoava edición, (1995), Mack Publishing Co.; y Martin's Physical Pharmacy y Pharmaceutical Sciences, 1.00 edición (2005), Lippincott Williams & Wilkins. Normalmente, para un sistema de suministro osmótico, el volumen de la cámara que comprende la formulación de agente osmótico (por ejemplo la cámara 108, figura 1) es entre aproximadamente 100 µ? hasta aproximadamente 1000 µ?, más preferentemente entre aproximadamente 140 µ? y aproximadamente 200 µ?. En una modalidad, el volumen de la cámara que comprende la formulación de agente activo es de aproximadamente 150 µ?. En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación de agente activo de un interferon (por ejemplo interferon alfa, beta, delta, gamma, lambda, omega o tau), por ejemplo, una formulación en suspensión que comprende una formulación de partículas que comprende interferon omega y un vehículo de suspensión tal como se describe, por ejemplo, en la publicación de Solicitud de Patente Norteamericana Publicada Números 2006-0263433 y 2006-0251618. El vehículo de suspensión normalmente comprende un vehículo de fase simple, no acuoso, que incluye uno o más polímeros y uno o más solventes. El vehículo exhibe preferentemente características de fluido viscoso. El componente de péptido comprende el péptido de interferón en una formulación de partículas que se dispersa en el vehículo. Normalmente, la formulación de partículas incluye un componente de estabilización que comprende uno o más de los componentes estabilizadores seleccionados del grupo que consiste en carbohidratos, antioxidantes, aminoácidos, amortiguadores y compuestos inorgánicos. 3.4.1 Formulación de Partícula Las formulaciones de partícula utilizadas en la práctica de la presente invención son preferentemente química y físicamente estables durante al menos aproximadamente 1 mes, más preferentemente al menos aproximadamente 3 meses, más preferentemente al menos aproximadamente 6 meses e incluso más preferentemente al menos aproximadamente 12 meses, a la temperatura de suministro. La temperatura de suministro normalmente es la temperatura del cuerpo humano normal, por ejemplo aproximadamente 37°C, o un poco más, por ejemplo, aproximadamente 40°C. Además, las formulaciones de partículas de la presente invención son preferentemente química y físicamente estable durante al menos aproximadamente 3 meses, más preferentemente al menos aproximadamente 6 meses, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 12 meses, a temperatura de almacenamiento. Los ejemplos de temperaturas de almacenamiento incluyen temperatura de refrigeración, por ejemplo aproximadamente 5°C, o temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 25°C. Una formulación de partícula puede considerarse químicamente estable si menos de aproximadamente el 25%, preferentemente menos de aproximadamente el 20%, más preferentemente menos de aproximadamente 15%, más preferentemente menos de aproximadamente 10%, y más preferentemente menos de aproximadamente 5% de los productos de rompimiento de las partículas de péptido, se forman después de aproximadamente 3 meses, preferentemente después de aproximadamente 6 meses, preferentemente de aproximadamente 12 meses en la temperatura de suministro después de aproximadamente 6 meses, después de aproximadamente 12 meses, y preferentemente después de aproximadamente 24 meses a la temperatura de almacenamiento. Una formulación de partículas puede considerarse físicamente estable si menos de aproximadamente el 10%, preferentemente menos de aproximadamente 5%, más preferentemente menos de aproximadamente 3%, más preferentemente menos de aproximadamente 1% de agregados de las partículas de péptido se forman después de aproximadamente 3 meses, preferentemente después de aproximadamente 6 meses, a temperatura de suministro de aproximadamente 6 meses, preferentemente aproximadamente 12 meses, a temperatura de almacenamiento. Otros criterios para demostrar que una formulación de partícula se considera físicamente estable, es que el estado sólido de la partícula puede permanecer esencialmente igual o substancialmente similar (por ejemplo, la partícula no demuestra una transición de fase de amorfo a cristal o un intercambio interno entre estados polimorfos) durante un periodo de tiempo seleccionado (por ejemplo después de aproximadamente 3 meses, preferentemente después de aproximadamente 6 meses, preferentemente después de aproximadamente 12 meses a temperatura de suministro y después de aproximadamente 6 meses, preferentemente después de aproximadamente 12 meses y más preferentemente después de aproximadamente 24 meses a temperatura de almacenamiento. Para conservar la estabilidad de proteína, generalmente se mantiene una solución de proteína en una solución congelada y liofilizada o secada con rocío a un estado sólido. Tg (temperatura de transición de vidrio) puede ser un factor para considerar en el logro de composiciones estables de proteína. Aunque no se pretende limitarse a cualquier teoría en particular, la teoría de la formación de un sólido amorfo Tg superior para estabilizar péptidos, polipéptidos, o proteínas ha sido utilizada en la industria farmacéutica. Generalmente, si un sólido amorfo tiene una Tg superior, tal como 100°C, los productos de proteína no tendrán movilidad cuando se almacenan a temperatura ambiente o incluso a una temperatura de 40°C debido a que la temperatura de almacenamiento es debajo de la Tg. Los cálculos utilizando información molecular han mostrado que si una temperatura de transición de vidrio está arriba de una temperatura de almacenamiento de 50°C, existe cero movilidad de las moléculas. La no movilidad de moléculas se correlaciona con aspectos de no estabilidad. Tg también depende del nivel de humedad en la formulación del producto. Generalmente, entre mayor es la humedad, menor es la Tg de la composición. Por consiguiente, en algunos aspectos de la presente invención, se pueden exhibir excipientes con Tg superior en la formulación de proteína para mejorar la estabilidad, por ejemplo, sacarosa (Tg = 75°C) y trehalosa (Tg = 110°C). Preferentemente, las formulaciones de partículas se pueden formar en partículas que utilizan procesos tales como secado de rocío, liofilización, disecación, secado por congelación, molido, granulación, creación de gotas ultrasónica, cristalización, precipitación u otras técnicas disponibles en la técnica para formar partículas de una mezcla de componentes. Las partículas son preferentemente substancialmente uniformes en forma y tamaño. Un proceso de secado con rocío típico puede incluir, por ejemplo, cargar una solución de rocío que contiene un péptido, por ejemplo, interferón omega, y estabilizar excipientes en una cámara de muestras. La cámara de muestras normalmente se mantiene a una temperatura deseada, por ejemplo, refrigeración a temperatura ambiente. La refrigeración promueve generalmente la estabilidad de la proteína. Una bomba de alimentación rocía la solución de rocío en un atomizador de boquilla. Al mismo tiempo, el gas atomizado (normalmente, aire, nitrógeno o gas inerte) se dirige a la estabilidad del atomizador de boquillas para formar una nube de gotas de la solución de rocío. La nube de gotas se pone inmediatamente en contacto con un gas de secado en una cámara de secado. El gas de secado elimina el solvente de las gotas y lleva las partículas en una cámara de recolección. En el secado con rocío, los factores que afectan el rendimiento incluyen pero no se limitan a, cargas localizadas o en partículas (que promueven la adhesión de las partículas al secador de rocío y aerodinámicas de las partículas (pueden hacer difícil recolectar las partículas). En general, el rendimiento del proceso del secado con rocío depende en parte de la formulación de las partículas.

Las partículas se diseñan de modo que puedan ser suministradas a través de un sistema de suministro osmótico de la presente invención. La forma y tamaño uniforme de las partículas normalmente ayuda a proporcionar un rango consiste y uniforme de liberación de dicho sistema de suministro; sin embargo, una preparación de partículas que tiene un perfil de distribución de tamaño de partícula no normal también puede ser utilizado. Por ejemplo, en un sistema de suministro osmótico tal como aquí se describe, que tiene un orificio 124 de la figura 1, el tamaño de las partículas es menor aproximadamente a 30%, preferentemente menos aproximadamente a 20%, preferentemente menor aproximadamente a 10%, y más preferentemente menor aproximadamente a 15% del diámetro del orificio de suministro. En una modalidad preferida, cuando las partículas se incorporan en un vehículo de suspensión no se asientan en menos de aproximadamente 3 meses a la temperatura de suministro. Hablando de manera general, las partículas más pequeñas tienden a tener un rango de asentamiento más bajo en vehículos de suspensión viscosa que en partículas más grandes. Por consiguiente, las partículas con tamaños de micros a nanos normalmente son deseables. En una modalidad de la formulación de partículas para utilizarse con un sistema de suministro osmótico, en donde el diámetro de orificio de suministro del implante está dentro de un rango, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5 mm, los tamaños de las partículas pueden ser preferentemente menores aproximadamente a 50 mieras, más preferentemente menores aproximadamente a 10 mieras, más preferentemente dentro del rango de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 mieras. En una modalidad, el orificio es de aproximadamente 0.25 mm (250 µ??) y el tamaño de partícula es de aproximadamente 3-5 µ m . En una modalidad, una formulación de partícula de la presente invención comprende uno o más péptidos de interferón (por ejemplo interferón alfa, beta, delta, gamma, lambda, omega o tau), uno o más estabilizadores, y opcionalmente un amortiguador. Los estabilizadores pueden ser, por ejemplo, carbohidratos, antioxidantes, aminoácidos, amortiguadores o compuestos inorgánicos. Las cantidades de estabilizadores y amortiguador en la formulación de partículas puede determinarse en forma experimental con base en las actividades de los estabilizadores de amortiguadores y las características deseadas de la formulación. Normalmente, la cantidad de carbohidrato en la formulación se determina mediante aspectos de agregación. En general, el nivel de carbohidrato no es lo suficientemente alto para evitar la promoción de crecimiento de cristales en la presencia de agua debido al carbohidrato en exceso no enlazado al péptido. Normalmente, la cantidad de antioxidante en la formulación se determina mediante aspectos de oxidación, en tanto que la cantidad de aminoácido en la formulación se determina mediante aspectos de oxidación y/o capacidad de formulación de partículas durante secado con rocío. Normalmente, la cantidad de amortiguador en la formulación se determina mediante aspectos de procesamiento previo, aspectos de estabilidad y capacidad de formación de partículas durante el secado con rocío. Se puede requerir que el amortiguador estabilice el péptido durante el procesamiento, por ejemplo, preparación de solución y secado con rocío, cuando todos los excipientes son solubilizados. Los ejemplos de carbohidratos que se pueden incluir en la formulación de partículas incluyen pero no se limitan a monosacáridos (por ejemplo, fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa y sorbosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, trehalosa, y celobiosa), polisacáridos (por ejemplo, rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos y almidones) y alditoles (polioles alicíclicos; por ejemplo, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol de xilitol, sorbitol de piranosilo y mioinsitol). Los carbohidratos preferidos incluyen azúcares en reducción tal como sacarosa, trehalosa y rafinosa. Los agentes de antioxidantes que se pueden incluir en la formulación de partículas incluyen pero no se limitan a metionina, ácido ascórbico, tiosulfato de sodio, catalasa, platino, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), ácido cítrico, cisteínas, tioglicerol, ácido tioglicólico, tiosorbitol, hidroxanisol butilado, hidroxitolueno butilado y galato de propilo. Los agentes de aminoácidos que se pueden incluir en la formulación de partículas se incluyen pero no se limitan a, arginina, metionina, glicina, histidina, alanina, L-leucina, ácido glutámico, iso-leucina, L-treonina, 2-fenilamina, valina, norvalina, pralina, fenilalanina, triptófano, serina, asparaginas, cisteína, tirosina, Usina y norleucina. Los aminoácidos preferidos incluyen los que se oxidan fácilmente por ejemplo, cisteína, metionina, y triptófano. Los ejemplos de amortiguadores que se pueden incluir en la formulación de partículas se incluyen pero no se limitan a, citrato, histidina, succinato, fosfato, maleato, tris, acetato, carbohidrato, y gly-gly. Los amortiguadores preferidos incluyen citrato, histidina, succinato y tris. Los ejemplos de compuestos inorgánicos que se pueden incluir en la formulación de partícula se incluyen pero no se limitan a NaCI, NaSCN, Na2S04, NaHC03, KCI, KH2P04, CaCI2> y MgCI2. Además, la formulación de partículas pueden incluir otros excipientes tales como tensoactivos, agentes de generación de volumen y sales. Los ejemplos de tensoactivos se incluyen pero no se limitan a Polysorbate 20, Polysorbate 80, PLURONIC® (BASF Corporation, Mount Olive NJ) F68, y sulfato docecilo de sodio (SDS). Los ejemplos de agentes de generación de volumen incluyen pero no se limitan a manitol y glicina. Los ejemplos de sales incluyen pero no se limitan a, cloruro de sodio, cloruro de calcio, y cloruro de magnesio. 3.4.2 Formulaciones de Vehículo En un aspecto de la presente invención, un vehículo de suspensión proporciona un ambiente estable en el cual se dispersa una formulación de partícula. El vehículo de suspensión normalmente comprende uno o más polímeros y uno o más solventes que forman una solución de suficiente viscosidad para suspender de manera uniforme las partículas que comprenden el péptido. Los ensambles de pistón de la presente invención, tal como se describe en la presente invención, son substancialmente impermeables a, y substancialmente resistentes al lecheado cuando se exponen al vehículo, particularmente al solvente orgánico del vehículo. La viscosidad del vehículo de suspensión normalmente es suficiente para evitar que la formulación de partículas se asiente durante el almacenamiento y uso en un método de suministro, por ejemplo, en el sistema de suministro osmótico. El vehículo de suspensión es biodegradable en cuanto a que el vehículo de suspensión se desintegra o rompe durante un periodo de tiempo en respuesta a un ambiente biológico. La desintegración del vehículo de suspensión puede ocurrir a través de uno o más procesos de degradación físicos o químicos tales como mediante acción enzimática, oxidación, reducción, hidrólisis (por ejemplo, proteólisis), desplazamiento (por ejemplo, intercambio de iones) o disolución mediante solubilización, emulsión o formación de micelas. Después de que se desintegra el vehículo de suspensión, los componentes del vehículo de suspensión fueron absorbidos o son disipados de otra forma por el cuerpo y tejido del sujeto. El solvente en el cual se disuelve el polímero puede afectar las características de la formulación en suspensión, tal como el comportamiento de la formulación de partícula de péptido durante el almacenamiento. Se puede seleccionar un solvente en combinación con un polímero, de modo que el vehículo de suspensión resultante exhiba una separación de fase al contacto con el ambiente acuoso. Opcionalmente, el solvente puede ser seleccionado en combinación con el polímero de modo que el vehículo de suspensión resultante exhiba separación de fase al momento de contacto con el ambiente acuoso que tiene menos de aproximadamente el 10% de agua. En algunas modalidades, el solvente puede ser un solvente aceptable que no se puede mezclar con agua. El solvente también puede ser seleccionado de manera que el polímero sea soluble en el solvente en concentraciones superiores tales como en una concentración de polímero mayor aproximadamente a 30%. Sin embargo, normalmente el péptido es substancialmente insoluble en el solvente. Los ejemplos de solventes útiles en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a alcohol laurílico, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, lactato de laurilo, decanol (también denominado alcohol decílico), lactato de hexil etilo, y alcoholes alifáticos de cadena larga (Cs a C24), ésteres o mezclas de los mismos. El solvente utilizado en el vehículo de suspensión puede ser "seco", en cuanto a que tiene un bajo contenido de humedad. Los solventes preferidos para utilizarse en la formulación del vehículo de suspensión incluyen lactato de laurilo, alcohol laurílico y benzoato de bencilo. Los solventes adicionales que pueden ser útiles en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a los siguientes: aceites vegetales (aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de frijol soya); triglicéridos; glicerina; glicerol; polietilen glicol (PEG400); glicofurol; N-metil pirrolidona; polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80); alfa-tocoferol (por ejemplo, vitamina E); sulfoxido de dimetilo; o un fluido médico de silicón. Los ejemplos de polímeros para la formulación de los vehículos de suspensión de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, un poliéster (por ejemplo, ácido poliláctico o ácido polilacticopoliglicólico), pirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP) que tiene un peso molecular que fluctúa de aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 1,000,000), éster o éter de un alcohol insaturado (por ejemplo acetato de vinilo), copolímero de bloque de polioxietilenopolioxipropileno, o mezclas de los mismos. En una modalidad, el polímero es PVP que tiene un peso molecular de 2,000 a 1,000,000. El polímero utilizado en el vehículo de suspensión puede incluir uno o más diferentes polímeros o puede incluir diferentes grados de un solo polímero. El polímero utilizado en el vehículo de suspensión también puede ser seco o tener un bajo contenido de humedad. Hablando de manera general, un vehículo de suspensión de acuerdo con la presente invención puede variar en composición con base en las características de desempeño deseadas. En una modalidad, el vehículo de suspensión puede comprender aproximadamente 25% en peso hasta aproximadamente 80% en peso de polímero y aproximadamente 75% en peso hasta aproximadamente 20% en peso de solvente, más preferentemente 40% en peso hasta aproximadamente 75% en peso de polímero y aproximadamente 60% en peso hasta aproximadamente 25% en peso de solvente. Las modalidades preferidas de un vehículo de suspensión incluyen vehículos formados de polímero y solvente combinados en las siguientes proporciones: aproximadamente el 75% en peso de polímero y aproximadamente el 25% en peso de solvente; aproximadamente el 60% en peso de polímero y aproximadamente el 40% en peso de solvente; aproximadamente el 55% en peso de polímero y aproximadamente el 45% en peso de solvente; aproximadamente el 50% en peso de polímero y aproximadamente 50% en peso de solvente; aproximadamente 45% en peso de polímero y aproximadamente 55% en peso de solvente; aproximadamente 40% en peso de polímero y aproximadamente 60% en peso de solvente; y aproximadamente 25% en peso de polímero y aproximadamente 75% en peso de solvente. El vehículo de suspensión puede exhibir un comportamiento Newtoniano. El vehículo de suspensión normalmente se formula para proporcionar una viscosidad que mantiene una dispersión uniforme de la formulación de partículas durante un periodo de tiempo predeterminado en una formulación de suspensión. Esto ayuda a facilitar la elaboración de una formulación de suspensión diseñada para proporcionar el suministro controlado del péptido en un rango deseado. La viscosidad del vehículo de suspensión puede variar dependiendo de la aplicación deseada, el tamaño y tipo de la formulación de partículas, y la carga de la formulación de partículas en el vehículo de suspensión. La viscosidad del vehículo de suspensión puede variarse alterando el tipo o cantidad relativa del solvente o polímero utilizado. El vehículo de suspensión puede tener una viscosidad que fluctúa de aproximadamente 100 poise a aproximadamente 1,000,000 poise, preferentemente de aproximadamente 1,000 poise a aproximadamente 100,000 poise La viscosidad puede medirse a una temperatura de 37°C en un rango de corte de 10" sec, utilizando un reómetro de placa paralela. En una modalidad, la viscosidad del vehículo de suspensión fluctúa de aproximadamente 5,000 poise hasta aproximadamente 50,000 poise. En una modalidad, el vehículo tiene una viscosidad de aproximadamente 16,700 poise a una temperatura de 33°C. En modalidades preferidas, el rango de viscosidad es de entre aproximadamente 12,000 hasta aproximadamente 18,000 poise a una temperatura de 33°C. El vehículo de suspensión puede exhibir separación de fase cuando se contacta con el ambiente acuoso. Sin embargo, normalmente el vehículo de suspensión exhibe substancialmente ninguna separación de fase como una función de la temperatura. Por ejemplo, en una temperatura que fluctúa de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 70°C y al momento del ciclado por temperatura, tal como un ciclado a una temperatura de 4°C a 37°C a 4°C, el vehículo de suspensión normalmente no exhibe separación de fase. En algunas modalidades de la presente invención, el vehículo de suspensión exhibe separación de fase cuando se contacta con el ambiente acuoso que tiene menos de aproximadamente 10% de agua. El vehículo de suspensión puede, por ejemplo, prepararse combinando el polímero y el solvente bajo condiciones secas tal como una caja seca. El polímero y el solvente pueden combinarse a una temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C, y permitir que se licúen y formen la fase simple. Los ingredientes pueden ser combinados bajo vacío para eliminar las burbujas de aire producidas de los ingredientes secos. Los ingredientes pueden ser combinados utilizando un mezclador convencional tal como una cuchilla de hélice doble o mezclar similar, por ejemplo, ajustado a una velocidad de aproximadamente 40 rpm. Sin embargo, también se pueden utilizar velocidades superiores para mezclar los ingredientes. Una vez que se logra una solución líquida de los ingredientes, el vehículo de suspensión puede enfriarse a temperatura ambiente. Se puede utilizar calorimetría de exploración diferencial (DSC) para verificar que el vehículo de suspensión esté en una fase simple. Además, los componentes del vehículo de suspensión (por ejemplo el solvente y/o el polímero) se pueden tratar para reducir substancialmente o eliminar substancialmente los peróxidos. La formulación de partículas, que comprende un péptido (por ejemplo interferón omega), se agrega al vehículo de suspensión para formar una formulación de suspensión. La formulación de suspensión se puede preparar dispersando la formulación de partículas en el vehículo de suspensión. El vehículo de suspensión puede calentarse y la formulación de partículas agregarse al vehículo de suspensión bajo condiciones secas. Los ingredientes pueden mezclarse bajo vacío a una temperatura elevada tal como de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 70°C. Los ingredientes pueden mezclarse a una suficiente velocidad tal como de aproximadamente 40 rpm hasta aproximadamente 120 rpm, y durante una cantidad de tiempo suficiente, por ejemplo de aproximadamente 15 minutos, para lograr una dispersión uniforme de la formulación de partículas en el vehículo de suspensión. El mezclador, puede ser una cuchilla de hélice doble u otro mezclador adecuado. La mezcla resultante puede ser eliminada del mezclador, sellada en un contenedor seco para evitar que el agua contamine la formulación de suspensión, y dejarse enfriar a temperatura ambiente antes de su uso adicional, por ejemplo, cargándose en un sistema de suministro osmótico. La formulación de suspensión normalmente tiene un contenido de humedad general menor aproximadamente a 10% en peso, preferentemente menor aproximadamente a 5% en peso, y más preferentemente menor aproximadamente a 4% en peso. En resumen, los componentes del vehículo de suspensión proporcionan biocompatibilidad con el sujeto en quien se pretende el uso. Los componentes del vehículo de suspensión ofrecen propiedades químico-físicas adecuadas que forman suspensiones estables, por ejemplo, de formulaciones de partículas en polvo seco. Estas propiedades se incluyen pero no se limitan a las siguientes: viscosidad de suspensión; pureza del vehículo; humedad residual del vehículo; densidad del vehículo; compatibilidad con los polvos secos; compatibilidad con aparatos implantables; peso molecular de polímero; estabilidad del vehículo; e hidrofobicidad e hidrofilicidad del vehículo. Estas propiedades pueden manipularse y controlarse, por ejemplo, mediante variación de la composición del vehículo y manipulación de la proporción de los componentes utilizados en el vehículo de suspensión. Todos los componentes incluidos en la formulación de partícula normalmente son aceptables para uso farmacéutico en sujetos, particularmente humanos. Una modalidad de la presente invención incluye un sistema de suministro osmótico tal como aquí se describe, que comprende una formulación de suspensión tal como se indica: una formulación de partículas de interferón omega (interferón omega: sacarosa: metionina: citrato en una proporción de 1:2:1:2.15 en peso) suspendidos en un vehículo de suspensión de benzoato de bencilo/polivinilpirrolidona (BB/PVP) con una partícula objetivo que carga aproximadamente el 10% (p/p). Los depósitos del sistema de suministro osmótico se llenan con aproximadamente 150 pl_ de la suspensión. 3.5.0 Depósito Los materiales que se pueden utilizar para el depósito (por ejemplo, 102, figura 1) son lo suficientemente rígidos para soportar la expansión de la formulación de agente osmótico (por ejemplo, 114, figura 1) sin cambiar su tamaño o forma. Cuando el sistema de suministro osmótico es implantable, los materiales son seleccionados normalmente para asegurar que el depósito no se filtre, desquebraje, rompa o distorsione bajo tensiones a las cuales puede someterse durante el implante o bajo tensiones debido a las presiones generadas durante la operación. El depósito puede formarse de materiales no reactivos (o inerte), biocompatibles, naturales o sintéticos que son conocidos en la técnica. El material del depósito puede ser no bioerosionable (por ejemplo, no soluble en un ambiente de fluidos de uso, por ejemplo, fluido gástrico) o puede ser bioerosionable (por ejemplo soluble en un ambiente fluido de uso, por ejemplo, fluido gástrico). Preferentemente, el material del depósito es no bioerosionable. Generalmente, los materiales preferidos para el depósito son los aceptables para implantes en humanos. Preferentemente, el material de depósito es impermeable, particularmente cuando la estabilidad de la formulación en el depósito es sensible a fluidos en el ambiente de fluidos de uso (por ejemplo después del implante en un sujeto). Los ejemplos de materiales adecuados para el depósito incluyen polímeros no reactivos, biocompatibles y metales o aleaciones. Los ejemplos de polímeros biocompatibles, no reactivos para el depósito incluyen pero no se limitan a polímeros de acrilonitrilo tales como terpolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno, polímeros halogenados tales como politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, copolímero de tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno; poliimida; polisulfona; policarbonato; polietileno; polipropileno; copolímero de polivinilcloruro-acrílico; policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno; y poliestireno. Los ejemplos de materiales biocompatibles, metálicos para el depósitos 102 incluyen, pero no se limitan a acero inoxidable, titanio platino, tántalo, oro y sus aleaciones, así como aleaciones ferrosas revestidas de oro, aleaciones ferrosas revestidas de platino, aleaciones de cobalto-cromo y acero inoxidable recubierto con nitruro de titanio. Para aplicaciones en donde el tamaño es importante, la alta capacidad de carga, aplicaciones de larga duración, y aplicaciones en donde la formulación es sensible a la química del cuerpo en el sitio de implante, el depósito se elabora preferentemente de titanio o una aleación de titanio que tiene más de aproximadamente el 60%, más preferentemente más de aproximadamente el 85% de titanio. El cuerpo del depósito puede ser etiquetado, por ejemplo, utilizando grabado láser, para indicar la naturaleza del agente activo, dosificación del agente activo, fabricante y similares. Además, el cuerpo del depósito puede comprender una marca, por ejemplo, una banda ranurada para proporcionar orientación de dirección al usuario del producto, por ejemplo, una banda ranurada puede ser colocada en forma asimétrica en relación al punto medio del cuerpo del depósito para indicar cual extremo del depósito comprende la membrana semipermeable o el modulador de flujo. Dicha ranurada es particularmente útil cuando ambos extremos del cuerpo del depósito son similares en apariencia. El tamaño total del depósito se selecciona con base en una variedad de parámetros, por ejemplo, (i) el volumen ocupado por un modulador de flujo (por ejemplo, figura 1, modulador de flujo 120), (ii) el volumen ocupado por una formulación de agente activo (por ejemplo, figura 1, cámara 108), (iii) el volumen ocupado por un ensamble de pistón (por ejemplo, figura 1, ensamble de pistón 200), (iv) el volumen ocupado por una formulación de agente osmótico (por ejemplo, figura 1, formulación de agente osmótico 114), (v) el volumen ocupado por una membrana semipermeable (por ejemplo, figura 1, membrana semipermeable 116), y (vi) la cantidad de agente activo que está siendo suministrada y el periodo de tiempo a través del cual el sistema de suministro osmótico estará suministrando el agente activo. Normalmente, el volumen de depósito total (por ejemplo el volumen definido por la cámara interior del depósito en la ausencia de otros componentes) es de entre aproximadamente 200 µ? a aproximadamente 200 µ?, más preferentemente entre aproximadamente 250 µ? y aproximadamente 400 µ?. En una modalidad, el volumen de depósito total es de aproximadamente 300 µ?. 3.6.0 Modulador y Orificio de Flujo El modulador de flujo normalmente es un elemento tipo tapón que define la salida de trayectoria de flujo del líquido del agente activo procedente del sistema de suministro osmótico (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Números 5,728,396, 5,997,527, 6,217,906, 6,287,295, 6,395,292, 6,524,305, 6,635,268, 6,840,931, y 6,923,800). La presente invención no se limita a cualquier modulador de flujo particular siempre que el modulador de flujo tenga la capacidad de suministrar la formulación de agente activo en una forma deseada. Preferentemente, el modulador de flujo (por ejemplo, 120, figura 1) permite el suministro de la formulación de agente activo (por ejemplo, 112, figura 1) controlando al mismo tiempo la contradifusión del fluido externo en el lumen (por ejemplo, 104, figura 1). El extremo distal (por ejemplo, 122, figura 1) puede abrirse y el modulador de flujo (por ejemplo, 120, figura 1) puede proporcionarse en la forma de un tapón el cual se inserta en el extremo abierto. Como alternativa, el modulador de flujo (por ejemplo, 120, figura 1) puede ser integrado con el extremo distal (por ejemplo, 122, figura 1) del depósito (por ejemplo, 102, figura 1). El canal de flujo del orificio de suministro proporcionado por el modulador de flujo puede ser, por ejemplo, con forma de espiral o recta. Además, el canal de flujo de orificio puede ser una variedad de formas incluyendo pero sin limitarse a, circulares, triangulares, cuadradas, en forma de D, ovalo o elongadas (por ejemplo tipo ranura). El modulador de flujo está elaborado preferentemente de un material biocompatible no reactivo (o inerte). Los materiales de ejemplo incluyen pero no se limitan a, metales tales como titanio, acero inoxidable, platino y sus aleaciones y aleaciones de cobalto-cromo. Otros materiales compatibles incluyen polímeros tales como polietileno, polipropileno, policarbonato, polimetilmetacrilato, y poliariletercetonas, por ejemplo, polieteretercetona (PEEK). En una modalidad, el canal de flujo de orificio es un canal en forma de D que tiene un "diámetro" nominal (por ejemplo se mide a través de la abertura más ancha) de 250 pm (0.25 mm). El modulador de flujo puede ensamblarse al depósito utilizando un número de métodos, por ejemplo, un método de rosca y tornillo en donde el modulador de flujo o la superficie interior del lumen o ambas comprenden nervaduras, por ejemplo, roscas/ranuras helicoidales complementarias y continuas. Se pueden utilizar roscas/ranuras simples, dobles, triples o cuádruples. Como alternativa, el modulador de flujo puede ensamblarse al depósito a través de un ajuste a presión (por ejemplo ajuste de interferencia) en donde la parte exterior del modulador de flujo es ligeramente mayor al diámetro interno del depósito. Normalmente, este método de ensamble es más rápido y más fácil de automatizarse, que otros métodos de ensamble que pueden ser utilizados en la práctica de la presente invención, tal como ensambles de rosca y tornillo. En la técnica se conoce una variedad de tipos de orificios de suministro y son útiles en la práctica de la presente invención. Por ejemplo, un moderador de flujo flexible puede tener al menos un orificio de ranura el cual está en comunicación de fluidos con la cámara que comprende el agente activo. El orificio de ranura, por ejemplo, puede cerrarse cuando la presión del fluido en la cámara de agente activo es menor a una presión predeterminada (por ejemplo ver la Patente Norteamericana Número 5,997,527). El orificio de ranura puede abrirse únicamente a la mínima dimensión requerida para permitir el flujo generado por el rango de bombeo osmótico (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,217,906). Un ensamble de modulador de flujo del sistema de suministro osmótico puede incluir también, por ejemplo, un cuerpo que define una trayectoria abierta (por ejemplo un agujero o canal de flujo) a través del cuerpo del modulador del flujo que se comunica entre dos extremos opuestos del cuerpo (por ejemplo, en donde el orificio define el sitio de salida del agente activo). La trayectoria abierta puede ser, por ejemplo, recta, espiral o curva. El modulador de flujo puede comprender además un tapón que sirve para cerrar el orificio al ambiente externo, hasta que el sistema de suministro osmótico está listo para uso (ver por ejemplo Patente Norteamericana Número 6,524,305). Antes de utilizarse, por ejemplo, se elimina la inserción de un sistema de suministro osmótico implantable en un sujeto, tal como un tapón. En una modalidad, el moderador de flujo comprende dos partes maquinadas de polieteretercetona, un centro interno y un mango externo, mediante lo cual se forma un canal de suministro de espiral continuo entre las dos partes cuando se ensamblan. El moderador de dos piezas se ensambla mediante ajuste de presión en el depósito (en donde ni el depósito ni el moderador comprenden nervaduras). En otras modalidades, se pueden utilizar componentes con nervadura. La presente invención también incluye métodos para fabricar los sistemas de suministro osmótico de la presente invención, que comprenden el ensamble de los componentes descritos anteriormente. Además, los sistemas de suministro osmótico de la presente invención pueden ser empacados en forma individual o empacados en grupos. Dicho empaque puede ser, por ejemplo, bolsas de laminados o frascos. El empaque puede incluir un disecante o los sistemas de suministro osmótico pueden empacarse bajo nitrógeno o vacío. 4.0.0 Usos del Sistema de Suministro Osmótico En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un sujeto que comprende administrar al sujeto que necesita de tratamiento un agente activo utilizando el sistema de suministro osmótico descrito anteriormente. Normalmente, el sistema de suministro osmótico se implanta en el sujeto de modo que el sistema esté en contacto en un ambiente de fluidos dentro del sujeto. El sistema de suministro osmótico de la presente invención permite el suministro de un agente activo a un sujeto en una forma controlada durante un periodo prolongado sin intervención. El suministro sostenido de un agente activo puede mejorar el efecto terapéutico del agente activo mediante reducción o eliminación de efectos relacionados con nivel de plasma pico (por ejemplo de múltiples inyecciones de bolo) con frecuencias asociadas con' toxicidades, así como con subterapéuticos, con frecuencia asociados con efectos terapéuticos subóptimos. Este efecto terapéutico mejorado puede incluir, por ejemplo, minimizar potencialmente los efectos secundarios sistémicos. El suministro sostenido de un agente activo sin intervención puede proporcionarse, por ejemplo, implantando en un sujeto uno o más sistemas de suministro osmótico aquí descritos. Dichos sistemas de suministro osmótico implantables pueden ser diseñados para proporcionar dosis terapéuticas del fármaco durante periodos de semanas, meses o incluso un año o más. Los sistemas de suministro osmóticos implantables una vez insertados en un sujeto no pueden ser violados fácilmente a través del sujeto. Por consiguiente, se asegura de manera general el cumplimiento con un régimen de dosificación requerido. Un sujeto que está siendo tratado con las formulaciones en suspensión de la presente invención, por ejemplo, suministrado el sujeto desde un sistema de suministro osmótico implantado, también se benefician de un tratamiento en conjunto con otros agentes tales como moléculas pequeñas. En una modalidad, cuando el sistema de suministro osmótico de la presente invención se utiliza para suministrar un interferón, el tratamiento en conjunto también puede incluir tratamiento con un inhibidor de deshidrogenasa de monofosfato de inosina (por ejemplo ribavirina, un análogo de ribavirina, ácido micofenólico, mofetil de micofenolato, sodio de ácido micofenólico, aminotiadiazole, tiofenfurin, tiazofurin, y/o viramidina). En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno que responde a interferón, en donde el método comprende administrar a un sujeto una formulación en suspensión descrita anteriormente (por ejemplo que comprende un interferón, para el tratamiento de HCV o esclerosis múltiple; por ejemplo, interferón omega, interferón beta, interferón alfa o interferón alfa pegilado, para el tratamiento de HCV; o interferón beta para el tratamiento de esclerosis múltiple). Este efecto terapéutico mejorado puede, por ejemplo, minimizar potencialmente los efectos secundarios sistémicos conocidos del tratamiento de interferón, tal como síntomas de fatiga y tipo flu. Se utilizan ciertos interferones para el tratamiento de ciertas infecciones virales (infección mediante HCV o HIV), esclerosis múltiple, y ciertos cánceres. Muchos estados de enfermedad requieren tratamiento a largo plazo con un interferón en particular. Por consiguiente, el sistema de suministro osmótico de la presente invención acoplado con las formulaciones de suspensión aquí descritas anteriormente pueden proporcionar una alternativa conveniente y efectiva para dosificación repetida, por ejemplo, con formulaciones inyectables de interferón. El tratamiento de trastornos corresponde a un interferón utilizando un sistema de suministro osmótico de la presente invención, comprenden una formulación de suspensión que comprende un interferón que también puede incluir el tratamiento conjunto con otros agentes activos benéficos (por ejemplo ribavirina en el caso de infecciones virales). En un aspecto, la presente invención incluye un método para tratar infección viral, por ejemplo infección con HCV, en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón al sujeto con el tiempo, en donde el interferón, es por ejemplo, interferón alfa, beta, u omega y se administra utilizando un sistema de suministro osmótico implantado. En una modalidad, el sistema de suministro osmótico se diseña para proporcionar un rango de flujo volumétrico (µ?/día) de aproximadamente 1.3 hasta aproximadamente 1.7 µ?/día. Esto corresponde a una liberación de proteína acumulativa (por ejemplo de interferón omega) de aproximadamente 120 hasta aproximadamente 230 microgramos durante el periodo de tiempo del día 14 al 21 de operación del sistema de suministro osmótico después del implante en un sujeto. Normalmente, el curso de tiempo para el suministro es de aproximadamente 90 días, con aproximadamente 10 días adicionales de operación para proporcionar cierta flexibilidad para el sujeto que está siendo tratado. En otro aspecto, la presente invención incluye un método para tratar esclerosis múltiple en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón al sujeto con el tiempo, en donde el interferón se administra utilizando un sistema de suministro osmótico implantado. En una modalidad el interferón es interferón beta o omega. Aún en otro aspecto, la presente invención incluye un método para tratar diabetes o trastornos relacionados con diabetes en sujetos que necesitan de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido insulinotrópico al sujeto con el tiempo, en donde el péptido insulinotrópico se administra utilizando un sistema de suministro osmótico implantado. En una modalidad el péptido insulinotrópico es un péptido GLP-1 (incluyendo análogos o derivados GLP-1) o un péptido de exendina-4 (incluyendo análogos o derivados de exendina-4). Los aspectos de la presente se describen en la presente invención más adelante con referencia a un sistema de suministro osmótico que comprende interferón omega como un agente activo. Estos ejemplos no pretenden ser limitantes. Otros objetos podrán ser apreciados para los expertos en la técnica al revisar la siguiente especificación y reivindicaciones. Experimentos Se establecen los siguientes ejemplos para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción y detalle completo de como elaborar y utilizar los aparatos, métodos y fórmulas de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que el inventor considera como la invención. Se han realizado esfuerzos para realizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo cantidades, temperaturas, etc.) aunque se deben tomar en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es un peso molecular promedio, la temperatura es en grados centígrados, y la presión está en presión atmosférica o cerca de presión atmosférica. Las composiciones producidas de acuerdo con la presente invención cumplen con las especificaciones para el contenido y pureza requeridas de los productos farmacéuticos. Ejemplo 1 Ensamble del Sistema de Suministro Osmótico Un sistema de suministro osmótico, tal como se ilustra en la figura 1, que contiene interferón omega para el tratamiento, por ejemplo, la infección HCV, se ensambló a partir de los siguientes componentes: (i) un depósito elaborado de una aleación de titanio de grado de implante y que tiene cortes inferiores en un extremo del mismo, (ii) formulación activa osmótica en la forma de dos tabletas cilindricas, incluyendo cada tableta principalmente sal de cloruro de sodio con enlazadores celulósicos y de povidona (iii) un ensamble de pistón tal como se describe en la figura 2A elaborado de polietileno de peso molecular ultra alto, (iv) membrana semipermeable elaborada de poliuretano y que tiene cuatro nervaduras de retención que coinciden con los cortes inferiores en el depósito, (v) el modulador de flujo que tiene un orificio espiral, y (vi) una formulación de agente activo que comprende una formulación de suspensión, que comprende una formulación de partículas (por ejemplo interferón omega, sacarosa, metionina, monohidrato de ácido cítrico, y citrato de sodio) en un vehículo de suspensión (benzoato de bencilo y povidona).

Ejemplo 2 Rango de Liberación Acumulativa de Interferón Omega Los depósitos de varios sistemas de suministro osmótico, tal como se describe en el ejemplo 1, se llenaron con 150 pL de una formulación en suspensión, tal como se describe en el ejemplo 1. Los extremos de la membrana semipermeable de los sistemas de suministro osmótico se colocaron en frascos de vidrio tapados llenados con 3 mL de una solución amortiguadora de fosfato (PBS), y los extremos del modulador de flujo de los sistemas de suministro osmótico se colocaron en frascos de vidrio llenos con 2.5 a 3 mL de un medio de rango de liberación (solución amortiguadora de citrato en pH 6.0 con 0.14 M NaCI y 0.2% de azida de sodio). Los sistemas se colocaron en tubos de prueba tapados, con el modulador de flujo hacia abajo, y sumergido parcialmente en un baño de agua a una temperatura de 37°C. En puntos de tiempo específicos, los frascos de vidrio en los extremos del modulador de flujo se colocaron con nuevos frascos de vidrio llenos con 2.5 a 3 mL de un medio de rango de liberación (solución amortiguadora de citrato en pH 6.0 con 0.14 M NaCI y 0.2% de azida de sodio). Las muestras se recolectaron de los extremos del modulador de flujo y se analizaron utilizando Cromatografía Líquida de Alto Desempeño de Fase Inversa (RP-HPLC). La figura 3 muestra el rango de liberación acumulativo de la formulación de interferón omega como una función de tiempo en 120 días. En la figura 3, el eje vertical representa el porcentaje de liberación acumulativa (liberación acumulativa (%)) y el eje horizontal representa el tiempo en días (tiempo (día)). El eje vertical de la figura 3 representa el rango cero a 100% del agente activo acumulativo suministrado desde el sistema osmótico. Estos datos ilustran que los sistemas de suministro osmótico que comprenden los ensambles de pistón de la presente invención proporcionan una liberación sostenida lineal, continua farmacéuticamente aceptable de un agente activo durante la duración del suministro proyectada. Los sistemas osmóticos de la figura 3, se diseñaron para suministrar un agente activo durante un mínimo de 100 días. Ejemplo 3 Evaluación de Lechados Liberados al Solvente Los moduladores de flujo elaborados de polieteretercetona (PEEK) se insertaron en los extremos de los depósitos elaborados de una aleación de titanio. Los ensambles de pistón, esencialmente como se muestran y describen en la figura 2A, elaborados de polietileno de peso molecular ultra alto se colocaron en el lumen de los depósitos. Se cargó el solvente de benzoato de bencilo al 100% en los lúmenes de los depósitos en contacto con los moduladores de flujo y los ensambles de pistón. Los sistemas se almacenaron a una temperatura de 40°C durante 3 meses y se muestrearon en 0, 45 y 90 días. Las muestras se analizaron mediante técnicas cromáticas para determinar si estuvieron presentes lechados volátiles o no volátiles en el benzoato de bencilo. El límite de cuantificación (LOQ) para los lechados volátiles fue de 1.4 pg/ml y para los lechados no volátiles fue de 9.0 pg/ml. Los resultados de los análisis se presentan en la tabla 2 que se encuentra a continuación. Tabla 2 Estos datos ilustran que el uso de los ensambles de pistón de la presente invención, por ejemplo, ensamble de pistón tal como se describe en la figura 2A elaborados de polietileno de peso molecular ultra alto, cuando se emplean en sistemas de suministro osmótico con resistentes al lechado y dan como resultado niveles de lechados volátiles y no volátiles que están debajo de los límites cuantificables y debajo de los límites máximos permitibles que son farmacéuticamente aceptables. Ejemplo 4 Comparación de Lechados Liberados al Solvente de Ensamble de Pistón Elaborados de Fluorosilicona Los moduladores de flujo elaborados de polieteretercetona (PEEK) se insertaron en los extremos de los depósitos elaborados de una aleación de titanio. Los pistones convencionales elaborados de fluorosilicona se colocaron en el lumen de los depósitos. Se cargó 100% de un solvente de benzoato de bencilo en los lúmenes de los depósitos en contacto con los moduladores de flujo y los pistones convencionales. Los sistemas se almacenaron a una temperatura de 40°C durante 3 meses y se muestrearon en 0, 45 y 90 días. Las muestras se analizaron mediante técnicas cromáticas para determinar si estuvieron presentes en el benzoato de bencilo lechados volátiles o no volátiles. El límite de cuantificación de (LOQ) para lechados volátiles fue de 1.4 pg/ml y para lechados no volátiles fue de 9.0 pg/ml. Los resultados de los análisis se presentan en la tabla 3 que se encuentra a continuación. Tabla 3 Estos datos ilustran que el uso de los ensambles de pistón de la presente invención, por ejemplo, ensamble de pistón tal como se describe en la figura 2A elaborados de polietileno de peso molecular ultra alto, cuando se emplean en sistemas de suministro osmótico, proporcionan un desempeño superior con respecto a la resistencia al lechado, dando como resultado niveles inferiores de lechados volátiles y no volátiles (por ejemplo ver datos en la tabla 2) en forma relativa a los pistones convencionales, por ejemplo, que comprenden fluorosilicona (por ejemplo comparar datos de la tabla 2 y la Tabla 3). Tal como lo pueden apreciar los expertos en la técnica, se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones de las modalidades anteriores, sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Dichas modificaciones y variaciones están dentro del alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un sistema de suministro osmótico para suministrar una formulación de agente activo a un ambiente de fluido, caracterizado porque comprende: un depósito que comprende un lumen que contiene la formulación de agente activo y una formulación de agente osmótico; y un ensamble de pistón colocado en el lumen para aislar la formulación de agente activo de la formulación de agente osmótico; en donde el ensamble de pistón comprende un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen, estando elaborado el cuerpo de un material polimérico que es resistente al echado en un solvente orgánico, y comprendiendo en forma adicional el cuerpo medios para encajar y sellar contra una pared del depósito.
2. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el cuerpo es un cuerpo de columna que comprende un aro en un extremo distal del mismo para encajar y sellar contra la pared del depósito, y un resorte retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito.
3. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el resorte está retenido en una cavidad en el extremo distal del cuerpo de columna.
4. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el resorte es un resorte radial.
5. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque el resorte es un resorte de espiral con chaflán.
6. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el resorte es elaborado de un metal no reactivo.
7. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el ensamble de pistón comprende un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen, estando elaborado el cuerpo de un material polimérico que es resistente al lechado en un solvente orgánico y que comprende una o más ranuras concéntricas, cada ranura siendo formada para retener un anillo-O elastomérico que proporciona los medios para encajar y sellar contra la pared del depósito.
8. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque el material polimérico se selecciona del grupo que consiste en polietileno, poliarilétercetonas y polietileno de peso molecular ultra alto.
9. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque el solvente orgánico comprende un solvente seleccionado del grupo que consiste en benzoato de bencilo y alcohol bencílico.
10. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, caracterizado porque el material polimérico produce lechados volátiles menores aproximadamente a 1.4 µg/ml cuando se exponen al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante al menos aproximadamente 45 días.
11. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque comprende además una membrana semipermeable colocada en un primer extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente osmótico.
12. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque comprende además un modulador de flujo colocado en un segundo extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente activo, teniendo el modulador de flujo un orificio para suministrar la formulación de agente activo al ambiente de fluidos.
13. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque el ensamble de pistón se mueve dentro del depósito en respuesta a la presión dentro del depósito.
14. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado porque la formulación de agente activo es una formulación de suspensión que comprende un vehículo de suspensión que comprende uno o más solventes orgánicos.
15. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en benzoato de bencilo y alcohol bencílico.
16. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque la formulación en suspensión comprende además una formulación de partículas que comprende uno o más interferones.
17. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque el interferón es seleccionado del grupo que consiste de interferón alfa, interferón beta, interferón delta, interferón gama, interferón omega, interferón lambda, interferón tau, y mezcla de los mismos.
18. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque el interferón es interferón omega.
19. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque el interferón es interferón beta.
20. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, caracterizado porque la formulación de agente activo es una formulación en suspensión que comprende una formulación de partículas que comprende uno o más péptidos insulinotrópicos.
21. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el péptido insulinotrópico es seleccionado del grupo que consiste de proteína 1 tipo glucagón (GLP-1) y exéndina-4.
22. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque: el depósito se elabora de una aleación de titanio; la formulación de agente activo es una formulación en suspensión que comprende una formulación de partículas que comprende un interferón omega, sacarosa, metionina, monohidrato de ácido cítrico, y citrato de sodio, y un vehículo de suspensión que comprende benzoato de bencilo y polivinilpirrolidona; la formulación de agente osmótico comprende dos tabletas cilindricas, comprendiendo cada tableta una sal de cloruro de sodio con enlazadores celulósicos y de povidona; el ensamble de pistón comprende polietileno de peso molecular ultra-alto, en donde el resorte retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito es un resorte de espiral con chaflán; el sistema de suministro osmótico comprende además, una membrana semipermeable colocada en el primer extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente osmótico, en donde la membrana semipermeable comprende poliuretano; y un modulador de flujo colocado en un segundo extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente activo, en donde el modulador de flujo comprende polieterétercetona.
23. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el sistema se puede implantar en su sujeto.
24. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23, caracterizado porque el depósito se elabora de un material impermeable.
25. El sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, caracterizado porque el sistema se implanta en un sujeto.
26. Un sistema de suministro osmótico para suministrar una formulación de agente activo a un ambiente de fluidos, caracterizado porque comprende: un depósito que tiene un lumen que contiene la formulación de agente activo y una formulación de agente osmótico, en donde el depósito comprende una aleación de titanio; la formulación de agente activo comprende una formulación en suspensión que comprende (i) una formulación de partículas que comprende interferón omega, sacarosa, metionina, monohidrato de ácido cítrico, y citrato de sodio, y (ii) un vehículo de suspensión que comprende benzoato de bencilo y polivinilpirrolidona; la formulación de agente osmótico que comprende dos tabletas cilindricas, comprendiendo cada tableta sal de cloruro de sodio con enlazadores celulósicos y povidona; un ensamble de pistón colocado en el lumen para aislar la formulación de agente activo de la formulación de agente osmótico, en donde (i) el ensamble de pistón comprende un cuerpo de columna que tiene una forma de reloj de arena construida y ajustada para colocarse en lumen, y (ii) el cuerpo de columna comprende polietileno de peso molecular ultra-alto, en donde el cuerpo de columna tiene además un aro en el extremo distal del mismo para encajar y sellar contra la pared del depósito y un resorte de bobina cantado retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito; una membrana semipermeable colocada en el primer extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente osmótico, en donde la membrana semipermeable comprende poliuretano; y un modulador de flujo colocado en un segundo extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente activo, en donde el modulador de flujo comprende polieterétercetona.
27. Un método para fabricar el sistema de suministro osmótico tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 26, caracterizado porque comprende: proporcionar el depósito, la formulación de agente activo, la formulación de agente osmótico, el ensamble de pistón, una membrana semipermeable y un modulador de flujo; ensamblar el depósito, la formulación de agente activo, la formulación de agente osmótico, el ensamble de pistón, la membrana semipermeable y el modulador de flujo, de modo que el ensamble de pistón se coloca en el lumen para aislar la formulación de agente activo de la formulación de agente osmótico, se coloca la membrana semipermeable en el primer extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente osmótico, y el modulador de flujo se coloca en un segundo extremo distal del depósito adyacente a la formulación de agente activo.
28. Un aparato de suministro osmótico, para utilizarse en un método para tratar un trastorno que responda a interferon en un sujeto, en donde el método comprende implantar en el sujeto el aparato tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 16 a la 19 y 26.
29. El aparato de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 28, para utilizarse en un método para tratar un trastorno que responda a interferon en un sujeto, en donde el trastorno que responde a interferon es infección con virus de hepatitis C.
30. El aparato de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque el interferón es interferon alfa o interferon omega.
31. El aparato de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 28, para utilizarse en un método para tratar un trastorno que responde a interferón en un sujeto, caracterizado porque el trastorno que responde a interferón es esclerosis múltiple.
32. El aparato de suministro osmótico tal y como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque el interferón es interferón beta o interferón omega.
33. Un aparato de suministro osmótico, para utilizarse en un método para tratar diabetes o enfermedades relacionadas con diabetes en un sujeto, en donde el método comprende implantar en un sujeto el aparato tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21.
34. Un ensamble de pistón para colocarse en un lumen de un depósito de un sistema de suministro osmótico, caracterizado porque comprende: un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen, siendo elaborado el cuerpo de un material polimérico que es resistente al lechado en la presencia de un solvente orgánico que comprende un solvente seleccionado del grupo que consiste en benzoato de bencilo y alcohol bencílico, y en donde el cuerpo comprende además medios para encajar y sellar contra una pared del depósito.
35. El ensamble de pistón tal y como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque el cuerpo es un cuerpo de columna que comprende un aro en el extremo distal del mismo para encajar y sellar contra la pared del depósito, y un resorte retenido en el extremo distal para inclinar el aro contra la pared del depósito.
36. El ensamble de pistón tal y como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el resorte es un resorte de espiral cantado y está elaborado de un metal no reactivo.
37. El ensamble de pistón tal y como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque el ensamble de pistón comprende un cuerpo construido y ajustado para colocarse en el lumen, estando elaborado el cuerpo de un material polimérico que es resistente al lechado en un solvente orgánico y que comprende una o más ranuras concéntricas, estando formada cada ranura para retener un anillo-O elastomérico que proporciona los medios para encajar y sellar contra la pared del depósito.
38. El ensamble de pistón tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 34 a la 37, caracterizado porque el material polimérico es seleccionado del grupo que consiste en polietileno, poliarilétercetonas y polietilenos de peso molecular ultra alto.
39. El ensamble de pistón tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 34 a la 38, caracterizado porque el material polimérico produce lechados volátiles menores a aproximadamente 1.4 g/ml cuando se exponen al solvente orgánico a una temperatura de 40°C durante al menos 45 días.