JP2003528917A - 抗高血圧薬および抗血管新生薬の治療的組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトなどの温血動物における血管新生に関連した疾患状態の処置用の薬剤の製造において用いるための抗血管新生薬および抗高血圧薬の組合せの使用に関する。本発明は、更に、抗血管新生薬および抗高血圧薬を含む医薬組成物、それらのキット、および血管新生に関連した疾患状態の処置方法であって、ヒトなどの温血動物への抗血管新生薬および抗高血圧薬の有効量の組合せの投与を含む方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、抗血管新生薬および抗高血圧薬の投与による血管新生に関連した疾
患状態の処置方法、抗血管新生薬および抗高血圧薬を含む医薬組成物、抗血管新
生薬および抗高血圧薬を含むキット、およびヒトなどの温血動物において抗血管
新生作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における抗血管新生薬および抗高
血圧薬の使用に関する。

【０００２】 新しい血管を形成する過程である血管新生は、胚発生、創傷治癒、および雌性
生殖機能のいくつかの成分を含めた種々の正常な過程において重要な役割を果た
している。しかしながら、望ましくないまたは病理学的な血管新生は、糖尿病性
網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫
を含めた多数の疾患状態に関係している（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol.
Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。

【０００３】 血管新生は、内皮細胞の成長の促進によって刺激される。酸性および塩基性線
維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ＆ｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）
を含めた、in vitro 内皮細胞成長促進活性を有する数種類のポリペプチドが識
別されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦとは対照的に、その受容体の
制限された発現によって、内皮細胞に対して比較的特異的である。ＶＥＧＦが、
正常および病理学的両方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 13
3: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:
139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 200
17-20024）の重要な刺激物質であるということを示す最近の証拠がある。血管透
過性の変化は、正常および病理学的両方の生理学的過程においてある役割を果た
しているとも考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 82
9-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）
。

【０００４】 したがって、ＶＥＧＦの活性の拮抗作用は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウ
マチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄
、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、機能不全
性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生および／
または増加した血管透過性に関連した多数の疾患状態において有益であると考え
られる。例えば、抗体とＶＥＧＦの隔離によるＶＥＧＦ作用の拮抗は、腫瘍成長
の阻害を引き起こすことがありうる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841844）
。

【０００５】 ＶＥＧＦは、いわゆる受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である内因性チロシ
ンキナーゼ活性を有する受容体に結合する。ＲＴＫは、細胞の原形質膜を越える
生化学シグナルの伝達において重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原
形質膜中のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインに連結した細胞
外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、その受容体上
および他の細胞内分子上両方のチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体関連チ
ロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化
は、種々の細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでに
、アミノ酸配列相同性によって定義される少なくとも１９種類の異なったＲＴＫ
サブファミリーが識別されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在の
ところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キナーゼイン
サートドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ
様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ４によって構成されている。これら同類のＲＴ
Ｋの内の二つ、すなわち、ＦｌｔおよびＫＤＲは、ＶＥＧＦを高親和性で結合す
ることがわかっている（De−Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terma
n et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種
細胞中で発現されるこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞のタンパク質およ
びカルシウムフラックスのチロシンリン酸化状態の変化に関連している。

【０００６】 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤である化合物は、例えば、国際特許
出願公開ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８
５６号、ＷＯ９７／３４８７６号、ＷＯ９７／４２１８７号、ＷＯ９８／１３３
５４号、ＷＯ９８／１３３５０号、ＷＯ９９／１０３４９号、ＷＯ００／２１９
５５号およびＷＯ００／４７２１２号に記載されている。

【０００７】 正常な哺乳動物では、血圧は厳しく制御されている。これは、多数の媒介物質
の複雑な相互作用によって容易にされるが、それらの作用は平衡に維持されてい
る。このシステムは、一つの媒介物質のレベルが変化した場合、これを、正常血
圧が維持されるように他の媒介物質によって補償するようにある。（血圧を維持
するシステムの概説について、読者は次を参照する。Guyton et al 1972 Annual
Review of Physiology 34, 13-46; and Quan et al 1997 Pacing and Clinical
Electrophysiology 20, 764-774）。高血圧症、すなわち、高血圧は、発作、急
性心筋梗塞および腎不全のようないろいろな心臓血管病を引き起こすので、血圧
を厳しく制御することは重要である。

【０００８】 多数の物質は、in vitro で血管への作用を示すが、これは、孤立して、in vi
vo での血管への作用を示唆していると考えられる。しかしながら、血圧の制御
の本質ゆえに、しばしば、いずれの in vivo の作用も補償されるので、正常血
圧が維持される。

【０００９】 ＶＥＧＦおよびＦＧＦは、血管の緊張への急性作用を有すると報告されている
。ＶＥＧＦは、in vitro においてイヌの頸動脈を拡張すること（Ku et. al., 1
993, Am J Physiol 265:H585-H592）および意識のあるラットで低血圧症を引き
起こすこと（Yang et. al., 1996, J Cardiovasc Pharmacol 27:838-844）がわ
かっている。しかしながら、in vivo のこれら作用は、一時的にすぎない。極め
て多い用量のＶＥＧＦ（２５０μｇ／ｋｇ）でも、意識のあるラットにおいて、
Yang et al は、正常血圧への回復を２０分以内に認めており、より少ない用量
では、血圧はかなり速く正常に戻った。Boussairi et. al. は、麻酔したラット
へのｂＦＧＦの投与で、類似した作用を認めており、１５μｇ／ｋｇのｂＦＧＦ
の添加後３０分以内に血圧は正常に戻った（J Cardiovasc Pharmacol 1994 23:9
9-102）。これら研究は、増殖因子投与後速やかにタキフィラキシー（または脱
感作）が生じることも示している。したがって、増殖因子の追加投与は、血圧に
作用しない。

【００１０】 ＦＧＦおよびＶＥＧＦ双方によって引き起こされる血管拡張は、少なくとも一
部分は、内皮細胞由来平滑筋弛緩因子（ＥＤＲＦ）とも称される酸化窒素（ＮＯ
）の放出に依ることが報告されている（Morbidelli et. al., 1996, Am J Physi
ol 270:H411-H415 and Wu et. al., 1996, Am J Physiol 271:H1087-H1093）。

【００１１】 国際特許出願公開ＷＯ９８／２８００６号には、妊婦の高血圧性障害を処置す
る方法であって、その妊婦に、ＶＥＧＦの量および／または活性を調節する一定
量の治療的物質を投与することを含む方法が記載されている。国際特許出願公開
ＷＯ００／１３７０３号には、高血圧症を処置する方法であって、患者に、ＶＥ
ＧＦのような血管新生因子またはそのアゴニストの有効量を投与することを含む
方法が記載されている。

【００１２】 意識のあるラットへの高レベルのＶＥＧＦの投与は、血圧の一時的減少を生じ
るだけであり、これは、タキフィラキシーのために維持されることはあり得ない
が、本発明者は、驚くべきことに、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、
ラットにおいて１回より多く投与された場合、特に、長期にわたって投与された
場合、血圧の持続した増加をもたらすということを発見した。したがって、本発
明は、ヒトなどの温血動物において、高血圧症を引き起こすことなく、抗血管新
生作用を生じることができる方法に関する。

【００１３】 したがって、本発明により、血管新生に関連した疾患状態の処置方法であって
、ヒトなどの温血動物への抗血管新生薬および抗高血圧薬の有効量の組合せの投
与を含む方法を提供する。

【００１４】 本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物における血管新生に関連
した疾患状態の処置用の薬剤の製造において用いるための抗血管新生薬および抗
高血圧薬の組合せの使用を提供する。

【００１５】 本発明のもう一つの特徴により、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物に
おける血管新生に関連した疾患状態の処置のための抗血管新生薬および抗高血圧
薬を含む医薬組成物を提供する。

【００１６】 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用
および／または血管透過性減少作用を生じる方法であって、その動物に、抗血管
新生薬および抗高血圧薬の有効量の組合せを投与することを含む方法を提供する
。

【００１７】 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用
および／または血管透過性減少作用を生じる薬剤の製造のための、抗血管新生薬
および抗高血圧薬の組合せの使用を提供する。

【００１８】 本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物に
おいて抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じるための、抗血
管新生薬および抗高血圧薬を含む医薬組成物を提供する。

【００１９】 本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、 （ａ）抗血管新生薬またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプ
ロドラッグ； （ｂ）抗高血圧薬またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロ
ドラッグ；および場合により、 （ｃ）薬学的に許容しうる担体または希釈剤 を含む医薬組成物を提供する。

【００２０】 本発明のもう一つの側面により、抗血管新生作用を必要としているヒトなどの
温血動物を処置する方法であって、この動物に、 （ａ）ある量の第一化合物であって、抗血管新生薬またはその薬学的に許容し
うる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ、またはその医薬組成物である第一化
合物；および （ｂ）ある量の第二化合物であって、抗高血圧薬またはその薬学的に許容しう
る塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ、またはその医薬組成物である第二化合
物 を投与することを含み、 ここにおいて、この第一化合物および第二化合物を、一緒に投与するかまたは、
最初に投与されるどちらかの化合物と逐次的に投与する方法、を提供する。

【００２１】 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用
および／または血管透過性減少作用を生じるのに用いるためのキットであって、 （ａ）抗血管新生薬またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプ
ロドラッグ、またはその医薬組成物； （ｂ）抗高血圧薬またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロ
ドラッグ、またはその医薬組成物；および （ｃ）これら薬剤を含有するための容器手段 を含むキットを提供する。

【００２２】 上で論じられたように、ＶＥＧＦおよびＦＧＦによって引き起こされる血管拡
張は、酸化窒素に依ると考えられる。したがって、理論的考察によって拘束され
たくはないが、ＶＥＧＦによって引き起こされる血圧の増加は、酸化窒素レベル
の調節に依ると考えられる。

【００２３】 したがって、本発明のもう一つの側面により、血管新生に関連した疾患状態の
処置方法であって、ヒトなどの温血動物への抗高血圧薬および、酸化窒素のレベ
ルに影響を与える抗血管新生薬の有効量の組合せの投与を含む方法を提供する。

【００２４】 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における血管新生に関連
した疾患状態の処置用の薬剤の製造において用いるための、抗高血圧薬および、
酸化窒素のレベルに影響を与える抗血管新生薬の組合せの使用を提供する。

【００２５】 本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物に
おける血管新生に関連した疾患状態の処置のための、抗高血圧薬および、酸化窒
素のレベルに影響を与える抗血管新生薬の組合せを含む医薬組成物を提供する。

【００２６】 本発明のもう一つの側面により、血管新生に関連した疾患状態の処置方法であ
って、ヒトなどの温血動物への抗高血圧薬および、チロシンキナーゼのシグナリ
ングを阻止する抗血管新生薬の有効量の組合せの投与を含む方法を提供する。

【００２７】 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における血管新生に関連
した疾患状態の処置用の薬剤の製造において用いるための、抗高血圧薬および、
チロシンキナーゼのシグナリングを阻止する抗血管新生薬の組合せの使用を提供
する。

【００２８】 本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物に
おける血管新生に関連した疾患状態の処置のための、抗高血圧薬および、チロシ
ンキナーゼのシグナリングを阻止する抗血管新生薬の組合せを含む医薬組成物を
提供する。

【００２９】 チロシンキナーゼには、受容体チロシンキナーゼおよび細胞内チロシンキナー
ゼ両方が含まれる。 受容体チロシンキナーゼには、次の増殖因子、すなわち、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、
上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、インスリン、肝細胞増殖因子および血小
板由来増殖因子の受容体が含まれるが、これに制限されるわけではない。

【００３０】 受容体チロシンキナーゼには、内因性チロシンキナーゼ活性を有する受容体、
および関連したチロシンキナーゼを活性化する受容体、例えば、インスリン受容
体が含まれる。

【００３１】 細胞内チロシンキナーゼには、ｓｒｃおよびフォーカルアドヒージョンキナー
ゼ（ＦＡＫ）が含まれるが、これに制限されるわけではない。 チロシンキナーゼの活性は、チロシンキナーゼ活性を阻害すること、受容体へ
のリガンドの結合を、例えば、抗体を用いて阻止すること、受容体アンタゴニス
トを用いること、またはキナーゼのコンホメーションを、例えば、アロステリッ
ク部位に結合する化合物を用いて変化させることを含めた多数の方法で阻止する
ことができるが、これに制限されるわけではない。

【００３２】 チロシンキナーゼのシグナリングは、チロシンキナーゼのレベルで阻止するこ
とができるし、またはチロシンキナーゼの活性化によってその活性が調節(modul
ate)される成分の活性を調節するシグナリング経路より更に下のレベルで阻止す
ることができる。

【００３３】 本発明のもう一つの側面により、血管新生に関連した疾患状態の処置方法であ
って、ヒトなどの温血動物への抗高血圧薬および、血管作用を有するチロシンキ
ナーゼの活性を調節する抗血管新生薬の有効量の組合せの投与を含む方法を提供
する。

【００３４】 本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物における血管新生に関連
した疾患状態の処置用の薬剤の製造において用いるための、抗高血圧薬および、
血管作用を有するチロシンキナーゼの活性を調節する抗血管新生薬の組合せの使
用を提供する。

【００３５】 本発明のもう一つの特徴により、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物に
おける血管新生に関連した疾患状態の処置のための、抗高血圧薬および、血管作
用を有するチロシンキナーゼの活性を調節する抗血管新生薬の組合せを含む医薬
組成物を提供する。

【００３６】 血管作用を有するチロシンキナーゼには、次の増殖因子、すなわち、ＶＥＧＦ
、ＦＧＦ、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、インスリン、肝細胞増殖因子
および血小板由来増殖因子の受容体が含まれるが、これに制限されるわけではな
い。

【００３７】 本発明のもう一つの側面により、血管新生に関連した疾患状態の処置方法であ
って、ヒトなどの温血動物への抗高血圧薬および、酸化窒素のレベルを調節する
チロシンキナーゼ阻害剤の有効量の組合せの投与を含む方法を提供する。

【００３８】 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における血管新生に関連
した疾患状態の処置用の薬剤の製造において用いるための、抗高血圧薬および、
酸化窒素のレベルを調節するチロシンキナーゼ阻害剤の組合せの使用を提供する
。

【００３９】 本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物に
おける血管新生に関連した疾患状態の処置のための、抗高血圧薬および、酸化窒
素のレベルを調節するチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを含む医薬組成物を提供
する。

【００４０】 酸化窒素のレベルを調節するチロシンキナーゼには、ＶＥＧＦ受容体およびＦ
ＧＦ受容体が含まれる。 本発明の組合せは、逐次的に投与してよいしまたは同時に投与してよい。逐次
的に投与される場合、抗血管新生薬かまたは抗高血圧薬を最初に投与してよい。

【００４１】 抗高血圧薬は、血圧を低下させる何らかの薬剤である。カルシウムチャンネル
遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンギオテンシン
II受容体アンタゴニスト（Ａ−IIアンタゴニスト）、利尿薬、βアドレナリン受
容体遮断薬（β遮断薬）、血管拡張薬およびαアドレナリン受容体遮断薬（α遮
断薬）を含めた多数の異なったカテゴリーの抗高血圧薬がある。いずれの抗高血
圧薬も、本発明によって用いることができ、各クラスからの例を以下に与える。

【００４２】 本発明の範囲内であるカルシウムチャンネル遮断薬には、アムロジピン（米国
特許第４，５７２，９０９号）；ベプリジル（bepridil）（米国特許第３，９６
２，２３８号または米国再発行第３０，５７７号）；クレンチアゼム（clentiaz
em）（米国特許第４，５６７，１７５号）；ジルチアゼム（米国特許第３，５６
２，２５７号）；フェンジリン（fendiline）（米国特許第３，２６２，９７７
号）；ガロパミル（gallopamil）（米国特許第３，２６１，８５９号）；ミベフ
ラジル（mibefradil）（米国特許第４，８０８，６０５号）；プレニラミン（米
国特許第３，１５２，１７３号）；セモチアジル（semotiadil）（米国特許第４
，７８６，６３５号）；テロジリン（terodiline）（米国特許第３，３７１，０
１４号）；ベラパミル（米国特許第３，２６１，８５９号）；アラニジピン（ar
anidipine）（米国特許第４，４４６，３２５号）；バルニジピン（barnidipine
）（米国特許第４，２２０，６４９号）；ベニジピン（benidipine）（欧州特許
出願公開第１０６，２７５号）；シルニジピン（cilnidipine）（米国特許第４
，６７２，０６８号）；エフォニジピン（efonidipine）（米国特許第４，８８
５，２８４号）；エルゴジピン（elgodipine）（米国特許第４，９５２，５９２
号）；フェロジピン（felodipine）（米国特許第４，２６４，６１１号）；イス
ラジピン（isradipine）（米国特許第４，４６６，９７２号）；ラシジピン（la
cidipine）（米国特許第４，８０１，５９９号）；レルカニジピン（lercanidip
ine）（米国特許第４，７０５，７９７号）；マニジピン（manidipine）（米国
特許第４，８９２，８７５号）；ニカルジピン（米国特許第３，９８５，７５８
号）；ニフェジピン（米国特許第３，４８５，８４７号）；ニルバジピン（nilv
adipine）（米国特許第４，３３８，３２２号）；ニモジピン（米国特許第３，
７９９，９３４号）；ニソルジピン（米国特許第４，１５４，８３９号）；ニト
レンジピン（米国特許第３，７９９，９３４号）；シンナリジン（米国特許第２
，８８２，２７１号）；フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号）；リ
ドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号）；ロメリジン（lomerizine）（
米国特許第４，６６３，３２５号）；ベンシクラン（bencyclane）（ハンガリー
特許第１５１，８６５号）；エタフェノン（ドイツ特許第１，２６５，７５８号
）；およびペルヘキシリン（英国特許第１，０２５，５７８号）が含まれるが、
これに制限されるわけではない。全てのこのような特許および特許出願の開示は
、本明細書中に援用される。

【００４３】 本発明の範囲内であるアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）には
、アラセプリル（alacepril）（米国特許第４，２４８，８８３号）；ベナゼプ
リル（benazepril）（米国特許第４，４１０，５２０号）；カプトプリル（米国
特許第４，０４６，８８９号および第４，１０５，７７６号）；セロナプリル（
ceronapril）（米国特許第４，４５２，７９０号）；デラプリル（delapril）（
米国特許第４，３８５，０５１号）；エナラプリル（米国特許第４，３７４，８
２９号）；フォシノプリル（fosinopril）（米国特許第４，３３７，２０１号）
；イミダプリル（imidapril）（米国特許第４，５０８，７２７号）；リジノプ
リル（米国特許第４，５５５，５０２号）；モベルチプリル（moveltipril）（
ベルギー特許第８９３，５５３号）；ペリンドプリル（perindopril）（米国特
許第４，５０８，７２９号）；キナプリル（quinapril）（米国特許第４，３４
４，９４９号）；ラミプリル（ramipril）（米国特許第４，５８７，２５８号）
；スピラプリル（spirapril）（米国特許第４，４７０，９７２号）；テモカプ
リル（temocapril）（米国特許第４，６９９，９０５号）；およびタンドラプリ
ル（trandolapril）（米国特許第４，９３３，３６１号）が含まれるが、これに
制限されるわけではない。全てのこのような特許の開示は、本明細書中に援用さ
れる。

【００４４】 本発明の範囲内であるアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（Ａ−IIアン
タゴニスト）には、カンデサルタン（candesartan）（米国特許第５，１９６，
４４４号）；エプロサルタン（eprosartan）（米国特許第５，１８５，３５１号
）；イルベサルタン（irbesartan）（米国特許第５，２７０，３１７号）；ロサ
ルタン（losartan）（米国特許第５，１３８，０６９号）；およびバルサルタン
（valsartan）（米国特許第５，３９９，５７８号）が含まれるが、これに制限
されるわけではない。全てのこのような米国特許の開示は、本明細書中に援用さ
れる。

【００４５】 本発明の範囲内であるβ遮断薬には、アセブトロール（米国特許第３，８５７
，９５２号）；アルプレノロール（オランダ特許出願第６，６０５，６９２号）
；アモスラロール（amosulalol）（米国特許第４，２１７，３０５号）；アロチ
ノロール（arotinolol）（米国特許第３，９３２，４００号）；アテノロール（
米国特許第３，６６３，６０７号および第３，８３６，６７１号）；ベフノロー
ル（befunolol）（米国特許第３，８５３，９２３号）；ベタキソロール（betax
olol）（米国特許第号４，２５２，９８４）；ベバントロール（bevantolol）（
米国特許第３，８５７，８９１号）；ビソプロロール（bisoprolol）（米国特許
第４，２５８，０６２号）；ボピンドロール（bopindolol）（米国特許第４，３
４０，５４１号）；ブクモロール（bucumolol）（米国特許第３，６６３，５７
０号）；ブフェトロール（bufetolol）（米国特許第３，７２３，４７６号）；
ブフラロール（bufuralol）（米国特許第３，９２９，８３６号）；ブニトロロ
ール（bunitrolol）（米国特許第３，５４１，１３０号）；ブプラノロール（bu
pranolol）（米国特許第３，３０９，４０６号）；ブチドリン塩酸塩（butidrin
e hydrochloride）（フランス特許第１，３９０，０５６号）；ブトフィロロー
ル（butofilolol）（米国特許第４，３０２，６０１号）；カラゾロール（caraz
olol）（ドイツ特許第２，２４０，５９９号）；カルテオロール（carteolol）
（米国特許第３，９１０，９２４号）；カルベディロール（米国特許第４，５０
３，０６７号）；セリプロロール（celiprolol）（米国特許第４，０３４，００
９号）；セタモロール（cetamolol）（米国特許第４，０５９，６２２号）；ク
ロラノロール（cloranolol）（ドイツ特許第２，２１３，０４４号）；ジレバロ
ール（dilevalol）（Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982,
25, 670）；エパノロール（epanolol）（米国特許第４，１６７，５８１号）；
インデノロール（indenolol）（米国特許第４，０４５，４８２号）；ラベタロ
ール（米国特許第４，０１２，４４４号）；レボブノロール（米国特許第４，４
６３，１７６号）；メピンドロール（mepindolol）（Seeman et al, Helv. Chim
. Acta, 1971, 54, 2411）；メチプラノール（metipranolol）（チェコスロバキ
ア特許出願第１２８，４７１号）；メトプロロール（米国特許第３，８７３，６
００号）；モプロロール（moprolol）（米国特許第３，５０１，７６９号）；ナ
ドロール（米国特許第３，９３５，２６７号）；ナドキソロール（nadoxolol）
（米国特許第３，８１９，７０２号）；ネビバロール（nebivalol）（米国特許
第４，６５４，３６２号）；ニプラジロール（nipradilol）（米国特許第４，３
９４，３８２号）；オクスプレノロール（英国特許第１，０７７，６０３号）；
ペンブトロール（penbutolol）（米国特許第３，５５１，４９３号）；ピンドロ
ール（スイス特許第４６９，００２号および第４７２，４０４号）；プラクトロ
ール（米国特許第３，４０８，３８７号）；プロネタロール（英国特許第９０９
，３５７号）；プロプラノロール（米国特許第３，３３７，６２８号および第３
，５２０，９１９号）；ソタロール（Uloth et al., Journal of Medicinal Che
mistry, 1966, 9, 88）；スルフィナロール（sulfinalol）（ドイツ特許第２，
７２８，６４１号）；タリノロール（talindol）（米国特許第３，９３５，２５
９号および第４，０３８，３１３号）；テルタトロール（tertatolol）（米国特
許第３，９６０，８９１号）；チリソロール（tilisolol）（米国特許第４，１
２９，５６５号）；チモロール（米国特許第３，６５５，６６３号）；トリプロ
ロール（toliprolol）（米国特許第３，４３２，５４５号）；およびジベノロー
ル（xibenolol）（米国特許第４，０１８，８２４号）が含まれるが、これに制
限されるわけではない。全てのこのような特許、特許出願および参考文献の開示
は、本明細書中に援用される。

【００４６】 本発明の範囲内であるα遮断薬には、アモスラロール（米国特許第４，２１７
，３０５号）；アロチノロール（本明細書中の前に記載のように製造することが
できる）；ダピプラゾール（dapiprazole）（米国特許第４，２５２，７２１号
）；ドキサゾシン（米国特許第４，１８８，３９０号）；フェンスピリド（fens
piride）（米国特許第３，３９９，１９２号）；インドラミン（米国特許第３，
５２７，７６１号）；ラベトロール（labetolol）、ナフトピリジル（naftopidi
l）（米国特許第３，９９７，６６６号）；ニセルゴリン（nicergoline）（米国
特許第３，２２８，９４３号）；プラゾシン（米国特許第３，５１１，８３６号
）；タムスロシン（tamsulosin）（米国特許第４，７０３，０６３号）；トラゾ
リン（米国特許第２，１６１，９３８号）；トリマゾシン（trimazosin）（米国
特許第３，６６９，９６８号）；および当業者に周知の方法によって天然源から
単離することができるヨヒンビンが含まれるが、これに制限されるわけではない
。全てのこのような米国特許の開示は、本明細書中に援用される。

【００４７】 本明細書中で用いられる“血管拡張薬”という用語は、大脳血管拡張薬、冠状
動脈血管拡張薬および末梢血管拡張薬を含む意味である。本発明の範囲内である
大脳血管拡張薬には、ベンシクラン（bencyclane）（本明細書中の前に記載のよ
うに製造することができる）；シンナリジン（本明細書中の前に記載のように製
造することができる）；Kennedy et al., Journal of the American Chemical S
ociety, 1955, 77, 250 に開示されたように天然源から単離することができるし
または Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185 に開示さ
れたように合成することができるシチコリン（citicoline）；シクランデレート
（米国特許第３，６６３，５９７号）；シクロニケート（ciclonicate）（ドイ
ツ特許第１，９１０，４８１号）；ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（英国特
許第８６２，２４８号）；エブルナモニン（eburnamonine）（Hermann et al.,
Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540）；ファスジル
（fasudil）（米国特許第４，６７８，７８３号）；フェノキセジル（fenoxedil
）（米国特許第３，８１８，０２１号）；フルナリジン（米国特許第３，７７３
，９３９号）；イブジラスト（ibudilast）（米国特許第３，８５０，９４１号
）；イフェンプロジル（ifenprodil）（米国特許第３，５０９，１６４号）；ロ
メリジン（lomerizine）（米国特許第４，６６３，３２５号）；ナフロニル（米
国特許第３，３３４，０９６号）；ニカメテート（nicametate）（Blicke et al
., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722）；ニセルゴ
リン（本明細書中の前に記載のように製造することができる）；ニモジピン（米
国特許第３，７９９，９３４号）；Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954,
17, 371 に概説されたように製造することができるパパベリン；ペンチフィリン
（ドイツ特許第８６０，２１７号）；チノフェドリン（tinofedrine）（米国特
許第３，７６７，６７５号）；ビンカミン（vincamine）（米国特許第３，７７
０，７２４号）；ビンポセチン（vinpocetine）（米国特許第４，０３５，７５
０号）；およびビキジル（viquidil）（米国特許第２，５００，４４４号）が含
まれるが、これに制限されるわけではない。全てのこのような特許および参考文
献の開示は、本明細書中に援用される。

【００４８】 本発明の範囲内である冠状動脈血管拡張薬には、アモトリフェン（amotriphen
e）（米国特許第３，０１０，９６５号）；ベンダゾール（bendazol）（Feitels
on, et al., J. Chem. Soc. 1958, 2426）；ヘミコハク酸ベンフロジル（benfur
odil hemisuccinate）（米国特許第３，３５５，４６３号）；ベンズヨーダロン
（米国特許第３，０１２，０４２号）；クロラシジン（chloracizine）（英国特
許第７４０，９３２号）；クロモナール（米国特許第３，２８２，９３８号）；
クロベンフラル（clobenfural）（英国特許第１，１６０，９２５号）；当業者
に周知の、例えば、Annalen, 1870, 155, 165 を参照されたい方法によってプロ
パンジオールから製造することができるクロニトレート（clonitrate）；クロリ
クロメン（cloricromen）（米国特許第４，４５２，８１１号）；ジラゼプ（dil
azep）（米国特許第３，５３２，６８５号）；ジピリダモール（英国特許第８０
７，８２６号）；ドロプレニルアミン（droprenilamine）（ドイツ特許第２，５
２１，１１３号）；エフロキセート（efloxate）（英国特許第８０３，３７２号
および第８２４，５４７号）；当業者に周知の方法にしたがってエリトリトール
のニトロ化によって製造することができる四硝酸エリトリチル；エタフェノン（
ドイツ特許第１，２６５，７５８号）；フェンジリン（fendiline）（米国特許
第３，２６２，９７７号）；フロレジル（floredil）（ドイツ特許第２，０２０
，４６４号）；ガングレフェン（ganglefene）（ソ連邦特許第１１５，９０５号
）；ヘキセストロールビス（β−ジエチルアミノエチル）エーテル（Lowe et al
., J. Chem. Soc. 1951, 3286）；ヘキソベンジン（米国特許第３，２６７，１
０３号）；イトラミントシラート（itramin tosylate）（スウェーデン特許第１
６８，３０８号）；ケリン（Baxter et al., Journal of the Chemical Society
, 1949, S 30）；リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号）；当業者に
周知の方法にしたがってマンニトールのニトロ化によって製造することができる
六硝酸マンニトール；メジバジン（medibazine）（米国特許第３，１１９，８２
６号）；ニトログリセリン；当業者に周知の方法にしたがってペンタエリトリト
ールのニトロ化によって製造することができる四硝酸ペンタエリトリトール；ペ
ントリニトロール（pentrinitrol）（ドイツ特許第６３８，４２２−３号）；ペ
ルヘキシリン（本明細書中の前に記載のように製造することができる）；ピメフ
ィリン（pimefylline）（米国特許第３，３５０，４００号）；プレニラミン（
米国特許第３，１５２，１７３号）；硝酸プロパチル（フランス特許第１，１０
３，１１３号）；トラピジル（東ドイツ特許第５５，９５６号）；トリクロミル
（tricromyl）（米国特許第２，７６９，０１５号）；トリメタジジン（米国特
許第３，２６２，８５２号）；当業者に周知の方法にしたがって、トリエタノー
ルアミンのニトロ化後、リン酸での沈澱によって製造することができるリン酸ト
ロルニトレート；ビスナジン（visnadine）（米国特許第２，８１６，１１８号
および第２，９８０，６９９号）が含まれるが、これに制限されるわけではない
。全てのこのような特許および参考文献の開示は、本明細書中に援用される。

【００４９】 本発明の範囲内である末梢血管拡張薬には、アルミニウムニコチネート（米国
特許第２，９７０，０８２号）；バメタン（bamethan）（Corrigan et al., Jou
rnal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894）；ベンシクラン（
本明細書中の前に記載のように製造することができる）；ベタヒスチン（Walter
et al, Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771）；ブラ
ジキニン（Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252）；ブロ
ビンカミン（brovincamine）（米国特許第４，１４６，６４３号）；ブフェンヨ
ード（bufeniode）（米国特許第３，５４２，８７０号）；ブフロメジル（buflo
medil）（米国特許第３，８９５，０３０号）；ブタラミン（butalamine）（米
国特許第３，３３８，８９９号）；セチエジル（cetiedil）（フランス特許第１
，４６０，５７１号）；シクロニケート（ドイツ特許第１，９１０，４８１号）
；シネパジド（cinepazide）（ベルギー特許第７３０，３４５号）；シンナリジ
ン（本明細書中の前に記載のように製造することができる）；シクランデレート
（本明細書中の前に記載のように製造することができる）；ジクロロ酢酸ジイソ
プロピルアミン（本明細書中の前に記載のように製造することができる）；エレ
ドイシン（eledoisin）（英国特許第９８４，８１０号）；フェノキセジル（本
明細書中の前に記載のように製造することができる）；フルナリジン（本明細書
中の前に記載のように製造することができる）；ヘプロニケート（hepronicate
）（米国特許第３，３８４，６４２号）；イフェンプロジル（本明細書中の前に
記載のように製造することができる）；イロプロスト（iloprost）（米国特許第
４，６９２，４６４号）；ニコチン酸イノシトール（Badgett et al., Journal
of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907）；イソクスプリン（米国
特許第３．０５６，８３６号）；カリジン（Nicolaides et al., Biochem. Biop
hys. Res. Commun., 1961, 6, 210）；カリクレイン（ドイツ特許第１，１０２
，９７３号）；モキシシリート（ドイツ特許第９０５，７３８号）；ナフロニル
（本明細書中の前に記載のように製造することができる）；ニカメテート（本明
細書中の前に記載のように製造することができる）；ニセルゴリン（本明細書中
の前に記載のように製造することができる）；ニコフラノース（スイス特許第３
６６，５２３号）；ナイリドリン（米国特許第２，６６１，３７２号および第２
，６６１，３７３号）；ペンチフィリン（本明細書中の前に記載のように製造す
ることができる）；米国特許第３，４２２，１０７号に開示されたように製造す
ることができるペントキシフィリン；ピリベジル（米国特許第３，２９９，０６
７号）；Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed, New Jersey 1996, pag
e 1353 に挙げられたいずれかの方法によって製造することができるプロスタグ
ランジンＥ₁；スロクチジル（suloctidil）（ドイツ特許第２，３３４，４０４
号）；トラゾリン（米国特許第２，１６１，９３８号）；およびキサンチノール
ナイアシネート（ドイツ特許第１，１０２，７５０号または Korbonits et al,
Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98）が含まれるが、これに制限されるわけでは
ない。全てのこのような特許および参考文献の開示は、本明細書中に援用される
。

【００５０】 本発明の範囲内の“利尿薬”という用語には、ベンゾチアジアジン誘導体利尿
薬、有機水銀化合物利尿薬、プリン利尿薬、ステロイド利尿薬、スルホンアミド
誘導体利尿薬、ウラシル利尿薬、およびアマノジン（amanozine）（オーストリ
ア特許第１６８，０６３号）；アミロライド（ベルギー特許第６３９，３８６号
）；アルブチン（arbutin）（Tschitschibabin et al., Annalen, 1930, 479, 3
03）；クロラザニル（オーストリア特許第１６８，０６３号）；エタクリン酸（
米国特許第３，２５５，２４１号）；エトゾリン（米国特許第３，０７２，６５
３号）；ヒドラカルバジン（hydracarbazine）（英国特許第８５６，４０９号）
；イソソルビド（米国特許第３，１６０，６４１号）；マンニトール；メトカル
コン（metochalcone）（Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957）；ムゾリ
ミン（muzolimine）（米国特許第４，０１８，８９０号）；ペルヘキシリン（本
明細書中の前に記載のように製造することができる）；チクリナフェン（米国特
許第３，７５８，５０６号）；トリアムテレン（米国特許第３，０８１，２３０
号）；および尿素のような他の利尿薬が含まれるが、これに制限されるわけでは
ない。全てのこのような特許および参考文献の開示は、本明細書中に援用される
。

【００５１】 本発明の範囲内のベンゾチアジアジン誘導体利尿薬には、アルチアジド（alth
iazide）（英国特許第９０２，６５８号）；ベンドロフルメチアジド（米国特許
第３，３９２，１６８号）；ベンズチアジド（米国特許第３，４４０，２４４号
）；ベンジルヒドロクロロチアジド（米国特許第３，１０８，０９７号）；ブチ
アジド（英国特許第８６１，３６７号および第８８５，０７８号）；クロロチア
ジド（米国特許第２，８０９，１９４号および第２，９３７，１６９号）；クロ
ルタリドン（米国特許第３，０５５，９０４号）；シクロペンチアジド（ベルギ
ー特許第５８７，２２５号）；シクロチアジド（Whitehead et al., Journal of
Organic Chemistry, 1961, 26, 2814）；エピチアジド（米国特許第３，００９
，９１１号）；エチアジド（英国特許第８６１，３６７号）；フェンキゾン（fe
nquizone）（米国特許第３，８７０，７２０号）；インダパミド（米国特許第３
，５６５，９１１号）；ヒドロクロロチアジド（米国特許第３，１６４，５８８
号）；ヒドロフルメチアジド（米国特許第３，２５４，０７６号）；メチクロチ
アジド（Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82
, 1132）；メチクラン（meticrane）（フランス特許第Ｍ２７９０号および第１
，３６５，５０４号）；メトラゾン（metolazone）（米国特許第３，３６０，５
１８号）；パラフルチジド（paraflutizide）（ベルギー特許第６２０，８２９
号）；ポリチアジド（米国特許第３，００９，９１１号）；キネサゾン（米国特
許第２，９７６，２８９号）；テクロチアジド（Close et al., Journal of the
American Chemical Society, 1960, 82, 1132）；およびトリクロルメチアジド
（trichlormethiazide）（deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113）が
含まれるが、これに制限されるわけではない。全てのこのような特許および参考
文献の開示は、本明細書中に援用される。

【００５２】 本発明の範囲内のスルホンアミド誘導体利尿薬には、アセタゾラミド（米国特
許第２，５５４，８１６号）；アンブシド（ambuside）（米国特許第３，１８８
，３２９号）；アゾセミド（azosemide）（米国特許第３，６６５，００２号）
；ブメタニド（米国特許第３，８０６，５３４号）；ブタゾラミド（butazolami
de）（英国特許第７６９，７５７号）；クロルアミノフェンアミド（米国特許第
２，８０９，１９４号、第２，９６５，６５５号および第２，９６５，６５６号
）；クロフェナミド（Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307）；クロパミ
ド（米国特許第３，４５９，７５６号）；クロレキソロン（clorexolone）（米
国特許第３，１８３，２４３号）；ジスルファミド（英国特許第８５１，２８７
号）；エトゾラミド（ethozolamide）（英国特許第７９５，１７４号）；フロセ
ミド（米国特許第３，０５８，８８２号）；メフルシド（mefruside）（米国特
許第３，３５６，６９２号）；メタゾルアミド（米国特許第２，７８３，２４1
号）；ピレタニド（米国特許第４，０１０，２７３号）；トルセミド（torsemid
e）（米国特許第４，０１８，９２９号）；トリパミド（tripamide）（日本国特
許第７３ ０５，５８５号）；およびジパミド（xipamide）（米国特許第３，５
６７，７７７号）が含まれるが、これに制限されるわけではない。全てのこのよ
うな特許および参考文献の開示は、本明細書中に援用される。

【００５３】 更に、本発明によって用いることができる抗高血圧薬およびそれらの薬学的に
許容しうる塩は、プロドラッグ、水和物または溶媒和化合物として存在してよい
。これら水和物および溶媒和化合物も、本発明の範囲内である。

【００５４】 本発明の好ましい抗高血圧薬には、カルシウムチャンネル遮断薬、Ａ−IIアン
タゴニスト、ＡＣＥ阻害剤およびβ遮断薬が含まれる。 本発明のより好ましい抗高血圧薬には、ＡＣＥ阻害剤、具体的には、リシノプ
リルおよびカプトプリルが含まれる。

【００５５】 本明細書中に記載の抗高血圧薬は、概して、商業的に入手可能であるし、また
は本明細書中の前に与えられた参考文献に記載のものを含めた標準的な技法によ
って製造することができる。

【００５６】 抗血管新生薬は、新しい血管の成長および維持を阻害する何らかの薬剤である
。増殖因子の作用を阻害する薬剤；抗浸潤薬；および血管標的(targeting)薬が
含まれるがこれに制限されるわけではない多数の異なったカテゴリーの抗高血圧
薬がある。

【００５７】 増殖因子の作用を阻害する薬剤には、 （ｉ）受容体アンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ受容体抗体（Genentech,
カナダ特許出願第２２１３８３３号）； （ii）プロテインキナーゼＣ阻害剤； （iii）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ５４１６（Sugen, 国際特許出
願ＷＯ９６／４０１１６号）のような、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害
剤；および （iv）受容体Ｔｉｅ−１および／またはＴｉｅ２のシグナリングのモジュレー
ター； （ｖ）タンパク質発現の阻害剤、例えば、ＲＰＩ４６１０（Ribozyme, 米国特
許第４９８７０７１号）のような、ＶＥＧＦ発現の阻害剤 が含まれるが、これに制限されるわけではない。

【００５８】 抗浸潤薬には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼ
プラスミノーゲンアクチベーター受容体アンタゴニストおよびウロキナーゼプラ
スミノーゲンアクチベーター阻害剤が含まれる。マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害剤には、プリノマスタト（prinomastat）（Agouron, 米国特許第５７５
３６５３号）；イロマスタト（ilomastat）（Glycomed, 国際特許出願公開ＷＯ
９２／９５５６号）；マリマスタト（marimastat）（British Biotechnology,
国際特許出願公開ＷＯ９４／２４４７号）；およびバチマスタト（batimastat）
（British Biotechnology, 国際特許出願公開 ＷＯ９０／５７１９号）が含まれ
る。ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体アンタゴニストには、
国際特許出願公開ＷＯ９６／４０７４７号に開示された化合物および国際特許出
願公開ＷＯ２０００００１８０２号に開示された化合物が含まれる。ウロキナー
ゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤には、国際特許出願公開ＷＯ２０００
００５２４５号に開示された化合物が含まれる。

【００５９】 血管標的薬には、Combretastatin Ａ４（Bristol Myers Squibb, 米国特許第
４９９６２３７号）；および国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６号およびＷ
Ｏ００／４０５２９号に記載された血管損傷性薬が含まれ、これら開示はそのま
ま、本明細書中に援用される。特に好ましい血管損傷性薬は、 Ｎ−アセチルコルヒチノール−Ｏ−リン酸（ＷＯ９９／０２１６６号の実施例
１）である。

【００６０】 他の抗血管新生薬には、サメ軟骨より単離されるＡＥ９１（Neovastat）（Aet
erna, 米国特許第５６１８９２５号、第５９８５８３９号および第６０２５３３
４号）；サリドマイド（Celgene, 米国特許第５４６３０６３号）；および Vita
xin（ＬＭ６０９，抗インテグリン抗体 Cell 1994 79 1157-1164）が含まれる。

【００６１】 好ましい抗血管新生薬は、増殖因子の作用を阻害する薬剤、具体的には、チロ
シンキナーゼ阻害剤である。最も好ましいのは、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナー
ゼ阻害剤である。

【００６２】 好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤には、国際特許出願公開ＷＯ
９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号、ＷＯ
９７／３４８７６号、ＷＯ９７／４２１８７号、ＷＯ９８／１３３５４号、ＷＯ
９８／１３３５０号、ＷＯ９９／１０３４９号、ＷＯ００／２１９５５号および
ＷＯ００／４７２１２号に記載されたものが含まれ、これら出願の各々の開示は
そのまま、本明細書中に援用される。

【００６３】 好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＷＯ００／４７２１２号
に記載されており、次の式Ｉを有するもの、またはその薬学的に許容しうる塩、
溶媒和化合物またはプロドラッグである。

【００６４】

【化２】

【００６５】 式中、 環Ｃは、飽和または不飽和であってよい、芳香族または非芳香族であってよい
、そしてＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し
ていてもよい、８員、９員、１０員、１２員または１３員の二環式または三環式
部分であり； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−または直接結合であり； ｎは、０〜５の整数であり； ｍは、０〜３の整数であり； Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ³Ｒ⁴
（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、
水素またはＣ_1-3アルキルである）、またはＲ⁵Ｘ¹− ［式中、Ｘ¹は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷−、Ｓ
Ｏ₂ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁹ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁰−（ここにおいて、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸
、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキ
シＣ_2-3アルキルである）であり、そして Ｒ⁵は、次の２２種類の基 （１）水素、オキシラニルＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-5アルキルであって、非置
換であってよいしまたは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノ
より選択される１個またはそれより多い基で置換されていてよいもの； （２）Ｃ_1-5アルキルＸ²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹ （式中、Ｘ²は、−Ｏ−または−ＮＲ¹²−（式中、Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-3アルキル
またはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そして Ｒ¹¹は、Ｃ_1-3アルキル、−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴または−ＯＲ¹⁵（ここにおいて、Ｒ¹³
、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素
、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）； （３）Ｃ_1-5アルキルＸ³Ｒ¹⁶ （式中、Ｘ³は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ
Ｒ¹⁷Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁹−、−ＮＲ²⁰ＳＯ₂−また
は−ＮＲ²¹−（ここにおいて、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、各々独立
して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であ
り、そして Ｒ¹⁶は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ
、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽
和複素環式基であり、このＣ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ
およびＣ_1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよ
く、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シア
ノアルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1 -4} アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
ルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4
アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）
アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキ
ル）アミノＣ_1-4アルコキシおよび基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アルキル）_g環Ｄ（式
中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓおよ
びＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環
式基であり、この環状基は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１個またはそれより
多い置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有して
いてよい）； （４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｒ²² （式中、Ｘ⁴およびＸ⁵は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ²³Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{2 4} −、−ＳＯ₂ＮＲ²⁵−、−ＮＲ²⁶ＳＯ₂−またはＮＲ²⁷−（ここにおいて、Ｒ²³
、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたは
Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そして Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）
； （５）Ｒ²⁸ （式中、Ｒ²⁸は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子
を有する５〜６員飽和複素環式基（炭素または窒素によって連結される）であっ
て、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シアノアルキル、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、
Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_{1 -4} アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、
Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルコ
キシおよび基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アルキル）_g環Ｄ（式中、ｆは０または１で
あり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択
される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環式基であり、この環状
基は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１個またはそれより多い置換基を有してい
てよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい複素環式基で
ある）； （６）Ｃ_1-5アルキルＲ²⁸ （式中、Ｒ²⁸は、本明細書中に定義の通りである）； （７）Ｃ_2-5アルケニルＲ²⁸ （式中、Ｒ²⁸は、本明細書中に定義の通りである）； （８）Ｃ_2-5アルキニルＲ²⁸ （式中、Ｒ²⁸は、本明細書中に定義の通りである）； （９）Ｒ²⁹ （式中、Ｒ²⁹は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族複素環式基（炭素または窒素に
よって連結される）であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式
基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1- 4} ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒド
ロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁰ Ｒ³¹、−ＮＲ³²Ｃ（Ｏ）Ｒ³³（ここにおいて、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²およびＲ³³は
、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ_1-4アルキルま
たはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）および基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アル
キル）_g環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５
〜６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１
個またはそれより多い置換基を有していてよい）より選択される５個までの置換
基を有していてよい）； （１０）Ｃ_1-5アルキルＲ²⁹ （式中、Ｒ²⁹は、本明細書中に定義の通りである）； （１１）Ｃ_2-5アルケニルＲ²⁹ （式中、Ｒ²⁹は、本明細書中に定義の通りである）； （１２）Ｃ_2-5アルキニルＲ²⁹ （式中、Ｒ²⁹は、本明細書中に定義の通りである）； （１３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁹ （式中、Ｘ⁶は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ³⁴Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ³⁶−、−ＮＲ³⁷ＳＯ₂−または−ＮＲ³⁸−（こ
こにおいて、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、各々独立して、水素、Ｃ_{1- 3} アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そしてＲ²⁹は
、本明細書中に定義の通りである）； （１４）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁷Ｒ²⁹ （式中、Ｘ⁷は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ³⁹Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁰−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴¹−、−ＮＲ⁴²ＳＯ₂−または−ＮＲ⁴³−（こ
こにおいて、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁴³は、各々独立して、水素、Ｃ_{1- 3} アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そしてＲ²⁹は
、本明細書中に定義の通りである）； （１５）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁸Ｒ²⁹ （式中、Ｘ⁸は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴⁴Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶−、−ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂−または−ＮＲ⁴⁸−（こ
こにおいて、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、各々独立して、水素、Ｃ_{1- 3} アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そしてＲ²⁹は
、本明細書中に定義の通りである）； （１６）Ｃ_1-4アルキルＸ⁹Ｃ_1-4アルキルＲ²⁹ （式中、Ｘ⁹は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴⁹Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁰−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵¹−、−ＮＲ⁵²ＳＯ₂−または−ＮＲ⁵³−（こ
こにおいて、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、各々独立して、水素、Ｃ_{1- 3} アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そしてＲ²⁹は
、本明細書中に定義の通りである）； （１７）Ｃ_1-4アルキルＸ⁹Ｃ_1-4アルキルＲ²⁸ （式中、Ｘ⁹およびＲ²⁸は、本明細書中に定義の通りである）； （１８）Ｃ_2-5アルケニルであって、非置換であってよいし、またはヒドロキ
シ、フルオロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）ア
ミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−
ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれより多い
基で置換されていてよいもの； （１９）Ｃ_2-5アルキニルであって、非置換であってよいし、またはヒドロキ
シ、フルオロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）ア
ミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−
ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれより多い
基で置換されていてよいもの； （２０）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁹Ｃ_1-4アルキルＲ²⁸ （式中、Ｘ⁹およびＲ²⁸は、本明細書中に定義の通りである）； （２１）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｃ_1-4アルキルＲ²⁸ （式中、Ｘ⁹およびＲ²⁸は、本明細書中に定義の通りである）；および （２２）Ｃ_1-4アルキルＲ⁵⁴（Ｃ_1-4アルキル）_q（Ｘ⁹）_rＲ⁵⁵ （式中、Ｘ⁹は本明細書中に定義の通りであり、 ｑは０または１であり、 ｒは０または１であり、そして Ｒ⁵⁴およびＲ⁵⁵は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、およびＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテ
ロ原子を有する５〜６員飽和複素環式基より選択され、このＣ_1-3アルキル基は
、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシより選択される１個ま
たは２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ
、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シアノアルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシ
アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルス
ルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アミノアルキル、
Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4 アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_{1 -4} アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルコキシおよび基−（−Ｏ−
）_f（Ｃ_1-4アルキル）_g環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１で
あり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ
原子を有する５〜６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ_1-4アルキルよ
り選択される１個またはそれより多い置換基を有していてよい）より選択される
１個または２個の置換基を有していてよく、但し、Ｒ⁵⁴は、水素ではあり得ない
という条件付きである） の内の一つより選択され；そして更に、 Ｒ⁵Ｘ¹−中のいずれのＣ_1-5アルキル基、Ｃ_2-5アルケニル基またはＣ_2-5アル
キニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれ
より多い置換基を有していてよい］ であり； Ｒ¹は、水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシメチル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4ハロアルキル、シア
ノ、アミノ、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、
ニトロ、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキ
ルスルファニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カル
バモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カル
バモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ_1-4アルキルスルホニル）アミ
ノ、Ｎ−（Ｃ_1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ_1-4アルキルスルホニル）アミノ、２個の環Ｃ炭素原子に結合したＣ_3-7 アルキレン鎖、Ｃ_1-4アルカノイルアミノＣ_1-4アルキル、カルボキシ、または基
Ｒ⁵⁶Ｘ¹⁰ ［式中、Ｘ¹⁰は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵⁷Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁸−
、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁹−、−ＮＲ⁶⁰ＳＯ₂−または−ＮＲ⁶¹−（ここにおいて、Ｒ⁵⁷、Ｒ⁵⁸ 、Ｒ⁵⁹、Ｒ⁶⁰およびＲ⁶¹は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3 アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そして Ｒ⁵⁶は、次の２２種類の基 （１）水素、オキシラニルＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-5アルキルであって、非置
換であってよいしまたは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノ
より選択される１個またはそれより多い基で置換されていてよいもの； （２）Ｃ_1-5アルキルＸ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶² （式中、Ｘ¹¹は、−Ｏ−または−ＮＲ⁶³−（式中、Ｒ⁶³は、水素、Ｃ_1-3アルキ
ルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そして Ｒ⁶²は、Ｃ_1-3アルキル、−ＮＲ⁶⁴Ｒ⁶⁵または−ＯＲ⁶⁶（ここにおいて、Ｒ⁶⁴
、Ｒ⁶⁵およびＲ⁶⁶は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素
、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）； （３）Ｃ_1-5アルキルＸ¹²Ｒ⁶⁷ （式中、Ｘ¹²は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、−
ＮＲ⁶⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶⁹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷⁰−、−ＮＲ⁷¹ＳＯ₂−ま
たは−ＮＲ⁷²−（ここにおいて、Ｒ⁶⁸、Ｒ⁶⁹、Ｒ⁷⁰、Ｒ⁷¹およびＲ⁷²は、各々独
立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）で
あり、そして Ｒ⁶⁷は、水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ
、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽
和複素環式基であり、このＣ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ
およびＣ_1-4アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよ
く、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シア
ノアルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1 -4} アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
ルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4
アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）
アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキ
ル）アミノＣ_1-4アルコキシおよび基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アルキル）_g環Ｄ（式
中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓおよ
びＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環
式基であり、この環状基は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１個またはそれより
多い置換基を有していてよい）より選択される１個または２個の置換基を有して
いてよい）； （４）Ｃ_1-5アルキルＸ¹³Ｃ_1-5アルキルＸ¹⁴Ｒ⁷³ （式中、Ｘ¹³およびＸ¹⁴は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷⁴Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ⁷⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷⁶−、−ＮＲ⁷⁷ＳＯ₂−またはＮＲ⁷⁸−（ここにおいて、Ｒ⁷⁴ 、Ｒ⁷⁵、Ｒ⁷⁶、Ｒ⁷⁷およびＲ⁷⁸は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまた
はＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そして Ｒ⁷³は、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）
； （５）Ｒ⁷⁹ （式中、Ｒ⁷⁹は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子
を有する５〜６員飽和複素環式基（炭素または窒素によって連結される）であっ
て、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シアノアルキル、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、
Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_{1 -4} アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、
Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルコ
キシおよび基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アルキル）_g環Ｄ（式中、ｆは０または１で
あり、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択
される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環式基であり、この環状
基は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１個またはそれより多い置換基を有してい
てよい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよい複素環式基で
ある）； （６）Ｃ_1-5アルキルＲ⁷⁹ （式中、Ｒ⁷⁹は、本明細書中に定義の通りである）； （７）Ｃ_2-5アルケニルＲ⁷⁹ （式中、Ｒ⁷⁹は、本明細書中に定義の通りである）； （８）Ｃ_2-5アルキニルＲ⁷⁹ （式中、Ｒ⁷⁹は、本明細書中に定義の通りである）； （９）Ｒ⁸⁰ （式中、Ｒ⁸⁰は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳより選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族複素環式基（炭素または窒素に
よって連結される）であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式
基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1- 4} ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒド
ロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸¹ Ｒ⁸²、−ＮＲ⁸³Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸⁴（ここにおいて、Ｒ⁸¹、Ｒ⁸²、Ｒ⁸³およびＲ⁸⁴は
、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、Ｃ_1-4アルキルま
たはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）および基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アル
キル）_g環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、そして環
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５
〜６員飽和複素環式基であり、この環状基は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１
個またはそれより多い置換基を有していてよい）より選択される５個までの置換
基を有していてよい）； （１０）Ｃ_1-5アルキルＲ⁸⁰ （式中、Ｒ⁸⁰は、本明細書中に定義の通りである）； （１１）Ｃ_2-5アルケニルＲ⁸⁰ （式中、Ｒ⁸⁰は、本明細書中に定義の通りである）； （１２）Ｃ_2-5アルキニルＲ⁸⁰ （式中、Ｒ⁸⁰は、本明細書中に定義の通りである）； （１３）Ｃ_1-5アルキルＸ¹⁵Ｒ⁸⁰ （式中、Ｘ¹⁵は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁸⁵Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸⁶−、−ＳＯ₂ＮＲ⁸⁷−、−ＮＲ⁸⁸ＳＯ₂−または−ＮＲ⁸⁹−（
ここにおいて、Ｒ⁸⁵、Ｒ⁸⁶、Ｒ⁸⁷、Ｒ⁸⁸およびＲ⁸⁹は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3 アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そしてＲ⁸⁰
は、本明細書中に定義の通りである）； （１４）Ｃ_2-5アルケニルＸ¹⁶Ｒ⁸⁰ （式中、Ｘ¹⁶は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁹⁰Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹¹−、−ＳＯ₂ＮＲ⁹²−、−ＮＲ⁹³ＳＯ₂−または−ＮＲ⁹⁴−（
ここにおいて、Ｒ⁹⁰、Ｒ⁹¹、Ｒ⁹²、Ｒ⁹³およびＲ⁹⁴は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3 アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そしてＲ⁸⁰
は、本明細書中に定義の通りである）； （１５）Ｃ_2-5アルキニルＸ¹⁷Ｒ⁸⁰ （式中、Ｘ¹⁷は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁹⁵Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹⁶−、−ＳＯ₂ＮＲ⁹⁷−、−ＮＲ⁹⁸ＳＯ₂−または−ＮＲ⁹⁹−（
ここにおいて、Ｒ⁹⁵、Ｒ⁹⁶、Ｒ⁹⁷、Ｒ⁹⁸およびＲ⁹⁹は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3 アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、そしてＲ⁸⁰
は、本明細書中に定義の通りである）； （１６）Ｃ_1-4アルキルＸ¹⁸Ｃ_1-4アルキルＲ⁸⁰ （式中、Ｘ¹⁸は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹⁰⁰Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰¹−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰²−、−ＮＲ¹⁰³ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁰⁴ −（ここにおいて、Ｒ¹⁰⁰、Ｒ¹⁰¹、Ｒ¹⁰²、Ｒ¹⁰³およびＲ¹⁰⁴は、各々独立して
、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、
そしてＲ⁸⁰は、本明細書中に定義の通りである）； （１７）Ｃ_1-4アルキルＸ¹⁸Ｃ_1-4アルキルＲ⁷⁹ （式中、Ｘ¹⁸およびＲ⁷⁹は、本明細書中に定義の通りである）； （１８）Ｃ_2-5アルケニルであって、非置換であってよいし、またはヒドロキ
シ、フルオロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）ア
ミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−
ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれより多い
基で置換されていてよいもの； （１９）Ｃ_2-5アルキニルであって、非置換であってよいし、またはヒドロキ
シ、フルオロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）ア
ミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−
ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルより選択される１個またはそれより多い
基で置換されていてよいもの； （２０）Ｃ_2-5アルケニルＸ¹⁸Ｃ_1-4アルキルＲ⁷⁹ （式中、Ｘ¹⁸およびＲ⁷⁹は、本明細書中に定義の通りである）； （２１）Ｃ_2-5アルキニルＸ¹⁸Ｃ_1-4アルキルＲ⁷⁹ （式中、Ｘ¹⁸およびＲ⁷⁹は、本明細書中に定義の通りである）；および （２２）Ｃ_1-4アルキルＲ¹⁰⁵（Ｃ_1-4アルキル）_x（Ｘ¹⁸）_yＲ¹⁰⁶ （式中、Ｘ¹⁸は本明細書中に定義の通りであり、ｘは０または１であり、ｙは０
または１であり、そしてＲ¹⁰⁵およびＲ¹⁰⁶は、各々独立して、水素、Ｃ_1-3アル
キル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＯ、ＳおよびＮより独立して選
択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環式基より選択され、
このＣ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシ
より選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は
、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ_1-4シアノアルキル、Ｃ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 -4} アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4
アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルキルアミノＣ_1-4アルコキシ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_1-4アルコキ
シおよび基−（−Ｏ−）_f（Ｃ_1-4アルキル）_g環Ｄ（式中、ｆは０または１であ
り、ｇは０または１であり、そして環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環式基であり、この環状基
は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１個またはそれより多い置換基を有していて
よい）より選択される１個または２個の置換基を有していてよく、但し、Ｒ¹⁰⁵
は、水素ではあり得ないという条件付きである） の内の一つより選択され；そして更に、 Ｒ⁵⁶Ｘ¹⁰−中のいずれのＣ_1-5アルキル基、Ｃ_2-5アルケニル基またはＣ_2-5ア
ルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそ
れより多い置換基を有していてよい］ である。

【００６６】 式Ｉの好ましい化合物には、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−
（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２
−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メト
キシキナゾリン、および ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、お
よびそれらの塩、特に、それらの塩酸塩が含まれる。

【００６７】 本発明のもう一つの側面において、式Ｉの好ましい化合物には、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メト
キシキナゾリン、および ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
シ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン が含まれる。

【００６８】 更に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、式II

【００６９】

【化３】

【００７０】 ［式中、ｍは、１〜３の整数であり； Ｒ¹は、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ¹は、−Ｏ−であり； Ｒ²は、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシより選択される１個また
は２個の置換基を有していてよいピペリジン−４−イルである）； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、本明細書中の前に定義の通りで
ある）； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、本明細書中の前に定義の通りで
ある） の内の一つより選択され；そしてここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニ
ル基またはアルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
１個またはそれより多い置換基を有していてよい］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロド
ラッグである。

【００７１】 より好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、式III

【００７２】

【化４】

【００７３】 ［式中、ｍａは、１〜３の整数であり； Ｒ^1aは、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ^1aは、−Ｏ−であり； Ｒ^2aは、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、本明細書中の前の式IIに定義の通
りである）； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、本明細書中の前の式IIに定義の
通りである）； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、本明細書中の前の式IIに定義の
通りである） の内の一つより選択される］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロド
ラッグである。

【００７４】 特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および それらの塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物、特に、それらの塩酸塩 より選択されてよい。

【００７５】 更に別の特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−
（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、および その塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物、特に、その塩酸塩である。

【００７６】 更に別の特に好ましい抗血管新生薬は、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（１
，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）キナゾリン、および その塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物、特に、その塩酸塩である。

【００７７】 特に好ましい抗血管新生薬は、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および その塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物、特に、その塩酸塩である。

【００７８】 式Ｉ、式IIおよび式IIIの若干の化合物およびそれらの塩は、例えば、水和し
た形のような、溶媒和の形でも、非溶媒和の形でも存在しうるということも理解
されるはずである。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する
全てのこのような溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。

【００７９】 いろいろな形のプロドラッグは、当該技術分野において周知である。このよう
なプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。 （ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and
Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)； （ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-
Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs",
by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)； （ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)； （ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 28
5 (1988)；および （ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。

【００８０】 カルボキシ基を含有する式Ｉ、式IIまたは式IIIの化合物の in vivo 加水分解
性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されてその親酸を生じる
薬学的に許容しうるエステル、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリ
コール、プロパノールまたはブタノールのような（１−６Ｃ）アルコールで、ま
たはフェノールまたはベンジルアルコールまたは置換されたフェノールまたはベ
ンジルアルコールであって、その置換基が、例えば、ハロ（フルオロまたはクロ
ロなど）、（１−４Ｃ）アルキル（メチルなど）または（１−４Ｃ）アルコキシ
（エトキシなど）基であるものなどのフェノールまたはベンジルアルコールで、
形成される薬学的に許容しうるエステルである。この用語には、分解して親ヒド
ロキシ基を生じるα−アシルオキシアルキルエステルおよび関連化合物も含まれ
る。α−アシルオキシアルキルエステルの例には、アセトキシメトキシカルボニ
ルおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシカルボニルが含まれる。

【００８１】 ヒドロキシ基を含有する式Ｉ、式IIまたは式IIIの化合物の in vivo 加水分解
性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されてその親アルコール
を生じる薬学的に許容しうるエステルである。この用語には、エステル分解の i
n vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じるリン酸エステルのような
無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含ま
れる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび
２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについて
の in vivo 加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイ
ル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコ
キシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルお
よびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメー
トを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる
。

【００８２】 カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 加水分解性アミドの適当な
意味は、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチ
ルアミドのようなＮ−（１−６Ｃ）アルキルアミドまたはＮ，Ｎ−ジ−（１−６
Ｃ）アルキルアミドである。

【００８３】 式Ｉ、式IIまたは式IIIの化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、
充分に塩基性である式Ｉ、式IIまたは式IIIの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無
機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、充分に酸性である式（Ｉ）の化
合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−
ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。

【００８４】 本明細書中に記載の抗血管新生薬は、本明細書中に援用される本明細書中の前
に記載の本出願に記載されたものを含めた標準的な技法によって製造することが
できる。

【００８５】 ここで、本発明を、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、添付の図面
に関して、図１は、ラットの拡張期血圧へのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻
害剤［４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−
メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン］の作用を示す。

【００８６】 実施例１ 意識のあるラットにおける放射線遠隔測定法による血圧測定 血圧を、Data Sciences 放射線遠隔測定装置（Data Sciences International,
Saint Paul, Minnesota, USA）を用いて測定した。これは、血圧（ＢＰ）、心
拍数、および意識のある拘束されていないラットの活動を離れたところから測定
する手段を与える。このシステムを用いて得られる測定値は、外科手術および拘
束によって引き起こされるストレスを免れている。このシステムは、ラットの腹
部に植込まれた圧力変換器（ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）（‘インプラント’）を含
み、これが、被験動物の大動脈中の圧力を示す放射線シグナルを伝える。このシ
グナルを、被験動物を収容しているプラスチックケージの下に置かれた受信機（
ＲＡ１０１０）によって検出する。このシグナルを、予め書き込まれた計算機ソ
フトウェア（Intel^TM４８６プロセッサが入っているＩＢＭ適合パーソナルコン
ピューターにインストールされた DataQuest IV）によって自動的に評価し且つ
記録する。

【００８７】 植込み法 ラットを、吸入麻酔薬“Fluothane^TM”で麻酔した。そのラットの腹部を剃毛
し、その皮膚に局所消毒薬を塗布した。外皮の切開を行って、腹部筋壁を露出さ
せ、これを中線に沿って切り開いた。その被験動物の内臓をレトラクタで抑えて
、腹部大動脈の位置を確認した。その大動脈を、２〜３ｃｍ長さにわたって結合
組織を除去し、一緒にある大静脈から注意深く分離した。その大動脈の準備部位
を腎動脈より低くして、外科手術後に起こりうるいかなる腎臓の閉塞も確実に防
止するように注意した。

【００８８】 その大動脈の下をゆるく縛り、次に、これをあげて、血管を閉塞させた。針先
端がその軸から約９０度に予め曲げられた２１ゲージ針（Micro Lance, Becton
Dickinson）を用いて、血管に穿刺した。その（血管中の適所に保持された）針
のベベルを用いて、‘インプラント’カテーテルの先端を血管内に注意深く挿入
した。針先端の抜去後、外科用接着剤（Vet Bond ３Ｍ）の小滴をカテーテルに
落として、カテーテルと血管との間に封をした。

【００８９】 この‘インプラント’を微細メッシュで被覆し、これを用いて、インプラント
本体を腹壁の内側に縫い付けた。腹部筋壁を吸収性縫合糸で閉じた。これら縫合
糸の端を切り取り、被験動物の外皮を、外科用オートクリップを用いて閉じた。
これらオートクリップは、外科手術から７日後に除去した。

【００９０】 一般的な実験プロトコール 雄ウィスターラットに（上記のように）植込みを行った。外科用オートクリッ
プの除去後、ラットを投薬技法に順応させるためにすべてのラットを毎日処理し
た。次に、それら被験動物に、ビヒクル（水中１％ポリソルベート）を更に１週
間投与した。

【００９１】 血圧データは、各被験動物から実験の間中１０分毎に記録した。これら被験動
物は、１２時間周期の明暗を用いた施設内に収容した。正常ラット挙動が実験中
に認められた、すなわち、これら被験動物は明期に休息し、暗期中に活動的であ
った。より再現性のある基礎測定値を得るために、報告された全データは、試験
動物が不活発である１２時間明期中に得た。各ラットについてのこの平均日中血
圧測定値は、化合物投与開始直前から４日間にわたって計算した。

【００９２】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンを、１２．５ｍｇ／ｋｇで１日１
回１０日間経口投与した。翌４日間（すなわち、化合物投与から１１日目〜１４
日目）、それらラットに、キナゾリン化合物に加えてＡＣＥ阻害剤カプトプリル
を３０ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与した。各ラットの平均血圧を毎日計算し、
その毎日計算される血圧と出発血圧との差を示した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ラットの拡張期血圧へのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤［４
−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン］の作用を示す。血圧の増加は、ＡＣ
Ｅ阻害剤カプトプリルの添加によって逆転する。データは、ＶＥＧＦチロシンキ
ナーゼ阻害剤を投与された３種類の異なったラットおよび対照ラットについて示
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２３ １２３ Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA17 BA01 BA14 BA23 DC40 NA14 ZA361 ZA421 ZC201 4C086 AA01 AA02 BC07 BC46 DA16 MA02 MA04 ZA36 ZA42 ZC20

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトなどの温血動物における血管新生に関連した疾患状態の
   処置用の薬剤の製造において用いるための抗血管新生薬および抗高血圧薬の組合
   せの使用。
2. 【請求項２】 抗血管新生薬が、酸化窒素のレベルに影響を与える請求項１
   に記載の使用。
3. 【請求項３】 抗血管新生薬がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であ
   る請求項１に記載の使用。
4. 【請求項４】 抗血管新生薬が、 ６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−
   （ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１
   −メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
   −（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
   −（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
   −（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３
   −ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
   シ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
   シ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
   シ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
   シ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２
   −（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、 （２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ
   ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メト
   キシキナゾリン、および ４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキ
   シ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン；ま
   たはそれらの薬学的に許容しうる塩 より選択される請求項３に記載の使用。
5. 【請求項５】 抗血管新生薬が、式II 【化１】 ［式中、ｍは、１〜３の整数であり； Ｒ¹は、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ¹は、−Ｏ−であり； Ｒ²は、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アル
   キル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシより選択される１個また
   は２個の置換基を有していてよいピペリジン−４−イルである）； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、本明細書中に定義の通りである
   ）； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ^3a（式中、Ｒ^3aは、本明細書中に定義の通りである
   ） の内の一つより選択され；そしてここにおいて、いずれのアルキル基、アルケニ
   ル基またはアルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
   １個またはそれより多い置換基を有していてよい］ を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩である請求項３に記載の使用
   。
6. 【請求項６】 抗血管新生薬が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ
   ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリ
   ンまたはその薬学的に許容しうる塩である請求項１、２、３および５のいずれか
   １項に記載の使用。
7. 【請求項７】 抗高血圧薬がＡＣＥ阻害剤である請求項１〜６のいずれか１
   項に記載の使用。
8. 【請求項８】 抗高血圧薬がリシノプリルである請求項７に記載の使用。
9. 【請求項９】 医薬組成物であって、 （ａ）抗血管新生薬またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプ
   ロドラッグ； （ｂ）抗高血圧薬またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロ
   ドラッグ；および場合により、 （ｃ）薬学的に許容しうる担体または希釈剤 を含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 ヒトなどの温血動物において抗血管新生作用および／また
    は血管透過性減少作用を生じるのに用いるためのキットであって、 （ａ）抗血管新生薬またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプ
    ロドラッグ、またはその医薬組成物； （ｂ）抗高血圧薬またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロ
    ドラッグ、またはその医薬組成物；および （ｃ）該薬剤を含有するための容器手段 を含むキット。
11. 【請求項１１】 血管新生に関連した疾患状態の処置方法であって、ヒトな
    どの温血動物への抗血管新生薬および抗高血圧薬の有効量の組合せの投与を含む
    方法。