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ES2280349T3 - Combinaciones terapeuticas de agentes antihipertensivos y antiangiogenicos. - Google Patents

Combinaciones terapeuticas de agentes antihipertensivos y antiangiogenicos. Download PDF

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ES2280349T3 ES01917305T ES01917305T ES2280349T3 ES 2280349 T3 ES2280349 T3 ES 2280349T3 ES 01917305 T ES01917305 T ES 01917305T ES 01917305 T ES01917305 T ES 01917305T ES 2280349 T3 ES2280349 T3 ES 2280349T3
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propoxy
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Jon Owen Curwen
Donald James Ogilvie
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Abstract

Uso de una combinación de un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF y un agente antihipertensivo seleccionado de un agente bloqueante de los canales de calcio, de un antagonista de A-II, de un inhibidor de ACE y de un agente Beta-bloqueante, para la fabricación de un medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano.

Description

Combinaciones terapéuticas de agentes antihipertensivos y antiangiogénicos.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo, a un kit que comprende un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo, y al uso de un agente antiangiogénico y un agente antihipertensivo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico en animales de sangre caliente, tales como seres humanos, en el que el agente antiangiogénico es un inhibidor de tirosina quinasas receptoras del VEGF, y el agente antihipertensivo se selecciona de un agente bloqueante de los canales de calcio, un antagonista de AII, un inhibidor de ACE y un agente
\beta-bloqueante.
La angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, desempeña un papel importante en una variedad de procesos normales que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. Sin embargo, la angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con un número de estados patológicos que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31).
La angiogénesis se estimula promoviendo el crecimiento de células endoteliales. Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). También se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324).
De este modo, es de esperar que el antagonismo de la actividad de VEGF sea beneficioso en un número de estados patológicos asociados con angiogénesis y/o a aumento de permeabilidad vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. Por ejemplo, el antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al., 1993, Nature 362:841-844).
El VEGF se une a un receptor con actividad de tirosina quinasa intrínseca, la denominada tirosina quinasa receptora (RTK). Las RTK son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt y KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.
Los compuestos que son inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales n^{os} WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/34876, WO 97/42187, WO 98/13354, WO 98/13350, WO 99/10349, WO 00/21955 y WO 00/47212.
En el mamífero normal, la tensión arterial está estrictamente controlada. Esto está facilitado por una interacción compleja de un número de mediadores, cuyos efectos se mantienen en un equilibrio. El sistema es tal que si el nivel de un mediador cambia, éste es compensado por los otros mediadores de manera que se mantenga la tensión arterial normal (para un repaso de los sistemas que mantienen la tensión arterial, refiérase el lector a: Guyton et al. 1972 Annual Review of Physiology 34, 13-46; y Quan et al. 1997 Pacing and Clinical Electrophysiology 20, 764-774). Es importante que la tensión arterial esté fuertemente controlada debido a que la hipertensión, tensión arterial elevada, subyace a una variedad de enfermedades cardiovasculares, tales como apoplejía, infarto agudo de miocardio, e insuficiencia renal.
\newpage
Un número de sustancias muestran efectos sobre los vasos sanguíneos in vitro, que aisladamente sugerirían efectos sobre la tensión arterial in vivo. Sin embargo, debido a la naturaleza del control de la tensión arterial, a menudo se compensan cualesquiera efectos in vivo, y de este modo se mantiene la tensión arterial normal.
Se ha informado que VEGF y FGF tienen efectos agudos sobre el tono vascular. Se ha demostrado que VEGF dilata las arterias coronarias en el perro in vitro (Ku et. al., 1993, Am J Physiol 265:H585-H592), e induce hipotensión en la rata consciente (Yang et. al., 1996, J Cardiovasc Pharmacol 27:838-844). Sin embargo, in vivo estos efectos sólo son transitorios. Incluso con una dosis muy grande de VEGF (250 \mug/kg) en ratas conscientes, Yang et al. observaron un retorno a la tensión arterial normal dentro de los 20 minutos, y a dosis más bajas la tensión arterial volvió a los valores normales de forma significativamente más rápida. Boussairi et al. han observado un efecto similar con la administración de bFGF a ratas anestesiadas, volviendo la tensión arterial a valores normales dentro de los 30 minutos después de la adición de 15 \mug/kg de bFGF (J Cardiovasc Pharmacol 1994 23:99-102). Estos estudios también muestran que se desarrolla rápidamente taquifilaxia (o desensibilización) tras la administración del factor de crecimiento. De este modo, la administración posterior del factor de crecimiento no tiene ningún efecto sobre la tensión arterial.
Se ha dado a conocer que la vasodilatación inducida tanto por FGF como por VEGF depende, al menos en parte, de la liberación de óxido nítrico (NO), también denominado como factor relajante derivado endotelialmente (EDRF) (Morbidelli et al., 1996, Am J Physiol 270:H411-H415 y Wu et al., 1996, Am J Physiol 271:H1087-H1093).
En la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 98/28006 se describe un método para tratar un trastorno hipertensivo en una mujer embarazada, comprendiendo el método administrar a la mujer embarazada una cantidad de una sustancia terapéutica que regula la cantidad, y/o la actividad de, VEGF. En la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 00/13703 se describe un método para tratar hipertensión, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un factor angiogénico tal como VEGF, o un agonista del mismo.
Mientras que la administración de niveles elevados de VEGF a ratas conscientes sólo produce una disminución transitoria de la tensión arterial, que no se puede mantener debido a taquifilaxia, se ha encontrado sorprendentemente que un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF conduce a un incremento sostenido de la tensión arterial en ratas cuando se administra más de una vez, particularmente cuando se administra crónicamente. De este modo, la presente invención se refiere a maneras en las que se puede producir un efecto antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, sin provocar hipertensión.
Según la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de un agente antiangiogénico seleccionado de un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF, y un agente antihipertensivo seleccionado de un agente bloqueante de los canales de calcio, de un antagonista de A-II, de un inhibidor de ACE y de un agente \beta-bloqueante, para la fabricación de un medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un agente antiangiogénico seleccionado de un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF y un agente antihipertensivo seleccionado de un agente bloqueante de los canales de calcio, de un antagonista de A-II, de un inhibidor de ACE y de un agente \beta-bloqueante, para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende:
a)
un agente antiangiogénico seleccionado de un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo;
b)
un agente antihipertensivo seleccionado de un agente bloqueante de los canales de calcio, de un antagonista de A-II, de un inhibidor de ACE y de un agente \beta-bloqueante, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y opcionalmente
c)
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o un efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende:
a)
un agente antiangiogénico seleccionado de un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica del mismo;
b)
un agente antihipertensivo seleccionado de un agente bloqueante de los canales de calcio, de un antagonista de A-II, de un inhibidor de ACE y de un agente \beta-bloqueante, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición farmacéutica del mismo; y
c)
un medio de recipiente para contener dichos agentes.
Como se explica más arriba, se cree que la vasodilatación inducida por VEGF y FGF depende del óxido nítrico. De este modo, sin estar atados por consideraciones teóricas, se cree que el incremento de la tensión arterial, inducido por un inhibidor de VEGF, depende de la modulación de los niveles de óxido nítrico.
Las tirosina quinasas incluyen tanto tirosina quinasas receptoras como tirosina quinasas intracelulares.
Las tirosina quinasas receptoras incluyen receptores para los siguientes factores de crecimiento: VEGF, FGF, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de tipo insulínico, insulina, factor de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Las tirosina quinasas receptoras incluyen receptores con actividad de tirosina quinasa intrínseca, y receptores que activan tirosina quinasas asociadas, por ejemplo el receptor de insulina.
Las tirosina quinasas intracelulares incluyen src y la quinasa de adhesión focal (FAK).
La actividad de una tirosina quinasa se puede bloquear de muchas maneras, incluyendo, pero sin restringirse a: la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa, el bloqueo de la unión de un ligando al receptor, por ejemplo usando un anticuerpo, usando un antagonista del receptor o alterando la conformación de la quinasa, por ejemplo usando un compuesto que se une a un sitio alostérico.
La señalización de la tirosina quinasa se puede bloquear a nivel de la tirosina quinasa, o se puede bloquear a un nivel más abajo de la ruta de señalización, modulando la actividad de un componente cuya actividad está modulada por la activación de la tirosina quinasa.
Las tirosina quinasas que tienen efectos vasculares incluyen receptores para los siguientes factores de crecimiento: VEGF, FGF, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento de tipo insulínico, insulina, el factor de crecimiento de hepatocitos y el factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Las tirosina quinasas que modulan el nivel de óxido nítrico incluyen el receptor de VEGF y el receptor de FGF.
Se pueden administrar secuencialmente combinaciones de la invención, o se pueden administrar simultáneamente. Cuando se administran secuencialmente, primero se puede administrar el agente antiangiogénico o el agente antihipertensivo.
Un agente antihipertensivo es cualquier agente que reduce la tensión arterial. Hay muchas categorías diferentes de agentes antihipertensivos, incluyendo agentes bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (inhibidores de ACE), antagonistas del receptor de angiotensina II (antagonistas de A-II) y agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico (agentes \beta-bloqueantes). Más adelante se dan ejemplos de cada clase.
Los agentes bloqueantes de los canales de calcio incluyen: amlodipina (Patente U.S. Nº 4,572,909); bepridil (Patente U.S. Nº 3.962.238 o el documento reexpedido U.S. Nº 30.577); clentiazem (Patente U.S. Nº 4.567.175); diltiazem (Patente U.S. Nº 3.562.257); fendilina (Patente U.S. Nº 3.262.977); galopamil (Patente U.S. Nº 3.261.859); mibefradil (Patente U.S. Nº 4.808.605); prenilamina (Patente U.S. Nº 3.152.173); semotiadil (Patente U.S. Nº 4.786.635); terodilina (Patente U.S. Nº 3.371.014); verapamil (Patente U.S. Nº 3.261.859); aranidipina (Patente U.S. Nº 4.446.325); barnidipina (Patente U.S. Nº 4.220.649); benidipina (Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 106.275); cilnidipina (Patente U.S. Nº 4.672.068); efonidipina (Patente U.S. Nº 4.885.284); elgodipina (Patente U.S. Nº 4.952.592); felodipina (Patente U.S. Nº 4.264.611); isradipina (Patente U.S. Nº 4.466.972); lacidipina (Patente U.S. Nº 4.801.599); lercanidipina (Patente U.S. Nº 4.705.797); manidipino (Patente U.S. Nº 4.892.875); nicardipina (Patente U.S. Nº 3.985.758); nifedipina (Patente U.S. Nº 3.485.847); nilvadipina (Patente U.S. Nº 4.338.322); nimodipina (Patente U.S. Nº 3.799.934); nisoldipina (Patente U.S. Nº 4.154.839); nitrendipina (Patente U.S. Nº 3.799.934); cinarizina (Patente U.S. Nº 2.882.271); flunarizina (Patente U.S. Nº 3.773.939); lidoflazina (Patente U.S. Nº 3.267.104); lomerizina (Patente U.S. Nº 4.663.325); benciclano (Patente Húngara Nº 151.865); etafenona (Patente Alemana Nº 1.265.758); y perhexilina (Patente Británica Nº 1.025.578).
Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (inhibidores de ACE) incluyen: alacepril (Patente U.S. Nº 4.248.883); benazepril (Patente U.S. Nº 4.410.520); captopril (Patentes U.S. N^{os} 4.046.889 y 4.105.776); ceronapril (Patente U.S. Nº 4.452.790); delapril (Patente U.S. Nº 4.385.051); enalapril (Patente U.S. Nº 4.374.829); fosinopril (Patente U.S. Nº 4.337.201); imidapril (Patente U.S. Nº 4.508.727); lisinopril (Patente U.S. Nº 4.555.502); moveltipril (Patente Belga Nº 893.553); perindopril (Patente U.S. Nº 4.508.729); quinapril (Patente U.S. Nº 4.344.949); ramipril (Patente U.S. Nº 4.587.258); spirapril (Patente U.S. Nº 4.470.972); temocapril (Patente U.S. Nº 4.699.905); y trandolapril (Patente U.S. Nº 4.933.361).
Los antagonistas del receptor de angiotensina-II (antagonistas de A-II) incluyen: candesartán (Patente U.S. Nº 5.196.444); eprosartán (Patente U.S. Nº 5.185.351); irbesartán (Patente U.S. Nº 5.270.317); losartán (Patente U.S. Nº 5.138.069); y valsartán (Patente U.S. Nº 5.399.578).
Los agentes \beta-bloqueantes incluyen: acebutolol (Patente U.S. Nº 3.857.952); alprenolol (Solicitud de Patente de los Países Bajos Nº 6.605.692); amosulalol (Patente U.S. Nº 4.217.305); arotinolol (Patente U.S. Nº 3.932.400); atenolol (Patentes U.S. N^{os} 3.663.607 y 3.836.671); befunolol (Patente U.S. Nº 3.853.923); betaxolol (Patente U.S. Nº 4.252.984); bevantolol (Patente U.S. Nº 3.857.891); bisoprolol (Patente U.S. Nº 4.258.062); bopindolol (Patente U.S. Nº 4.340.541); bucumolol (Patente U.S. Nº 3.663.570); bufetolol (Patente U.S. Nº 3.723.476); bufuralol (Patente U.S. Nº 3.929.836); bunitrolol (Patente U.S. Nº 3.541.130); bupranolol (Patente U.S. Nº 3.309.406); hidrocloruro de butidrina (Patente Francesa Nº 1.390.056); butofilolol (Patente U.S. Nº 4.302.601); carazolol (Patente Alemana Nº 2.240.599); carteolol (Patente U.S. Nº 3.910.924); carvedilol (Patente U.S. Nº 4.503.067); celiprolol (Patente U.S. Nº 4.034.009); cetamolol (Patente U.S. Nº 4.059.622); cloranolol (Patente Alemana Nº 2.213.044); dilevalol (Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670); epanolol (Patente U.S. Nº 4.167.581); indenolol (Patente U.S. Nº 4.045.482); labetalol (Patente U.S. Nº 4.012.444); levobunolol (Patente U.S. Nº 4.463.176); mepindolol (Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 2411); metipranolol (Solicitud de Patente Checoslovaca Nº 128.471); metoprolol (Patente U.S. Nº 3.873.600); moprolol (Patente U.S. Nº 3.501.769); nadolol (Patente U.S. Nº 3.935.267); nadoxolol (Patente U.S. Nº 3.819.702); nebivalol (Patente U.S. Nº 4.654.362); nipradilol (Patente U.S. Nº 4.394.382); oxprenolol (Patente Británica Nº 1.077.603); penbutolol (Patente U.S. Nº 3.551.493); pindolol (Patentes Suizas N^{os} 469.002 y 472.404); practolol (Patente U.S. Nº 3.408.387); pronetalol (Patente Británica Nº 909.357); propranolol (Patentes U.S. N^{os} 3.337.628 y 3.520.919); sotalol (Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88); sulfinalol (Patente Alemana Nº 2.728.641); talinolol (Patentes U.S. N^{os} 3.935.259 y 4.038.313); tertatolol (Patente U.S. Nº 3.960.891); tilisolol (Patente U.S. Nº 4.129.565); timolol (Patente U.S. Nº 3.655.663); toliprolol (Patente U.S. Nº 3.432.545); y xibenolol (Patente U.S. Nº 4.018.824).
Además, los agentes antihipertensivos que se pueden usar según esta invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden presentarse como hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los agentes antihipertensivos de la invención son agentes bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas de A-II, inhibidores de ACE y agentes \beta-bloqueantes.
Los agentes antihipertensivos más preferidos de la invención incluyen inhibidores de ACE, particularmente lisinopril y captopril.
Los agentes antihipertensivos descritos aquí generalmente están disponibles comercialmente, o se pueden obtener mediante técnicas estándares incluyendo las descritas en las referencias dadas aquí anteriormente.
(i)
Un agente antiangiogénico es un agente que inhibe el crecimiento y el mantenimiento de nuevos vasos sanguíneos. Hay muchas categorías diferentes de agentes antiangiogénicos, que incluyen inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF, tales como SU 5416 (Sugen, Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 96/40116).
Los inhibidores de tirosina quinasas receptoras de VEGF preferidos incluyen aquellos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales N^{os} WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/34876, WO 97/42187, WO 98/13354, WO 98/13350, WO 99/10349, WO 00/21955 y WO 00/47212.
Los inhibidores de tirosina quinasas receptoras de VEGF preferidos se describen en el documento WO 00/47212, y tienen la fórmula I:
1
en la que:
el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede ser saturado o insaturado, puede ser aromático o no aromático, y que puede contener opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH-, -S-, -CH_{2}- o un enlace directo;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-sulfanilo, -NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}, -NR^{6}C(O)-_{2}, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
hidrógeno, oxiranil-alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-5}, que puede estar no sustituido, o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
2)
alquil C_{1-5}-X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{11} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
3)
alquil C_{1-5}-X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, di(alquil C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alcoxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alcoxi C_{1-4} y un grupo -(-O-)_{f}(alquil C_{1-4})_{g}anilloD (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}));
4)
alquil C_{1-5}-X^{4}-alquil C_{1-5}-X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}-(en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{22} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
5)
R^{28} (en el que R^{28} es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado (enlazado vía carbono o nitrógeno), con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, di(alquil C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alcoxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alcoxi C_{1-4}, y un grupo -(-O-)_{f}(alquil C_{1-4})_{g}anilloD (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}));
6)
alquil C_{1-5}-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
7)
alquenil C_{2-5}-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
8)
alquinil C_{2-5}-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
9)
R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno), con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico aromático los cuales pueden llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquilo C_{1-4})_{g}anilloD (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}));
10)
alquil C_{1-5}-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
11)
alquenil C_{2-5}-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
12)
alquinil C_{2-5}-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
13)
alquil C_{1-5}-X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2} NR^{36}-, -NR^{7}SO_{2}- o -NR^{38}- (en el que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representa, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí);
14)
alquenil C_{2-5}-X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2} NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí);
15)
alquinil C_{2-5}-X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2} NR^{46}-, -NR^{4}7SO_{2}- o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí);
16)
alquil C_{1-4}-X^{9}-alquil C_{1-4}-R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{29} es como se define aquí);
17)
alquil C_{1-4}-X^{9}-alquil C_{1-4}-R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
18)
alquenilo C_{2-5}, que puede estar no sustituido, o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil C_{1-4}-amino, N,N-di(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C_{1-4})-aminosulfonilo;
19)
alquinilo C_{2-5}, que puede estar no sustituido, o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil C_{1-4}-amino, N,N-di(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C_{1-4})-aminosulfonilo;
20)
alquenil C_{2-5}-X^{9}-alquil C_{1-4}-R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
21)
alquinil C_{2-5}-X^{9}-alquil C_{1-4}-R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí); y
22)
alquil C_{1-4}-R^{54}-(alquil C_{1-4})_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9} es como se define aquí, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R^{54} y R^{55} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, di(alquil C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alcoxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alcoxi C_{1-4} y un grupo -(-O-)_{f}(alquil C_{1-4})_{g}anilloD (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}), con la condición de que R^{54} no puede ser hidrógeno);
y, adicionalmente, en la que cualquier grupo alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5} o alquinilo C_{2-5} en R^{5}X^{1}- puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino);
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-metilo, alcanoilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, ciano, amino, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcanoil C_{1-3}-oxi, nitro, alcanoil C_{1-4}-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-sulfanilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-4}-sulfonil)amino, N-(alquil C_{1-4}-sulfonil)-N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-di(alquil C_{1-4}-sulfonil)amino, una cadena alquileno C_{3-7} unida a dos átomos de carbono C anulares, alcanoil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, carboxi o un grupo R^{56}X^{10} (en el que X^{10} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{57}C(O)-,
-C(O)NR^{58}-, -SO_{2}NR^{59}-, -NR^{60}SO_{2}- o -NR^{61}- (en los que R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60} y R^{61} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{56} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
hidrógeno, oxiranil-alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-5}, que pueden estar no sustituidos, o que pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
2)
alquil C_{1-5}-X^{11}C(O)R^{62} (en el que X^{11} representa -O- o -NR^{63}- (en el que R^{63} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{62} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{64}R^{65} o -OR^{66} (en los que R^{64}, R^{65} y R^{66}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
\newpage
3)
alquil C_{1-5}-X^{12}R^{67} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{68}C(O)-, -C(O)NR^{69}-, -SO_{2}NR^{70}-, -NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{67} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alcoxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alcoxi C_{1-4} y un grupo -(-O-)_{f}(alquil C_{1-4})_{g}anilloD (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}));
4)
alquil C_{1-5}-X^{13}-alquil C_{1-5}-X^{14}R^{73} (en el que X^{13} y X^{14}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{74}C(O)-, -C(O)NR^{75}-, -SO_{2}NR^{76}-, -NR^{77}SO_{2}- o -NR^{78}- (en los que R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77} y R^{78} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{73} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
5)
R^{79} (en el que R^{79} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno), con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, di(alquil C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alcoxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alcoxi C_{1-4} y un grupo -(-O-)_{f}(alquil C_{1-4})_{g}anilloD (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}));
6)
alquil C_{1-5}-R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
7)
alquenil C_{2-5}-R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
8)
alquinil C_{2-5}-R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
9)
R^{80} (en el que R^{80} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno), con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupos piridona, fenilo o hetrocíclico aromático los cuales pueden llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{81}R^{82}, -NR^{83}C(O)R^{84} (en los que R^{81}, R^{82}, R^{83} y R^{84}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil C_{1-4})_{g}anilloD (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}));
10)
alquil C_{1-5}-R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
11)
alquenil C_{2-5}-R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
12)
alquinil C_{2-5}-R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
13)
alquil C_{1-5}-X^{15}R^{80} (en el que X^{15} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{85}C(O)-, -C(O)NR^{86}-, -SO_{2}NR^{87}-, -NR^{88}SO_{2}- o -NR^{89}- (en los que R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{86} y R^{89} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{80} es como se define aquí);
14)
alquenil C_{2-5}-X^{16}R^{80} (en el que X^{16} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{90}C(O)-, -C(O)NR^{91}-, -SO_{2}NR^{92}-, -NR^{93}SO_{2}- o -NR^{94}- (en los que R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93} y R^{94} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{80} es como se define aquí);
15)
alquinil C_{2-5}-X^{17}R^{80} (en el que X^{17} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{95}C(O)-, -C(O)NR^{96}-, -SO_{2}NR^{97}-, -NR^{98}SO_{2}- o -NR^{99}- (en los que R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98} y R^{99} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{80} es como se define aquí);
16)
alquil C_{1-4}-X^{18}-alquil C_{1-4}-R^{80} (en el que X^{18} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{100}C(O)-, -C(O)NR^{101}-, -SO_{2}NR^{102}-, -NR^{103}SO_{2}- o -NR^{104}- (en los que R^{100}, R^{101}, R^{102}, R^{103} y R^{104} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{80} es como se define aquí);
17)
alquil C_{1-4}-X^{18}-alquil C_{1-4}-R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí);
18)
alquenil C_{2-5}, que puede estar no sustituido, o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil C_{1-4}-amino, N,N-di(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C_{1-4})-aminosulfonilo;
19)
alquinilo C_{2-5}, que puede estar no sustituido, o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil C_{1-4}-amino, N,N-di(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C_{1-4})-aminosulfonilo;
20)
alquenil C_{2-5}-X^{18}-alquil C_{1-4}-R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí);
21)
alquinil C_{2-5}-X^{18}-alquil C_{1-4}-R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí); y
22)
alquil C_{1-4}-R^{105}(alquil C_{1-4})_{x}(X^{18})_{y}R^{106} (en el que X^{18} es como se define aquí, x es 0 ó 1, y es 0 ó 1, y R^{105} y R^{106} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alcoxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alcoxi C_{1-4} y un grupo -(-O-)_{f}(alquil C_{1-4})_{g}anilloD (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros saturado, con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}), con la condición de que R^{105} no puede ser hidrógeno);
y, adicionalmente, en la que cualquier grupo alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5} o alquinilo C_{2-5} en R^{56}X^{10}- pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino);
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen:
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina, y
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sus sales de hidrocloruro.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos preferidos de la fórmula 1 incluyen:
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina;
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina;
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina;
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina;
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina; y
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina.
Otro inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF preferido es un compuesto de la fórmula II:
2
en la que:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} representa halógeno o alquilo C_{1-3};
X^{1} representa -O-;
R^{2} se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
1)
alquil C_{1-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es piperidin-4-ilo, que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
2)
alquenil C_{2-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es como se define aquí anteriormente);
3)
alquinil C_{2-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es como se define aquí anteriormente); y en el que cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Un inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF más preferido es un compuesto de la fórmula III:
3
en la que:
ma es un número entero de 1 a 3;
R^{1a} representa halógeno o alquilo C_{1-3};
X^{1a} representa -O-;
R^{2a} se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
1)
alquil C_{1-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es como se define aquí anteriormente en la fórmula II);
2)
alquenil C_{2-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es como se define aquí anteriormente en la fórmula II);
3)
alquinil C_{2-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es como se define aquí anteriormente en la fórmula II); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Un inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF particularmente preferido se puede seleccionar de:
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2-fluoro-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales o solvatos de los mismos, especialmente sus sales de hidrocloruro.
Otro inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF particularmente preferido es 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina, y sales, profármacos o solvatos del mismo, especialmente sus sales de hidrocloruro.
Otro agente antiangiogénico particularmente preferido es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina, y sales o solvatos del mismo, especialmente sus sales de hidrocloruro.
Un agente antiangiogénico especialmente preferido es:
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales o solvatos del mismo, especialmente sus sales de hidrocloruro.
También se entiende que algunos compuestos de la fórmula I, de la fórmula II y de la fórmula III, y su sales, pueden existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas, tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entiende que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que inhiban la actividad de tirosina quinasas receptoras de VEGF.
En la técnica se conocen bien diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véanse:
a)
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, publicado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, publicado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e)
N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula I, de la fórmula II o de la fórmula III, que contiene un grupo carboxi, es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido progenitor, por ejemplo un éster farmacéuticamente aceptable formado con un alcohol de (C1-6) tal como metanol, etanol, etilenglicol, propanol o butanol, o con un fenol o alcohol bencílico tal como fenol o alcohol bencílico o un fenol o alcohol bencílico sustituidos, en el que el sustituyente es, por ejemplo, un grupo halo (tal como fluoro o cloro), alquilo (C1-4) (tal como metilo) o alcoxi (C1-4) (tal como etoxi). La expresión también incluye ésteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de ésteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxicarbonilo y 2,2-dimetilpropioniloximetoxicarbonilo.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula I, de la fórmula II o de la fórmula III, que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol progenitor. La expresión incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una N-alquil(C_{1-6})- o N,N-di-alquil(C_{1-6})amida, tal como N-metil, N-etil, N-propil, N,N-dimetil, N-etil-N-metil- o N,N-dietilamida.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la fórmula I, de la fórmula II o de la fórmula III es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la fórmula I, de la fórmula II o de la fórmula III, que es suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula (I) que sea suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los agentes antiangiogénicos descritos aquí se pueden obtener mediante técnicas estándares incluyendo las descritas en las Solicitudes de Patentes descritas aquí anteriormente.
La invención se ilustrará ahora mediante el siguiente ejemplo y con referencia a la figura que se acompaña. La Figura 1 muestra el efecto de un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF [4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina] sobre la tensión arterial diastólica en ratas.
Ejemplo 1 Medida de la tensión arterial en ratas conscientes mediante radiotelemetría
La tensión arterial se midió usando el equipo de radiotelemetría de Data Sciences (Data Sciences International, Saint Paul, Minnesota, USA). Éste proporciona un medio para medir a distancia la tensión arterial (TA), la frecuencia cardíaca y la actividad de una rata consciente con libertad de movimiento. Las medidas obtenidas usando este sistema están exentas de los esfuerzos inducidos por cirugía y por la libertad de movimientos. El sistema comprende un transductor de la tensión arterial (TA11PA-C40) (el "implante") implantado en el abdomen de una rata que transmite una señal de radio que indica la tensión arterial en la aorta del animal. La señal se detecta mediante un receptor (RA1010) colocado bajo la jaula de plástico que aloja al animal. La señal se evalúa y se registra automáticamente mediante un programa de ordenador previamente escrito (DataQuest IV instalado en un ordenador personal compatible con IBM, que contiene un procesador Intel^{TM} 486).
Metodología de la implantación
Las ratas se anestesiaron con el anestésico de inhalación "Fluothane^{TM}". Se afeitó el abdomen de la rata, y la piel se revistió con un desinfectante tópico. Se realizó una incisión en la piel exterior para exponer la pared del músculo abdominal, la cual se cortó a lo largo de la línea central y se abrió. Las vísceras del animal se separaron con separadores, y se localizó la aorta abdominal. La aorta se limpió de tejido conjuntivo a lo largo de 2-3 cm de longitud, y se separó con cuidado de la vena cava asociada. Se tuvo cuidado de asegurarse que el área de la aorta preparada estaba por debajo de las arterias renales, para evitar cualquier oclusión potencial de los riñones después de la cirugía.
Se colocó un lazo suelto bajo la aorta, que después se elevó para ocluir el vaso. Se realizó una punción en el vaso usando una aguja de calibre 21 (Micro Lance, Becton Dickinson), cuya punta se había doblado previamente hasta aproximadamente 90 grados con respecto al eje de la aguja. La punta del catéter del "implante" se insertó cuidadosamente en el vaso usando el bisel de la aguja (mantenido en el sitio en el vaso). Después de la retirada de la punta de la aguja, se dejó caer hacia abajo del catéter una pequeña gota de pegamento quirúrgico (Vet Bond 3M), para formar un cierre hermético entre el catéter y el vaso sanguíneo.
El "implante" se revistió con una malla fina que se usó para suturar el cuerpo del implante al interior de la pared abdominal. La pared del músculo abdominal se cerró con puntos de sutura absorbibles. Los extremos de los puntos de sutura se recortaron, y la piel externa del animal se cerró usando autograpas quirúrgicas. Estas autograpas se retiraron 7 días después de la cirugía.
Protocolo de estudio general
El implante se implantó en ratas macho Wistar (como se describe anteriormente). Después de la eliminación de las autograpas quirúrgicas, todas las ratas se manipularon diariamente para aclimatarlas a las técnicas de dosificación. Después, a los animales se les dosificó el vehículo (1% de polisorbato en agua) durante una semana adicional.
Los datos de la tensión arterial de cada animal se registraron cada 10 minutos durante el estudio. Los animales se enjaularon en una instalación que usa un ciclo de 12 horas de luz y de oscuridad. Durante el estudio, se observó el comportamiento normal de la rata, es decir, los animales descansaron durante la fase diurna, y estaban activos durante la fase nocturna. Para obtener medidas basales más reproducibles, todos los datos proporcionados se obtienen durante la fase diurna de 12 horas, cuando los animales de ensayo no estaban activos. Esta medida de la tensión arterial media durante el tiempo diurno, para cada rata, se calculó durante un período de 4 días inmediatamente antes del comienzo de la dosificación del compuesto.
Se dosificó 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina p.o. a 12,5 mg/kg una vez al día durante 10 días. Durante los siguientes 4 días (es decir, los días 11 a 14 de la dosificación del compuesto), se dosificó a las ratas el inhibidor de ACE captopril, a 30 mg/kg p.o. una vez al día, además del compuesto de quinazolina. Se calculó diariamente la tensión arterial media de cada rata, y se expresó la diferencia entre la tensión calculada diaria y la tensión de partida.
La Figura 1 muestra el efecto del inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF [4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metoxipiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina] sobre la tensión arterial diastólica en ratas. El incremento de la tensión arterial se invierte mediante la adición de un inhibidor de ACE, captopril. Los datos se presentan para una rata testigo y 3 ratas diferentes a las que se les ha dosificado el inhibidor de tirosina quinasa de VEGF.

Claims (10)

1. Uso de una combinación de un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF y un agente antihipertensivo seleccionado de un agente bloqueante de los canales de calcio, de un antagonista de A-II, de un inhibidor de ACE y de un agente \beta-bloqueante, para la fabricación de un medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF se selecciona de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina, y
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF es un compuesto de la fórmula II:
4
en la que:
m es un número entero de 1 a 3;
R^{1} representa halógeno o alquilo C_{1-3};
X^{1} representa -O-;
R^{2} se selecciona de uno de los tres grupos siguientes:
1)
alquil C_{1-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es piperidin-4-ilo, que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
2)
alquenil C_{2-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es como se define aquí anteriormente);
3)
alquinil C_{2-5}-R^{3a} (en el que R^{3a} es como se define aquí anteriormente);
y en el que cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que el inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el que el inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF es 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirolidin-1-il)propoxi)quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de tirosina quinasas receptoras de VEGF es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el agente antihipertensivo es lisinopril o captopril.
9. Una composición farmacéutica, que comprende:
a)
un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo;
b)
un agente antihipertensivo seleccionado de un agente bloqueante de los canales de calcio, de un antagonista de A-II, de un inhibidor de ACE y de un agente \beta-bloqueante, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y opcionalmente
c)
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Un kit para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o un efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende:
a)
un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica del mismo;
b)
un agente antihipertensivo seleccionado de un agente bloqueante de los canales de calcio, de un antagonista de A-II, de un inhibidor de ACE y de un agente \beta-bloqueante, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición farmacéutica del mismo; y
c)
un medio de recipiente para contener dichos agentes.
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