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JP2003520034A - ビルレンス遺伝子、タンパク質、およびそれらの用途 - Google Patents

ビルレンス遺伝子、タンパク質、およびそれらの用途

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JP2003520034A
JP2003520034A JP2001548721A JP2001548721A JP2003520034A JP 2003520034 A JP2003520034 A JP 2003520034A JP 2001548721 A JP2001548721 A JP 2001548721A JP 2001548721 A JP2001548721 A JP 2001548721A JP 2003520034 A JP2003520034 A JP 2003520034A
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peptide
amino acid
seq
sequence
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JP2001548721A
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エンダ，エリザベス クラーク，
リキン チョウ，
ジャックライン，エリザベス シー，
ロバート，グラハム フェルドマン，
デイビッド，ウイリアム ホールデン，
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ヴィマックス リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 化膿性連鎖球菌からの一連の遺伝子は、ビルレンスに関係する産生物をコードしていることが示される。これらの遺伝子の同定は、それゆえ、弱毒化微生物の産生を可能にする。さらに、該遺伝子またはそれらにコードされた産物は、治療用の適用のためのワクチンの製造に使用されることが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ビルレンス遺伝子およびタンパク質、ならびにそれらの用途に関す
る。さらに明確には、それは化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）から得
られる遺伝子およびタンパク質／ペプチドと、治療および薬剤用のスクリーニン
グにおけるそれらの用途に関する。
【０００２】 （発明の背景） Ａ群連鎖球菌（ＧＡＳ）は、大多数の連鎖球菌性疾患の原因である。特に興味
深い生物体は化膿性連鎖球菌であり、それは膿痂疹、咽頭炎、壊死筋膜炎、細菌
血症、連鎖球菌トキシックショック症候群（ＳＴＳＳ）、肺炎、リウマチ熱など
の、広範囲の非侵襲性および侵襲性の感染症に関係している。
【０００３】 いくつかのＧＡＳ感染症は、ペニシリンおよびエリスロマイシンを含む抗生物
質により治療されることが可能である。しかしながら、抗生物質に対する耐性お
よび抗生物質アレルギーの患者に関連する問題のため、ＧＡＳ感染症を予防する
治療において有用でよいさらなる治療薬が必要である。
【０００４】 （発明の概要） 本発明は、化膿性連鎖球菌におけるビルレンス遺伝子の発見に基づいている。
【０００５】 本発明の第１の観点によれば、本発明のペプチドは、治療または診断用の用途
のための、化膿性連鎖球菌の、本文において配列番号１、３、５、７、９、１１
、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５
、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９
、および６１のように同定されたヌクレオチド配列のいずれかを含んでいるオペ
ロンによってコードされているペプチドか、またはグラム陽性細菌におけるその
相同体か、またははそれらの機能性フラグメントである。
【０００６】 該ペプチドは、予防的な適用のためのワクチンにおける使用を含め、Ａ群連鎖
球菌感染症を治療するための多くの治療的用途をもってよい。
【０００７】 第２の観点によれば、前文に定義されたペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドもまた、治療または診断に有用であってよい。
【０００８】 第３の観点によれば、該ペプチドをコードしている遺伝子は、弱毒化された微
生物を調製するべく利用されてよい。弱毒化された微生物は通常、ビルレンスを
欠く株を提供するべく、本文において同定された一つまたはそれより多い遺伝子
の発現を阻害する突然変異をもつことができる。これらの微生物もまた、治療お
よび診断における用途をもつことができる。
【０００９】 第４の観点によれば、本発明によるペプチド、遺伝子、および弱毒化微生物は
、連鎖球菌またはグラム陽性細菌による感染症に関連した症状の治療または予防
に使用されてよい。
【００１０】 （発明の説明） 本発明は、ビルレンスに関与するペプチドをコードしている遺伝子の発見に基
づいている。本発明のペプチドおよび遺伝子は、したがって、感染症を治療する
ための治療薬の調製に有用である。治療について言及することは予防的な処置、
たとえばワクチン接種も含むことが理解されよう。さらに、本発明の製品は、主
としてヒトの患者における感染症の治療に向けられたものではあるが、獣医学的
な適用もまた本発明の範囲内にあると考えられる。
【００１１】 本発明は化膿性連鎖球菌に関して記述されている。しかしながら、すべてのＡ
群連鎖球菌株および多くの他のグラム陽性細菌株もまた、本文に定義されたもの
と同一かまたは類似したアミノ酸配列を有する関連ペプチドまたはタンパク質を
含む見込みがある。該ペプチドを含むと思われる微生物は、ラクトコッカス（La
ctococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、連鎖球菌、およびブドウ球
菌（Staphylococcus）属を含むが、これに限定されない。
【００１２】 好ましくは、本発明の種々の観点において有用であってもよいペプチドは、本
文に定義されたペプチドとの４０％より多い類似性を有する。さらに好ましくは
、該ペプチドは６０％より多い配列類似性を有する。最も好ましくは、該ペプチ
ドは８０％より多い配列類似性、たとえば９５％類似性を有する。本文に定義さ
れたポリヌクレオチド配列に関しては、本発明の種々の観点において有用かもし
れない関連ポリヌクレオチドは、本文に同定された配列について４０％より多い
同一性を有してもよい。さらに好ましくは、該ポリヌクレオチド配列は、６０％
より多い配列の同一性を有する。最も好ましくは、該ポリヌクレオチド配列は、
８０％より多い配列同一性、たとえば９５％同一性を有する。
【００１３】 「類似性」および「同一性」という用語は、この技術において周知である。「
同一性」という用語の使用は、比較されている配列における相対的に等しい位置
の間での全く同一の適合に基づいている。「類似性」という用語は、アミノ酸配
列間の比較を指し、対応する位置における同一のアミノ酸だけでなく、対応する
位置における機能上類似したアミノ酸も考慮に入れる。したがって、ポリペプチ
ド配列間の類似性は、配列類似性に加えて、機能上の類似性を示している。
【００１４】 遺伝子配列間の同一性のレベルおよび、アミノ酸配列間の同一性または類似性
のレベルは、既知の方法を用いて算出されることが可能である。本発明に関し、
同一性および類似性を決定するための、公的に入手可能なコンピューターに基づ
く方法は、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ（Atschulら、J. Mo
lec. Biol., 1990 ; 215 : 403 - 410）、ＮＣＢＩより入手可能なＢＬＡＳＴＸ
プログラム、およびジェネティクス・コンピューター・グループ（Genetics Com
puter Group）（ウィスコンシン州、マディソン）からのＧａｐプログラムを含
む。本文に提供された類似性および同一性のレベルは、アミノ酸配列の比較用に
はＧａｐペナルティー１２およびＧａｐ長ペナルティー４を、またポリヌクレオ
チド配列の比較用にはＧａｐペナルティー５０およびＧａｐレングスペナルティ
ー３を用いた、Ｇａｐプログラムを使用して得られた。
【００１５】 本発明による遺伝子を特徴づけたことから、他の微生物における関連遺伝子ま
たはペプチドを探索するべく、該遺伝子配列を使用することが可能である。この
ことは、既存のデータベース、たとえばＥＭＢＬまたはＧｅｎＢａｎｋにおいて
探索することにより行なわれてよい。
【００１６】 本発明によるペプチドまたはタンパク質は、この技術において周知の方法によ
り精製および単離されてよい。特に、遺伝子配列が同定されているため、適当な
宿主において該遺伝子を発現させるべく、組換え技術を用いることが可能であろ
う。活性フラグメントおよび関連分子が同定されることは可能であり、治療に用
いられてよい。たとえば、該ペプチドまたはその活性フラグメントは、免疫応答
を誘発するべく、ワクチンにおける抗原決定基として使用されてよい。それらは
また、受動免疫法かまたは診断用の適用のための、抗体の調製にも使用されてよ
い。適当な抗体は、モノクローナル抗体か、または単鎖Ｆｖフラグメントを含め
たそのフラグメントを含む。抗体の調製法は当業者には明らかであろう。
【００１７】 当該ペプチドの活性フラグメントは、該ペプチドの生物学的機能を保持してい
るものである。たとえば、免疫応答を誘発するべく使用される場合、該フラグメ
ントは充分なサイズのものであって、該フラグメントより発生される抗体が細菌
微生物上の該ペプチドと他のペプチドの間を識別するようにすることができる。
典型的には、該フラグメントは少なくとも３０ヌクレオチド（１０アミノ酸）の
大きさであり、好ましくは６０ヌクレオチド（２０アミノ酸）、最も好ましくは
９０ヌクレオチド（３０アミノ酸）より大きいサイズであることができる。
【００１８】 他の微生物からの関連タンパク質に加えて、本発明が、本文に同定されたペプ
チドおよびポリペプチドに対して作られ、それが生物学的機能を有意に変えるこ
とのない修飾を含むことも理解されよう。当業者には、遺伝コードの縮重の結果
、本文に明記されたものからのマイナーな変更をもつが、それにもかかわらず、
同じペプチドをコードするポリヌクレオチドを生じることが可能であることが明
らかであろう。相補的なポリヌクレオチドもまた本発明の範囲内にある。アミノ
酸レベルにおける保存性の置換もまた予想されており、すなわち、異なる酸性ま
たは塩基性アミノ酸が、実質的な機能の損失なく置換されてよい。
【００１９】 弱毒化微生物を主成分とするワクチンの調製は、当業者には周知である。ワク
チン組成物は、感染に対し効果的な免疫化を提供するべく、適当な担体またはア
ジュバント、たとえばミョウバンを、必要または所望のように用いて製剤される
ことが可能である。ワクチン製剤の調製は、当業者には明らかであろう。弱毒化
されら微生物は、本文に同定された遺伝子のいずれかの発現を阻害する突然変異
を用いて調製される。当業者は、特定の遺伝子の発現を阻害する方法を周知して
いるであろう。使用されてよい技術は、挿入不活性化または遺伝子欠失技術を含
む。本発明による弱毒化微生物はまた、他の遺伝子内に、たとえば本文に同定さ
れた第２の遺伝子内に、あるいは該微生物の増殖に必要な別の遺伝子内に、付加
的な突然変異、たとえばａｒｏ突然変異を含んでもよい。弱毒化微生物はまた、
異種抗原、治療用タンパク質、または核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）のデリバリー
のためのキャリアーシステムとして用いられてもよい。この態様においては、弱
毒化微生物は、異種抗原、タンパク質、または核酸を、インビボにおける特定の
部位にデリバーするべく用いられる。弱毒化微生物への、異種抗原、ペプチド、
または核酸の導入は、組換え構築物、たとえば該異種抗原または治療用タンパク
質を発現するポリヌクレオチドを含んでおり、また適当なプロモーター配列も含
んでいるベクターの使用を含む、通常の技術によりおこなわれることが可能であ
る。別法として、該異種抗原またはタンパク質をコードしている遺伝子は、該微
生物のゲノムに取込まれてよく、内在性のプロモーターが発現を調節するべく使
用されてもよい。
【００２０】 より一般的には、また当業者には周知のように、本発明の活性成分の適切な量
は、治療用の用途のため、適当なキャリアーまたは賦形剤、および投与経路が可
能であるように、選ばれることが可能である。このような因子は、治療されるべ
き症状の性質／激しさ、患者のタイプおよび／または健康状態その他といった、
既知の基準に従って選択されるであろう。
【００２１】 別の態様においては、本発明の製品は、潜在的な抗菌剤の同定のため、または
ビルレンスの検出のためのスクリーニング検定法に使用されてよい。型どおりの
スクリーニング検定法は当業者には周知であり、本発明の製品を用いて適切な方
法に適合されることが可能である。たとえば、本発明の製品は、潜在的な薬剤の
ターゲットとして使用されてよく、該ターゲットを不活性化するかまたは結合す
る該薬剤の能力を用いて、その潜在的な抗菌活性が示される。
【００２２】 本発明の種々の製品はまた、獣医学的適用においても使用されてよい。
【００２３】 以下は、ビルレンス遺伝子を同定するべく使用される実験方法の簡単な概要で
ある。化膿性連鎖球菌のビルレンス遺伝子は、弱毒化突然変異体のための、化膿
性連鎖球菌の突然変異体バンクをスクリーンするべく、記号認識突然変異誘発（
signature-tagged mutagenesis（ＳＴＭ））を用いることにより同定された（He
nselら、1995, Science 269 (5222) : 400 - 3）。
【００２４】 突然変異体は、プラスミドベクターを用いたＴｎ９１７トランスポゾン挿入に
より生ぜられた。Ｔｎ９１７のフラグメントに加えて、該ベクターはスペクトロ
マイシン耐性遺伝子、クロラムフェニコール耐性遺伝子（ＣＡＴ遺伝子）を、合
成プロモーター、複製のグラム陰性性の起点（ｒｏｐ．ｏｒｉ）、およびＳＴＭ
タグ用のクローニング部位とともに含んでいた。タグをベクターに連結した後、
大腸菌の形質転換が行なわれ、もとのタグとハイブリダイズする９６個のプラス
ミドが選ばれた。
【００２５】 化膿性連鎖球菌Ｂ５１４−ＳＭ株（Ｍ５０型）は、９６個のタグされたプラス
ミドの各々を用いて形質転換され、形質転換体はスペクチノマイシンおよびクロ
ラムフェニコールに対する耐性により選択された。形質転換された化膿性連鎖球
菌の各々について、Ｔｎ９１７トランスポゾン挿入により２０個の突然変異体が
生ぜられ、突然変異体バンクが創製された。
【００２６】 突然変異体バンクは、マウス感染についての皮膚侵襲性病変モデル（Schrager
ら、J. Clinical Investigation 1996 ; 98 : 1954 - 1958）か、またはマウス
感染についての咽頭コロニー形成モデル（Husmannら、 Infection and Immunity
, 1997 ; 65 (4) : 935 - 944）のいずれかによりスクリーンされた。
【００２７】 皮膚モデルでは、５匹のＣＤ１マウスは各々、９６の別個の容易に識別可能な
コレクションを代表する、体積５０μｌ中の１x１０8個の細胞を皮内に接種され
た。接種の４８時間後、標本が採取され、細菌が回収された。皮膚の病変部は、
２xＢＨＩ培地中に浸して柔らかにされ、細菌はストマッカー内での１０分間の
処理により、病変部から遊離された。放出された細菌はプレートされ、最低３匹
のマウスから最低１０，０００個のコロニーが回収された。これらの標本からＤ
ＮＡが単離され、回収された細菌に存在するタグされたＤＮＡを増幅するべく使
用された。回収された各々のプールから単離されたＤＮＡは、各々のプールにお
いて、該動物から回収され得ず、したがって感染についてのこの動物モデルにお
いて弱毒化された突然変異体を示すための、ハイブリダイゼーションプローブと
して用いられた。
【００２８】 咽頭のコロニー形成モデルでは、６匹のＣ５７ＢＬ／６マウスに、２x１０8個
の細胞が、鼻腔内へ接種され、４８時間後に標本が採取された。皮膚モデルと同
様に、ビルレンス遺伝子内にトランスポゾンＴｎ９７の挿入を含んでいる細菌は
、突然変異体の混合集団を接種されたマウスから回収されることができず、した
がって弱毒化された見込みがある。
【００２９】 競合指数（ＣＩ）を決定するべく、ＳＴＭスクリーンにより同定された突然変
異体について、付加的な実験が行なわれた。個々の突然変異体は、野性型株を用
いた混合感染において、皮膚病変モデルで調べられた（Chiang, S. L. およびMe
kalanos, J. J. Molecular Microbiology 1998 ; 27 (4) : 797 - 805）。最初
のスクリーンについては、４匹のＣＤＩマウスの群が、同数の野性型および突然
変異体細胞の双方を用いて、総数１x１０8個までの細胞が接種された。４８時間
後に回収された細菌は、野性型および突然変異体コロニーの識別ができる選択培
地上にプレートされた。接種材料中に見られる野性型細菌に対する突然変異体細
菌の比を、回収された細菌中の該比と比較したものが競合指数（接種材料におけ
る突然変異体対野性型の比を、動物モデルから回収された突然変異体対野性型細
菌の比で割ったもの）である。
【００３０】 （実施例１） 第１の突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチド
配列がクローン化された。
【００３１】 該ヌクレオチド配列は、配列番号２のように示される推定上のタンパク質配列
とともに、配列番号１のように示される化膿性連鎖球菌のゲノム内のコーディン
グ配列に対し、ヌクレオチドレベルで１００％の同一性を示す。
【００３２】 推定上のタンパク質産物のアミノ酸配列は、インフルエンザ菌の推定上のＮＡ
Ｄ（Ｐ）Ｈニトロレダクターゼ（アクセッション番号：ＳＷ：Ｑ５７４３１）に
対し、４０％の同一性を示す。
【００３３】 化膿性連鎖球菌における推定上のＮＡＤ（Ｐ）Ｈニトロレダクターゼ遺伝子の
、インフルエンザ菌の該遺伝子に対する類似性を仮定すれば、当業者は、他の連
鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似した配列もまたビルレンスに関係して
いると考えるであろう。
【００３４】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．６４
４の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【００３５】 （実施例２） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【００３６】 該ヌクレオチド配列は、配列番号３のように示される化膿性連鎖球菌のゲノム
内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ
酸配列は、配列番号４のように示される。
【００３７】 該アミノ酸配列は、ミュータンス連鎖球菌の予想インテグラーゼ酵素（アクセ
ッション番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｏ６９１５５）に対し、８１％の同一性を示す。
【００３８】 このことは、破壊された遺伝子が、ミュータンス連鎖球菌の予想インテグラー
ゼ酵素に対し、少なくとも部分的に同一であることを証明している。しかしなが
ら、この遺伝子は化膿性連鎖球菌では以前には知られておらず、ビルレンスにお
ける役割は割当てられていない。
【００３９】 化膿性連鎖球菌の該遺伝子の、ミュータンス連鎖球菌の予想インテグラーゼ遺
伝子に対する類似性を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細
菌における類似した配列もまたビルレンスの決定因子であってよいことを受入れ
るであろう。
【００４０】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．２２
９の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【００４１】 （実施例３） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオ
チド配列がクローン化された。
【００４２】 該ヌクレオチド配列は、配列番号５のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム内
の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９７％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸
配列は、配列番号６のように示される。
【００４３】 該アミノ酸配列は、単細胞シアノバクテリア、シネコシステシスの種（Synech
ocystis spp）のＧｌｇＰタンパク質（アクセッション番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｐ
７３５１１）に対し、アミノ酸レベルで３７％の同一性を示す。
【００４４】 このことは、破壊された遺伝子が、シネコシステシスの種のＧｌｇＰタンパク
質遺伝子に対し、少なくとも部分的に同一であることを証明している。
【００４５】 化膿性連鎖球菌の該遺伝子の、シネコシステシスの種のgｌｇＰタンパク質遺
伝子に対する類似性を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細
菌における類似した配列もまたビルレンスの決定因子であってよいことを受入れ
るであろう。
【００４６】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．０１
１の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【００４７】 （実施例４） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオ
チド配列がクローン化された。
【００４８】 該ヌクレオチド配列は、配列番号７のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム内
の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９７％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸
配列は、配列番号８のように示される。
【００４９】 該アミノ酸配列は、枯草菌（B. subtilis）のＢｒａＢタンパク質（アクセッ
ション番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｏ３４５４５）に対し、３５％のアミノ酸レベルで
の同一性を示す。
【００５０】 このことは、破壊された遺伝子が、枯草菌のｂｒａＢ遺伝子に対し少なくとも
部分的に同一であることを証明している。
【００５１】 化膿性連鎖球菌のｂｒａＢ遺伝子の、枯草菌のｂｒａＢ遺伝子に対する類似性
を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似した
配列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【００５２】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．８８
の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【００５３】 （実施例５） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【００５４】 該ヌクレオチド配列は、配列番号９のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム内
の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９９％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸
配列は、配列番号１０のように示される。
【００５５】 配列番号１１のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム内の配列に対し、ヌクレ
オチドレベルで９８％の同一性をもつ、またさらなる弱毒化突然変異体も同定さ
れた。推定上のアミノ酸配列は、配列番号１２のように示される。
【００５６】 第１の突然変異体の推定上のタンパク質は、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）
のＡｄｃＲタンパク質（アクセッション番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｏ３３７０３）に
対し、アミノ酸レベルで５３％の同一性を示す。第２の突然変異体のそれは、肺
炎連鎖球菌のＡｄｃＣタンパク質（アクセッション番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｏ８７
８６２）に対し、アミノ酸レベルで７９％の同一性を示す。
【００５７】 このことは、破壊された遺伝子が、肺炎連鎖球菌のａｄｃＲおよびａｄｃＣ遺
伝子に対し、少なくとも部分的に同一であることを証明している。 ａｄｃＲお
よびａｄｃＣ遺伝子は、肺炎連鎖球菌におけるａｄｃオペロン（ａｄｃＲ、ａｄ
ｃＣ、ａｄｃＢ、およびａｄｃＡを含んでいる）の一部である。したがって、肺
炎連鎖球菌ａｄｃＲおよびａｄｃＣ突然変異体の弱毒化は、ａｄｃＲおよびａｄ
ｃＣ遺伝子か、または推定上の下流の遺伝子（ａｄｃＢおよびａｄｃＡの相同体
）の発現の失敗に起因することが可能であった。これらの遺伝子は、以前には、
化膿性連鎖球菌のビルレンスにおける役割は割当てられていない。
【００５８】 化膿性連鎖球菌遺伝子の、肺炎連鎖球菌ａｄｃＲおよびａｄｃＣ遺伝子に対す
る類似性を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における
類似した配列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【００５９】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は、０．５
４８（ａｄｃＲ）および０．０２８（ａｄｃＣ）の競合指数（ＣＩ）で弱毒化さ
れることが示された。
【００６０】 （実施例６） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【００６１】 該ヌクレオチド配列は、配列番号１３のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９９％の同一性をもつ。推定上のアミノ
酸配列は、配列番号１４のように示される。
【００６２】 該アミノ酸配列は、枯草菌のＤＮＡ修復タンパク質ｒａｄＣ相同物（ｏｒｆＢ
）（アクセッション番号：ＳＷ：Ｑ０２１７０）に対し、アミノ酸レベルで３９
％の同一性を示す。
【００６３】 このことは、破壊された遺伝子が、枯草菌のｏｒｆＢ遺伝子に対し、少なくと
も部分的に同一であることを証明している。
【００６４】 化膿性連鎖球菌のｏｒｆＢ遺伝子の、枯草菌のそれに対する類似性を仮定すれ
ば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似した配列もまた
ビルレンスに関係していると考えるであろう。
【００６５】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．７６
６の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【００６６】 （実施例７） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【００６７】 該ヌクレオチド配列は、配列番号１５のように示される化膿性連鎖球菌のゲノ
ム内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９８％の同一性をもつ。推定上のアミ
ノ酸配列は、配列番号１６のように示される。
【００６８】 該アミノ酸配列は、ミュータンス連鎖球菌のビオチンカルボキシルキャリアー
タンパク質（アクセッション番号：ＳＷ：Ｐ２９３３７）に対し、アミノ酸レベ
ルで５４％の同一性を示す。
【００６９】 このことは、破壊された遺伝子が、ミュータンス連鎖球菌のＢＣＣＰをコード
している遺伝子に対し、少なくとも部分的に同一であることを証明している。こ
の遺伝子は化膿性連鎖球菌では以前には未知であり、ビルレンスにおける役割は
割当てられていない。
【００７０】 翻訳された化膿性連鎖球菌遺伝子の、ミュータンス連鎖球菌のＢＣＣＰに対す
る類似性を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における
類似した配列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【００７１】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．０４
４の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【００７２】 （実施例８） クエン酸発酵に関与する遺伝子に対し、配列類似性を有する一連の突然変異体
が同定された。８つの突然変異体のヌクレオチド配列は、化膿性連鎖球菌ゲノム
内の、配列番号１７について示された配列に対し、１００％の同一性を示した。
推定上のアミノ酸配列は、配列番号１８のように示される。
【００７３】 化膿性連鎖球菌遺伝子の推定上のタンパク質は、大腸菌のｃｉｔＦタンパク質
、クエン酸リアーゼα鎖（アクセッション番号：ＳＷ：Ｐ７５７２６）に対し、
アミノ酸レベルで５８％の同一性を示す。
【００７４】 さらなる３つの突然変異体のヌクレオチド配列は、化膿性連鎖球菌ゲノム内の
別の配列に対し、９９％の同一性を示した。該ヌクレオチド配列は配列番号１９
のように示され、推定上のアミノ酸配列は配列番号２０のように示される。
【００７５】 該アミノ酸配列は、大腸菌のｃｉｔＥタンパク質、クエン酸リアーゼβ鎖（ア
クセッション番号：ＳＷ：Ｐ７７７７０）に対し、アミノ酸レベルで５５％の同
一性を示す。
【００７６】 さらなる２つの突然変異体のヌクレオチド配列は、本文において配列番号２１
のように同定される化膿性連鎖球菌のヌクレオチド配列に対し、９９％の同一性
を示した。推定上のアミノ酸配列は配列番号２１のように示される。
【００７７】 該アミノ酸配列は、大腸菌のｃｉｔＤタンパク質、クエン酸リアーゼアシルキ
ャリアータンパク質（クエン酸リアーゼγ鎖）（アクセッション番号：ＳＷ：Ｐ
７７６１８）に対し、アミノ酸レベルで４６％の同一性を示す。
【００７８】 さらなる２つの突然変異体が、本文において配列番号２３のように同定される
化膿性連鎖球菌のヌクレオチド配列に対し、９９％の同一性を示すヌクレオチド
により同定された。推定上のアミノ酸配列は配列番号２４のように示される。
【００７９】 該アミノ酸配列は、大腸菌のＣｉｔＣタンパク質、クエン酸（ｐｒｏ−３ｓ）
−リアーゼ（リガーゼ）（アクセッション番号：ＳＷ：Ｐ７７３９０）に対し、
アミノ酸レベルで３４％の同一性を示す。
【００８０】 さらなる突然変異体が、本文において配列番号２５のように同定される化膿性
連鎖球菌のヌクレオチド配列に対し、９９％の配列同一性を有するヌクレオチド
により同定された。推定上のアミノ酸配列は配列番号２６のように示される。
【００８１】 該アミノ酸配列は、大腸菌のＣｉｔＸタンパク質（アクセッション番号：ＳＷ
：Ｐ７７５６３）に対し、アミノ酸レベルで３７％の同一性を示す。
【００８２】 さらなる３つの突然変異体が、本文において配列番号２７のように同定される
化膿性連鎖球菌のヌクレオチド配列に対し、１００％の同一性を示すヌクレオチ
ドにより同定された。推定上のアミノ酸配列は配列番号２８のように示される。
【００８３】 該アミノ酸配列は、肺炎杆菌（K. pneumoniae）のＯａｄＡタンパク質、オキ
サロ酢酸デカルボキシラーゼサブユニットα（アクセッション番号：ＳＷ：Ｐ１
３１８７）に対し、アミノ酸レベルで５９％の同一性を示す。
【００８４】 上記の突然変異体のすべての推定上のタンパク質配列は、クエン酸発酵に必要
な大腸菌または肺炎杆菌の遺伝子産物に対し、様々な程度の同一性を示す。
【００８５】 このことは、破壊された遺伝子が、大腸菌または肺炎杆菌のｃｉｔＦ、Ｅ、Ｄ
、Ｃ、Ｘ、およびｏａｄＡ遺伝子に対し、少なくとも部分的に同一であることを
証明している。クエン酸発酵に関与する遺伝子は、大腸菌および肺炎杆菌の染色
体上の単一の遺伝子座において、一緒に局在している。したがって、化膿性連鎖
球菌突然変異体の弱毒化は、そのｃｉｔＦＥＤＣＸおよびｏａｄＡ遺伝子か、ま
たは下流の遺伝子の発現の失敗に起因することが可能であった。これらの遺伝子
は、以前には、ビルレンスにおける役割が分担されていなかった。
【００８６】 化膿性連鎖球菌遺伝子の、大腸菌または肺炎杆菌に存在するそれらに対する
類似性を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類
似した配列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【００８７】 ｃｉｔＦＥＤＣＸおよびｏａｄＡの各々についての突然変異体が、ビルレン
スの弱毒化について試験された。、突然変異された微生物は０．１２２（ｃｉｔ
Ｆ）、０．０６４（ｃｉｔＥ）、０．０７８（ｃｉｔＤ）、０．０２５（ｃｉｔ
Ｘ）、および０．２５１（ｏａｄＡ）の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが
示された。
【００８８】 （実施例９） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【００８９】 該ヌクレオチド配列は、本文において配列番号２９のように同定される化膿性
連鎖球菌のゲノム内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９８％の同一性をもつ
。推定上のアミノ酸配列は、配列番号３０のように示される。
【００９０】 該アミノ酸配列は、Ｓ・アウレウス（aureus）のｆｅｍＢタンパク質（アクセ
ッション番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｑ９Ｘ９Ｄ７）に対し、アミノ酸レベルで２７％
の同一性を示す。
【００９１】 このことは、破壊された遺伝子が、 Ｓ・アウレウスのｆｅｍＢ遺伝子に対し
、少なくとも部分的に同一であることを証明している。しかしながら、この遺伝
子は化膿性連鎖球菌では以前には知られておらず、ビルレンスにおける役割は割
当てられていない。
【００９２】 化膿性連鎖球菌の該遺伝子の、 Ｓ・アウレウスのｆｅｍＢ遺伝子対する類似
性を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似し
た配列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【００９３】 （実施例１０） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオ
チド配列がクローン化された。
【００９４】 該ヌクレオチド配列は、配列番号３１のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、有意な同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号３２
のように示される。
【００９５】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．１６
０の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【００９６】 （実施例１１） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオ
チド配列がクローン化された。
【００９７】 該ヌクレオチド配列は、配列番号３３のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、１００％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号
３４のように示される。
【００９８】 （実施例１２） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレ
オチド配列がクローン化された。
【００９９】 該ヌクレオチド配列は、配列番号３５のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ
酸配列は、配列番号３６のように示される。
【０１００】 該アミノ酸配列は、枯草菌のスブチリン輸送ＡＴＰ結合タンパク質（アクセッ
ション番号：ＳＷ：Ｐ３３１１６）に対し、アミノ酸レベルで４６％の同一性を
示す。
【０１０１】 このことは、破壊された遺伝子が、枯草菌のｂｒａＢ遺伝子に対し、少なくと
も部分的に同一であることを証明している。
【０１０２】 化膿性連鎖球菌遺伝子の、枯草菌におけるそれに対する類似性を仮定すれば、
当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似した配列もまたビル
レンスに関係していると考えるであろう。
【０１０３】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．１２
８の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【０１０４】 （実施例１３） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１０５】 該ヌクレオチド配列は、配列番号３７のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号３８
のように示される。
【０１０６】 （実施例１４） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１０７】 該ヌクレオチド配列は、配列番号３９のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号４
０のように示される。
【０１０８】 該アミノ酸配列は、大腸菌からの３６．９ｋＤａの仮説タンパク質（Hypothet
ical Protein）（アクセッション番号：ＳＷ：Ｐ３３０１９）に対し、アミノ酸
レベルで２９％の同一性を示す。
【０１０９】 このことは、破壊された遺伝子が、大腸菌の遺伝子に対し、少なくとも部分的
に同一であることを証明している。他の類似した配列が、ビルレンスに関係して
もよい。
【０１１０】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．７４
７の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【０１１１】 （実施例１５） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオ
チド配列がクローン化された。
【０１１２】 該ヌクレオチド配列は、配列番号４１のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、９９％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号４
２のように示される。
【０１１３】 該アミノ酸配列は、Ａ．フルギズス（fulgidus）からの８９ｋＤａの仮説タン
パク質（アクセッション番号：ＴＲＥＭＥＬ：０２８４５５）に対し、アミノ酸
レベルで２９％の同一性を示す。
【０１１４】 このことは、破壊された遺伝子が、大腸菌の該遺伝子に対し、少なくとも部分
的に同一であることを証明している。他の類似した配列が、ビルレンスに関係し
てもよい。
【０１１５】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．５８
８の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【０１１６】 （実施例１６） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１１７】 該ヌクレオチド配列は、配列番号４３のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、９９％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号４
４のように示される。
【０１１８】 （実施例１７） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１１９】 該ヌクレオチド配列は、配列番号４５のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号４
６のように示される。
【０１２０】 （実施例１８） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１２１】 該ヌクレオチド配列は、配列番号４７のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、９７％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号４
８のように示される。
【０１２２】 （実施例１９） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオ
チド配列がクローン化された。
【０１２３】 該ヌクレオチド配列は、配列番号４９のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号５
０のように示される。
【０１２４】 該アミノ酸配列は、肺炎連鎖球菌のｃｉａＨタンパク質（アクセッション番号
：ＳＷ：Ｑ５４９５５）に対し、アミノ酸レベルで４７％の同一性を示す。
【０１２５】 このことは、破壊された遺伝子が、肺炎連鎖球菌のｃｉａＨ遺伝子に対し、少
なくとも部分的に同一であることを証明している。
【０１２６】 化膿性連鎖球菌のｃｉａＨ遺伝子の、肺炎連鎖球菌のｃｉａＨ遺伝子対する類
似性を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似
した配列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【０１２７】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．２０
５の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【０１２８】 （実施例２０） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１２９】 該ヌクレオチド配列は、配列番号５１のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ
酸配列は、配列番号５２のように示される。
【０１３０】 該アミノ酸配列は、肺炎連鎖球菌のｍｕｃＡ相同体タンパク質（アクセッショ
ン番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｑ９ＺＢＢ１）に対し、アミノ酸レベルで３９％の同一
性を示す。
【０１３１】 このことは、破壊された遺伝子が、肺炎連鎖球菌ｍｕｃＡ遺伝子に対し、少な
くとも部分的に同一であることを証明している。
【０１３２】 化膿性連鎖球菌の該遺伝子の、肺炎連鎖球菌のｍｕｃＡ遺伝子対する類似性を
仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似した配
列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【０１３３】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．５４
７の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【０１３４】 （実施例２１） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１３５】 該ヌクレオチド配列は、配列番号５３のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ
酸配列は、配列番号５４のように示される。
【０１３６】 該アミノ酸配列は、枯草菌のｇｉｄＡタンパク質（アクセッション番号：ＳＷ
：Ｐ３９８１５）に対し、アミノ酸レベルで６９％の同一性を示す。
【０１３７】 このことは、破壊された遺伝子が、枯草菌の該遺伝子に対し、少なくとも部分
的に同一であることを証明している。
【０１３８】 化膿性連鎖球菌の、枯草菌のｇｉｄＡ遺伝子対する類似性を仮定すれば、当業
者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似した配列もまたビルレン
スに関係していると考えるであろう。
【０１３９】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．４４
４の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【０１４０】 （実施例２２） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１４１】 該ヌクレオチド配列は、配列番号５５のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ
酸配列は、配列番号５６のように示される。
【０１４２】 該アミノ酸配列は、ミュータンス連鎖球菌のｄｌｔＡタンパク質（アクセッシ
ョン番号：ＳＷ：Ｑ５３５２６）に対し、アミノ酸レベルで７４％の同一性を示
す。
【０１４３】 このことは、破壊された遺伝子が、ミュータンス連鎖球菌のｄｌｔＡ遺伝子に
対し、少なくとも部分的に同一であることを証明している。
【０１４４】 化膿性連鎖球菌の遺伝子の、ミュータンス連鎖球菌のｄｌｔＡ遺伝子対する類
似性を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似
した配列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【０１４５】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．２０
５の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【０１４６】 （実施例２３） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１４７】 該ヌクレオチド配列は、配列番号５７のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９８％の同一性をもつ。推定上のアミノ
酸配列は、配列番号５８のように示される。
【０１４８】 該アミノ酸配列は、Ａ．フルギズスのｈｍｇＡタンパク質（アクセッション番
号：ＳＷ：Ｑ２８５３８）に対し、アミノ酸レベルで４１％の同一性を示す。
【０１４９】 このことは、破壊された遺伝子が、Ａ．フルギズスの該遺伝子に対し、少なく
とも部分的に同一であることを証明している。
【０１５０】 化膿性連鎖球菌の遺伝子の、 Ａ．フルギズスのｈｍｇＡ遺伝子対する類似性
を仮定すれば、当業者は、他の連鎖球菌およびグラム陽性細菌における類似した
配列もまたビルレンスに関係していると考えるであろう。
【０１５１】 ビルレンスの弱毒化についての試験では、突然変異された該微生物は０．２０
５の競合指数（ＣＩ）で弱毒化されることが示された。
【０１５２】 （実施例２４） 第１の突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチド
配列がクローン化された。
【０１５３】 該ヌクレオチド配列は、配列番号５９のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、ヌクレオチドレベルで９９％の同一性をもつ。推定上のアミノ
酸配列は、配列番号６０のように示される。
【０１５４】 該アミノ酸配列は、Ｔ．マリティマ（maritima）の推定上のＪＡＧタンパク質
（アクセッション番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｑ９Ｘ１Ｈ１）に対し、アミノ酸レベル
で３４％の同一性を示す。
【０１５５】 このことは、破壊された遺伝子が、 Ｔ．マリティの該遺伝子に対し、少なく
とも部分的に同一であることを証明している。他のグラム陰性細菌における類似
した配列も、ビルレンスに関係してよい。
【０１５６】 （実施例２５） さらなる突然変異体が同定され、トランスポゾン挿入の直後に続くヌクレオチ
ド配列がクローン化された。
【０１５７】 該ヌクレオチド配列は、配列番号６１のように示される化膿性連鎖球菌ゲノム
内の配列に対し、９９％の同一性をもつ。推定上のアミノ酸配列は、配列番号６
２のように示される。
【０１５８】 該アミノ酸配列は、Ｓ．スイス（suis） の４９．４ｋＤａの仮説タンパク質
（アクセッション番号：ＴＲＥＭＢＬ：Ｑ９Ｘ４Ｕ３）に対し、アミノ酸レベル
で４９％の同一性を示す。
【０１５９】 このことは、破壊された遺伝子が、 Ｓ．スイスの該遺伝子に対し、少なくと
も部分的に同一であることを証明している。他のグラム陰性細菌における類似し
た配列も、ビルレンスに関係してよい。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/315 Ｃ０７Ｋ 16/12 16/12 Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｚ 33/50 33/569 Ｆ 33/569 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (31)優先権主張番号 ９９３０４６４．４ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４６６．９ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４６７．７ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４６９．３ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４７１．９ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４７２．７ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４７３．５ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４７４．３ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４７５．０ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４７６．８ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７３５．８ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７３３．３ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７３２．５ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７３１．７ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７３６．６ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７３０．９ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７２９．１ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７２８．３ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７２７．５ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７２６．７ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００３７２５．９ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ００１０５８７．４ (32)優先日 平成12年５月２日(2000．5．2) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ００１０５８５．８ (32)優先日 平成12年５月２日(2000．5．2) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チョウ， リキン イギリス国 アールジー41 ５ティーユー バークシャイアー、ウォッキンガム、ウ ィナーシュ トライアングル、エスクデー ル ロード 545，マイクロサイエンス リミテッド内 (72)発明者 シー， ジャックライン，エリザベス イギリス国 アールジー41 ５ティーユー バークシャイアー、ウォッキンガム、ウ ィナーシュ トライアングル、エスクデー ル ロード 545，マイクロサイエンス リミテッド内 (72)発明者 フェルドマン， ロバート，グラハム イギリス国 アールジー41 ５ティーユー バークシャイアー、ウォッキンガム、ウ ィナーシュ トライアングル、エスクデー ル ロード 545，マイクロサイエンス リミテッド内 (72)発明者 ホールデン， デイビッド，ウイリアム イギリス国 ダブリュー12 ０エヌエヌ ロンドン，デュ ケイン ロード，アット ザ ハーマースミス， インペリアル カレッジ スクール オブ メディスン， デプト オブ インフェクシャス ディジ ーズ Ｆターム(参考） 2G045 AA40 CB21 DA36 FB03 4B024 AA01 BA31 BA58 CA04 DA05 EA04 EA10 GA11 HA08 4B065 AA01X AA01Y AB01 BA01 CA24 CA45 4C085 AA03 BA08 BA14 BB11 CC07 CC21 DD18 DD62 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA09 BA54 CA11 DA75 DA86 EA31 FA73 FA74

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療または診断用の用途のための、化膿性連鎖球菌の、本
    文において配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１
    、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５
    、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、および６１のように同定された
    ヌクレオチド配列のいずれかを含んでいるオペロンによりコードされたペプチド
    か、またはグラム陽性細菌において、ペプチドまたはヌクレオチドレベルで少な
    くとも４０％の配列類似性または同一性を有している関連分子、またはそれらの
    機能性フラグメント。
  2. 【請求項２】 前記配列類似性または同一性が少なくとも６０％である、
    請求項１のペプチド。
  3. 【請求項３】 前記配列類似性または同一性が少なくとも９０％である、
    請求項１または請求項２のペプチド。
  4. 【請求項４】 本文において、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１
    ４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３
    ８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、ま
    たは６２のように同定されたアミノ酸配列を含んでいる、請求項１のペプチド。
  5. 【請求項５】 治療または診断用の用途のための、先行する請求項のいず
    れかのペプチドをコードしているポリヌクレオチド。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれかのペプチドを発現するべく形質転
    換された宿主。
  7. 【請求項７】 請求項１に定義されたヌクレオチド配列のいずれかの発現
    を阻害する突然変異を含んでいる、弱毒化された微生物。
  8. 【請求項８】 前記突然変異が挿入不活性化または遺伝子欠失である、請
    求項７の微生物。
  9. 【請求項９】 前記微生物がＡ群連鎖球菌である、請求項７または請求項
    ８の微生物。
  10. 【請求項１０】 治療または診断用の用途のための、請求項７〜９のいず
    れかの微生物。
  11. 【請求項１１】 さらなるヌクレオチド配列中に突然変異を含んでいる、
    請求項７〜１０のいずれかの微生物。
  12. 【請求項１２】 異種抗原、治療用ペプチド、または核酸を含んでいる、
    請求項７〜１１のいずれかの微生物。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜４のいずれかのペプチドか、またはその発現
    のための手段を含んで成るワクチン。
  14. 【請求項１４】 請求項７〜１２のいずれかの微生物を含んで成るワクチ
    ン。
  15. 【請求項１５】 連鎖球菌またはグラム陽性細菌による感染症に関連した
    症状の治療または予防における使用のための、薬剤の製造のための、請求項１〜
    １２のいずれかの製品の用途。
  16. 【請求項１６】 前記症状が肺炎である、請求項１５の用途。
  17. 【請求項１７】 獣医学的治療のための、請求項１５または請求項１６の
    用途。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜４のいずれかのペプチドに対して引起こされ
    た抗体。
  19. 【請求項１９】 抗菌剤の同定のためのスクリーニング検定における、請
    求項１〜１２のいずれかの製品の用途。
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