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JP2003511434A - モノアミン再取込み阻害剤として有用な新規ビアリールエーテル誘導体 - Google Patents

モノアミン再取込み阻害剤として有用な新規ビアリールエーテル誘導体

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JP2003511434A
JP2003511434A JP2001530089A JP2001530089A JP2003511434A JP 2003511434 A JP2003511434 A JP 2003511434A JP 2001530089 A JP2001530089 A JP 2001530089A JP 2001530089 A JP2001530089 A JP 2001530089A JP 2003511434 A JP2003511434 A JP 2003511434A
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JP
Japan
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dichlorophenoxy
alkyl
disorder
methylamine
compound
Prior art date
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Pending
Application number
JP2001530089A
Other languages
English (en)
Inventor
ハワード，ハリー・ラルフ，ジュニアー
アダム，メイヴィス・ダイアン
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、セロトニン、ノルエピネフリン、及びドパミンの再取込み阻害剤としての活性を示し、中枢神経系及び他の障害の治療において使用され得る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 背景技術 現在、セロトニン選択的再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、主要うつ病（ＭＤＤ
）の治療に効能を提供し、精神科医とプライマリーケア医師により、有効で、十
分耐えられ、容易に投与されると概して認められている。しかしながら、それは
、性機能不全の報告例、遅延された作用発現、及び３０％にもなると推定される
非応答性のレベルといった、所望されない特性に関連している（M. J. Gitlin,
Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406-413 及び R. T. Segraves, J
ournal of Clinical Psychiatry, 1992, 10(2), 4-10 を参照のこと）。前臨床
及び臨床の証拠は、ＳＳＲＩ療法に関連した性機能不全が、ブプロピオンのよう
なドパミン再取込み阻害剤（ＤＲＩ）の使用により低減し得ることを示した（A.
K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 1998, 59(3), 112-115 を参照
のこと）。さらに、ＳＳＲＩ及びＤＲＩの組合せは、作用の発現を早めることだ
けでなく、おそらくは相乗的な機序により、難治性の患者に対して症状緩和をも
たらし（R. D. Marshall et al, Journal of Psychopharmacology, 1995, 9(3),
284-286 を参照のこと）、Barrickman et al, Journal of the American Acade
my of Child and Adolescent Psychology, 1995, 34(5), 649 及び Shekim et a
l, Journal of Nervous and Mental Disease, 1989, 177(5), 296 によれば、物
質乱用や注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に有用であることが判明する可
能性がある。
【０００２】 本発明は、モノアミン（例えば、ドパミン、セロトニン）再取込み阻害剤とし
ての活性を示す新規なビアリールエーテル誘導体、そのような化合物を含有する
医薬組成物、及び中枢神経系（ＣＮＳ）及び他の障害を治療するためにそのよう
な化合物を使用する方法に関する。
【０００３】 米国特許第４，０１８，８３０号（１９９７年４月１９日発行）は、抗不整脈
薬として活性があるフェニルチオアラルキルアミン及び２−フェニルチオベンジ
ルアミンに関する。
【０００４】 ＷＯ９７／１７３２５号（国際特許公開、１９９７年５月１５日）は、中枢神
経系におけるセロトニン輸送に選択的に影響を及ぼし、抗うつ薬として有用であ
るＮ，Ｎ−ジメチル−２−（アリールチオ）ベンジルアミンの誘導体に関する。
【０００５】 米国特許第５，１９０，９６５号（１９９３年３月２日発行）、及び米国特許
第５，４３０，０６３号（１９９５年７月４日発行）は、うつ病の治療に有用性
を有するフェノキシフェニル誘導体に関する。
【０００６】 米国特許第４，１６１，５２９号（１９７９年７月１７日発行）は、抗コレス
テロール血及び低脂肪血の活性を保有するピロリジン誘導体に関する。 米国仮出願第６０／１２１３１３号（１９９９年２月２３日出願）は、セロト
ニンとドパミンの両方の再取込みを阻害する活性を有するビアリールエーテルに
関する。
【０００７】 発明の要約 本発明は、式：
【０００８】
【化３】
【０００９】 ［式中：フェニル環Ａとフェニル環Ｂは、それぞれ独立して、ナフチル基に置き
換えることが可能であり、そしてここでフェニル環Ａがナフチル基により置き換
えられる場合、構造Ｉのエーテル性酸素とＲ3、Ｒ4及びＮＲ1Ｒ2が付く炭素とは
当該ナフチル基の隣接する環炭素へ付き、前記隣接する環炭素原子はいずれも前
記ナフチル基の縮合した環炭素原子へ隣接せず； ｎ及びｍは、独立して、１、２及び３から選択され； Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4）アルケ
ニル及び（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニルから選択されるか、又はＲ1及びＲ2は、それら
が付く窒素とともに、Ｒ1及びＲ2が付く窒素を含む、１又は２個のヘテロ原子を
含有する４〜８員の飽和環を形成し、ここで第二のヘテロ原子は、存在する場合
、酸素、窒素及びイオウから選択され、ここで前記環は、利用可能な結合部位に
おいて、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択される１〜３個
の置換基で所望により置換され得て； Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、及び１〜３個のフッ素原子で所望により置換
される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択されるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付
く炭素とともに、４〜８員の飽和炭素環式環を形成し、ここで前記環は、利用可
能な結合部位において、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択
される１〜３個の置換基で所望により置換され得るか； 又は、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2が付く窒素とＲ3が付く炭素とともに、Ｒ2が付く窒
素を含む、１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜８員の飽和環を形成し、ここ
で第二のヘテロ原子は、存在する場合、酸素、窒素及びイオウから選択され、こ
こで前記環は、利用可能な結合部位において、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され得て； それぞれのＸは、独立して、以下に定義されるようなフェニル、ヘテロアリー
ル（例、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ゾール、イソキサゾール、イミダゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，
２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾー
ル、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン
、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダ
ゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール及びインドール）又はヘ
テロ環（例、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン）から選択され、さらに、水素、ハロ（即ち、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のフッ素原子で所望により置換される（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキル、１〜３個のフッ素原子で所望により置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルコ
キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルアミノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4
）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによりさらに置換さ
れる場合があり｛ここでＲ5及びＲ6は、独立して、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルから選択され、ｐは、０、１又は２である｝； それぞれのＹは、独立して、水素、ハロ（即ち、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素
）、１〜３個のフッ素原子で所望により置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、１〜
３個のフッ素原子で所望により置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］ア
ミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルから選択され｛ここでＲ5及びＲ6は、独立して、水素及び（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルから選択され、ｐは、０、１又は２である｝；及び それぞれのＺは、独立して、水素、ハロ（即ち、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素
）、１〜３個のフッ素原子で所望により置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ 1 〜Ｃ4）アルコキシから選択される］の化合物、 及びその製剤的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物、及びそれらの製剤的
に許容される塩は、セロトニン、ドパミン及びノルエピネフリンの再取込みを阻
害する活性を有する。
【００１０】 本発明の１つの態様では、環Ｂがフェニルであって、ナフチル基で置き換えら
れない。もう１つの態様では、式Ｉの化合物のフェニル環Ｂがナフチル基で置き
換えられる。
【００１１】 好ましい態様では、環Ｂがフェニルである場合、それぞれのＹが水素又はハロ
である。より好ましい態様では、ｍが１又は２であり、それぞれのＹが塩素であ
る。
【００１２】 もう１つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物、又は上記のようなその製剤的
に許容される塩に関するが、ここでＸは、フラン、チオフェン、ピロール、及び
１，２，３−トリアゾールから選択され、さらにここでＸは、上記に引用される
ようにさらに置換され得る。
【００１３】 もう１つの態様では、Ｘがラクタム、例えば１−ピロリジン−２−オン又は１
−ピペリジン−２−オンであり、所望により上記に引用されるように置換され、
当該ラクタムの窒素を介して環Ａへ付く。
【００１４】 もう１つの態様では、Ｘがテトラゾールであり、所望により上記に引用される
ように置換され、当該テトラゾールの炭素を介して環Ａへ付く。 もう１つの態様では、本発明は、上記に記載のような式Ｉの化合物又はその塩
に関するが、ここでそれぞれのＺは、水素及びハロから選択される。好ましくは
、Ｚは水素である。
【００１５】 さらなる態様では、本発明は、Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素及び未置換（Ｃ 1 〜Ｃ4）アルキルから選択される、上記に記載のような式Ｉの化合物又はその塩
に関する。好ましくは、Ｒ3及びＲ4の一方又は両方が水素である。
【００１６】 さらなる態様では、本発明は、Ｒ1及びＲ2が、独立して、水素及び未置換（Ｃ 1 〜Ｃ4）アルキルから選択される、式Ｉの化合物又はその塩に関する。好ましく
は、Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、Ｒ1及びＲ2の他方が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
である。より好ましくは、Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、Ｒ1及びＲ2の他方が
メチルである。
【００１７】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトの高血圧、うつ病（例、癌患者のう
つ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性の症候性
うつ病、不妊女性のうつ病、周期性うつ病、主要うつ病、単一エピソードうつ病
、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、及び分娩後うつ病）、一般的不安異常
症、恐怖症（例、広場恐怖症、社会恐怖症及び単一恐怖症）、外傷後ストレス症
候群、対人回避症、早漏、摂食異常症（神経性食思不振及び神経性過食）、肥満
、化学品依存症（例、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、
ニコチン及びベンゾジアゼピンへの嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハ
イマー病、強迫異常症、パニック異常症、記憶障害（例、痴呆症、健忘症、及び
老化関連認知低下（ＡＲＣＤ））パーキンソン病（例、パーキンソン病の痴呆症
、神経弛緩薬誘発性の振戦麻痺及び遅発性運動異常症）、内分泌障害（例、高プ
ロラクチン血症）、血管痙攣（特に、脳脈管系）、小脳性運動失調、胃腸管障害
（運動性及び分泌における変化を含む）、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群
、線維筋痛症候群、緊張性失禁、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、雄性の不
能症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び（血管障害に関
連した）頭痛から選択される障害又は病態を治療するための医薬組成物に関し、
前記組成物は、そのような障害又は病態を治療するのに有効である式Ｉの化合物
又はその製剤的に許容される塩の量と製剤的に許容される担体を含んでなる。
【００１８】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトのセロトニン、ドパミン又はノルエ
ピネフリンの再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療す
るための医薬組成物に関し、前記組成物は、そのような障害又は病態を治療する
のに有効である式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の量と製剤的に許容
される担体を含んでなる。そのような障害及び病態の例は、先のパラグラフに列
挙されるものである。
【００１９】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトの高血圧、うつ病（例、癌患者のう
つ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性の症候性
うつ病、不妊女性のうつ病、周期性うつ病、主要うつ病、単一エピソードうつ病
、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、及び分娩後うつ病）、一般的不安異常
症、恐怖症（例、広場恐怖症、社会恐怖症及び単一恐怖症）、外傷後ストレス症
候群、対人回避症、早漏、摂食異常症（神経性食思不振及び神経性過食）、肥満
、化学品依存症（例、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、
ニコチン及びベンゾジアゼピンへの嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハ
イマー病、強迫異常症、パニック異常症、記憶障害（例、痴呆症、健忘症、及び
老化関連認知低下（ＡＲＣＤ））パーキンソン病（例、パーキンソン病の痴呆症
、神経弛緩薬誘発性の振戦麻痺及び遅発性運動異常症）、内分泌障害（例、高プ
ロラクチン血症）、血管痙攣（特に、脳脈管系）、小脳性運動失調、胃腸管障害
（運動性及び分泌における変化を含む）、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群
、線維筋痛症候群、緊張性失禁、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、雄性の不
能症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び（血管障害に関
連した）頭痛から選択される障害又は病態を治療するための方法に関し、前記方
法は、そのような障害又は病態を治療するのに有効である式Ｉの化合物又はその
製剤的に許容される塩の量を、そのような治療を必要とする哺乳動物へ投与する
ことを含んでなる。
【００２０】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトのセロトニン、ドパミン又はノルエ
ピネフリンの再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療す
るための方法に関し、前記方法は、そのような障害又は病態を治療するのに有効
である式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の量を、そのような治療を必
要とする哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００２１】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトの高血圧、うつ病（例、癌患者のう
つ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性の症候性
うつ病、不妊女性のうつ病、周期性うつ病、主要うつ病、単一エピソードうつ病
、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、及び分娩後うつ病）、一般的不安異常
症、恐怖症（例、広場恐怖症、社会恐怖症及び単一恐怖症）、外傷後ストレス症
候群、対人回避症、早漏、摂食異常症（神経性食思不振及び神経性過食）、肥満
、化学品依存症（例、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、
ニコチン及びベンゾジアゼピンへの嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハ
イマー病、強迫異常症、パニック異常症、記憶障害（例、痴呆症、健忘症、及び
老化関連認知低下（ＡＲＣＤ））パーキンソン病（例、パーキンソン病の痴呆症
、神経弛緩薬誘発性の振戦麻痺及び遅発性運動異常症）、内分泌障害（例、高プ
ロラクチン血症）、血管痙攣（特に、脳脈管系）、小脳性運動失調、胃腸管障害
（運動性及び分泌における変化を含む）、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群
、線維筋痛症候群、緊張性失禁、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、雄性の不
能症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び（血管障害に関
連した）頭痛から選択される障害又は病態を治療するための医薬組成物に関し、
前記組成物は、セロトニン、ドパミン又はノルエピネフリンの再取込みを阻害す
るのに有効な量の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩と製剤的に許容さ
れる担体を含んでなる。
【００２２】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトのセロトニン、ドパミン又はノルエ
ピネフリンの再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療す
るための医薬組成物に関し、前記組成物は、セロトニン、ドパミン又はノルエピ
ネフリンの再取込みを阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその製剤的に許
容される塩と製剤的に許容される担体を含んでなる。
【００２３】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトの高血圧、うつ病（例、癌患者のう
つ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性の症候性
うつ病、不妊女性のうつ病、周期性うつ病、主要うつ病、単一エピソードうつ病
、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、及び分娩後うつ病）、一般的不安異常
症、恐怖症（例、広場恐怖症、社会恐怖症及び単一恐怖症）、外傷後ストレス症
候群、対人回避症、早漏、摂食異常症（神経性食思不振及び神経性過食）、肥満
、化学品依存症（例、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、
ニコチン及びベンゾジアゼピンへの嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハ
イマー病、強迫異常症、パニック異常症、記憶障害（例、痴呆症、健忘症、及び
老化関連認知低下（ＡＲＣＤ））パーキンソン病（例、パーキンソン病の痴呆症
、神経弛緩薬誘発性の振戦麻痺及び遅発性運動異常症）、内分泌障害（例、高プ
ロラクチン血症）、血管痙攣（特に、脳脈管系）、小脳性運動失調、胃腸管障害
（運動性及び分泌における変化を含む）、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群
、線維筋痛症候群、緊張性失禁、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、雄性の不
能症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び（血管障害に関
連した）頭痛から選択される障害又は病態を治療するための方法に関し、前記方
法は、セロトニン、ドパミン又はノルエピネフリンの再取込みを阻害するのに有
効な量の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を、そのような治療を必要
とする哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００２４】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトのセロトニン、ノルエピネフリン又
はドパミンの再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療す
るための方法に関し、前記方法は、セロトニン、ドパミン又はノルエピネフリン
の再取込みを阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される
塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００２５】 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトのセロトニン、ドパミン又はノルエピネ
フリンの再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療するた
めの医薬組成物に関し、前記組成物は： ａ）製剤的に許容される担体； ｂ）式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩；及び ｃ）ＮＫ−１受容体拮抗薬若しくは５ＨＴ1D受容体拮抗薬、又はそれらの製剤的
に許容される塩を含んでなり、 ここで、活性化合物（即ち、式Ｉの化合物、及びＮＫ−１受容体拮抗薬若しく
は５ＨＴ1D受容体拮抗薬）の量は、この組合せがそのような障害又は病態を治療
するのに有効であるほどである。
【００２６】 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトのセロトニン、ドパミン又はノルエ
ピネフリンの再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療す
るための方法に関し、前記方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物へ： ａ）上記に定義される式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩；及び ｂ）ＮＫ−１受容体拮抗薬若しくは５ＨＴ1D受容体拮抗薬、又はそれらの製剤的
に許容される塩を投与することを含んでなり、 ここで、活性化合物（即ち、式Ｉの化合物、及びＮＫ−１受容体拮抗薬若しく
は５ＨＴ1D受容体拮抗薬）の量は、この組合せがそのような障害又は病態を治療
するのに有効であるほどである。
【００２７】 本発明はまた、式Ｉの化合物の製剤的に許容される酸付加塩に関する。式Ｉの
化合物の製剤的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭酸、リン酸、メタン
スルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨ
ウ化水素酸及びマンデル酸の塩である。
【００２８】 特に断らなければ、「ハロ」という用語には、本明細書で使用されるように、
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。 特に断らなければ、「アルキル」という用語は、本明細書で使用されるように
、直線状、分岐状、又は環状であり、直線で環状の部分、並びに分岐状で環状の
部分を包含し得る。
【００２９】 特に断らなければ、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される
ように、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）、好ましくは１〜４個
のヘテロ原子を含有する芳香族の基を意味する。少なくとも１つの基の環が芳香
族である、１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有する多環式の基も、特に断らな
ければ、本発明の目的では「ヘテロアリール」基である。本発明の化合物のヘテ
ロアリール基には、１つ又はそれ以上のオキソ部分で置換される環系も含まれ得
る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミ
ジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テ
トラゾリル、フリル、チオフェニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラ
ニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジ
ニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザ
ニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル
、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒ
ドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイ
ソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザイ
ンドリルである。
【００３０】 「ヘテロ環」という用語は、本明細書で使用されるように、そして特に断らな
ければ、１つ又はそれ以上のヘテロ原子、好ましくは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞ
れ選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族の環式基を意味する。「
ヘテロ環」は、特に断らなければ、ヘテロ二環基を包含する。「ヘテロ二環」は
、非芳香族の２つの環がつながった環式基を意味し、ここで前記環は１又は２個
の原子を共有し、そしてここでこの環のうち少なくとも１つはヘテロ原子（Ｏ、
Ｓ又はＮ）を含有する。ヘテロ二環基は、本発明の目的では、そして特に断らな
ければ、スピロ基と縮合環の基を包含する。１つの態様では、ヘテロ二環のそれ
ぞれの環は４個までのヘテロ原子（但し、少なくとも１つの環が少なくとも１つ
のヘテロ原子を含有する場合は、０〜４個のヘテロ原子）を含有する。本発明の
へテロ環式基にはまた、１つ又はそれ以上のオキソ部分で置換される環系も含ま
れ得る。へテロ環基の例には、限定しないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキ
サゾリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリジニル、チオキサニル、
ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、
１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル
、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３
−アザビシクロ［３．１．０］へキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］へ
プタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［
４．３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルが含まれる
。
【００３１】 上記の基であるヘテロアリール又はヘテロ環は、可能である場合、Ｃ結合性か
又はＮ結合性であり得る。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロル−１−
イル（Ｎ結合性）か又はピロル−３−イル（Ｃ結合性）であり得る。上記の基を
指す用語も可能な互変異性体をすべて網羅する。
【００３２】 ＳＯp（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルについて言及され、ｐが２である場合、これはス
ルホン、言い換えれば、Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを示す。 「治療」、「治療する」等の用語は、そのような用語が適用される疾患又は病
態の進行、又はそのような疾患又は病態の１つ又はそれ以上の症状を逆転、緩和
、又は阻害することを意味する。本明細書で使用されるように、これらの用語は
また、患者の状態に依存して、疾患又は病態を予防することを網羅するが、それ
には、疾患若しくは病態又は疾患若しくは病態に関連した症状の発現を予防する
こと、そして疾患若しくは病態、又はそれに関連した症状の重篤性を前記疾患若
しくは病態の悪化に先立って軽減することが含まれる。悪化に先立つそのような
予防又は軽減は、投与の時点では前記疾患又は病態に悩まされていない被検者へ
本発明の化合物を投与することを意味する。「予防する」には、疾患若しくは病
態又はそれに関連した症状の再発を予防することも含まれる。
【００３３】 「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用されるように、「哺乳類」綱の任
意のメンバーを意味し、限定しないが、ヒト、イヌ、及びネコが含まれる。 本明細書でセロトニン、ドパミン、又はノルエピネフリンの再取込みを阻害す
ることによって治療し得る障害又は病態と言えば、それはこの障害又は病態がセ
ロトニン、ドパミン、又はノルエピネフリン媒介性の神経伝達の少なくとも１つ
を貢献因子として有することを意味する。この障害又は病態は、貢献因子として
、上記神経伝達タイプの１つ、２つ、又は３つすべてを有し得る。さらに、セロ
トニン、ドパミン、又はノルエピネフリン媒介性の神経伝達以外の（諸）要因も
この障害又は病態に貢献する可能性がある。セロトニン、ドパミン、又はノルエ
ピネフリン媒介性の神経伝達が貢献する障害及び病態は当業者により確認され得
て、限定しないが、例えば、嗜癖及び物質乱用、うつ病、及び恐怖症が含まれる
。
【００３４】 式Ｉの化合物は光学中心を有する場合があり、それ故、異なる鏡像配置におい
て存在し得る。本発明には、そのような式Ｉの化合物のあらゆる鏡像異性体、ジ
アステレオマー、及び他の立体異性体、並びにそのラセミ化合物や他の混合物が
含まれる。本発明はまた、式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
【００３５】 本発明にはまた同位体標識化合物が含まれ、それは、１つ又はそれ以上の原子
が通常天然に見出される原子数若しくは質量数と異なる原子数若しくは質量数を
有する原子に置き換えられていることを除けば、式Ｉに引用されるものと同一で
ある。本発明の化合物へ取込み得る同位体の例には、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、1 23 Ｉ及び125Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及
び塩素の同位体が含まれる。上記同位体及び／又は他原子の他の同位体を含有す
る本発明の化合物、及び前記化合物の製剤的に許容される塩は、本発明の範囲内
にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射標識同
位体が取込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用で
ある。トリチウム化された（即ち、3Ｈ）同位体と炭素−１４（即ち、14Ｃ）同
位体は、その調製のし易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素
（即ち、2Ｈ）のようなより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性か
ら生じる治療上の利点（例えば、増加した in vivo 半減期、又は減少した必要
投与量）を提供し得るので、ある状況では好ましい場合がある。本発明の式Ｉの
同位体標識化合物は、一般に、容易に利用し得る同位体標識試薬を非同位体標識
試薬の代用とすることによって、以下のスキーム及び／又は実施例において開示
される方法を実行することにより製造され得る。
【００３６】 「化学品依存症」は、本明細書で使用されるように、異常な執着又は欲求、例
えば薬物への嗜癖を意味する。一般に、そのような薬物は、経口、腸管外、経鼻
又は吸入を含む、様々な投与手段のいずれかにより罹患した個人へ投与される。
本発明の方法により治療可能な化学品依存症の例は、アルコール、ニコチン、コ
カイン、ヘロイン、フェノバルビタール、及びベンゾジアゼピン（例えば、バリ
ウム（Ｖａｒｉｕｍ）（登録商標））への依存症である。「化学品依存症を治療
すること」は、本明細書で使用されるように、そのような依存症を軽減するか又
は緩和することを意味する。
【００３７】 ＮＫ−１受容体拮抗薬とは、本明細書で引用されるように、ＮＫ−１受容体に
拮抗して、それにより、サブスタンスＰにより媒介される応答のような、タキキ
ニン媒介性の応答を阻害することが可能である物質である。当技術分野には様々
なＮＫ−１受容体拮抗薬が知られていて、そのようなＮＫ−１受容体拮抗薬のい
ずれでも、上記のように、式Ｉの化合物と組み合わせて本発明において利用され
得る。ＮＫ−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５，７１６，９６５号（１
９９８年２月１０日発行）；米国特許第５，８５２，０３８号（１９９８年１２
月２２日発行）；ＷＯ９０／０５７２９号（国際特許公開：１９９０年５月３１
日）；米国特許第５，８０７，８６７号（１９９８年９月１５日発行）；米国特
許第５，８８６，００９号（１９９９年３月２３日発行）；米国特許第５，９３
９，４３３号（１９９９年８月１７日発行）；米国特許第５，７７３，４５０号
（１９９８年６月３０日発行）；米国特許第５，７４４，４８０号（１９９８年
４月２８日発行）；米国特許第５，２３２，９２９号（１９９３年８月３日発行
）；米国特許第５，３３２，８１７号（１９９４年７月２６日発行）；米国特許
第５，１２２，５２５号（１９９２年６月１６日発行）；米国特許第５，８４３
，９６６号（１９９８年１２月１日発行）；米国特許第５，７０３，２４０号（
１９９７年１２月３０日発行）；米国特許第５，７１９，１４７号（１９９８年
２月１７日発行）；及び米国特許第５，６３７，６９９号（１９９７年６月１０
日発行）に記載されている。上記の米国特許と上記の公開されたＰＣＴ国際特許
出願は、いずれもそのまま参照により本明細書に組込まれる。ＮＫ−１受容体拮
抗作用を有する、前記参考文献に記載の化合物が本発明において使用され得る。
しかしながら、他のＮＫ−１受容体拮抗薬もまた本発明において使用され得る。
【００３８】 ５ＨＴ1D受容体拮抗薬とは、本明細書で引用されるように、セロトニン受容体
の５ＨＴ1Dサブタイプに拮抗する物質である。そのような物質のいずれでも、上
記のように、式Ｉの化合物と組み合わせて本発明において使用し得る。５ＨＴ1D 受容体拮抗活性を有する物質は当業者により決定され得る。例えば、５ＨＴ1D受
容体拮抗薬は、ＷＯ９８／１４４３３号（国際特許公開：１９９８年４月９日）
；ＷＯ９７／３６８６７号（国際特許公開：１９９７年１０月９日）；ＷＯ９４
／２１６１９号（国際特許公開：１９９４年９月２９日）；米国特許第５，５１
０，３５０号（１９９６年４月２３日発行）；米国特許第５，３５８，９４８号
（１９９４年１０月２５日発行）；及びＧＢ ２２７６１６２ Ａ号（１９９４
年９月２１日公開）に記載されている。これらと、並びに他の５ＨＴ1D受容体拮
抗薬が本発明において使用され得る。上記の公開特許出願及び特許は、そのまま
参照により本明細書に組込まれる。
【００３９】 本発明の好ましい態様には、以下の式Ｉの化合物とその製剤的に許容される塩
が含まれる： ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−メチ
ルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−３−イルベンジル］
−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェン−３−イルベンジル］
−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−フラン−２−イルベンジル］−メ
チルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フラン−２−イルベンジル］−メ
チルアミン； Ｎ−［４’−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３’−メチルアミノメチル−ビ
フェニル−３−イル］−アセトアミド； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−２−イルベンジル］
−メチルアミン； ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イ
ルメチル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル−１−
イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−
イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン−２−イルベンジル］−
メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン−３−イルベンジル］−
メチルアミン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチルフェニル
］−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン−４−イルベンジル］−
メチルアミン； ［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−メチ
ルアミン； ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−イル
メチル］−メチルアミン、及び ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェン−２−イルベンジル］
−メチルアミン。
【００４０】 本発明の他の好ましい態様には、以下の化合物とその製剤的に許容される塩が
が含まれる： ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チアゾル−２−イルベンジル］−
メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フラン−３−イルベンジル］−メ
チルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル
−１−イルフェニル］エチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル
−２−イルフェニル］エチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チアゾル−２−イルフェニ
ル］エチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−［１，２，４］トリアゾル
−１−イルフェニル］エチル｝−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イ
ル）ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，４］トリアゾル−４−
イルベンジル］−メチルアミン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェ
ニル］−ピロリジン−２−オン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１−メチルアミノエチル）
フェニル］−ピロリジン−２−オン；及び １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェ
ニル］−ピぺリジン−２−オン。
【００４１】 本発明の他の態様には、以下の化合物とその製剤的に許容される塩がが含まれ
る： ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジン−２−イルベンジル］
−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジン−４−イルベンジル］
−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イ
ル）−ベンジル］−メチルアミン、 ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メチルピリミジン−
４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチルアミン、 ４−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１−メチルピロリジン−２
−イル）−フェニル］−２−メチルピリミジン、 ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル
）−ベンジル］−ジメチルアミン、 ［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−２−（ナフタレン−２−イル
オキシ）−ベンジル］−ジメチルアミン、 ［５−イミダゾル−１−イル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンジル
］−ジメチルアミン、 １，５，５−トリメチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−
２−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、 １−メチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキ
シ）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、 ３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニ
ル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、 ３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニ
ル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン、 ３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニ
ル］−オキサゾリジン−２−オン、 ３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニ
ル］−チアゾリジン−２−オン、 １−メチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキ
シ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン、 １−メチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキ
シ）−フェニル］−テトラヒドロピリミジン−２−オン、 １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニ
ル］−３−メチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン、 １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニ
ル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、 ３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニ
ル］−チアゾリジン−２−オン、 ３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニ
ル］−オキサゾリジン−２−オン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メチルチアゾル−４−イル
）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メチルオキサゾル−４−イ
ル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，５−ジメチルオキサゾル−
４−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，５−ジメチルチアゾル−４
−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メチル−［１，２，４］チ
アジアゾル−３−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メチル−［１，２，４］オ
キサジアゾル−３−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］オキサジアゾル−
４−イル−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メチル−［１，２，３］チ
アジアゾル−４−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，４−ジメチルオキサゾル−
５−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，４−ジメチルチアゾル−５
−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，４］トリアゾル−１−
イルベンジル］−メチルアミン、 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（３−メチル−［１，２，４］ト
リアゾル−１−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−（３，５−ジメチル−［１，２，４］ト
リアゾル−１−イル）−ベンジル］−メチルアミン、 ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−テトラゾル−１−イルベンジル］−メチ
ルアミン、 ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−
ベンジル］−ジメチルアミン、 ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−［１，２，４］トリアゾル−４−イルベ
ンジル］−ジメチルアミン、 ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−ベンジル］−ジメチルアミン、及び ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチルアミン。
【００４２】 本発明はまた、式：
【００４３】
【化４】
【００４４】 ［式中：Ｘ、Ｚ、Ｙ、ｎ及びｍは上記のように定義され、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 3 又はシアノであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル又はＮＲ1Ｒ2であり｛ここでＲ1及びＲ2は、独立して、水素及び（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルから選択されるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが付く窒素ととも
に、Ｒ1及びＲ2が付く窒素を含む、１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜８員
の飽和環を形成し、ここで第二のヘテロ原子は、存在する場合、酸素、窒素及び
イオウから選択される｝］の化合物にも関する。式ＸＶＩＩＩの化合物は、式Ｉ
の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００４５】 式ＸＶＩＩＩの化合物は光学中心を有する場合があり、それ故、異なる鏡像配
置において存在し得る。本発明には、そのような式ＸＶＩＩＩの化合物のあらゆ
る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体、並びにそのラセミ化合
物や他の混合物が含まれる。本発明はまた、式ＸＶＩＩＩの化合物の互変異性体
を包含する。
【００４６】 発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム及び考察により製造され得る。特に断ら
なければ、以下に続く反応スキーム及び考察におけるＡ、Ｂ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ 3 、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎ、並びに構造式Ｉ及びＶＩＩＩは、上
記に定義される通りである。
【００４７】
【化５】
【００４８】
【化６】
【００４９】
【化７】
【００５０】
【化８】
【００５１】
【化９】
【００５２】 スキーム１は、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の製造を示す。
Ｌは、フルオロ、クロロ、ニトロ又はトリフレートのような好適な脱離基を表す
。スキーム１では、Ｚは水素である。しかしながら、式ＩＩの適切な出発化合物
を使用すれば、同じスキームにより、Ｚが水素以外である式Ｉの化合物を製造し
得る。式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物は、市販されているか
、又は当業者に周知の方法により合成し得る。例えば、Ｒ3がＨである一般式Ｉ
Ｉａ及びＩＩｂの化合物は、当業者に周知の方法を使用して、アルデヒド官能基
（ＣＨＯ）をそれぞれ式ＸＶ又はＸＶＩの化合物へ導入することによって製造さ
れ得る。
【００５３】
【化１０】
【００５４】 Ｌ＝Ｆである場合、置換されたオルト−フルオロベンズアルデヒドの合成には
、A. J. Bridges et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33(49), 7499-7502 の
方法が特に有用である。他のそのような転換が C. F. H. Allen et al., Organi
c Synthesis, 1951, 31, 92；T. Depaulis et al, Journal of Medicinal Chemi
stry, 1986, 29, 61；I. M. Godfrey et al., J. Chemical Society, Perkin Tr
ansactions 1, 1974, 1353；K. M. Tramposil et al., Journal of Medicinal C
hemistry, 1983, 26(2), 121；及び M. E. Cracknell et al., Chemistry and I
ndustry, (London), 1985, (9), 309 に記載されている。
【００５５】 式１に言及すれば、式ＩＩａの化合物（即ち、アルデヒド又はケトン）を、塩
基の存在下で式ＩＩＩａの化合物（即ち、フェノール）と反応させて、式ＩＶの
対応する化合物を形成させる。一般に、この反応は、約０℃〜約１５０℃の温度
で約１時間〜３日間、好ましくは約９０℃〜約９５℃の温度で約１８時間、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチル−２−ピロリジン（ＮＭ
Ｐ）のような極性溶媒、好ましくはＤＭＦにおいて、実行される。好適な塩基に
は、無水炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、水酸化ナ
トリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とピロリジン、トリエチルア
ミン及びピリジンのようなアミンが含まれ、無水Ｋ2ＣＯ3が好ましい。この方法
を実施するための詳細は、G. W. Yeager et al., Synthesis, 1995, 28-30；J.
R. Dimmock et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(20), 3984-39
97 に見出し得る。他のやり方では、式ＩＩｂのフェノール類と式ＩＩＩｂの化
合物を、K. Tomisawa et al., Chemical and Pharmaceutical Billetin, 1984,
32(8), 3066-3074 に記載の方法により一般式ＩＶのアルデヒド又はケトンへ変
換し得る。
【００５６】 次いで、Ｊが脱離基、例えば臭素、ヨウ素、トリフレート、フルオロスルホネ
ート又はメタンスルホネートである式ＩＶの化合物は、通常、触媒量の触媒，例
えば、特にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、又はジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で、並びに炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、一般式Ｘ−Ｇ（ここで、
Ｇは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｓｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］、Ｚｎ（Ｈａｌ）、等のよ
うな反応性の脱離基として定義される）の化合物との反応により式Ｖの化合物へ
変換され得る。この反応は、多種多様な有機溶媒（例えば、ベンゼン、ジクロロ
メタン）又は水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は水性エタノールのような混
液において、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で実施され得る。この方法につい
ての良好な一般解説が、Stephen Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303
による概説に見出し得る。他の特定の参照には、M. J. Sharp et al, Synthetic
Communications, 1981, 11(7), 513；R. B. Miller et al, Tetrahedron Lette
rs, 1989, 30(3), 297；W. J. Thompson et al, Journal of Organic Chemistry
, 1984, 49(26), 5237 が含まれる。一般式Ｘ−Ｇの化合物は、多くの場合、市
販されているか、又は有機合成の当業者により製造され得る（例えば、M. J. Sh
arp and V. Snieckus, Tetrahedron Letters, 1985, 26(49), 5997-6000；G. W.
Kabalka et al, Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259, 269-274
の方法を参照のこと）。
【００５７】 他のやり方では、式ＩＩａの中間体が、式ＩＶの化合物のＶへの変換について
の上記方法を使用して、式ＩＩｃの化合物（ここで、Ｘは上記に定義される通り
である）へ変換され得る。次いで、式ＩＩｃのこれら中間体を一般式ＩＩＩａの
化合物と反応させて、式ＩＩａの化合物のＩＶへの変換についての上記方法を使
用して、一般式Ｖのエーテルを生成することができる。
【００５８】 さらに、ＪがＣＮのような官能基である、式ＩＩａ又はＩＶの化合物は、式Ｉ
Ｉｃ又はＶの化合物｛ここで、Ｘは：
【００５９】
【化１１】
【００６０】 のような部分であり、Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、又はアリールから独立して選択され、所望により水素、ハロ
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）ＳＯr（こ
こで、ｒは０、１又は２である）で置換される｝）へ変換され得る。この変換の
方法は、化学文献において十分説明されていて；例えば、J. Sauer et al, Tetr
ahedron, 1960, 11, 241 に記載の方法によれば、アジ化ナトリウム及び塩化リ
チウムの２−メトキシエタノールにおける使用による。これらの条件下では、Ｊ
基を化合物ＩＩｃ又はＶ（式ＸＶＩＩＩの中間体）の対応する基Ｘへそれぞれ効
果的に変換するには、はじめに化合物ＩＩａ又はＩＶのＣＯＲ3基を保護化する
ことが必要な場合がある。この方法に利用し得る多くの保護基が利用可能であり
、P. G. M. Wuts と T. W. Green 『有機合成の保護基、第２版』、ジョンウィ
リー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９９１，１７５−２２３頁に記載され
て参照されるアセタール及びケタールが含まれる。適当な保護基の選択は、分子
内にある他の反応基の存在に基づいてなし得る。
【００６１】 引き続き、式Ｖ（Ｒ3＝Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル）の化合物は、還元アミ
ノ化の条件にかけることによって、式Ｉの化合物へ変換され得る。例えば、式Ｖ
の化合物を、式ＨＮＲ1Ｒ2の化合物と反応させて、式ＸＶＩＩ：
【００６２】
【化１２】
【００６３】 の中間体を形成し得て、これは単離され得るか、又は同一の反応工程において式
Ｉの化合物へ直接変換され得る。この変換は、その場（in situ）であれ、式Ｘ
ＶＩＩの単離された化合物から出発するのであれ、当業者に知られた１種又はそ
れ以上の方法を使用して実施され得る。
【００６４】 例えば、式Ｖの化合物と式ＨＮＲ1Ｒ2の適切な化合物は、S. Bhattarcharyya
(Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(15), 4928-4929) の方法により、四
塩化チタン（ＩＶ）又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドのような脱水剤の存在
下で、ベンゼン、トルエン、エタノール等の溶媒のような反応不活性な溶媒にお
いて、反応が完了と判定されるまで結合され得る。他のやり方では、式Ｖの化合
物と式ＨＮＲ1Ｒ2の化合物は、分子篩いのような水捕集剤の存在又は不在下、ベ
ンゼン又はトルエンのような不活性溶媒において結合され得て、加熱して、式Ｘ
ＶＩＩの中間体の形成時に生成した水を消去し得る。式ＩＶの化合物の、式ＸＶ
ＩＩの上記中間体への変換が完了した度合は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法を含む、１種
又はそれ以上の既知の分析技術を使用して評価され得る。
【００６５】 ある例では、式ＸＶＩＩの中間体を単離することが可能であるか又は望ましい
場合があるか、又はそれらはこの中間体の式Ｉの所望される化合物への還元に選
択的な還元剤とさらに反応され得る。そのような還元剤は当業者に広く知られて
いて、A. F. Abdel-Magid et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 5595 に記
載のように、例えば、ナトリウムボロヒドリド（ＮａＢＨ4）、ナトリウムシア
ノボロヒドリド（ＮａＢＨ3ＣＮ）及びナトリウムトリアセトキシ−ボロヒドリ
ド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）が含まれる。一般に、この還元は、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の溶媒のような極性溶媒において、約０℃〜約１
００℃の温度、好ましくは室温で実行される。Bhattarcharyya により記載され
た方法では、式ＸＶＩＩの中間体がエタノール溶媒において形成され、単離され
ずに、ＮａＢＨ4を使用して式Ｉの生成物へ還元される。
【００６６】 式ＩＶ及びＶのアルデヒド若しくはケトン中間体への代替法として、当業者は
また、スキーム２に示されるように、スキーム１に記載のジフェニルエーテル形
成法を使用して、式ＩＩＩａ及びＶＩの化合物からはじめて、式ＶＩＩの化合物
（即ち、ニトリル）を製造することができる。従って、これらの化合物は式Ｉの
所望される化合物の合成の中間体として役立ち得る。この方法に使用される式Ｖ
Ｉの化合物の製造法は、文献に見出されるものから適用され得る（例えば、D. C
. Remy et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 18(2), 142-148；E.
A. Schmittling et al., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(12), 3229-
3230 を参照のこと）。
【００６７】 このように得られる式ＶＩＩのニトリルの、式Ｉの所望の生成物への変換は、
スキーム２に示されるようないくつかのルートにより達成され得る。例えば、Ｖ
ＩＩのニトリル基は、当業者に周知の方法を使用して、酸性条件下で加水分解さ
れ、式ＶＩＩＩのカルボン酸誘導体を生成し得る（例えば、A. I. Meyers et al
., Tetrahedron Letters, 1984, 25(28), 2941；及び R. W. Higgins et al., J
ournal of Organic Chemistry, 1951, 16, 1275 を参照のこと）。このカルボン
酸誘導体は、ＩＶからＶへの変換についてスキーム１においてすでに記載した方
法を使用して、式Ｖ（Ｒ3＝ＯＨ）の化合物へ変換され；次いで化合物Ｖ（Ｒ3＝
ＯＨ）は化合物Ｖ（Ｒ3＝ＮＲ1Ｒ2）へ、そしてさらに以下に記載のような式Ｉ
の化合物へ変換され得る。
【００６８】 他のやり方では、化合物ＶＩＩＩは、化学の文献に開示される１種又はそれ以
上の標準法を使用して、式ＩＸのカルボキサミド誘導体へ変換され得る；例えば
、式ＶＩＩＩの化合物から製造した酸ハロゲン化物の、一般式ＨＮＲ1Ｒ2のアミ
ンとの反応による（R. E. Kent et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. III,
1955, 490；及び、ショッテン−バウマン（Schotten-Bauman）反応の考察につい
ては R. M. Herbst et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943, 11 を
参照のこと）。式ＩＸのこれらカルボキサミドは、スキーム１のＩＶからＶへの
変換について記載のものと同様の条件を使用して、Ｊ置換基を適切なＸ基で置き
換えることによって、対応する式Ｖ（Ｒ3＝ＮＲ1Ｒ2）のカルボキサミドへ変換
され得る。
【００６９】 次いで、このように製造された式Ｖのカルボキサミドは、適切な還元法を使用
して、式Ｉの最終生成物へ還元され得る。カルボキサミドＶ上の置換基Ｘ、Ｙ及
びＺの存在に依存して、この還元は、塩化リチウムアルミニウム（例えば、Lehm
ann et al, Archiv. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1982, 315(11), 967；N. S. Na
rasiman and P. A. Patil, Journal of Chemical Society, Chemical Communica
tions, 1987, (3), 191）、ジボラン（H. C. Brown et al, Journal of the Ame
rican Chemical Society, 1970, 92, 1673 及び 1973, 38, 912；N. M. Moon et
al, Journal of Organic Chemistry, 1973, 38, 2786； H. C. Brown and V. V
erma, Journal of Organic Chemistry, 1974, 39, 1631）、テキシルボラン／ジ
エチルアニリン（A. Pelter et al, Tetrahedron Letters, 1978, 4715）、三塩
化リン／トルエンに次いでエタノール性ナトリウムボロヒドリド（A. Rahman et
al, Tetrahedron Letters, 1976, 219）又は水素化アルミニウム（H. C. Brown
et al, Journal of the American Chemical Society, 1966, 88, 1464；A. F.
Burchat et al, Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(21), 7627-7630）を
含む多種多様な試薬の１つ又はそれ以上を使用して達成され得る。
【００７０】 式ＩＸ（ここで、Ｒ1及びＲ2は水素である）の生じるカルボキサミドはまた、
例えば、過酸化水素又は強アルカリ金属塩の水溶液を利用する、特定の加水分解
法により、対応する式ＶＩＩのニトリルから直接製造され得る（Chemistry and
Industry, 1961, 1987；C. R. Noller, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 19
43, 586；及び J. H. Hall and M. Gisler, Journal of Organic Chemistry, 19
76, 41, 3769 を参照のこと）。引き続き、式ＩＸのカルボキサミド誘導体は、
ＶＩＩＩからＶへの変換について記載されたやり方で、式Ｖ（Ｒ3＝ＮＲ1Ｒ2）
のカルボキサミド化合物へ変換され得る。
【００７１】 最終的に、式ＩＶの化合物からＶへの変換と同様に式ＶＩＩのニトリルから得
られる、式Ｘのニトリルは、この変換に選択的である化学文献に開示される多種
多様な還元剤（J. A. Secrist, III and M. W. Logue, Journal of Organic Che
mistry, 1972, 37, 335 により記載されるような、水素ガスと酸化白金（ＩＩ）
を使用する触媒的水素化；W. W. Zajac, Jr. et al., Journal of Organic Chem
istry, 1971, 36, 3539 に記載されるような、ヒドラジン水和物及びラネイニッ
ケル／エタノール；及び N. Umino et al. Tetrahedron Letters, 1976, 2875
に記載されるようなナトリウムトリフルオロアセトキシボロヒドリド／ＴＨＦを
含む）の１つを使用することによって、一般式Ｉ（ここで、Ｒ1及びＲ2はともに
水素である）の所望される化合物へ還元され得る。そのような還元剤には、ジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフランのような非反応性溶媒中の水素化リチウム
アルミニウムも含まれ得る（ジエチルエーテル又はＴＨＦ溶媒中の水素化リチウ
ムアルミニウムの使用については、例えば、A. C. Cope et al., Organic Synth
esis, Coll. Vol. IV, 1963, 339を参照のこと）。
【００７２】 式ＶＩＩのニトリルはまた、H. C. Brown and C. P. Garg, Journal of the A
merican Chemical Society, 1964, 86, 1085 及び J. Malek and M. Cerny, Syn
thesis, 1972, 217 により記載されるように、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのよ
うな溶媒中の水素化リチウムトリエトキシアルミニウムのような、この変換に特
定の試薬及び条件を使用して、対応する一般式ＩＶ（ここで、Ｒ3は水素である
）のアルデヒドへ変換され得る。
【００７３】 式Ｉの中間アルデヒド及びケトン体の製造についてのスキーム１及び２におい
て上記に記載される方法に加えて、式Ｉの化合物を提供し得る他の方法が存在す
る。例えば、スキーム３に示される方法では、Ｅが水素原子である、式ＸＩＩａ
，ｂの化合物は、フリーデル−クラフツ・アシル化の条件（例えば、ＡｌＣｌ3
／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｒ3ＣＯＣｌ）下で反応させ、Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキルである式Ｉ
Ｖ若しくはＶのケトンを生成し得る（C. F. H. Allen, Organic Synthesis, Col
l. Vol. II, 3, 1943）。他のやり方では、酸無水物、即ち（Ｒ3ＣＯ）2Ｏを同
様の条件下で反応させ（O. Grummitt et al. Organic Synthesis, Coll. Vol. I
II, 109, 1955）、式ＩＶ又はＶの中間化合物を生成し得る。Ｒ3が水素である式
ＩＶ又はＶの化合物を製造することが所望される場合、前記化合物は、E. Campa
igne and W. L. Archer, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 331, 1963 及び
J. H. Wood and R. W. Bost, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 98, 1955 に
記載される方法を使用して、ヴィルスマイヤー−ハーク（Vilsmeier-Haack）ア
シル化により式ＸＩＩａ，ｂの化合物から製造され得る。
【００７４】 このやり方で導入されるアシル基（ＣＯＲ3）の位置は、存在するＪ、Ｘ及び
／又はＹ置換基の性質及び位置、並びにこの反応に利用される条件により決定さ
れ得る。ＸＩＩａ（Ｅ＝Ｈ）から式ＩＶ（Ｒ3＝Ｈ）の化合物を製造することが
所望される場合、アルデヒド官能基（ＣＨＯ）の導入も、スキーム１の中間体Ｉ
Ｉａ及びＩＩｂの製造について上記に記載の条件を使用して達成され得る。例え
ば、Ｒ3＝Ｈである式ＩＶの化合物（即ち、アルデヒド）の製造は、芳香環のホ
ルミル化についての既知方法（M. L. Mancini et al., Synthetic Communicatio
ns, 1989, 2001-2007 又は H. Chikashita et al., Journal of Organic Chemis
try, 1991, 56, 1692 に記載の方法により塩化メチレンにおいてジクロロメチル
メチルエーテルと四塩化チタン（ＩＶ）を反応させることを含む）の１つ又はそ
れ以上を使用して達成され得る。
【００７５】 Ｒ2及びＲ3がＲ2の付く窒素とＲ3の付く炭素とともに窒素含有環を形成する、
一般式Ｉの化合物の製造については、スキーム４に示されるように、L. S. Blei
cher et al (Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 1109) に記載の方法の
適用が利用され得る。このように、式Ｖ（Ｒ3＝ＯＨ）（式ＸＶＩＩＩでもある
）の対応するカルボン酸のエステル化により製造される一般式Ｖ（Ｒ3＝Ｏ−ア
ルキル）のエステル（式ＸＶＩＩＩの中間体）を、一般式ＸＸＶ：
【００７６】
【化１３】
【００７７】 （式中：Ｌ4は、−ＣＨ＝ＣＨ2のような易反応基である）の環式ラクタムと、ナ
トリウムメトキシドのような強塩基の存在下で反応させて、一般式ＸＸＩのジケ
ト中間体を生成する。次いで、この中間体は、通常還流条件下で、塩酸のような
強酸の存在下で式ＸＸＩＩの対応する環式イミンへ変換され得る。引き続き、式
ＸＸＩＩの化合物は、例えば、すでに記載のようにナトリウムボロヒドリド／メ
タノールを使用して還元され、式ＸＸＩＩＩ（ここで、Ｒ1＝Ｈ）の環式アミン
を形成し得る。そのような式ＸＸＩＩＩの化合物は、すでに論じたように、式Ｘ
ＸＩＩＩ（ここで、Ｒ1は式Ｉの化合物について定義される通りである）の化合
物へさらに変換され得る。
【００７８】 基Ｘがラクタムであり、ラクタムのＮ原子によりフェニル若しくはナフチル環
Ａへ付く、一般式Ｉの化合物の製造については、スキーム５に示す方法が好まし
い。この方法では、ＱがＮＯ2である一般式ＩＶのアルデヒド又はケトン（それ
ぞれ、Ｒ3＝Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキル）が、スキーム１に記載の方法により、一
般式ＸＩＸ（ここで、Ｒ1はすでに定義された通りである）のアミンへ変換され
る。次いで、この中間体ＸＩＸは、一般式ＸＸの化合物へ変換され、ここでＲ2
は保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基であり
、これは水素化の条件に対して安定であるが、合成系列の後半の時点で容易に除
去され得る；このような基についての示唆が、Wuts and Green, 同上、３０９頁
に見出し得る。ＱがＮＯ2である、この後半の中間体ＸＸは、次いで還元条件下
で処理され得て、ｔ−Ｂｏｃ基をそのままにしながら、ＱがＮＨ2である式ＸＸ
の同様の中間体を形成する。この変換のような還元条件は当業者によく知られて
いて、低級アルコール（例、メタノール、エタノール）、エステル（例、酢酸エ
チル）又はエーテル（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）のような反応
不活性溶媒における、そして少量の酸、好ましくは少量の酢酸の存在又は不在下
における、水素ガス及び触媒、好ましくはパラジウム／カーボンの使用を含む。
生じた式ＸＸの化合物のＮＨ2基は、次いで、ＴＨＦのような中性溶媒において
、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等のような酸捕集剤の存在下で、ω−クロ
ロアルカノイルクロリド若しくはブロミド、又はω−ブロモアルカノイルクロリ
ド若しくはブロミドとそれらを反応させること、及びこの混合物を溶媒の沸点で
加熱することによって、環式アミド（ラクタム）（ここで、Ｒ2はｔ−Ｂｏｃの
ままである）へ変換され得る。これは、環式アミド（即ち、ラクタム）を形成さ
せる環の閉鎖をもたらす。最後に、保護基を除去して、Ｘがラクタムであり、Ｒ 2 がＨである一般式Ｉの化合物を得ることができる；ｔ−Ｂｏｃ保護基の場合、
ＨＣｌガスが飽和した酢酸エチルの混合物がそのような除去に有効である。
【００７９】 式Ｉの化合物の製剤的に許容される塩は、対応するフリー塩基若しくは酸の溶
液又は懸濁液を１化学当量の製剤的に許容される酸若しくは塩基で処理すること
によって、従来のやり方で製造され得る。従来の濃縮又は結晶化の技術がこの塩
を単離するために利用され得る。好適な酸の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレ
イン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸
、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭酸、ヨード水素酸、スルファミン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホンのようなスルホン酸
、及び関連した酸である。塩基の例は、ナトリウム、カリウム、及びカルシウム
である。
【００８０】 本発明の化合物は、単独で又は製剤的に許容される担体と組合わされて、単回
用量か又は複数用量のいずれかで投与され得る。好適な製剤的に許容される担体
には、不活性な固形希釈剤若しくは充填剤、無菌水性溶液、及び様々な有機溶媒
が含まれる。さらに、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を組合せるこ
とによって形成される医薬組成物は、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ、注射
溶液、等のような多種多様な剤形で容易に投与され得る。上記の医薬組成物は、
所望されるならば、芳香剤、結合剤、賦形剤、等のような追加の成分を含有し得
る。このように、経口投与の目的では、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及
びリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含有する錠剤が、デンプン、メチル
セルロース、アルギン酸及び特定の複合珪酸のような様々な崩壊剤とともに、ポ
リビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤ととも
に利用され得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクのような潤滑剤は、錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイ
プの固形組成物も軟／硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として利用され得
る。このために好ましい素材には、ラクトース若しくは乳糖、及び高分子量ポリ
エチレングリコールが含まれる。経口投与に水性懸濁液若しくはエリキシル剤が
所望される場合、その本質的な有効成分は、水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリン及びそれらの組み合わせのような希釈剤に加えて、様々な甘味
剤又は芳香剤、着色物質又は色素、及び所望されるならば、乳化剤又は懸濁剤と
ともに組合わされ得る。
【００８１】 腸管外投与では、ゴマ油又は落花生油、水性プロピレングリコール、又は無菌
水溶液に、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩を含有する溶液が利用
され得る。そのような水性溶液は、必要ならば、好適には緩衝化されるべきであ
り、この液体希釈剤は、はじめに十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされ
る。上記の特別な水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適し
ている。利用される無菌の水性媒体は、当業者に知られた標準技術によりすべて
容易に入手し得る。
【００８２】 式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩は、経口、経皮（例えば、パッチ
の使用）、腸管外（例えば、静脈内又は直腸内）又は局所で投与され得る。一般
に、上記に記載の方法により障害又は病態を治療するための１日投与量は、概し
て、治療される患者の体重ｋｇあたり約０．０１〜約１０．０ｍｇの範囲であろ
う。１例として、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩は、例えばうつ病
の治療では、平均体重（約７０ｋｇ）の成人に対して、単回又は分割（即ち複数
回）部分で、１日約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ、好ましくは１日約１ｍｇ〜約５
００ｍｇの範囲の用量で投与され得る。上記投与量範囲に基づいた変動は、治療
される個人の体重、年齢及び状態、疾患の重症度、及び選択される特定の投与ル
ートのような知られた考察を斟酌するこの技術分野の医師の裁量による。
【００８３】 本発明の化合物の、個別のモノアミン再取込み部位での in vitro 活性は、S.
Snyder et al., (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80)，D. T. Wong et
al., (Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 311-322)，H. F. Bradford (Jour
nal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-684) 及び D. J. K. Balfour (Europea
n Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19-26) に記載のものから採用される以
下の方法により、ヒトのセロトニン、ドパミン又はノルエピネフリン輸送体でト
ランスフェクトされたラットのシナプトソーム又はＨＥＫ−２９３細胞を使用し
て決定され得る。
【００８４】 シナプトソーム：雄性スプレーグ・ドーリーラットを断頭し、脳を速やかに除
去した。皮質、海馬及び線条体を切開し、１ｇにつき緩衝液２０ｍｌで氷冷スク
ロース緩衝液へ入れた（この緩衝液を調製するには、グルコース１ｍｇ／ｍｌ，
０．１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する３２０ｍＭ スク
ロースを使用し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩基で
ｐＨ７．４へ調整する）。上記の組織を、Ｐｏｔｔｅｒｓホモジェナイザーを使
用して、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）棒付きのガラス製ホモジェナイズ管において
３５０ｒｐｍでホモジェナイズする。このホモジェネートを１０００ｘｇで１０
分間、４℃で遠心分離する。生じた上澄液を１７，０００ｇ、２０分、４℃で再
び遠心分離する。最終ペレットを適量のスクロース緩衝液に再懸濁させ、１０％
未満の取込み量とする。
【００８５】 細胞調製：ヒトのセロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）又はド
パミン（ＤＡ）輸送体でトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を、１０％透
析済みＦＢＳ（ウシ血清アルブミン、ライフテクノロジーズ社、カタログ番号２
６３００−０５３）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、及び選択圧力のために、５−Ｈ
Ｔ及びＮＥの輸送体についてはＧ４１８ ２５０μｇ／ｍｌ、又はＤＡ輸送体に
ついてはピューロマイシン２μｇ／ｍｌを補充した、ＤＭＥＭ（ダルベッコ改良
イーグル培地、ライフテクノロジーズ社、９８００ メディカルセンターＤｒ．
，ゲイサースブルグ、ＭＤ，カタログ番号：１１９９５−０６５）において増殖
させる。細胞をＧｉｂｃｏトリプルフラスコにおいて増殖させ、リン酸緩衝化生
理食塩水（ライフテクノロジーズ、カタログ番号：１４１９０−１３６）で採取
し、１０％未満の取込み量となるように適量へ希釈する。
【００８６】 神経伝達物質取込みアッセイ：この取込みアッセイは、溶媒５０μＬ、阻害剤
、又は５−ＨＴ、ＮＥ又はＤＡアッセイの非特異的取込みそれぞれについて１０
μＭのセルトラリン、デシプラミン又はノミフェンシンを含有するガラス管にお
いて実施する。それぞれの管は、パルジリン（pargyline）１００μＭ及びグル
コース（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する改良Ｋｒｅｂｓ溶液４００μｌに、［３Ｈ］
５−ＨＴ（最終濃度５ｎＭ）、［３Ｈ］ＮＥ（最終濃度１０ｎＭ）又は［３Ｈ］
ＤＡ（最終濃度５ｎＭ）を含有する。この管を氷上に置き、シナプトソーム又は
細胞の５０μｌをそれぞれの管へ加える。次いで、この管を３７℃で７分（５−
ＨＴ，ＤＡ）又は１０分（ＮＥ）インキュベートする。濾過（ＧＦ／Ｂフィルタ
ー）によりインキュベーションを止め、９６穴ブランデル細胞採取器を使用して
フィルターを改良Ｋｒｅｂｓ緩衝液で洗浄し、Ｗａｌｌａｃモデル１２１４若し
くはＷａｌｌａｃベータプレートモデル１２０５シンチレーションカウンターの
いずれかを使用して計数する。
【００８７】 本発明の化合物の in vivo セロトニン再取込み阻害活性と作用強度の決定は
、R. W. Fuller, H. D. Snoddy and M. L. Cohen, Neuropharmacology 23: 539-
544 (1984) から採用される方法により、ラットにおいて（＋／−）−パラクロ
ロアンフェタミン（ＰＣＡ）により誘発される、前皮質におけるセロトニンの枯
渇を阻止する化合物の能力を測定することによってなし得る。
【００８８】 一般に、各１６０〜２３０ｇの体重である雄性の白色スプリーグ・ドーレーラ
ットを対照（担体）若しくは試験群のいずれかに割当てる。試験化合物を一定用
量で皮下（ｓｃ）投与するときに、パラクロロアンフェタミン（ＰＣＡ）５ｍｇ
／ｍｌを同時投与する。投与から３時間後に動物を断頭により屠殺し、前皮質を
除去し、パラフィルムでラップし、ドライアイス（−７８℃）に凍結する。経口
（ｐｏ）投与するときには、実験の前の晩からラットを絶食させ、次いで、ＰＣ
Ａ（５ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）の投与に３０分先立って、一定量の試験化合物で処理
する。３時間後、動物を屠殺し、上記のように組織を除去する。
【００８９】 セロトニン（５−ＨＴ）レベルを決定するには、凍結された組織を、エッペン
ドルフ遠心管の０．５ｍＬの移動相においてＢｒａｎｓｏｎ超音波処理器により
ホモジェナイズする。次いで、Ｓｏｒｖａｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離機のＳｏｒｖａ
ｌ ＳＨ−ＭＴローターにおいて、１１０００ｒｐｍ、２０分間でサンプルをス
ピンダウンさせる。このようにして得られる上澄液をＨＰＬＣバイアルへピペッ
トで入れ、ＨＰＬＣ−ＥＣで５−ＨＴレベルを測定する。
【００９０】 結果の解釈は以下のようにする：各実験は、担体処理動物のセットとＰＣＡ単
独処理動物のセットを有する。ＰＣＡ動物の平均５−ＨＴ値を担体動物の平均５
−ＨＴ値から引く。これが応答のシグナル若しくは基準値（window）である。各
試験群の平均５−ＨＴ値を決定し、それからＰＣＡ群の平均値を引き、その量を
基準値で割った値が、その量についてのＰＣＡ効果からの保護比率である。ＩＤ 50 を記録するには、上記の保護比率値から数学的に線を描き、その５０％レベル
を算定する。
【００９１】 以下の実施例の式Ｉの表題化合物すべてを、セロトニン、ドパミン、及びノル
エピネフリンの再取込み阻害について in vitro でアッセイしたところ、いずれ
もセロトニン再取込み阻害については約２５０ｎＭ以下、ドパミン再取込み阻害
については約１０００ｎＭ以下、そしてノルエピネフリン再取込み阻害について
は約１０００ｎＭ以下のＩＣ50を有した。
【００９２】
【実施例】
製法１ ５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド Ｎ2下、還流濃縮器と磁気撹拌子が装着した１Ｌの丸底フラスコにおいて、Ｋ2 ＣＯ3 ５１．１ｇ（３７０ミリモル）と３，４−ジクロロフェノール（アルド
リッチケミカル社、ミルウォーキー、ＷＩ）２０．１ｇ（１２３ミリモル）を無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５００ｍＬへ入れた。この混合物を
３０分撹拌した後で、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（アルドリ
ッチ）２５ｇ（１２３ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を加え、この混合
物を９０〜１００℃へ一晩加熱した。この反応を室温へ冷やした後で、この混合
物を減圧下、回転式蒸留器で濃縮し、次いで、生じた油状の残渣を水及びＥｔＯ
Ａｃで希釈した。次いで、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、
Ｈ2Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の真空にお
ける除去により明黄色のオイルを得て、これをさらに真空下で一晩乾燥させて、
薄黄色の固形物として表題生成物、４０．２ｇを得た；ｍ．ｐ．１２９〜１３２
℃。
【００９３】
【化１４】
【００９４】 質量スペクトル（ＧＣＭＳ，ｍ／ｚ）：３４４（ｍ+），３４６。 同じやり方で、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２．０６ｇ
）及び３，４−ジクロロフェノール（９．６８ｇ）の反応から、薄黄色の結晶と
して４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド、９
．６４ｇを得た。
【００９５】
【化１５】
【００９６】 質量スペクトル（ＧＣＭＳ，ｍ／ｚ）：３４６（ｍ+2），３４４（ｍ+）。 製法２ ２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フェニル−ベンズアルデヒド Ｎ2下、磁気撹拌子が装着した５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、以下の反応
体を順に入れた：トルエン １５ｍＬ、５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−ベンズアルデヒド（製法１から）５００ｍｇ（１．４ミリモル）、
フェニルボロン酸（アルドリッチケミカル社）３４１ｍｇ（２．８ミリモル）、
エタノール １．５ｍＬ及びＮａ2ＣＯ3 ７７４ｍｇ（５．６ミリモル）／水３
ｍＬ。これへテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（アルド
リッチケミカル社）４５ｍｇ（０．０４ミリモル）を加え、この混合物をＮ2で
脱気した。次いで、この反応物を４時間還流加熱すると、この時点で、シリカゲ
ル被覆プレート上でＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１）を使用する薄層クロマトグ
ラフィー（ｔｌｃ）は、出発アルデヒドの不在を示した。冷却後、この混合物を
ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、水で２回、２Ｎ ＮａＯＨで２回、水で２回
、そして最終的に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後
、溶媒を真空除去し、油状の残渣、６９０ｍｇを得た。ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（
１：１）で溶出させるシリカゲルでこれをクロマトグラフ処理し、オイルとして
表題生成物、４６２ｍｇを得た。
【００９７】
【化１６】
【００９８】 質量スペクトル（ＧＣＭＳ，ｍ／ｚ）：３４４（ｍ+2），３４２（ｍ+）。 同じやり方で、以下の４−若しくは５−置換２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）ベンズアルデヒドを製造した：
【００９９】
【表１】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
【表３】
【０１０２】 製法２０ ５−（２−ピリジル）−ベンズアルデヒド Ｎ2下、磁気撹拌子が装着した、炎乾燥の２５ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロ
モ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド ２００ｍｇ（０
．５８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（フロンティア・サイエンティ
フィック社）１６２ｍｇ（０．６４ミリモル）、酢酸カリウム １７０ｍｇ（１
．７ミリモル）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ），ス
トレム・ケミカルズ）１３ｍｇ（０．０１８ミリモル）を無水ＤＭＦ ５ｍＬに
入れた。この混合物をＮ2で５分脱気し、次いで８０℃で２．５時間加熱した。
これへ、２−ブロモピリジン １１０μＬ（１．２ミリモル）に次いで、ＰｄＣ
ｌ2（ｄｐｐｆ）１３ｍｇ、及び２Ｎ水性Ｎａ2ＣＯ3 ０．７ｍＬを加えた。こ
の混合物を再びＮ2下で８０℃まで全１０．５時間加熱し、次いで一晩で室温へ
冷やした。ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間でこの混合物を分画し、有機層を水、鹹水で
洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮し、オイル、３５９ｍｇ
とした。ＣＨＣｌ3（１００〜９７％）とＣＨ3ＯＨ（０〜３％）の勾配系で溶出
させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、明褐色のオイルとして表題生成
物、４４ｍｇを得た。 質量スペクトル（ＧＣＭＳ，ｍ／ｚ）：３４６（ｍ+2），３４４（ｍ+）。
【０１０３】 製法２１ ５−シアノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド Ｎ2下、還流濃縮器と磁気撹拌子が装着した炎乾燥３首丸底フラスコにおいて
、５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド（３．
０ｇ，８．７ミリモル）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．５ｇ，１３ミリモル）及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ，１．３
ミリモル）の無水ＤＭＦ（１４５ｍｌ）混合物を、５分間Ｎ2で脱気しながら、
室温で撹拌した。約８０℃で９０分加熱した後、薄層クロマトグラフィー（１：
１ ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン）により反応が完了したことを判定し、室温へ冷やし
た。次いでこの反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、さらに１０分撹拌した
。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、元の有機層と合わせ、ロッシェル塩
（酒石酸カリウムナトリウム四水和物）の水溶液に次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄
した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してオイルにした
。このオイルを、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲル（２
３０〜４００メッシュ）の５ｘ１５ｃｍカラムでフラッシュクロマトグラフ処理
し、白色の固形物として表題生成物、１．５ｇ（６０％），ｍ．ｐ．１２２〜１
２６℃を得た。 質量スペクトル（ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ）：２９１（ｍ+），２６２。
【０１０４】
【化１７】
【０１０５】 同じやり方で、対応する４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
ベンズアルデヒドから、澄明なオイルとして４−シアノ−２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−ベンズアルデヒドを製造した（１６％）。質量スペクトル（Ｇ
Ｃ／ＭＳ，ｍ／ｚ）：２９１（ｍ+）。
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】 実施例１ ２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フェニル−Ｎ−メチルベンジルアミ
ン 磁気撹拌子とＮ2引入口が装着した丸底フラスコにおいて、エタノール ８．
０ｍＬに、溶液が澄明になるまで、メチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液、ア
ルドリッチケミカル社）１．３４ｍＬ（２．６８ミリモル）を撹拌しながら入れ
た。室温で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド ０．８ｍＬ（２．６８ミリモル
）をシリンジにより加え、次いで２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ェニルベンズアルデヒド ０．４６０ｇ（１．３４ミリモル）／ＥｔＯＨ １５
ｍＬを加え、これを一晩撹拌した。生じた溶液へナトリウムボロヒドリド ０．
０７６ｇ（２．０１ミリモル）を加え、さらに２４時間撹拌を続けた。次いで、
約３ｍＬの６Ｎ ＨＣｌと水１０ｍＬを加えてこの反応物を急冷し、飽和Ｎａ2
ＣＯ3水溶液でｐＨを１０．０へ調整し、さらに２時間撹拌してから、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ層を、水層からの追加の抽出物と合わせ、この合
わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空におい
て濃縮してオイル、０．４７ｇとした。 質量スペクトル：（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３５７（ｍ+）。
【０１０８】
【化１９】
【０１０９】 無水ＥｔＯＡｃに溶かしたオイルを１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ １．３ｍＬで処
理し、次いで室温で撹拌し、生じた固形物（０．２７６ｍｇ）を濾過し、Ｅｔ2
Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。ｍ．ｐ．１７０〜１７３℃。 Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｆ3ＮＯ・ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，６０．１
７；Ｈ，４．６７；Ｎ，３．５１。実測値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，４．３６；Ｎ
，３．４２。
【０１１０】 同じやり方で、以下の式Ｉの化合物を製造した：
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】 実施例１５ ５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチルベンジルアミン Ｎ2下、室温で、メチルアミン（２．０Ｍ ＣＨ3ＯＨ溶液、２．９ｍＬ，５．
８ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液をチタン（ＩＶ）イソプロポキシド
（１．７ｍＬ，５．８ミリモル）で処理した。５分後、５−ブロモ−２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド（１．０ｇ，２．９ミリモル、製
法１の表題化合物）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１６時間撹
拌した。次いで、ナトリウムボロヒドリド（０．１６５ｇ，４．４ミリモル）を
加え、さらに２４時間撹拌を続け、この時点で５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌと水５ｍＬ
を加えてこの反応物を急冷し、３０分撹拌し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液の追加によ
り塩基性にした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、珪藻土（ｄ．ｅ．）に通
す濾過によりこの有機抽出物を澄明にし、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3上
で乾燥させ、真空において濃縮して、澄明なオイル、０．９８７ｍｇとした。
【０１１５】 実施例１６ １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニ
ル］−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン・二塩酸 Ｎ2下、磁気撹拌子が装着した炎乾燥１５ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ
−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチルベンジルアミン（実施例１
５の表題化合物）３１８ｍｇ（０．８８ミリモル）、３−アミノピラゾール １
．５０ｇ（１８ミリモル）、銅粉 ５６ｍｇ（０．８８ミリモル）及び炭酸カリ
ウム １２２ｍｇ（０．８８ミリモル）を入れた。この混合物を１３０℃へ全１
時間加熱し、冷やし、室温で一晩撹拌した。このタール状の残渣をＥｔＯＡｃと
希ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）水溶液の間で分画し、水と飽和ＮａＣｌ
水溶液で有機層を洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過後、この溶媒
を真空において除去し、オイル２８７ｍｇを得て、ＮＨ4ＯＨ：ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ
Ｃｌ3（２：２：９６から２：１０：８８へ）勾配系のシリカゲルでこれを溶出
させた。生成物の分画を濃縮してオイル（１１０ｍｇ）とし、これをＥｔＯＡｃ
２５ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ ０．６ｍｌで処理した。沈澱し
た固形物を濾過し、少量のＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物
、６０ｍｇ（ｍ．ｐ．２２５〜２３３℃）を得た。
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】 質量スペクトル：（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３６３（ｍ+），３６５。 Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１／３Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，４６．１
８；Ｈ，４．２６；Ｎ，１２．６７。実測値：Ｃ，４６．３７；Ｈ，４．３０；
Ｎ，１２．３０。
【０１１８】 実施例１７ ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル−１−
イル−ベンジル］−メチルアミン・塩酸及び ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−
イル−ベンジル］−メチルアミン・塩酸 ５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチルベンジルアミ
ン ３９０ｍｇ（１．０８ミリモル）、１，２，３−トリアゾール １．８ｇ（
２６ミリモル）、銅粉 ６９ｍｇ（１．０８ミリモル）及び炭酸カリウム １４
９ｍｇ（１．０８ミリモル）の混合物を、Ｎ2下、１６０℃で全体で一晩加熱し
、次いで室温へ冷やした。この混合物をＥｔＯＡｃと希ＥＤＴＡ水溶液の間で分
画し、有機層を分離し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
させた。真空濃縮によりオイル１．２５ｇを得て、ＣＨＣｌ3ではじめてトリエ
チルアミン：ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3（２：１０：８８）で終わる勾配系で溶出さ
せるシリカゲルでこれをクロマトグラフ処理した。２つの主要な新しい生成物を
単離した。
【０１１９】 Ｒf＝０．５４（ＮＨ4ＯＨ：ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3＝２：１０：９８）である
第一の生成物を、［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］
トリアゾル−２−イル−ベンジル］−メチルアミンの塩酸塩、５２ｍｇ（ｍ．ｐ
．２３５〜２３８℃）へ変換した。
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】 質量スペクトル：（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３４９（ｍ+），３５１。 Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ・ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ，４９．８３；Ｈ，３．９２
；Ｎ，１４．５３。実測値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，３．６９；Ｎ，１４．４１。
【０１２２】 Ｒf＝０．２５である第二の生成物を、［２−（３，４−ジクロロフェノキシ
）−５−［１，２，３］トリアゾル−１−イル−ベンジル］−メチルアミンの塩
酸塩（ｍ．ｐ．１８０〜１８５℃）へ変換した。
【０１２３】
【化２２】
【０１２４】 質量スペクトル：（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３４９（ｍ+），３５１。 Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，４７．８
６；Ｈ，４．１７；Ｎ，１５．０３。実測値：Ｃ，４７．９０；Ｈ，３．７２；
Ｎ，１５．２６。
【０１２５】 実施例１８ １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１−メチルアミノエチル）
−フェニル］ピロリジン−２−オン・塩酸 Ａ．５−ニトロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−アセトフェノン Ｎ2下、２−フルオロ−５−ニトロアセトフェノン（１．２４ｇ，６．７７ミ
リモル、J. Med. Chem., 1991, 28(3), 673-683 に見出される方法により製造）
、３，４−ジクロロフェノール（１．１５ｇ，７．１ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（２
．８ｇ，２０．３ミリモル）の混合物とＤＭＦ １５ｍｌを合わせ、室温で１時
間撹拌した。この時点で、ｔｌｃ（４０％ ＥｔＯＡｃ：６０％ ヘキサン）は
この反応が完了したことを示した。水５０ｍＬを用いてこの反応物を急冷し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水とＮａＣｌ水溶液で数回洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空において除去し、黄色の固形物、２
．１４ｇを得て、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマ
トグラフィーによりこれを精製した。生成物、２．０２ｇ（９２％）は、白色の
固形物（ｍ．ｐ．１１８〜１２６℃）である。質量スペクトル（Ｍ+）：３２５
，３２７。 Ｂ．｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］エチ
ル｝−メチルアミン 工程Ａから生じた先述のアセトフェノン（２．０ｇ，６．１ミリモル）と２．
０Ｍ メチルアミン／メタノール（６．１ｍＬ，１２．２ミリモル）のエタノー
ル（２５ｍＬ）混合物を２５℃で一晩撹拌した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシ
ド（３．６ｍＬ，１２．２ミリモル）を加え、この混合物をさらに２４時間撹拌
した。次いで、ナトリウムボロヒドリド（０．３４６ｇ，９．４ミリモル）を加
え、撹拌をさらに２４時間続け、この時点で、ｔｌｃ（１０％ メタノール：ク
ロロホルム）はこの反応が完了したことを示した。６Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬを加え
ることによってこの反応物を急冷し、２０分撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液
を加えてｐＨを塩基性にした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出
物をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色のオイル
、１．７ｇとした。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を使用してこのオイルをフラッ
シュクロマトグラフ処理し、精製された生成物をオイル、１．３７ｇとして単離
した。 Ｃ．｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］エチ
ル｝−メチルカルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル 工程Ｂから生じた先述のアミン（１．３６ｇ，４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２
０ｍＬ）溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物、０．９６
ｇ，４．４ミリモル）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６ミリモル）と
ともに室温で一晩撹拌した。溶媒の真空除去により黄色のオイル、２．０４ｇを
得て、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用
してこれを精製し、薄黄色のオイルとして所望のニトロ中間体、１．６ｇ（９４
％）を得た。 Ｄ．｛１−［５−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−エ
チル｝−メチルカルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル 工程Ｃから生じた先述のニトロ化合物（０．８３９ｇ）／エタノール（２０ｍ
Ｌ）を、Ｎ2下、１０％ Ｐｄ／カーボン １２０ｍｇで処理し、次いでＰａｒ
ｒ振盪装置において５０ｐｓｉで２５分水素化した。次いで、この反応物をｄ．
ｅ．に通して濾過し、フィルターケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合わせた濾液
を真空で濃縮し、無色のオイル、１．３ｇを得て、フラッシュクロマトグラフで
これを処理し、４０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させた。溶出分画の濃縮に
より、この工程の表題アミノ中間体、０．６２ｇを泡状物として得た。 Ｅ．｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−オキソ−ピロリ
ジン−１−イル）フェニル］−エチル｝−メチルカルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル 上記工程Ｄの表題化合物（０．６１５ｇ，１．５ミリモル）／無水ＴＨＦ（２
０ｍＬ）を炭酸セシウム（１．０ｇ，３．１ミリモル）と一緒にし、シリンジに
より４−クロロブチルクロリド（０．１７ｍＬ，１．５ミリモル）を加えながら
、Ｎ2下、室温で撹拌した。この反応物を２４時間還流させ、室温へ冷やし、Ｅ
ｔＯＡｃと水の間で分画した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空において濃
縮し、固形物、７４０ｍｇを得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフで処
理し、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、２つの主要分画を得た。より
極性が低い分画である、無色のオイル２５０ｍｇは、その1Ｈ−ｎｍｒスペクト
ルに基づいて、非環化の中間体と同定された。主要ピーク（ｍ．ｐ．）分画であ
る、白色の固形物５５８ｍｇは、Ｂｏｃ−保護化ラクタムと同定された。
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】 Ｆ．１−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１−メチルアミノエチ
ル）フェニル］−ピロリジン−２−オン・塩酸 先の工程Ｅからの表題主要ピーク分画をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬに溶かし、氷及
びアセトン浴で冷やし、約５分間ＨＣｌガスを飽和させ、次いで一晩室温へ温め
た。次いで、この溶媒を真空において除去し、Ｅｔ2Ｏで残渣を粉砕して白色の
固形物を形成させ、これを濾過して真空乾燥させて、白色の固形物として表題の
塩酸塩、４２９ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１９５〜２００℃。 Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．０
９；Ｎ，６．７４。実測値：Ｃ，５４．８６；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．９４。
【０１２８】 製法２２ ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロベンジル］−メチルアミン 実施例１８、工程Ｂの表題化合物と同じやり方で、表題化合物をオイルとして
製造した。 質量スペクトル（Ｍ+）：３２６，３２８。
【０１２９】
【化２４】
【０１３０】 製法２３ ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロベンジル］−メチルカルバ
ミン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１８、工程Ｃの表題化合物と同じやり方で、表題化合物を白色の固形物
として製造した。Ｍ．ｐ．１０２〜１０８℃。
【０１３１】 製法２４ ［５−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル］−メチルカルバ
ミン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１８、工程Ｄの表題化合物と同じやり方で、表題化合物を無色のオイル
として製造した。
【０１３２】 製法２５及び２６ 実施例１８、工程Ｅの表題化合物と同じやり方で、以下の中間体を製造した。
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−
イル）ベンジル］−メチルカルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル 無色のオイル、１．８２ｇ（７６％）。 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−
イル）ベンジル］−メチルカルバミン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル 無色のオイル、０．８６７ｇ（９８％）。
【０１３３】
【化２５】
【０１３４】 実施例１８、工程Ｆと同じやり方で、以下の化合物を製造した。 実施例１９ １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェ
ニル］−ピロリジン−２−オン Ｍ．ｐ．１６６〜１７０℃。 Ｃ18Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，４．７
７；Ｎ，６．９７。実測値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，４．８０；Ｎ，６．８８。
【０１３５】 実施例２０ １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェ
ニル］−ピぺリジン−２−オン・塩酸
【０１３６】
【化２６】
【０１３７】 Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ・ＨＣｌ・３／４Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，５３．１６
；Ｈ，５．２８；Ｎ，６．５３。実測値：Ｃ，５２．９１；Ｈ，５．２８；Ｎ，
６．８５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 ４Ｃ０６９ 31/415 31/415 ４Ｃ０８６ 31/4192 31/4192 ４Ｃ２０６ 31/4196 31/4196 ４Ｈ００６ 31/426 31/426 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/451 31/451 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 9/12 9/12 9/14 9/14 13/10 13/10 15/10 15/10 17/14 17/14 25/04 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 29/02 29/02 Ｃ０７Ｃ 217/18 Ｃ０７Ｃ 217/18 217/20 217/20 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 211/76 211/76 213/38 213/38 231/12 231/12 Ａ 249/06 ５０１ 249/06 ５０１ 249/08 ５２７ 249/08 ５２７ 257/04 257/04 Ｃ 277/28 277/28 307/52 307/52 333/20 333/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アダム，メイヴィス・ダイアン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C023 CA07 4C033 AD06 AD17 AD20 4C037 HA23 4C054 AA02 BB01 CC06 DD23 EE01 FF01 4C055 AA01 BA01 BA02 BA27 CA01 CA02 CA25 DA01 4C069 AA12 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC08 BC17 BC21 BC36 BC60 BC62 BC82 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA42 ZA44 ZA68 ZA70 ZA81 ZA84 ZA92 ZC02 ZC39 4C206 AA01 AA02 AA03 FA05 FA11 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA42 ZA66 ZA68 ZA70 ZA81 ZA84 ZA92 ZA94 ZC02 ZC39 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 AB27

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中：フェニル環Ａとフェニル環Ｂは、それぞれ独立して、ナフチル基に置き
    換えることが可能であり、そしてここでフェニル環Ａがナフチル基により置き換
    えられる場合、構造Ｉのエーテル性酸素とＲ3、Ｒ4及びＮＲ1Ｒ2が付く炭素とは
    当該ナフチル基の隣接する環炭素へ付き、前記隣接する環炭素原子はいずれも前
    記ナフチル基の縮合した環炭素原子へ隣接せず； ｎ及びｍは、独立して、１、２及び３から選択され； Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素；（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4）アルケニ
    ル、及び（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニルから選択されるか、又はＲ1及びＲ2は、それら
    が付く窒素とともに、Ｒ1及びＲ2が付く窒素を含む、１又は２個のヘテロ原子を
    含有する４〜８員の飽和環を形成し、ここで第二のヘテロ原子は、存在する場合
    、酸素、窒素及びイオウから選択され、ここで前記環は、利用可能な結合部位に
    おいて、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択される１〜３個
    の置換基で所望により置換され得て； Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、及び１〜３個のフッ素原子で所望により置換
    される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択されるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付
    く炭素とともに、４〜８員の飽和炭素環式環を形成し、ここで前記環は、利用可
    能な結合部位において、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択
    される１〜３個の置換基で所望により置換され得るか； 又は、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2が付く窒素とＲ3が付く炭素とともに、Ｒ2が付く窒
    素を含む、１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜８員の飽和環を形成し、ここ
    で第二のヘテロ原子は、存在する場合、酸素、窒素及びイオウから選択され、こ
    こで前記環は、利用可能な結合部位において、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換され得て； それぞれのＸは、独立して、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択
    され、及びここでそれぞれのＸは、水素、ハロ、１〜３個のフッ素原子で所望に
    より置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、１〜３個のフッ素原子で所望により置換
    される（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボ
    ニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アミノ、Ｎ
    Ｒ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルによりさらに置換される場合があり｛ここでＲ5及びＲ6は、独立して、水
    素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、ｐは、０、１又は２である｝； それぞれのＹは、独立して、水素、ハロ、１〜３個のフッ素原子で所望により
    置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、１〜３個のフッ素原子で所望により置換され
    る（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルア
    ミノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され｛ここでＲ 5 及びＲ6は、独立して、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、ｐは、０
    、１又は２である｝；及び それぞれのＺは、独立して、水素、ハロ、１〜３個のフッ素原子で所望により
    置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択される］の
    化合物； 又はその製剤的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 環Ｂがフェニルであって、ナフチル基で置き換えられない、
    請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. 【請求項３】 Ｘがフラン、チオフェン、ピリジン、１，２，３−トリアゾ
    ール、１−ピロリジン−２−オン、１−ピペリジン−２−オン、及びテトラゾー
    ル（当該テトラゾールの炭素を介してＡへ付く）から選択され、そしてここでＸ
    がさらに置換され得る、請求項１に記載の化合物又は塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素及び未置換（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キルから選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1及びＲ2が、独立して、水素及び未置換（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キルから選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ3及びＲ4の一方又は両方が水素である、請求項４に記載の
    化合物又は塩。
  7. 【請求項７】 ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−３−
    イルメチル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−３−イルベンジル］
    −メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェン−３−イルベンジル］
    −メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−フラン−２−イルベンジル］−メ
    チルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フラン−２−イルベンジル］−メ
    チルアミン； Ｎ−［４’−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３’−メチルアミノメチル−ビ
    フェニル−３−イル］−アセトアミド； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェン−２−イルベンジル］
    −メチルアミン； ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イ
    ルメチル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル−１−
    イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル−２−
    イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン−２−イルベンジル］−
    メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン−３−イルベンジル］−
    メチルアミン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニ
    ル］−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン−４−イルベンジル］−
    メチルアミン； ［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−メチ
    ルアミン； ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−イル
    メチル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェン−２−イルベンジル］
    −メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チアゾル−２−イルベンジル］−
    メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
    ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フラン−３−イルベンジル］−メ
    チルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル
    −１−イルフェニル］エチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］トリアゾル
    −２−イルフェニル］エチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チアゾル−２−イルフェニ
    ル］エチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−［１，２，４］トリアゾル
    −１−イルフェニル］エチル｝−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イ
    ル）ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，４］トリアゾル−４−
    イルベンジル］−メチルアミン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェ
    ニル］−ピロリジン−２−オン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１−メチルアミノエチル）
    フェニル］−ピロリジン−２−オン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（メチルアミノメチル）フェ
    ニル］−ピぺリジン−２−オン； からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその製剤的に許容さ
    れる塩。
  8. 【請求項８】 哺乳動物、好ましくはヒトの高血圧、うつ病、一般的不安異
    常症、恐怖症、外傷後ストレス症候群、対人回避症、早漏、摂食異常症、肥満、
    化学品依存症、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫異常症、パニ
    ック異常症、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失
    調、胃腸管障害、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張
    性失禁、ツーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、雄性の不能症、注意欠陥多動性障
    害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び頭痛から選択される障害又は病態を治療
    するための医薬組成物であって、そのような障害又は病態を治療するのに有効で
    ある請求項１に記載の化合物又は塩の量と製剤的に許容される担体を含んでなる
    、前記医薬組成物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物、好ましくはヒトのセロトニン、ドパミン又はノル
    エピネフリンの再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療
    するための医薬組成物であって、そのような障害又は病態を治療するのに有効で
    ある請求項１に記載の化合物又は塩の量と製剤的に許容される担体を含んでなる
    、前記医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物の高血圧、うつ病、一般的不安異常症、恐怖症、
    外傷後ストレス症候群、対人回避症、早漏、摂食異常症、肥満、化学品依存症、
    群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫異常症、パニック異常症、記
    憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害
    、精神分裂症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、ツーレ
    ット症候群、抜毛癖、窃盗癖、雄性の不能症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）
    、慢性発作性片頭痛及び頭痛から選択される障害又は病態を治療する方法であっ
    て、そのような障害又は病態を治療するのに有効である請求項１に記載の化合物
    又は塩の量を、そのような治療を必要とする哺乳動物へ投与することを含んでな
    る、前記方法。
  11. 【請求項１１】 哺乳動物のセロトニン、ドパミン又はノルエピネフリンの
    再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療する方法であっ
    て、そのような障害又は病態を治療するのに有効である請求項１に記載の化合物
    又は塩の量を、そのような治療を必要とする哺乳動物へ投与することを含んでな
    る、前記方法。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物のセロトニン、ドパミン又はノルエピネフリンの
    再取込みを阻害することによって処置し得る病態又は障害を治療するための医薬
    組成物であって： ａ）製剤的に許容される担体； ｂ）請求項１に記載の化合物又は塩；及び ｃ）ＮＫ−１受容体拮抗薬若しくは５ＨＴ1D受容体拮抗薬、又はそれらの製剤的
    に許容される塩を含んでなり、 ここで、請求項１に記載の化合物又は塩、及びＮＫ−１受容体拮抗薬若しくは５
    ＨＴ1D受容体拮抗薬の量が、この組合せがそのような障害又は病態を治療するの
    に有効であるほどである、前記医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物のセロトニン、ドパミン又はノルエピネフリンの
    再取込みを阻害することによって処置し得る障害又は病態を治療するための方法
    であって、そのような治療を必要とする哺乳動物へ： ａ）請求項１に記載の化合物又は塩；及び ｂ）ＮＫ−１受容体拮抗薬若しくは５ＨＴ1D受容体拮抗薬、又はそれらの製剤的
    に許容される塩を投与することを含んでなり、 ここで、請求項１に記載の化合物又は塩、及びＮＫ−１受容体拮抗薬若しくは５
    ＨＴ1D受容体拮抗薬の量が、この組合せがそのような障害又は病態を治療するの
    に有効であるほどである、前記医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化２】 ［式中：フェニル環Ａとフェニル環Ｂは、それぞれ独立して、ナフチル基に置き
    換えることが可能であり； ｎ及びｍは、独立して、１、２及び３から選択され； Ｘは、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、及びここでＸは
    、水素、ハロ、１〜３個のフッ素原子で所望により置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キル、１〜３個のフッ素原子で所望により置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、
    シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミ
    ノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによりさらに置換される場
    合があり｛ここでＲ5及びＲ6は、独立して、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから
    選択され、ｐは、０、１又は２である｝； それぞれのＹは、独立して、水素、ハロ、１〜３個のフッ素原子で所望により
    置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、１〜３個のフッ素原子で所望により置換され
    る（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルア
    ミノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され｛ここでＲ 5 及びＲ6は、独立して、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、ｐは、０
    、１又は２である｝； それぞれのＺは、独立して、水素、ハロ、１〜３個のフッ素原子で所望により
    置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから選択され； Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3又はシアノであり、Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はＮＲ1Ｒ2であり｛ここでＲ1及びＲ2は、
    独立して、水素及び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択されるか、又はＲ1及びＲ2は
    、それらが付く窒素とともに、Ｒ1及びＲ2が付く窒素を含む、１又は２個のヘテ
    ロ原子を含有する４〜８員の飽和環を形成し、ここで第二のヘテロ原子は、存在
    する場合、酸素、窒素及びイオウから選択される｝； そしてここでフェニル環Ａがナフチル基により置き換えられる場合、構造ＸＶ
    ＩＩＩのエーテル性酸素とＱとは当該ナフチル基の隣接する環炭素へ付き、前記
    隣接する環炭素原子はいずれも前記ナフチル基の縮合した環炭素原子へ隣接しな
    い］の化合物。
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