JPH11508283A

JPH11508283A - ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途

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Publication number: JPH11508283A
Application number: JP9539479A
Authority: JP
Inventors: ベース，ミカエル; シュターデラー，ハインツ; ヴィッヒマン，ユルゲン
Original assignee: エフ・ホフマン―ラロシュアーゲー
Priority date: 1996-05-03
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 1999-07-21
Anticipated expiration: 2017-04-24
Also published as: CN100347164C; AU712056B2; ZA973708B; CA2253547C; EP0906301A1; JP3148253B2; CO4940471A1; US5955495A; DE69716062T2; EP0906301B1; AU2769697A; HRP970225A2; AR006915A1; PE64698A1; PT906301E; CA2253547A1; WO1997042183A1; ATE225342T1; DK0906301T3; CN1217720A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、アリール、ベンジルオキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−スルファニル、低級−アルキル−スルファニル−低級−アルキルを意味するか、又はＲ¹とＲ²は、一緒に、基：−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−又は−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−を意味し、そしてＲ⁵は、水素又はヒドロキシを意味する）で示される化合物、及びそれらの製薬学的に許容し得るその塩の、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄の損傷からの病気の治療又は予防並びにそれぞれに相当する医薬の製造のための用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、アリール、ベンジルオキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−スルファニル、低級−アルキル−スルファニル−低級−アルキルを意味するか、又はＲ¹とＲ²は、一緒に、基：−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−又は−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−を意味し、そしてＲ⁵は、水素又はヒドロキシを意味する）で示される化合物、及びそれらの製薬学的に許容し得る塩に関する。それらの化合物のいくつかは、気管支肺活性物質としての用途、特に喘息の治療のためにＥＰＯ３５２８３２に記載されている。更に、非置換アミドキシムは、降圧剤として知られている(Khim．Farm．Zhurnal，vol.18，No.11，pp.1309-1 313，1984)。更に、ある種の２−ベンゾフリル−アミドキシムのアレルギー、炎症阻止及び潰瘍発生の性質が、Eur．J．Med．Chem.，Ｎｏ.6，1982，pp577-581 に記載されている。驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、セレトニンレセプター、主として５− ＨＴ_2C及び５−ＨＴ_2Aレセプターに強い親和性を有し、したがって中枢神経系の病気又は疾患の治療に適切であることが見出されている。本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るその塩の、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄の損傷からの病気の治療又は予防並びにそれぞれに相当する医薬の製造のための用途である。本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の群からの新規化合物、治療的活性物質としてのそれらの用途、新規化合物及びその塩の製造、並びにそれらに基づく医薬及びそのような医薬の製造である。本記載で用いられている用語「低級−アルキル」は、７個までの炭素原子の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。用語「低級−アルコキシ」は、酸素原子を介して結合した前述の意味でのアルキル残基を意味する。「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味することができる。本記載の「アリール」は、フェニルなどを意味する。用語「製薬学的に許容し得る塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸との塩を含む。本発明の式（Ｉ）の化合物の選択されたセレトニンレセプターへの結合は、生体内で標準の方法により測定された。それにより、式（ＩＡ）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、上記と同義である）で示される化合物は、試験管内で良好な活性を示すが、一方、式（ＩＢ）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、上記と同義である）で示される化合物は、生体内でのみ活性を示すことが見出された。プロドラッグとして、アミドキシムは、５−ＨＴ_2C レセプターに対する親和性を有しない。しかしながら、それらは、生体内で式（ＩＡ）の相当するアミジンに変換される。まだ新規であり、本発明の範囲内で式（ＩＡ）のアミジンの群から特に好適な化合物は、以下のものである５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、及び７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン。並びに式（ＩＢ）のアミドキシムの群からは以下の化合物：５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、及び４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシムである。更に、以下の化合物（それは、それ自体既知である）は、上記の用途に特に適切である：ベンゾフラン−２−カルボキサミジン及びベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム。式（ＩＡ）の特に示された新規化合物の製造は、ａ）式（II）：（式中、Ｒ^l及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、エトキシを意味するか、又はＲ¹は、メトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ²は、フルオロを意味し、そしてＲ³及びＲ⁴ は、水素を意味するか、又はＲ¹及びＲ³は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ⁴は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ⁴は、フルオロを意味し、そしてＲ²及びＲ³ は、水素を意味するか、又はＲ¹は、ブロモを意味し、Ｒ⁴は、フルオロを意味し、そしてＲ²及びＲ³は、水素を意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、フルオロを意味する）で示される化合物を、オキソニウム塩、好適にはトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートと反応させ、続いてアンモニウムハライドと処理するか、又はｂ）式（III）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、前記ａ）と同義である）で示される化合物を、Ｈ₂Ｓガスで相当するチオアミドへ変換し、続いてこれをアルキルハライドの存在下にアンモニウム塩と反応させるか、又はｃ）Ｒ¹−Ｒ⁴が、前記と同義である式（ＩＢ）の化合物を水素化し、そしてｄ）所望ならば、式（ＩＡ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩に変換することにより実施することができる。式（ＩＢ）の特に示された新規な化合物の製造は、ｅ）式（III）（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味する）で示される化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、そしてｆ）所望ならば、一般式（ＩＢ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩に変換することをにより実施することができる。上記の変法ａ）、ｂ）及びｅ）の更に詳細な記載は、実施例１〜１８に与えられている。出発物質は、知られているか、又は以降の例に示されている一般的な通常の方法又はそれと類似に製造することができる。式（ＩＡ）のアミド化合物の製造のための変法ｂ）により、式（III）の化合物は、式（III）の化合物、ピリジン及びトリエチルアミンからなる混合物に、Ｈ₂Ｓ流を導入してまず相当するチオアミドへ変換される。次いで、チオアミドをアルカリハライド、例えばメチルヨージドと処理し、続いてアンモニウム塩、好適には酢酸アンモニウムと処理される。変法ｃ）による水素化は、一般的な通常の方法、好適にはエタノール／酢酸混合物中でRa-Niで実施される。以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物の製造を示している。式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、上記と同義であり、そしてＲ⁶は、低級アルキルを意味する。上述したように、式（Ｉ）の化合物は、それらがセレトニンレセプター、主として４−ＨＴ_2C及び４−ＨＴ_2Aレセプターに対する強い結合を有するので、有用な薬理学的特性を有し、したがって片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄の損傷からの病気の治療又は予防に適切である。選択されたセレトニン阻害剤に対する本発明の式（Ｉ）の化合物の結合は、試験管中で標準方法により測定された。製剤は以降に与えられた試験により調べられた：ａ）S.J.Peroutka et al.，Brain Research 584，191-196(1992)の方法による［３Ｈ］−５−ＨＴ結合評価による５−ＨＴ_2cレセプターへの親和性ｂ）T.Branchek et al.，Molecular Pharmacology 38，604-609(1990)の方法による［３Ｈ］−ＤＯＢ結合評価による５−ＨＴ_2Aレセプターへの親和性試験物質のＰｋｉ値（Pki=-log10ki）が与えられる。Ｐｋｉ値は、以下の式から定義される。ここで、ＩＣ₅₀値は、レセプター−結合配位子の５０％が置きかえられたnMでの試験化合物の濃度である。［Ｌ］は、配位子の濃度であり、Ｋ_D値は、配位子の解離定数である。本発明のいくつかの化合物のこのように決定された活性は、以下の表に明らかである。陰茎勃起（ラット）陰茎勃起は、５ＨＴ_2Cレセプターの刺激に依存することが見出されている（Be rendsen & Broekkamp，Eur．J.Pharm.，135，179-184(1987)参照）。動物へ試験化合物の投与後４５分間での陰茎勃起の数が測定された。ＥＤ₅₀は、それらの勃起の５０％をもたらす用量である。式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容し得るその塩は、医薬として、例えば製薬学的製剤の形態で用いることができる。製薬学的製剤は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形態で投与することができる。この投与は、しかしながら直腸的に、座薬の形態で、又は非経口的に、例えば注射溶液の形態で行うこともできる。式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容し得るその塩は、製薬学的製剤の製造のために、塩製薬学的に不活性の、無機又は有機担体と一緒に加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセルのための担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半−固体及び液体ポリオールなどである。軟ゼラチンカプセルの場合には、活性物質の性質により、通常担体を必要としない。溶液及びシラップの製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、サクロース、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような賦形剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液のために用いることができるが、一般的には必要としない。座剤の製造のための適切な担体は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液状又は液状ポリオールなどである。製薬学的製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を更に含むことができる。それらは、更に他の治療的に有用な物質を含むことができる。上述したように、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るその塩、及び製薬学的に不活性な担体は、また本発明の目的であり、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るその塩並びに所望ならば製薬学的に活性物質の１種又は２種以上を、製薬学的に不活性な担体の１種又は２種以上と一緒でのガレノ投与形態にすることを含むそれらの製造の方法も、本発明の目的である。用量は、広い範囲で変えることができ、もちろんそれぞれの特定の場合でのそれぞれの必要に合致しているであろう。一般に経口投与の場合に、約１〜１,０００mgの一日用量が適切であるべきである。以下の実施例は、特定の新規化合物の製造を更に詳細に説明している。実施例１５，６−ジフルオロベンゾ−フラン−２−カルボキサミジンａ）四塩化チタン７．２９ml（６６．３mmol）を、無水ジクロロメタン３０ml中の３，４−ジフルオロアニソール５．７３ｇ（３９．８mmol）の溶液へ、０℃で攪拌しながら加えた。続いて、この混合物を１，１−ジクロロメチルメチルケトン３．５１ml（３９．６mmol）で１０分にわたり滴下処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を氷−水１００ml中に投入し、ジクロロメタンそれぞれ１５０mlで２回抽出し、合わせた有機相を水１００mlで１回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製した。m. p.７４℃の白色固体として、４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド５．８ｇ（８４％）を得た。ｂ）無水ジクロロメタン４００ml中の４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド５．８ｇ（３３．７mmol）の溶液を、ジクロロメタン中の１Mボロントリブロミド３７ml（３７mmol）で１０分にわたり攪拌しながら−７０℃で滴下処理した。続いて、混合物を室温で１６時間攪拌し、氷−水４００ml中に投入し、相を分離した。水性相をジクロロメタン４００mlで１回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩液２００mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン／酢酸エチル４：１)により精製した。m.p.６４℃の白色固体として、４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド５．０５ｇ（９４％）を得た。ｃ）４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド６．５ｇ（４１．１ mmol）、ジエチルブロモマロナート１０．４ml（６１．７mmol）、炭酸カリウム１１．３ｇ（８２．２mmol）及びエチルメチルケトン５０mlの混合物を攪拌しながら３時間還流沸騰させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた褐色油状物をエタノール６５mlに溶解し、水酸化カリウム片６．５ｇで処理し、攪拌しながら１時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、水６５ml及び３N硫酸６５mlで処理し、３０分にわたり還流した。続いて、混合物をろ過し、残留物を水で洗浄し、ヘキサン５０ml中で３０分にわたりこねた。固体を濾別し、乾燥した。m.p.２７０℃の淡黄色固体として、５,６−ジフルオロベンゾフラン −２−カルボン酸４．９５ｇ（６０％）を得た。ｄ）５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボン酸４．６ｇ（２３．２mmol ）、チオニルクロリド２５mlの混合物を攪拌しながら２．５時間加熱還流した。続いて、混合物を真空中で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン２０ml中に溶解し、この溶液を攪拌しながら室温で、水酸化アンモニウム２０ml及びテトラヒドロフラン１００mlの混合物に１０分にわたり加えた。混合物を室温で更に３０分攪拌し、飽和食塩溶液１５０mlに注ぎ、酢酸エチルそれぞれ２５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩液１００mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。m.p.２１７℃のベージュ色固体として、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド４．３８ｇ（９５％）を得た。ｅ）無水ジクロロメタン４０ml中の５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド１．４ｇ（７．１mmol）及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート１．６２ｇ（８．５mmol）の混合物を室温で６４時間攪拌した。続いて、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液７０ml中に注ぎ、ジクロロメタンそれぞれ１００mlで２回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液７０ml で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた褐色固体を、無水エタノール３０mlに溶解し、塩化アンモニウム２ｇで処理し、２２時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル９０mlで希釈し、水それぞれ５０mlで３回抽出した。続いて、合わせた水性相を３N水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、固体を濾別し水で洗浄した。乾燥した後、m.p.１７８℃の白色固体として、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン０．５５ｇ（４０％）を得た。ｆ）５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン０．５５ｇ（２．８mmol）をメタノール−ＨＣｌ（２．６N）１０mlに溶解し、次いでジエチルエーテル１００mlで、室温で攪拌しながら処理した。混合物を更に３時間攪拌し、続いて白色結晶を濾別した。m.p.＞２７０℃の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩０．６１ｇ（８７％）を得た。実施例２４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジンａ）４−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキサミド１ｇ（５．６４mmol）エチルブロミド０．５ml（６．７７mmol）、炭酸カリウム１．５６ｇ（１１．３mm ol）、無水ＤＭＦ６ml及び無水アセトン５０mlの混合物を２４時間加熱還流した。続いて、混合物を氷−水７０ml中に注ぎ、酢酸エチルそれぞれ１００mlで２回抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水で１００mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。m.p.１１３℃の黄色固体として、４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド１．１５ｇ（９９％）を得た。更なる反応は、実施例１ｅ−ｆと類似に実施した。m.p.＞２２０℃の白色固体として、４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例３７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｅ−ｆと類似に、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.＞２２０℃の白色固体として、７−メトキシベンゾフラン−２ −カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例４７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｄ−ｆと類似に、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.１９０℃の白色固体として、７−エトキシベンゾフラン−２− カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例５５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｄ−ｆと類似に、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸から出発して、m.p.＞２５０℃の白色固体として、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例６６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｄ−ｆと類似に、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸から出発して、m.p.＞２２０℃の白色固体として、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例７７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｅ−ｆと類似に、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.＞２２０℃の白色固体として、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。用いた７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドは、以下のように製造した。ａ）７−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−カルボキシラート４．６７ｇ（１６．５mmol）を、無水エタノール中のナトリウムエタノラート（無水エタノール４０ml中、ナトリウム４００mg（１７．４mmol）から調製された新鮮なもの）の溶液に加え、混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を１NＨＣｌの１００mlに注ぎ、ジクロロメタン１５０mlで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）で精製した。淡黄色油状物として、エチル７ −エトキシメチル−ベンゾフラン−カルボキシラート２．８ｇ（６９％）を得た。ｂ）エタノール２０ml中のエチル７−エトキシメチル−ベンゾフラン−カルボキシラート２．８ｇ（１１．３mmol）の溶液に、２５％水性水酸化アンモニウム溶液４０mlを加え、混合物を室温で３時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、高真空下で乾燥した。m.p.１３３−１３４℃の白色結晶として、７−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド１．６６グラム（６７％）を得た。実施例８６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｃ−ｆと類似に、４−フルオロ２−ヒドロキシ−３−プロピルベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞２２０℃の白色固体として、６−フルオロ−７ −プロピルベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。４−フルオロ２−ヒドロキシ−３−プロピルベンズアルデヒドは、以下のように製造した。ａ）ヘキサン中の１．６Nブチルリチウム溶液６６．７ml（１０６．８mmol）を、無水テトラヒドロフラン２４０ml中の３−フルオロアニソール１２ｇ（２８８ mmmol）の溶液に−７８℃で加え、混合物を１時間攪拌した。続いて、それにプロピオンアルデヒド２１ml（２８８mmol）を−７８℃で滴下により加え、混合物を１時間攪拌し、溶液を室温になるまで放置した。混合物を１NＨＣｌの２４０m lに注ぎ、ジエチルエーテルそれぞれ２５０mlで２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン１：１）で精製した。淡黄色油状物として、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール１５ｇ（８６％）を得た。ｂ）エタノール２００ml中の１−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）− プロパン−１−オール１５ｇ（８１．４mmol）の溶液に、炭素上のパラジウム（１０％）５００mgを加え、混合物を室温で１０時間水素化した。触媒をDicalite で濾別し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン１：２）で精製した。淡黄色油状物として、１−フルオロ−３−メトキシ−２−プロピル−ベンゼン１０．９ｇ（７３％）を得た。ｃ）ジクロロメタン中の１Mボロントリブロミド２４ml（２４mmol）を、ジクロロメタン２５ml中の１−フルオロ−３−メトキシ−２−プロピル−ベンゼン３．３６ｇ（２０mmoｌ）の溶液に−７８℃で加え、混合物を１０分間攪拌した。室温に暖めた後、混合物を氷−水１００mlに注意して注ぎ、ジクロロメタンそれぞれ２５０mlで２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン４：１）で精製した。淡黄色油状物として、３−フルオロ−２−プロピルーフェノール２．９ｇ（９４％）を得た。ｄ）ジメチルホルムアミド１ml中のプロピルブロミド１．４ｇ（１１．７mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド４ml中の３−フルオロ−２−プロピル−フェノール１．４ｇ及び炭酸カリウム１．３ｇ（８．４mmol）の懸濁液に滴下で加え、続いて混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷−水３０mlに注ぎ、ジクロロメタンそれぞれ５０mlで３回抽出した。乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン１：１）で精製した。淡黄色油状物として、１−フルオロ−２−プロピル−３− プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン１．４５ｇ（９０％）を得た。ｅ）ジエチルアニリン１４ml中の１−フルオロ−２−プロピル−３−プロパ−２ −イニルオキシ−ベンゼン１．５ｇ（７．８mmol）及びセシウムフルオリド１．７ｇ（Ｔ１．１５mmol）の懸濁物を金属浴で４時間加熱還流した。室温に冷却した後、それにジエチルエーテル１００mlを加え、不溶成分を濾別した。ジエチルエーテル相を１N塩酸６０mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン１：２）で精製した。淡黄色油状物として、６−フルオロ−２ −メチル−７−プロピル−ベンゾフラン０．６ｇ（４０％）を得た。ｆ）６−フルオロ−２−メチル−７−プロピル−ベンゾフラン４．８ｇ（２５mm ol）の溶液に、色が青になるまで、−７８℃でオゾンを導入した。引き続いて、 −７８℃でジメチルスルフィド１０ml（１３６mmol）により処理した溶液にアルゴンを導入した。室温に暖めた後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をエタノール４０mlに溶解した。３％炭酸水素ナトリウム２０mlを加えた後、混合物を７０℃ で３０分攪拌した。続いて、混合物を混合物を氷−水２００mlに注ぎ、１０％ＨＣｌで酸性とし、ジエチルエーテルそれぞれ１５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）で精製した。淡黄色油状物として、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド３．３ｇ（７２％）を得た。実施例９４−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｃ−ｆと類似に、６−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞２２０℃の白色固体として、４−フルオロベンゾフラン− ２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例１０４，６−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｃ−ｆと類似に、２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞２５０℃の白色固体として、４、６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例１１４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−３−カルボキサミジン実施例１ｃ−ｆと類似に、６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞２０８−２１０℃の白色固体として、４− フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−３−カルボキサミジン塩酸塩を得た。用いた６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドは、以下のように製造した。ａ）ジメチルホルムアミド３０ml中のプロパルギルブロミド４２．９５ｇ（０．３６mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド３００ml中の２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール５０ｇ（０．２６mmol）の懸濁液に滴下により加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷−水１,５００mlに注ぎ、ジクロロメタンそれぞれ６００mlで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン１：１）で精製した。淡黄色油状物として、１−ブロモ−４−フルオロ −２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンセン５８ｇ（９７％）を得た。ｂ）ジエチルアニリン４００ml中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２ −イニルオキシ−ベンゼン５７ｇ(２５０mmol)及びセシウムフルオリド５３ｇ（３５０mmol）の懸濁物を金属浴で４時間加熱還流した。室温に冷却した後、それにジエチルエーテル１,５００mlを加え、不溶成分を濾別した。ジエチルエ−テル相を１N塩酸６００mlで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン）で精製した。淡黄色油状物として、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベゾフラン５１．４ｇ（８９％）を得た。ｃ）テトラヒドロフラン９０ml中の７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン５．７５ｇ（２５．１mmol）の溶液を、沸騰テトラヒドロフラン１００ml中のＭｇの０．６２５ｇ（２７．５mmol）の懸濁液に滴下により加え、混合物を２．５時間還流攪拌した。続いて、１０℃に冷却し、それにプロピオンアルデヒド２．７５ml（３７．５mmol)を滴下により加え、混合物を３０分撹拌した。混合物を１N酸２００mlに注ぎ、ジクロロメタン１５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン４：１）で精製した。淡黄色油状物として、１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）− プロパン−１−オール３．６ｇ（５５％）を得た。ｄ）エタノール６０ml中の１−(４−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−７ −イル)−プロパン−１−オール４.０ｇ(１９．２mmol)及びＰｄ／Ｃの０.７ｇの懸濁液を２時間水素化した。触媒を濾別し、エタノールを真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン４：１）で精製した。淡黄色油状物として、４−フルオロ−２−メチル−７ −プロピルベンゾフラン及び４−フルオロ−２−メチル−７−プロピル−２，３ −ジヒドロ−ベンゾフランの４：１混合物（これらは、次の反応のそのように用いた）２．６ｇ（７２％）を得た。ｅ）４−フルオロ−２−メチル−７−プロピルベンゾフラン及び４−フルオロ− ２−メチル−７−プロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランの４：１混合物６．６ｇの溶液に、色が青になるまで、−７８℃でオゾンを導入した。引き続いて、−７８℃でジメチルスルフィド１３mlにより処理した溶液にアルゴンを導入した。室温に暖めた後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をエタノール５０mlに溶解した。３％炭酸水素ナトリウム５０mlを加えた後、混合物を７０℃で３０分攪拌した。続いて、混合物を混合物を氷−水２００mlに注ぎ、１０％ＨＣｌで酸性とし、ジエチルエーテルそれぞれ１５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン２：３）で精製した。淡黄色油状物として、６ −フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド５．０ｇ（１００％）（これは、直ちに次の反応で用いた）を得た。実施例１２７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン実施例１ｃ−ｆと類似に、３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞２３０℃の白色固体として、７−ブロモ−４− フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。用いた３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドは、以下のように製造した。７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン８．０ｇ（３５mmol）の溶液に、色が青になるまで、−７８℃でオゾンを導入した。引き続いて、−７８ ℃でジメチルスルフィド１３mlにより処理した溶液にアルゴンを導入した。室温に暖めた後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をエタノール５０mlに溶解した。３％炭酸水素ナトリウム５０mlを加えた後、混合物を７０℃で３０分攪拌した。続いて、混合物を混合物を氷一水２００mlに注ぎ、１０％ＨＣｌで酸性とし、ジエチルエーテルそれぞれ１５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン４：１）で精製した。淡黄色油状物として、３−ブロモ −６−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド７．５ｇ(９８％)（これは、直ちに次の反応で用いた）を得た。実施例１３５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシムａ）５,６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド１.５ｇ(７.６１mmol )をホスホラスオキシクロリド８mlで攪拌しながら加熱還流下に５分にわたり処理した。続いて、この透明溶液を、水酸化アンモニウム溶液３６ml及び氷６４ｇの混合物に攪拌しながら２０℃を超えないように滴下により加えた。混合物を更に３０分攪拌し、ベージュ色の結晶を濾別した。m.p.１０３℃のベージュ色の固体して、５,６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボニトリル１.２ｇ(８８％) を得た。ｂ）５,６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボニトリル１.２ｇ(６.７mmol) 、塩酸ヒドロキシルアミン０．９３ｇ（１３．４mmol）、炭酸カリウム２．７８ｇ（２０．１mmol）及び無水エタノール５０mlの混合物を攪拌しながら１６時間にわたり加熱還流した。続いて、固体を濾別し、ろ液を真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン３：２）で精製した。m.p.１８４℃の淡黄色油状物として、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム０．８８ｇ（６１％）を得た。ｃ）５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム０．８８ｇ（４．１５mmol）を、メタノール−ＨＣｌ（２．６N）５mlに溶解し、攪拌しながら室温でジエチルエーテル１００mlで処理した。混合物を４時間攪拌し、白色結晶を濾別した。m.p.１９３℃の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム塩酸塩１．０１ｇ（９８％）を得た。実施例１４７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム実施例１３ａ−ｃと類似に、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.１７１℃の淡黄色固体として、７−エトキシベンゾフラン− ２−カルボキサミドキシム塩酸塩を得た。実施例１５５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム実施例１３ａ−ｃと類似に、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.２０３−２０４℃の白色固体として、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム塩酸塩を得た。実施例１６６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム実施例１３ａ−ｃと類似に、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.２２４−２２５℃の白色固体として、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム塩酸塩を得た。実施例１７７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム実施例１３ａ−ｃと類似に、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.２００−２０２℃の白色固体として、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム塩酸塩を得た。実施例１８４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム実施例１３ａ−ｃと類似に、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.１８６−１８８℃の白色固体として、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム塩酸塩を得た。実施例Ａ以下の組成物の錠剤を通常の方法により製造した。 mg／錠活性成分１００粉末ラクトース９５白色コーンスターチ３５ポリビニルピロリドン８カルボキシメチルスターチＮａ１０ステアリン酸マグネシウム２錠剤重量２５０実施例Ｂ以下の組成物の錠剤を通常の方法により製造した。 mg／錠活性成分２００粉末ラクトース１００白色コーンスターチ６４ポリビニルピロリドン１２カルボキシメチルスターチＮａ２０ステアリン酸マグネシウム４錠剤重量４００実施例Ｃ以下の組成物のカプセルを製造した。 mg／カプセル活性成分５０結晶ラクトース６０微結晶セルロース３４タルク５ステアリン酸マグネシウム１カプセル充填重量１５０適切な粒径を有する活性成分、結晶ラクトース、微結晶セルロースを互いに均一に混合し、篩にかけ、その後タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。仕上げた混合物を適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填した。

【手続補正書】【提出日】１９９８年１０月２７日【補正内容】請求の範囲１．一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、アリール、ベンジルオキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−スルファニル若しくは低級−アルキル−スルファニル−低級−アルキルを意味するか、又はＲ¹とＲ²は、一緒に、基：−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−又は−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−を意味し、そしてＲ⁵は、水素又はヒドロキシを意味する）で示される化合物、又はそれらの製薬学的に許容し得る塩を含有する、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄の損傷による病気の治療又は予防剤。２．請求項１記載の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、又は７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジンを含有する治療又は予防剤。３．請求項１記載の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、ベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、又は４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシムを含有する治療又は予防剤。４．一般式（ＩＡ）：（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、エトキシを意味するか、又はＲ¹は、メトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ²は、フルオロを意味し、そしてＲ³及びＲ⁴ は、水素を意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、フルオロを意味する）で示される化合物。５．一般式（ＩＢ）：（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味する）で示される化合物。６．請求項４記載の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、又は７−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン。７．請求項５記載の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、又は４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム。８．式（ＩＡ）：（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、エトキシを意味するか、又はＲ¹は、メトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ4は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ²は、フルオロを意味し、そしてＲ³及びＲ⁴ は、水素を意味するか、又はＲ¹及びＲ³は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ⁴は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ⁴は、フルオロを意味し、そしてＲ²及びＲ³ は、水素を意味するか、又はＲ¹は、ブロモを意味し、Ｒ⁴は、フルオロを意味し、そしてＲ²及びＲ³は、水素を意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、フルオロを意味する）で示される化合物を製造するための方法であって、ａ）式（II）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、前記と同義である）で示される化合物を、オキソニウム塩、好適にはトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートと反応させ、続いてアンモニウムハライドで処理するか、又はｂ）式（III）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、前記と同義である）で示される化合物を、Ｈ₂Ｓガスで相当するチオアミドへ変換し、続いてこれをアルキルハライドの存在下にアンモニウム塩と反応させるか、又はｃ）Ｒ¹−Ｒ⁴が前記と同義である式（ＩＢ）の化合物を水素化し、そしてｄ）所望ならば、式（ＩＡ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。９．式（ＩＢ）：（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味する）で示される化合物を製造すろ方法であって、ｅ）式（III）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同義である）で示される化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次いでｆ）所望ならば、一般式（ＩＢ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。１０．請求項８若しくは９の方法、又はそれと同等の方法で製造された、請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物。

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、アリール、ベンジルオキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−スルファニル、低級−アルキル−スルファニル−低級−アルキルを意味するか、又はＲ¹とＲ²は、一緒に、基：−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−又は−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−を意味し、そしてＲ⁵は、水素又はヒドロキシを意味する）で示される化合物、及びそれらの製薬学的に許容し得る塩の、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄の損傷からの病気の治療又は予防並びにそれぞれに相当する医薬の製造のための用途。２．請求項１記載の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、及び７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジンの用途。３．請求項１記載の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、ベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、及び４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシムの用途。４．一般式（ＩＡ）：（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、エトキシを意味するか、又はＲ¹は、メトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ²は、フルオロを意味し、そしてＲ³及びＲ⁴ は、水素を意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、フルオロを意味する）で示される化合物。５．請求項４記載の一般式（ＩＢ）：（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味する）で示される化合物。６．請求項４記載の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、又は７−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン。７．請求項５記載の、５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム、又は４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム。８．請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物の１種又は２種以上、及び治療的に不活性な賦形剤を含む、特に、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄の損傷からの病気の治療又は予防のための医薬。９．式（ＩＡ）：（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、エトキシを意味するか、又はＲ¹は、メトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹は、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ²は、フルオロを意味し、そしてＲ³及びＲ⁴ は、水素を意味するか、又はＲ¹及びＲ³は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ⁴は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ⁴は、フルオロを意味し、そしてＲ²及びＲ³ は、水素を意味するか、又はＲ¹は、ブロモを意味し、Ｒ⁴は、フルオロを意味し、そしてＲ²及びＲ³は、水素を意味するか、又はＲ¹−Ｒ³は、水素を意味し、そしてＲ⁴は、フルオロを意味する）で示される化合物を製造するための方法であって、ａ）式（II）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、前記と同義である）で示される化合物を、オキソニウム塩、好適にはトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートと反応させ、続いてアンモニウムハライドと処理するか、又はｂ）式（III）：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴は、前記と同義である）で示される化合物を、Ｈ₂Ｓガスで相当するチオアミドへ変換し、続いてこれをアルキルハライドの存在下にアンモニウム塩と反応させるか、又はｃ）Ｒ¹−Ｒ⁴が前記と同義である式（ＩＢ）の化合物を水素化し、そしてｄ）所望ならば、式（ＩＡ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。１０．式（ＩＢ）：（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²及びＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、エトキシを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味するか、又はＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ³は、フルオロを意味するか、又はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は、水素を意味し、そしてＲ²は、フルオロを意味するか、又はＲ¹は、メチルオキシエチルを意味し、そしてＲ²−Ｒ⁴は、水素を意味する）で示される化合物を製造する方法であって、ｅ）式（III）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同義である）で示される化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次いでｆ）所望ならば、一般式（ＩＢ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。１１．請求項９若しくは１０の方法、又はそれと同等の方法で製造された、請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物。１２．治療的に活性な物質としての用途、特に中枢神経系の病気又は疾患の治療又は予防のための、請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物。１３．治療的に活性な物質としての、請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物の用途。１４．請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物の、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄の損傷からの病気の治療又は予防並びにそれぞれに相当する医薬の製造のための用途。１５．前述した発明。