JP2003095980A - 潮解性物質を含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 潮解性物質を含有する組成物においては、そ
の形態を保持するための工夫が必要であった。また、一
回に服薬する数種の製剤を各包装から取り出して、別の
一つの包装内に調剤する「一包化調剤」においては、潮
解性医薬を含有する医薬製剤を何ら工夫なしに一包化に
供するのみでは当該製剤の形態を保持することは不十分
であった。本発明は、簡便な方法により、潮解性物質を
含有した組成物の製剤手法を提供することにある。 【解決手段】 潮解性物質を吸着性物質に含有させるこ
とにより、空気中の水分に対する安定化を図った組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、潮解性物質を含有
する組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】潮解性物質は、大気中におかれると、大
気中の水分を容易に吸収して、その一部又は全部が液状
化してしまうため、潮解性物質を含有する組成物におい
ては、その形態を保持するための工夫が必要である。従
来、例えば、潮解性物質を含む医薬製剤においては、簡
便性等の見地から一製剤ごとにＰＴＰ包装を施し、空気
中の水分との接触を回避することにより、当該製剤の安
定化が図られていた。なお、ＰＴＰ包装のみでは空気中
の水分を完全に遮断することができないため、製品には
アルミピロー包装が併用して施されていることが多い。
また、アルミ包装なども防湿を図った包装形態として使
用されている。

【０００３】最近、医療現場では、患者の服薬コンプラ
イアンスの向上を目的として、一回に服薬する数種の製
剤を各包装から取り出して、別の一つの包装内に調剤す
る「一包化調剤」が試みられている。しかし、潮解性医
薬を含有する医薬製剤を何ら工夫なしに一包化に供する
のみでは当該製剤の形態を保持することは不十分であ
り、当該医薬製剤は「一包化調剤」に対応することが困
難である。

【０００４】その他、潮解性を示す医薬を含有する製剤
の安定化を図る方法としては、当該医薬製剤を糖衣コー
ティングする方法が知られている。しかし、糖衣コーテ
ィングは、その操作だけに３〜５日を必要とし、手間も
かかる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、主に、簡便
な方法により、空気中の水分に対する安定化を図った、
潮解性物質を含有した組成物を提供することを目的とす
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、潮解性物質を吸着性物質に含有させるこ
とにより上記目的を達成しうることを見出し、本発明を
完成した。

【０００７】本発明としては、例えば、（１） 吸着性
物質に潮解性物質が吸着されていることを特徴とする組
成物、（２） 潮解性医薬がバルプロ酸ナトリウム、ト
シル酸スプラタスト、臭化ピリドスチグミン、生薬エキ
スからなる群から選択される（１）記載の組成物、
（３） 吸着性物質に潮解性物質を吸着させることを特
徴とする、潮解性物質を含有する組成物の安定化方法、
（４） ニーディングエレメントを有する２軸混練エク
ストルーダーを用いて、当該エクストルーダーのバレル
内で潮解性物質と吸着性物質とを同時に混練処理する工
程を有することを特徴とする（１）又は（２）に記載の
組成物の製法、に関する。

【０００８】本発明において、「吸着性物質」とは、大
きな比表面積と吸着能を有する多孔性の物質であり、活
性炭と同様な吸着能を有し、食品上、又は、医薬上許容
される物質をいう。また、当該吸着性物質は、水を含有
することができるものであれば、特にその種類は問わな
い。本発明に用い得る吸着性物質としては、軽質無水ケ
イ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マ
グネシウム等を挙げることができる。

【０００９】本発明において、「潮解性」とは、対象物
が空気中にさらされている場合に、大気中の水蒸気を捕
らえてその水に溶解する性質をいい、「潮解性物質」と
は、潮解性を示す物質をいう。また、潮解性物質のうち
医薬であるものを特に潮解性医薬という。本発明に用い
得る潮解性物質としては、一般に潮解性を示すものであ
れば特に制限されないが、温度４０℃、相対湿度７５％
の条件下で４８時間以内に潮解性を示す物質が好まし
く、温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で４８時間以
内に潮解性を示す物質がより好ましい。

【００１０】潮解性医薬としては、例えば、バルプロ酸
ナトリウム、トシル酸スプラタスト、臭化ピリドスチグ
ミン、生薬エキス等の医薬を挙げることができる。ま
た、生薬エキスとしては、例えば、ウラジロガシエキス
等を挙げることができる。

【００１１】吸着性物質と潮解性物質の配合比率（吸着
性物質／潮解性物質）は、用いる吸着性物質や潮解性物
質の種類、他の添加剤の有無等により異なるが、重量比
として０．０１〜１が適当であり、０．１〜０．６が好
ましい。より好ましくは０．２〜０．４である。

【００１２】本発明に係る組成物において潮解性物質を
含有する吸着性物質の配合比率（潮解性物質を吸着した
吸着性物質／組成物全体）は特に制限されない。好適な
配合比率としては、用いる潮解性物質、潮解性医薬や吸
着性物質、他の添加剤の有無等により異なるが、重量比
として０．１〜０．９が適当であり、０．２〜０．８が
好ましい。より好ましくは０．４〜０．６である。

【００１３】本発明に係る組成物には、食品上、又は医
薬上許容される添加剤を必要に応じて配合することがで
きる。かかる添加剤としては、例えば、賦形剤（例、乳
糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、Ｄ−マン
ニトール、リン酸水素カルシウム）、崩壊剤（例、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウ
ム）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、タルク）、着色剤（例、三二酸化
鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素）、香料
（例、１−メントール、オレンジエキス）、界面活性剤
（例、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油）、安定化剤（例、アスコルビン酸、安息
香酸）、放出調整剤（例、カルボキシメチルセルロー
ス、メタアクリル酸コポリマー（オイドラギット（登録
商標）Ｌ３０Ｄ５５、同Ｌ１００、同Ｅ１００、同ＲＬ
３０Ｄ、同Ｓ１００、同ＲＬ１００、同ＲＳ１００、同
ＮＥ３０Ｄ）、ポリビニルアルコール）を挙げることが
できる。かかる添加剤の組成物中における配合量は、５
０重量％以下が適当である。

【００１４】

【発明の実施の形態】吸着性物質に潮解性物質を吸着さ
せるには、例えば、いわゆる液体吸着法、熔融吸着法、
潮解性物質を水溶性高分子中に分散させることを特徴と
する方法、スプレードライ法により行うことができる。
以下に、この４つの方法について詳説する。

【００１５】液体吸着法とは、潮解性物質を適当な溶媒
に溶解し、この溶液と吸着性物質を練合・乾燥すること
によって、吸着性物質に潮解性物質を吸着させる方法で
ある。この方法で用いられる溶媒の種類は、潮解性物質
を溶解し、吸着性物質を溶解しないものであれば特に問
わないが、食品上、又は医薬上許容されるものが好まし
く、特に水、エタノール、ジクロロメタン、又はその混
合溶媒が好ましい。

【００１６】練合とは、粉粒体の周りに液体やペースト
を分散させる操作をいい、対象物質の圧延、折り畳み、
圧縮作用に伴う解砕、分散によって最終的に均質化する
工程をいう。また、上記の溶解、練合、乾燥処理は、例
えば、ニーディングエレメントという特殊なスクリュー
エレメントを有する２軸混練エクストルーダー、好まし
くは、ニーディングエレメントを装着した完全かみ合い
型同方向回転２軸混練エクストルーダーを用いることに
よって、連続的に一括処理することが可能である。

【００１７】熔融吸着法とは、潮解性物質と吸着性物質
を混合後、加熱・熔融・練合することによって、吸着性
物質に潮解性物質を吸着させる方法である。この方法
は、潮解性物質の融点以上の温度で行うことにより、溶
媒を用いることなく、吸着性物質に潮解性物質を吸着さ
せる方法である。

【００１８】熔融とは、加熱することにより潮解性物質
を液体状態にする工程をいう。また、熔融吸着法におけ
る加熱・熔融・練合処理は、例えば、ニーディングエレ
メントという特殊なスクリューエレメントを有する２軸
混練エクストルーダー、好ましくは、ニーディングエレ
メントを装着した完全かみ合い型同方向回転２軸混練エ
クストルーダーを用いることによって、連続的に一括処
理することが可能である。

【００１９】潮解性物質を水溶性高分子中に分散させる
ことを特徴とする方法とは、水溶性高分子と潮解性物質
を混合後、水溶性高分子の軟化点以上に加熱し、潮解性
物質を水溶性高分子中に分散させた後、吸着性物質と練
合することにより吸着性物質に潮解性物質を吸着させる
方法である。融点以上に加熱すると分解する恐れのある
潮解性物質は、熔融吸着法を用いて吸着性物質に吸着さ
せることができないが、本方法は、潮解性物質の融点以
下（用いる水溶性高分子の軟化点程度）で、吸着性物質
に吸着させることができる利点がある。

【００２０】この方法で用いられる水溶性高分子の種類
は、潮解性物質を分散し、吸着性物質を溶解しないもの
であれば特に問わないが、食品上、又は医薬上許容され
るものが好ましく、特にポリエチレングリコール、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドンが好ましい。また、本方法における加熱・分散・練
合処理は、例えば、ニーディングエレメントという特殊
なスクリューエレメントを有する２軸混練エクストルー
ダー、好ましくは、ニーディングエレメントを装着した
完全かみ合い型同方向回転２軸混練エクストルーダーを
用いることによって、連続的に一括処理することが可能
である。

【００２１】スプレードライ法とは、吸着性物質と潮解
性物質を適当な溶媒に懸濁し、その懸濁液をスプレード
ライヤーを用いることにより吸着性物質に潮解性物質を
吸着させる方法である。詳しくは、当該懸濁液と高温の
気体（一般的には５０〜２００℃の空気又は窒素）を、
スプレードライヤーのノズルから噴霧することにより、
又は、アトマイザー方式により、用いた溶媒を乾燥しつ
つ、目的の組成物を得る方法である。

【００２２】この方法で用いられる溶媒は、液体吸着法
で用いられる溶媒と同様、潮解性物質を溶解し、吸着性
物質を溶解しないものであれば特に問わないが、食品
上、又は医薬上許容されるものが好ましく、特に水、エ
タノール、ジクロロメタン又はその混合溶媒が好まし
い。

【００２３】本発明に係る組成物は、例えば、上記のい
ずれかの方法で製造した潮解性物質を吸着した吸着性物
質、その他必要に応じて種々の添加剤を常法により、混
合等することによって製造することができる。組成物を
製剤化する場合の剤型は特に問わないが、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤であるものが好ましい。

【実施例】以下に、参考例、実施例、比較例、試験例を
掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以
下の実施例に限定されるものではないことは言うまでも
ない。

【００２４】実施例１ ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、（株）トクヤ
マ。以下同じ。） ６０ｇを練合造粒機（ＫＭ−１５
型、菊水製作所）に投入し、バルプロ酸ナトリウム（和
光純薬。以下同じ。） ４０w/w％水溶液 ５００ｇで練
合造粒した。これを棚式乾燥機（ＤＶ６００型、ヤマ
ト）を用いて６０℃で乾燥し、コーミル（ＱＣ−１９７
型、(株)パウレック）で整粒した。別に乳糖 ８０ｇ、
結晶セルロース５４ｇ及びコーンスターチ ２１６ｇを
流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１型、(株)パウレック。以
下同じ。）でポリビニルアルコール（PVA） ７w/w％水
溶液 ２００ｇで造粒し、得られた顆粒とバルプロ酸ナ
トリウム顆粒及びステアリン酸マグネシウム ８ｇをボ
ーレコンテナーミキサー（ＭＣ−２０型、コトブキ技研
工業）で混合し打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒
について１２×５．５mmの杵を用いて８００ｋｇ重／杵
でロータリー打錠機（Barpress、菊水製作所）で１錠あ
たり２７０ｍｇで圧縮成形を行った。得られた錠剤に第
１４改正日本薬局方ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０(ＨＰＭＣ２９１０)、プロピレングリコール
（ＰＧ）を用いてドリアコーター（ＤＲＣ−２００型、
(株)パウレック。以下同じ。）でフィルムコーティング
を施し最終製剤とした。

【００２５】実施例２ ケイ酸カルシウム ６０ｇとバルプロ酸ナトリウム ２０
０ｇをＶ型混合器（ＦＭ−Ｖ−１０型、富士産業
（株））で混合した。第２及び第３バレルは７０℃、第
４、第５及びダイは１２０℃に設定し、第２、３、５バ
レル位置に搬送用スクリュー、第４バレル位置に混練用
スクリュー（ひねり角度３０°と６０°を組合わせたも
の）を装着し、回転速度を５０rpmに設定した2軸混練エ
クストルーダー（ＫＥＸＮ―３０型、栗本鐵工所）を用
い、注水しながら加熱熔融処理し練合物を得た。得られ
た練合物を、フェザーミル（ＦＭ−１型、ホソカワミク
ロン）で整粒した。別に乳糖 ８０ｇ、結晶セルロース
５４ｇ及びコーンスターチ ２１６gを流動層造粒乾燥機
でＰＶＡ ７w/w％水溶液 ２００ｇで造粒し、得られた
顆粒とバルプロ酸ナトリウム顆粒及びステアリン酸マグ
ネシウム ８ｇをボーレコンテナーミキサーで混合し打
錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒について１２×
５．５mmの杵を用いて８００ｋｇ重／杵でロータリー打
錠機で1錠あたり２５０ｍｇで圧縮成形を行い錠剤を得
た。

【００２６】実施例３ ケイ酸カルシウム ４０ｇとバルプロ酸ナトリウム １０
０ｇを精製水３００gに懸濁後、スプレードライヤー
（モービルマイナー型、ニロアトマイザー社）で吸気温
度１８０℃でスプレードライを行った。得られた粉末を
篩目開き ５００μｍで整粒した。別に、結晶セルロー
ス １６０ｇ、コーンスターチ ２００ｇ及びクロスカル
メロースナトリウム １２０ｇを流動層造粒機に投入
し、予め溶解したＰＶＡ ７w/w％水溶液 ３４０ｇで造
粒した。得られた顆粒 １２６ｇ、バルプロ酸ナトリウ
ム含有粉末 １４０ｇ及びステアリン酸マグネシウム ４
ｇをＶ型混合機で混合し顆粒剤とした。

【００２７】実施例４ 軽質無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、日本アエロ
ジル（株））１３６ｇを練合造粒機に投入した。予めウ
ラジロガシエキス ４５０ｇを精製水 １３５ｇに溶解
し、それをアエロジルに加え練合した。得られた練合物
をフェザーミル５ｍｍφパンチスクリーンで造粒した。
造粒物を流動層造粒乾燥機で乾燥した。乾燥物を篩目開
き５００μｍで整粒し、それに乳糖 ９６ｇ、コーンス
ターチ ４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（Ｌ−ＨＰＣ） ７０ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム ８ｇを加えてＶ型混合器で混合し、得られた顆粒を
ロータリー式打錠機を用いて１３×６．５mmの杵で６０
０ｋｇ重／杵で1錠あたり４００ｍｇ打錠し錠剤を得
た。

【００２８】実施例５ ケイ酸カルシウム ６７．５ｇを練合造粒機に投入し、
予めウラジロガシエキス ２２５ｇを精製水 ４２０ｇに
溶解し、これをケイ酸カルシウムに加え練合した。得ら
れた練合物をフェザーミル５ｍｍφパンチスクリーンで
造粒した。造粒物を流動層造粒乾燥機で乾燥した。乾燥
物を篩目開き５００μｍで整粒した。別にクロスカルメ
ロースナトリウム ４０ｇ、乳糖 １６０ｇ及びコーンス
ターチ１２０ｇを流動層造粒機を用いてＰＶＡ ７w/w％
水溶液 １００ｇを結合液として造粒した。得られた顆
粒 ２００ｇに対して、ウラジロガシエキス顆粒及びス
テアリン酸マグネシウム ８ｇを加えてＶ型混合器で混
合し、顆粒をロータリー式打錠機を用いて１３×６．５
mmの杵で６００ｋｇ重／杵で1錠あたり５００ｍｇで打
錠し錠剤を得た。得られた錠剤にＨＰＭＣ２９１０、Ｐ
Ｇを用いてドリアコーターでフィルムコーティングを施
し最終製剤とした。

【００２９】比較例１ ケイ酸カルシウム ６７．５ｇとウラジロガシエキス ２
２５ｇ、クロスカルメロースナトリウム ２５ｇ、乳糖
１００ｇ及びコーンスターチ ７５ｇ及びステアリン酸
マグネシウム ８ｇを加えてV型混合器で混合し、顆粒を
ロータリー式打錠機を用いて１３×６．５mmの杵で６０
０ｋｇ重／杵で1錠あたり５００ｍｇで打錠し錠剤を得
た。得られた錠剤にＨＰＭＣ２９１０、ＰＧを用いてド
リアコーターでフィルムコーティングを施し最終製剤と
した。

【００３０】試験例１ 実施例１で得られた錠剤とバルプロ酸ナトリウム製剤の
市販品（デパケン錠、協和発酵）の錠剤を、温度４０℃
、相対湿度７５％の条件下に無包装の状態に放置し、
製剤の外観について経時的に観察した。その結果を表１
に示す。なお、表中の記号は、○：変化なし、×：錠剤
形状を保持しているが外観変化を認めたもの、××：錠
剤形状を有していないもの、を意味する。

【表１】

【００３１】試験例２ 実施例１で得られた錠剤とバルプロ酸ナトリウム製剤の
市販品（デパケン錠、協和発酵）の錠剤を、温度２５℃
、相対湿度６０％の条件下に無包装の状態に放置し、
製剤の外観について経時的に観察した。その結果を表２
に示す。なお、表中の記号は、○：変化なし、×：錠剤
形状を保持しているが外観変化を認めたもの、××：錠
剤形状を有していないもの、を意味する。

【表２】

【００３２】試験例３ 実施例５、及び、比較例１で得られた錠剤を、温度４０
℃ 、相対湿度７５％の条件下に無包装の状態に放置
し、製剤の外観について経時的に観察した。その結果を
表３に示す。なお、表中の記号は、○：変化なし、×：
錠剤形状を保持しているが外観変化を認めたもの、×
×：錠剤形状を有していないもの、を意味する。

【表３】

【００３３】

【発明の効果】本発明によれば、特別な包装技術によら
ずとも、上述のように、空気中の水分に対する物理的、
化学的安定性が向上した潮解性物質を含有する組成物を
提供することができ、食品や医薬品原料の素材等に利用
可能となる。特に、最近の医療現場で試みられている
「一包化調剤」に対応した、潮解性医薬を含有する医薬
製剤を提供することが可能となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19 35/78 35/78 Ｃ Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 37/08 37/08 Ｂ０１Ｆ 3/12 Ｂ０１Ｆ 3/12 3/18 3/18 (72)発明者 泉 正悟 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA41 AA44 CC01 CC07 DD27 DD41 DD67 EE23 EE31 EE32 EE38 4C088 AB12 BA08 MA06 MA35 MA37 MA41 NA03 4C206 DA02 GA31 MA01 MA05 MA55 MA57 MA61 NA03 ZA06 ZB13 4G035 AB46 AB48 AE15

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 吸着性物質に潮解性物質が吸着されてい
   ることを特徴とする組成物。
2. 【請求項２】 吸着性物質が、軽質無水ケイ酸、ケイ酸
   カルシウム、含水二酸化ケイ素及びケイ酸マグネシウム
   からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 潮解性物質が潮解性医薬である請求項１
   又は２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 潮解性医薬がバルプロ酸ナトリウム、ト
   シル酸スプラタスト、臭化ピリドスチグミン、生薬エキ
   スからなる群から選択される請求項３記載の組成物。
5. 【請求項５】 請求項３又は４のいずれかに記載の組成
   物を含有する医薬製剤。
6. 【請求項６】 錠剤、顆粒剤又はカプセル剤である請求
   項５記載の医薬製剤。
7. 【請求項７】 吸着性物質に潮解性物質を吸着させるこ
   とを特徴とする、潮解性物質を含有する組成物の安定化
   方法。
8. 【請求項８】 潮解性物質が潮解性医薬である、請求項
   ７記載の安定化方法。
9. 【請求項９】 吸着性物質に、潮解性物質を含む水溶液
   又はエタノール溶液を注ぎ、混合・乾燥することを特徴
   とする請求項１、２、３又は４のいずれかに記載の組成
   物の製法。
10. 【請求項１０】 潮解性物質が潮解性医薬である、請求
    項９記載の組成物の製法。
11. 【請求項１１】 ニーディングエレメントを有する２軸
    混練エクストルーダーを用いて、当該エクストルーダー
    のバレル内で潮解性物質と吸着性物質とを同時に混練処
    理する工程を有することを特徴とする請求項１、２、３
    又は４のいずれかに記載の組成物の製法。
12. 【請求項１２】 潮解性物質が潮解性医薬である、請求
    項１１記載の組成物の製法。
13. 【請求項１３】 吸着性物質及び潮解性物質を含む水懸
    濁液又はエタノール懸濁液をスプレードライする工程を
    有することを特徴とする請求項１、２、３又は４のいず
    れかに記載の組成物の製法。
14. 【請求項１４】 潮解性物質が潮解性医薬である、請求
    項１３記載の組成物の製法。