CN100398094C - 福莫特罗超细制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于通过吸入给药长效β₂-激动剂的药剂。具体地说，本发明涉及一种通过特征在于肺渗透深的加压计量吸入器(pMDIs)给药的化学稳定的高效福莫特罗HFA溶液制剂。本发明还涉及所述制剂的制备方法及其在呼吸系统疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的用途。

Description

福莫特罗超细制剂

发明领域

本发明涉及一种用于通过吸入给予长效β₂-激动剂的药剂。

发明背景

哮喘是一种越来越普遍的疾病并且是儿童最常见的疾病。它可以通过周期性复发的喘鸣和间断的通气受限制来诊断。尽管对其理解前进了许多，但是对所述病症的了解还很差并且经常是一种治疗效果差的疾病。以前，气道平滑肌的收缩被认为是哮喘最重要的特征。最近在哮喘治疗方面有了明显的变化，基于哮喘被认为是一种慢性炎性疾病的事实。不可控制的气道炎症可以导致粘膜损坏和结构变化，从而使气道不可逆地变窄以及肺组织纤维化。因此治疗旨在控制症状以便可以正常生活，同时提供用于治疗这种根本炎症的基础。

全世界的发病率正稳定上升的另一种呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。患有COPD的大多数病人是通过吸烟患上的肺疾病。根据吸烟的趋势，全世界到2020年它将上升至最流行疾病第五位(LeckieM等人Exp Opin Invest Drugs 2000，9，3-23)。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)定义为特征为因慢性支气管炎或肺气肿而存在气流梗阻的病态。

慢性支气管炎的特征是支气管粘液过量分泌，而肺气肿是指末端细支气管远端的气室的异常且永久性地扩大，同时其壁破坏并且没有明显的纤维化(American Toracic Society)。每一症状都是作为特定疾病治疗的。

慢性梗阻性细支气管炎是由于细支气管发炎导致外周气道梗阻。

β₂-肾上腺受体激动剂由于其促进支气管扩张效果而成为多年来治疗哮喘的一线药物。先前的研究还显示，β₂-激动剂具有有效的抗炎性能，例如其代表是抑制致炎细胞因子释放。

第一代药物如沙丁胺醇或非诺特罗的特征是作用时间较短，已认为这对患夜间哮喘的病人特别不利。而且，它们对COPD效果有限，这是由于这种疾病涉及“不可逆”气道梗阻。因此开发较长效的β₂-激动剂如福莫特罗、沙美特罗和TA 2005已宣布为治疗哮喘的主要且是新的开发趋势。根据一些作者，长效β₂-激动剂(LABAs)在体内可以具有急性抗炎活性(Johnson M Clin Exp Allergy 1992，22，177-181；Stelmach I等人Ann Allergy Asthma Immunol 2002，89，67-73)。这些药物由于它们显示显著提高肺功能并控制症状的作用，因此对患慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病人是一个新的感兴趣的治疗选择。

β₂-肾上腺素激动剂也能够在几种动物内以及体外大鼠和人的肺内促动清除肺泡液。鉴于这些发现，已提出将β-肾上腺素能激动剂治疗作为一种加速患急性肺水肿的病人的肺水肿消除的可能的治疗(Sacuma T等人AmJ Respir Crit Care Med 1997，155，506-512)。用β₂-激动剂治疗也可以增加表面活性剂的分泌并且可以产生抗炎作用，因此有利于恢复肺的血管渗透性(Ware L等人New Eng.J Med 2000，342，1334-1349。

打算用于治疗肺疾病如哮喘和COPD的药物目前是通过依赖口和咽喉吸入气溶胶经肺递送给药以便药物可以到达肺。它们可以通过喷雾器以含水或水醇制剂给药，通过干粉吸入器或者在卤化烃推进剂中以干粉给药。这些推进剂-基体系需要合适的加压计量吸入器(pMDIs)，它通过每次促动释放计量量的药物。相关制剂可以是溶液或悬浮液形式。相对悬浮液，溶液制剂不存在悬浮颗粒的物理稳定性的问题因此可以保证更高剂量的均匀性和再现性。至于提到的推进剂的类型，氢氟链烷[(HFAs)，也称之为氢-氟-碳(HFCs)]将是必不可少的推进剂如氟氯化碳(还称之为氟利昂或CFCs)，多年来它们都是药用优选的推进剂气溶胶，在破坏臭氧层方面已暗示应停止使用它们。具体地说，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)已知是非-CFC推进剂的最佳候选并且已公开了许多使用这种HFA推进剂体系的药用气溶胶制剂。

在开发治疗用气溶胶时，吸入颗粒的空气动力学颗粒大小是定义液滴或颗粒沉积于患者的肺中的位置时的最重要的变量；简言之，它将决定药物寻靶是成功还是失败。参见P.Byron，″Aerosol Formulation，Generation，and Delivery Using Nonmetered Systems，″RespiratoryDrug Delivery，144-151，144(CRC Press，1989)。

因此，开发治疗用的气溶胶的一个先决条件是一优选的颗粒大小。

当制剂为悬浮液形式时，云状物的颗粒大小由悬浮药物的颗粒大小决定，通过磨碎/微粉化法限定。当制剂为溶液形式时，没有悬浮药物颗粒的体积分布，并且产生主要由溶液中的药物浓度限定的细得多的液滴云状物。

气溶胶制剂中的固体颗粒和/或液滴可以通过其质量中值空气动力学直径(MMAD，在该直径周围，总气体动力学直径相等地分布)表征。

颗粒在肺中的沉积主要依赖于三个物理机制：

i)碰撞，颗粒惯性的函数；

ii)重力引起的沉降；以及

iii)由精细的亚微米(＜1μm)颗粒的布朗运动产生的扩散。

颗粒的质量决定了这三个主要机制中哪一个起主导作用。

就局部作用于导气管的平滑肌的气溶胶治疗的药物而言，特别是β₂-激动剂，过去已报道颗粒应优先沉积在上部至中间的肺部区域(细支气管区)，这样它们应具有约1.5(2.0)-约5.0μm，优选约3μm的MMAD(Zanen P等人Int J Pharm 1994，107，211-217；Int J Pharm 1995，114，111-115；Thorax，1996，51，977-980)。

事实上，空气动力学直径大于约5μm的颗粒通常不会到达肺，这是由于它们趋于撞击咽喉壁并吞咽，可能经口吸收，而小于1.5(2.0)μm，即约0.5-约2μm的颗粒能够到达肺泡区，已认为这是不理想的，这是由于它们可以吸收到血流中并且可能增强药物的不希望的全身效果。直径小于约0.5μm的颗粒因为它们可被呼出，所以通常认为没有治疗效果。

因此，β₂-激动剂的pMDI制剂通常是能够递送颗粒大部分为2-5μm并且小于1μm的颗粒的数量非常有限的制剂，这是由于前者足够小以致它们到达上部至中间肺部区域，但是太大而不能到达肺泡。这也是传统纯药物微粒化(空气喷射粉碎)可以将药物颗粒大小降低至约2-3μm时悬浮液形式的制剂的固有颗粒大小。

另一方面，已知β-肾上腺素受体的密度在细支气管的末端较高(Barnes P等人Am Rev Respir Dis 1983，127，758-762)，该末端是较小颗粒更好到达的区域。而且哮喘的炎症不仅仅限制在大的中心气道，而且也延伸到小的外周气道。已看到与哮喘有关的嗜曙红炎症过程既涉及支气管也涉及肺泡区(Wang S J Immunol 2001，166，2741-2749)。最近，Martin R在J Allergy Clin Immunol 2002，109(Suppl 2)，447-460中报道了末梢肺病显示增加了复发性哮喘恶化的危险性，而在末梢肺的小气道的涉及疾病的解剖学变化主要是致命性哮喘。在这方面，在其意见中，用直径为约1μm的颗粒的药物给药(称之为“超细”气溶胶)可能是有益的。末梢肺病的临床重要性使该区域成为重要的治疗目标，这样能够到达并沉积在该区域的颗粒可以更好地控制这种疾病。也已报道，在小于0.5μm的颗粒中，直径小于或等于0.3μm，优选5-300nm的颗粒，可以通过沉降沉积到肺的肺泡区。该范围内的颗粒在文献中称之为“超细”颗粒。

由癸二酸二-2-乙基己酯(DEHS)产生的“超细”颗粒，也已报道作为模型具有良好的气道渗透性(Anderson P等人Chest 1990，97，1115-1120)。因此直径＜0.1μm的药用气溶胶颗粒在哮喘患者的气道梗阻的情况下可能尤为有效，其中病状与粘液分泌过多有关，它阻碍了药物分散或者在患者体内受到阻塞性肺病如COPD影响。直觉上，人们将希望粘液降低的气道腔以及永久收缩将需要更细的云状物进行灌注。

根据LABAs的固有抗炎性能，能够递送大部分细粒的相关制剂将预料到在患有支气管-肺阻塞疾病的患者内非常有益。Amirav I等人在JNucl Med 2002，43，487-491中强调在治疗炎症气道疾病，特别是急性毛细支气管炎中需要用超细气溶胶寻靶窄的外周气道来改善气溶胶递送。

福莫特罗，{(R，R)-(±)-N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-苯基]甲酰胺}是一选择性β₂-受体激动剂，经吸入，施加一种至多12小时的延长支气管扩张作用。目前以CFC制剂

销售。

基于上面的考虑，特别有益的是提供高效福莫特罗制剂，它通过特征在于更深肺渗透的pMDI给药，其中出人意料地，该全身接触明显没有目前市场上销售的制剂的高。

发明概述

本发明的目的是提供一种通过pMDI给药的药用气溶胶溶液制剂，它具有药用合适的货架期，包括福莫特罗作为活性成分、HFA推进剂和适量的助溶剂，其中所述活性成分完全溶解在推进剂-助溶剂体系中，并且以制剂的总重量计残余水的量低于1500ppm。所述溶液在将制剂促动时能够提供至少30％的等于或小于1.1μm的颗粒分数，所述颗粒分数是相对于安徒生阶式撞击取样器的阶段S3-AF收集的细粒剂量的总量，由该撞击取样器阶段S6-AF的含量限定的。

本发明的制剂能够递送直径等于或小于1.1μm的颗粒大的分数，它既包括极细颗粒，根据Martin R在J Allergy Clin Immunol 2002，109(Suppl 2)，447-460中的定义，又包括直径等于或小于0.3μm的颗粒(超细颗粒，根据其它作者的定义)。根据这些特征，本发明的制剂在本文后面称之为超细制剂。

现有技术中亚微米气溶胶制剂(包括HFA制剂)仅报道为含有表面活性剂如卵磷脂的微乳剂(WO 01/78689、WO 00/27363；Dickinson P等人J Drug Target 2001，9，295-302)。

作为本发明的一个优选方面，提供了一种药用气溶胶制剂，它包括0.003-0.192％w/v福莫特罗或其一种药用可接受的盐如延胡索酸盐作为活性成分的液化HFA推进剂和助溶剂的溶液，所述助溶剂优选选自药用可接受的醇，特征在于等于或小于1.1μm的颗粒分数高于或至少为30％并且通过卡尔-费休法测定的水分含量小于1500ppm。有益地制剂的pH在2.5-5.0之间，它是在EP1157689中报道的模型载体体系中测定的。

已出人意料地发现，在给药带有大部分等于或小于1.1μm的颗粒的福莫特罗溶液制剂之后，将早期吸收的活性成分的血浆水平与市场上(Foradil)少部分颗粒小于1.1μm的CFC参照制剂的血浆水平进行比较。

而且已发现，相应于通过肺吸收的药物部分加上吞咽和通过肠吸收的量的总全身接触略低于参照制剂，使得本发明的制剂更好地耐受。

福莫特罗低的全身接触特别有益，这是由于吸收到血流的药物程度与引起心血管系统的副作用有关。

正如申请人在EP1157689中报道的，通过调整表观pH，可以大大提高福莫特罗在HFA推进剂和助溶剂的溶液中的化学稳定性。加入少量肉豆蔻酸异丙酯还可以提高该化合物的化学稳定性。

现已发现，正如实施例3中证实的，这种制剂中的福莫特罗对残余水分极其敏感，并且以制剂的总重量计水的量高于1500ppm时，其含量降低至对药用不再可以接受的水平(低于90％w/w)。残余水分含量对活性成分的化学稳定性的影响在没有肉豆蔻酸异丙酯的高效超细制剂中特别明显。

现有技术中公开了通过加压计量吸入器气溶胶递送的β₂-激动剂的HFA溶液制剂。

名字为Boehringer Ingelheim的WO 94/13262提供了气溶胶溶液制剂，它包括药物、HFC推进剂、助溶剂和无机或有机酸作为防止活性成分化学降解的稳定剂。大多数实例涉及异丙托溴铵，一种抗胆碱能药。尽管在其它活性成分中引证了福莫特罗，但是没有实例报道。至于提及β₂-激动剂，仅仅列举了含有非诺特罗的制剂，它是一种化学上与福莫特罗无关的作用时间短的衍生物。而且，除了异丙托溴铵之外，在WO94/13262中没有必须加入以便稳定这些药物，同时没有破坏罐中整个组成的稳定性的酸的量的教导。唯一的暗示可以在第5页第15-16行找到，其中提到应加入一定量的无机酸以获得1-7的pH值，该范围太宽且非专一范围。至于所述水分含量，在该申请中描述了少量水(至多约5％重量)也可以存在于推进剂/助溶剂体系中。在为异丙托溴铵的情况下，报道加入1％水降低了因脱水而致的分解。该文献没有记载水对β₂-激动剂的影响，特别是高于1500ppm的残余水的量可能对推进剂/助溶剂体系的溶液中的福莫特罗的化学稳定性的影响。

名字为3M的WO 98/34596涉及含有推进剂和生理可接受的聚合物的溶液制剂，该聚合物可有助于活性成分的溶解和稳定性。

名字为Jago Research的WO 98/34595提及溶液或悬浮液形式的气溶胶制剂，其中推进剂是HFA和二氧化碳的混合物。二氧化碳的存在可以提高活性化合物的物理和化学稳定性。在可以使用的活性化合物中引证了福莫特罗，但是实施例没有报道。

名字为Jago Research的WO 00/06121涉及悬浮液和溶液气溶胶制备中含有一氧化二氮和一种氢氟烷烃的气溶胶的推进剂混合物。应用一氧化二氮可以提高贮藏中氧化敏感的活性成分的稳定性。对于LABAs如延胡索酸福莫特罗和昔萘酸沙美特罗而言，仅报道了涉及悬浮液的实例。

名字为Baker Norton的WO 99/65460对含有悬浮液或溶液形式的一种β₂-激动剂药物的稳定制剂的加压MDI要求了保护。实例涉及的延胡索酸福莫特罗溶液包括一种HFA推进剂和充当助溶剂的乙醇，它们装在常规铝或塑料涂层玻璃罐中。在加速条件(40℃，75％相对湿度)下贮藏很短时间(1个月)的样品丧失10％的药物。按照1993年10月的药用指导ICH Q1A″Stability Testing of new Active Substances(andMedicinal Products)″，活性成分从其最初值变化5％不符合可接受的标准。而且，即使所述文献也没有提取残余水分对福莫特罗及其盐的化学稳定性的巨大影响。

在WO 98/56349中，申请人描述了用于气溶胶吸入器的溶液组合物，包括活性物质、含有氢氟烷烃(HFA)的推进剂、助溶剂，并且还包括低挥发性组分以在促动吸入器时增加气溶胶颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)。在一些情况下可以将少量水加入到该组合物中以提高活性材料和/或低挥发性组分在助溶剂中的溶解。

在EP 1157689中申请人公开了气溶胶药用组合物，它包括β₂-激动剂(属于苯基烷基氨基衍生物类)在HFA推进剂、表观pH调整至2.5-5.0的助溶剂的溶液，以保证适宜的货架期。在本发明的一个特定实施方式中，加入作为低挥发性组分的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)以增加气溶胶颗粒的MMAD并进一步提高制品的稳定性。至于水的作用，仅笼统地叙述了湿度(在为某些活性成分如福莫特罗的情况下)会破坏贮藏期间的(化学)稳定性。以福莫特罗为基础含有12％w/w乙醇并且有或者没有1.0％w/wIPM的HFA 134a溶液制剂报道在实施例5中。EP 1157689中没有指出通过严格控制水的剩余量来进一步提高相关制剂的稳定性，特别是在IPM(提高福莫特罗的化学稳定性)的情况下。在EP 1157689中没有优选含或者不含IPM的组合物。

如上所述，本发明的制剂还可以包括另外的活性成分。具体地说，将皮质类固醇加入到长效β₂-激动剂能够最佳地控制大多数患者的哮喘并且相对固定的组合越来越多地用作患有持续性哮喘的患者的方便的控制剂。还报道每一类药物提高了另一类的有益作用。事实上，皮质类固醇增加了β₂-受体的表达并防止其因长效β₂-激动剂接触而下调，而β₂-激动剂可以提高皮质类固醇的抗炎作用(Barnes P等人Eur Respir J2002，19，182-191)。

因此，本发明的另一目的是提供高效福莫特罗制剂，它含有类固醇。本发明的该制剂中高的超细颗粒分数能够使两种药物都到达小的外周气道区，这样能够在末梢肺病处产生其协同作用(参见上面)。而且，鉴于上述特征，通过保持相同的治疗效果，可以开发包括福莫特罗和类固醇的固定组合的制剂，其中后者可以较低剂量存在。

本发明的另一方面是提供与抗胆碱能的阿托品样衍生物如异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵组合的高效福莫特罗制剂以便提供特别有效地治疗COPD的药物。

还提供了一种将本发明的组合物装入气溶胶吸入器的方法，该方法包括：

(a)制备溶于一种或多种助溶剂中的一种或多种活性成分的溶液，

(b)任选调整该溶液的pH，

(c)将所述溶液装入此装置，

(d)卷曲阀门，并充气，

(e)加入一种含有氢氟烷烃(HFA)的推进剂，

本发明的另一方面包括完全溶解在推进剂/助溶剂体系并且在促动时能够提供至少30％分数的空气动力学直径等于或小于1.1μm的发出颗粒的福莫特罗用于治疗呼吸系统病症如哮喘和COPD的用途。

鉴于促动时提供空气动力学直径小于1.1μm的颗粒分数为至少30％的技术特征，本发明的制剂可以特别有效地用于治疗哮喘、COPD以及通常的气道梗阻症状，其中该病理学与阻碍药物扩散的粘液分泌过多有关。

而且，临床上可用作催促肺泡水肿以及表面活性剂缺乏有关的疾病如急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)消退的治疗。

发明详述

本发明的气溶胶制剂包括HFA推进剂和助溶剂，其中所述活性成分完全溶解，这样这些制剂在促动时能够使得发出的等于或小于1.1μm的颗粒分数大于或等于30％，该分数是通过相对于安徒生阶式撞击取样器的阶段S3-AF收集的细粒剂量的总量，以该撞击取样器阶段S6-AF的含量限定的，有益地高于40％，优选高于50％，更优选高于60％，甚至更优选高于70％。有益地，除了增溶剂和推进剂之外，本发明的制剂没有其它赋形剂如表面活性剂。

HFA推进剂的实例包括1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA227)及其混合物。优选的推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。另一感兴趣的推进剂是1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA227)。

助溶剂选自低级烷基(C₁-C₄)醇、多元醇、聚亚烷基二醇及其组合。其它合适的助溶剂是(聚)烷氧基衍生物，包括聚烷氧基醇类，[例如可以商标获得的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇]。

优选助溶剂是一种醇。优选是乙醇。由于必须尽可能避免水的存在，因此该助溶剂甚至更优选无水乙醇，任选在3筛上干燥。助溶剂(例如乙醇)的浓度将根据制剂中活性成分的最终浓度和推进剂而变化。乙醇的量应不超过制剂总重量的约40％w/w。有益地它占5-30％w/w，优选10-20％w/w，甚至更优选12-15％w/w。

可用于本发明的气溶胶组合物中的活性成分是福莫特罗及其立体异构体、生理可接受的盐和溶剂化物。

合适的生理盐包括氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐或葡萄糖酸盐。

在本发明的一个实施方式中，优选使用(R，R)-(±)福莫特罗，更优选为延胡索酸盐的形式。

所述活性成分可以单独使用或者可以与类固醇如二丙酸倍氯米松(BDP)、氟尼缩松、糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松、环索奈德、布地奈德及其22R-表异构物，以及与抗胆碱能的阿托品样衍生物如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵或者与可用于控制呼吸系统疾病的药物如甲基黄嘌呤、抗白三烯类和磷酸二酯酶抑制剂混合使用。

优选组合包括福莫特罗和BDP、布地奈德或其22R-表异构物。

福莫特罗在HFA制剂中的浓度将取决于优选在一次或两次促动中递送的药物量。

在前述中，药物浓度以(w/v)以及延胡索酸盐给出。相应的百分比(w/w)可以通过测定载体的密度来计算。

本发明的制剂将装入配备有适宜的计量阀的罐中。优选制剂通过一能够递送25-100μl，例如50μl或63μl的体积的计量阀促动。100μl也是合适的。

福莫特罗的浓度将在0.003-0.192％w/v，优选0.006-0.048％w/v之间变化，以便每次促动递送3-48μg，优选6-12μg。

例如，就一12μg剂量而言，当使用一100μl计量容积时，每次促动递送的延胡索酸福莫特罗的最终浓度将是0.012％w/v；在使用一50μl计量容积时，延胡索酸福莫特罗的最终浓度将加倍，例如0.024％w/v，在使用一63μl计量容积(为优选)时，最终浓度将是0.019％w/v。

所需的剂量方案是每天2次或1次，其中适宜的每日剂量在6-48μg的范围内。

表观pH范围在2.5-5.0之间是有利的，优选在3.0-4.5之间。优选应用例如盐酸、硝酸、磷酸的强无机酸，更优选盐酸来调节表观pH。

将在EP1157689报告的模型载体中预测达到所需表观pH所要加入酸的量，该量取决于活性成分的类型和浓度以及助溶剂的量。就12％w/w乙醇和适量至10ml的HFA 134a中的0.019％w/v延胡索酸福莫特罗溶液而言，有利地加入包括3.85-4.85μl的1M HCl的量，优选4.15-4.55μl的1M HCl，最优选4.35μl。一般说来，以制剂的总重量计，1M HCl的浓度在0.030％w/w-0.045％w/w之间，优选在0.035％-0.040％w/w之间。

以制剂的总重量计，水的量低于1500ppm，优选低于1000ppm，甚至更优选低于500ppm。

本发明的制剂将装入适合递送药用气溶胶制剂的罐中，例如塑料或塑料涂布的玻璃瓶，或者优选金属罐，例如铝罐。制剂也可以装入部分或全部内表面由阳极化铝、不锈钢制成或者衬有一惰性有机涂层的罐中。优选涂层的实例是环氧-苯酚树脂、全氟化聚合物如全氟烷氧基链烷、全氟烷氧基链烯、全氟链烯如聚-四氟乙烯(Teflon)、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯聚醚砜共聚物。其它合适的涂层可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚或其组合。

为了进一步提高稳定性，根据待审申请号WO 02/72448的教导，可以使用带圆边边缘，优选包金箔颈或包金箔内边、部分或完全翻转边的罐。

罐用计量阀密封。该计量阀设计成每次促动递送计量量的制剂并且加入垫圈防止推进剂通过阀泄漏。

垫圈可以包括任何适宜的弹性材料如低密度聚乙烯、氯丁基、黑和白丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶、氯丁橡胶、EPDM(乙烯丙二烯单体的聚合物)和TPE(热塑性弹性体)。优选EPDM和TPE橡胶。特别优选EPDM橡胶。合适的阀可从气溶胶工业公知的厂商商购获得，例如从Valois，France(例如DF10、DF30、DF60)、Bespak plc，UK(例如，BK300、BK356、BK357)和3M-Neotechnic Ltd，UK(例如Spraymiser)。法国Valois的DF31阀也是合适的。阀密封，特别是垫圈密封，以及围绕计量室的密封，优选是由对制剂的内容物，特别是当内容物包括乙醇时为惰性并且耐萃取到制剂的内容物内的材料制成。

阀材料，特别是制备计量室的材料，优选由对制剂的内容物，特别是当内容物包括乙醇时为惰性并且耐变形的材料制成。用于制备计量室的特别合适的材料包括聚酯如聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和缩醛类，特别是PBT。

制备计量室和/或阀干的材料可以经过氟化，部分氟化或者浸渗有含氟物质，以便防止药物沉积。

药用气溶胶制备领域的技术人员公知的常规大批量制备方法和机械可用于填充罐的工业大规模制备。因此，例如在一个大批量制备方法中，将计量阀卷曲到铝罐上以形成一空罐。将药物加入到加料容器并将乙醇、任选水和液化推进剂的混合物经加料容器加压装入一加工容器中。然后将等分量的制剂经计量阀装入罐中。

在另一方法中，在足够冷使得制剂不蒸发的条件下将等分量的液化制剂加入到一开放罐中，然后将一计量阀卷曲到罐上。

在另一方法中，将等分量的溶解在增溶剂中的药物分散到一空罐中，将计量阀卷曲其上，然后将推进剂经阀装入罐中。优选，该方法在惰性环境下进行，例如通过吹入氮气，以免吸入空气中的水分。

在使用之前将每个装满的罐方便地装入合适通道设备中，以便形成向患者肺中给药药物的计量吸入器。合适的通道设备包括例如阀促动器和圆柱形或圆锥形通道，由此可以将药物从填充罐经计量阀递送到患者的口中，例如口罩促动器。

在一典型布置中，阀干位于喷嘴块中，所述喷嘴块有一导向膨胀室的孔口。膨胀室有一延伸到口罩的出口。促动器(出)口直径在0.15-0.45mm的范围内，特别是在0.2-0.45mm的范围内通常是合适的，例如0.25、0.30、0.33或0.42mm。0.22mm也是合适的。就某些制剂而言，利用直径在0.10-0.22mm，特别是0.12-0.18mm的范围内的激光打孔的促动器孔口将是有用的，如待审申请号EP 1130521.6中所述的那些。

使用这些细孔还增加了云状物的产生时间并降低了其速度。这些变化便于协调云状物产生和患者的慢的吸入。

由于需要避免水进入制剂的入口，因此将该MDI产品外包装在一优选弹性、能够防止水进入的包装中可能是优选的。将能够吸附可能从罐中泄漏的任何推进剂和助溶剂的材料(例如分子筛)加入到该包装中可能也是优选的。

本发明的每个待测制剂的空气动力学颗粒大小分布可以用多级阶式撞击取样器按照European Pharmacopoeia第二版，1995，part V.5.9.1，15-17页中所述的步骤表征。在该特定情况下，使用一安徒生阶式撞击取样器(ACI)在28.31/min的流速下操作。通过高压液相色谱法(HPLC)测定药物在每一ACI板上的沉积。由ACI中的累积沉积计算平均递送剂量。平均可吸入剂量(细粒剂量)是由阶段3(S3)到过滤器(AF)的沉积(相当于颗粒大小≤4.7μm)除以每次试验促动的次数获得的，而平均“超细”剂量是由阶段6到过滤器上的沉积(相当于颗粒≤1.1μm)获得的。

给药本发明的制剂可以指示用于治疗轻度、中度或重度、急性或慢性症状或者用于预防性治疗呼吸系统疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。因炎症并存在粘液引起的外周气道梗阻为特征的其它呼吸系统病症如慢性梗阻性细支气管炎和慢性支气管炎也可以用这种制剂受益。

下面参照实施例描述本发明。

实施例1-超细福莫特罗HFA制剂

用以下组成制备一制剂：

*相当于4.35μl

在压力下将该制剂(120次促动/罐，超过40次促动)装入标准铝罐(两阶段压力填充)，其配备有63μl计量室的计量阀。使用孔径为0.30和0.42mm的两个促动器。以2个罐的平均值获得结果。

通过ACI按照第17页第4-12行的说明测定空气动力学颗粒大小分布。

与目前可以在市场上获得的参照CFC制剂(Foradil)相比，该制剂的递送特性报告于表1。具体地说报道了以下参数：i)标称剂量：单次促动的理论剂量；ii)递送剂量：沉积到所有ACI阶段的活性颗粒的量；iii)可吸入剂量(细粒剂量)：颗粒大小等于或小于4.7μm(S3-AF)的活性颗粒的量；iv)可吸入分数(细粒分数)：可吸入剂量与递送剂量之比；v)“超细”剂量：等于或小于1.1μm(S6-AF)的活性颗粒的量；iv)“超细”分数：“超细”剂量与可吸入剂量之比。

表1-实施例1的福莫特罗HFA溶液制剂的递送特性。

	标称剂量(μg)	递送剂量(μg)	可吸入剂量(μg)	可吸入分数(％)	超细剂量(μg)	超细分数(％)
							制剂实施例10.30mm项	12	10.02	3.31	32.5	2.53	76.4
制剂实施例10.42mm项	12	10.84	2.14	19.7	1.57	73.3
							Foradil	12	11.1	5.70	51.4	1.18	20.7

结果显示参照制剂促动之后显示较高的可吸入分数，而本发明的制剂产生高得多的直径等于或小于1.1μm的颗粒的百分比，认为这些颗粒可更好地到达细支气管的末梢。

实施例2-药动学研究

该研究的目的是与销售的CFC制剂(Foradil)相比，在6个健康志愿者内在以120μg剂量(10喷x 12μg/喷)单个给药实施例1的福莫特罗制剂之后评价福莫特罗的药动学。试验方案报告如下：

处理

·Foradil CFC 120μg.(10喷x 12μg/喷)：参照制剂

·福莫特罗/HFA孔口0.42mm 120μg.(10喷x 12μg/喷)：测定制剂

·福莫特罗/HFA孔口0.30mm 120μg.(10喷x 12μg/喷)：测定制剂

本研究是单剂量交叉研究；对象在早上8点接受该药物。在不同处理中的清除时间(wash-out)是至少1周。患者指示服用10剂。每一剂量的时间0定义为第一次促动MDI的时间。

生物分析

用2pg/mL的LOQ利用HPLC/MS验证方法测定福莫特罗。

药动学参数报告于表2，而在图1中显示了头2个小时的血浆浓度。

表2-药动学参数

	ForadilCFC	实施例1的福莫特罗HFA 0.42mm	实施例1的福莫特罗HFA 0.30mm
				Cmax(pg ml<sup>-1</sup>)	159±34-	150±36	158±32
AUC(0-20min)(pgml<sup>-1</sup>*h)	35.4±9.0	34.3±7.3	36.5±7.3
				AUC<sub>t</sub>(pgml<sup>-1</sup>*h)	655±153	611±103	578±98

C_max是最大血浆浓度

AUC_0-20min是从0h到20min的血浆水平的曲线下面积；

AUC_t是从0h到最后可测定数据点的血浆水平的曲线下面积。

结果证实实施例1的福莫特罗制剂，尽管其特征在于等于或小于1.1μm的颗粒的高分数的颗粒大小分布不同，但是显示在0至20min时间间隔的血浆水平，它反映了从肺吸收的药物的量，可以与参照制剂相比。

出人意料地，总的全身接触(参见图1)，相当于通过肺吸收的药物分数与吞咽和经肠吸收的量之和，本发明的制剂略低于参照制剂。这可能认为有如下益处：由于就在肺水平产生其活性的药物而言，降低的全身接触可以相应降低不希望的全身效果的危险性。

在初步临床试验中，还证实了实施例1和2的制剂具有与CFC推进剂中的参照制剂相当的支气管扩张药作用以及良好的耐受性。

实施例3-残余水分对福莫特罗测定的影响

将填充在标准铝罐中的实施例1的制剂在不同条件(25℃，40℃)下贮藏不同时间(0、3、6个月)。

通过HPLC测定福莫特罗，同时通过卡尔-费休法测定水分含量。

图2中报道的结果显示在测定的福莫特罗和水的剩余量之间的逆线性关系。括号中的数据分别是指时间和温度条件。残余水分低于1500ppm的福莫特罗测定满足ICH guideline Q1A的要求，而当残余水分高于1500ppm时，测定降低至低于90％。

实施例4-稳定性研究

进行了5℃下直立和倒置的罐中贮藏的实施例1制得的制剂的稳定性研究。

通过HPLC测定福莫特罗及其主要相关物质(降解产物)。

在12个月时，福莫特罗测定高于95％，因此满足ICH guideline Q1A的要求。在这些贮藏条件下，水分含量保持低于1000ppm。

贮藏条件与参照产品

的相同，而货架期更好，后者在冰箱温度下保持最长9个月。

Claims (16)

1.一种通过加压计量吸入器给药的药用气溶胶制剂，包括：至少一种在液化HFA推进剂和作为助溶剂的乙醇组成的溶液中的活性成分，和选自盐酸、硝酸或磷酸的强酸；所述活性成分选自福莫特罗或其立体异构体、生理可接受的盐和溶剂化物；所述HFA推进剂选自HFA 134a或HFA227；所述乙醇的量为5-30％w/w；其特征在于所述乙醇为无水形式，并且以制剂的总重量计残余水的量低于1500ppm。

2.如权利要求1的制剂，其中残余水的量小于1000ppm。

3.如权利要求1的制剂，其中残余水的量小于500ppm。

4.如权利要求1-3任一项的制剂，其中在促动吸入器时递送的等于或小于1.1μm的颗粒分数大于或等于30％。

5.如权利要求1-3任一项的制剂，其中递送的直径等于或小于1.1μm的超细分数大于50％。

6.如权利要求1-3任一项的制剂，其中活性成分是延胡索酸(R，R)-(±)-福莫特罗，浓度在0.003-0.192％w/v之间。

7.如权利要求6的制剂，其中活性成分的浓度在0.006-0.048％w/v之间。

8.如权利要求1-3任一项的制剂，其中pH在2.5-5.0之间。

9.如权利要求8的制剂，其中pH在3.5-4.0之间。

10.如权利要求8或9的制剂，其中pH是通过加入盐酸调节的。

11.如权利要求1的制剂，其中无水乙醇的浓度为10-20％w/w。

12.如权利要求11的制剂，包括0.012-0.048％w/v延胡索酸福莫特罗、12％w/w无水乙醇、0.037％w/w HCl 1M和HFA 134a。

13.如权利要求11的制剂，包括0.006-0.024％w/v延胡索酸福莫特罗、12％w/w无水乙醇、0.023％w/w HCl 1M和HFA 134a。

14.如权利要求1-3任一项的制剂，还包括选自如下的另一活性成分：类固醇类或抗胆碱能的阿托品样物质。

15.如权利要求14的制剂，其中所述类固醇是二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或布地奈德及其22R-表异构物。

16.如权利要求14的制剂，其中所述抗胆碱能的阿托品样物质是异丙托溴铵、氧托溴铵或噻托溴铵。

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