JP2002521377A - ビフェニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ｑおよびｎが請求項１で定義されたものである式（Ｉ）のビフェニル誘導体およびそれの塩は中枢神経系に対して作用してセロトニン拮抗性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） （発明の開示） 本発明は、ラセミ体およびエナンチオマーを含めた下記式Ｉの新規なビフェニ
ル誘導体ならびにそれの生理的に許容される塩および溶媒和物に関する。

【０００２】

【化８】

【０００３】 式中、 Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＡ³、−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨＡｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ²、−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ³また
は−ＣＯ−Ｒ¹であり； Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ₂−であ
り； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ａ¹は、Ｈ、１〜７個のＨ原子がＦに置き換わっていても良い炭素原子数１〜
６個のアルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃またはＳＯ₂ＣＦ₃であり； Ａ²は、Ｈまたは炭素原子数１〜６個のアルキルであり； Ａ³、Ａ⁵は、各場合において互いに独立に、炭素原子数１〜６個のアルキルで
あり； Ａ⁶、Ａ⁷は、各場合において互いに独立にＨまたは（ＣＨ₂）_pＣＨ₃であり； Ｑは、ＨまたはＯＡ¹であり； Ｒ¹は、４−Ａ⁵−ピペラジン−１−イル、４−Ａ⁵−ホモピペラジニル、Ｒ⁴ま
たは−Ｚ−Ｒ⁴によってモノ置換された１−ピロリジニル、Ｒ⁴または−Ｚ−Ｒ⁴
によってモノ置換された１−ピペリジニル、Ｎ−Ａ⁵−ピロリジニル−アミノ、
Ｎ−Ａ⁵−ピペリジニル−アミノ、Ｎ−Ａ⁵−ピロリジニル−Ｚ−アミノもしくは
Ｎ−Ａ⁵−ピペリジニル−Ｚ−アミノ、−Ｎ（Ａ⁶）（ＺＲ³）またはＮＡ⁶Ａ⁷で
あり； Ｒ²は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり； Ｒ³、Ｒ⁴は各場合において互いに独立に、ＮＨＡ⁵、Ｎ（Ａ⁵）₂、４−モルホ
リニル、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルであり； Ｚは、炭素原子数１〜６個のアルキレンであり； ｎは、０または１であり； ｐは０、１または２であり； ただし、ＹがＮであり、Ｘ＝−ＣＯＮＨ−およびｎ＝１の場合、Ｒ≠Ｒ²また
はＲ≠−ＣＯＮＡ⁶Ａ⁷である。

【０００４】 ビフェニルアミン誘導体は、例えばＷＯ９６／３１５０８に開示されていたり
、あるいはパウエルスらの報告（P. J. Pauwels, Gen. Pharmac., Vol.29, No.3
, 293-303 (1997)）に記載されている。

【０００５】 ベンズアニリド誘導体は、ＥＰ０５３３２６７、ＥＰ０５３３２６８またはＷ
Ｏ９４／１５９２０から公知である。

【０００６】 本発明は、有益な特性を有する新規化合物、詳細には医薬品製造に使用するこ
とができるものを見出すという目的に基づいたものであった。そこで、式Ｉの化
合物およびそれの塩が、良好な耐容性とともに非常に有益な薬理的性質を有する
ことが認められた。

【０００７】 詳細にはそれらは、中枢神経系に対して作用し、特にはセロトニン（５−ヒド
ロキシトリプタミン）拮抗薬として作用する。

【０００８】 セロトニンは、中枢神経系（ＣＮＳ）、血小板および消化管に分布している。
セロトニンには、５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ_1Cまたは５−ＨＴ_1Dなどの
多数の種類の受容体がある。５−ＨＴ_1C受容体は最近、５−ＨＴ_2Cに名称が変更
されている。ＣＮＳでのセロトニンの伝達における変化によって、例えば気分、
精神運動的活動、食欲、記憶および血圧を調節し得る。血小板からのセロトニン
の放出は血管痙攣を介在し得るものであり、消化管中での遊離セロトニンレベル
における変化によって、分泌および運動性を調節し得る。

【０００９】 薬理的研究から、５−ＨＴ_1B受容体の活性化によって、不安および移動が増し
、食物摂取、性的活動および攻撃的行動が低下し得ることが示唆されている。さ
らに、中枢５−ＨＴ_1B/D自己受容体の選択的遮断によって５−ＨＴ伝達が促進さ
れるはずであり、従って、新規な抗抑鬱療法を提供することができる（P. J. Pa
uwels, Gen. Pharmac. Vol. 29, No.3, 293-303 (1997)）。他の研究では、超敏
感性５−ＨＴ_1B/D受容体が強迫性障害（ＯＣＤ）の病態生理において何らかの役
割を果たしている可能性が示唆されている（O. T. Dolberg et al., Eur. Neuro
psychopharmac. 5, 161-162 (1995））。別の所見では、５−ＨＴ−依存性腫瘍
細胞成長における５−ＨＴ_1B/D受容体拮抗薬の利用に関する新たな可能性が示さ
れている。

【００１０】 式Ｉの化合物は、セロトニン作動系における妨害に関係する疾患の治療で使用
することができる。その化合物は、強力な５−ＨＴ_1Bおよび／または５−ＨＴ_1D 拮抗性を示す。

【００１１】 ５−ＨＴ_1D拮抗性を示す化合物は、ホイヤーらの報告（Hoyer et al., Neuros
cience Letters, 1988, 85, 357-362）に記載のin vitroでのヒト皮質およびモ
ルモット線条放射リガンド結合アッセイでの高レベルの親和性によって確認する
ことができる。５−ＨＴ_1A受容体に対する化合物の親和性は、ゴズランらの報告
（Gozlan et al., Nature, 1983, 305, 140-142）に記載のin vitro試験を用い
て測定される。

【００１２】 仔ウシ尾膜（主として相同のウシ５−ＨＴ_1B受容体で構成されている）中の５
−ＨＴ_1D受容体に対する化合物の親和性ならびに前負荷ラット後頭皮質切片から
の［³Ｈ］−５−ＨＴのＫ⁺−刺激放出における５−ＨＴ_1B拮抗性は、ベルグらの
報告（S. Berg et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1934-1942）に記載の方法と
同様にして測定することができる。in vivoでのラット脳における５−ＨＴ代謝
に対する化合物の効果は、５−ＨＴＰ蓄積法を用いることで測定することができ
る（S. Berg et al.）。従って、式Ｉの化合物は、中枢神経系の機能障害および
／または心血管障害の治療における動物薬およびヒト医薬品の療法で好適である
。これらは、抑鬱および気分変調などの気分障害、全般性不安、パニック障害、
広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および外傷後ストレス障害などの不安障害
、痴呆、健忘障害および加齢性記憶障害などの記憶障害のような各種ＣＮＳ障害
の治療または予防で使用することができる。それらは、パーキンソン病、パーキ
ンソン病における痴呆、神経抑制薬誘発パーキンソン病および遅発性ジスキネジ
アの治療に用いることができる。さらにそれらの化合物は、５−ＨＴ−依存性腫
瘍細胞成長、神経性食欲不振および大食症などの摂食行動障害の治療において用
いることができる。さらに、それら化合物は、末梢５−ＨＴ_1B/D受容体の機能障
害を特徴とする心血管障害の治療、内分泌障害、血管痙攣、高血圧、運動性およ
び分泌における変化が関与する消化管障害、性的機能障害の治療または予防で使
用することができる。

【００１３】 しかしながら特には、それらの化合物は、不安緩解薬、抗鬱薬、精神病治療薬
用の医薬活性化合物として、ないしは強迫行動、睡眠障害、遅発性ジスキネジア
、学習障害、加齢性記憶障害、大食症などの摂食障害および／または性的機能障
害に良好な影響を与える医薬活性化合物として好適である。

【００１４】 従って、式Ｉの化合物およびそれの生理的に許容される塩は、不安緩解薬、抗
鬱薬、精神病治療薬、神経抑制薬および／または抗高血圧剤用、ならびに強迫行
動、大食症などの摂食障害、遅発性ジスキネジア、学習障害および加齢性記憶障
害に良好な影響を与える医薬活性化合物として用いることができる。

【００１５】 式Ｉの化合物は、ヒト医薬品および動物薬における医薬活性化合物として用い
ることができる。それら化合物はさらに、別の医薬活性化合物を製造するための
中間体として用いることもできる。

【００１６】 （発明を実施するための最良の形態） 従って本発明は、式Ｉの化合物ならびに請求項１に従った式Ｉの化合物および
それの塩および溶媒和物の製造方法であって、 ａ）下記式ＩＩの化合物

【００１７】

【化９】

【００１８】 （式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性基、特には好適な脱離基を形成するよ
う官能基修飾されたＯＨ基であり；ＲおよびＡ³は上記で定義した通りである）
を、下記式ＩＩＩのボロン酸誘導体

【００１９】

【化１０】

【００２０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ¹、Ａ²、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。）と反応
させることを特徴とするか；あるいは ｂ）下記式ＩＶの化合物

【００２１】

【化１１】

【００２２】 （式中、ＲおよびＡ³は上記で定義した通りであり；Ｘ’はＣＯまたはＳＯ₂であ
り；ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性基、特には好適な脱離基を形成するよう官
能基修飾されたＯＨ基である。）を、下記式Ｖの化合物

【００２３】

【化１２】

【００２４】 （式中、Ｙ、Ａ¹、Ａ²、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。）と反応させ
ることを特徴とするか；あるいは ｃ）Ｒが−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ³または−ＣＯ−Ｒ¹である式Ｉの化合物の製造
においては、下記式ＶＩの化合物

【００２５】

【化１３】

【００２６】 （式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性の官能基修飾されたＯＨ
基であり；Ｘ、Ｙ、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。
）を、下記式ＶＩＩの化合物

【００２７】

【化１４】

【００２８】 （式中、Ｒ’はＮＨ−Ｚ−Ｒ³またはＲ¹であり；Ｚ、Ｒ³およびＲ¹は上記で定義
した通りである。）と反応させることを特徴とするか、ないしは式Ｉの化合物に
おいて、１以上の基Ｒ、Ｑ、Ａ¹および／またはＡ²を、 ｉ）基Ｒ²をアミジノ基に変換、 ｉｉ）エーテル基を水酸基に加水分解、 ｉｉｉ）水酸基をスルホニルオキシ基に変換 することで、１以上の他の基Ｒ、Ｑ、Ａ¹および／またはＡ²に変換すること、お
よび／または 式Ｉの塩基性化合物を酸で処理することでそれの塩に変換することを特徴とす
る方法に関するものである。

【００２９】 上記および以下の記載において、基Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｒ’、Ａ¹、Ａ²、Ａ³
、Ａ⁵、Ｑ、Ｌおよびｎは、別段の断りがない限り、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ
、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩに示した意味を有する。

【００３０】 本発明は同様に、セロトニン（５−ＨＴ_1Bおよび／または５−ＨＴ_1D）拮抗作
用を有する式Ｉの医薬品ならびにそれの生理的に許容される塩および溶媒和物に
関するものである。

【００３１】 本発明は、請求項１による式Ｉの化合物ならびにそれの塩および溶媒和物に関
する。

【００３２】 溶媒和物とは、請求項１による式Ｉの化合物の不活性溶媒との付加化合物を意
味する。溶媒和物は例えば、モノもしくはジ水和物またはメタノールもしくはエ
タノールとのアルコール和物である。

【００３３】 Ａ¹は好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃ま
たはＳＯ₂ＣＦ₃である。

【００３４】 Ａ²は好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチルである。

【００３５】 Ａ³およびＡ⁵は好ましくは、各場合において互いに独立に炭素原子数１〜６個
のアルキルである。

【００３６】 Ａ³は好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。

【００３７】 Ａ⁵は好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。

【００３８】 Ｑは好ましくはＨであり、さらに好ましくはメトキシまたはエトキシである。

【００３９】 Ｘは好ましくは−ＣＯＮＨ−または−ＳＯ₂ＮＨ−である。

【００４０】 Ｚは好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンを意味する。

【００４１】 Ｎ−Ａ⁵−ピロリジニル−アミノは、

【００４２】

【化１５】

【００４３】 を意味する。

【００４４】 Ｎ−Ａ⁵−ピペリジニル−アミノは、

【００４５】

【化１６】

【００４６】 を意味する。

【００４７】 Ｎ−Ａ⁵−ピロリジニル−Ｚ−アミノは、

【００４８】

【化１７】

【００４９】 を意味する。

【００５０】 Ｎ−Ａ⁵−ピペリジニル−Ｚ−アミノは、

【００５１】

【化１８】

【００５２】 を意味する。

【００５３】 −Ｎ（Ａ⁶）（ＺＲ³）は好ましくは、−ＮＨ（ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃）、−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃）、−ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭｅ₂）、−ＮＭｅ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ
Ｍｅ₂）、−ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭｅ₂）、−ＮＭｅ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭ
ｅ₂）を意味する。ＮＡ⁶Ａ⁷は好ましくは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣ₂Ｈ₅、Ｎ
（ＣＨ₃）₂またはＮ（Ｃ₂Ｈ₅）₂を意味する。

【００５４】 Ｒ¹は好ましくは、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イ
ル、４−メチル−ホモピペラジニル、２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−
１−イル、２−ジメチルアミノ−メチル−ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチル−
ピロリジン−２−イル−アミノ、Ｎ−メチル−ピペリジン−３−もしくは−４−
イル−アミノ、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルアミノまたはＮ−メ
チル−ピペリジニル−メチル−アミノを意味する。

【００５５】 Ａｃはアシルであり、好ましくはアセチル、プロピオニルまたはベンゾイルを
意味する。ｍｅまたはＭｅはメチルであり、ｅｔまたはＥｔはエチルである。

【００５６】 上記の式において、アルキルは炭素原子数１個、２個、３個、４個、５個また
は６個であり、好ましくは炭素原子数１個、２個、３個、４個または５個であり
、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルであり、さらに好ましくはイソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが
、ｎ−ペンチル、ネオペンチルまたはイソペンチルもある。

【００５７】 ＮＨＡ⁵は好ましくはメチルアミノであり、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチ
ルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノもある。Ｎ（Ａ⁵）₂は好ましくはジメチ
ルアミノであり、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルア
ミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノもある。

【００５８】 アルキレンは好ましくは、未分岐のメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンチレンまたはヘキシレンを意味する。さらに、アルキレンは分岐アルキ
レン残基を意味する。

【００５９】 従って本発明は特には、上記の基の１以上が好ましいものとして上述した意味
の一つを有する式Ｉの化合物に関するものである。一部の好ましい化合物群は、
式Ｉに相当する以下の下位式Ｉａ〜Ｉｈによって表すことができ、その場合に、
あまり詳細に記載されていない基は式Ｉについて示した意味を有するが、その場
合に、 Ｉａでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂またはＲ²であり、 Ｉｂでは、ＸはＳＯ₂ＮＨであり、 Ｉｃでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂またはＲ²であり；Ａ³は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり、 Ｉｄでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、Ｒ²または４−メチル−ピペラジニル
であり、 Ｉｅでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、Ｒ²または−ＣＯ−Ｒ¹であり；Ａ³は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり、 Ｉｆでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、Ｒ²または−ＣＯ−Ｒ¹であり；Ａ³は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ¹はＨまたは炭素原子数１〜６個のア
ルキルであり；Ａ²は炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ⁵は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり、 Ｉｇでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、Ｒ²または−ＣＯ−Ｒ¹であり；Ａ³は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ¹はＨまたは炭素原子数１〜６個のア
ルキルであり；Ａ²は炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ⁵は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり；ＸはＳＯ₂ＮＨであり、 Ｉｈでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、Ｒ²または−ＣＯ−Ｒ¹であり；Ａ³は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ¹はＨまたは炭素原子数１〜６個のア
ルキルであり；Ａ²は炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ⁵は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり；ＸはＳＯ₂ＮＨであり；ＹはＣＨであり、 Ｉｉでは、Ｒは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、Ｒ²または−ＣＯ−Ｒ¹であり；Ａ³は
炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ¹はＨまたは炭素原子数１〜６個のア
ルキルであり；Ａ²は炭素原子数１〜６個のアルキルであり；Ａ⁵は炭素原子数１
〜６個のアルキルであり；ＸはＣＯＮＨであり；ＹはＣＨである。

【００６０】 さらに、式Ｉの化合物およびそれを製造するための原料も、それ自体公知の方
法によって製造され、それについては、公知であって上記の反応に好適な反応条
件下で文献に記載されている（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organische
n Chemie（Methods in Organic Chemistry）、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart
などの標準的な刊行物で）。それ自体公知であって、本明細書にはあまり詳細に
言及していない変法を用いることも可能である。

【００６１】 式ＩＩ、ＩＶおよびＶＩの誘導体において、Ｌは好ましくはＣｌまたはＢｒで
あるが、それはＩまたは反応性基を形成するよう官能基修飾されたＯＨ基である
こともできる。Ｌが反応性エステル化ＯＨ基である場合、それは好ましくは、炭
素原子数１〜６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキ
シまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または炭素原子数６〜１０のア
リールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリル−スルホニ
ルオキシ、さらには２−ナフタレンスルホニル−オキシも）である。

【００６２】 所望に応じて、原料をin situで形成して、それを反応混合物から単離せずに
、直ちに反応させて、さらに式Ｉの化合物を得ることもできる。他方、反応を段
階的に行うことができる。

【００６３】 式Ｉの化合物は好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる
ことで得ることができる。式ＩＩおよびＩＩＩの原料物質は公知である場合があ
る。公知でない場合は、それ自体公知の方法によってそれを製造することができ
る。

【００６４】 式ＩＩＩの化合物は、例えば相当するハロゲン誘導体を約−８０℃〜３０℃の
温度で例えばＢ（ＯⁱＰｒ）₃またはＢ（ＯＭｅ）₃およびｎ−ＢｕＬｉ（ブチル
リチウム）によって処理することで得ることができる。

【００６５】 詳細には、化合物ＩＩとＩＩＩの反応は、約−２０〜約１８０℃、好ましくは
４０〜１３０℃の温度で、例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄存在下に、不活性溶媒の存在
下または非存在下で行う（スズキ反応）。例えばアルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土
類金属炭酸塩またはアルカリ土類金属重炭酸塩あるいはアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の
別の塩のような酸結合剤を加えること、あるいはトリエチルアミン、ジメチルア
ミンまたはピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基または過剰のアミン成分を
加えることが有利である場合がある。好適な不活性溶媒の例としては、ヘキサン
、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリク
ロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩
化メチレンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール
、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコ
ール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチル
グリコール）またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などの
グリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド
、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類
；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの
スルホキシド類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸
エチルなどのエステル類；あるいは上記溶媒と水との混合物などがある。

【００６６】 式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることで式Ｉの化合物を得ることも
可能である。式ＩＶおよびＶの化合物、特には式Ｖの化合物の中には公知のもの
もある。公知ではない化合物は、公知の化合物と同様の方法によって容易に製造
することができる。そこで、式ＩＶの化合物は、相当するカルボン酸またはスル
ホン酸とＳＯＣｌ₂とを反応させることで製造することができる。

【００６７】 化合物ＩＶとＶの反応は、アミド類またはスルホンアミド類の形成について文
献から公知である方法に従って進行する。使用する成分を、溶媒の非存在下に、
常圧もしくはＮ₂などの不活性ガスを加えて圧を高めながら高圧で、互いに直接
溶融させることができる。しかしながら、それらの化合物を、不活性溶媒存在下
に反応させることもできる。好適な溶媒は前述のものである。酸結合剤を反応混
合物に加えることによっても、良好な効果を得ることができる。前述したものと
同じ塩基が好適である。

【００６８】 選択される反応条件に応じて、至適な反応時間は数分間ないし１４日間であり
、反応温度は約０°〜１５０°、通常は２０°〜１３０°である。

【００６９】 さらに、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物を反応させることで、Ｒが−ＣＯ
−ＮＨ−Ｚ−Ｒ³または−ＣＯ−Ｒ¹である式Ｉの化合物を得ることができる。

【００７０】 化合物ＶＩとＶＩＩとの反応は、アミド類の形成について文献から公知である
方法に従って進行する。式ＶＩの化合物の好適な誘導体の式ＶＩＩの化合物のＮ
−アシル化の例としては、酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物）、アジド類、無
水物、イミダゾリド類（例えば、カルボジイミダゾール類から得ることができる
）、活性化エステル類あるいはシクロヘキシル−カルボジイミドなどのジアルキ
ルカルボジイミド類のような好適なカルボキシイミド類から得られるＯ−アシル
尿素がある。その反応を行う前に、好適な保護基を導入することで、アシル化反
応から式ＶＩＩの化合物にある別のアミノ基をなくすことが必要な場合がある。

【００７１】 反応は通常、不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリ金属類もしく
はアルカリ土類金属類、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくは
セシウムの弱酸の別の塩の存在下に行う。トリエチルアミン、ジメチルアニリン
、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基あるいは過剰の式ＶＩＩの」化合物
または式ＶＩのアルキル化誘導体を加えることが好ましい場合もある。使用され
る条件によって決まるが、反応時間は数分間から１４日であり、反応温度は約０
°〜１５０°、通常は２０°〜１３０°である。好適な溶媒は前述したものであ
る。

【００７２】 「アミノ保護基」という表現は一般に知られており、アミノ基を化学反応から
保護（遮断）するのに適していて、所望の化学反応を分子の別の位置で行った後
には容易に脱離させることができる基に関するものである。そのような基の代表
的なものとしては特に、未置換もしくは置換アシル基、アリール基（例：ジニト
ロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例：ベンゾキシメチル（ＢＯＭ
））またはアラルキル基（例：ベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメ
チル）である。所望の反応（または一連の反応）後にアミノ保護基を脱離させる
ことから、それの性質および大きさはどちらかと言えばあまり重要ではない。し
かしながら、炭素原子数１〜２０、特には１〜８が好ましい。この場合に「アシ
ル基」という表現は、最も広い意味で解釈すべきである。それには、脂肪族、ア
リール脂肪族、芳香族または複素環のカルボン酸もしくはスルホン酸から誘導さ
れるアシル基、詳細にはアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基
、特にはアラルコキシカルボニル基などがある。この種のアシル基の例としては
、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルな
どのアラルカノイル；ベンゾイルもしくはトリルなどのアロイル；フェノキシア
セチルなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−ヨード−エトキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシ−カルボニル（ＣＢＺ）、４−
メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル
（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニルがある。好ましいアミノ保護基
は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭであり、さらにはＣＢＺ、ベンジルおよびアセ
チルである。使用する保護基の選択における非常に重要な要素は、実際の反応を
行った後にそれを再度選択的に脱離させることができるという点である。

【００７３】 好ましくは、Ｒが−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ³または−ＣＯ−Ｒ¹である式Ｉのアミ
ドは、例えばデサイらの報告（M. Desai et al., Tetrahedron Letters 1993, 3
4(48), 7685-7688）に従って、不活性溶媒中、約−２０〜約１００°、好ましく
は−１０〜６０°の温度で、Ｐ−ＥＤＣ（ポリマー結合１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）を用いて、アミンとカルボン酸を
カップリングさせることで製造することができる。好適な溶媒は前述したもので
ある。

【００７４】 式Ｉの化合物はさらに好ましくは、式Ｉの化合物の還元的アミノ化によって得
ることができる。原料物質は公知である場合がある。それが公知でない場合には
、それ自体公知である方法によって製造することができる。

【００７５】 還元的アミノ化は、例えばＮａＢＨ₃ＣＮ、ＮａＢＨ₄およびＮａＢＨ（ＯＡｃ
）₃などの還元剤存在下に行うことができる。反応は、溶媒中で、前述の温度に
て行う。

【００７６】 さらに、例えばメタノールもしくはエタノールなどの不活性溶媒中ラネーニッ
ケルもしくはＰｄ−炭素での水素化によって、基Ｒ²をアミジノ基に変換し、な
いしはエーテル基を加水分解して水酸基とすることによって、１以上の基Ｒ、Ｑ
、Ａ¹および／またはＡ²を１以上の他の基Ｒ、Ａ¹および／またはＡ²に変換する
ことで、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換することも可能である。

【００７７】 さらに、適宜に塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、ないしはトリ
エチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下に、−６０〜＋３０°の温度で、
遊離のアミノ基を酸塩化物もしくは無水物を用いて常法にてアシル化することが
できるか、あるいは未置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化
することができる。所望に応じて、式Ｉの化合物における官能基修飾されたアミ
ノ基および／または水酸基を、常法による加溶媒分解または水素化分解によって
遊離状態とすることができる。例えば、そうしてＮＨＣＯＯアルキル基を有する
式Ｉの化合物を、代わりにＮＨ₂基を有する式Ｉの相当する化合物に変換するこ
とができる。

【００７８】 式Ｉの塩基について、例えばアセトンなどの不活性溶媒中、同等量の塩基と酸
を反応させ、次に溶媒留去することで、酸による変換を行って、相当する酸付加
塩を得ることができる。その反応に特に好適な酸は、生理的に許容される塩を与
えるものである。そこで、例えば硫酸、硝酸などの無機酸、塩酸もしくは臭化水
素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸類、スルファミン酸な
どの無機酸、さらには特に例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒
石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニ
コチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフ
タレンモノ−およびジスルホン酸、ラウリル硫酸などの脂肪族、脂環式、アリー
ル脂肪族、芳香族または複素環のモノもしくはポリのカルボン酸、スルホン酸も
しくは硫酸のような有機酸を用いることができる。例えばピクリン酸塩などの生
理的に許容されない酸との塩を用いて、式Ｉの化合物を単離および／または精製
することができる。他方で所望に応じて、塩基（例：水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、式Ｉの遊離塩基をそ
れの塩から遊離型とすることができる。

【００７９】 本発明はさらに、医薬品製造における式Ｉの化合物および／またはそれの生理
的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関するものである。それは、１以上
の固体、液体および／または半液体の賦形剤もしくは補助剤と共に、さらには適
宜に１以上の他の有効成分と組み合わせて、好適な医薬品の形態とすることがで
きる。

【００８０】 本発明はさらに、１以上の式Ｉの化合物および／またはそれの生理的に許容さ
れる塩を含む医薬品に関するものである。

【００８１】 その医薬品は、ヒト用医薬品または動物薬における薬剤として使用することが
できる。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口もしくは局所投与に好適
な、さらには前記の新規化合物と反応しない有機物質もしくは無機物質であり、
例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール類、ポリエチ
レングリコール類、トリ酢酸グリセリン、ゼラチン、乳糖もしくはデンプンなど
の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、黄色ワセリンなどがある。経
口投与に使用される剤型は詳細には、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、粉剤、粒
剤、シロップ、液剤または滴剤である。直腸投与用の剤型は詳細には坐剤である
。非経口投与用の剤型は詳細には、溶媒、好ましくは油系もしくは水系の溶液、
さらには懸濁液、乳濁液または埋込物である。局所投与用の財形は軟膏、クリー
ムまたは粉剤である。前記新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結
乾燥品を例えば注射剤の製造に用いることができる。上記の医薬品は滅菌されて
いても良く、ないしは推進剤、保存剤、安定剤および／または湿展剤、乳化剤、
浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および／または１以上のビ
タミンなどの他の有効成分のような補助剤を含むことができる。

【００８２】 本発明はさらに、セロトニン（５−ＨＴ_1B/D）拮抗薬としての請求項１に記載
の式Ｉの化合物ならびにその化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物に関
するものでもある。

【００８３】 本発明はさらに、抑鬱および気分変調などの気分障害、全般性不安、パニック
障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および外傷後ストレス障害などの不
安障害、痴呆、健忘障害および加齢性記憶障害などの記憶障害、パーキンソン病
、５−ＨＴ−依存性腫瘍細胞成長、神経性食欲不振および大食症などの摂食行動
障害、末梢５−ＨＴ_1B/D受容体の機能障害を特徴とする心血管障害、内分泌障害
、血管痙攣、高血圧、運動性および分泌における変化が関与する消化管障害、な
らびに性的機能障害の治療または予防のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物
ならびにそれの生理的に許容される塩および溶媒和物に関するものである。

【００８４】 最も好ましくは本発明は、抑鬱、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療
または予防における請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびにそれの生理的に許容
される塩および溶媒和物に関するものである。

【００８５】 その場合本発明による物質は好ましくは、用量単位当たり好ましくは約０．１
〜５００ｍｇ、特には５〜３００ｍｇの用量で、訴求の適応症に対して市販され
ている他の公知の医薬品（例：イミプラミン、フルオキセチン、クロミプラミン
）と同様にして投与する。１日用量は好ましくは、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ
とする。しかしながら、各患者についての具体的な用量は、あらゆる種類の因子
、例えば使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、
食事、時刻および投与経路、排泄速度、医薬物質の併用、療法が関係する特定の
障害の重度によって決まる。経口投与が好ましい。

【００８６】 本発明はさらに、抑鬱、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療または予
防のための医薬品製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または
それの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関するものでもある。

【００８７】 本発明はさらに、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療または予防のた
めの請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれの生理的に許容される塩
もしくは溶媒和物の使用に関するものでもある。

【００８８】 本発明による式Ｉの化合物は、分子構造のためにキラルである場合があり、従
って２種類のエナンチオマーとなる場合がある。従ってそれらは、ラセミ体また
は光学活性型で存在する場合がある。

【００８９】 本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なっている可
能性があることから、エナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。その
場合、最終生成物または中間体であっても、当業者に公知である化学的もしくは
物理的手段によってエナンチオマー化合物に分割することができるか、あるいは
そのまま合成に用いることができる。

【００９０】 ラセミ体のアミンの場合、光学活性分割剤との反応によって混合物からジアス
テレオマーが形成される。好適な分割剤には例えば、Ｒ型およびＳ型の酒石酸、
乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸類（例：Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−
ベンゼンスルホニルプロリン）または各種光学活性カンファースルホン酸類など
の光学活性な酸がある。光学活性な分割剤（例：ジニトロベンゾイルフェニルグ
リシン、セルローストリアセテートその他の炭水化物誘導体またはシリカゲルに
結合したキラル誘導されたメタアクリレートポリマー類）を用いてエナンチオマ
ーをクロマトグラフィーによって分割することも有利である。それに関して好適
な溶離液は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水系も
しくはアルコール系溶媒混合物を例えば８２：１５：３としたものである。

【００９１】 しかしながら特定の条件下では、合成の際に前述の方法のいずれかによって製
造された適切なエナンチオマー的に純粋な中間体を用いることも可能である。そ
の場合キラリティーは、さらなる合成の際に維持される。

【００９２】 上記および以下の記載において、温度はいずれも℃で示されている。以下の実
施例において「常法による後処理」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて
最終生成物の構成に応じて混合物のｐＨを２〜１０に調節し、酢酸エチルまたは
塩化メチレンで抽出し、有機相を分液し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し
、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製するこ
とを意味する。Ｒｆは、シリカゲル；展開液：酢酸エチル／メタノール９：１で
のものである。

【００９３】 質量分析（ＭＳ）： ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ⁺、 ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）⁺、 実施例１ ４−ブロモ−フェニルスルホニルクロライド（「Ａ」）５１１ｍｇおよび４−
メトキシ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）アニリン・２塩酸塩５８８ｍｇのＴＨ
Ｆ１０ｍＬ中混合物に室温で、トリエチルアミン２ｍＬを加えた。混合物を１５
時間撹拌した。濾過および常法による後処理後、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４−ブロモ−ベンゾスルホン
アミド

【００９４】

【化１９】

【００９５】 が得られる（８５０ｍｇ）。融点：１８０〜１８２°；ＩＲ（ＫＢｒ）：３００
５、２９４６、２８３０、１５９４、１５７４、１５１０、１３３４、１１５３
、９９８ｃｍ^-1；ＥＩｍ／ｚ４３９。

【００９６】 同様にして、４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）アニ
リンと「Ａ」から、Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−
イル）−フェニル］−４−ブロモ−ベンゾスルホンアミドが得られる。

【００９７】 同様に４−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）アニリン、４−メトキシ
−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）アニリンと４−ブロモ安息香酸ク
ロライドから、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−４−ブロモ−ベンズアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−４−ブロモ−ベンズアミドが得られる。

【００９８】 実施例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−４−ブロモ−ベンゾスルホンアミド３２９ｍｇの脱水ＴＨＦ１５ｍＬ溶液を
窒素下に−８０℃まで冷却し、それにトリイソプロピルオキシホウ素２．１ｍＬ
を加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液）３．８ｍＬを溶液に滴下した
。混合物をその温度で３時間撹拌し、次に室温で１５時間撹拌した。水５ｍＬを
加え、１時間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲル１０ｍＬに予め
吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して［ＳｉＯ₂、溶離液
としてＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ水溶液（９０：１０：１から７
０：３０：３）］、４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−フェニル］−アミノスルホニル｝ベンゼンボロン酸（「Ｂ」）２
２０ｍｇを白色泡状物として得た。融点：＞２１７℃、Ｒｆ０．２０（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＥｔＯＨ／２５％ＮＨ₄ＯＨ水溶液６０：４０：３）。

【００９９】 同様にして、 ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノスルホニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピロリジン−１−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸が得られる。

【０１００】 実施例３ 「Ｂ」１８０ｍｇ、２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール（「Ｃ」）１８９ｍｇおよびＮａ₂ＣＯ₃・１０
Ｈ₂Ｏ ２３０ｍｇのＤＭＥ（ジメトキシエタン）１０ｍＬ中混合物に、窒素雰
囲気下にテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）１８ｍｇを加
えた。混合物を１５時間還流し、溶媒を除去した。残留物をＳｉＯ₂ ５ｇ上に
予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＴＨＦ；９０：１０
：１から７０：３０：３ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ水溶液）によ
って精製して、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
）−フェニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド

【０１０１】

【化２０】

【０１０２】 を得た。これを酢酸エチルから再結晶した（２００ｍｇ）。融点：２４２〜２４
４°；ＩＲ（ＫＢｒ）２９８４、２８２４、１５８４、１５０３、１３３９、１
２３６、１１６６ｃｍ^-1；ＥＩｍ／ｚ５３３。

【０１０３】 同様に、「Ｂ」と３−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール（「Ｄ」）とを反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミドが得られる。

【０１０４】 同様に、 ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノスルホニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸 と「Ｃ」との反応によって、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。

【０１０５】 同様に、 ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノスルホニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸； ４−｛Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フ
ェニル］−アミノカルボニル｝ベンゼンボロン酸 と「Ｄ」との反応によって、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド（融点：９７〜９９°）が得られる。

【０１０６】 実施例４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド２００ｍｇをメタノール５０ｍＬおよ
び酢酸１０ｍＬの混合物に溶かし、次にラネーＮｉの水中でのスラリーを加えた
。混合物を１２時間水素化した。濾過、酢酸による洗浄、濾液の溶媒留去によっ
て、油状残留物を得た。常法による後処理後に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−アミジ
ニル−ビフェニル−４−カルボキサミド

【０１０７】

【化２１】

【０１０８】 が得られる（１４０ｍｇ）。融点：１５９〜１６２°；ＩＲ（ＫＢｒ）３３００
、２９３５、２８０１、１６４５、１６０７、１５０８ｃｍ^-1；ＦＡＢｍ／ｚ４
５８。

【０１０９】 同様に、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミドの水素化によって、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−アミジニル−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−アミジニル−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−アミジニル−ビフェニル−４−カルボキサミドが得ら
れる。

【０１１０】 実施例５ ２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェ
ニル−４−カルボン酸［４−カルボキシ−フェニルボロン酸と（４−ブロモ−３
−メチル−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンとの
スズキ条件下での反応によって得られる］３３８ｍｇおよびトリエチルアミン１
ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ₂３ｍＬを加えた。溶液を３０分
間還流した。溶媒を除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬを加えた。溶液を冷却して０℃
とし、トリエチルアミン２ｍＬを加え、次に４−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピ
ペラジノ）アニリン２６５ｍｇを加えた。１５時間撹拌し、常法によって後処理
することで、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−フェニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニ
ル）−ビフェニル−４−カルボキサミド（２１０ｍｇ）

【０１１１】

【化２２】

【０１１２】 が得られる。融点１９５〜１９７°；ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２４［Ｍ＋１］；ＩＲ
：３４３０、１６６３ｃｍ^-1。

【０１１３】 同様に、２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）
−ビフェニル−４−カルボン酸と２，４−ジメトキシ−３−（Ｎ−メチルピペラ
ジノ）アニリンとを反応させることで、化合物Ｎ−［２，４−ジメトキシ−３−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−（
４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボキサミド
が得られる。ＥＩ ５７１；ＦＡＢ ５７２；Ｒｆ ０．１４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅ
ｔＯＨ４：１）。

【０１１４】 実施例５’ 実施例５と同様にして、２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１
イル−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸と４−メトキシ−３−（Ｎ−
メチル−ピロリジン−３−イル）−アニリンとを反応させることで、Ｎ−［４−
メトキシ−３−（Ｎ’−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル］−２’−メ
チル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１イル−カルボニル）−ビフェニル−
カルボキサミドが得られる。Ｒｆ ０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ／２５％Ｎ
Ｈ₄ＯＨ水溶液８０：２０：１）。

【０１１５】 実施例６ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）
７．９ｇを、ＤＭＦ４００ｍＬ中でクロロメチル化ポリスチレン−ジビニルベン
ゼン２％樹脂５０ｇとともに１００℃で２４時間撹拌した。濾過、洗浄および乾
燥によって、Ｐ−ＥＤＣ５３ｇを得た。

【０１１６】 メチルピペラジン０．３ｍｍｏｌ、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−カルボキシ−ビフ
ェニル−４−カルボキサミド（「Ｅ」）［スズキ条件下で４−カルボキシ−２−
メチル−フェニルボロン酸とＮ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−４−ブロモ−フェニル−カルボキサミドとの反応によって得た
もの］およびＰ−ＥＤＣ１．０ｇのＣＨＣｌ₃／ＴＨＦ（７：１）（８ｍＬ）懸
濁液を室温で４８時間撹拌した。濾過後、ポリマーをＣＨＣｌ₃で洗浄した。溶
媒除去後に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−フェニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニ
ル）−ビフェニル−４−カルボキサミド（融点：１９５〜１９７°）が得られる
。

【０１１７】 同様にして、「Ｅ」を、 Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、 Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、 ４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン、 ３−アミノ−Ｎ−メチル−ピロリジン、 ４−ジメチルアミノ−ピペリジン、 ３−ジメチルアミノ−ピペリジン、 モルホリンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボ
ニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ビフェニル−
４−カルボキサミドが得られる。

【０１１８】 同様に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−
フェニル］−２’−メチル−４’−カルボキシ−ビフェニル−４−カルボキサミ
ドを、 Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、 Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、 ４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン、 ３−アミノ−Ｎ−メチル−ピロリジン、 ４−ジメチルアミノ−ピペリジン、 ３−ジメチルアミノ−ピペリジン、 モルホリンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボ
ニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ビフェニル−
４−カルボキサミドが得られる。

【０１１９】 実施例７ 実施例６と同様にして、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−カルボキシ−ビフェニル−４
−スルホンアミド［４−カルボキシ−２−メチル−フェニルボロン酸とＮ−［４
−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−フェニ
ルスルホンアミドとのスズキ条件下での反応によって得られる］を、 Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、 Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、 ４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン、 ３−アミノ−Ｎ−メチル−ピロリジン、 ４−ジメチルアミノ−ピペリジン、 ３−ジメチルアミノ−ピペリジン、 モルホリン、 １−メチル−ピペラジンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル−４−スルホンアミド（融点：１１７〜１２０°）、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボ
ニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ビフェニル−
４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（１−メチル−ピペラジン−４−イルカルボニル）−
ビフェニル−４−スルホンアミド（ＥＩ５７７）が得られる。

【０１２０】 同様に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−
フェニル］−２’−メチル−４’−カルボキシ−ビフェニル−４−スルホンアミ
ドを、 Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、 Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、 ４−アミノ−Ｎ−メチル−ピペリジン、 ３−アミノ−Ｎ−メチル−ピロリジン、 ４−ジメチルアミノ−ピペリジン、 ３−ジメチルアミノ−ピペリジン、 モルホリンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニ
ル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノカルボ
ニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノカ
ルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ビフェニル−
４−スルホンアミドが得られる。

【０１２１】 実施例８ 実施例６と同様に、「Ｅ」を、 １−メチルホモピペラジン、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ピロリジン、 Ｃ−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミン、 ２−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン、 ２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（１−メチル−ホモピペラジン−４−イル）−カル
ボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ピロリ
ジン−１−イル）−カルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチルア
ミノカルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジ
ン−１−イル）−カルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリ
ジン−１−イル）−カルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［（２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミノ）
−カルボニル］−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。

【０１２２】 実施例９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド２００ｍｇのＥｔＳＨ（３．０ｍＬ）
およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）溶液を冷却して０℃とする。ＡｌＣｌ₃１．０ｇを
加え、混合物を室温で１５時間撹拌し、氷水２０ｍＬを加え、ＮａＨＣＯ₃（粉
末）で溶液のｐＨが約８となるまで中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する（３０ｍＬで
４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、吸引濾過し、溶媒留去して、
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド２００ｍｇを得て、それをフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、１：２酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ることで１４０ｍｇが得られる。融点：１４０〜１４２°；ＩＲ（ＫＢｒ）３２
９６（ｂｒｓ）、１５０４（ｓ）、１４２５（ｓ）、１２６１（ｓ）ｃｍ^-1；Ｅ
Ｉ ４８３。

【０１２３】

【化２３】

【０１２４】 同様にして、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−フェニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。融点：１
４９〜１５２°；ＩＲ（ＫＢｒ）３５０４、３３５０、３２９４、１６４６、１
５０５、１２６２、１２４１ｃｍ^-1。

【０１２５】 実施例１０ 実施例３と同様にして、「Ｂ」１８０ｍｇをＮ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−エチル］−４−ブロモ−３−メチル−ベンゼン−カルボキサミド［４−
ブロモ−３−メチル−ベンゼン−カルボン酸とＮ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−
１，２−ジアミンから得られる］１４３ｍｇとを反応させることで、化合物Ｎ−
［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２
’−メチル−４’−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノカルボニル］−
ビフェニル−４−スルホンアミド

【０１２６】

【化２４】

【０１２７】 が得られる（１２０ｍｇ）。融点：１１７〜１２０℃；Ｒｆ：０．２２（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ／２５％ＮＨ₄ＯＨ水溶液９０：１０：１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１
６４２ｃｍ^-1。

【０１２８】 同様にして、「Ｂ」を Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−ブロモ−３−メチル
−ベンゼン−カルボキサミド、 Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−３−メチル−ベンゼン
−カルボキサミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−３−メチ
ル−ベンゼン−カルボキサミドと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノ−エチ
ル）−アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノ
カルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロ
ピル）−アミノカルボニル］−ビフェニル−４−スルホンアミドが得られる。

【０１２９】 実施例１１ 実施例３と同様にして、「Ｂ」を４−メチル−１−（４’−ブロモ−３’−メ
チル−フェニル−１’−カルボニル）−ピペラジン２３０ｍｇと反応させること
で、化合物Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
フェニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル
）−ビフェニル−４−スルホンアミド

【０１３０】

【化２５】

【０１３１】 が得られる（３００ｍｇ）。融点：１０６〜１０８°。

【０１３２】 同様にして、「Ｂ」を １−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジン−１’−カルボニル）−４
−ブロモ−３−メチル−ベンゼン、 Ｎ−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ブロモ−３−メチル−ベン
ゼン−カルボキサミドと反応させることで、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−カル
ボニル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
］−２’−メチル−４’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノカルボ
ニル）−ビフェニル−４−スルホンアミドが得られる。

【０１３３】 実施例１２ 実施例６と同様にして、２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸と２，４−ジメトキシ−３
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アニリンとを反応させることで、化
合物Ｎ−［２，４−ジメトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
フェニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−カル
ボニル）−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。Ｒｆ ０．１４（ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ４：１）；ＦＡＢ ５７２。

【０１３４】 実施例１３ Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド４０ｍｇおよびトリエチルアミン０
．１ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、メチルスルホニルク
ロライド０．０６ｍＬで１時間処理する。その混合物に、２Ｎ ＮａＯＨ ０．
１ｍＬおよびＳｉＯ₂ ２ｇを加える。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶する。Ｎ−［４
−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェ
ニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミドが得られる。融点：１９４〜１９
７°；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０（ｂｒｍ）、２９７７（ｓ）、２９４１（ｓ）、
２６０３（ｖｓ）、２４９６（ｖｓ）、１６５５（ｓ）、１３９７（ｓ）、１１
８６（ｓ）、１０３７（ｓ）ｃｍ^-1；ＥＩ ５６１。

【０１３５】 同様にして、Ｎ−［４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２’−メチル−４’−（５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−カルボキサ
ミドが得られる。融点：１４０°；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６（ｂｒｍ）、１６７
６（ｍ）、１５９５（ｓ）、１４２２（ｓ）、１２１２（ｂｒｓ）、１１３９（
ｓ）ｃｍ^-1。

【０１３６】 実施例１４ Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド１２０ｍｇ、ＢｒＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ５２
ｍｇおよびＣｓＣＯ₃６００ｍｇのアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を３時間還
流する。アセトニトリルを除去し、常法によって後処理することで、Ｎ−［４−
（２−フルオロエチル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド９４ｍｇが得られる。融点：１２８
〜１３０°；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１７（ｂｒｍ）、１６５４（ｍ）、１６４３（
ｍ）、１６０７（ｍ）、１５０７（ｍ）、１２５７（ｓ）、１２３０（ｓ）ｃｍ ^-1 ；ＥＩ ５２９。

【０１３７】 以下の実施例は医薬品に関するものである。

【０１３８】 実施例Ａ：バイアル 式Ｉの有効成分１００ｇとリン酸水素２ナトリウム５ｇの２回蒸留水３リット
ル溶液を２Ｎ塩酸によってｐＨ６．５とし、フィルターで滅菌し、バイアルに充
填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封止する。各バイアルには有効成分５
ｍｇを含有させる。

【０１３９】 実施例Ｂ：坐剤 式Ｉの有効成分２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１
４００ｇとともに融解させ、混合物を鋳型に注ぎ、放冷する。各坐剤には有効成
分２０ｍｇを含有させる。

【０１４０】 実施例Ｃ：液剤 ２回蒸留水９４０ｍＬ中で、式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９
．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム
０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８とし、溶液を１リットルとし、放射
線照射によって滅菌する。この液剤は点眼薬の形で用いることができる。

【０１４１】 実施例Ｄ：軟膏 式Ｉの有効成分５００ｍｇを、無菌条件下に黄色ワセリン９９．５ｇと混合す
る。

【０１４２】 実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの有効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク
０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を常法により、
各錠が有効成分１０ｍｇを含有するように打錠する。

【０１４３】 実施例Ｆ：糖衣錠 混合物を実施例Ｅと同様にして打錠し、次にその錠剤を、ショ糖、ジャガイモ
デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティングで常法によってコ
ーティングする。

【０１４４】 実施例Ｇ：カプセル 式Ｉの有効成分２ｋｇを常法によって硬ゼラチンカプセルに充填して、各カプ
セルに有効成分２０ｍｇが含有されるようにする。

【０１４５】 実施例Ｈ：アンプル 式Ｉの有効成分１ｋｇの２回蒸留水６０リットル溶液をフィルター滅菌し、ア
ンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封止する。各アンプルには
有効成分１０ｍｇが含まれるようにする。

【０１４６】 実施例Ｉ：吸入用噴霧剤 式Ｉの有効成分１４ｇを等張性ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶かし、その溶液
を市販のポンプ式噴霧剤容器に充填する。液剤は口または鼻に噴霧することがで
きる。１回の操作（約０．１ｍＬ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 9/00 9/00 9/12 9/12 15/08 15/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ Ｚ 401/12 401/12 403/12 403/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヴァン アームステルダム、クリストフ ドイツ連邦共和国 デー−64295 ダルム シュタット シェップ アーレ 47 (72)発明者 ハーティング、ユルゲン ドイツ連邦共和国 デー−64287 ダルム シュタット ローディングヴェーク 15 (72)発明者 ヴィクストレーム、ハーカン ヴィールヘ ルム オランダ国 エンエル−9721 ウェーエン フローニンゲン エルス スコートラー ン 32 (72)発明者 リーアオ、イー オランダ国 エンエル−9742 ヘーエル フローニンゲン プリートラーン 381 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC58 DD34 EE01 4C069 AA05 BB08 BB16 BB44 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC50 BC54 GA09 GA12 MA01 MA04 ZA02 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA42 ZA66 ZA81 ZB26

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ラセミ体およびエナンチオマーを含めた下記式Ｉの新規なビ
   フェニル誘導体ならびに該化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物。 【化１】 ［式中、 Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＡ³、−Ｃ（＝ＮＨ）−
   ＮＨＡｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ²、−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ³また
   は−ＣＯ−Ｒ¹であり； Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ₂−であ
   り； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ａ¹は、Ｈ、１〜７個のＨ原子がＦに置き換わっていてもよい炭素原子数１〜
   ６個のアルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃またはＳＯ₂ＣＦ₃であり； Ａ²は、Ｈまたは炭素原子数１〜６個のアルキルであり； Ａ³、Ａ⁵は、各場合において互いに独立に、炭素原子数１〜６個のアルキルで
   あり； Ａ⁶、Ａ⁷は、各場合において互いに独立にＨまたは（ＣＨ₂）_pＣＨ₃であり； Ｑは、ＨまたはＯＡ¹であり； Ｒ¹は、４−Ａ⁵−ピペラジン−１−イル、４−Ａ⁵−ホモピペラジニル、Ｒ⁴ま
   たは−Ｚ−Ｒ⁴によってモノ置換された１−ピロリジニル、Ｒ⁴または−Ｚ−Ｒ⁴
   によってモノ置換された１−ピペリジニル、Ｎ−Ａ⁵−ピロリジニル−アミノ、
   Ｎ−Ａ⁵−ピペリジニル−アミノ、Ｎ−Ａ⁵−ピロリジニル−Ｚ−アミノ、Ｎ−Ａ ⁵ −ピペリジニル−Ｚ−アミノ、−Ｎ（Ａ⁶）（ＺＲ³）またはＮＡ⁶Ａ⁷であり； Ｒ²は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは５−メ
   チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり； Ｒ³、Ｒ⁴は各場合において互いに独立に、ＮＨＡ⁵、Ｎ（Ａ⁵）₂、４−モルホ
   リニル、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルであり； Ｚは、炭素原子数１〜６個のアルキレンであり； ｎは、０または１であり； ｐは０、１または２であり； ただし、ＹがＮであり、Ｘ＝−ＣＯＮＨ−およびｎ＝１の場合、Ｒ≠Ｒ²また
   はＲ≠−ＣＯＮＡ⁶Ａ⁷である。］
2. 【請求項２】 ａ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェ
   ニル］−２’−メチル−４’−アミジニル−ビフェニル−４−カルボキサミド、 ｂ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェ
   ニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
   ３−イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 ｃ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェ
   ニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
   ３−イル）−ビフェニル−４−カルボキサミド、 ｄ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェ
   ニル］−２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
   ３−イル）−ビフェニル−４−スルホンアミド、 ｅ）Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェ
   ニル］−２’−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−
   ビフェニル−４−カルボキサミドである請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびに
   該化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれの塩および溶媒和
   物の製造方法であって、 ａ）下記式ＩＩの化合物 【化２】 （式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性基、特には好適な脱離基を形成するよ
   う官能基修飾されたＯＨ基であり；ＲおよびＡ³は上記で定義した通りである）
   を、下記式ＩＩＩのボロン酸誘導体 【化３】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ¹、Ａ²、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。）と反応
   させることを特徴とするか；あるいは ｂ）下記式ＩＶの化合物 【化４】 （式中、ＲおよびＡ³は上記で定義した通りであり；Ｘ’はＣＯまたはＳＯ₂であ
   り；ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性基、特には好適な脱離基を形成するよう官
   能基修飾されたＯＨ基である。）を、下記式Ｖの化合物 【化５】 （式中、Ｙ、Ａ¹、Ａ²およびｎは上記で定義した通りである。）と反応させるこ
   とを特徴とするか；あるいは ｃ）Ｒが−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ−Ｒ³または−ＣＯ−Ｒ¹である式Ｉの化合物の製造
   においては、下記式ＶＩの化合物 【化６】 （式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性の官能基修飾されたＯＨ
   基であり；Ｘ、Ｙ、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ｑおよびｎは上記で定義した通りである。
   ）を、下記式ＶＩＩの化合物 【化７】 （式中、Ｒ’はＮＨ−Ｚ−Ｒ³またはＲ¹であり；Ｚ、Ｒ³およびＲ¹は上記で定義
   した通りである。）と反応させることを特徴とするか、ないしは式Ｉの化合物に
   おいて、１以上の基Ｒ、Ｑ、Ａ¹および／またはＡ²を、 ｉ）基Ｒ²をアミジノ基に変換、 ｉｉ）エーテル基を水酸基に加水分解、 ｉｉｉ）水酸基をスルホニルオキシ基に変換 することで、１以上の他の基Ｒ、Ｑ、Ａ¹および／またはＡ²に変換すること、お
   よび／または 式Ｉの塩基性化合物を酸で処理することでそれの塩に変換することを特徴とす
   る方法。
4. 【請求項４】 医薬品の製造方法において、請求項１に記載の式Ｉの化合物
   および／または該化合物の生理的に許容される塩または溶媒和物を、１以上の固
   体、液体または半液体の賦形剤もしくは補助剤とともに好適な医薬製剤とするこ
   とを特徴とする方法。
5. 【請求項５】 医薬製剤において、１以上の請求項１に記載の式Ｉの化合物
   および／または該化合物の生理的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むことを
   特徴とする医薬製剤。
6. 【請求項６】 セロトニン（５−ＨＴ_1B/D）拮抗薬としての請求項１に記載
   の式Ｉの化合物ならびに該化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物。
7. 【請求項７】 抑鬱および気分変調などの気分障害、全般性不安、パニック
   障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および外傷後ストレス障害などの不
   安障害、痴呆、健忘障害および加齢性記憶障害などの記憶障害、パーキンソン病
   、５−ＨＴ−依存性腫瘍細胞成長、神経性食欲不振および大食症などの摂食行動
   障害、末梢５−ＨＴ_1B/D受容体の機能障害を特徴とする心血管障害、内分泌障害
   、血管痙攣、高血圧、運動性および分泌における変化が関与する消化管障害、な
   らびに性的機能障害の治療または予防のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物
   ならびに該化合物の生理的に許容される塩および溶媒和物。
8. 【請求項８】 抑鬱、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療または予
   防のためのセロトニン拮抗性を有する医薬品製造における請求項１に記載の式Ｉ
   の化合物および／または該化合物の生理的に許容される塩または溶媒和物の使用
   。
9. 【請求項９】 抑鬱、全般性不安、強迫性障害および大食症の治療または予
   防のための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または該化合物の生理的に許
   容される塩または溶媒和物の使用。