JP2002255813A - 蛋白修飾物生成抑制剤および方法 - Google Patents
蛋白修飾物生成抑制剤および方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 蛋白修飾物生成抑制組成物に関し、更に詳し
くは、非酵素的条件下にカルボニル化合物と反応するこ
とによって生じる糖化最終生産物（ａｄｖａｎｃｅｄ
ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ、以
下、「ＡＧＥｓ」と称する）、脂質酸化最終生産物（ａ
ｄｖａｎｃｅｄ ｌｉｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｅｎｄ
ｐｒｏｄｕｃｔｓ、以下、「ＡＬＥｓ」と称する）等の
蛋白修飾物の生成を抑制する組成物の提供。 【解決手段】 下記一般式１で示すオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体又は薬理学的に許
容されるそれらの塩である蛋白修飾物生成抑制剤。 〔式１中、Ｘは、酸素原子、イオウ原子又はアルキレン
基である〕
くは、非酵素的条件下にカルボニル化合物と反応するこ
とによって生じる糖化最終生産物（ａｄｖａｎｃｅｄ
ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ、以
下、「ＡＧＥｓ」と称する）、脂質酸化最終生産物（ａ
ｄｖａｎｃｅｄ ｌｉｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｅｎｄ
ｐｒｏｄｕｃｔｓ、以下、「ＡＬＥｓ」と称する）等の
蛋白修飾物の生成を抑制する組成物の提供。 【解決手段】 下記一般式１で示すオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体又は薬理学的に許
容されるそれらの塩である蛋白修飾物生成抑制剤。 〔式１中、Ｘは、酸素原子、イオウ原子又はアルキレン
基である〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、蛋白修飾物生成
抑制組成物に関し、更に詳しくは、非酵素的条件下にカ
ルボニル化合物と反応することによって生じる糖化最終
生産物（advancedglycation end products、以下、「Ａ
ＧＥｓ」と称する）、脂質酸化最終生産物（advanced l
ipoxidation end products、以下、「ＡＬＥｓ」と称す
る）等の蛋白修飾物の生成を抑制する組成物に関する。
抑制組成物に関し、更に詳しくは、非酵素的条件下にカ
ルボニル化合物と反応することによって生じる糖化最終
生産物（advancedglycation end products、以下、「Ａ
ＧＥｓ」と称する）、脂質酸化最終生産物（advanced l
ipoxidation end products、以下、「ＡＬＥｓ」と称す
る）等の蛋白修飾物の生成を抑制する組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖化反応（グリケーション）とは、ペプ
チドや蛋白質等のアミノ基と還元糖等のカルボニル基と
の非酵素的反応から始まる一連の反応（メイラード反応
（Maillard, L. C. ; Compt. Rend. Soc. Biol., 72, 5
99, 1912））をいい、初期段階と後期段階に大別するこ
とができる。初期段階は糖の濃度と反応時間とに依存す
る可逆反応であり、前記アミノ基と前記カルボニル基と
が非酵素的に反応してシッフ塩基を生成し、さらにアマ
ドリ転位によりアマドリ化合物を形成する。後期段階で
は初期段階で生成したアマドリ化合物が非可逆的に脱
水、縮合、環状化、酸化、断片化、重合、転位等を受
け、最終的に ＡＧＥｓと呼ばれる蛋白修飾物を形成す
る。後期段階に於いては、３−デオキシグルコソン（以
下、「３−ＤＧ」と称する）、グリオキサールおよびメ
チルグリオキサール（以下、「ＭＧ」と称する）等の反
応性の高いジカルボニル化合物が中間体として形成され
る。この中間体またはその他の中間体がさらに蛋白質と
反応し、多くの場合蛋白質のリジン残基やアルギニン残
基等が修飾されたＡＧＥｓを生成する。
チドや蛋白質等のアミノ基と還元糖等のカルボニル基と
の非酵素的反応から始まる一連の反応（メイラード反応
（Maillard, L. C. ; Compt. Rend. Soc. Biol., 72, 5
99, 1912））をいい、初期段階と後期段階に大別するこ
とができる。初期段階は糖の濃度と反応時間とに依存す
る可逆反応であり、前記アミノ基と前記カルボニル基と
が非酵素的に反応してシッフ塩基を生成し、さらにアマ
ドリ転位によりアマドリ化合物を形成する。後期段階で
は初期段階で生成したアマドリ化合物が非可逆的に脱
水、縮合、環状化、酸化、断片化、重合、転位等を受
け、最終的に ＡＧＥｓと呼ばれる蛋白修飾物を形成す
る。後期段階に於いては、３−デオキシグルコソン（以
下、「３−ＤＧ」と称する）、グリオキサールおよびメ
チルグリオキサール（以下、「ＭＧ」と称する）等の反
応性の高いジカルボニル化合物が中間体として形成され
る。この中間体またはその他の中間体がさらに蛋白質と
反応し、多くの場合蛋白質のリジン残基やアルギニン残
基等が修飾されたＡＧＥｓを生成する。
【０００３】また、酸化ストレス下では、生体内に豊富
に存在する糖、脂質、アミノ酸、アスコルビン酸等は活
性酸素種等により酸化を受け、反応性の高いカルボニル
化合物へと変化する。糖質、アスコルビン酸等が酸化反
応の結果生じる、グリオキサール、メチルグリオキサー
ル、アラビノース、グリコールアルデヒドおよび酸化ア
スコルビン酸などのいくつかの化合物はＡＧＥｓの前駆
物質となる。これらの前駆物質はいずれもカルボニル基
を有しており、蛋白のアミノ基と非酵素的に反応してシ
ッフ塩基を生成してＡＧＥｓを形成する（Miyata, T. e
t al. ; KidneyInt., 55, 389-399, 1999）。
に存在する糖、脂質、アミノ酸、アスコルビン酸等は活
性酸素種等により酸化を受け、反応性の高いカルボニル
化合物へと変化する。糖質、アスコルビン酸等が酸化反
応の結果生じる、グリオキサール、メチルグリオキサー
ル、アラビノース、グリコールアルデヒドおよび酸化ア
スコルビン酸などのいくつかの化合物はＡＧＥｓの前駆
物質となる。これらの前駆物質はいずれもカルボニル基
を有しており、蛋白のアミノ基と非酵素的に反応してシ
ッフ塩基を生成してＡＧＥｓを形成する（Miyata, T. e
t al. ; KidneyInt., 55, 389-399, 1999）。
【０００４】一方、酸化ストレス下では脂質過酸化も進
行し、マロンジアルデヒド、ヒドロキシノネナールおよ
びアクロレインのような、様々なカルボニル化合物が形
成される（Esterbauer, H. et al. ; Free Radic. Bio
l. Med., 11, 81-128, 1991、Uchida, K. et al. ; Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 4882-4887, 1998）。こ
れらのカルボニル化合物も蛋白質のアミノ基等と強力に
反応し、マロンジアルデヒドリジンやヒドロキシノネナ
ール修飾物等のＡＬＥｓと呼ばれる蛋白修飾物を形成す
る（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 55, 389-399,
1999 、Miyata,T. et al. ; Nephrol. Dial. Transplan
t., 12, 255-258, 1997、Miyata, T. et al. ; Kidney
Int., 51, 1170-1181, 1997）。更に、セリンやスレオ
ニンなどのアミノ酸も酸化によりアクロレイン、グリオ
キサールなどのカルボニル化合物を形成し、アクロレイ
ン修飾物等のＡＧＥｓやＡＬＥｓを形成する（Anderso
n,M. M. et al. ; J. Clin. Invest., 99, 424-432, 19
97）。多くのカルボニル化合物は酸化的経路で生成され
るが、３−ＤＧのように非酸化的経路を経て生成される
カルボニル化合物も存在する。
行し、マロンジアルデヒド、ヒドロキシノネナールおよ
びアクロレインのような、様々なカルボニル化合物が形
成される（Esterbauer, H. et al. ; Free Radic. Bio
l. Med., 11, 81-128, 1991、Uchida, K. et al. ; Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 4882-4887, 1998）。こ
れらのカルボニル化合物も蛋白質のアミノ基等と強力に
反応し、マロンジアルデヒドリジンやヒドロキシノネナ
ール修飾物等のＡＬＥｓと呼ばれる蛋白修飾物を形成す
る（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 55, 389-399,
1999 、Miyata,T. et al. ; Nephrol. Dial. Transplan
t., 12, 255-258, 1997、Miyata, T. et al. ; Kidney
Int., 51, 1170-1181, 1997）。更に、セリンやスレオ
ニンなどのアミノ酸も酸化によりアクロレイン、グリオ
キサールなどのカルボニル化合物を形成し、アクロレイ
ン修飾物等のＡＧＥｓやＡＬＥｓを形成する（Anderso
n,M. M. et al. ; J. Clin. Invest., 99, 424-432, 19
97）。多くのカルボニル化合物は酸化的経路で生成され
るが、３−ＤＧのように非酸化的経路を経て生成される
カルボニル化合物も存在する。
【０００５】公知のＡＧＥｓ生成経路として、１）シッ
フ塩基、アマドリ化合物から３−ＤＧを経由する経路、
２）シッフ塩基が酸化的にグリコールアルデヒド−アル
キルイミンへ変化し、アルドアミンを経てＡＧＥｓに至
る経路、３）アルドアミンがグリオキサールモノアルキ
ルイミンを経てＡＧＥｓに至る経路、４）アマドリ化合
物から２，３−エンジオールを経て生成されるメチルグ
リオキサールを中間体とする経路、５）その他等があ
る。最近、ＡＧＥｓの１つであるカルボキシメチルリジ
ンが不飽和脂肪酸の脂質酸化反応の結果生じるグリオキ
サールによって第３経路を介して生成することが明らか
になり、糖化・酸化反応と脂質酸化反応が共通の基盤で
起こっていると考えられる。
フ塩基、アマドリ化合物から３−ＤＧを経由する経路、
２）シッフ塩基が酸化的にグリコールアルデヒド−アル
キルイミンへ変化し、アルドアミンを経てＡＧＥｓに至
る経路、３）アルドアミンがグリオキサールモノアルキ
ルイミンを経てＡＧＥｓに至る経路、４）アマドリ化合
物から２，３−エンジオールを経て生成されるメチルグ
リオキサールを中間体とする経路、５）その他等があ
る。最近、ＡＧＥｓの１つであるカルボキシメチルリジ
ンが不飽和脂肪酸の脂質酸化反応の結果生じるグリオキ
サールによって第３経路を介して生成することが明らか
になり、糖化・酸化反応と脂質酸化反応が共通の基盤で
起こっていると考えられる。
【０００６】以上のように、糖、脂質、アミノ酸および
アスコルビン酸から酸化的、非酸化的経路により生成さ
れたカルボニル化合物は、蛋白を非酵素的に修飾して最
終的にＡＧＥｓやＡＬＥｓ等の蛋白修飾物を形成するに
至る。特に、複数の反応経路を経て生成されたカルボニ
ル化合物により蛋白修飾反応が亢進している状態をカル
ボニル過剰による蛋白修飾、すなわち、カルボニルスト
レスと呼んでいる。
アスコルビン酸から酸化的、非酸化的経路により生成さ
れたカルボニル化合物は、蛋白を非酵素的に修飾して最
終的にＡＧＥｓやＡＬＥｓ等の蛋白修飾物を形成するに
至る。特に、複数の反応経路を経て生成されたカルボニ
ル化合物により蛋白修飾反応が亢進している状態をカル
ボニル過剰による蛋白修飾、すなわち、カルボニルスト
レスと呼んでいる。
【０００７】公知のＡＧＥｓとしては、ペントシジン
（Sell, D. R. et al. ; J. Biol. Chem., 264, 21597-
21602, 1989）、クロスリン（Nakamura, K. et al. ;
J. Chem. Soc. Chem. Commun., 15, 992-994, 1992、Ie
naga, K. et al. ; Contrib. Nephrol., 112, 42-51, 1
995、Hirata, C. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Co
mmun., 236, 712-715, 1997）、X1（フルオロリン
ク）、ピロピリジン（Hayase,F. et al. ; Biosci. Bio
tech. Biochem., 58, 1936-1937, 1994）、ピラリン（N
joroge, F. G. et al. ; Carbohyd. Res., 167, 211-22
0, 1987、Hayase, F. et al. ; J. Biol. Chem., 264,
3758-3764, 1989、Miyata, S. et al. ; J. Clin. Inve
st., 89, 1102-1112, 1992）、カルボキシメチルリジン
（Ahmed, M. U.et al. ; J. Biol. Chem., 261, 4889-4
894, 1986）、イミダゾロン化合物（Hayase, F, et al.
; Biosci. Biotech. Biochem., 59, 1407-1411, 199
5、Uchida,K. et al. ; FEBS Lett., 410, 313-318, 19
97）、カルボキシエチルリジン（Ahmed, M. U. et al.
; Biochem. J., 324, 565-570, 1997）、メチルグリオ
キサールダイマー（Brinkmann, E. et al. ; J. Chem.
Soc. Perkin. Trans., 2, 1-2, 1995、Wells-Knecht,
K. J. et al. ; Nephrol. Dial. Transplant., 11(Supp
ul. 5), 41-47, 1996）、グリオキサールダイマー（Wel
l-Knecht, K. J. et al. ; J. Org. Chem., 60, 6246-6
247, 1995、Wells-Knecht, K. J. et al. ; Nephrol. D
ial. Transplant., 11(Suppul. 5), 41-47, 1996）、イ
ミダゾリジン（Nagaraj, R. H. et al. ; J. Biol. Che
m., 271, 19338-19345, 1996）およびアルグピリミジン
（Shipanova, I. N. et al. ; Arch. Biochem. Biophy
s., 334,29-36, 1997）等が知られている。
（Sell, D. R. et al. ; J. Biol. Chem., 264, 21597-
21602, 1989）、クロスリン（Nakamura, K. et al. ;
J. Chem. Soc. Chem. Commun., 15, 992-994, 1992、Ie
naga, K. et al. ; Contrib. Nephrol., 112, 42-51, 1
995、Hirata, C. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Co
mmun., 236, 712-715, 1997）、X1（フルオロリン
ク）、ピロピリジン（Hayase,F. et al. ; Biosci. Bio
tech. Biochem., 58, 1936-1937, 1994）、ピラリン（N
joroge, F. G. et al. ; Carbohyd. Res., 167, 211-22
0, 1987、Hayase, F. et al. ; J. Biol. Chem., 264,
3758-3764, 1989、Miyata, S. et al. ; J. Clin. Inve
st., 89, 1102-1112, 1992）、カルボキシメチルリジン
（Ahmed, M. U.et al. ; J. Biol. Chem., 261, 4889-4
894, 1986）、イミダゾロン化合物（Hayase, F, et al.
; Biosci. Biotech. Biochem., 59, 1407-1411, 199
5、Uchida,K. et al. ; FEBS Lett., 410, 313-318, 19
97）、カルボキシエチルリジン（Ahmed, M. U. et al.
; Biochem. J., 324, 565-570, 1997）、メチルグリオ
キサールダイマー（Brinkmann, E. et al. ; J. Chem.
Soc. Perkin. Trans., 2, 1-2, 1995、Wells-Knecht,
K. J. et al. ; Nephrol. Dial. Transplant., 11(Supp
ul. 5), 41-47, 1996）、グリオキサールダイマー（Wel
l-Knecht, K. J. et al. ; J. Org. Chem., 60, 6246-6
247, 1995、Wells-Knecht, K. J. et al. ; Nephrol. D
ial. Transplant., 11(Suppul. 5), 41-47, 1996）、イ
ミダゾリジン（Nagaraj, R. H. et al. ; J. Biol. Che
m., 271, 19338-19345, 1996）およびアルグピリミジン
（Shipanova, I. N. et al. ; Arch. Biochem. Biophy
s., 334,29-36, 1997）等が知られている。
【０００８】現在クローニングされているＡＧＥｓ受容
体として、ＲＡＧＥ（Neeper, M. et al. ; J. Biol. C
hem., 267, 14998-15004, 1992、Schmit, A. M. et al.
; J. Biol. Chem., 267, 14987-14997, 1992）、マク
ロファージスカベンジャー受容体クラスＡ（Suzuki, H.
et al. ; Nature, 386, 292-295, 1997、Komada, T.et
al. ; Nature, 343, 531-535, 1990）、ガレクチン３
（Vlassara, H. et al. ; Molecular Medicine, 1, 634
-646, 1995）、ＯＳＴ−４８および８０Ｋ−Ｈ等がある
（Suzuki, H. et al. ; Nature, 386, 292-295, 1997、
Vlassara, H. et al. ; Molecular Medicine, 1, 634-6
46, 1995）。
体として、ＲＡＧＥ（Neeper, M. et al. ; J. Biol. C
hem., 267, 14998-15004, 1992、Schmit, A. M. et al.
; J. Biol. Chem., 267, 14987-14997, 1992）、マク
ロファージスカベンジャー受容体クラスＡ（Suzuki, H.
et al. ; Nature, 386, 292-295, 1997、Komada, T.et
al. ; Nature, 343, 531-535, 1990）、ガレクチン３
（Vlassara, H. et al. ; Molecular Medicine, 1, 634
-646, 1995）、ＯＳＴ−４８および８０Ｋ−Ｈ等がある
（Suzuki, H. et al. ; Nature, 386, 292-295, 1997、
Vlassara, H. et al. ; Molecular Medicine, 1, 634-6
46, 1995）。
【０００９】血管組織においてＡＧＥｓがＲＡＧＥ（免
疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞膜貫通型
蛋白質）に結合すると、細胞内で活性酸素が生成し、p2
1ras/MAPK経路が活性化され（Lander, H. M. et al. ;
J. Biol. Chem., 272(28), 17810-17814, 1997）、これ
により転写因子NF-κB活性化が誘導され、VCAM-1等の血
管障害関連因子の発現が誘導されることが報告されてい
る（Chappey, O. et al. ; Eur. J. Clin. Invest., 2
7, 97-108, 1997、Lander, H. M. et al. ; J.Biol. Ch
em., 272, 17810-17814, 1997）。また、ＡＧＥｓはＲ
ＡＧＥを介して、微小血管の内皮細胞の増殖を制御し、
恒常性維持に重要な役割を果たしている周皮細胞の増殖
を抑制するとともに、毒性効果を発揮することが報告さ
れている（Yamagishi, S. et al. ; Biochem. Biophys.
Res. Commun., 213, 681-687, 1995）。さらに、ＡＧ
ＥｓはＲＡＧＥを介して、微小血管の内皮細胞に直接的
に作用し血管新生を促進すること、PGI2の産生を阻害し
て血栓傾向となること（Yamagishi, S. et al. ; FEBS
Lett., 384, 103-106, 1996）が報告されている。その
他、ＡＧＥｓやＡＬＥｓ等の生理活性として、メサンギ
ウム細胞の基質産生の亢進、単球遊走能の亢進、マクロ
ファージからの炎症性サイトカインの放出、滑膜細胞の
コラゲナーゼ産生促進、破骨細胞の活性化、血管平滑筋
の増殖作用、血小板凝集の促進、NO活性とその平滑筋弛
緩反応の抑制が報告されている（Doi,T. et al. ; Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 2873-2877, 1992、Miya
ta, T.et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 9, 1723-1735,
1998、Miyata, T. et al. ;J. Clin. Invest., 93, 52
1-528, 1994、Iida, Y. et al. ; Biochem. Biophys.Re
s. Commun., 201, 1235-1241, 1994、Miyata, T. et a
l. ; J. Clin. Invest., 98, 1088-1094, 1996、Satoh,
H. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 111-1
15, 1997、Hangaishi, M. et al. ; Biochem. Biophys.
Res. Commun.,248, 285-292, 1998、Miyata, T. et a
l. ; J. Am. Soc. Nephrol., 8, 260-270, 1997）。
疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞膜貫通型
蛋白質）に結合すると、細胞内で活性酸素が生成し、p2
1ras/MAPK経路が活性化され（Lander, H. M. et al. ;
J. Biol. Chem., 272(28), 17810-17814, 1997）、これ
により転写因子NF-κB活性化が誘導され、VCAM-1等の血
管障害関連因子の発現が誘導されることが報告されてい
る（Chappey, O. et al. ; Eur. J. Clin. Invest., 2
7, 97-108, 1997、Lander, H. M. et al. ; J.Biol. Ch
em., 272, 17810-17814, 1997）。また、ＡＧＥｓはＲ
ＡＧＥを介して、微小血管の内皮細胞の増殖を制御し、
恒常性維持に重要な役割を果たしている周皮細胞の増殖
を抑制するとともに、毒性効果を発揮することが報告さ
れている（Yamagishi, S. et al. ; Biochem. Biophys.
Res. Commun., 213, 681-687, 1995）。さらに、ＡＧ
ＥｓはＲＡＧＥを介して、微小血管の内皮細胞に直接的
に作用し血管新生を促進すること、PGI2の産生を阻害し
て血栓傾向となること（Yamagishi, S. et al. ; FEBS
Lett., 384, 103-106, 1996）が報告されている。その
他、ＡＧＥｓやＡＬＥｓ等の生理活性として、メサンギ
ウム細胞の基質産生の亢進、単球遊走能の亢進、マクロ
ファージからの炎症性サイトカインの放出、滑膜細胞の
コラゲナーゼ産生促進、破骨細胞の活性化、血管平滑筋
の増殖作用、血小板凝集の促進、NO活性とその平滑筋弛
緩反応の抑制が報告されている（Doi,T. et al. ; Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 2873-2877, 1992、Miya
ta, T.et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 9, 1723-1735,
1998、Miyata, T. et al. ;J. Clin. Invest., 93, 52
1-528, 1994、Iida, Y. et al. ; Biochem. Biophys.Re
s. Commun., 201, 1235-1241, 1994、Miyata, T. et a
l. ; J. Clin. Invest., 98, 1088-1094, 1996、Satoh,
H. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 111-1
15, 1997、Hangaishi, M. et al. ; Biochem. Biophys.
Res. Commun.,248, 285-292, 1998、Miyata, T. et a
l. ; J. Am. Soc. Nephrol., 8, 260-270, 1997）。
【００１０】ＡＧＥｓが関与する疾患として、１）糖尿
病合併症である腎症（Horie, K. etal. ; J. Clin. Inv
est., 100(12), 2995-3004, 1997、Makino, H. et al.
; Kidney Int., 48(2), 517-526, 1995、Miyata, S. e
t al. ; J. Clin. Invest.,89(4), 1102-1112, 1992、N
iwa, T. et al. ; J. Clin. Invest., 99(6), 1102-111
2, 1997）、神経障害（Sugimoto, K. et al. ; Diabeto
logia, 40(12), 1380-1387, 1997）、網膜症（Lu, M. e
t al. ; J. Clin. Invest., 101(6), 1219-1224、Yamag
ishi, S. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun.,
213(2), 681-687, 1995）および白内障、２）動脈硬化
（Park, L. et al. ; Nat. Med., 4(9),1025-1031, 199
8、Wang, X. Y. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. US
A, 95(13), 7643-7647, 1998、Bucala, R. et al. ; Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,9441-9445, 1994、Kum
e, S. et al. ; Am. J. Pathol., 147, 654-667, 199
5）、３）透析合併症である透析アミロイドーシス（Miy
ata, T. et al. ; J. Clin.Invest., 92, 1243-1252, 1
993、Miyata, T. et al. ; J. Clin. Invest., 93,521-
528, 1994、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 49, 53
8-550, 1996、Iida, Y. et al. ; Biochem. Biophys. R
es. Commun., 201, 1235-1241, 1994、Miyata, T. et a
l. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 2353-2358, 19
96、Miyata,T. et al. ; Biochemistry, 33, 12215-122
21, 1994）および腹膜透析患者における腹膜硬化症、
４）中枢神経疾患であるアルツハイマー病（Smith, M.
A. etal. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91(12), 571
0-5714, 1994、Yan, S. D. etal. ; Nature, 382, 685-
691, 1996、Kimura, T. et al. ; Neurosci. Lett.,21
9, 95-98, 1996、Horie, K. et al. ; Biochem. Biophy
s. Res. Commun., 236, 327-332, 1997）、ピック病お
よびパーキンソン病、５）リウマチ性関節炎（Miyata,
T. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 244, 4
5-49, 1999）、６）日光弾性線維症、７）老化、８）腎
不全（Makita, Z. et al. ; N. Engl. J. Med., 325, 8
36-842, 1991、Miyata, T. et al. ; J. Clin. Inves
t., 92, 1243-1252, 1993）等が知られている。その
他、糖尿病の場合、血管内皮由来の血管拡張がＡＧＥｓ
によって障害されること（Bucala, R. et al. ; J. Cli
n. Invest., 87, 432-438, 1991）、ＡＧＥｓが腎硬化
を促進させる（Vlassara, H. etal. ; Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 91, 11704-11708, 1994）こと等が報告さ
れている。
病合併症である腎症（Horie, K. etal. ; J. Clin. Inv
est., 100(12), 2995-3004, 1997、Makino, H. et al.
; Kidney Int., 48(2), 517-526, 1995、Miyata, S. e
t al. ; J. Clin. Invest.,89(4), 1102-1112, 1992、N
iwa, T. et al. ; J. Clin. Invest., 99(6), 1102-111
2, 1997）、神経障害（Sugimoto, K. et al. ; Diabeto
logia, 40(12), 1380-1387, 1997）、網膜症（Lu, M. e
t al. ; J. Clin. Invest., 101(6), 1219-1224、Yamag
ishi, S. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun.,
213(2), 681-687, 1995）および白内障、２）動脈硬化
（Park, L. et al. ; Nat. Med., 4(9),1025-1031, 199
8、Wang, X. Y. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. US
A, 95(13), 7643-7647, 1998、Bucala, R. et al. ; Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,9441-9445, 1994、Kum
e, S. et al. ; Am. J. Pathol., 147, 654-667, 199
5）、３）透析合併症である透析アミロイドーシス（Miy
ata, T. et al. ; J. Clin.Invest., 92, 1243-1252, 1
993、Miyata, T. et al. ; J. Clin. Invest., 93,521-
528, 1994、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 49, 53
8-550, 1996、Iida, Y. et al. ; Biochem. Biophys. R
es. Commun., 201, 1235-1241, 1994、Miyata, T. et a
l. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 2353-2358, 19
96、Miyata,T. et al. ; Biochemistry, 33, 12215-122
21, 1994）および腹膜透析患者における腹膜硬化症、
４）中枢神経疾患であるアルツハイマー病（Smith, M.
A. etal. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91(12), 571
0-5714, 1994、Yan, S. D. etal. ; Nature, 382, 685-
691, 1996、Kimura, T. et al. ; Neurosci. Lett.,21
9, 95-98, 1996、Horie, K. et al. ; Biochem. Biophy
s. Res. Commun., 236, 327-332, 1997）、ピック病お
よびパーキンソン病、５）リウマチ性関節炎（Miyata,
T. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 244, 4
5-49, 1999）、６）日光弾性線維症、７）老化、８）腎
不全（Makita, Z. et al. ; N. Engl. J. Med., 325, 8
36-842, 1991、Miyata, T. et al. ; J. Clin. Inves
t., 92, 1243-1252, 1993）等が知られている。その
他、糖尿病の場合、血管内皮由来の血管拡張がＡＧＥｓ
によって障害されること（Bucala, R. et al. ; J. Cli
n. Invest., 87, 432-438, 1991）、ＡＧＥｓが腎硬化
を促進させる（Vlassara, H. etal. ; Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 91, 11704-11708, 1994）こと等が報告さ
れている。
【００１１】以上のことから、ＡＧＥｓを初めとする蛋
白修飾物は、直接的にまたは受容体を介して生体に悪影
響を与えることが明らかとなっている。
白修飾物は、直接的にまたは受容体を介して生体に悪影
響を与えることが明らかとなっている。
【００１２】一方、腎機能が低下するに従って、血中の
ＡＧＥｓの濃度が上昇することが知られている。腎機能
低下により、分子量５kDa以下と考えられるカルボニル
化合物は濾過されず、体内に蓄積する。ペントシジンや
ピラリン等の場合、遊離型も存在するが、血清アルブミ
ン等の蛋白結合型が大部分を占めている（Miyata, T.et
al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1198-1206, 1996、M
iyata, T. et al. ;Kidney Int., 54, 1290-1295, 199
9、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 51, 880-887, 1
997、Odani, H. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Com
mun., 224, 237-241, 1996）。また、血中ペントシジン
濃度は糸球体濾過機能の影響を強く受けるという報告が
ある（Sugiyama, S. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol.,
9, 1681-1688, 1998、Jadoul, M. et al. ; Kidney In
t., 55, 2487-2492, 1999）。この様に、ＡＧＥｓはそ
の大部分が腎において処理され、健康時には血中濃度は
低く保たれているが、腎機能が低下すると尿毒症毒素
（uremic toxin）として慢性の生物活性をもたらすよう
になる。
ＡＧＥｓの濃度が上昇することが知られている。腎機能
低下により、分子量５kDa以下と考えられるカルボニル
化合物は濾過されず、体内に蓄積する。ペントシジンや
ピラリン等の場合、遊離型も存在するが、血清アルブミ
ン等の蛋白結合型が大部分を占めている（Miyata, T.et
al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1198-1206, 1996、M
iyata, T. et al. ;Kidney Int., 54, 1290-1295, 199
9、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 51, 880-887, 1
997、Odani, H. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Com
mun., 224, 237-241, 1996）。また、血中ペントシジン
濃度は糸球体濾過機能の影響を強く受けるという報告が
ある（Sugiyama, S. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol.,
9, 1681-1688, 1998、Jadoul, M. et al. ; Kidney In
t., 55, 2487-2492, 1999）。この様に、ＡＧＥｓはそ
の大部分が腎において処理され、健康時には血中濃度は
低く保たれているが、腎機能が低下すると尿毒症毒素
（uremic toxin）として慢性の生物活性をもたらすよう
になる。
【００１３】透析療法によって遊離型のものは除去され
るが、蛋白結合型のものや分子内架橋を形成するものは
除去することは出来ない（Miyata, T. et al. ; Kidney
Int., 49, 1304-1313, 1996）。従って、腎不全期間の
経過と共に蛋白修飾物の生体内蓄積量は増加する。ま
た、生体内で糖が反応する基本的な過程以外に食品中か
ら供給される遊離型ＡＧＥｓや、生体内で既に形成され
たアマドリ化合物などから形成される活性の強い３−Ｄ
Ｇ、グリオキサール、ＭＧなどの中間体が次々に蛋白と
反応し、ＡＧＥｓの産生を促進することが認められてい
る。また、血液は透析膜と接触することによって、補体
系や白血球の活性化などの様々な影響を受け、フリーラ
ジカルの産生亢進へとつながる等、透析療法そのものに
よる酸化の亢進も存在し、ＡＧＥｓ生成の一因となって
いる。ゆえに、透析療法での対策としては透析導入の初
期からこれらの遊離型物質の除去を図り、結合型のＡＧ
Ｅｓ形成を極力抑制することが重要であり、上記のよう
に結合型のＡＧＥｓを透析療法によって除去することは
困難であるので、透析療法では蛋白修飾物の生成を抑制
する薬物の開発が希求されている。
るが、蛋白結合型のものや分子内架橋を形成するものは
除去することは出来ない（Miyata, T. et al. ; Kidney
Int., 49, 1304-1313, 1996）。従って、腎不全期間の
経過と共に蛋白修飾物の生体内蓄積量は増加する。ま
た、生体内で糖が反応する基本的な過程以外に食品中か
ら供給される遊離型ＡＧＥｓや、生体内で既に形成され
たアマドリ化合物などから形成される活性の強い３−Ｄ
Ｇ、グリオキサール、ＭＧなどの中間体が次々に蛋白と
反応し、ＡＧＥｓの産生を促進することが認められてい
る。また、血液は透析膜と接触することによって、補体
系や白血球の活性化などの様々な影響を受け、フリーラ
ジカルの産生亢進へとつながる等、透析療法そのものに
よる酸化の亢進も存在し、ＡＧＥｓ生成の一因となって
いる。ゆえに、透析療法での対策としては透析導入の初
期からこれらの遊離型物質の除去を図り、結合型のＡＧ
Ｅｓ形成を極力抑制することが重要であり、上記のよう
に結合型のＡＧＥｓを透析療法によって除去することは
困難であるので、透析療法では蛋白修飾物の生成を抑制
する薬物の開発が希求されている。
【００１４】また、腎機能に起因するばかりではなく、
腎不全に伴う抗酸化防御機構の低下も蛋白修飾物の蓄積
に関与していると考えられる。腎不全患者では、血中還
元型グルタチオンに対する酸化型グルタチオンの上昇
（Canestrari, F. et al. ; Acta Haematol., 91, 187-
193, 1994）、グルタチオン依存酵素群の活性低下、保
存期腎不全全血漿グルタチオンペルオキシダーゼの低下
（Ueda, Y. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commu
n., 245, 785-790, 1998）、全血中グルタチオンの低下
（Canestrari, F. et al. ; Acta Haematol., 91, 187-
193, 1994）、ならびに血漿セレン濃度の低下に対する
血漿スーパーオキサイドジスムターゼの活性上昇（Rich
ard, M. J. et al. ; Nephron, 57, 10-15, 1991）とい
った抗酸化能の不均衡が示唆されている（Jadoul, M. e
t al. ; Kidney Int., 55, 2487-2492, 1999）。
腎不全に伴う抗酸化防御機構の低下も蛋白修飾物の蓄積
に関与していると考えられる。腎不全患者では、血中還
元型グルタチオンに対する酸化型グルタチオンの上昇
（Canestrari, F. et al. ; Acta Haematol., 91, 187-
193, 1994）、グルタチオン依存酵素群の活性低下、保
存期腎不全全血漿グルタチオンペルオキシダーゼの低下
（Ueda, Y. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commu
n., 245, 785-790, 1998）、全血中グルタチオンの低下
（Canestrari, F. et al. ; Acta Haematol., 91, 187-
193, 1994）、ならびに血漿セレン濃度の低下に対する
血漿スーパーオキサイドジスムターゼの活性上昇（Rich
ard, M. J. et al. ; Nephron, 57, 10-15, 1991）とい
った抗酸化能の不均衡が示唆されている（Jadoul, M. e
t al. ; Kidney Int., 55, 2487-2492, 1999）。
【００１５】また、一般に慢性腎不全の患者では、高血
糖の有無に関わらず血中や組織中に反応性の高いカルボ
ニル化合物やＡＧＥｓが著しく蓄積していることが報告
されている（Miyata, T et al. ; Kidney Int., 51, 11
70-1181, 1997、Miyata, T et al. ; J. Am. Soc. Neph
rol., 7, 1198-1206, 1996、Miyata, T. et al. ; Kidn
ey Int., 54, 1290-1295, 1998、Miyata, T. et al. ;
J. Am. Soc. Nephrol., 9, 2349-2356, 1998）。腎不全
においては、非酵素的化学反応によりカルボニル化合物
が高負荷の状態（カルボニルストレス）となり、蛋白質
修飾が亢進される病態が存在しており、糖・脂質からカ
ルボニル化合物が生成され蛋白質を修飾するためである
と考えられる（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 55,
389-399, 1999）。ゆえに、様々な要因によって生じる
蛋白修飾物の生成を抑制することが、組織障害の軽減に
つながり、ＡＧＥｓ等の蛋白修飾物質が関与する病態を
予防および治療することができる。
糖の有無に関わらず血中や組織中に反応性の高いカルボ
ニル化合物やＡＧＥｓが著しく蓄積していることが報告
されている（Miyata, T et al. ; Kidney Int., 51, 11
70-1181, 1997、Miyata, T et al. ; J. Am. Soc. Neph
rol., 7, 1198-1206, 1996、Miyata, T. et al. ; Kidn
ey Int., 54, 1290-1295, 1998、Miyata, T. et al. ;
J. Am. Soc. Nephrol., 9, 2349-2356, 1998）。腎不全
においては、非酵素的化学反応によりカルボニル化合物
が高負荷の状態（カルボニルストレス）となり、蛋白質
修飾が亢進される病態が存在しており、糖・脂質からカ
ルボニル化合物が生成され蛋白質を修飾するためである
と考えられる（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 55,
389-399, 1999）。ゆえに、様々な要因によって生じる
蛋白修飾物の生成を抑制することが、組織障害の軽減に
つながり、ＡＧＥｓ等の蛋白修飾物質が関与する病態を
予防および治療することができる。
【００１６】慢性腎不全患者に行われる透析には、血液
透析と腹膜透析がある。腹膜透析の場合、血中の老廃物
は腹膜を通して腹膜透析液中に排泄される。高浸透圧の
腹膜透析液（グルコース、イコデキストリンまたはアミ
ノ酸等を含有する）は、腎不全患者の血中に蓄積した反
応性の高いカルボニル化合物（例えば腎不全患者の血中
に酸化ストレスに伴って蓄積する、炭水化物に由来する
カルボニル化合物（アラビノース、グリオキサール、メ
チルグリオキサール、３−デオキシグルコゾン）、アス
コルビン酸に由来するカルボニル化合物（デヒドロアス
コルビン酸）、脂質に由来するカルボニル化合物（ヒド
ロキシノネナール、マロンジアルデヒド、アクロレイ
ン））を、腹膜を介して腹腔内の腹膜透析液中に集める
作用がある。また、腹膜透析液の滅菌や保存中に、反応
性の高いカルボニル化合物（３−デオキシグルコゾン、
５−ヒドロキシメチルフルフラール、ホルムアルデヒ
ド、アセトアルデヒド、グリオキサール、メチルグリオ
キサール、レプリン酸、フルフラール、アラビノースな
どのカルボニル化合物）が腹膜透析液中に生成すること
が知られている（Richard, J. U. et al. ; Fund. App
l. Toxic., 4, 843-853,1984）。そのため腹膜透析液中
の前記カルボニル化合物濃度は上昇し、蛋白修飾物質の
生成が亢進する。その結果、腹膜の機能が低下し、除水
能の低下や腹膜硬化症への進展に関与すると考えられ
る。（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 58, 425-43
5, 2000、Inari, R. et al. ; FEBS Lett., 463, 260-2
64, 1999、Combet, S. et al. ; J. Am. Soc. Nephro
l., 11, 717-728, 2000）。
透析と腹膜透析がある。腹膜透析の場合、血中の老廃物
は腹膜を通して腹膜透析液中に排泄される。高浸透圧の
腹膜透析液（グルコース、イコデキストリンまたはアミ
ノ酸等を含有する）は、腎不全患者の血中に蓄積した反
応性の高いカルボニル化合物（例えば腎不全患者の血中
に酸化ストレスに伴って蓄積する、炭水化物に由来する
カルボニル化合物（アラビノース、グリオキサール、メ
チルグリオキサール、３−デオキシグルコゾン）、アス
コルビン酸に由来するカルボニル化合物（デヒドロアス
コルビン酸）、脂質に由来するカルボニル化合物（ヒド
ロキシノネナール、マロンジアルデヒド、アクロレイ
ン））を、腹膜を介して腹腔内の腹膜透析液中に集める
作用がある。また、腹膜透析液の滅菌や保存中に、反応
性の高いカルボニル化合物（３−デオキシグルコゾン、
５−ヒドロキシメチルフルフラール、ホルムアルデヒ
ド、アセトアルデヒド、グリオキサール、メチルグリオ
キサール、レプリン酸、フルフラール、アラビノースな
どのカルボニル化合物）が腹膜透析液中に生成すること
が知られている（Richard, J. U. et al. ; Fund. App
l. Toxic., 4, 843-853,1984）。そのため腹膜透析液中
の前記カルボニル化合物濃度は上昇し、蛋白修飾物質の
生成が亢進する。その結果、腹膜の機能が低下し、除水
能の低下や腹膜硬化症への進展に関与すると考えられ
る。（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 58, 425-43
5, 2000、Inari, R. et al. ; FEBS Lett., 463, 260-2
64, 1999、Combet, S. et al. ; J. Am. Soc. Nephro
l., 11, 717-728, 2000）。
【００１７】実際に腹膜透析患者においては、導入され
たグルコースによって腹腔内がカルボニルストレス状態
となっていることは、内皮および中皮の免疫組織学的検
討から証明されている（Yamada, K. et al. ; Clin. Ne
phrol., 42, 354-361, 1994、Nakayama, M. et al. ; K
idney Int., 51, 182-186, 1997、Miyata, T. et al. ;
Kidney Int., 58, 425-435, 2000、Inari, R. et al.
; FEBS Lett., 463,260-264, 1999、Combet, S. et a
l. ; J. Am. Soc. Nephrol., 11, 717-728, 2000）。こ
の様に、透析患者においてもカルボニル化合物による蛋
白修飾物の生成が腹膜の形態学的変化およびこれに伴う
機能(除水能)の低下の原因となっていることが推測され
ており、その改善方法の提供が求められている。
たグルコースによって腹腔内がカルボニルストレス状態
となっていることは、内皮および中皮の免疫組織学的検
討から証明されている（Yamada, K. et al. ; Clin. Ne
phrol., 42, 354-361, 1994、Nakayama, M. et al. ; K
idney Int., 51, 182-186, 1997、Miyata, T. et al. ;
Kidney Int., 58, 425-435, 2000、Inari, R. et al.
; FEBS Lett., 463,260-264, 1999、Combet, S. et a
l. ; J. Am. Soc. Nephrol., 11, 717-728, 2000）。こ
の様に、透析患者においてもカルボニル化合物による蛋
白修飾物の生成が腹膜の形態学的変化およびこれに伴う
機能(除水能)の低下の原因となっていることが推測され
ており、その改善方法の提供が求められている。
【００１８】以上の事実と腎不全をはじめとする種々の
病態を考え合わせると、カルボニル化合物蓄積がＡＧＥ
ｓ産生亢進の原因の１つであると考えられ（Miyata, T.
etal. ; Nephrol. Dial. Transplant., 12, 255-258,
1997、Miyata, T. et al. ;Kidney Int., 51, 1170-118
1, 1997）、ＡＧＥｓの産生を抑制することが、ＡＧＥ
ｓが関連する病態に対し有効であると考えられる。
病態を考え合わせると、カルボニル化合物蓄積がＡＧＥ
ｓ産生亢進の原因の１つであると考えられ（Miyata, T.
etal. ; Nephrol. Dial. Transplant., 12, 255-258,
1997、Miyata, T. et al. ;Kidney Int., 51, 1170-118
1, 1997）、ＡＧＥｓの産生を抑制することが、ＡＧＥ
ｓが関連する病態に対し有効であると考えられる。
【００１９】代表的なＡＧＥｓ生成阻害薬としてアミノ
グアニジンがある。アミノグアニジンはグルコース、シ
ッフ塩基やアマドリ生成物から生成される３−ＤＧなど
のジカルボニル化合物と反応してチアゾリンを形成する
ことによってＡＧＥｓ生成を阻害すると考えられてい
る。糖尿病モデル動物を用いた解析では、糖尿病性腎症
（Edelstein, D. et al. ; Diabetologia, 35, 96-101,
1992）、網膜症（Hammes, H. P. et al. ; Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 88, 11555-11561, 1991）および白
内障（Matsumoto, K. et al. ; Biochem. Biophys. Re
s. Commun., 241,352-354, 1997）の進展を遅延させる
効果が確認されている。他に、この種に属する化合物と
してピリドキサミン誘導体（ピリドリン）がある。ま
た、OPB-9195（(±) 2-イソプロピリデンヒドラゾノ-4-
オキソ-チアゾリジン-5-イルアセトアニリド）はヒドラ
ジンの窒素原子がカルボニル基と反応して安定な構造を
形成し、遊離または蛋白に結合した反応性カルボニルを
捕捉することにより（Nakamura, S. et al. ; Diabete
s, 46, 895-899, 1997）、in vitroでＡＧＥｓのみなら
ずＡＬＥｓの生成も抑制する。メトホルミンやブホルミ
ン等のビグアナイド化合物もカルボニル化合物を捕捉で
きるため、（Beisswenger, P. J. et al. ; Diabetes,
48, 198-202, 1999）ＡＧＥｓ生成阻害薬として利用で
きる可能性がある。さらに、ＡＧＥｓの特徴である架橋
形成を破壊する架橋形成阻害薬、アマドリ化合物を分解
する酵素（アマドリネース）等の提案もされている。
グアニジンがある。アミノグアニジンはグルコース、シ
ッフ塩基やアマドリ生成物から生成される３−ＤＧなど
のジカルボニル化合物と反応してチアゾリンを形成する
ことによってＡＧＥｓ生成を阻害すると考えられてい
る。糖尿病モデル動物を用いた解析では、糖尿病性腎症
（Edelstein, D. et al. ; Diabetologia, 35, 96-101,
1992）、網膜症（Hammes, H. P. et al. ; Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 88, 11555-11561, 1991）および白
内障（Matsumoto, K. et al. ; Biochem. Biophys. Re
s. Commun., 241,352-354, 1997）の進展を遅延させる
効果が確認されている。他に、この種に属する化合物と
してピリドキサミン誘導体（ピリドリン）がある。ま
た、OPB-9195（(±) 2-イソプロピリデンヒドラゾノ-4-
オキソ-チアゾリジン-5-イルアセトアニリド）はヒドラ
ジンの窒素原子がカルボニル基と反応して安定な構造を
形成し、遊離または蛋白に結合した反応性カルボニルを
捕捉することにより（Nakamura, S. et al. ; Diabete
s, 46, 895-899, 1997）、in vitroでＡＧＥｓのみなら
ずＡＬＥｓの生成も抑制する。メトホルミンやブホルミ
ン等のビグアナイド化合物もカルボニル化合物を捕捉で
きるため、（Beisswenger, P. J. et al. ; Diabetes,
48, 198-202, 1999）ＡＧＥｓ生成阻害薬として利用で
きる可能性がある。さらに、ＡＧＥｓの特徴である架橋
形成を破壊する架橋形成阻害薬、アマドリ化合物を分解
する酵素（アマドリネース）等の提案もされている。
【００２０】一方、カルボニル化合物を消去することに
より、ＡＧＥｓやＡＬＥｓの生成を阻害する可能性も検
討されている。カルボニル化合物の消去にはいくつかの
酵素や酵素的経路が存在し、例えばアルドース還元酵
素、アルデヒドデヒドロゲナーゼやグリオキサラーゼ経
路が挙げられるが（Thornalley, P. J. et al. ; Endoc
rinol. Metab., 3, 149-166, 1996）還元型グルタチオ
ン（GSH）やNAD(P)Hなどのレドックス補酵素はこれらの
経路の活性に重要な要素である。これらの消去系の低下
は同時に多数のカルボニル化合物の上昇につながる。メ
チルグリオキサール、グリオキサールなどのカルボニル
化合物はGSHのチオール基と反応し、結果的にグリオキ
サラーゼにより代謝される。NAD(P)Hはグルタチオン還
元酵素を活性化し、GSHレベルを上昇させる。すなわ
ち、細胞内レドックス機構の不均衡によるGSHおよびNAD
(P)Hの低下によりカルボニル化合物の消去系が阻害さ
れ、ＡＧＥｓやＡＬＥｓの蓄積につながると考えられ
る。また、糖尿病においては、高血糖によりポリオール
経路が活性化され、NAD(P)HやGSHが低下し、結果的にカ
ルボニル化合物の消去系が低下することが示唆される。
前述したようにGSHおよびNAD(P)Hなどのチオール濃度の
低下がカルボニル化合物消去の低下につながり、結果と
してＡＧＥｓやＡＬＥｓを形成する原因の１つとなって
いるとすれば、チオールレベルを上昇させることにより
カルボニル化合物を減少できる可能性がある。これに
は、GSH、システイン、アセチルシステイン等によりチ
オール基を補充する方法、ビタミンＥやユビキノール等
によりGSH需要を低下させる方法、アルドース還元酵素
阻害薬等によりポリオール系を阻害する方法が提案され
ている。さらに、アミノグアニジン、ピリドキサミン、
ヒドラジン、ビグアナイド化合物およびＳＨ基含有化合
物を用いて、カルボニル化合物をトラップさせる方法も
提案されている（WO 00/10606）。
より、ＡＧＥｓやＡＬＥｓの生成を阻害する可能性も検
討されている。カルボニル化合物の消去にはいくつかの
酵素や酵素的経路が存在し、例えばアルドース還元酵
素、アルデヒドデヒドロゲナーゼやグリオキサラーゼ経
路が挙げられるが（Thornalley, P. J. et al. ; Endoc
rinol. Metab., 3, 149-166, 1996）還元型グルタチオ
ン（GSH）やNAD(P)Hなどのレドックス補酵素はこれらの
経路の活性に重要な要素である。これらの消去系の低下
は同時に多数のカルボニル化合物の上昇につながる。メ
チルグリオキサール、グリオキサールなどのカルボニル
化合物はGSHのチオール基と反応し、結果的にグリオキ
サラーゼにより代謝される。NAD(P)Hはグルタチオン還
元酵素を活性化し、GSHレベルを上昇させる。すなわ
ち、細胞内レドックス機構の不均衡によるGSHおよびNAD
(P)Hの低下によりカルボニル化合物の消去系が阻害さ
れ、ＡＧＥｓやＡＬＥｓの蓄積につながると考えられ
る。また、糖尿病においては、高血糖によりポリオール
経路が活性化され、NAD(P)HやGSHが低下し、結果的にカ
ルボニル化合物の消去系が低下することが示唆される。
前述したようにGSHおよびNAD(P)Hなどのチオール濃度の
低下がカルボニル化合物消去の低下につながり、結果と
してＡＧＥｓやＡＬＥｓを形成する原因の１つとなって
いるとすれば、チオールレベルを上昇させることにより
カルボニル化合物を減少できる可能性がある。これに
は、GSH、システイン、アセチルシステイン等によりチ
オール基を補充する方法、ビタミンＥやユビキノール等
によりGSH需要を低下させる方法、アルドース還元酵素
阻害薬等によりポリオール系を阻害する方法が提案され
ている。さらに、アミノグアニジン、ピリドキサミン、
ヒドラジン、ビグアナイド化合物およびＳＨ基含有化合
物を用いて、カルボニル化合物をトラップさせる方法も
提案されている（WO 00/10606）。
【００２１】以上詳細に述べたように、ＡＧＥｓおよび
ＡＬＥｓの生成を阻害することが、これらに関連する病
態を予防または治療できる方法である。
ＡＬＥｓの生成を阻害することが、これらに関連する病
態を予防または治療できる方法である。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
に鑑みて行われたものであり、本発明の目的は、効果的
にＡＧＥｓ、ＡＬＥｓ等の蛋白修飾物の生成を抑制する
蛋白修飾物生成抑制剤を提供することである。特に、腎
障害、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障
等）、動脈硬化、透析合併症である透析アミロイドーシ
ス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、中枢神経疾患で
あるアルツハイマー病、ピック病およびパーキンソン
病、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老化等の予防
および／または治療に有効な抑制剤、ならびにそれを含
有する組成物を提供することである。
に鑑みて行われたものであり、本発明の目的は、効果的
にＡＧＥｓ、ＡＬＥｓ等の蛋白修飾物の生成を抑制する
蛋白修飾物生成抑制剤を提供することである。特に、腎
障害、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障
等）、動脈硬化、透析合併症である透析アミロイドーシ
ス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、中枢神経疾患で
あるアルツハイマー病、ピック病およびパーキンソン
病、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老化等の予防
および／または治療に有効な抑制剤、ならびにそれを含
有する組成物を提供することである。
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、非酵素的
条件下、カルボニル化合物と反応することによって生じ
る蛋白修飾物（ＡＧＥｓおよび／またはＡＬＥｓ）が関
与する病態を予防および／または治療するための組成物
として好ましい薬剤を開発すべく研究を行い、新たな化
合物を見出すために鋭意研究した。その結果、オキサジ
アゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体がＡＧ
Ｅｓの生成を阻害する作用を有することを見出し、本発
明を完成した。
条件下、カルボニル化合物と反応することによって生じ
る蛋白修飾物（ＡＧＥｓおよび／またはＡＬＥｓ）が関
与する病態を予防および／または治療するための組成物
として好ましい薬剤を開発すべく研究を行い、新たな化
合物を見出すために鋭意研究した。その結果、オキサジ
アゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体がＡＧ
Ｅｓの生成を阻害する作用を有することを見出し、本発
明を完成した。
【００２４】即ち、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、
前記化１の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化１
に於けるＸは、酸素原子、イオウ原子またはアルキレン
基である。
前記化１の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化１
に於けるＸは、酸素原子、イオウ原子またはアルキレン
基である。
【００２５】また、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、
前記化２の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化２
に於けるＲ1は、水素原子、アルキル基、フェニル基、
ハロゲン化フェニル基、およびアルキルフェニル基から
選択される基である。
前記化２の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化２
に於けるＲ1は、水素原子、アルキル基、フェニル基、
ハロゲン化フェニル基、およびアルキルフェニル基から
選択される基である。
【００２６】更に、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、
前記化３の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化３
に於いて、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、フェニル
基、フルオロフェニル基およびアルキルフェニル基から
選択される基である。
前記化３の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化３
に於いて、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、フェニル
基、フルオロフェニル基およびアルキルフェニル基から
選択される基である。
【００２７】また、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、
前記化４の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化４
に於いて、Ｒ3は、水素原子、フェニル基、ハロゲン化
フェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基
である。
前記化４の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化４
に於いて、Ｒ3は、水素原子、フェニル基、ハロゲン化
フェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基
である。
【００２８】更に、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、
前記化５の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、化５に於
いて、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ハ
ロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択
される基である。
前記化５の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容される
それらの塩であることを特徴とする。ここで、化５に於
いて、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ハ
ロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択
される基である。
【００２９】上記に於いて、前記蛋白修飾物はＡＧＥ、
ＡＬＥまたはこれらの組合せであってもよく、またＡＧ
Ｅはペントシジンであってもよい。
ＡＬＥまたはこれらの組合せであってもよく、またＡＧ
Ｅはペントシジンであってもよい。
【００３０】本発明の蛋白修飾物生成抑制組成物は、上
記何れかの蛋白修飾物生成抑制剤またはそれらの組合せ
を有効成分として含むことを特徴とする。
記何れかの蛋白修飾物生成抑制剤またはそれらの組合せ
を有効成分として含むことを特徴とする。
【００３１】また、本発明の担体は、上記何れかの蛋白
修飾物生成抑制剤またはそれらの組合せが固定化された
ことを特徴とする。
修飾物生成抑制剤またはそれらの組合せが固定化された
ことを特徴とする。
【００３２】また、本発明の蛋白修飾物生成抑制組成物
は、このように固定化した担体を更に含んでいてもよ
い。
は、このように固定化した担体を更に含んでいてもよ
い。
【００３３】本発明の蛋白修飾物生成抑制組成物は、腹
膜透析に於いて蛋白修飾物の生成を抑制するため、また
は血液透析に於いて蛋白修飾物の生成を抑制するための
ものであってもよい。
膜透析に於いて蛋白修飾物の生成を抑制するため、また
は血液透析に於いて蛋白修飾物の生成を抑制するための
ものであってもよい。
【００３４】本発明の腹膜透析液は、上記蛋白修飾物生
成抑制組成物またはそれらの組合せを含んでいることを
特徴とし、本発明の血液透析液は、上記蛋白修飾物生成
抑制組成物を含んでいることを特徴とする。
成抑制組成物またはそれらの組合せを含んでいることを
特徴とし、本発明の血液透析液は、上記蛋白修飾物生成
抑制組成物を含んでいることを特徴とする。
【００３５】本発明の液体試料のカルボニル化合物含有
量を低減させる方法は、上記蛋白修飾物生成抑制組成物
またはそれらの組合せを液体試料と接触させる工程を含
んでいることを特徴とする。
量を低減させる方法は、上記蛋白修飾物生成抑制組成物
またはそれらの組合せを液体試料と接触させる工程を含
んでいることを特徴とする。
【００３６】また、本発明の蛋白修飾物の生成抑制方法
は、上記蛋白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組合
せを、患者血液または腹膜透析液と接触させる工程を含
んでいることを特徴とする。
は、上記蛋白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組合
せを、患者血液または腹膜透析液と接触させる工程を含
んでいることを特徴とする。
【００３７】本発明の蛋白修飾物生成抑制用カートリッ
ジは、上記蛋白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組
合せが充填されたことを特徴とする。この蛋白修飾物生
成抑制用カートリッジは、腹膜透析用または血液透析用
として適している。
ジは、上記蛋白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組
合せが充填されたことを特徴とする。この蛋白修飾物生
成抑制用カートリッジは、腹膜透析用または血液透析用
として適している。
【００３８】本発明のカルボニル化合物含有量を低減さ
せた腹膜透析液の調製方法は、上記蛋白修飾物生成抑制
用カートリッジに腹膜透析液を導入する工程と、該カー
トリッジから腹膜透析液を回収する工程とを含むことを
特徴とする。
せた腹膜透析液の調製方法は、上記蛋白修飾物生成抑制
用カートリッジに腹膜透析液を導入する工程と、該カー
トリッジから腹膜透析液を回収する工程とを含むことを
特徴とする。
【００３９】また、カルボニル化合物含有量を低減させ
た血液透析液の調製方法は、上記蛋白修飾物生成抑制用
カートリッジに血液透析液を導入する工程と、該カート
リッジから血液透析液を回収する工程とを含むことを特
徴とする。
た血液透析液の調製方法は、上記蛋白修飾物生成抑制用
カートリッジに血液透析液を導入する工程と、該カート
リッジから血液透析液を回収する工程とを含むことを特
徴とする。
【００４０】
【発明の実施の形態】本明細書にていう「蛋白修飾物」
とは、非酵素的条件下にカルボニル化合物と反応するこ
とによって生じる蛋白修飾物（例えば、ＡＧＥｓ、ＡＬ
Ｅｓ等）をいい、特記しない限りＡＧＥｓとＡＬＥｓの
両者を含むものとする。ＡＧＥｓには、ペントシジン、
クロスリン、Ｘ１（フルオロリンク）、ピロピリジン、
ピラリン、カルボキシメチルリジン、イミダゾロン化合
物、カルボキシエチルリジン、メチルグリオキサールダ
イマー、グリオキサールダイマー、イミダゾリジン、ア
ルグピリミジン等が含まれる。ＡＬＥｓには、マロンジ
アルデヒドリジンやヒドロキシノネナール修飾物等が含
まれる。
とは、非酵素的条件下にカルボニル化合物と反応するこ
とによって生じる蛋白修飾物（例えば、ＡＧＥｓ、ＡＬ
Ｅｓ等）をいい、特記しない限りＡＧＥｓとＡＬＥｓの
両者を含むものとする。ＡＧＥｓには、ペントシジン、
クロスリン、Ｘ１（フルオロリンク）、ピロピリジン、
ピラリン、カルボキシメチルリジン、イミダゾロン化合
物、カルボキシエチルリジン、メチルグリオキサールダ
イマー、グリオキサールダイマー、イミダゾリジン、ア
ルグピリミジン等が含まれる。ＡＬＥｓには、マロンジ
アルデヒドリジンやヒドロキシノネナール修飾物等が含
まれる。
【００４１】本明細書に於ける「蛋白修飾物生成抑制組
成物」は、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオ
キシム誘導体を含み、in vivo、ex vivoおよび／または
in vitroに拘わらず、蛋白修飾物の生成を結果的に抑制
する組成物である。ここで、「結果的に抑制する」と
は、カルボニル化合物をトラップする作用を有すること
によるものであってもよく、蛋白修飾物を生成する反応
を抑制することによるものであってもよく、最終的に蛋
白修飾物の生成を抑制すればよく、その作用機序には限
定されない。
成物」は、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオ
キシム誘導体を含み、in vivo、ex vivoおよび／または
in vitroに拘わらず、蛋白修飾物の生成を結果的に抑制
する組成物である。ここで、「結果的に抑制する」と
は、カルボニル化合物をトラップする作用を有すること
によるものであってもよく、蛋白修飾物を生成する反応
を抑制することによるものであってもよく、最終的に蛋
白修飾物の生成を抑制すればよく、その作用機序には限
定されない。
【００４２】本発明におけるオキサジアゾール基を有す
るホルムアミドオキシム誘導体とは、例えば、化６の一
般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に許容
されるそれらの塩である。
るホルムアミドオキシム誘導体とは、例えば、化６の一
般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に許容
されるそれらの塩である。
【００４３】
【化６】
【００４４】ここで、化６に於いて、Ｘは、酸素原子、
イオウ原子またはアルキレン基であり、アルキレン基と
してメチレン基が好ましい。
イオウ原子またはアルキレン基であり、アルキレン基と
してメチレン基が好ましい。
【００４５】また、本発明に於いては、オキサジアゾー
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化７
の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に
許容されるそれらの塩を挙げることができる。
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化７
の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に
許容されるそれらの塩を挙げることができる。
【００４６】
【化７】
【００４７】ここで、化７に於いて、Ｒ1は、水素原
子、アルキル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基、
およびアルキルフェニル基から選択される基であり、メ
チル基、エチル基、フェニル基、４−クロロフェニル
基、４−フルオロフェニル基および３−メチルフェニル
基が好ましい。
子、アルキル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基、
およびアルキルフェニル基から選択される基であり、メ
チル基、エチル基、フェニル基、４−クロロフェニル
基、４−フルオロフェニル基および３−メチルフェニル
基が好ましい。
【００４８】また、本発明に於いては、オキサジアゾー
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化８
の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に
許容されるそれらの塩を挙げることができる。
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化８
の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に
許容されるそれらの塩を挙げることができる。
【００４９】
【化８】
【００５０】ここで、化８に於いて、Ｒ2は、水素原
子、アルキル基、フェニル基、フルオロフェニル基およ
びアルキルフェニル基から選択される基であり、水素原
子、メチル基、エチル基、フェニル基、４−フルオロフ
ェニル基および３−メチルフェニル基が好ましい。
子、アルキル基、フェニル基、フルオロフェニル基およ
びアルキルフェニル基から選択される基であり、水素原
子、メチル基、エチル基、フェニル基、４−フルオロフ
ェニル基および３−メチルフェニル基が好ましい。
【００５１】更に、本発明に於いては、オキサジアゾー
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化９
の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に
許容されるそれらの塩を挙げることができる。
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化９
の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に
許容されるそれらの塩を挙げることができる。
【００５２】
【化９】
【００５３】ここで、化９に於いて、Ｒ3は、水素原
子、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキル
フェニル基から選択される基であり、水素原子、フェニ
ル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基
および３−メチルフェニル基が好ましい。
子、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキル
フェニル基から選択される基であり、水素原子、フェニ
ル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基
および３−メチルフェニル基が好ましい。
【００５４】加えて、本発明に於いては、オキサジアゾ
ール基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化
１０の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルム
アミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれ
らの塩を有効成分とすることを特徴とする蛋白修飾物生
成抑制組成物。
ール基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化
１０の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルム
アミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれ
らの塩を有効成分とすることを特徴とする蛋白修飾物生
成抑制組成物。
【００５５】
【化１０】
【００５６】化１０に於いて、Ｒ4は、水素原子、アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアル
キルフェニル基から選択される基であり、水素原子、メ
チル基、エチル基、フェニル基、４−クロロフェニル
基、４−フルオロフェニル基および３−メチルフェニル
基が好ましい。
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアル
キルフェニル基から選択される基であり、水素原子、メ
チル基、エチル基、フェニル基、４−クロロフェニル
基、４−フルオロフェニル基および３−メチルフェニル
基が好ましい。
【００５７】本明細書に於ける「カルボニル化合物」と
は、生体由来または非生体由来に関係なく、カルボニル
基を有する化合物であればよく、ジカルボニル化合物も
含まれる。カルボニル化合物には、アラビノース、グリ
オキサール、メチルグリオキサール、３−デオキシグル
コゾン、グリコールアルデヒド、デヒドロアスコルビン
酸、ヒドロキシノネナール、マロンジアルデヒド、アク
ロレイン、５−ヒドロキシメチルフルフラール、ホルム
アルデヒド、アセトアルデヒド、レプリン酸、フルフラ
ール等が含まれる。
は、生体由来または非生体由来に関係なく、カルボニル
基を有する化合物であればよく、ジカルボニル化合物も
含まれる。カルボニル化合物には、アラビノース、グリ
オキサール、メチルグリオキサール、３−デオキシグル
コゾン、グリコールアルデヒド、デヒドロアスコルビン
酸、ヒドロキシノネナール、マロンジアルデヒド、アク
ロレイン、５−ヒドロキシメチルフルフラール、ホルム
アルデヒド、アセトアルデヒド、レプリン酸、フルフラ
ール等が含まれる。
【００５８】本発明による蛋白修飾物生成抑制組成物
は、前記オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキ
シム誘導体を有効成分として含有する。本発明の、蛋白
修飾物が関与する病態を予防および／または治療組成物
は、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体を含む組成物であり、特に、腎障害、糖尿病合併
症（腎症、神経障害、網膜症、白内障等）、動脈硬化、
透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者
における腹膜硬化症、中枢神経疾患であるアルツハイマ
ー病、ピック病およびパーキンソン病、リウマチ性関節
炎、日光弾性線維症、老化等を予防および／または治療
するのに有用である。予防剤または治療剤として用いる
場合、本発明のオキサジアゾール基を有するホルムアミ
ドオキシム誘導体を、そのままあるいは水に希釈する等
の各種処理を施して使用することができ、医薬品、医薬
部外品等に配合して使用することができる。この場合の
配合量は病態や製品に応じて適宜選択されるが、通常全
身投与製剤の場合には、０．００１〜５０重量％、特に
０．０１〜１０重量％とすることができ、０．００１重
量％より少ないと満足する予防または治療作用が認めら
れない可能性があり、また、５重量％を越えると製品そ
のものの安定性や香味等の特性が損なわれる可能性があ
るので好ましくない。
は、前記オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキ
シム誘導体を有効成分として含有する。本発明の、蛋白
修飾物が関与する病態を予防および／または治療組成物
は、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体を含む組成物であり、特に、腎障害、糖尿病合併
症（腎症、神経障害、網膜症、白内障等）、動脈硬化、
透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者
における腹膜硬化症、中枢神経疾患であるアルツハイマ
ー病、ピック病およびパーキンソン病、リウマチ性関節
炎、日光弾性線維症、老化等を予防および／または治療
するのに有用である。予防剤または治療剤として用いる
場合、本発明のオキサジアゾール基を有するホルムアミ
ドオキシム誘導体を、そのままあるいは水に希釈する等
の各種処理を施して使用することができ、医薬品、医薬
部外品等に配合して使用することができる。この場合の
配合量は病態や製品に応じて適宜選択されるが、通常全
身投与製剤の場合には、０．００１〜５０重量％、特に
０．０１〜１０重量％とすることができ、０．００１重
量％より少ないと満足する予防または治療作用が認めら
れない可能性があり、また、５重量％を越えると製品そ
のものの安定性や香味等の特性が損なわれる可能性があ
るので好ましくない。
【００５９】本発明の蛋白修飾物生成抑制組成物に含ま
れるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体は、製剤学的に許容される塩として製剤中に含有
されていてもよい。薬剤学的に許容される塩としては、
例えば無機塩基、有機塩基等の塩基との塩、無機酸、有
機酸、塩基性または酸性アミノ酸などの酸付加塩等が挙
げられる。無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニウム等が
挙げられる。有機塩基としては、例えば、エタノールア
ミン等の第一級アミン、ジエチルアミン、ジエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエ
チレンジアミン等の第二級アミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノー
ルアミン等の第三級アミン等が挙げられる。無機酸とし
ては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸
等が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢
酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられ
る。塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、リ
ジン、オルニチン等が挙げられる。酸性アミノ酸として
は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げら
れる。
れるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体は、製剤学的に許容される塩として製剤中に含有
されていてもよい。薬剤学的に許容される塩としては、
例えば無機塩基、有機塩基等の塩基との塩、無機酸、有
機酸、塩基性または酸性アミノ酸などの酸付加塩等が挙
げられる。無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニウム等が
挙げられる。有機塩基としては、例えば、エタノールア
ミン等の第一級アミン、ジエチルアミン、ジエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエ
チレンジアミン等の第二級アミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノー
ルアミン等の第三級アミン等が挙げられる。無機酸とし
ては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸
等が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢
酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられ
る。塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、リ
ジン、オルニチン等が挙げられる。酸性アミノ酸として
は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げら
れる。
【００６０】また、蛋白修飾物生成抑制組成物に含まれ
るオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘
導体に加え、公知の成分として、アミノグアニジン、ピ
リドキサミン誘導体、OPB-9195、ビグアナイド化合物、
架橋形成阻害薬、アマドリ化合物を分解する酵素、GS
H、システイン、アセチルシステイン、ビタミンE、ユビ
キノール、アルドース還元酵素阻害薬、カルボニル化合
物トラップ剤等の薬物と併用あるいは配合することによ
り、蛋白修飾物生成抑制組成物が有する作用の持続性を
高めることができる。また、当業者は適切に、オキサジ
アゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の成分
を失活化または分解する物質を同定し、これを阻害する
物質を選択し、これを併用あるいは配合し、組成物中の
有効成分の安定化を図ることができる。
るオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘
導体に加え、公知の成分として、アミノグアニジン、ピ
リドキサミン誘導体、OPB-9195、ビグアナイド化合物、
架橋形成阻害薬、アマドリ化合物を分解する酵素、GS
H、システイン、アセチルシステイン、ビタミンE、ユビ
キノール、アルドース還元酵素阻害薬、カルボニル化合
物トラップ剤等の薬物と併用あるいは配合することによ
り、蛋白修飾物生成抑制組成物が有する作用の持続性を
高めることができる。また、当業者は適切に、オキサジ
アゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の成分
を失活化または分解する物質を同定し、これを阻害する
物質を選択し、これを併用あるいは配合し、組成物中の
有効成分の安定化を図ることができる。
【００６１】本発明の医薬組成物の投与方法として、経
口投与、静脈内投与以外に、経粘膜投与、経皮投与、筋
肉内投与、皮下投与、直腸内投与等が適宜選択でき、そ
の投与方法に応じて、種々の製剤として用いることがで
きる。以下に、各製剤について記載するが、本発明にお
いて用いられる剤型はこれらに限定されるものではな
く、医薬製剤分野において通常用いられる各種製剤とし
て用いることができる。
口投与、静脈内投与以外に、経粘膜投与、経皮投与、筋
肉内投与、皮下投与、直腸内投与等が適宜選択でき、そ
の投与方法に応じて、種々の製剤として用いることがで
きる。以下に、各製剤について記載するが、本発明にお
いて用いられる剤型はこれらに限定されるものではな
く、医薬製剤分野において通常用いられる各種製剤とし
て用いることができる。
【００６２】＜全身投与製剤＞蛋白修飾物が関与する病
態に対する予防薬または治療薬として用いる場合には、
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体の経口投与量は、３ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇの
範囲が好ましく、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ〜１０
０ｍｇ／ｋｇである。全身投与を行う場合、特に静脈内
投与の場合には老若男女または体型等により変動がある
が、有効血中濃度が２μｇ／ｍＬ〜２００μｇ／ｍＬ、
より好ましくは５μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの範囲
となるように投与すべきである。
態に対する予防薬または治療薬として用いる場合には、
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体の経口投与量は、３ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇの
範囲が好ましく、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ〜１０
０ｍｇ／ｋｇである。全身投与を行う場合、特に静脈内
投与の場合には老若男女または体型等により変動がある
が、有効血中濃度が２μｇ／ｍＬ〜２００μｇ／ｍＬ、
より好ましくは５μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの範囲
となるように投与すべきである。
【００６３】経口投与を行う場合の剤型として、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤およびシロップ剤等があり、適宜選択すること
ができる。また、それら製剤について徐放化、安定化、
易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施
すことができる。また、口腔内局所投与を行う場合の剤
型として、咀嚼剤、舌下剤、バッカル剤、トローチ剤、
軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適宜選択することがで
きる。また、それら製剤について徐放化、安定化、易崩
壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すこ
とができる。
顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤およびシロップ剤等があり、適宜選択すること
ができる。また、それら製剤について徐放化、安定化、
易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施
すことができる。また、口腔内局所投与を行う場合の剤
型として、咀嚼剤、舌下剤、バッカル剤、トローチ剤、
軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適宜選択することがで
きる。また、それら製剤について徐放化、安定化、易崩
壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すこ
とができる。
【００６４】上記の各剤型について、公知のドラッグデ
リバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することがで
きる。本明細書に言うＤＤＳ製剤とは、徐放化製剤、局
所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物
放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経
路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上
で、最適の製剤形態にした製剤を言う。
リバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することがで
きる。本明細書に言うＤＤＳ製剤とは、徐放化製剤、局
所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物
放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経
路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上
で、最適の製剤形態にした製剤を言う。
【００６５】ＤＤＳの構成要素には基本的に薬物、薬物
放出モジュール、被包体および治療プログラムから成
り、各々の構成要素について、特に放出を停止させた時
に速やかに血中濃度が低下する半減期の短い薬物が好ま
しく、投与部位の生体組織と反応しない被包体が好まし
く、さらに、設定された期間において最良の薬物濃度を
維持する治療プログラムを有するのが好ましい。薬物放
出モジュールは基本的に薬物貯蔵庫、放出制御部、エネ
ルギー源および放出孔または放出表面を有している。こ
れら基本的構成要素は全て揃っている必要はなく、適宜
追加あるいは削除等を行い、最良の形態を選択すること
ができる。
放出モジュール、被包体および治療プログラムから成
り、各々の構成要素について、特に放出を停止させた時
に速やかに血中濃度が低下する半減期の短い薬物が好ま
しく、投与部位の生体組織と反応しない被包体が好まし
く、さらに、設定された期間において最良の薬物濃度を
維持する治療プログラムを有するのが好ましい。薬物放
出モジュールは基本的に薬物貯蔵庫、放出制御部、エネ
ルギー源および放出孔または放出表面を有している。こ
れら基本的構成要素は全て揃っている必要はなく、適宜
追加あるいは削除等を行い、最良の形態を選択すること
ができる。
【００６６】ＤＤＳに使用できる材料としては、高分
子、シクロデキストリン誘導体、レシチン等がある。高
分子には不溶性高分子（シリコーン、エチレン・酢酸ビ
ニル共重合体、エチレン・ビニルアルコール共重合体、
エチルセルロース、セルロースアセテート等）、水溶性
高分子およびヒドロキシルゲル形成高分子（ポリアクリ
ルアミド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート架橋
体、ポリアクリル架橋体、ポリビニルアルコール、ポリ
エチレンオキシド、水溶性セルロース誘導体、架橋ポロ
キサマー、キチン、キトサン等）、徐溶解性高分子（エ
チルセルロース、メチルビニルエーテル・無水マレイン
酸共重合体の部分エステル等）、胃溶性高分子（ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルメロースナトリウム、マクロゴール、ポ
リビニルピロリドン、メタアクリル酸ジメチルアミノエ
チル・メタアクリル酸メチルコポリマー等）、腸溶性高
分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、酢酸フタルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチル
エチルセルロース、アクリル酸系ポリマー等）、生分解
性高分子（熱凝固または架橋アルブミン、架橋ゼラチ
ン、コラーゲン、フィブリン、ポリシアノアクリレー
ト、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリβヒドロキシ酢
酸、ポリカプロラクトン等）があり、剤型によって適宜
選択することができる。
子、シクロデキストリン誘導体、レシチン等がある。高
分子には不溶性高分子（シリコーン、エチレン・酢酸ビ
ニル共重合体、エチレン・ビニルアルコール共重合体、
エチルセルロース、セルロースアセテート等）、水溶性
高分子およびヒドロキシルゲル形成高分子（ポリアクリ
ルアミド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート架橋
体、ポリアクリル架橋体、ポリビニルアルコール、ポリ
エチレンオキシド、水溶性セルロース誘導体、架橋ポロ
キサマー、キチン、キトサン等）、徐溶解性高分子（エ
チルセルロース、メチルビニルエーテル・無水マレイン
酸共重合体の部分エステル等）、胃溶性高分子（ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルメロースナトリウム、マクロゴール、ポ
リビニルピロリドン、メタアクリル酸ジメチルアミノエ
チル・メタアクリル酸メチルコポリマー等）、腸溶性高
分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、酢酸フタルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチル
エチルセルロース、アクリル酸系ポリマー等）、生分解
性高分子（熱凝固または架橋アルブミン、架橋ゼラチ
ン、コラーゲン、フィブリン、ポリシアノアクリレー
ト、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリβヒドロキシ酢
酸、ポリカプロラクトン等）があり、剤型によって適宜
選択することができる。
【００６７】特に、シリコーン、エチレン・酢酸ビニル
共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、メチ
ルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の部分エス
テルは薬物の放出制御に使用でき、セルロースアセテー
トは浸透圧ポンプの材料として使用でき、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロースは徐放性製剤
の膜素材として使用でき、ポリアクリル架橋体は口腔粘
膜あるいは眼粘膜付着剤として使用できる。
共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、メチ
ルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の部分エス
テルは薬物の放出制御に使用でき、セルロースアセテー
トは浸透圧ポンプの材料として使用でき、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロースは徐放性製剤
の膜素材として使用でき、ポリアクリル架橋体は口腔粘
膜あるいは眼粘膜付着剤として使用できる。
【００６８】また、製剤中にはその剤形（経口投与剤、
注射剤、座剤等の公知の剤形）に応じて、溶剤、賦形
剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝
剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着
色剤等の添加剤を加えて製造することができる。
注射剤、座剤等の公知の剤形）に応じて、溶剤、賦形
剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝
剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着
色剤等の添加剤を加えて製造することができる。
【００６９】これら各添加剤について、それぞれ具体例
を挙げて例示するが、これらに特に限定されるものでは
ない。溶剤としては、精製水、注射用水、生理食塩液、
ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げること
ができる。賦形剤としては、デンプン類、乳糖、ブドウ
糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カル
シウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリト
ール等を挙げることができる。コーティング剤として
は、白糖、ゼラチン、酢酸フタル酸セルロースおよび上
記記載した高分子等を挙げることができる。基剤として
は、ワセリン、植物油、マクロゴール、水中油型乳剤性
基剤、油中水型乳剤性基剤等を挙げることができる。結
合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロース
およびその誘導体、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、
トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリ
ビニルピロリドン等の合成高分子化合物、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができ
る。滑沢剤としては、ステアリン酸およびその塩類、タ
ルク、ワックス類、小麦デンプン、マクロゴール、水素
添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリ
コール等を挙げることができる。崩壊剤としては、デン
プンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナ
トリウム、セルロースおよびその誘導体、カルメロース
カルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシ
メチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、
低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げること
ができる。溶解補助剤としては、シクロデキストリン、
エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、ア
ラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノ
ステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤
等を挙げることができる。粘稠剤としては、カルメロー
スナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナ
トリウム等を挙げることができる。乳化剤としては、ア
ラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセル
ロース、各種界面活性剤、レシチン等を挙げることがで
きる。安定剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アスコ
ルビン酸、トコフェロール、キレート剤、不活性ガス、
還元性物質等を挙げることができる。緩衝剤としては、
リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸等を挙
げることができる。等張化剤としては、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤として
は、塩酸プロカイン、リドカイン、ベンジルアルコール
等を挙げることができる。保存剤としては、安息香酸お
よびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロ
ブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノ
ール、チロメサール等を挙げることができる。矯味剤と
しては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビト
ール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができ
る。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げ
ることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レ
ーキ色素等を挙げることができる。
を挙げて例示するが、これらに特に限定されるものでは
ない。溶剤としては、精製水、注射用水、生理食塩液、
ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げること
ができる。賦形剤としては、デンプン類、乳糖、ブドウ
糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カル
シウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリト
ール等を挙げることができる。コーティング剤として
は、白糖、ゼラチン、酢酸フタル酸セルロースおよび上
記記載した高分子等を挙げることができる。基剤として
は、ワセリン、植物油、マクロゴール、水中油型乳剤性
基剤、油中水型乳剤性基剤等を挙げることができる。結
合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロース
およびその誘導体、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、
トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリ
ビニルピロリドン等の合成高分子化合物、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができ
る。滑沢剤としては、ステアリン酸およびその塩類、タ
ルク、ワックス類、小麦デンプン、マクロゴール、水素
添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリ
コール等を挙げることができる。崩壊剤としては、デン
プンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナ
トリウム、セルロースおよびその誘導体、カルメロース
カルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシ
メチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、
低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げること
ができる。溶解補助剤としては、シクロデキストリン、
エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、ア
ラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノ
ステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤
等を挙げることができる。粘稠剤としては、カルメロー
スナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナ
トリウム等を挙げることができる。乳化剤としては、ア
ラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセル
ロース、各種界面活性剤、レシチン等を挙げることがで
きる。安定剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アスコ
ルビン酸、トコフェロール、キレート剤、不活性ガス、
還元性物質等を挙げることができる。緩衝剤としては、
リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸等を挙
げることができる。等張化剤としては、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤として
は、塩酸プロカイン、リドカイン、ベンジルアルコール
等を挙げることができる。保存剤としては、安息香酸お
よびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロ
ブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノ
ール、チロメサール等を挙げることができる。矯味剤と
しては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビト
ール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができ
る。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げ
ることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レ
ーキ色素等を挙げることができる。
【００７０】上記したように、医薬品を徐放化製剤、腸
溶性製剤または薬物放出制御製剤等のＤＤＳ製剤化する
ことにより、薬物の有効血中濃度の持続化、バイオアベ
イラビリティーの向上等の効果が期待できる。しかし、
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体の成分は生体内で失活化または分解され、その結果、
所望の効果が低下または消失する可能性がある。従っ
て、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体の成分を失活化または分解する物質を阻害する物
質を本発明の蛋白修飾物に関与する病態の予防または治
療組成物と併用することにより、成分の効果をさらに持
続化させ得る。これらは製剤中に配合してもよく、また
は別々に投与してもよい。当業者は適切に、オキサジア
ゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の成分を
失活化または分解する物質を同定し、これを阻害する物
質を選択し、配合あるいは併用することができる。
溶性製剤または薬物放出制御製剤等のＤＤＳ製剤化する
ことにより、薬物の有効血中濃度の持続化、バイオアベ
イラビリティーの向上等の効果が期待できる。しかし、
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体の成分は生体内で失活化または分解され、その結果、
所望の効果が低下または消失する可能性がある。従っ
て、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体の成分を失活化または分解する物質を阻害する物
質を本発明の蛋白修飾物に関与する病態の予防または治
療組成物と併用することにより、成分の効果をさらに持
続化させ得る。これらは製剤中に配合してもよく、また
は別々に投与してもよい。当業者は適切に、オキサジア
ゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の成分を
失活化または分解する物質を同定し、これを阻害する物
質を選択し、配合あるいは併用することができる。
【００７１】製剤中には、上記以外の添加物として通常
の組成物に使用されている成分を用いることができ、こ
れらの成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で
通常量とすることができる。
の組成物に使用されている成分を用いることができ、こ
れらの成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で
通常量とすることができる。
【００７２】また、本発明のオキサジアゾール基を有す
るホルムアミドオキシム誘導体は、腹膜透析における蛋
白修飾物質による障害、即ち蛋白修飾物質の生成を抑制
する方法、ならびにこの方法を実現するための透析液や
薬剤に利用できる。透析における蛋白修飾物質とは、腹
膜透析または血液透析を受ける患者に由来するカルボニ
ル化合物により生成される蛋白修飾物質、および腹膜透
析液または血液透析液自体に由来するカルボニル化合物
により生成される蛋白修飾物質等が対象となる。
るホルムアミドオキシム誘導体は、腹膜透析における蛋
白修飾物質による障害、即ち蛋白修飾物質の生成を抑制
する方法、ならびにこの方法を実現するための透析液や
薬剤に利用できる。透析における蛋白修飾物質とは、腹
膜透析または血液透析を受ける患者に由来するカルボニ
ル化合物により生成される蛋白修飾物質、および腹膜透
析液または血液透析液自体に由来するカルボニル化合物
により生成される蛋白修飾物質等が対象となる。
【００７３】本発明におけるオキサジアゾール基を有す
るホルムアミドオキシム誘導体を添加する腹膜透析液ま
たは血液透析液の組成は、公知のものでよい。一般的な
腹膜透析液は、浸透圧調節剤（グルコース等）、緩衝剤
（乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、ピルビン酸、コハ
ク酸等の有機酸、炭酸水素ナトリウム等）、無機塩類
（ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイ
オン、カルシウムイオン、塩素イオン等）等で構成され
ている。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキ
シム誘導体を添加した腹膜透析液または血液透析液は、
そのまま密封して加熱滅菌することができる。そうする
ことによって、加熱滅菌処理時または保存時に伴う、こ
れら主成分からの蛋白修飾物の生成を抑制することがで
きる。また、第１室および第２室からなる分画された容
器に腹膜透析等の液を収容し、第１室に還元糖を収容
し、第２室にオキサジアゾール基を有するホルムアミド
オキシム誘導体を収容し、使用直前に混合しても良い。
アミノ酸が含まれる場合には、当業者は適宜第３室を設
ける等、最良の形態をとることができる。
るホルムアミドオキシム誘導体を添加する腹膜透析液ま
たは血液透析液の組成は、公知のものでよい。一般的な
腹膜透析液は、浸透圧調節剤（グルコース等）、緩衝剤
（乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、ピルビン酸、コハ
ク酸等の有機酸、炭酸水素ナトリウム等）、無機塩類
（ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイ
オン、カルシウムイオン、塩素イオン等）等で構成され
ている。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキ
シム誘導体を添加した腹膜透析液または血液透析液は、
そのまま密封して加熱滅菌することができる。そうする
ことによって、加熱滅菌処理時または保存時に伴う、こ
れら主成分からの蛋白修飾物の生成を抑制することがで
きる。また、第１室および第２室からなる分画された容
器に腹膜透析等の液を収容し、第１室に還元糖を収容
し、第２室にオキサジアゾール基を有するホルムアミド
オキシム誘導体を収容し、使用直前に混合しても良い。
アミノ酸が含まれる場合には、当業者は適宜第３室を設
ける等、最良の形態をとることができる。
【００７４】腹腔内または血管内に投与された後は、オ
キサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体
が蛋白修飾物の生成を抑制するため、腹膜硬化等の副作
用を軽減できる。さらに、その他の病態（糖尿病合併症
等）の予防・治療にも効果を発揮することが期待でき
る。透析液には、本発明のオキサジアゾール基を有する
ホルムアミドオキシム誘導体の他に、公知のアミノグア
ニジン等の薬物を混合して用いることができる。また、
粉末型透析剤にも応用可能である。
キサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体
が蛋白修飾物の生成を抑制するため、腹膜硬化等の副作
用を軽減できる。さらに、その他の病態（糖尿病合併症
等）の予防・治療にも効果を発揮することが期待でき
る。透析液には、本発明のオキサジアゾール基を有する
ホルムアミドオキシム誘導体の他に、公知のアミノグア
ニジン等の薬物を混合して用いることができる。また、
粉末型透析剤にも応用可能である。
【００７５】一方、オキサジアゾール基を有するホルム
アミドオキシム誘導体を固定化した担体を腹膜透析液ま
たは血液透析液に接触させることにより、蛋白修飾物質
の生成を抑制することもできる。接触させる方法として
は、種々の形態が考えられる。例えば、オキサジアゾー
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体を内部に固定
化した容器、あるいは粒子や繊維のような担体に固定化
したオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体を含む容器に透析液を収容することができる。ま
た、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体を固定化したビーズ状や繊維状等の担体、または
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体をカラムに充填して蛋白修飾物生成抑制用カートリッ
ジとし、このカートリッジに腹膜透析液または血液を接
触させた後に生体内に導入することもできる。
アミドオキシム誘導体を固定化した担体を腹膜透析液ま
たは血液透析液に接触させることにより、蛋白修飾物質
の生成を抑制することもできる。接触させる方法として
は、種々の形態が考えられる。例えば、オキサジアゾー
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体を内部に固定
化した容器、あるいは粒子や繊維のような担体に固定化
したオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体を含む容器に透析液を収容することができる。ま
た、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体を固定化したビーズ状や繊維状等の担体、または
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体をカラムに充填して蛋白修飾物生成抑制用カートリッ
ジとし、このカートリッジに腹膜透析液または血液を接
触させた後に生体内に導入することもできる。
【００７６】また、オキサジアゾール基を有するホルム
アミドオキシム誘導体を固定化した担体が充填された血
液バッグに採血した血液を入れ、この中で血液の蛋白修
飾物の生成を抑制することもできる。さらに、保存中に
生成・蓄積する蛋白修飾物を抑制することができる。血
液は、全血でなくても、血漿を分離した後、血漿を処理
しても良い。処理された血液は患者に戻されるか、必要
に応じて血液バッグ中に保存することもできる。さら
に、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体を固定化した担体と血液との接触は、血液透析や
血液濾過、血液濾過透析、血液吸着、血漿分離を含む血
液浄化の過程、献血等の過程で行うことができ、血液の
保存にも使用できる。
アミドオキシム誘導体を固定化した担体が充填された血
液バッグに採血した血液を入れ、この中で血液の蛋白修
飾物の生成を抑制することもできる。さらに、保存中に
生成・蓄積する蛋白修飾物を抑制することができる。血
液は、全血でなくても、血漿を分離した後、血漿を処理
しても良い。処理された血液は患者に戻されるか、必要
に応じて血液バッグ中に保存することもできる。さら
に、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム
誘導体を固定化した担体と血液との接触は、血液透析や
血液濾過、血液濾過透析、血液吸着、血漿分離を含む血
液浄化の過程、献血等の過程で行うことができ、血液の
保存にも使用できる。
【００７７】本発明におけるオキサジアゾール基を有す
るホルムアミドオキシム誘導体を固定化する担体として
は、人体に対して無害なもの、腹膜透析液等に直積接触
する材料として安全性および安定性を有するものであれ
ば特に制限されない。例えば、合成または有機高分子化
合物や、ガラスビーズ、シリカゲル、アルミナ、活性炭
などの無機材料、およびこれらの表面に多糖類、合成高
分子などをコーティングしたものなどが挙げられる。
るホルムアミドオキシム誘導体を固定化する担体として
は、人体に対して無害なもの、腹膜透析液等に直積接触
する材料として安全性および安定性を有するものであれ
ば特に制限されない。例えば、合成または有機高分子化
合物や、ガラスビーズ、シリカゲル、アルミナ、活性炭
などの無機材料、およびこれらの表面に多糖類、合成高
分子などをコーティングしたものなどが挙げられる。
【００７８】高分子化合物からなる担体としては、例え
ば、ポリメチルメタクリレート系重合体、ポリアクリロ
ニトリル系重合体、ポリスルフォン系重合体、ビニル系
重合体、ポリオレフィン系重合体、フッ素系重合体、ポ
リエステル系重合体、ポリアミド系重合体、ポリイミド
系重合体、ポリウレタン系重合体、ポリアクリル系重合
体、ポリスチレン系重合体、ポリケトン系重合体、シリ
コン系重合体、セルロース系重合体、キトサン系重合体
などが挙げられる。
ば、ポリメチルメタクリレート系重合体、ポリアクリロ
ニトリル系重合体、ポリスルフォン系重合体、ビニル系
重合体、ポリオレフィン系重合体、フッ素系重合体、ポ
リエステル系重合体、ポリアミド系重合体、ポリイミド
系重合体、ポリウレタン系重合体、ポリアクリル系重合
体、ポリスチレン系重合体、ポリケトン系重合体、シリ
コン系重合体、セルロース系重合体、キトサン系重合体
などが挙げられる。
【００７９】具体的には、アガロース、セルロース、キ
チン、キトサン、セファロース、デキストラン等の多糖
類およびそれらの誘導体、ポリエチレン、ポリエステ
ル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリスルフォン、
ポリエーテルスルフォン、ポリプロピレン、ポリビニル
アルコール、ポリアリルエーテルスルフォン、ポリアク
リル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリカー
ボネート、アセチル化セルロース、ポリアクリロニトリ
ル、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリア
セタール、シリコン樹脂、フッ素樹脂、ポリウレタン、
ナイロン、ポリエーテルウレタン、ポリアクリルアミ
ド、それらの誘導体などが挙げられる。これらの高分子
材料は単独、あるいは２種以上を組み合わせて使用する
ことができる。２種以上組み合わせる場合は、そのうち
少なくとも１種にオキサジアゾール基を有するホルムア
ミドオキシム誘導体が固定化される。固定化されるオキ
サジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体
は、単独で固定化するほか、２種以上を固定化してもよ
い。また、上記の高分子材料は単一のポリマーとして用
いられるほか、異種のポリマーとの共重合体とすること
もできる。さらに、適当な改質剤を添加したり、放射線
架橋、過酸化物架橋などの変性処理を施しても良い。さ
らに、ガラス、金属等が挙げられる。これら担体は、公
知の修飾、改質または変性などを施すことができる。
チン、キトサン、セファロース、デキストラン等の多糖
類およびそれらの誘導体、ポリエチレン、ポリエステ
ル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリスルフォン、
ポリエーテルスルフォン、ポリプロピレン、ポリビニル
アルコール、ポリアリルエーテルスルフォン、ポリアク
リル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリカー
ボネート、アセチル化セルロース、ポリアクリロニトリ
ル、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリア
セタール、シリコン樹脂、フッ素樹脂、ポリウレタン、
ナイロン、ポリエーテルウレタン、ポリアクリルアミ
ド、それらの誘導体などが挙げられる。これらの高分子
材料は単独、あるいは２種以上を組み合わせて使用する
ことができる。２種以上組み合わせる場合は、そのうち
少なくとも１種にオキサジアゾール基を有するホルムア
ミドオキシム誘導体が固定化される。固定化されるオキ
サジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体
は、単独で固定化するほか、２種以上を固定化してもよ
い。また、上記の高分子材料は単一のポリマーとして用
いられるほか、異種のポリマーとの共重合体とすること
もできる。さらに、適当な改質剤を添加したり、放射線
架橋、過酸化物架橋などの変性処理を施しても良い。さ
らに、ガラス、金属等が挙げられる。これら担体は、公
知の修飾、改質または変性などを施すことができる。
【００８０】不溶性担体の形状としては、例えば膜状、
多孔形状、中空糸状、不織布状、トレイ状、ハニカム形
状、球状、繊維状、棒状、盤状、容器状、セル、試験管
等の種々の形状を用いることができる。これらの担体
は、厚さ、表面積、太さ、長さ、形状、および／または
大きさを種々変えることにより、透析液等との接触面積
を制御することができる。さらに、透析液等を収容する
容器の内壁や、透析液循環回路の内部などにオキサジア
ゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定す
ることもできる。
多孔形状、中空糸状、不織布状、トレイ状、ハニカム形
状、球状、繊維状、棒状、盤状、容器状、セル、試験管
等の種々の形状を用いることができる。これらの担体
は、厚さ、表面積、太さ、長さ、形状、および／または
大きさを種々変えることにより、透析液等との接触面積
を制御することができる。さらに、透析液等を収容する
容器の内壁や、透析液循環回路の内部などにオキサジア
ゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定す
ることもできる。
【００８１】上記担体にオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体を固定化するには、公知の方
法、例えば、物理的吸着法、生化学的特異結合法、イオ
ン結合法、共有結合法、クラフト化などを用いればよ
い。また、必要によりスペーサーを担体とオキサジアゾ
ール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の間に導入
しても良い。オキサジアゾール基を有するホルムアミド
オキシム誘導体に毒性がある場合など、担体からの溶出
が問題となる場合には、溶出量をできるだけ少なくする
ためにオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシ
ム誘導体は担体に共有結合で固定化されていることが好
ましい。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキ
シム誘導体を担体に共有結合するには、担体に存在する
官能基を用いればよい。官能基としては、例えば、水酸
基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、チオー
ル基、ヒドロキシル基、シラノール基、アミド基、エポ
キシ基、サクシニルイミド基等が挙げられるが、これら
に限定されない。共有結合の例としてエステル結合、エ
ーテル結合、アミノ結合、アミド結合、スルフィド結
合、イミノ結合、ジスルフィド結合等が挙げられる。
ルムアミドオキシム誘導体を固定化するには、公知の方
法、例えば、物理的吸着法、生化学的特異結合法、イオ
ン結合法、共有結合法、クラフト化などを用いればよ
い。また、必要によりスペーサーを担体とオキサジアゾ
ール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の間に導入
しても良い。オキサジアゾール基を有するホルムアミド
オキシム誘導体に毒性がある場合など、担体からの溶出
が問題となる場合には、溶出量をできるだけ少なくする
ためにオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシ
ム誘導体は担体に共有結合で固定化されていることが好
ましい。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキ
シム誘導体を担体に共有結合するには、担体に存在する
官能基を用いればよい。官能基としては、例えば、水酸
基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、チオー
ル基、ヒドロキシル基、シラノール基、アミド基、エポ
キシ基、サクシニルイミド基等が挙げられるが、これら
に限定されない。共有結合の例としてエステル結合、エ
ーテル結合、アミノ結合、アミド結合、スルフィド結
合、イミノ結合、ジスルフィド結合等が挙げられる。
【００８２】本発明に基づくオキサジアゾール基を有す
るホルムアミドオキシム誘導体を固定化した担体の滅菌
は、公知の滅菌法から、オキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体や担体などの種類により適当
な滅菌法が選択される。オキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体を充填したカートリッジを用
意し、これを腹膜透析液等を収容した容器に接続した状
態で両者を同時に滅菌することもできる。
るホルムアミドオキシム誘導体を固定化した担体の滅菌
は、公知の滅菌法から、オキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体や担体などの種類により適当
な滅菌法が選択される。オキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体を充填したカートリッジを用
意し、これを腹膜透析液等を収容した容器に接続した状
態で両者を同時に滅菌することもできる。
【００８３】透析液等と接触するオキサジアゾール基を
有するホルムアミドオキシム誘導体が少ないと、透析液
中の蛋白修飾物生成を効果的に抑制することができなく
なるケースが予想される。一般には透析液中の蛋白修飾
物生成量を予め予測することは困難なので、患者に対す
る安全性を保証できる範囲内でできるだけ多量のオキサ
ジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が活
性を維持できるようにするのが効果的である。オキサジ
アゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の用量
は、担体へのオキサジアゾール基を有するホルムアミド
オキシム誘導体の固定化量、またはオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体が固定化された担
体の使用量を変更して調製することができる。
有するホルムアミドオキシム誘導体が少ないと、透析液
中の蛋白修飾物生成を効果的に抑制することができなく
なるケースが予想される。一般には透析液中の蛋白修飾
物生成量を予め予測することは困難なので、患者に対す
る安全性を保証できる範囲内でできるだけ多量のオキサ
ジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が活
性を維持できるようにするのが効果的である。オキサジ
アゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の用量
は、担体へのオキサジアゾール基を有するホルムアミド
オキシム誘導体の固定化量、またはオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体が固定化された担
体の使用量を変更して調製することができる。
【００８４】適当な混注用コネクターを装備した透析回
路に、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシ
ム誘導体を注入することもできる。また、オキサジアゾ
ール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を直接腹腔
内に注入して、腹腔内で腹膜透析液と混合することもで
きる。また、腹膜透析液を患者へ注入する前、または腹
腔内貯留中に、オキサジアゾール基を有するホルムアミ
ドオキシム誘導体を静脈内注射することにより、蛋白修
飾物の生成を効果的に抑制することもできる。
路に、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシ
ム誘導体を注入することもできる。また、オキサジアゾ
ール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を直接腹腔
内に注入して、腹腔内で腹膜透析液と混合することもで
きる。また、腹膜透析液を患者へ注入する前、または腹
腔内貯留中に、オキサジアゾール基を有するホルムアミ
ドオキシム誘導体を静脈内注射することにより、蛋白修
飾物の生成を効果的に抑制することもできる。
【００８５】透析液等は、適当な密閉容器に充填し、滅
菌処理する。滅菌処理には高圧蒸気滅菌や熱水滅菌など
の加熱滅菌が有効である。この場合、高温で有害物質を
溶出せず、滅菌後も輸送に耐える強度を備えた容器を用
いる。具体的には、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、
ポリエチレン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重
合体などからなる可撓性プラスチックバッグが挙げられ
る。また、外気の影響による液の劣化を避けるために、
透析液等を充填した容器をさらにガスバリアー性の高い
包装材で包装しても良い。高圧加熱滅菌を含む加熱滅菌
により滅菌処理を行う場合、用いられるオキサジアゾー
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体が加熱などの
処理に対して十分安定であるならば、透析液配合時に該
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体を予め添加してから、加熱滅菌操作を行うこともでき
る。用いるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオ
キシム誘導体が加熱滅菌に安定でない場合は、加熱を要
しない滅菌法を用いることもできる。この様な滅菌法に
は、例えば濾過滅菌などがある。例えば、孔径０．２μ
ｍ程度のメンブランフィルターを備えた精密濾過器を用
いて濾過することにより滅菌することができる。濾過滅
菌された透析液は、可撓性プラスチックバックなどの容
器に充填された後、密封される。また、予め加熱滅菌し
た腹膜透析液等に、後でオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体を添加しても良い。
菌処理する。滅菌処理には高圧蒸気滅菌や熱水滅菌など
の加熱滅菌が有効である。この場合、高温で有害物質を
溶出せず、滅菌後も輸送に耐える強度を備えた容器を用
いる。具体的には、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、
ポリエチレン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重
合体などからなる可撓性プラスチックバッグが挙げられ
る。また、外気の影響による液の劣化を避けるために、
透析液等を充填した容器をさらにガスバリアー性の高い
包装材で包装しても良い。高圧加熱滅菌を含む加熱滅菌
により滅菌処理を行う場合、用いられるオキサジアゾー
ル基を有するホルムアミドオキシム誘導体が加熱などの
処理に対して十分安定であるならば、透析液配合時に該
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体を予め添加してから、加熱滅菌操作を行うこともでき
る。用いるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオ
キシム誘導体が加熱滅菌に安定でない場合は、加熱を要
しない滅菌法を用いることもできる。この様な滅菌法に
は、例えば濾過滅菌などがある。例えば、孔径０．２μ
ｍ程度のメンブランフィルターを備えた精密濾過器を用
いて濾過することにより滅菌することができる。濾過滅
菌された透析液は、可撓性プラスチックバックなどの容
器に充填された後、密封される。また、予め加熱滅菌し
た腹膜透析液等に、後でオキサジアゾール基を有するホ
ルムアミドオキシム誘導体を添加しても良い。
【００８６】添加する時期は特に限定されない。液を滅
菌後あるいは滅菌前にオキサジアゾール基を有するホル
ムアミドオキシム誘導体を添加しても良いし、透析直前
または同時に添加しても良いし、透析回路中にオキサジ
アゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定
化した担体を設置しても良いし、透析液を注した後に直
接腹膜に注入しても良い。
菌後あるいは滅菌前にオキサジアゾール基を有するホル
ムアミドオキシム誘導体を添加しても良いし、透析直前
または同時に添加しても良いし、透析回路中にオキサジ
アゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定
化した担体を設置しても良いし、透析液を注した後に直
接腹膜に注入しても良い。
【００８７】本発明の腹膜透析液は、現行の腹膜透析液
や血液透析液と同様の透析処理に利用される。すなわ
ち、腹膜透析の場合にあっては、透析患者の腹腔内に本
発明による腹膜透析液を適量注入し、腹膜を通過して生
体内の低分子量成分を腹膜透析液内に移行させる。腹膜
透析液は間欠的に循環させ、患者の症状に応じて透析を
継続する。このとき、オキサジアゾール基を有するホル
ムアミドオキシム誘導体は透析液内または生体内での蛋
白修飾物の生成を抑制する。クレアチニンや無機塩類、
あるいは塩素イオン等の透析成分とともに、カルボニル
化合物も血中や腹膜内から腹膜透析液中へ移行する。ゆ
えに、蛋白修飾物による生体への悪影響が減少される。
や血液透析液と同様の透析処理に利用される。すなわ
ち、腹膜透析の場合にあっては、透析患者の腹腔内に本
発明による腹膜透析液を適量注入し、腹膜を通過して生
体内の低分子量成分を腹膜透析液内に移行させる。腹膜
透析液は間欠的に循環させ、患者の症状に応じて透析を
継続する。このとき、オキサジアゾール基を有するホル
ムアミドオキシム誘導体は透析液内または生体内での蛋
白修飾物の生成を抑制する。クレアチニンや無機塩類、
あるいは塩素イオン等の透析成分とともに、カルボニル
化合物も血中や腹膜内から腹膜透析液中へ移行する。ゆ
えに、蛋白修飾物による生体への悪影響が減少される。
【００８８】オキサジアゾール基を有するホルムアミド
オキシム誘導体は透析液のみに使用できるのではなく、
栄養輸液、電解質輸液等、あらゆる液剤に利用できる。
オキシム誘導体は透析液のみに使用できるのではなく、
栄養輸液、電解質輸液等、あらゆる液剤に利用できる。
【００８９】
【実施例】以下の実施例では、オキサジアゾール基を有
するホルムアミドオキシム誘導体を特性基によってＡ−
１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３およびＣ
に分類し、これらの分類と各分類の化合物に結合する置
換基Ｒによってホルムアミドオキシム誘導体を表すこと
とする。
するホルムアミドオキシム誘導体を特性基によってＡ−
１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３およびＣ
に分類し、これらの分類と各分類の化合物に結合する置
換基Ｒによってホルムアミドオキシム誘導体を表すこと
とする。
【００９０】＜合成例１＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジ
ヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン
-4-イル)-4-フルオロ-ベンズアミジンの合成（化１１：
Ｒ＝4-フルオロフェニル） N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (1139.7 mg, 6.
82 mmol)に氷冷下、POCl3 (0.70 ml, 7.46 mmol)を加
え、室温で4時間撹拌した後、J. Heterocyclic Chem.,
23, 1685, 1986 に記載された方法により調製した化１
１の左側に示す化合物(1200 mg, 5.69 mmol)を乾燥CHCl
3 (80 ml)に溶かした溶液を徐々に滴下した。次にトリ
エチルアミン (2.40 ml, 17.14 mmol)を加え、24時間還
流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水
溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl 3 で抽出した。有機
層を常法処理して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 4 : 1)より精
製し、合成例１のアミジンを無色油状物として得た(51
1.8 mg, 収率25%)。FAB-MS: m/z 361 (MH+); 1H-NMR(CD
Cl3): 2.19 (2H, m, 6-H), 2.46 (2H, t, J = 7.0, 7-
H), 2.52 (2H, t, J = 7.0, 5-H), 3.06 (6H, br s, NM
e2), 6.97 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.22 (3H, m,
8,9,10-H), 7.35 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 7.67
(1H, m, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); C22H21FN4・1/5CH
3COOC2H5に対する理論分析値：C, 72.38; H, 5.98; N,
14.81. 元素分析: C, 72.06; H, 6.22; N, 14.76.
ヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン
-4-イル)-4-フルオロ-ベンズアミジンの合成（化１１：
Ｒ＝4-フルオロフェニル） N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (1139.7 mg, 6.
82 mmol)に氷冷下、POCl3 (0.70 ml, 7.46 mmol)を加
え、室温で4時間撹拌した後、J. Heterocyclic Chem.,
23, 1685, 1986 に記載された方法により調製した化１
１の左側に示す化合物(1200 mg, 5.69 mmol)を乾燥CHCl
3 (80 ml)に溶かした溶液を徐々に滴下した。次にトリ
エチルアミン (2.40 ml, 17.14 mmol)を加え、24時間還
流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水
溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl 3 で抽出した。有機
層を常法処理して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 4 : 1)より精
製し、合成例１のアミジンを無色油状物として得た(51
1.8 mg, 収率25%)。FAB-MS: m/z 361 (MH+); 1H-NMR(CD
Cl3): 2.19 (2H, m, 6-H), 2.46 (2H, t, J = 7.0, 7-
H), 2.52 (2H, t, J = 7.0, 5-H), 3.06 (6H, br s, NM
e2), 6.97 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.22 (3H, m,
8,9,10-H), 7.35 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 7.67
(1H, m, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); C22H21FN4・1/5CH
3COOC2H5に対する理論分析値：C, 72.38; H, 5.98; N,
14.81. 元素分析: C, 72.06; H, 6.22; N, 14.76.
【００９１】
【化１１】
【００９２】＜合成例２＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジ
ヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン
-4-イル)-3-メチルベンズ-アミジンの合成（化１１：Ｒ
＝3-メチルフェニル） N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (556 mg, 3.41mmo
l)に氷冷下、POCl3 (0.40 ml, 4.26 mmol)を加え、室温
で ３時間撹拌した後、化１１の左側に示す化合物(600
mg, 2.84 mmol)を乾燥CHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を
徐々に滴下した。次にトリエチルアミン (1.20 ml, 8.5
7 mmol)を加え、20時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/ アセトン, 5 : 1)より精製し、合成例２のアミジン
を無色油状物として得た(506 mg, 収率50%)。FAB-MS: m
/z 357 (MH+); 1H-NMR(CDCl3): 2.21 (2H, m, 6-H), 2.
44 (2H, t, J = 7.1, 7-H), 2.52 (2H, t, J = 7.1,5-
H), 2.56 (3H, s, Me), 3.07 (6H, br s, NMe2), 7.05-
7.39 (7H, m, 8,9,10-H および フェニル-H), 7.67 (1
H, m, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); 高分解 FAB-MS: m/z
C23H25N4 に対する計算値：357.2079. 元素分析: 357.
2049(MH+). ＜実施例１＞N-[8-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシク
ロヘプタン-9-イル] ホルムアミドオキシムの合成(化１
２：Ａ−１-C6H4F) 合成例１のアミジン(380 mg, 1.06 mmol)を乾燥MeOH(5
ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (1105 mg, 15.9 mmol)を
加え、室温で72時間撹拌した。反応終了後、水を加え、
飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固
体を濾取し、水洗後MeOHより再結晶し、白色針状晶のＡ
−１-C6H4F(211 mg, 収率55%)を得た。Mp 218-220℃; F
AB-MS: m/z 365 (MH+); IR(KBr): 3250 br, 3140 br cm
-1 (NH or OH); 1H-NMR(CDCl3): 1.87 (1H, m, 7-H),
2.16 (2H, m, 6-H), 2.69 (2H, m,5-H), 2.89 (1H, m,
7-H), 7.07-7.22 (3H, m, 2,3-H および NCH=NO), 7.30
-7.49 (5H, m, D2Oの添加で4Hに変化, 1,4-H, 3',5'-フ
ェニル H および D2Oにより交換可能なOH), 8.23 (2H,
m, 2',6'-フェニル H), 11.74 (1H, br, D2Oにより交換
可能なNH); C20H17FN4O2に対する理論分析値： C, 64.3
4; H, 4.86; N, 15.01. 元素分析: C, 64.05; H, 4.70;
N, 14.81.
ヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン
-4-イル)-3-メチルベンズ-アミジンの合成（化１１：Ｒ
＝3-メチルフェニル） N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (556 mg, 3.41mmo
l)に氷冷下、POCl3 (0.40 ml, 4.26 mmol)を加え、室温
で ３時間撹拌した後、化１１の左側に示す化合物(600
mg, 2.84 mmol)を乾燥CHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を
徐々に滴下した。次にトリエチルアミン (1.20 ml, 8.5
7 mmol)を加え、20時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/ アセトン, 5 : 1)より精製し、合成例２のアミジン
を無色油状物として得た(506 mg, 収率50%)。FAB-MS: m
/z 357 (MH+); 1H-NMR(CDCl3): 2.21 (2H, m, 6-H), 2.
44 (2H, t, J = 7.1, 7-H), 2.52 (2H, t, J = 7.1,5-
H), 2.56 (3H, s, Me), 3.07 (6H, br s, NMe2), 7.05-
7.39 (7H, m, 8,9,10-H および フェニル-H), 7.67 (1
H, m, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); 高分解 FAB-MS: m/z
C23H25N4 に対する計算値：357.2079. 元素分析: 357.
2049(MH+). ＜実施例１＞N-[8-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシク
ロヘプタン-9-イル] ホルムアミドオキシムの合成(化１
２：Ａ−１-C6H4F) 合成例１のアミジン(380 mg, 1.06 mmol)を乾燥MeOH(5
ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (1105 mg, 15.9 mmol)を
加え、室温で72時間撹拌した。反応終了後、水を加え、
飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固
体を濾取し、水洗後MeOHより再結晶し、白色針状晶のＡ
−１-C6H4F(211 mg, 収率55%)を得た。Mp 218-220℃; F
AB-MS: m/z 365 (MH+); IR(KBr): 3250 br, 3140 br cm
-1 (NH or OH); 1H-NMR(CDCl3): 1.87 (1H, m, 7-H),
2.16 (2H, m, 6-H), 2.69 (2H, m,5-H), 2.89 (1H, m,
7-H), 7.07-7.22 (3H, m, 2,3-H および NCH=NO), 7.30
-7.49 (5H, m, D2Oの添加で4Hに変化, 1,4-H, 3',5'-フ
ェニル H および D2Oにより交換可能なOH), 8.23 (2H,
m, 2',6'-フェニル H), 11.74 (1H, br, D2Oにより交換
可能なNH); C20H17FN4O2に対する理論分析値： C, 64.3
4; H, 4.86; N, 15.01. 元素分析: C, 64.05; H, 4.70;
N, 14.81.
【００９３】
【化１２】
【００９４】＜実施例２＞N-[8-[3-(3-メチルフェニル)
[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベ
ンゾシクロヘプタン-9-イル] ホルムアミドオキシムの
合成(化１２：Ａ−１-C6H4CH3) 合成例２のアミジン(500 mg, 1.40 mmol)を乾燥MeOH(10
ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (1556.8 mg, 22.4 mmol)
を加え、室温で120時間撹拌した。反応終了後、水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出し
た固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色粉末
状のＡ−１-C6H4CH3(316.4 mg, 収率63%)を得た。Mp 16
9-170℃; FAB-MS: m/z 361 (MH+); IR(KBr): 3210 br c
m-1 (NH or OH); 1H-NMR(CDCl3): 1.86 (2H, m, 7-H),
2.17 (2H, m, 6-H), 2.69 (2H, m,5-H), 2.43 (3H, s,
Me), 7.09 (1H, d, J =10.2, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 7.29-7.48 (7H, m, D2Oの添加で6Hに
変化, 2,3,4-H, 4',5',6'-フェニル H および D2Oによ
り交換可能なOH), 8.02 (1H, d, J = 7.2, 1-H), 8.06
(1H, s, 2'-フェニル H), 11.81 (1H, d, J =10.2, D2O
により交換可能なNH); C21H20N4O2に対する理論分析
値： C, 69.98; H, 5.59; N, 15.55. 元素分析:C, 69.8
3; H, 5.84; N, 15.51. ＜合成例３＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジ
ンの合成（化１３：Ｒ＝Ｈ） J. Synthetic Organic Chemistry, 4, 303, 1991 に記
載された方法により調製した化１３の左側に示す化合物
(204mg, 0.94 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメ
チルアセタール(134mg, 1.13 mmol) とを乾燥トルエン
(10 ml)中、5 時間還流した。溶媒留去後、得られた残
渣をシクロヘキサンより再結晶し、白色結晶の合成例３
のアミジン(0.22 g, 収率 87%)を得た。Mp 95-96°C; F
AB-MS: m/z269 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.13 (2H, t,
J = 6.0, OCH2CH2), 3.16 (6H, s, NMe2), 4.59 (2H,
t, J = 6.0, OCH2CH2 ), 7.11 (1H, dd, J = 7.7, 1.6,
8-H), 7.24 (1H, td, J = 7.7, 1.6, 9-H), 7.40 (1H,
td, J = 7.7, 1.6, 10-H),7.69 (1H, dd, J = 7.7, 1.
6, 11-H), 8.68 (1H, s, CHNMe2), 8.76 (1H, s, 2-H);
C15H16N4Oに対する理論分析値：C, 67.15; H, 6.01;
N, 20.88. 元素分析:C, 66.99; H, 6.00; N, 21.11.
[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベ
ンゾシクロヘプタン-9-イル] ホルムアミドオキシムの
合成(化１２：Ａ−１-C6H4CH3) 合成例２のアミジン(500 mg, 1.40 mmol)を乾燥MeOH(10
ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (1556.8 mg, 22.4 mmol)
を加え、室温で120時間撹拌した。反応終了後、水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出し
た固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色粉末
状のＡ−１-C6H4CH3(316.4 mg, 収率63%)を得た。Mp 16
9-170℃; FAB-MS: m/z 361 (MH+); IR(KBr): 3210 br c
m-1 (NH or OH); 1H-NMR(CDCl3): 1.86 (2H, m, 7-H),
2.17 (2H, m, 6-H), 2.69 (2H, m,5-H), 2.43 (3H, s,
Me), 7.09 (1H, d, J =10.2, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 7.29-7.48 (7H, m, D2Oの添加で6Hに
変化, 2,3,4-H, 4',5',6'-フェニル H および D2Oによ
り交換可能なOH), 8.02 (1H, d, J = 7.2, 1-H), 8.06
(1H, s, 2'-フェニル H), 11.81 (1H, d, J =10.2, D2O
により交換可能なNH); C21H20N4O2に対する理論分析
値： C, 69.98; H, 5.59; N, 15.55. 元素分析:C, 69.8
3; H, 5.84; N, 15.51. ＜合成例３＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジ
ンの合成（化１３：Ｒ＝Ｈ） J. Synthetic Organic Chemistry, 4, 303, 1991 に記
載された方法により調製した化１３の左側に示す化合物
(204mg, 0.94 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメ
チルアセタール(134mg, 1.13 mmol) とを乾燥トルエン
(10 ml)中、5 時間還流した。溶媒留去後、得られた残
渣をシクロヘキサンより再結晶し、白色結晶の合成例３
のアミジン(0.22 g, 収率 87%)を得た。Mp 95-96°C; F
AB-MS: m/z269 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.13 (2H, t,
J = 6.0, OCH2CH2), 3.16 (6H, s, NMe2), 4.59 (2H,
t, J = 6.0, OCH2CH2 ), 7.11 (1H, dd, J = 7.7, 1.6,
8-H), 7.24 (1H, td, J = 7.7, 1.6, 9-H), 7.40 (1H,
td, J = 7.7, 1.6, 10-H),7.69 (1H, dd, J = 7.7, 1.
6, 11-H), 8.68 (1H, s, CHNMe2), 8.76 (1H, s, 2-H);
C15H16N4Oに対する理論分析値：C, 67.15; H, 6.01;
N, 20.88. 元素分析:C, 66.99; H, 6.00; N, 21.11.
【００９５】
【化１３】
【００９６】＜合成例４＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジ
ヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)
アセトアミジンの合成（化１３：Ｒ＝メチル） 化１３の左側に示す化合物(243 mg, 1.41 mmol)とN,N-
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(281 mg, 2.1
1mmol)を乾燥トルエン (30 ml)中、15 時間還流した。
溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 5 : 1)より分離精製
した。更にこれをn-ヘキサン /酢酸エチルより再結晶
し、白色結晶の合成例４のアミジン(320 mg, 収率 80%)
を得た。Mp 100-101°C; FAB m/z 283 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 2.16 (3H, s, Me), 2.95 (2H, t, J = 4.2, O
CH2CH2), 3.12 (6H, br s, NMe2), 4.54 (2H, t, J =
4.2, OCH2CH2 ), 7.08 (1H, dd, J = 7.7, 1.6, 8-H),
7.28 (1H, td, J = 7.7, 1.6, 9-H), 7.40 (1H, td, J
= 7.7, 1.6, 10-H), 8.20 (1H, dd, J = 7.7, 1.6,11-
H), 8.81 (1H, s, 2-H); C16H18N4O に対する理論分析
値：C, 68.06; H, 6.43 ; N, 19.84. 元素分析: C, 68.
05; H, 6.40; N, 19.77 . ＜合成例５＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンア
ミジンの合成（化１４：Ｒ＝エチル） 氷冷下、N,N-ジメチルプロピオンアミド (497 mg, 3.38
mmol)に POCl3 (517mg, 3.38 mmol)を加え、室温で 1
時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.60 g,
2.82 mmol)を1,2-ジメトキシエタン (30 ml)に溶かした
溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (1.31 g,
12.86 mmol)を加え、18 時間還流した。反応終了後、水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CH
Cl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセ
トン, 5 : 1)より精製した後、シクロヘキサンより再結
晶し、黄色結晶の合成例５のアミジン(0.10 g, 収率 12
%)を得た。Mp 64-65°C; FAB-MS: m/z 297 (MH+); 1H-
NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, J = 7.6, CH2Me ), 2.69
(2H, q, J = 7.6, CH2Me), 2.95 (2H, t, J = 6.0, OCH
2CH2), 3.16 (6H, s,NMe2), 4.54 (2H, t, J = 6.0, OC
H2CH2 ), 7.11 (1H, dd, J = 7.7, 1.8, 8-H), 7.25 (1
H, td, J = 7.7 および J =1.8, 9-H), 7.42 (1H, td,
J = 7.7, 1.8, 10-H), 8.04 (1H, dd, J = 7.7, 1.8, 1
1-H), 8.79 (1H, s, 2-H); C17H20N4Oに対する理論分析
値：C, 68.90; H, 6.80; N, 18.90. 元素分析: C, 69.0
2; H,6.55; N, 18.81.
ヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)
アセトアミジンの合成（化１３：Ｒ＝メチル） 化１３の左側に示す化合物(243 mg, 1.41 mmol)とN,N-
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(281 mg, 2.1
1mmol)を乾燥トルエン (30 ml)中、15 時間還流した。
溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 5 : 1)より分離精製
した。更にこれをn-ヘキサン /酢酸エチルより再結晶
し、白色結晶の合成例４のアミジン(320 mg, 収率 80%)
を得た。Mp 100-101°C; FAB m/z 283 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 2.16 (3H, s, Me), 2.95 (2H, t, J = 4.2, O
CH2CH2), 3.12 (6H, br s, NMe2), 4.54 (2H, t, J =
4.2, OCH2CH2 ), 7.08 (1H, dd, J = 7.7, 1.6, 8-H),
7.28 (1H, td, J = 7.7, 1.6, 9-H), 7.40 (1H, td, J
= 7.7, 1.6, 10-H), 8.20 (1H, dd, J = 7.7, 1.6,11-
H), 8.81 (1H, s, 2-H); C16H18N4O に対する理論分析
値：C, 68.06; H, 6.43 ; N, 19.84. 元素分析: C, 68.
05; H, 6.40; N, 19.77 . ＜合成例５＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンア
ミジンの合成（化１４：Ｒ＝エチル） 氷冷下、N,N-ジメチルプロピオンアミド (497 mg, 3.38
mmol)に POCl3 (517mg, 3.38 mmol)を加え、室温で 1
時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.60 g,
2.82 mmol)を1,2-ジメトキシエタン (30 ml)に溶かした
溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (1.31 g,
12.86 mmol)を加え、18 時間還流した。反応終了後、水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CH
Cl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセ
トン, 5 : 1)より精製した後、シクロヘキサンより再結
晶し、黄色結晶の合成例５のアミジン(0.10 g, 収率 12
%)を得た。Mp 64-65°C; FAB-MS: m/z 297 (MH+); 1H-
NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, J = 7.6, CH2Me ), 2.69
(2H, q, J = 7.6, CH2Me), 2.95 (2H, t, J = 6.0, OCH
2CH2), 3.16 (6H, s,NMe2), 4.54 (2H, t, J = 6.0, OC
H2CH2 ), 7.11 (1H, dd, J = 7.7, 1.8, 8-H), 7.25 (1
H, td, J = 7.7 および J =1.8, 9-H), 7.42 (1H, td,
J = 7.7, 1.8, 10-H), 8.04 (1H, dd, J = 7.7, 1.8, 1
1-H), 8.79 (1H, s, 2-H); C17H20N4Oに対する理論分析
値：C, 68.90; H, 6.80; N, 18.90. 元素分析: C, 69.0
2; H,6.55; N, 18.81.
【００９７】
【化１４】
【００９８】＜合成例６＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジ
ヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)
ベンズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝フェニル） 氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (0.42 g, 2.82 mmo
l)に POCl3 (491 mg,3.20 mmol)を加え、室温で 1 時間
撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50g, 2.35 m
mol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。
次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)を加え、6
時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶
液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層
を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(n-ヘキサン/ アセトン, 4 : 1)より精製
した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針
状晶の合成例６のアミジン(0.52 g, 収率 64%)を得た。
Mp 105-106°C; FAB-MS:m/z 345 (MH+); 1H-NMR (CDCl
3): 3.03 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 3.22 (6H, br
s, NMe2), 4.53 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2 ), 7.08 (1
H, dd, J = 7.8,1.6, 8-H), 7.10-7.43 (7H, m, 9, 10-
H および フェニル-H ), 7.98 (1H, dd,J = 7.8, 1.6,
11-H), 8.49 (1H, s, 2-H); C21H20N4Oに対する理論分
析値：C,73.23; H, 5.85; N, 16.27. 元素分析: C, 73.
28; H, 5.93; N, 16.21. ＜合成例７＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベン
ズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝4-クロロフェニル） 氷冷下、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (0.52 g,
2.82 mmol)に POCl3(491 mg, 3.20 mmol)を加え、室温
で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50
g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々
に加えた。次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)
を加え、24 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽
和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出
した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 :
1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶
し、白色針状晶の合成例７のアミジン(0.21 g, 収率 24
%)を得た。Mp 170-171°C;FAB-MS: m/z 379 (MH+), 38
1 (MH+ +2); 1H-NMR (CDCl3): 2.98 (2H, t, J =5.9, O
CH2CH2), 3.04 (6H, br s, NMe2), 4.54 (2H, t, J =
5.9, OCH2CH2 ), 7.06-7.30 (6H, m, 8, 9-H および フ
ェニル-H), 7.38 (1H, td, J = 7.8, 1.8,10-H), 7.98
(1H, dd, J = 7.8, 1.8, 11-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C
21H19ClN4Oに対する理論分析値：C, 66.58; H, 5.06;
N, 14.79. 元素分析: C, 66.35; H,5.11; N, 14.80. ＜合成例８＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベ
ンズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝4-フルオロフェニ
ル） 氷冷下、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (0.47
g, 2.82 mmol)に POCl 3 (491 mg, 3.20 mmol)を加え、
室温で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物
(0.50 g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を
徐々に加えた。次にトリエチルアミン (721mg, 7.14 mm
ol)を加え、36 時間還流した。反応終了後、水を加え、
飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽
出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4
: 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結
晶し、白色針状晶の合成例８のアミジン(0.23 g, 収率
27%)を得た。Mp 122-123°C;FAB-MS: m/z 363 (MH+);
1H-NMR (CDCl3): 2.98 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2),3.0
7 (6H, br s, NMe2), 4.53 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH
2 ), 6.94-7.26 (6H,m, 8,9-H および フェニル-H), 7.
36 (1H, td, J = 7.7, 1.8, 10-H), 7.98 (1H, dd, J =
7.7, 1.8, 11-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C21H19FN4Oに
対する理論分析値：C, 69.60; H, 5.28; N, 15.46. 元
素分析: C, 69.76; H, 5.35; N, 15.54. ＜合成例９＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベン
ズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝3-メチルフェニル） 氷冷下、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (0.46 g,
2.82 mmol)に POCl3(491 mg, 3.20 mmol)を加え、室温
で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50
g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々
に加えた。次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)
を加え、36 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽
和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出
した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 :
1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶
し、白色粉末状の合成例９のアミジン(0.38 g, 収率 45
%)を得た。Mp 99-100°C;FAB-MS: m/z 359 (MH+); 1H-
NMR (CDCl3): 2.28 (3H, s, Me), 2.96 (2H, t, J= 5.
9, OCH2CH2), 3.03 (6H, br s, NMe2), 4.50 (2H, t, J
= 5.9, OCH2CH2 ), 6.96-7.12 (5H, m, 8-H および フ
ェニル-H), 7.18 (1H, td, J = 7.8, 1.8,9-H), 7.37
(1H, td, J = 7.8, 1.8, 10-H), 7.96 (1H, dd, J = 7.
8, 1.8, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); C22H22N4Oに対す
る理論分析値：C, 73.72; H, 6.19; N, 15.63. 元素分
析: C, 73.78; H, 6.25; N, 15.74. ＜合成例１０＞N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ
[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合
成（化１５右上の化合物：Ｒ＝Ｈ） 合成例３のアミジン(0.19 g, 0.71 mmol)を乾燥MeOH (4
ml)に溶かした後NH2OH・HCl (0.29 g, 4.25 mmol)を加
え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後、ジオキサンより再結晶
し、白色粉末状の合成例１０のホルムアミドオキシム
(0.16 g, 収率 88%)を得た。Mp 245-248°C; IR (KBr):
cm-1 3440,3070 (OH or NH); EI-MS: m/z 256 (M+);
1H-NMR (DMSO-d6): 2.88 (2H, t, J= 5.9, OCH2CH2),
4.54 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 7.13 (1H, d, J =
7.5, 8-H), 7.24 (1H, t, J = 7.5, 9-H), 7.49 (1H,
t, J = 7.5, 10-H), 7.94 (1H,dd, J = 7.5, 1.7, 11-
H), 8.01 (1H, d, J = 9.2, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 8.72 (1H, s, 2-H), 8.99 (1H, d, J
= 9.2, D2Oにより交換可能なNH), 10.64 (1H, br s, D
2Oにより交換可能なOH); C13H12N4O2に対する理論分析
値：C, 60.93; H, 4.72; N, 21.86. 元素分析: C, 60.7
8; H, 4.92; N, 21.84.
ヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)
ベンズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝フェニル） 氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (0.42 g, 2.82 mmo
l)に POCl3 (491 mg,3.20 mmol)を加え、室温で 1 時間
撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50g, 2.35 m
mol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。
次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)を加え、6
時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶
液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層
を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(n-ヘキサン/ アセトン, 4 : 1)より精製
した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針
状晶の合成例６のアミジン(0.52 g, 収率 64%)を得た。
Mp 105-106°C; FAB-MS:m/z 345 (MH+); 1H-NMR (CDCl
3): 3.03 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 3.22 (6H, br
s, NMe2), 4.53 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2 ), 7.08 (1
H, dd, J = 7.8,1.6, 8-H), 7.10-7.43 (7H, m, 9, 10-
H および フェニル-H ), 7.98 (1H, dd,J = 7.8, 1.6,
11-H), 8.49 (1H, s, 2-H); C21H20N4Oに対する理論分
析値：C,73.23; H, 5.85; N, 16.27. 元素分析: C, 73.
28; H, 5.93; N, 16.21. ＜合成例７＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベン
ズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝4-クロロフェニル） 氷冷下、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (0.52 g,
2.82 mmol)に POCl3(491 mg, 3.20 mmol)を加え、室温
で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50
g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々
に加えた。次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)
を加え、24 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽
和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出
した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 :
1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶
し、白色針状晶の合成例７のアミジン(0.21 g, 収率 24
%)を得た。Mp 170-171°C;FAB-MS: m/z 379 (MH+), 38
1 (MH+ +2); 1H-NMR (CDCl3): 2.98 (2H, t, J =5.9, O
CH2CH2), 3.04 (6H, br s, NMe2), 4.54 (2H, t, J =
5.9, OCH2CH2 ), 7.06-7.30 (6H, m, 8, 9-H および フ
ェニル-H), 7.38 (1H, td, J = 7.8, 1.8,10-H), 7.98
(1H, dd, J = 7.8, 1.8, 11-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C
21H19ClN4Oに対する理論分析値：C, 66.58; H, 5.06;
N, 14.79. 元素分析: C, 66.35; H,5.11; N, 14.80. ＜合成例８＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベ
ンズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝4-フルオロフェニ
ル） 氷冷下、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (0.47
g, 2.82 mmol)に POCl 3 (491 mg, 3.20 mmol)を加え、
室温で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物
(0.50 g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を
徐々に加えた。次にトリエチルアミン (721mg, 7.14 mm
ol)を加え、36 時間還流した。反応終了後、水を加え、
飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽
出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4
: 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結
晶し、白色針状晶の合成例８のアミジン(0.23 g, 収率
27%)を得た。Mp 122-123°C;FAB-MS: m/z 363 (MH+);
1H-NMR (CDCl3): 2.98 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2),3.0
7 (6H, br s, NMe2), 4.53 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH
2 ), 6.94-7.26 (6H,m, 8,9-H および フェニル-H), 7.
36 (1H, td, J = 7.7, 1.8, 10-H), 7.98 (1H, dd, J =
7.7, 1.8, 11-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C21H19FN4Oに
対する理論分析値：C, 69.60; H, 5.28; N, 15.46. 元
素分析: C, 69.76; H, 5.35; N, 15.54. ＜合成例９＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベン
ゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベン
ズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝3-メチルフェニル） 氷冷下、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (0.46 g,
2.82 mmol)に POCl3(491 mg, 3.20 mmol)を加え、室温
で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50
g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々
に加えた。次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)
を加え、36 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽
和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出
した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 :
1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶
し、白色粉末状の合成例９のアミジン(0.38 g, 収率 45
%)を得た。Mp 99-100°C;FAB-MS: m/z 359 (MH+); 1H-
NMR (CDCl3): 2.28 (3H, s, Me), 2.96 (2H, t, J= 5.
9, OCH2CH2), 3.03 (6H, br s, NMe2), 4.50 (2H, t, J
= 5.9, OCH2CH2 ), 6.96-7.12 (5H, m, 8-H および フ
ェニル-H), 7.18 (1H, td, J = 7.8, 1.8,9-H), 7.37
(1H, td, J = 7.8, 1.8, 10-H), 7.96 (1H, dd, J = 7.
8, 1.8, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); C22H22N4Oに対す
る理論分析値：C, 73.72; H, 6.19; N, 15.63. 元素分
析: C, 73.78; H, 6.25; N, 15.74. ＜合成例１０＞N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ
[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合
成（化１５右上の化合物：Ｒ＝Ｈ） 合成例３のアミジン(0.19 g, 0.71 mmol)を乾燥MeOH (4
ml)に溶かした後NH2OH・HCl (0.29 g, 4.25 mmol)を加
え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後、ジオキサンより再結晶
し、白色粉末状の合成例１０のホルムアミドオキシム
(0.16 g, 収率 88%)を得た。Mp 245-248°C; IR (KBr):
cm-1 3440,3070 (OH or NH); EI-MS: m/z 256 (M+);
1H-NMR (DMSO-d6): 2.88 (2H, t, J= 5.9, OCH2CH2),
4.54 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 7.13 (1H, d, J =
7.5, 8-H), 7.24 (1H, t, J = 7.5, 9-H), 7.49 (1H,
t, J = 7.5, 10-H), 7.94 (1H,dd, J = 7.5, 1.7, 11-
H), 8.01 (1H, d, J = 9.2, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 8.72 (1H, s, 2-H), 8.99 (1H, d, J
= 9.2, D2Oにより交換可能なNH), 10.64 (1H, br s, D
2Oにより交換可能なOH); C13H12N4O2に対する理論分析
値：C, 60.93; H, 4.72; N, 21.86. 元素分析: C, 60.7
8; H, 4.92; N, 21.84.
【００９９】
【化１５】
【０１００】＜合成例１１＞N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾ
オキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオ
キシムの合成（化１５右上の化合物：Ｒ＝メチル） 合成例４のアミジン(0.2 g, 0.71 mmol)を乾燥MeOH (8
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (59 mg, 0.85 mmol)を加え、
室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出し
た固体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色針状
晶の合成例１１のオキシム(0.15 g, 収率79%)を得た。M
p 215-218°C; IR (KBr): cm-1 3360, 3120 (NH or O
H); FAB-MS: m/z 271 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.30
(3H, s, Me ), 2.86 (2H, t, J =5.8, OCH2CH2), 4.53
(2H, t, J = 5.8, OCH2CH2), 7.12 (1H, br d, J = 7.
5 ,8-H), 7.26 (1H, br t, J = 7.5 , 9-H), 7.47 (1H,
td, J = 7.5, 1.7 , 10-H), 8.02 (1H, dd, J = 7.5,
1.7, 11-H ), 8.49 (1H, br, D2Oにより交換可能なNH),
8.72 (1H, s, 2-H), 10.49 (1H, br s, D2Oにより交
換可能なOH); C14H 14N4O2に対する理論分析値：C, 62.2
1; H, 5.22; N, 20.73. 元素分析: C, 62.36; H, 5.33;
N, 20.94. ＜実施例３＞N-[4-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-
2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミ
ドオキシムの合成（化１５右下の化合物：Ａ−２−Ｈ） 合成例１０のアミドオキシム(0.10 g, 0.39 mmol)を乾
燥ジオキサン (4 ml)に溶かした後、乾燥MeOH (20 ml)
およびNH2OH・HCl (0.27 g, 3.90 mmol)を加え、24 時
間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHC
O3水溶液で弱アルカリ性にした後、酢酸エチル で抽出
した。有機層を常法処理し、得られた残渣をn-ヘキサン
/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の実施例３のホ
ルムアミドオキシム(0.04 g, 収率 38%)を得た。Mp 146
-149°C; IR (KBr): cm-1 3320, 3240 (NH or OH); FAB
-MS: m/z 273 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.72 (2H, t,
J =6.1, OCH2CH2), 4.55 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2),
7.07 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変
化, NCH=NOH), 7.07-7.33 (3H, m, D2Oの添加で2Hのマ
ルチプレットに変化, 8,9-H および OH), 7.44-7.53 (2
H, m, 6,7-H), 8.51 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H),
11.20 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH);C13H
12N4O3に対する理論分析値：C, 57.35; H, 4.44; N, 2
0.58. 元素分析:C, 57.26; H, 4.60; N, 20.51. ＜実施例４＞N-[4-(3-メチル)[1,2,4]オキサジアゾール
-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホ
ルムアミドオキシム(20b)の合成（化１５右下の化合
物：Ａ−２-CH3） 合成例１１のアミドオキシム(0.10 g, 0.37 mmol)を乾
燥ジオキサン (6 ml)に溶かした後、乾燥MeOH (4 ml)お
よびNH2OH・HCl (154 mg, 2.22 mmol)を加え、室温で 3
時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和N
aHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固
体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色針状晶の
実施例４のホルムアミドオキシム(92 mg, 収率 86%)を
得た。Mp179-181°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or
OH); FAB-MS: m/z 287 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.46
(3H, s, Me), 2.68 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 4.53
(2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 7.06 (1H, d, J = 10.5,
D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.26-7.51
(5H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレットに変化, 6,7,
8, 9-H および OH), 11.28 (1H, d, J = 10.5, D2Oによ
り交換可能なNH); C 14H14N4O3に対する理論分析値：C,
58.74; H, 4.93; N, 19.57. 元素分析: C, 58.73; H,
5.04; N, 19.47. ＜実施例５＞N-[4-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾール-
5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ−２−C2H5） 合成例５のアミジン(89 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (42 mg, 0.60 mmol)を加え、
室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出し
た白色固体を濾取し、水洗後n-ヘキサン/酢酸エチルよ
り再結晶し、白色結晶の実施例５のホルムアミドオキシ
ム(60 mg, 収率 67%)を得た。Mp 132-133°C; IR (KB
r): cm-1 3200 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 301(M
H+); 1H-NMR (CDCl3): 1.37 (3H, t, J= 7.6, CH2Me),
2.74 (2H, t, J = 6.4, OCH2CH2), 2.84 (2H, q, J =
7.6, CH2Me), 4.56 (2H, t, J = 6.4, OCH2CH2), 7.06
(1H, d, J = 9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NC
H=NO), 7.21-7.54 (5H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレ
ットに変化, 6,7,8,9-H および OH), 11.87 (1H, d, J
= 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C15H16N4O3に対する
理論分析値：C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. 元素分析:
C, 59.98; H, 5.55; N, 18.65.
オキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオ
キシムの合成（化１５右上の化合物：Ｒ＝メチル） 合成例４のアミジン(0.2 g, 0.71 mmol)を乾燥MeOH (8
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (59 mg, 0.85 mmol)を加え、
室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出し
た固体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色針状
晶の合成例１１のオキシム(0.15 g, 収率79%)を得た。M
p 215-218°C; IR (KBr): cm-1 3360, 3120 (NH or O
H); FAB-MS: m/z 271 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.30
(3H, s, Me ), 2.86 (2H, t, J =5.8, OCH2CH2), 4.53
(2H, t, J = 5.8, OCH2CH2), 7.12 (1H, br d, J = 7.
5 ,8-H), 7.26 (1H, br t, J = 7.5 , 9-H), 7.47 (1H,
td, J = 7.5, 1.7 , 10-H), 8.02 (1H, dd, J = 7.5,
1.7, 11-H ), 8.49 (1H, br, D2Oにより交換可能なNH),
8.72 (1H, s, 2-H), 10.49 (1H, br s, D2Oにより交
換可能なOH); C14H 14N4O2に対する理論分析値：C, 62.2
1; H, 5.22; N, 20.73. 元素分析: C, 62.36; H, 5.33;
N, 20.94. ＜実施例３＞N-[4-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-
2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミ
ドオキシムの合成（化１５右下の化合物：Ａ−２−Ｈ） 合成例１０のアミドオキシム(0.10 g, 0.39 mmol)を乾
燥ジオキサン (4 ml)に溶かした後、乾燥MeOH (20 ml)
およびNH2OH・HCl (0.27 g, 3.90 mmol)を加え、24 時
間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHC
O3水溶液で弱アルカリ性にした後、酢酸エチル で抽出
した。有機層を常法処理し、得られた残渣をn-ヘキサン
/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の実施例３のホ
ルムアミドオキシム(0.04 g, 収率 38%)を得た。Mp 146
-149°C; IR (KBr): cm-1 3320, 3240 (NH or OH); FAB
-MS: m/z 273 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.72 (2H, t,
J =6.1, OCH2CH2), 4.55 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2),
7.07 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変
化, NCH=NOH), 7.07-7.33 (3H, m, D2Oの添加で2Hのマ
ルチプレットに変化, 8,9-H および OH), 7.44-7.53 (2
H, m, 6,7-H), 8.51 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H),
11.20 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH);C13H
12N4O3に対する理論分析値：C, 57.35; H, 4.44; N, 2
0.58. 元素分析:C, 57.26; H, 4.60; N, 20.51. ＜実施例４＞N-[4-(3-メチル)[1,2,4]オキサジアゾール
-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホ
ルムアミドオキシム(20b)の合成（化１５右下の化合
物：Ａ−２-CH3） 合成例１１のアミドオキシム(0.10 g, 0.37 mmol)を乾
燥ジオキサン (6 ml)に溶かした後、乾燥MeOH (4 ml)お
よびNH2OH・HCl (154 mg, 2.22 mmol)を加え、室温で 3
時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和N
aHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固
体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色針状晶の
実施例４のホルムアミドオキシム(92 mg, 収率 86%)を
得た。Mp179-181°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or
OH); FAB-MS: m/z 287 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.46
(3H, s, Me), 2.68 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 4.53
(2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 7.06 (1H, d, J = 10.5,
D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.26-7.51
(5H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレットに変化, 6,7,
8, 9-H および OH), 11.28 (1H, d, J = 10.5, D2Oによ
り交換可能なNH); C 14H14N4O3に対する理論分析値：C,
58.74; H, 4.93; N, 19.57. 元素分析: C, 58.73; H,
5.04; N, 19.47. ＜実施例５＞N-[4-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾール-
5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ−２−C2H5） 合成例５のアミジン(89 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (42 mg, 0.60 mmol)を加え、
室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出し
た白色固体を濾取し、水洗後n-ヘキサン/酢酸エチルよ
り再結晶し、白色結晶の実施例５のホルムアミドオキシ
ム(60 mg, 収率 67%)を得た。Mp 132-133°C; IR (KB
r): cm-1 3200 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 301(M
H+); 1H-NMR (CDCl3): 1.37 (3H, t, J= 7.6, CH2Me),
2.74 (2H, t, J = 6.4, OCH2CH2), 2.84 (2H, q, J =
7.6, CH2Me), 4.56 (2H, t, J = 6.4, OCH2CH2), 7.06
(1H, d, J = 9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NC
H=NO), 7.21-7.54 (5H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレ
ットに変化, 6,7,8,9-H および OH), 11.87 (1H, d, J
= 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C15H16N4O3に対する
理論分析値：C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. 元素分析:
C, 59.98; H, 5.55; N, 18.65.
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】＜実施例６＞N-[4-(3-フェニル[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセ
ピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ
−２−C6H5） 合成例６のアミジン(100 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (375 mg, 5.40 mmol)を加
え、室温で 168 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例６のホルムアミドオキシム(76
mg, 収率 73%)を得た。Mp 125-127°C; IR (KBr): cm-1
3210 br (NHor OH); FAB-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 2.75 (2H, t, J = 6.2, OCH2CH2), 4.58 (2
H, t, J = 6.2, OCH2CH2), 7.12 (1H, d, J = 10.2, D2
Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.19-7.51 (8
H, m, D2Oの添加で7Hのマルチプレットに変化, 6,7,8,9
-H, 3',4',5'-フェニル H および OH ), 8.23 (2H, dd,
J = 7.8, 1.9, 2',6'-フェニル H), 11.72 (1H, d, J
= 10.2, D2Oにより交換可能なNH); C19H16N4O3・1/2H2O
に対する理論分析値：C, 63.86; H, 4.80; N, 15.68.
元素分析: C, 64.19; H, 5.00; N, 15.39. ＜実施例７＞N-[4-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキ
サジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピ
ン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ−
２−C 6H4Cl） 合成例７のアミジン(114 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)を加
え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、
白色粉末状の実施例７のホルムアミドオキシム(92 mg,
収率 80%)を得た。Mp 184-187°C; IR (KBr): cm-1 315
0 (OH or NH); FAB-MS: m/z 383 (MH+), 385 (MH+ +
2); 1H-NMR (CDCl3): 2.74 (2H, t, J= 6.0, OCH2CH2),
4.57 (2H, t, J = 6.0, OCH2CH2), 7.14 (1H, d, J =
10, D 2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.22-
7.34 (3H, m, D2Oの添加で2Hのマルチプレットに変化,
3',5'-フェニル H および OH), 7.48 (4H, m, 6,7,8,9-
H), 8.16 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.63 (1H, d,
J = 10, D2Oにより交換可能なNH);C19H15ClN4O3に対す
る理論分析値：C, 59.62; H, 3.95; N, 14.64.元素分
析: C, 59.48; H, 4.10; N, 14.62. ＜実施例８＞N-[4-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセ
ピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ
−２−C6H4F） 合成例８のアミジン(109 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)を加
え、室温で 52 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、
白色針状晶の実施例８のホルムアミドオキシム(56 mg,
収率 51%)を得た。Mp 199-202°C; IR (KBr): cm-1 334
0, 3060(OH or NH); FAB-MS: m/z 367 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 2.74 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 4.57 (2H,
t, J = 6.1Hz, OCH2CH2), 7.13 (1H, d, J = 9.8, D2O
の添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.18-7.34 (5
H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレットに変化, 6,7,8,9
-H および OH), 7.50 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 8.2
2 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.64 (1H, d, J = 9.
8, D2Oにより交換可能なNH); C19H15FN4O3に対する理論
分析値：C, 62.29; H, 4.13; N, 15.29. 元素分析: C,
62.10; H, 4.20; N, 15.30. ＜実施例９＞N-[4-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキ
サジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピ
ン-5-イル]ホルムアミドオキシム(20g)の合成（化１
６：Ａ−２−C6H4CH3） 合成例９のアミジン(107 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (209 mg, 3.00 mmol)を加
え、室温で 48 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、
白色粉末状の実施例９のホルムアミドオキシム(87 mg,
収率 77%)を得た。Mp 174-176°C; IR (KBr): cm-1 321
0 br (NHor OH); FAB-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CD
Cl3): 2.42 (3H, s, Me), 2.75(2H, t, J = 6.1, OCH2C
H2), 4.58 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 7.14 (1H, d,J
= 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.2
1-7.38 (7H, m, D2Oの添加で6Hのマルチプレットに変
化, 6,7,8,9-H, 4',5'-フェニル H および OH ),8.06
(2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.75 (1H, d, J = 10, D
2Oにより交換可能なNH); C20H18N4O3・CH3OHに対する理
論分析値：C, 63.95; H, 5.62; N, 14.20.元素分析: C,
63.57; H, 5.61; N, 14.34. ＜合成例１２＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジ
ンの合成（化１７：Ｒ＝Ｈ） J. Heterocyclic Chem., 28, 513, 1991 に記載された
方法により調製した化１７の左側に示す化合物(0.4 g,
1.75 mmol) を乾燥トルエン(50 ml)に溶かし、N,N-ジメ
チルホルムアミド ジメチルアセタール(0.25 g, 2.10
mmol)を加え、24時間還流した。溶媒留去後、得られた
残渣をシクロヘキサンより再結晶し、白色針状晶の合成
例１２のホルムアミジン(0.47 g, 収率 90%)を得た。Mp
200-201°C; FAB-MS: m/z 285 (MH+); 1H-NMR (CDC
l3): 2.30 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 3.16 (6H, s,
NMe2), 3.46 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.37 (1H,
td,J = 7.4, 1.6, 9-H), 7.50 (1H, td, J = 7.4, 1.6,
10-H), 7.63 (1H, dd, J =7.4, 1.6, 8-H), 7.77 (1
H, dd, J = 7.4, 1.6, 11-H), 8.68 (1H, s, CHNMe2),
8.77 (1H, s, 2-H); C15H16N4Sに対する理論分析値：C,
63.35; H, 5.67; N,19.70. 元素分析: C, 63.22; H,
5.57; N, 19.40.
キサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセ
ピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ
−２−C6H5） 合成例６のアミジン(100 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (375 mg, 5.40 mmol)を加
え、室温で 168 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例６のホルムアミドオキシム(76
mg, 収率 73%)を得た。Mp 125-127°C; IR (KBr): cm-1
3210 br (NHor OH); FAB-MS: m/z 349 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 2.75 (2H, t, J = 6.2, OCH2CH2), 4.58 (2
H, t, J = 6.2, OCH2CH2), 7.12 (1H, d, J = 10.2, D2
Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.19-7.51 (8
H, m, D2Oの添加で7Hのマルチプレットに変化, 6,7,8,9
-H, 3',4',5'-フェニル H および OH ), 8.23 (2H, dd,
J = 7.8, 1.9, 2',6'-フェニル H), 11.72 (1H, d, J
= 10.2, D2Oにより交換可能なNH); C19H16N4O3・1/2H2O
に対する理論分析値：C, 63.86; H, 4.80; N, 15.68.
元素分析: C, 64.19; H, 5.00; N, 15.39. ＜実施例７＞N-[4-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキ
サジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピ
ン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ−
２−C 6H4Cl） 合成例７のアミジン(114 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)を加
え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、
白色粉末状の実施例７のホルムアミドオキシム(92 mg,
収率 80%)を得た。Mp 184-187°C; IR (KBr): cm-1 315
0 (OH or NH); FAB-MS: m/z 383 (MH+), 385 (MH+ +
2); 1H-NMR (CDCl3): 2.74 (2H, t, J= 6.0, OCH2CH2),
4.57 (2H, t, J = 6.0, OCH2CH2), 7.14 (1H, d, J =
10, D 2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.22-
7.34 (3H, m, D2Oの添加で2Hのマルチプレットに変化,
3',5'-フェニル H および OH), 7.48 (4H, m, 6,7,8,9-
H), 8.16 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.63 (1H, d,
J = 10, D2Oにより交換可能なNH);C19H15ClN4O3に対す
る理論分析値：C, 59.62; H, 3.95; N, 14.64.元素分
析: C, 59.48; H, 4.10; N, 14.62. ＜実施例８＞N-[4-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセ
ピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ
−２−C6H4F） 合成例８のアミジン(109 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)を加
え、室温で 52 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、
白色針状晶の実施例８のホルムアミドオキシム(56 mg,
収率 51%)を得た。Mp 199-202°C; IR (KBr): cm-1 334
0, 3060(OH or NH); FAB-MS: m/z 367 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 2.74 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 4.57 (2H,
t, J = 6.1Hz, OCH2CH2), 7.13 (1H, d, J = 9.8, D2O
の添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.18-7.34 (5
H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレットに変化, 6,7,8,9
-H および OH), 7.50 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 8.2
2 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.64 (1H, d, J = 9.
8, D2Oにより交換可能なNH); C19H15FN4O3に対する理論
分析値：C, 62.29; H, 4.13; N, 15.29. 元素分析: C,
62.10; H, 4.20; N, 15.30. ＜実施例９＞N-[4-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキ
サジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピ
ン-5-イル]ホルムアミドオキシム(20g)の合成（化１
６：Ａ−２−C6H4CH3） 合成例９のアミジン(107 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5
ml)に溶かし、NH2OH・HCl (209 mg, 3.00 mmol)を加
え、室温で 48 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、
白色粉末状の実施例９のホルムアミドオキシム(87 mg,
収率 77%)を得た。Mp 174-176°C; IR (KBr): cm-1 321
0 br (NHor OH); FAB-MS: m/z 363 (MH+); 1H-NMR (CD
Cl3): 2.42 (3H, s, Me), 2.75(2H, t, J = 6.1, OCH2C
H2), 4.58 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 7.14 (1H, d,J
= 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.2
1-7.38 (7H, m, D2Oの添加で6Hのマルチプレットに変
化, 6,7,8,9-H, 4',5'-フェニル H および OH ),8.06
(2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.75 (1H, d, J = 10, D
2Oにより交換可能なNH); C20H18N4O3・CH3OHに対する理
論分析値：C, 63.95; H, 5.62; N, 14.20.元素分析: C,
63.57; H, 5.61; N, 14.34. ＜合成例１２＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジ
ンの合成（化１７：Ｒ＝Ｈ） J. Heterocyclic Chem., 28, 513, 1991 に記載された
方法により調製した化１７の左側に示す化合物(0.4 g,
1.75 mmol) を乾燥トルエン(50 ml)に溶かし、N,N-ジメ
チルホルムアミド ジメチルアセタール(0.25 g, 2.10
mmol)を加え、24時間還流した。溶媒留去後、得られた
残渣をシクロヘキサンより再結晶し、白色針状晶の合成
例１２のホルムアミジン(0.47 g, 収率 90%)を得た。Mp
200-201°C; FAB-MS: m/z 285 (MH+); 1H-NMR (CDC
l3): 2.30 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 3.16 (6H, s,
NMe2), 3.46 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.37 (1H,
td,J = 7.4, 1.6, 9-H), 7.50 (1H, td, J = 7.4, 1.6,
10-H), 7.63 (1H, dd, J =7.4, 1.6, 8-H), 7.77 (1
H, dd, J = 7.4, 1.6, 11-H), 8.68 (1H, s, CHNMe2),
8.77 (1H, s, 2-H); C15H16N4Sに対する理論分析値：C,
63.35; H, 5.67; N,19.70. 元素分析: C, 63.22; H,
5.57; N, 19.40.
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】＜合成例１３＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-
ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)
アセトアミジンの合成（化１７：Ｒ＝メチル） 化１７の左側に示す化合物(250 mg, 1.09 mmol)とN,N-
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(190 mg, 1.4
1 mmol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、16時間還流した。
溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 5 : 1)より精製し、
n-ヘキサン/ 酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成
例１３のアセトアミジン(0.24 g, 収率 74%)を得た。Mp
144-146°C; FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-NMR (CDCl
3): 2.17 (3H, s, Me), 2.83 (2H, t, J = 6.4, SCH2CH
2), 3.12 (6H, br s, NMe2), 3.40 (2H, t, J = 6.4, S
CH2CH2 ), 7.34 (1H, t, J = 7.5, 9-H), 7.47 (1H, t,
J = 7.5, 10-H), 7.62(1H, d, J = 7.5, 8-H), 7.79
(1H, d, J = 7.5, 11-H), 8.82 (1H, s, 2-H); C 16H18N
4Sに対する理論分析値：C, 64.40; H, 6.08; N, 18.78.
元素分析: C, 64.53; H, 6.06; N, 18.89. ＜合成例１４＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンア
ミジンの合成（化１８：Ｒ＝エチル） 氷冷下、N,N-ジメチルプロピオンアミド (0.33 g, 3.27
mmol)に POCl3 (0.30ml, 3.30 mmol)を加え、室温で 2
時間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.50 g,
2.18 mmol)をDME(1,2-ジメトキシエタン) (25 ml)に溶
かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (1.
71 ml, 12.14 mmol)を加え、12時間還流した。反応終了
後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl 3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸
エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例１４のプロピ
オンアミジン(0.10 g, 収率 15%)を得た。Mp 128-130°
C; FAB-MS: m/z 313 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.16 (3
H, t, J =7.6, CH2Me ), 2.66 (2H, q, J = 7.6, CH2M
e), 2.83 (2H, t, J= 6.6, SCH2CH2), 3.12 (6H, s, NM
e2), 3.40 (2H, t, J = 6.6, SCH2CH2 ), 7.35 (1H, t,
J = 7.5, 9-H), 7.49 (1H, t, J = 7.5, 10-H), 7.62
(1H, d, J =7.5, 8-H), 7.79 (1H, d, J = 7.5, 11-H),
8.81 (1H, s, 2-H); C17H20N4Sに対する理論分析値：
C, 65.35 ; H, 6.45 ; N, 17.92. 元素分析: C, 65.19;
H,6.21; N, 17.53.
ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)
アセトアミジンの合成（化１７：Ｒ＝メチル） 化１７の左側に示す化合物(250 mg, 1.09 mmol)とN,N-
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(190 mg, 1.4
1 mmol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、16時間還流した。
溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 5 : 1)より精製し、
n-ヘキサン/ 酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成
例１３のアセトアミジン(0.24 g, 収率 74%)を得た。Mp
144-146°C; FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-NMR (CDCl
3): 2.17 (3H, s, Me), 2.83 (2H, t, J = 6.4, SCH2CH
2), 3.12 (6H, br s, NMe2), 3.40 (2H, t, J = 6.4, S
CH2CH2 ), 7.34 (1H, t, J = 7.5, 9-H), 7.47 (1H, t,
J = 7.5, 10-H), 7.62(1H, d, J = 7.5, 8-H), 7.79
(1H, d, J = 7.5, 11-H), 8.82 (1H, s, 2-H); C 16H18N
4Sに対する理論分析値：C, 64.40; H, 6.08; N, 18.78.
元素分析: C, 64.53; H, 6.06; N, 18.89. ＜合成例１４＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンア
ミジンの合成（化１８：Ｒ＝エチル） 氷冷下、N,N-ジメチルプロピオンアミド (0.33 g, 3.27
mmol)に POCl3 (0.30ml, 3.30 mmol)を加え、室温で 2
時間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.50 g,
2.18 mmol)をDME(1,2-ジメトキシエタン) (25 ml)に溶
かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (1.
71 ml, 12.14 mmol)を加え、12時間還流した。反応終了
後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl 3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸
エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例１４のプロピ
オンアミジン(0.10 g, 収率 15%)を得た。Mp 128-130°
C; FAB-MS: m/z 313 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.16 (3
H, t, J =7.6, CH2Me ), 2.66 (2H, q, J = 7.6, CH2M
e), 2.83 (2H, t, J= 6.6, SCH2CH2), 3.12 (6H, s, NM
e2), 3.40 (2H, t, J = 6.6, SCH2CH2 ), 7.35 (1H, t,
J = 7.5, 9-H), 7.49 (1H, t, J = 7.5, 10-H), 7.62
(1H, d, J =7.5, 8-H), 7.79 (1H, d, J = 7.5, 11-H),
8.81 (1H, s, 2-H); C17H20N4Sに対する理論分析値：
C, 65.35 ; H, 6.45 ; N, 17.92. 元素分析: C, 65.19;
H,6.21; N, 17.53.
【０１０５】
【化１８】
【０１０６】＜合成例１５＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-
ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)
ベンズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝フェニル） 氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (0.39 g, 2.62 mmo
l)に POCl3 (0.27 ml,2.84 mmol)を加え、室温で 2 時
間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.50 g, 2.1
8 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を徐々に加え
た。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43 mmol)を加
え、8 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHC
O3水溶液で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽出した。
有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(n-ヘキサン /アセトン, 4 : 1)よ
り精製した後、 n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、
白色針状晶の合成例１５のベンズアミジン(0.76 g, 収
率 97%)を得た。Mp 108-109°C; FAB-MS: m/z 361 (MH
+); 1H-NMR (CDCl3): 2.88 (2H, t, J = 6.5, SCH2C
H2), 2.92 (6H, br s, NMe2), 3.48 (2H, t, J = 6.5,
SCH2CH2 ), 7.20-7.38 (6H, m, 9-H および フェニル-
H), 7.45 (1H, td, J = 7.5, 1.5, 10-H), 7.61 (1H, d
d, J = 7.5, 1.5, 8-H), 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.5,
11-H), 8.48 (1H, s, 2-H); C21H20N4Sに対する理論分
析値：C, 69.97; H, 5.59; N, 15.54. 元素分析: C, 7
0.01; H, 5.70; N, 15.29. ＜合成例１６＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベン
ズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝4-クロロフェニル） 氷冷下、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (0.48 g,
2.62 mmol)に POCl3(0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、室
温で 2 時間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.
50 g, 2.18 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を徐
々に加えた。次にトリエチルアミン (0.9 ml, 6.43 mmo
l)を加え、24 時間還流した。反応終了後、水を加え、
飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽
出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4
: 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結
晶し、白色針状晶の合成例１６のクロロベンズアミジン
(0.10 g, 収率 11%)を得た。 Mp 175-177°C; FAB-MS:
m/z 395 (MH+), 397 (MH+ +2); 1H-NMR (CDCl3):2.88
(2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.99-3.17 (6H, br s, NM
e2), 3.47 (2H, t,J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.18 (2H, m,
3', 5'-フェニル H), 7.26 (2H, m, 2', 6'-フェニル
H), 7.36 (1H, td, J = 7.4, 1.6, 9-H), 7.49 (1H, t
d, J = 7.4,1.6, 10-H), 7.62 (1H, dd, J = 7.4, 1.6,
8-H), 7.72 (1H, dd, J = 7.4, 1.6, 11-H), 8.49 (1
H, s, 2-H); C21H19ClN4Sに対する理論分析値：C, 63.8
7; H,4.85; N, 14.19. 元素分析: C, 63.65; H, 4.94;
N, 14.00. ＜合成例１７＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベ
ンズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝4-フルオロフェニ
ル） 氷冷下、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (0.44
g, 2.62 mmol)に POCl 3 (0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、
室温で 2 時間撹拌した後、 化１８の左側に示す化合物
(0.50 g, 2.18 mmol)を1,2-ジメトキシ-エタン(50 ml)
に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン
(0.90 ml, 6.43 mmol)を加え、1 時間還流した。反応
終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性に
した後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘ
キサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/
酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例１６のフ
ルオロベンズアミジン(0.64 g, 収率 78%)を得た。Mp 7
5-77°C; FAB-MS: m/z 379 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):
2.88 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.97-3.17 (6H, br
s, NMe2), 3.47 (2H,t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.00 (2
H, m, 3', 5'-フェニル H), 7.22 (2H, m, 2', 6'-フェ
ニル H), 7.35 (1H, td, J = 7.4, 1.5, 9-H), 7.46 (1
H, td, J = 7.4, 1.5, 10-H), 7.60 (1H, dd, J = 7.4,
1.5, 8-H), 7.73 (1H, dd, J = 7.4,1.5, 11-H), 8.45
(1H, s, 2-H); C21H19FN4S・1/2C6H14に対する理論分
析値：C, 68.38; H, 6.22; N, 13.29. 元素分析: C, 6
8.27; H, 6.34; N, 13.31. ＜合成例１８＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベン
ズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝3-メチルフェニル） 氷冷下、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (0.43 g,
2.62 mmol)に POCl3(0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、室
温で 2 時間撹拌した後、 化１８の左側に示す化合物
(0.50 g, 2.18 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を
徐々に加えた。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43
mmol)を加え、20 時間還流した。反応終了後、水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3
で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセト
ン, 4 : 1)より精製した後、 n-ヘキサン/酢酸エチルよ
り再結晶し、白色結晶の合成例１８メチルベンズアミジ
ン(0.51 g, 収率 63%)を得た。Mp 95-96°C; FAB-MS: m
/z 375 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.30 (3H, s, Me),
2.90 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.96-3.36 (6H, br
s, NMe2), 3.50 (2H, t,J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.07-7.2
1 (4H, m, フェニル-H), 7.37 (1H, td, J = 7.5, 1.6,
9-H), 7.48 (1H, td, J = 7.5, 1.6, 10-H), 7.63 (1
H, dd, J = 7.5, 1.5, 8-H), 7.73 (1H, dd, J = 7.5,
1.6, 11-H), 8.47 (1H, s, 2-H); C22H22N4Sに対する理
論分析値：C, 70.56; H, 5.92; N, 14.96. 元素分析:
C, 70.46; H,6.00; N, 14.69. ＜合成例１９＞N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4
-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合成
（化１９右上の化合物：Ｒ＝Ｈ） 合成例１２のアミジン(0.47 g, 1.65 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml) に溶かし、NH 2OH・HCl (0.69 g, 9.9 mmol)を
加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗し、ジオキサン より再結
晶し、白色結晶の合成例１９のホルムアミドオキシム
(0.40 g, 収率 89%)を得た。Mp 243-246°C; IR (KBr):
3440 br, 3180, 3090 cm-1 ( OH or NH); EI-MS: m/z
272 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.78(2H, t, J = 6.2,
SCH2CH2), 3.46 (2H, t, J = 6.2, SCH2CH2), 7.44-7.7
1 (4H, m, 8, 9, 10, 11-H), 8.03 (1H, d, J = 9.8, D
2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.73 (1H,
s, 2-H), 8.86 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能な
NH), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C13H12N
4OS・1/5H2Oに対する理論分析値：C, 56.59; H, 4.53;
N, 20.31. 元素分析: C, 56.91; H, 4.56; N,20.04.
ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)
ベンズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝フェニル） 氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (0.39 g, 2.62 mmo
l)に POCl3 (0.27 ml,2.84 mmol)を加え、室温で 2 時
間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.50 g, 2.1
8 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を徐々に加え
た。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43 mmol)を加
え、8 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHC
O3水溶液で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽出した。
有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(n-ヘキサン /アセトン, 4 : 1)よ
り精製した後、 n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、
白色針状晶の合成例１５のベンズアミジン(0.76 g, 収
率 97%)を得た。Mp 108-109°C; FAB-MS: m/z 361 (MH
+); 1H-NMR (CDCl3): 2.88 (2H, t, J = 6.5, SCH2C
H2), 2.92 (6H, br s, NMe2), 3.48 (2H, t, J = 6.5,
SCH2CH2 ), 7.20-7.38 (6H, m, 9-H および フェニル-
H), 7.45 (1H, td, J = 7.5, 1.5, 10-H), 7.61 (1H, d
d, J = 7.5, 1.5, 8-H), 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.5,
11-H), 8.48 (1H, s, 2-H); C21H20N4Sに対する理論分
析値：C, 69.97; H, 5.59; N, 15.54. 元素分析: C, 7
0.01; H, 5.70; N, 15.29. ＜合成例１６＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベン
ズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝4-クロロフェニル） 氷冷下、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (0.48 g,
2.62 mmol)に POCl3(0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、室
温で 2 時間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.
50 g, 2.18 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を徐
々に加えた。次にトリエチルアミン (0.9 ml, 6.43 mmo
l)を加え、24 時間還流した。反応終了後、水を加え、
飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽
出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4
: 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結
晶し、白色針状晶の合成例１６のクロロベンズアミジン
(0.10 g, 収率 11%)を得た。 Mp 175-177°C; FAB-MS:
m/z 395 (MH+), 397 (MH+ +2); 1H-NMR (CDCl3):2.88
(2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.99-3.17 (6H, br s, NM
e2), 3.47 (2H, t,J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.18 (2H, m,
3', 5'-フェニル H), 7.26 (2H, m, 2', 6'-フェニル
H), 7.36 (1H, td, J = 7.4, 1.6, 9-H), 7.49 (1H, t
d, J = 7.4,1.6, 10-H), 7.62 (1H, dd, J = 7.4, 1.6,
8-H), 7.72 (1H, dd, J = 7.4, 1.6, 11-H), 8.49 (1
H, s, 2-H); C21H19ClN4Sに対する理論分析値：C, 63.8
7; H,4.85; N, 14.19. 元素分析: C, 63.65; H, 4.94;
N, 14.00. ＜合成例１７＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベ
ンズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝4-フルオロフェニ
ル） 氷冷下、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (0.44
g, 2.62 mmol)に POCl 3 (0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、
室温で 2 時間撹拌した後、 化１８の左側に示す化合物
(0.50 g, 2.18 mmol)を1,2-ジメトキシ-エタン(50 ml)
に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン
(0.90 ml, 6.43 mmol)を加え、1 時間還流した。反応
終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性に
した後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘ
キサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/
酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例１６のフ
ルオロベンズアミジン(0.64 g, 収率 78%)を得た。Mp 7
5-77°C; FAB-MS: m/z 379 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):
2.88 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.97-3.17 (6H, br
s, NMe2), 3.47 (2H,t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.00 (2
H, m, 3', 5'-フェニル H), 7.22 (2H, m, 2', 6'-フェ
ニル H), 7.35 (1H, td, J = 7.4, 1.5, 9-H), 7.46 (1
H, td, J = 7.4, 1.5, 10-H), 7.60 (1H, dd, J = 7.4,
1.5, 8-H), 7.73 (1H, dd, J = 7.4,1.5, 11-H), 8.45
(1H, s, 2-H); C21H19FN4S・1/2C6H14に対する理論分
析値：C, 68.38; H, 6.22; N, 13.29. 元素分析: C, 6
8.27; H, 6.34; N, 13.31. ＜合成例１８＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベ
ンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベン
ズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝3-メチルフェニル） 氷冷下、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (0.43 g,
2.62 mmol)に POCl3(0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、室
温で 2 時間撹拌した後、 化１８の左側に示す化合物
(0.50 g, 2.18 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を
徐々に加えた。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43
mmol)を加え、20 時間還流した。反応終了後、水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3
で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセト
ン, 4 : 1)より精製した後、 n-ヘキサン/酢酸エチルよ
り再結晶し、白色結晶の合成例１８メチルベンズアミジ
ン(0.51 g, 収率 63%)を得た。Mp 95-96°C; FAB-MS: m
/z 375 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.30 (3H, s, Me),
2.90 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.96-3.36 (6H, br
s, NMe2), 3.50 (2H, t,J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.07-7.2
1 (4H, m, フェニル-H), 7.37 (1H, td, J = 7.5, 1.6,
9-H), 7.48 (1H, td, J = 7.5, 1.6, 10-H), 7.63 (1
H, dd, J = 7.5, 1.5, 8-H), 7.73 (1H, dd, J = 7.5,
1.6, 11-H), 8.47 (1H, s, 2-H); C22H22N4Sに対する理
論分析値：C, 70.56; H, 5.92; N, 14.96. 元素分析:
C, 70.46; H,6.00; N, 14.69. ＜合成例１９＞N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4
-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合成
（化１９右上の化合物：Ｒ＝Ｈ） 合成例１２のアミジン(0.47 g, 1.65 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml) に溶かし、NH 2OH・HCl (0.69 g, 9.9 mmol)を
加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗し、ジオキサン より再結
晶し、白色結晶の合成例１９のホルムアミドオキシム
(0.40 g, 収率 89%)を得た。Mp 243-246°C; IR (KBr):
3440 br, 3180, 3090 cm-1 ( OH or NH); EI-MS: m/z
272 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.78(2H, t, J = 6.2,
SCH2CH2), 3.46 (2H, t, J = 6.2, SCH2CH2), 7.44-7.7
1 (4H, m, 8, 9, 10, 11-H), 8.03 (1H, d, J = 9.8, D
2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.73 (1H,
s, 2-H), 8.86 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能な
NH), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C13H12N
4OS・1/5H2Oに対する理論分析値：C, 56.59; H, 4.53;
N, 20.31. 元素分析: C, 56.91; H, 4.56; N,20.04.
【０１０７】
【化１９】
【０１０８】＜合成例２０＞N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾ
チエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオキ
シムの合成（化１９右上の化合物：Ｒ＝メチル） 合成例１３のアミジン(200 mg, 0.67 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml) に溶かし、NH2OH・HCl (56 mg, 0.80 mmol)を加
え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗し、EtOHより再結晶し、白色
結晶の合成例２０のアセトアミドオキシム(170 mg, 収
率 89%)を得た。Mp 212-215°C; IR (KBr): 3380, 3120
cm-1 (NHor OH); FAB-MS: m/z 287 (MH+); 1H-NMR (D
MSO-d6): 2.34 (3H, s, Me ), 2.72 (2H, t, J = 6.4,
SCH2CH2), 3.48 (2H, t, J = 6.4, SCH2CH2), 7.45-7.7
2(4H, m, 8, 9, 10, 11-H), 8.43 (1H, s, D2Oにより交
換可能なNH), 8.72 (1H,s, 2-H), 10.55 (1H, s, D2Oに
より交換可能なOH); C14H14N4OSに対する理論分析値：
C, 58.72; H, 4.93; N, 19.57. 元素分析: C, 58.42;
H, 5.04; N, 19.41. ＜実施例１０＞N-[4-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イ
ル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムア
ミドオキシムの合成（化１９：Ａ−３−Ｈ） 合成例１９のアミドオキシム(0.30 g, 1.10 mmol)を乾
燥ジオキサン (8 ml)に溶かした後、 乾燥MeOH (14 ml)
およびNH2OH・HCl (0.46 g, 6.62 mmol)を加え、24 時
間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHC
O3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3 で抽出した。
有機層を常法処理し、得られた白色固体 n-ヘキサン/酢
酸エチルより再結晶し、白色結晶の実施例１０のホルム
アミドオキシム(0.07 g, 収率 22%)を得た。Mp 183-185
°C; IR (KBr): cm-1 3290, 3230 (NH or OH); FAB-MS:
m/z 289 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.94 (1H, m, on
e of SCH2CH2), 3.14 (2H, m, each one of SCH2CH2),
3.48 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.75 (1H, d, J = 9.
8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NOH), 7.49-
7.62 (3H, m, 7, 8, 9-H), 7.75 (1H, d, J = 6.9, 6-
H), 9.14 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 10.71 (1
H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.22 (1H, d, J = 9.
8, D2Oにより交換可能なNH); C13H12N4O2Sに対する理論
分析値：C, 54.16; H, 4.20; N, 19.43. 元素分析: C,
54.04; H, 4.33; N, 19.21. ＜実施例１１＞N-[4-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化１９：Ａ−３−CH3） 合成例２０のアミドオキシム(0.10 g, 0.35 mmol)を乾
燥ジオキサン (8 ml)に溶かした後、乾燥MeOH (4 ml)お
よびNH2OH・HCl (150 mg, 2.10 mmol)を加え、室温で 6
時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和N
aHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固
体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色結晶の実
施例１１のホルムアミドオキシム(0.10 g, 収率 95%)を
得た。Mp 184-186°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or
OH); FAB-MS: m/z 303 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.06
(1H, m, one of SCH2CH2), 2.47 (3H, s, Me), 3.11-
3.33 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.55 (1H, m, on
e of SCH2CH2), 6.84 (1H, d, J = 10.3, D2Oの添加で
シングレットに変化, NCH=NO), 7.38-7.55 (4H, m,D2O
の添加で3Hに変化, 7, 8, 9-H および D2Oにより交換可
能なOH ), 7.74 (1H, d, J = 6.8, 6-H), 11.40 (1H,
d, J = 10.3, D2Oにより交換可能なNH); C14H 14N4O2S・
1/5C2H5OH・9/10HClに対する理論分析値：C, 50.17; H,
4.66; N, 16.26. 元素分析: C, 49.87; H, 4.27; N, 1
6.07. ＜実施例１２＞N-[4-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−３−C2H5） 合成例１４のアミジン(94 mg, 0.30 mmol)を 乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (42 mg, 0.60 mmol)
を加え、室温で 18 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 n-ヘキサン/酢
酸エチルより再結晶し、白色結晶の実施例１２のホルム
アミドオキシム(84 mg, 収率 88%)を得た。Mp 143-145
°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or OH); FAB-MS: m/
z 317 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.39 (3H, t, J = 7.
5, CH2Me), 2.58 (1H, m, one of SCH2CH2), 2.85 (2H,
q, J= 7.5, CH2Me), 3.26 (2H, m, each one of SCH2C
H2), 3.61 (1H, m, one of SCH2CH2), 7.26-7.55 (5H,
m, changed ot 4H after addition of D2O, 7, 8, 9-H,
NCH=NO および D2Oにより交換可能なOH), 7.76 (1H, d
d, J = 7.2, 1.7, 6-H), 12.34 (1H, d, J = 10.4, D2O
により交換可能なNH); C15H16N4O2Sに対する理論分析
値：C, 56.95; H, 5.10; N, 17.71. 元素分析: C, 56.6
8; H, 5.12; N, 17.62.
チエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオキ
シムの合成（化１９右上の化合物：Ｒ＝メチル） 合成例１３のアミジン(200 mg, 0.67 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml) に溶かし、NH2OH・HCl (56 mg, 0.80 mmol)を加
え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗し、EtOHより再結晶し、白色
結晶の合成例２０のアセトアミドオキシム(170 mg, 収
率 89%)を得た。Mp 212-215°C; IR (KBr): 3380, 3120
cm-1 (NHor OH); FAB-MS: m/z 287 (MH+); 1H-NMR (D
MSO-d6): 2.34 (3H, s, Me ), 2.72 (2H, t, J = 6.4,
SCH2CH2), 3.48 (2H, t, J = 6.4, SCH2CH2), 7.45-7.7
2(4H, m, 8, 9, 10, 11-H), 8.43 (1H, s, D2Oにより交
換可能なNH), 8.72 (1H,s, 2-H), 10.55 (1H, s, D2Oに
より交換可能なOH); C14H14N4OSに対する理論分析値：
C, 58.72; H, 4.93; N, 19.57. 元素分析: C, 58.42;
H, 5.04; N, 19.41. ＜実施例１０＞N-[4-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イ
ル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムア
ミドオキシムの合成（化１９：Ａ−３−Ｈ） 合成例１９のアミドオキシム(0.30 g, 1.10 mmol)を乾
燥ジオキサン (8 ml)に溶かした後、 乾燥MeOH (14 ml)
およびNH2OH・HCl (0.46 g, 6.62 mmol)を加え、24 時
間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHC
O3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3 で抽出した。
有機層を常法処理し、得られた白色固体 n-ヘキサン/酢
酸エチルより再結晶し、白色結晶の実施例１０のホルム
アミドオキシム(0.07 g, 収率 22%)を得た。Mp 183-185
°C; IR (KBr): cm-1 3290, 3230 (NH or OH); FAB-MS:
m/z 289 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.94 (1H, m, on
e of SCH2CH2), 3.14 (2H, m, each one of SCH2CH2),
3.48 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.75 (1H, d, J = 9.
8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NOH), 7.49-
7.62 (3H, m, 7, 8, 9-H), 7.75 (1H, d, J = 6.9, 6-
H), 9.14 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 10.71 (1
H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.22 (1H, d, J = 9.
8, D2Oにより交換可能なNH); C13H12N4O2Sに対する理論
分析値：C, 54.16; H, 4.20; N, 19.43. 元素分析: C,
54.04; H, 4.33; N, 19.21. ＜実施例１１＞N-[4-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化１９：Ａ−３−CH3） 合成例２０のアミドオキシム(0.10 g, 0.35 mmol)を乾
燥ジオキサン (8 ml)に溶かした後、乾燥MeOH (4 ml)お
よびNH2OH・HCl (150 mg, 2.10 mmol)を加え、室温で 6
時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和N
aHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固
体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色結晶の実
施例１１のホルムアミドオキシム(0.10 g, 収率 95%)を
得た。Mp 184-186°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or
OH); FAB-MS: m/z 303 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.06
(1H, m, one of SCH2CH2), 2.47 (3H, s, Me), 3.11-
3.33 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.55 (1H, m, on
e of SCH2CH2), 6.84 (1H, d, J = 10.3, D2Oの添加で
シングレットに変化, NCH=NO), 7.38-7.55 (4H, m,D2O
の添加で3Hに変化, 7, 8, 9-H および D2Oにより交換可
能なOH ), 7.74 (1H, d, J = 6.8, 6-H), 11.40 (1H,
d, J = 10.3, D2Oにより交換可能なNH); C14H 14N4O2S・
1/5C2H5OH・9/10HClに対する理論分析値：C, 50.17; H,
4.66; N, 16.26. 元素分析: C, 49.87; H, 4.27; N, 1
6.07. ＜実施例１２＞N-[4-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−３−C2H5） 合成例１４のアミジン(94 mg, 0.30 mmol)を 乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (42 mg, 0.60 mmol)
を加え、室温で 18 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 n-ヘキサン/酢
酸エチルより再結晶し、白色結晶の実施例１２のホルム
アミドオキシム(84 mg, 収率 88%)を得た。Mp 143-145
°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or OH); FAB-MS: m/
z 317 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.39 (3H, t, J = 7.
5, CH2Me), 2.58 (1H, m, one of SCH2CH2), 2.85 (2H,
q, J= 7.5, CH2Me), 3.26 (2H, m, each one of SCH2C
H2), 3.61 (1H, m, one of SCH2CH2), 7.26-7.55 (5H,
m, changed ot 4H after addition of D2O, 7, 8, 9-H,
NCH=NO および D2Oにより交換可能なOH), 7.76 (1H, d
d, J = 7.2, 1.7, 6-H), 12.34 (1H, d, J = 10.4, D2O
により交換可能なNH); C15H16N4O2Sに対する理論分析
値：C, 56.95; H, 5.10; N, 17.71. 元素分析: C, 56.6
8; H, 5.12; N, 17.62.
【０１０９】
【化２０】
【０１１０】＜実施例１３＞N-[4-(3-フェニル[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエ
ピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ
−３−C6H5） 合成例１５のアミジン(108 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)
を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結
晶し、白色結晶の実施例１３のホルムアミドオキシム(4
8 mg, 収率 44%)を得た。Mp 177-179°C; IR (KBr): cm
-1 3240, 3186 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 365 (M
H+); 1H-NMR (CDCl3): 2.11 (1H, m,one of SCH2CH2),
3.19-3.39 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.56-3.65
(1H,m, one of SCH2CH2), 6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの
添加でシングレットに変化,NCH=NO), 7.38-7.57 (7H,
m, changed to 6H after addition of D2O, 7, 8, 9-H,
3', 4', 5'-フェニル H および D2Oにより交換可能なO
H ), 7.75 (1H, d, J= 7.2, 6-H), 8.21 (2H, m, 2',
6'-フェニル H), 11.84 (1H, d, J = 10, D2Oにより交
換可能なNH); C19H16N4O2Sに対する理論分析値：C, 62.
64; H, 4.39; N, 15.38. 元素分析: C, 62.43; H, 4.6
4; N, 15.55. ＜実施例１４＞N-[4-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピ
ン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−
３−C6H 4Cl） 合成例１６のアミジン(118 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (209 mg, 3.00 mmol)
を加え、室温で 120 時間撹拌した。反応終了後、反応
液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結
晶し、白色結晶の実施例１４のホルムアミドオキシム(3
6 mg, 収率 30%)を得た。Mp 207-209°C; IR (KBr): cm
-1 3220br (NH or OH); FAB-MS: m/z 399 (MH+), 401
(MH+ +2); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.85-2.09 (1H, m, one
of SCH2CH2), 3.04-3.28 (2H, m, each one of SCH2C
H2),3.34-3.64 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.89 (1H,
d, J = 9.7, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=N
O), 7.55-7.77 (5H, m, 7, 8, 9-H および 3',5'-フェ
ニル H), 7.75 (1H, d, J = 7.1, 6-H), 8.17 (2H, d,
J = 8.6, 2',6'-フェニル H), 10.97 (1H, s, D2Oによ
り交換可能なOH), 11.78 (1H, d, J = 9.7, D2Oにより
交換可能なNH); C19H15ClN4O2Sに対する理論分析値：C,
57.21; H, 3.79;N, 14.05. 元素分析: C, 57.50; H,
4.10; N, 13.66. ＜実施例１５＞N-[4-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエ
ピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ
−３−C 6H4F） 合成例１７のアミジン(113 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (292 mg, 4.20 mmol)
を加え、室温で 96 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、黄色結晶の実施例１５のホルムアミドオキシム(83
mg, 収率 73%)を得た。 Mp 204-207°C; IR (KBr): cm
-1 3250 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 383 (MH+); 1H-
NMR (DMSO-d6): 3.27 (2H, m, SCH2CH2), 3.57 (2H, m,
SCH2CH2), 6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシング
レットに変化, NCH=NO), 7.14-7.24 (3H, m, changed t
o 2H, 3',5'-フェニル H およびD2Oにより交換可能なO
H), 7.26-7.54 (3H, m, 7, 8, 9-H), 7.77 (1H, d, J =
7.2, 6-H), 8.18-8.26 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 1
1.77 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C19H
15FN4O2Sに対する理論分析値：C, 59.68; H, 3.95;N, 1
4.65. 元素分析: C, 59.94; H, 4.23; N, 14.74. ＜実施例１６＞N-[4-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピ
ン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−
３−C6H 4CH3） 合成例１８のアミジン(112 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (250 mg, 3.60 mmol)
を加え、室温で 48 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結
晶し、白色結晶の実施例１６のホルムアミドオキシム(4
5 mg, 収率 40%)を得た。Mp 178-180°C; IR (KBr): cm
-1 3240 br, 3060 (OH or NH), 1660 (C=N); FAB-MS: m
/z 379 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.10 (1H, m, one of
SCH2CH2), 3.43 (3H, s, Me), 3.19-3.38 (2H, m, eac
h one of SCH2CH2), 3.59 (1H, m, one of SCH2CH2),
6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変
化, NCH=NO), 7.30-7.50 (6H, m, D2Oの添加で5Hに変
化, 7, 8, 9-H, 4', 5'-フェニル H および D2Oにより
交換可能なOH), 7.75 (1H,d, J = 7.1, 6-H), 8.03 (2
H, m, 2',6'-フェニル H), 11.86 (1H, d, J = 10,D2O
により交換可能なNH); C20H18N4O2Sに対する理論分析
値：C, 63.48; H, 4.79; N, 14.80. 元素分析: C, 63.3
1; H, 4.83; N, 14.59. ＜合成例２１＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)アセ
トアミジンの合成（化２２：Ｒ＝メチル） 化２１に示す反応式によって化２２の左側に示す化合物
を調製し、この化合物(1.63 g, 10 mmol)と、N,N-ジメ
チルアセトアミド ジメチルアセタール(2.01 g,15 mmo
l)とを乾燥トルエン (40 ml) 中、26 時間還流した。溶
媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 4: 1)より分離
し、無色油状物質の合成例２１のアセトアミジン(0.31
g, 収率 13.3%)を得た。FAB-MS: m/z 233 (MH+); 1H-N
MR (CDCl3): 1.57 (2H, m, 7-H), 1.72 (2H, m, 6-H),
1.87 (2H, m, 8-H), 2.12 (3H, s, Me), 2.79 (2H, t,
J =5.5, 5-H), 3.02 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.14 (6
H, s, NMe2), 8.51 (1H, s,2-H); 高分解 FAB-MS: m/z
C13H21N4に対する計算値：233.1766. 元素分析: 233.17
49(MH+).
オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエ
ピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ
−３−C6H5） 合成例１５のアミジン(108 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)
を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結
晶し、白色結晶の実施例１３のホルムアミドオキシム(4
8 mg, 収率 44%)を得た。Mp 177-179°C; IR (KBr): cm
-1 3240, 3186 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 365 (M
H+); 1H-NMR (CDCl3): 2.11 (1H, m,one of SCH2CH2),
3.19-3.39 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.56-3.65
(1H,m, one of SCH2CH2), 6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの
添加でシングレットに変化,NCH=NO), 7.38-7.57 (7H,
m, changed to 6H after addition of D2O, 7, 8, 9-H,
3', 4', 5'-フェニル H および D2Oにより交換可能なO
H ), 7.75 (1H, d, J= 7.2, 6-H), 8.21 (2H, m, 2',
6'-フェニル H), 11.84 (1H, d, J = 10, D2Oにより交
換可能なNH); C19H16N4O2Sに対する理論分析値：C, 62.
64; H, 4.39; N, 15.38. 元素分析: C, 62.43; H, 4.6
4; N, 15.55. ＜実施例１４＞N-[4-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピ
ン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−
３−C6H 4Cl） 合成例１６のアミジン(118 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (209 mg, 3.00 mmol)
を加え、室温で 120 時間撹拌した。反応終了後、反応
液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結
晶し、白色結晶の実施例１４のホルムアミドオキシム(3
6 mg, 収率 30%)を得た。Mp 207-209°C; IR (KBr): cm
-1 3220br (NH or OH); FAB-MS: m/z 399 (MH+), 401
(MH+ +2); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.85-2.09 (1H, m, one
of SCH2CH2), 3.04-3.28 (2H, m, each one of SCH2C
H2),3.34-3.64 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.89 (1H,
d, J = 9.7, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=N
O), 7.55-7.77 (5H, m, 7, 8, 9-H および 3',5'-フェ
ニル H), 7.75 (1H, d, J = 7.1, 6-H), 8.17 (2H, d,
J = 8.6, 2',6'-フェニル H), 10.97 (1H, s, D2Oによ
り交換可能なOH), 11.78 (1H, d, J = 9.7, D2Oにより
交換可能なNH); C19H15ClN4O2Sに対する理論分析値：C,
57.21; H, 3.79;N, 14.05. 元素分析: C, 57.50; H,
4.10; N, 13.66. ＜実施例１５＞N-[4-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエ
ピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ
−３−C 6H4F） 合成例１７のアミジン(113 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (292 mg, 4.20 mmol)
を加え、室温で 96 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、黄色結晶の実施例１５のホルムアミドオキシム(83
mg, 収率 73%)を得た。 Mp 204-207°C; IR (KBr): cm
-1 3250 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 383 (MH+); 1H-
NMR (DMSO-d6): 3.27 (2H, m, SCH2CH2), 3.57 (2H, m,
SCH2CH2), 6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシング
レットに変化, NCH=NO), 7.14-7.24 (3H, m, changed t
o 2H, 3',5'-フェニル H およびD2Oにより交換可能なO
H), 7.26-7.54 (3H, m, 7, 8, 9-H), 7.77 (1H, d, J =
7.2, 6-H), 8.18-8.26 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 1
1.77 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C19H
15FN4O2Sに対する理論分析値：C, 59.68; H, 3.95;N, 1
4.65. 元素分析: C, 59.94; H, 4.23; N, 14.74. ＜実施例１６＞N-[4-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピ
ン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−
３−C6H 4CH3） 合成例１８のアミジン(112 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (250 mg, 3.60 mmol)
を加え、室温で 48 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結
晶し、白色結晶の実施例１６のホルムアミドオキシム(4
5 mg, 収率 40%)を得た。Mp 178-180°C; IR (KBr): cm
-1 3240 br, 3060 (OH or NH), 1660 (C=N); FAB-MS: m
/z 379 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.10 (1H, m, one of
SCH2CH2), 3.43 (3H, s, Me), 3.19-3.38 (2H, m, eac
h one of SCH2CH2), 3.59 (1H, m, one of SCH2CH2),
6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変
化, NCH=NO), 7.30-7.50 (6H, m, D2Oの添加で5Hに変
化, 7, 8, 9-H, 4', 5'-フェニル H および D2Oにより
交換可能なOH), 7.75 (1H,d, J = 7.1, 6-H), 8.03 (2
H, m, 2',6'-フェニル H), 11.86 (1H, d, J = 10,D2O
により交換可能なNH); C20H18N4O2Sに対する理論分析
値：C, 63.48; H, 4.79; N, 14.80. 元素分析: C, 63.3
1; H, 4.83; N, 14.59. ＜合成例２１＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)アセ
トアミジンの合成（化２２：Ｒ＝メチル） 化２１に示す反応式によって化２２の左側に示す化合物
を調製し、この化合物(1.63 g, 10 mmol)と、N,N-ジメ
チルアセトアミド ジメチルアセタール(2.01 g,15 mmo
l)とを乾燥トルエン (40 ml) 中、26 時間還流した。溶
媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 4: 1)より分離
し、無色油状物質の合成例２１のアセトアミジン(0.31
g, 収率 13.3%)を得た。FAB-MS: m/z 233 (MH+); 1H-N
MR (CDCl3): 1.57 (2H, m, 7-H), 1.72 (2H, m, 6-H),
1.87 (2H, m, 8-H), 2.12 (3H, s, Me), 2.79 (2H, t,
J =5.5, 5-H), 3.02 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.14 (6
H, s, NMe2), 8.51 (1H, s,2-H); 高分解 FAB-MS: m/z
C13H21N4に対する計算値：233.1766. 元素分析: 233.17
49(MH+).
【０１１１】
【化２１】
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】＜合成例２２＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,
8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-
4-イル)プロピオンアミジンの合成（化２３：Ｒ＝エチ
ル） 化２３の左側に示す化合物(1.00 g, 6.13 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオンアミド (0.
68 g, 6.75 mmol)および POCl3 (0.85 ml, 9.06 mmol)
を加えた。次にトリエチルアミン (4.30 ml, 30.65 mmo
l)を加え、50時間還流した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl
3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中
性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸
エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例２２
のプロピオンアミジン(0.83 g, 収率 54.7%)を得た。FA
B-MS: m/z 247 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.60 (3H, t,
J = 7.6, CH2Me), 1.57(2H, m, 7-H), 1.70 (2H, m, 6
-H), 1.86 (2H, m, 8-H), 2.46 (2H, q, J = 7.6,CH2M
e), 2.75 (2H, t, J =5.5, 5-H), 2.93 (2H, t, J = 5.
5, 9-H), 3.09 (6H, s, NMe2), 8.52 (1H, s, 2-H); C
14H22N4・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 65.85; H, 9.
08; N, 21.94. 元素分析: C, 66.04; H, 8.76; N, 21.7
0.
8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-
4-イル)プロピオンアミジンの合成（化２３：Ｒ＝エチ
ル） 化２３の左側に示す化合物(1.00 g, 6.13 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオンアミド (0.
68 g, 6.75 mmol)および POCl3 (0.85 ml, 9.06 mmol)
を加えた。次にトリエチルアミン (4.30 ml, 30.65 mmo
l)を加え、50時間還流した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl
3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中
性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸
エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例２２
のプロピオンアミジン(0.83 g, 収率 54.7%)を得た。FA
B-MS: m/z 247 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.60 (3H, t,
J = 7.6, CH2Me), 1.57(2H, m, 7-H), 1.70 (2H, m, 6
-H), 1.86 (2H, m, 8-H), 2.46 (2H, q, J = 7.6,CH2M
e), 2.75 (2H, t, J =5.5, 5-H), 2.93 (2H, t, J = 5.
5, 9-H), 3.09 (6H, s, NMe2), 8.52 (1H, s, 2-H); C
14H22N4・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 65.85; H, 9.
08; N, 21.94. 元素分析: C, 66.04; H, 8.76; N, 21.7
0.
【０１１４】
【化２３】
【０１１５】＜合成例２３＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,
8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-
4-イル)ベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝フェニ
ル） 化２３の左側に示す化合物(750 mg, 4.60 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチルベンズアミド (754 m
g, 5.06 mmol)および POCl3 (0.65 ml, 6.93 mmol)を加
えた。次にトリエチルアミン (1.80 ml, 12.86 mmol)を
加え、52 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3
で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性
アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エ
チル, 8 : 1)より分離した後、更に石油エーテルより再
結晶し、白色結晶の合成例２３のベンズアミジン(706.9
mg,収率 52.3%)を得た。Mp 95-96 °C; FAB-MS: m/z
295 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.51 (2H, m, 7-H), 1.60
(2H, m, 6-H), 1.81 (2H, m, 8-H), 2.75 (2H, t,J =
5.5, 5-H), 2.84 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.05 (6H, b
r s, NMe2), 7.25 (5H, m, フェニル-H), 8.26 (1H, s,
2-H); C18H22N4に対する理論分析値： C, 73.44; H,
7.53; N, 19.03. 元素分析: C, 73.36; H, 7.54; N, 1
8.93. ＜合成例２４＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-ク
ロロベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝4-クロロフェ
ニル） 化２３の左側に示す化合物(2.00 g, 12.27 mmol)を乾燥
CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミ
ド (2.48 g, 13.50 mmol)および POCl3 (1.75ml, 18.65
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (5.15 ml, 36.
79 mmol)を加え、52 時間還流した。反応終了後、反応
液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の
合成例２４のクロロベンズアミジン(0.89 g, 収率 22.1
%)を得た。FAB-MS: m/z 329 (MH+), 331 (MH++2); 1H-
NMR (CDCl3): 1.54 (2H, m, 7-H), 1.64 (2H, m, 6-H),
1.84 (2H, m, 8-H), 2.77 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.
89 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.06 (6H, br s, NMe2),
7.13 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.29 (2H, m, 2',6'
-フェニル H), 8.26 (1H, s, 2-H); C18H21ClN4・1/3CH
3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.77; H, 6.61; N,
15.64. 元素分析: C, 64.56; H, 6.69; N, 16.02. ＜合成例２５＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フ
ルオロベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝4-フルオロ
フェニル） 化２３の左側に示す化合物(1.10 g, 6.75 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズア
ミド (1.24 g, 7.42 mmol)および POCl3 (0.95ml, 10.1
2 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (2.85 ml, 2
0.36 mmol)を加え、50 時間還流した。反応終了後、反
応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にし
た後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られ
た残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘ
キサン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離した後、更に石油
エーテルより再結晶し、無色柱状晶の合成例２５のフル
オロベンズアミジン(0.86 g, 収率 41.1%)を得た。Mp 7
3-74 °C ; FAB-MS: m/z 313 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):
1.49 (2H, m, 7-H), 1.60 (2H, m, 6-H), 1.81 (2H,m,
8-H), 2.71 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.80 (2H, t, J
= 5.5, 9-H), 3.02 (6H, br s, NMe2), 6.94 (2H, m,
3',5'-フェニル H), 7.15 (2H, m, 2',6'-フェニル H),
8.29 (1H, s, 2-H); C18H21FN4に対する理論分析値：
C, 69.21; H, 6.78; N, 17.94. 元素分析: C, 69.46;
H, 6.70; N, 17.88. ＜合成例２６＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メ
チルベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝3-メチルフェ
ニル） 化２３の左側に示す化合物(1.00 g, 6.13 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミ
ド (1.10 g, 6.74 mmol)および POCl3 (0.90 ml, 9.59
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (3.10 ml, 22.1
4 mmol)を加え、28 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の
合成例２６のメチルベンズアミジン(0.35 g, 収率 18.5
%)を得た。FAB-MS: m/z 309 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):
1.50 (2H, m, 7-H), 1.60 (2H,m, 6-H), 1.81 (2H, m,
8-H), 2.26 (3H, s, Me), 2.74 (2H, t, J = 5.5, 5-
H), 2.82 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.03 (6H, br s, NM
e2), 6.92-7.17 (4H, m,フェニル-H), 8.28 (1H, s, 2-
H); C19H24N4・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 71.83;
H, 7.88; N, 17.61. 元素分析: C, 71.61; H, 7.78; N,
17.32. ＜合成例２７＞N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-シクロペ
ンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオキシム
の合成（化２４右上の化合物：Ｒ＝メチル） 合成例２１のアミジン(1.06 g, 0.5 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (0.43 g, 0.6 mmol)を加
え、室温で 10 分間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色
針状晶の合成例２７のアセトアミドオキシム(0.63 g,
収率 57.4%)を得た。Mp 184 °C; IR(KBr): cm-1 3390
(NH or OH);FAB-MS: m/z 221 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d
6): 1.71 (4H, m, 6 および 7-H), 1.94 (2H, m, 8-H),
2.79 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.99 (2H, t, J = 5.5,
9-H), 8.32 (1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.53
(1H, s, 2-H), 10.51 (1H, s,D2Oにより交換可能なOH);
C11H16N4Oに対する理論分析値：C, 59.98; H, 7.32;N,
25.44. 元素分析: C, 59.61; H, 7.30; N, 25.26.
8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-
4-イル)ベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝フェニ
ル） 化２３の左側に示す化合物(750 mg, 4.60 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチルベンズアミド (754 m
g, 5.06 mmol)および POCl3 (0.65 ml, 6.93 mmol)を加
えた。次にトリエチルアミン (1.80 ml, 12.86 mmol)を
加え、52 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3
で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性
アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エ
チル, 8 : 1)より分離した後、更に石油エーテルより再
結晶し、白色結晶の合成例２３のベンズアミジン(706.9
mg,収率 52.3%)を得た。Mp 95-96 °C; FAB-MS: m/z
295 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.51 (2H, m, 7-H), 1.60
(2H, m, 6-H), 1.81 (2H, m, 8-H), 2.75 (2H, t,J =
5.5, 5-H), 2.84 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.05 (6H, b
r s, NMe2), 7.25 (5H, m, フェニル-H), 8.26 (1H, s,
2-H); C18H22N4に対する理論分析値： C, 73.44; H,
7.53; N, 19.03. 元素分析: C, 73.36; H, 7.54; N, 1
8.93. ＜合成例２４＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-ク
ロロベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝4-クロロフェ
ニル） 化２３の左側に示す化合物(2.00 g, 12.27 mmol)を乾燥
CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミ
ド (2.48 g, 13.50 mmol)および POCl3 (1.75ml, 18.65
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (5.15 ml, 36.
79 mmol)を加え、52 時間還流した。反応終了後、反応
液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の
合成例２４のクロロベンズアミジン(0.89 g, 収率 22.1
%)を得た。FAB-MS: m/z 329 (MH+), 331 (MH++2); 1H-
NMR (CDCl3): 1.54 (2H, m, 7-H), 1.64 (2H, m, 6-H),
1.84 (2H, m, 8-H), 2.77 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.
89 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.06 (6H, br s, NMe2),
7.13 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.29 (2H, m, 2',6'
-フェニル H), 8.26 (1H, s, 2-H); C18H21ClN4・1/3CH
3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.77; H, 6.61; N,
15.64. 元素分析: C, 64.56; H, 6.69; N, 16.02. ＜合成例２５＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フ
ルオロベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝4-フルオロ
フェニル） 化２３の左側に示す化合物(1.10 g, 6.75 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズア
ミド (1.24 g, 7.42 mmol)および POCl3 (0.95ml, 10.1
2 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (2.85 ml, 2
0.36 mmol)を加え、50 時間還流した。反応終了後、反
応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にし
た後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られ
た残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘ
キサン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離した後、更に石油
エーテルより再結晶し、無色柱状晶の合成例２５のフル
オロベンズアミジン(0.86 g, 収率 41.1%)を得た。Mp 7
3-74 °C ; FAB-MS: m/z 313 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):
1.49 (2H, m, 7-H), 1.60 (2H, m, 6-H), 1.81 (2H,m,
8-H), 2.71 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.80 (2H, t, J
= 5.5, 9-H), 3.02 (6H, br s, NMe2), 6.94 (2H, m,
3',5'-フェニル H), 7.15 (2H, m, 2',6'-フェニル H),
8.29 (1H, s, 2-H); C18H21FN4に対する理論分析値：
C, 69.21; H, 6.78; N, 17.94. 元素分析: C, 69.46;
H, 6.70; N, 17.88. ＜合成例２６＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メ
チルベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝3-メチルフェ
ニル） 化２３の左側に示す化合物(1.00 g, 6.13 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミ
ド (1.10 g, 6.74 mmol)および POCl3 (0.90 ml, 9.59
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (3.10 ml, 22.1
4 mmol)を加え、28 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の
合成例２６のメチルベンズアミジン(0.35 g, 収率 18.5
%)を得た。FAB-MS: m/z 309 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):
1.50 (2H, m, 7-H), 1.60 (2H,m, 6-H), 1.81 (2H, m,
8-H), 2.26 (3H, s, Me), 2.74 (2H, t, J = 5.5, 5-
H), 2.82 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.03 (6H, br s, NM
e2), 6.92-7.17 (4H, m,フェニル-H), 8.28 (1H, s, 2-
H); C19H24N4・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 71.83;
H, 7.88; N, 17.61. 元素分析: C, 71.61; H, 7.78; N,
17.32. ＜合成例２７＞N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-シクロペ
ンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオキシム
の合成（化２４右上の化合物：Ｒ＝メチル） 合成例２１のアミジン(1.06 g, 0.5 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (0.43 g, 0.6 mmol)を加
え、室温で 10 分間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色
針状晶の合成例２７のアセトアミドオキシム(0.63 g,
収率 57.4%)を得た。Mp 184 °C; IR(KBr): cm-1 3390
(NH or OH);FAB-MS: m/z 221 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d
6): 1.71 (4H, m, 6 および 7-H), 1.94 (2H, m, 8-H),
2.79 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.99 (2H, t, J = 5.5,
9-H), 8.32 (1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.53
(1H, s, 2-H), 10.51 (1H, s,D2Oにより交換可能なOH);
C11H16N4Oに対する理論分析値：C, 59.98; H, 7.32;N,
25.44. 元素分析: C, 59.61; H, 7.30; N, 25.26.
【０１１６】
【化２４】
【０１１７】＜実施例１７＞N-[2-(3-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホル
ムアミドオキシム(32b)の合成（化２４：Ｂ−１−CH3） 合成例２７のアミドオキシム(200 mg, 0.91mmol)を乾燥
MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (379 mg, 5.45 mmo
l)を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、反応
液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例１７のホルムアミドオキシム(8
9 mg, 収率 41.3%)を得た。Mp 178-179 °C; FAB-MS: m
/z 237 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.53 (4H, m, 4 お
よび 5-H), 1.76 (2H, m, 6-H), 2.30 (3H, s, Me), 2.
68 (2H, m, 3-H), 2.78 (2H, m, 7-H), 7.65 (1H, d, J
= 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.
44 (1H, br s, D2Oにより交換可能なOH), 11.27 (1H,
d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C11H16N4O2・1/5
CH3OHに対する理論分析値：C, 55.38; H, 6.92; N, 23.
08. 元素分析: C, 55.70; H, 6.83; N, 23.03. ＜実施例１８＞N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化２５：Ｂ−１−C2H5） 合成例２２のアミジン(237.5 mg, 0.97mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (135 mg, 1.94 mmol)を
加え、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例１８のホルムアミドオキシム(1
26.2 mg, 収率 52%)を得た。Mp 164-165 °C; IR (KB
r): cm-1 3220br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
251 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J = 7.5,
CH2Me), 1.56 (4H, m, 4 および 5-H), 1.76 (2H, m,
6-H), 2.67 (4H, m, 3-H および CH2Me), 2.79 (2H, m,
7-H), 7.67 (1H, d, J = 9.8,D2Oの添加でシングレッ
トに変化, NCH=NO), 10.45 (1H, s, D2Oにより交換可能
なOH), 11.45 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なN
H); C12H18N4O2に対する理論分析値：C, 57.58; H, 7.2
5; N, 22.38. 元素分析: C, 57.46; H, 7.16; N,22.45.
キサジアゾール-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホル
ムアミドオキシム(32b)の合成（化２４：Ｂ−１−CH3） 合成例２７のアミドオキシム(200 mg, 0.91mmol)を乾燥
MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (379 mg, 5.45 mmo
l)を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、反応
液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例１７のホルムアミドオキシム(8
9 mg, 収率 41.3%)を得た。Mp 178-179 °C; FAB-MS: m
/z 237 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.53 (4H, m, 4 お
よび 5-H), 1.76 (2H, m, 6-H), 2.30 (3H, s, Me), 2.
68 (2H, m, 3-H), 2.78 (2H, m, 7-H), 7.65 (1H, d, J
= 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.
44 (1H, br s, D2Oにより交換可能なOH), 11.27 (1H,
d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C11H16N4O2・1/5
CH3OHに対する理論分析値：C, 55.38; H, 6.92; N, 23.
08. 元素分析: C, 55.70; H, 6.83; N, 23.03. ＜実施例１８＞N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化２５：Ｂ−１−C2H5） 合成例２２のアミジン(237.5 mg, 0.97mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (135 mg, 1.94 mmol)を
加え、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例１８のホルムアミドオキシム(1
26.2 mg, 収率 52%)を得た。Mp 164-165 °C; IR (KB
r): cm-1 3220br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
251 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J = 7.5,
CH2Me), 1.56 (4H, m, 4 および 5-H), 1.76 (2H, m,
6-H), 2.67 (4H, m, 3-H および CH2Me), 2.79 (2H, m,
7-H), 7.67 (1H, d, J = 9.8,D2Oの添加でシングレッ
トに変化, NCH=NO), 10.45 (1H, s, D2Oにより交換可能
なOH), 11.45 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なN
H); C12H18N4O2に対する理論分析値：C, 57.58; H, 7.2
5; N, 22.38. 元素分析: C, 57.46; H, 7.16; N,22.45.
【０１１８】
【化２５】
【０１１９】＜実施例１９＞N-[2-(3-フェニル[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H5） 合成例２３のアミジン(175 mg, 0.60 mmol)を乾燥MeOH
(8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (414 mg, 5.95 mmol)を加
え、室温で 22 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白
色針状晶の実施例１９のホルムアミドオキシム(108 mg,
収率 60.8%)を得た。Mp 170-173 °C; IR (KBr): cm-1
3200 br(NH or OH); FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 1.58 (4H, m, 4 および 5-H), 1.76 (2H,
m, 6-H), 2.74 (2H, m, 3-H), 2.86 (2H, m, 7-H), 7.5
6(3H, m, 3',4',5'-フェニル H), 7.79 (1H, d, J = 1
0, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.14 (2
H, dd, J = 8.0, 1.8, 2',6'-フェニル H), 10.78 (1H,
s, D2Oにより交換可能なOH), 11.84 (1H, d, J = 10,
D2Oにより交換可能なNH); C16H18N4O2に対する理論分析
値：C, 64.41; H, 6.08; N, 18.78. 元素分析: C, 64.2
4; H, 6.19; N, 18.67. ＜実施例２０＞N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4Cl） 合成例２４のアミジン(246.8 mg, 0.75 mmol)を乾燥MeO
H (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (522 mg, 7.51 mmol)
を加え、室温で 21 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２０のホルムアミドオキシム(1
75.9 mg, 収率 70.6%)を得た。Mp 189-191 °C; IR (KB
r): cm-1 3220 br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
333 (MH+), 335 (MH++2); 1H-NMR(DMSO-d6): 1.57 (4
H, m, 4 および 5-H), 1.78 (2H, m, 6-H), 2.73 (2H,
m, 3-H), 2.85 (2H, m, 7-H), 7.57 (2H, d, J = 8.5,
3',5'-フェニル H), 7.81 (1H, d, J = 9.8, D2Oの添加
でシングレットに変化, NCH=NO), 8.13 (2H, d, J =8.
5, 2',6'-フェニル H), 10.79 (1H, s, D2Oにより交換
可能なOH), 11.84 (1H,d, J = 9.8, D2Oにより交換可能
なNH); C16H17ClN4O2・1/9CH3OH・1/4H2Oに対する理論
分析値：C, 56.72; H, 5.27; N, 16.43. 元素分析: C,
56.81; H, 5.56; N, 16.12. ＜実施例２１＞N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4F） 合成例２５のアミジン(360.2 mg, 1.15 mmol)を乾燥MeO
H (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (481 mg, 6.92 mmol)
を加え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２１のホルムアミドオキシム(3
06.7 mg, 収率 84.1%)を得た。Mp 185-188 °C; IR (KB
r): cm-1 3220 br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
317 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.57 (4H, m, 4 およ
び 5-H), 1.76 (2H, m, 6-H), 2.73 (2H, m, 3-H), 2.8
5 (2H, m, 7-H), 7.35 (2H, d, J = 8.9, 3',5'-フェニ
ル H), 7.80 (1H, d, J =9.8,D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 8.19 (2H, m, 2',6'-フェニル H),1
0.77 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.83 (1H, d,
J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C16H17FN4O2に対
する理論分析値：C, 60.75; H, 5.42; N, 17.71. 元素
分析: C, 60.72; H, 5.55; N, 17.80. ＜実施例２２＞N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4CH3） 合成例２６のアミジン(219 mg, 0.71 mmol)を乾燥MeOH
(8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (494 mg, 7.11 mmol)を加
え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例２２のホルムアミドオキシム(148.3 mg,
収率 66.9%)を得た。Mp 165-168 °C; IR (KBr): cm-1
3160 br(NH or OH); FAB-MS: m/z 313 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 1.57 (4H, m, 4 および 5-H), 1.77 (2H,
m, 6-H), 2.40 (3H, s, Me), 2.74 (2H, m, 3-H), 2.86
(2H, m, 7-H), 7.40 (2H, m, 4',5'-フェニル H), 7.80
(1H, d, J = 9.9, D2Oの添加でシングレットに変化, N
CH=NO), 7.90 (1H, m, 6'-フェニル H), 7.98 (1H, s,
2'-フェニル H), 10.84 (1H, s, D2Oにより交換可能なO
H), 11.84 (1H,d, J = 9.9, D2Oにより交換可能なNH);
C17H20N4O2・1/4H2Oに対する理論分析値：C, 64.38; H,
6.47; N, 17.67. 元素分析: C, 64.45; H, 6.48; N, 1
7.88. ＜合成例２８＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)ホルムアミジンの合成（化２
７：Ｒ＝Ｈ） 化２６に示す反応式によって化２７の左側に示す化合物
を調製し、この化合物(400 mg, 2.68 mmol)とN,N-ジメ
チルホルムアミド ジメチルアセタール(383 mg,3.22 mm
ol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、9 時間還流した。溶媒
留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、白色
針状晶の合成例２８のホルムアミジン(408 mg, 収率 7
4.5%)を得た。Mp 67-69°C; FAB-MS: m/z 205 (MH+);
1H-NMR (CDCl3): 1.86 (4H, m, 6-H および 7-H), 2.74
(4H, m, 5-H および 8-H), 3.13(6H, s, NMe2), 8.52
(1H, s, 2-H), 8.54 (1H, s, CHNMe2); C11H16N4に対す
る理論分析値：C, 64.68; H, 7.90; N, 27.43. 元素分
析: C, 64.54; H, 7.74; N,27.36.
オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H5） 合成例２３のアミジン(175 mg, 0.60 mmol)を乾燥MeOH
(8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (414 mg, 5.95 mmol)を加
え、室温で 22 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白
色針状晶の実施例１９のホルムアミドオキシム(108 mg,
収率 60.8%)を得た。Mp 170-173 °C; IR (KBr): cm-1
3200 br(NH or OH); FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 1.58 (4H, m, 4 および 5-H), 1.76 (2H,
m, 6-H), 2.74 (2H, m, 3-H), 2.86 (2H, m, 7-H), 7.5
6(3H, m, 3',4',5'-フェニル H), 7.79 (1H, d, J = 1
0, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.14 (2
H, dd, J = 8.0, 1.8, 2',6'-フェニル H), 10.78 (1H,
s, D2Oにより交換可能なOH), 11.84 (1H, d, J = 10,
D2Oにより交換可能なNH); C16H18N4O2に対する理論分析
値：C, 64.41; H, 6.08; N, 18.78. 元素分析: C, 64.2
4; H, 6.19; N, 18.67. ＜実施例２０＞N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4Cl） 合成例２４のアミジン(246.8 mg, 0.75 mmol)を乾燥MeO
H (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (522 mg, 7.51 mmol)
を加え、室温で 21 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２０のホルムアミドオキシム(1
75.9 mg, 収率 70.6%)を得た。Mp 189-191 °C; IR (KB
r): cm-1 3220 br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
333 (MH+), 335 (MH++2); 1H-NMR(DMSO-d6): 1.57 (4
H, m, 4 および 5-H), 1.78 (2H, m, 6-H), 2.73 (2H,
m, 3-H), 2.85 (2H, m, 7-H), 7.57 (2H, d, J = 8.5,
3',5'-フェニル H), 7.81 (1H, d, J = 9.8, D2Oの添加
でシングレットに変化, NCH=NO), 8.13 (2H, d, J =8.
5, 2',6'-フェニル H), 10.79 (1H, s, D2Oにより交換
可能なOH), 11.84 (1H,d, J = 9.8, D2Oにより交換可能
なNH); C16H17ClN4O2・1/9CH3OH・1/4H2Oに対する理論
分析値：C, 56.72; H, 5.27; N, 16.43. 元素分析: C,
56.81; H, 5.56; N, 16.12. ＜実施例２１＞N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4F） 合成例２５のアミジン(360.2 mg, 1.15 mmol)を乾燥MeO
H (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (481 mg, 6.92 mmol)
を加え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２１のホルムアミドオキシム(3
06.7 mg, 収率 84.1%)を得た。Mp 185-188 °C; IR (KB
r): cm-1 3220 br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
317 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.57 (4H, m, 4 およ
び 5-H), 1.76 (2H, m, 6-H), 2.73 (2H, m, 3-H), 2.8
5 (2H, m, 7-H), 7.35 (2H, d, J = 8.9, 3',5'-フェニ
ル H), 7.80 (1H, d, J =9.8,D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 8.19 (2H, m, 2',6'-フェニル H),1
0.77 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.83 (1H, d,
J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C16H17FN4O2に対
する理論分析値：C, 60.75; H, 5.42; N, 17.71. 元素
分析: C, 60.72; H, 5.55; N, 17.80. ＜実施例２２＞N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4CH3） 合成例２６のアミジン(219 mg, 0.71 mmol)を乾燥MeOH
(8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (494 mg, 7.11 mmol)を加
え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例２２のホルムアミドオキシム(148.3 mg,
収率 66.9%)を得た。Mp 165-168 °C; IR (KBr): cm-1
3160 br(NH or OH); FAB-MS: m/z 313 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 1.57 (4H, m, 4 および 5-H), 1.77 (2H,
m, 6-H), 2.40 (3H, s, Me), 2.74 (2H, m, 3-H), 2.86
(2H, m, 7-H), 7.40 (2H, m, 4',5'-フェニル H), 7.80
(1H, d, J = 9.9, D2Oの添加でシングレットに変化, N
CH=NO), 7.90 (1H, m, 6'-フェニル H), 7.98 (1H, s,
2'-フェニル H), 10.84 (1H, s, D2Oにより交換可能なO
H), 11.84 (1H,d, J = 9.9, D2Oにより交換可能なNH);
C17H20N4O2・1/4H2Oに対する理論分析値：C, 64.38; H,
6.47; N, 17.67. 元素分析: C, 64.45; H, 6.48; N, 1
7.88. ＜合成例２８＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)ホルムアミジンの合成（化２
７：Ｒ＝Ｈ） 化２６に示す反応式によって化２７の左側に示す化合物
を調製し、この化合物(400 mg, 2.68 mmol)とN,N-ジメ
チルホルムアミド ジメチルアセタール(383 mg,3.22 mm
ol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、9 時間還流した。溶媒
留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、白色
針状晶の合成例２８のホルムアミジン(408 mg, 収率 7
4.5%)を得た。Mp 67-69°C; FAB-MS: m/z 205 (MH+);
1H-NMR (CDCl3): 1.86 (4H, m, 6-H および 7-H), 2.74
(4H, m, 5-H および 8-H), 3.13(6H, s, NMe2), 8.52
(1H, s, 2-H), 8.54 (1H, s, CHNMe2); C11H16N4に対す
る理論分析値：C, 64.68; H, 7.90; N, 27.43. 元素分
析: C, 64.54; H, 7.74; N,27.36.
【０１２０】
【化２６】
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】＜合成例２９＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,
7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)アセトアミジンの
合成（化２７：Ｒ＝メチル） 化２７の左側に示す化合物(400 mg, 2.68 mmol)とN,N-
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(535 mg, 4.0
2 mmol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、33 時間還流し
た。溶媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2 : 1)より
分離し、無色油状物質の合成例２９のアセトアミジン(1
89.6 mg, 収率 32.4%)を得た。FAB-MS: m/z 219 (M
H+); 1H-NMR (CDCl3): 1.82 (4H, m, 6-H および 7-H),
2.04 (3H, s, Me), 2.50 (2H, t, J =5.7, 5-H), 2.78
(2H, t, J = 5.7, 8-H), 3.09 (6H, s, NMe2), 8.57
(1H, s,2-H); C12H18N4・1/2H2Oに対する理論分析値：
C, 63.35; H, 8.36; N, 24.64.元素分析: C, 63.57; H,
8.00; N, 24.56. ＜合成例３０＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)プロピオンアミジンの合成（化
２８：Ｒ＝エチル） 化２８の左側に示す化合物(2.00 g, 13.42 mmol)を乾燥
CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオンアミド
(1.49 g, 14.76 mmol) および POCl3 (1.90 ml,20.24 m
mol)を加えた。次にトリエチルアミン (4.15 ml, 29.62
mmol)を加え、35 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン/酢酸エチル, 3 : 1)より分離し、無色結晶の合成
例３０のプロピオンアミジン(1.72 g, 収率 34.4%)を得
た。Mp 48-50 °C; FAB-MS: m/z 233 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 1.07 (3H, t, J = 7.7,CH2Me), 1.83 (4H, m,
6 および 7-H), 2.48 (4H, m, 5-H および CH2Me), 2.
78(2H, t, J = 5.8, 8-H), 3.12 (6H, s, NMe2), 8.57
(1H, s, 2-H); C13H20N4・1/4H2Oに対する理論分析値：
C, 65.87; H, 8.66; N, 23.65. 元素分析: C, 66.17;
H, 8.50; N, 23.73.
7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)アセトアミジンの
合成（化２７：Ｒ＝メチル） 化２７の左側に示す化合物(400 mg, 2.68 mmol)とN,N-
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(535 mg, 4.0
2 mmol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、33 時間還流し
た。溶媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2 : 1)より
分離し、無色油状物質の合成例２９のアセトアミジン(1
89.6 mg, 収率 32.4%)を得た。FAB-MS: m/z 219 (M
H+); 1H-NMR (CDCl3): 1.82 (4H, m, 6-H および 7-H),
2.04 (3H, s, Me), 2.50 (2H, t, J =5.7, 5-H), 2.78
(2H, t, J = 5.7, 8-H), 3.09 (6H, s, NMe2), 8.57
(1H, s,2-H); C12H18N4・1/2H2Oに対する理論分析値：
C, 63.35; H, 8.36; N, 24.64.元素分析: C, 63.57; H,
8.00; N, 24.56. ＜合成例３０＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)プロピオンアミジンの合成（化
２８：Ｒ＝エチル） 化２８の左側に示す化合物(2.00 g, 13.42 mmol)を乾燥
CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオンアミド
(1.49 g, 14.76 mmol) および POCl3 (1.90 ml,20.24 m
mol)を加えた。次にトリエチルアミン (4.15 ml, 29.62
mmol)を加え、35 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン/酢酸エチル, 3 : 1)より分離し、無色結晶の合成
例３０のプロピオンアミジン(1.72 g, 収率 34.4%)を得
た。Mp 48-50 °C; FAB-MS: m/z 233 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 1.07 (3H, t, J = 7.7,CH2Me), 1.83 (4H, m,
6 および 7-H), 2.48 (4H, m, 5-H および CH2Me), 2.
78(2H, t, J = 5.8, 8-H), 3.12 (6H, s, NMe2), 8.57
(1H, s, 2-H); C13H20N4・1/4H2Oに対する理論分析値：
C, 65.87; H, 8.66; N, 23.65. 元素分析: C, 66.17;
H, 8.50; N, 23.73.
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】＜合成例３１＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,
7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)ベンズアミジンの
合成（化２８：Ｒ＝フェニル） 氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (180 mg, 1.21 mmo
l)に POCl3 (0.12 ml,1.21 mmol)を加え、室温で 2 時
間撹拌した。 化２８の左側に示す化合物(150mg, 1.01
mmol)を乾燥CHCl3に溶かした溶液を徐々に加えた。次に
トリエチルアミン (0.55 ml, 3.93 mmol)を加え、24 時
間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHC
O3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。
有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 3 : 1)より
分離し、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白
色結晶の合成例３１のベンズアミジン(82.8 mg, 収率 2
9.4%)を得た。Mp 119-120°C; FAB-MS: m/z 280 (M
H+); 1H-NMR (CDCl3): 1.79 (4H, m, 6 および 7-H),
2.55 (2H, m, 5-H), 2.78 (2H, m, 8-H), 3.10 (6H, br
s, NMe2), 7.17-7.32(5H, m, フェニル-H), 8.26 (1H,
s, 2-H); C17H20N4に対する理論分析値：C,72.83; H,
7.19; N, 19.98. 元素分析: C, 72.48; H, 7.01; N, 1
9.91. ＜合成例３２＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)-4-クロロベンズアミジンの合
成（化２８：Ｒ＝4-クロロフェニル） 化２８の左側に示す化合物(300 mg, 2.01 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロ-ベンズアミ
ド (442 mg, 2.41 mmol)および POCl3 (0.28 ml, 3.06
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (1.00 ml, 7.14
mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/酢酸エチル, 1 : 1)より分離し、無色油状物質の合
成例３２のクロロベンズアミジン(123.7 mg, 収率19.5
%)を得た。FAB-MS: m/z 315 (MH+), 317 (MH++2); 1H-
NMR (CDCl3): 1.80 (4H, m, 6および 7-H), 2.55 (2H,
m, 5-H), 2.80 (2H, m, 8-H), 3.10 (6H, br s, NMe2),
7.15 (2H, d, J = 8.5, 3',5'-フェニル H), 7.30 (2
H, m, 2',6'-フェニル H), 8.27 (1H, s, 2-H); C17H19
ClN4・1/4CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.13;
H, 6.24; N, 16.62. 元素分析: C, 63.74; H, 6.36; N,
16.76. ＜合成例３３＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)-4-フルオロベンズアミジンの
合成（化２８：Ｒ＝4-フルオロフェニル） 化２８の左側に示す化合物(350 mg, 2.35 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズア
ミド (471 mg, 2.82 mmol)および POCl3 (0.28ml, 3.06
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (1.00 ml, 7.1
4 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/アセトン, 2 : 1)より分離し、無色油状物質の合成
例３３フルオロベンズアミジン(88.9 mg, 収率12.7%)を
得た。FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.77
(4H, m, 6 および 7-H), 2.50 (2H, m, 5-H), 2.70 (2
H, m, 8-H), 3.04 (6H, br s, NMe2), 6.96 (2H, m,3',
5'-フェニル H), 7.18 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.
32 (1H, s, 2-H); C1 7H19FN4・1/3H2Oに対する理論分析
値：C, 67.03; H, 6.46; N, 18.40. 元素分析: C, 67.1
3; H, 6.53; N, 18.03. ＜合成例３４＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)-3-メチルベンズアミジンの合
成（化２８：Ｒ＝3-メチルフェニル） 化２８の左側に示す化合物(250 mg, 1.68 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチル-ベンズアミ
ド (328 mg, 2.01 mmol)および POCl3(0.20 ml, 2.13 m
mol) を加えた。次にトリエチルアミン (0.45 ml, 3.21
mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/アセトン, 4 : 1)より分離し、更に石油エーテルよ
り再結晶し、白色結晶の合成例３４のメチルベンズアミ
ジン(142.4 mg, 収率 56.5%)を得た。Mp 91-92°C; FAB
-MS: m/z 295 (MH+); 1H-NMR(CDCl3): 1.76 (4H, m, 6
および 7-H), 2.27 (3H, s, Me), 2.51 (2H, m, 5-H),
2.67 (2H, m, 8-H), 3.02 (6H, br s, NMe2), 6.93-7.
17 (4H, m, フェニル-H), 8.33 (1H, s, 2-H); C18H22N
4に対する理論分析値：C, 73.44; H, 7.53; N,19.03.
元素分析: C, 73.67; H, 7.64; N, 19.17. ＜合成例３５＞N-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-
イル)ホルムアミドオキシムの合成（化２９右上の化合
物：Ｒ＝Ｈ） 合成例２８のアミジン(142 mg, 0.70 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (58 mg, 0.84 mmol)を加
え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色
針状晶の合成例３５のホルムアミドオキシム(106.3 mg,
収率 79.5%)を得た。Mp 199-201°C; IR(KBr): cm-1 3
420, 3130(NH or OH); FAB-MS: m/z 193 (MH+); 1H-NM
R (DMSO-d6): 1.77 (4H, m, 6 および 7-H), 2.51 (2H,
m, 5 および 8-H), 7.99 (2H, s, D2Oの添加で1Hに変
化,NCH=NO および D2Oにより交換可能なNH), 8.45 (1H,
s, 2-H), 10.72 (1H, s,D2Oにより交換可能なOH); C9H
12N4Oに対する理論分析値：C, 56.24; H, 6.29; N, 29.
15. 元素分析: C, 55.97; H, 6.35; N, 29.12.
7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)ベンズアミジンの
合成（化２８：Ｒ＝フェニル） 氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (180 mg, 1.21 mmo
l)に POCl3 (0.12 ml,1.21 mmol)を加え、室温で 2 時
間撹拌した。 化２８の左側に示す化合物(150mg, 1.01
mmol)を乾燥CHCl3に溶かした溶液を徐々に加えた。次に
トリエチルアミン (0.55 ml, 3.93 mmol)を加え、24 時
間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHC
O3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。
有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 3 : 1)より
分離し、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白
色結晶の合成例３１のベンズアミジン(82.8 mg, 収率 2
9.4%)を得た。Mp 119-120°C; FAB-MS: m/z 280 (M
H+); 1H-NMR (CDCl3): 1.79 (4H, m, 6 および 7-H),
2.55 (2H, m, 5-H), 2.78 (2H, m, 8-H), 3.10 (6H, br
s, NMe2), 7.17-7.32(5H, m, フェニル-H), 8.26 (1H,
s, 2-H); C17H20N4に対する理論分析値：C,72.83; H,
7.19; N, 19.98. 元素分析: C, 72.48; H, 7.01; N, 1
9.91. ＜合成例３２＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)-4-クロロベンズアミジンの合
成（化２８：Ｒ＝4-クロロフェニル） 化２８の左側に示す化合物(300 mg, 2.01 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロ-ベンズアミ
ド (442 mg, 2.41 mmol)および POCl3 (0.28 ml, 3.06
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (1.00 ml, 7.14
mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/酢酸エチル, 1 : 1)より分離し、無色油状物質の合
成例３２のクロロベンズアミジン(123.7 mg, 収率19.5
%)を得た。FAB-MS: m/z 315 (MH+), 317 (MH++2); 1H-
NMR (CDCl3): 1.80 (4H, m, 6および 7-H), 2.55 (2H,
m, 5-H), 2.80 (2H, m, 8-H), 3.10 (6H, br s, NMe2),
7.15 (2H, d, J = 8.5, 3',5'-フェニル H), 7.30 (2
H, m, 2',6'-フェニル H), 8.27 (1H, s, 2-H); C17H19
ClN4・1/4CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.13;
H, 6.24; N, 16.62. 元素分析: C, 63.74; H, 6.36; N,
16.76. ＜合成例３３＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)-4-フルオロベンズアミジンの
合成（化２８：Ｒ＝4-フルオロフェニル） 化２８の左側に示す化合物(350 mg, 2.35 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズア
ミド (471 mg, 2.82 mmol)および POCl3 (0.28ml, 3.06
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (1.00 ml, 7.1
4 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/アセトン, 2 : 1)より分離し、無色油状物質の合成
例３３フルオロベンズアミジン(88.9 mg, 収率12.7%)を
得た。FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.77
(4H, m, 6 および 7-H), 2.50 (2H, m, 5-H), 2.70 (2
H, m, 8-H), 3.04 (6H, br s, NMe2), 6.96 (2H, m,3',
5'-フェニル H), 7.18 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.
32 (1H, s, 2-H); C1 7H19FN4・1/3H2Oに対する理論分析
値：C, 67.03; H, 6.46; N, 18.40. 元素分析: C, 67.1
3; H, 6.53; N, 18.03. ＜合成例３４＞N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロキナゾリン-4-イル)-3-メチルベンズアミジンの合
成（化２８：Ｒ＝3-メチルフェニル） 化２８の左側に示す化合物(250 mg, 1.68 mmol)を乾燥C
HCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチル-ベンズアミ
ド (328 mg, 2.01 mmol)および POCl3(0.20 ml, 2.13 m
mol) を加えた。次にトリエチルアミン (0.45 ml, 3.21
mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン/アセトン, 4 : 1)より分離し、更に石油エーテルよ
り再結晶し、白色結晶の合成例３４のメチルベンズアミ
ジン(142.4 mg, 収率 56.5%)を得た。Mp 91-92°C; FAB
-MS: m/z 295 (MH+); 1H-NMR(CDCl3): 1.76 (4H, m, 6
および 7-H), 2.27 (3H, s, Me), 2.51 (2H, m, 5-H),
2.67 (2H, m, 8-H), 3.02 (6H, br s, NMe2), 6.93-7.
17 (4H, m, フェニル-H), 8.33 (1H, s, 2-H); C18H22N
4に対する理論分析値：C, 73.44; H, 7.53; N,19.03.
元素分析: C, 73.67; H, 7.64; N, 19.17. ＜合成例３５＞N-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-
イル)ホルムアミドオキシムの合成（化２９右上の化合
物：Ｒ＝Ｈ） 合成例２８のアミジン(142 mg, 0.70 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (58 mg, 0.84 mmol)を加
え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色
針状晶の合成例３５のホルムアミドオキシム(106.3 mg,
収率 79.5%)を得た。Mp 199-201°C; IR(KBr): cm-1 3
420, 3130(NH or OH); FAB-MS: m/z 193 (MH+); 1H-NM
R (DMSO-d6): 1.77 (4H, m, 6 および 7-H), 2.51 (2H,
m, 5 および 8-H), 7.99 (2H, s, D2Oの添加で1Hに変
化,NCH=NO および D2Oにより交換可能なNH), 8.45 (1H,
s, 2-H), 10.72 (1H, s,D2Oにより交換可能なOH); C9H
12N4Oに対する理論分析値：C, 56.24; H, 6.29; N, 29.
15. 元素分析: C, 55.97; H, 6.35; N, 29.12.
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】＜合成例３６＞N-(5,6,7,8-テトラヒドロ
キナゾリン-4-イル)アセトアミドオキシムの合成（化２
９右上の化合物：Ｒ＝メチル） 合成例２９のアミジン(160 mg, 0.73 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (56 mg, 0.80 mmol)を加
え、室温で 14 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、白色
針状晶の合成例３６のアセトアミドオキシム(75.8 mg,
収率 43.5%)を得た。Mp 117-118°C; IR(KBr): cm-1 33
80, 3130(NH or OH); FAB-MS: m/z 207 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 1.78 (4H, m, 6 および 7-H), 2.32 (3H,
s, Me), 2.50 (2H, m, 5-H), 2.67 (2H, m, 8-H), 7.9
5(1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.43 (1H, s, 2-
H), 10.52 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C10H14N4
Oに対する理論分析値：C, 58.24; H, 6.84; N, 27.17.
元素分析: C, 57.98; H, 6.77; N, 27.20. ＜合成例３７＞N-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-
イル)プロピオンアミドオキシムの合成（化２９右上の
化合物：Ｒ＝エチル） 合成例３０のアミジン(279 mg, 1.20 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (100 mg, 1.44 mmol)を
加え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色結晶の合成例３７のプロピオンアミドオキシム
(110.3 mg, 収率 41.7%)を得た。Mp 200-203°C; IR(KB
r): cm-1 3380, 3130 (NH or OH); FAB-MS: m/z 221
(MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.06 (3H,t, J = 7.4, CH2M
e), 1.78 (4H, m, 6 および 7-H), 2.50 (2H, m, 5-H),
2.67(2H, m, 8-H), 2.87 (2H, q, J = 7.4, CH2Me),
7.89 (1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.43 (1H, s,
2-H), 10.60 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C11H
16N4Oに対する理論分析値：C, 59.98; H, 7.32; N, 25.
44. 元素分析: C, 59.59; H, 7.17; N, 25.18. ＜実施例２３＞N-[2-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イ
ル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合
成（化２９：Ｂ−２−Ｈ） 合成例３５のアミドオキシム(360 mg, 1.88 mmol)を 乾
燥MeOH (50 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (782 mg, 11.25
mmol)を加え、24 時間還流した。溶媒を留去後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/
酢酸エチル, 2 : 1)より分離した後、更に MeOHより再
結晶し、白色針状晶の実施例２３のホルムアミドオキシ
ム(87.1 mg, 収率 22.3%)を得た。Mp 168-170 °C; IR
(KBr): cm-1 3240, 3150 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
209(MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.71 (4H, m, 4 および
5-H), 2.51 (2H, m, 3-H),2.60 (2H, m, 6-H), 7.47
(1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH
=NO), 8.99 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 10.43
(1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.09 (1H, d, J=1
0, D2Oにより交換可能なNH); C9H12N4O2・1/10H2Oに対
する理論分析値：C, 51.42; H, 5.81; N, 26.66. 元素
分析: C, 51.34; H,5.90; N, 26.78. ＜実施例２４＞N-[2-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化２９：Ｂ−２−CH3） 合成例３６のアミドオキシム(63 mg, 0.31 mmol)を乾燥
MeOH (20 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (32 mg, 0.46 mmo
l)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応
液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にし
た後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２４のホルムアミドオキシム(5
2 mg, 収率 76.6%)を得た。Mp 188-191°C; IR(KBr): c
m-1 3280,3150 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 223 (M
H+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.69 (4H,m, 4 および 5-H),
2.33 (3H, s, Me), 2.45 (2H, m, 3-H), 2.58 (2H, m,
6-H), 7.45 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 10.36 (1H, s, D2Oにより交換可能な
OH), 11.06 (1H, d, J=10, D2Oにより交換可能なNH);C
10H14N4O2に対する理論分析値：C, 54.00; H, 6.30; N,
25.20. 元素分析: C,53.73; H, 6.24; N, 24.91. ＜実施例２５＞N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化２９：Ｂ−２−C2H5） 合成例３７のアミドオキシム(25 mg, 0.11 mmol)を乾燥
MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (15 mg, 0.22 mmol)
を加え、室温で 6 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２５のホルムアミドオキシム(2
2.4 mg, 収率 83.5%)を得た。Mp 181-182°C; IR(KBr):
cm-1 3220br (NH or OH); FAB-MS: m/z 237 (MH+); 1
H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J= 7.5, CH2Me), 1.69
(4H, m, 4 および 5-H), 2.45 (2H, m, 3-H), 2.58 (2
H,m, 6-H), 2.70 (2H, q, J = 7.5, CH2Me), 7.45 (1H,
d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=N
O), 10.37 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.6(1H,
d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C11H16N4O2に対
する理論分析値：C,55.92; H, 6.83; N, 23.71. 元素分
析: C, 55.73; H, 6.72; N, 23.55. ＜実施例２６＞N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオ
キシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H5） 合成例３１のアミジン(63.7 mg, 0.13 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (72 mg, 1.30 mmol)を加
え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白
色針状晶の実施例２６のホルムアミドオキシム(48.3 m
g, 収率 74.8%)を得た。Mp 201-203 °C; IR(KBr): cm
-1 3200, 3100 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 285 (M
H+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.70 (4H, m, 4, 5-H), 2.49
(2H, m, 3-H), 2.62 (2H, m, 6-H), 7.55 (1H, d, J =
10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.47-
7.63 (3H, m, 3',4',5'-フェニル H), 8.12 (2H, dd, J
= 7.6, 1.6, 2',6'-フェニル H), 10.69 (1H, br s, D
2Oにより交換可能なOH), 11.62 (1H, d, J = 10, D2Oに
より交換可能な NH); C1 5H16N4O2に対する理論分析値：
C, 63.38; H, 5.63; N, 19.72. 元素分析: C, 63.43;
H, 5.83; N, 19.83.
キナゾリン-4-イル)アセトアミドオキシムの合成（化２
９右上の化合物：Ｒ＝メチル） 合成例２９のアミジン(160 mg, 0.73 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (56 mg, 0.80 mmol)を加
え、室温で 14 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、白色
針状晶の合成例３６のアセトアミドオキシム(75.8 mg,
収率 43.5%)を得た。Mp 117-118°C; IR(KBr): cm-1 33
80, 3130(NH or OH); FAB-MS: m/z 207 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 1.78 (4H, m, 6 および 7-H), 2.32 (3H,
s, Me), 2.50 (2H, m, 5-H), 2.67 (2H, m, 8-H), 7.9
5(1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.43 (1H, s, 2-
H), 10.52 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C10H14N4
Oに対する理論分析値：C, 58.24; H, 6.84; N, 27.17.
元素分析: C, 57.98; H, 6.77; N, 27.20. ＜合成例３７＞N-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-
イル)プロピオンアミドオキシムの合成（化２９右上の
化合物：Ｒ＝エチル） 合成例３０のアミジン(279 mg, 1.20 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (100 mg, 1.44 mmol)を
加え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色結晶の合成例３７のプロピオンアミドオキシム
(110.3 mg, 収率 41.7%)を得た。Mp 200-203°C; IR(KB
r): cm-1 3380, 3130 (NH or OH); FAB-MS: m/z 221
(MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.06 (3H,t, J = 7.4, CH2M
e), 1.78 (4H, m, 6 および 7-H), 2.50 (2H, m, 5-H),
2.67(2H, m, 8-H), 2.87 (2H, q, J = 7.4, CH2Me),
7.89 (1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.43 (1H, s,
2-H), 10.60 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C11H
16N4Oに対する理論分析値：C, 59.98; H, 7.32; N, 25.
44. 元素分析: C, 59.59; H, 7.17; N, 25.18. ＜実施例２３＞N-[2-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イ
ル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合
成（化２９：Ｂ−２−Ｈ） 合成例３５のアミドオキシム(360 mg, 1.88 mmol)を 乾
燥MeOH (50 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (782 mg, 11.25
mmol)を加え、24 時間還流した。溶媒を留去後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた
残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/
酢酸エチル, 2 : 1)より分離した後、更に MeOHより再
結晶し、白色針状晶の実施例２３のホルムアミドオキシ
ム(87.1 mg, 収率 22.3%)を得た。Mp 168-170 °C; IR
(KBr): cm-1 3240, 3150 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
209(MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.71 (4H, m, 4 および
5-H), 2.51 (2H, m, 3-H),2.60 (2H, m, 6-H), 7.47
(1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH
=NO), 8.99 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 10.43
(1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.09 (1H, d, J=1
0, D2Oにより交換可能なNH); C9H12N4O2・1/10H2Oに対
する理論分析値：C, 51.42; H, 5.81; N, 26.66. 元素
分析: C, 51.34; H,5.90; N, 26.78. ＜実施例２４＞N-[2-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化２９：Ｂ−２−CH3） 合成例３６のアミドオキシム(63 mg, 0.31 mmol)を乾燥
MeOH (20 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (32 mg, 0.46 mmo
l)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応
液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にし
た後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２４のホルムアミドオキシム(5
2 mg, 収率 76.6%)を得た。Mp 188-191°C; IR(KBr): c
m-1 3280,3150 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 223 (M
H+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.69 (4H,m, 4 および 5-H),
2.33 (3H, s, Me), 2.45 (2H, m, 3-H), 2.58 (2H, m,
6-H), 7.45 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 10.36 (1H, s, D2Oにより交換可能な
OH), 11.06 (1H, d, J=10, D2Oにより交換可能なNH);C
10H14N4O2に対する理論分析値：C, 54.00; H, 6.30; N,
25.20. 元素分析: C,53.73; H, 6.24; N, 24.91. ＜実施例２５＞N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化２９：Ｂ−２−C2H5） 合成例３７のアミドオキシム(25 mg, 0.11 mmol)を乾燥
MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (15 mg, 0.22 mmol)
を加え、室温で 6 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２５のホルムアミドオキシム(2
2.4 mg, 収率 83.5%)を得た。Mp 181-182°C; IR(KBr):
cm-1 3220br (NH or OH); FAB-MS: m/z 237 (MH+); 1
H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J= 7.5, CH2Me), 1.69
(4H, m, 4 および 5-H), 2.45 (2H, m, 3-H), 2.58 (2
H,m, 6-H), 2.70 (2H, q, J = 7.5, CH2Me), 7.45 (1H,
d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=N
O), 10.37 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.6(1H,
d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C11H16N4O2に対
する理論分析値：C,55.92; H, 6.83; N, 23.71. 元素分
析: C, 55.73; H, 6.72; N, 23.55. ＜実施例２６＞N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオ
キシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H5） 合成例３１のアミジン(63.7 mg, 0.13 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (72 mg, 1.30 mmol)を加
え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白
色針状晶の実施例２６のホルムアミドオキシム(48.3 m
g, 収率 74.8%)を得た。Mp 201-203 °C; IR(KBr): cm
-1 3200, 3100 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 285 (M
H+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.70 (4H, m, 4, 5-H), 2.49
(2H, m, 3-H), 2.62 (2H, m, 6-H), 7.55 (1H, d, J =
10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.47-
7.63 (3H, m, 3',4',5'-フェニル H), 8.12 (2H, dd, J
= 7.6, 1.6, 2',6'-フェニル H), 10.69 (1H, br s, D
2Oにより交換可能なOH), 11.62 (1H, d, J = 10, D2Oに
より交換可能な NH); C1 5H16N4O2に対する理論分析値：
C, 63.38; H, 5.63; N, 19.72. 元素分析: C, 63.43;
H, 5.83; N, 19.83.
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】＜実施例２７＞N-[2-[3-(4-クロロフェニ
ル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-
1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２
−C6H4Cl） 合成例３２のアミジン(342 mg, 1.09 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH#HCl (453 mg, 6.54 mmol)を加
え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白
色針状晶の実施例２７のホルムアミドオキシム(297.6 m
g, 収率 85.9%)を得た。Mp 213-214 °C; IR(KBr): cm
-1 3300 br, 3170 (NH or OH); FAB-MS: m/z 319 (M
H+), 321 (MH++2); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m,
4, 5-H), 2.52 (2H, m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.5
7 (1H,d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NC
H=NO), 7.60 (2H, d, J = 8.5, 3',5'-フェニル H), 8.
11 (2H, d, J = 8.5, 2',6'-フェニル H), 10.69 (1H,
s, D2Oにより交換可能なOH), 11.61 (1H, d, J = 10, D
2Oにより交換可能なNH);C15H15ClN4O2に対する理論分析
値：C, 56.52; H, 4.73; N, 17.58. 元素分析:C, 56.3
3; H, 4.80; N, 17.44. ＜実施例２８＞N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-1-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H4F） 合成例３３のアミジン(107.9 mg, 0.36 mmol)を乾燥MeO
H (5 ml)に溶かし、NH 2OH・HCl (151 mg, 2.17 mmol)を
加え、室温で 16 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２８のホルムアミドオキシム(9
9.4 mg, 収率 90.9%)を得た。Mp 197-199°C; IR(KBr):
cm-1 3200 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 303 (MH+);
1H-NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m, 4,5-H), 2.51 (2H,
m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.37 (2H, d, J = 8.9,
3',5'-フェニル H),7.57 (1H, d, J = 9.9, D2Oの添加
でシングレットに変化, NCH=NO), 8.17 (2H, m, 2',6'-
フェニル H), 10.68 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH),
11.60 (1H, d, J = 9.9, D2Oにより交換可能なNH); C15
H15FN4O2に対する理論分析値：C, 59.60; H, 5.00; N,
18.53. 元素分析: C, 59.45; H, 5.07; N, 18.51. ＜実施例２９＞N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H4CH3） 合成例３４のアミジン(117 mg, 0.40 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (166 mg, 2.39 mmol)を加
え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白
色針状晶の実施例２９のホルムアミドオキシム(101.4 m
g, 収率 85.4%)を得た。Mp 205-206 °C; IR(KBr): cm
-1 3340 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-
NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m, 4,5-H), 2.50 (3H, s, M
e), 2.52 (2H, m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.40 (2
H,m, 4',5'-フェニル H),7.56 (1H, d, J = 10, D2Oの
添加でシングレットに変化,NCH=NO), 7.88 (1H, m, 6'-
フェニル H), 7.97 (1H, s, 2'-フェニル H), 10.74 (1
H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.66 (1H, d, J = 1
0, D2Oにより交換可能なNH); C16H18N4O2・CH3OHに対す
る理論分析値：C, 61.80; H, 6.71; N, 16.96. 元素分
析: C, 62.04; H, 6.75; N, 17.16. ＜合成例３８＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジ
ンの合成（化３２：Ｒ＝Ｈ） 化３１に示す反応式によって化３２の左側に示す化合物
を調製し、この化合物(300 mg, 2.22 mmol)とN,N-ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール(319 mg,2.66 mmo
l)を乾燥トルエン (40 ml) 中、10 時間還流した。溶媒
留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、黄色
針状晶の合成例３８のホルムアミジン(389 mg, 収率 92
%)を得た。Mp 73-74°C; FAB-MS: m/z 191 (MH+); 1H-
NMR (CDCl3): 2.11 (2H, m, 6-H), 2.95 (4H, m, 5-H
および 7-H), 3.14 (6H, s, NMe2), 8.57 (1H, s, CHNM
e2), 8.63 (1H, s, 2-H); C10H14N4・1/5H2Oに対する理
論分析値：C, 61.96; H, 7.49; N, 28.90. 元素分析:
C, 62.28; H, 7.25; N, 29.08.
ル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-
1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２
−C6H4Cl） 合成例３２のアミジン(342 mg, 1.09 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH#HCl (453 mg, 6.54 mmol)を加
え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白
色針状晶の実施例２７のホルムアミドオキシム(297.6 m
g, 収率 85.9%)を得た。Mp 213-214 °C; IR(KBr): cm
-1 3300 br, 3170 (NH or OH); FAB-MS: m/z 319 (M
H+), 321 (MH++2); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m,
4, 5-H), 2.52 (2H, m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.5
7 (1H,d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NC
H=NO), 7.60 (2H, d, J = 8.5, 3',5'-フェニル H), 8.
11 (2H, d, J = 8.5, 2',6'-フェニル H), 10.69 (1H,
s, D2Oにより交換可能なOH), 11.61 (1H, d, J = 10, D
2Oにより交換可能なNH);C15H15ClN4O2に対する理論分析
値：C, 56.52; H, 4.73; N, 17.58. 元素分析:C, 56.3
3; H, 4.80; N, 17.44. ＜実施例２８＞N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-1-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H4F） 合成例３３のアミジン(107.9 mg, 0.36 mmol)を乾燥MeO
H (5 ml)に溶かし、NH 2OH・HCl (151 mg, 2.17 mmol)を
加え、室温で 16 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例２８のホルムアミドオキシム(9
9.4 mg, 収率 90.9%)を得た。Mp 197-199°C; IR(KBr):
cm-1 3200 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 303 (MH+);
1H-NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m, 4,5-H), 2.51 (2H,
m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.37 (2H, d, J = 8.9,
3',5'-フェニル H),7.57 (1H, d, J = 9.9, D2Oの添加
でシングレットに変化, NCH=NO), 8.17 (2H, m, 2',6'-
フェニル H), 10.68 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH),
11.60 (1H, d, J = 9.9, D2Oにより交換可能なNH); C15
H15FN4O2に対する理論分析値：C, 59.60; H, 5.00; N,
18.53. 元素分析: C, 59.45; H, 5.07; N, 18.51. ＜実施例２９＞N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H4CH3） 合成例３４のアミジン(117 mg, 0.40 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (166 mg, 2.39 mmol)を加
え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、
析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白
色針状晶の実施例２９のホルムアミドオキシム(101.4 m
g, 収率 85.4%)を得た。Mp 205-206 °C; IR(KBr): cm
-1 3340 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-
NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m, 4,5-H), 2.50 (3H, s, M
e), 2.52 (2H, m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.40 (2
H,m, 4',5'-フェニル H),7.56 (1H, d, J = 10, D2Oの
添加でシングレットに変化,NCH=NO), 7.88 (1H, m, 6'-
フェニル H), 7.97 (1H, s, 2'-フェニル H), 10.74 (1
H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.66 (1H, d, J = 1
0, D2Oにより交換可能なNH); C16H18N4O2・CH3OHに対す
る理論分析値：C, 61.80; H, 6.71; N, 16.96. 元素分
析: C, 62.04; H, 6.75; N, 17.16. ＜合成例３８＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジ
ンの合成（化３２：Ｒ＝Ｈ） 化３１に示す反応式によって化３２の左側に示す化合物
を調製し、この化合物(300 mg, 2.22 mmol)とN,N-ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール(319 mg,2.66 mmo
l)を乾燥トルエン (40 ml) 中、10 時間還流した。溶媒
留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、黄色
針状晶の合成例３８のホルムアミジン(389 mg, 収率 92
%)を得た。Mp 73-74°C; FAB-MS: m/z 191 (MH+); 1H-
NMR (CDCl3): 2.11 (2H, m, 6-H), 2.95 (4H, m, 5-H
および 7-H), 3.14 (6H, s, NMe2), 8.57 (1H, s, CHNM
e2), 8.63 (1H, s, 2-H); C10H14N4・1/5H2Oに対する理
論分析値：C, 61.96; H, 7.49; N, 28.90. 元素分析:
C, 62.28; H, 7.25; N, 29.08.
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】＜合成例３９＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-
ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)
アセトアミジンの合成（化３２：Ｒ＝メチル） 化３２の左側に示した化合物(350 mg, 2.59 mmol)とN,N
-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(776 mg, 6.
48 mmol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、54 時間還流し
た。溶媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 7 : 1)より
分離し、無色油状物質の合成例３９のアセトアミジン(2
44 mg, 収率 46.2%)を得た。FAB-MS: m/z 205 (MH+);
1H-NMR (CDCl3): 2.08 (2H, m, 6-H), 2.11 (3H, s, M
e), 2.78 (2H, t, J = 7.5, 5-H),3.00 (2H, t, J = 7.
4, 7-H), 3.12 (6H, s, NMe2), 8.62 (1H, s, 2-H); C
11H 16N4・1/12CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.2
7; H, 7.88; N, 26.47. 元素分析: C, 63.94; H, 7.84;
N, 26.63. ＜合成例４０＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンア
ミジンの合成（化３３：Ｒ＝エチル） 化３３の左側に示した化合物(2.50 g, 18.52 mmol)のCH
Cl3 溶液に N,N-ジメチルプロピオンアミド (2.06 g, 2
0.37 mmol)および POCl3 (2.60 ml, 27.70 mmol)を加え
た。次にトリエチルアミン (7.50 ml, 53.57 mmol)を加
え、30 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3 で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽
出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アル
ミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)より分離し
た後、更に石油エーテルより再結晶し、白色結晶の合成
例４０のプロピオンアミジン(1.03 g, 収率 25.5%)を得
た。Mp 58-59 °C; FAB-MS: m/z 219 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 1.11 (3H, t, J = 7.6, CH2Me ), 2.08 (2H,
m, 6-H), 2.54 (2H, q, J = 7.6, CH2Me ), 2.77 (2H,
t, J = 7.4, 5-H), 3.01 (2H, t, J = 7.4, 7-H), 3.12
(6H, s, NMe2), 8.60(1H, s, 2-H); C12H18N4に対する
理論分析値：C, 66.02; H, 8.31; N, 25.67.元素分析:
C, 65.83; H, 8.10; N, 25.71.
ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)
アセトアミジンの合成（化３２：Ｒ＝メチル） 化３２の左側に示した化合物(350 mg, 2.59 mmol)とN,N
-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(776 mg, 6.
48 mmol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、54 時間還流し
た。溶媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 7 : 1)より
分離し、無色油状物質の合成例３９のアセトアミジン(2
44 mg, 収率 46.2%)を得た。FAB-MS: m/z 205 (MH+);
1H-NMR (CDCl3): 2.08 (2H, m, 6-H), 2.11 (3H, s, M
e), 2.78 (2H, t, J = 7.5, 5-H),3.00 (2H, t, J = 7.
4, 7-H), 3.12 (6H, s, NMe2), 8.62 (1H, s, 2-H); C
11H 16N4・1/12CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.2
7; H, 7.88; N, 26.47. 元素分析: C, 63.94; H, 7.84;
N, 26.63. ＜合成例４０＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンア
ミジンの合成（化３３：Ｒ＝エチル） 化３３の左側に示した化合物(2.50 g, 18.52 mmol)のCH
Cl3 溶液に N,N-ジメチルプロピオンアミド (2.06 g, 2
0.37 mmol)および POCl3 (2.60 ml, 27.70 mmol)を加え
た。次にトリエチルアミン (7.50 ml, 53.57 mmol)を加
え、30 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3 で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽
出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アル
ミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)より分離し
た後、更に石油エーテルより再結晶し、白色結晶の合成
例４０のプロピオンアミジン(1.03 g, 収率 25.5%)を得
た。Mp 58-59 °C; FAB-MS: m/z 219 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 1.11 (3H, t, J = 7.6, CH2Me ), 2.08 (2H,
m, 6-H), 2.54 (2H, q, J = 7.6, CH2Me ), 2.77 (2H,
t, J = 7.4, 5-H), 3.01 (2H, t, J = 7.4, 7-H), 3.12
(6H, s, NMe2), 8.60(1H, s, 2-H); C12H18N4に対する
理論分析値：C, 66.02; H, 8.31; N, 25.67.元素分析:
C, 65.83; H, 8.10; N, 25.71.
【０１３２】
【化３３】
【０１３３】＜合成例４１＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-
ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)
ベンズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝フェニル） 化３３の左側に示した化合物(0.50 g, 3.70 mmol)のCHC
l3溶液に N,N-ジメチルベンズアミド (0.61 g, 4.07 mm
ol) および POCl3 (0.42 ml, 4.44 mmol)を加えた。次
にトリエチルアミン (1.80 ml, 12.56 mmol)を加え、37
時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和N
aHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出し
た。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナ
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2
: 1)より分離し、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結
晶し、白色結晶の合成例４１のベンズアミジン(0.28 g,
収率 28.3%)を得た。Mp 113-115°C; FAB-MS: m/z 26
7 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):1.93 (2H, m, 6-H), 2.61 (2
H, t, J = 7.4, 5-H), 2.84 (2H, t, J = 7.4, 7-H),
3.07 (6H, s, NMe2), 7.22 (5H, m, フェニル-H), 8.43
(1H, s, 2-H); C16H 18N4に対する理論分析値：C, 72.1
5; H, 6.81; N, 21.04. 元素分析: C, 71.90;H, 6.87;
N, 20.81. ＜合成例４２＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベン
ズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝4-クロロフェニル） 化３３の左側に示した化合物(3.00 g, 22.22 mmol)のCH
Cl3溶液に N, N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (4.49
g, 24.44 mmol)および POCl3(3.15 ml, 33.57 mmol)を
加えた。次にトリエチルアミン (10.9 ml, 77.77 mmol)
を加え、50 時間還流した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl
3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中
性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸
エチル, 6 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例４２
のクロロベンズアミジン(0.27 g, 収率 5.4%)を得た。F
AB-MS: m/z 301 (MH+), 303 (MH++2); 1H-NMR (CDC
l3): 2.05 (2H, m, 6-H), 2.72 (2H, t, J = 7.5, 5-
H), 2.90 (2H, t, J = 7.5, 7-H), 3.06 (6H, br s, NM
e 2), 7.18 (2H, d, J = 8.7, 3',5'-フェニル H), 7.28
(2H, d, J = 8.7, 2',6'-フェニル H), 8.39 (1H, s,
2-H); C16H17ClN4・1/10CH3COOC2H5に対する理論分析
値：C, 63.57; H, 5.75; N, 18.09. 元素分析: C, 63.5
7; H, 6.07; N, 18.08. ＜合成例４３＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベ
ンズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝4-フルオロフェニ
ル） 化３３の左側に示した化合物(3.20 g, 23.70 mmol)のCH
Cl3溶液に N, N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (4.
35 g, 26.07 mmol)および POCl3(3.35 ml, 35.70 mmol)
を加えた。次にトリエチルアミン (9.95 ml, 71.07 mmo
l)を加え、20時間還流した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl
3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中
性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸
エチル, 6 : 1)より分離した後、更に石油エーテルより
再結晶し、白色結晶の合成例４３のフルオロベンズアミ
ジン(1.353 g, 収率 20.1%)を得た。Mp 79-80°C; FAB-
MS: m/z 285 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.99 (2H, m, 6
-H), 2.65 (2H, t, J = 7.5, 5-H), 2.88 (2H, t, J =
7.5, 7-H), 3.06 (6H, br s, NMe2), 6.97 (2H, m, 3',
5'-フェニル H),7.22 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.4
0 (1H, s, 2-H); C16H17FN4に対する理論分析値：C, 6
7.59; H, 6.03; N, 19.70. 元素分析: C, 67.55; H, 6.
14; N, 19.63. ＜合成例４４＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベン
ズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝3-メチルフェニル） 化３３の左側に示した化合物(500 mg, 3.70 mmol)のCHC
l3 溶液にN,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (663 m
g, 4.07 mmol)および POCl3 (0.40 ml, 4.26 mmol)を加
えた。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43 mmol)を
加え、43 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3
で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性
アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エ
チル, 3 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例４４の
メチルベンズアミジン(91 mg, 収率 9%)を得た。FAB-M
S: m/z 281 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.93 (2H, m, 6-
H), 2.26 (3H, s, Me), 2.61(2H, t, J = 7.7, 5-H),
2.81 (2H, t, J = 7.7, 7-H), 3.00 (6H, s, NMe2), 6.
95-7.17 (4H, m, フェニル-H), 8.44 (1H, s, 2-H); C
17H20N4・1/3H2Oに対する理論分析値：C, 71.24; H, 7.
22; N, 19.56. 元素分析: C, 71.42; H, 7.17;N, 19.2
5. ＜合成例４５＞N-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-
d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合成（化
３４右上の化合物：Ｒ＝Ｈ） 合成例３８のアミジン(220 mg, 1.16 mmol)を乾燥MeOH
(10ml)に溶かし、NH2OH・HCl (96.7 mg, 1.39 mmol)を
加え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 ジオキサン/MeOHよ
り再結晶し、白色粉末状の合成例４５のホルムアミドオ
キシム(178.5 mg, 収率 86.6%)を得た。Mp 124-126°C;
IR (KBr): cm-1 3410, 3190 (NH or OH); FAB-MS: m/z
179 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (2H, m, 6-H),
2.84 (4H, m, 5 および 7-H), 7.94 (1H, d, J = 9.7,
D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.49 (1H,
s, 2-H), 8.62 (1H, d, J = 9.7, D2Oにより交換可能な
NH), 10.59 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C8H10N
4Oに対する理論分析値：C, 53.92; H, 5.66; N, 31.44.
元素分析: C, 53.72; H, 5.79; N, 31.14.
ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)
ベンズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝フェニル） 化３３の左側に示した化合物(0.50 g, 3.70 mmol)のCHC
l3溶液に N,N-ジメチルベンズアミド (0.61 g, 4.07 mm
ol) および POCl3 (0.42 ml, 4.44 mmol)を加えた。次
にトリエチルアミン (1.80 ml, 12.56 mmol)を加え、37
時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和N
aHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出し
た。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナ
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2
: 1)より分離し、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結
晶し、白色結晶の合成例４１のベンズアミジン(0.28 g,
収率 28.3%)を得た。Mp 113-115°C; FAB-MS: m/z 26
7 (MH+); 1H-NMR (CDCl3):1.93 (2H, m, 6-H), 2.61 (2
H, t, J = 7.4, 5-H), 2.84 (2H, t, J = 7.4, 7-H),
3.07 (6H, s, NMe2), 7.22 (5H, m, フェニル-H), 8.43
(1H, s, 2-H); C16H 18N4に対する理論分析値：C, 72.1
5; H, 6.81; N, 21.04. 元素分析: C, 71.90;H, 6.87;
N, 20.81. ＜合成例４２＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベン
ズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝4-クロロフェニル） 化３３の左側に示した化合物(3.00 g, 22.22 mmol)のCH
Cl3溶液に N, N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (4.49
g, 24.44 mmol)および POCl3(3.15 ml, 33.57 mmol)を
加えた。次にトリエチルアミン (10.9 ml, 77.77 mmol)
を加え、50 時間還流した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl
3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中
性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸
エチル, 6 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例４２
のクロロベンズアミジン(0.27 g, 収率 5.4%)を得た。F
AB-MS: m/z 301 (MH+), 303 (MH++2); 1H-NMR (CDC
l3): 2.05 (2H, m, 6-H), 2.72 (2H, t, J = 7.5, 5-
H), 2.90 (2H, t, J = 7.5, 7-H), 3.06 (6H, br s, NM
e 2), 7.18 (2H, d, J = 8.7, 3',5'-フェニル H), 7.28
(2H, d, J = 8.7, 2',6'-フェニル H), 8.39 (1H, s,
2-H); C16H17ClN4・1/10CH3COOC2H5に対する理論分析
値：C, 63.57; H, 5.75; N, 18.09. 元素分析: C, 63.5
7; H, 6.07; N, 18.08. ＜合成例４３＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベ
ンズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝4-フルオロフェニ
ル） 化３３の左側に示した化合物(3.20 g, 23.70 mmol)のCH
Cl3溶液に N, N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (4.
35 g, 26.07 mmol)および POCl3(3.35 ml, 35.70 mmol)
を加えた。次にトリエチルアミン (9.95 ml, 71.07 mmo
l)を加え、20時間還流した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl
3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中
性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸
エチル, 6 : 1)より分離した後、更に石油エーテルより
再結晶し、白色結晶の合成例４３のフルオロベンズアミ
ジン(1.353 g, 収率 20.1%)を得た。Mp 79-80°C; FAB-
MS: m/z 285 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.99 (2H, m, 6
-H), 2.65 (2H, t, J = 7.5, 5-H), 2.88 (2H, t, J =
7.5, 7-H), 3.06 (6H, br s, NMe2), 6.97 (2H, m, 3',
5'-フェニル H),7.22 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.4
0 (1H, s, 2-H); C16H17FN4に対する理論分析値：C, 6
7.59; H, 6.03; N, 19.70. 元素分析: C, 67.55; H, 6.
14; N, 19.63. ＜合成例４４＞N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベン
ズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝3-メチルフェニル） 化３３の左側に示した化合物(500 mg, 3.70 mmol)のCHC
l3 溶液にN,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (663 m
g, 4.07 mmol)および POCl3 (0.40 ml, 4.26 mmol)を加
えた。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43 mmol)を
加え、43 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加
え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3
で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性
アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エ
チル, 3 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例４４の
メチルベンズアミジン(91 mg, 収率 9%)を得た。FAB-M
S: m/z 281 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.93 (2H, m, 6-
H), 2.26 (3H, s, Me), 2.61(2H, t, J = 7.7, 5-H),
2.81 (2H, t, J = 7.7, 7-H), 3.00 (6H, s, NMe2), 6.
95-7.17 (4H, m, フェニル-H), 8.44 (1H, s, 2-H); C
17H20N4・1/3H2Oに対する理論分析値：C, 71.24; H, 7.
22; N, 19.56. 元素分析: C, 71.42; H, 7.17;N, 19.2
5. ＜合成例４５＞N-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-
d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合成（化
３４右上の化合物：Ｒ＝Ｈ） 合成例３８のアミジン(220 mg, 1.16 mmol)を乾燥MeOH
(10ml)に溶かし、NH2OH・HCl (96.7 mg, 1.39 mmol)を
加え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 ジオキサン/MeOHよ
り再結晶し、白色粉末状の合成例４５のホルムアミドオ
キシム(178.5 mg, 収率 86.6%)を得た。Mp 124-126°C;
IR (KBr): cm-1 3410, 3190 (NH or OH); FAB-MS: m/z
179 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (2H, m, 6-H),
2.84 (4H, m, 5 および 7-H), 7.94 (1H, d, J = 9.7,
D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.49 (1H,
s, 2-H), 8.62 (1H, d, J = 9.7, D2Oにより交換可能な
NH), 10.59 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C8H10N
4Oに対する理論分析値：C, 53.92; H, 5.66; N, 31.44.
元素分析: C, 53.72; H, 5.79; N, 31.14.
【０１３４】
【化３４】
【０１３５】＜実施例３０＞N-[2-(3-[1,2,4]オキサジ
アゾール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミ
ドオキシムの合成（化３４：Ｂ−３−Ｈ） 合成例４５のアミドオキシム(58 mg, 0.33 mmol)を乾燥
MeOH (15 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (136 mg, 1.96 mmo
l)を加え、3 時間還流した。反応終了後、溶媒を留去
後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ
性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より
再結晶し、白色針状晶の実施例３０のホルムアミドオキ
シム(54.2 mg, 収率 85.7%)を得た。Mp 193-195°C; IR
(KBr): cm- 1 3260 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 195
(MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (2H, m, 4-H), 2.74
(2H, t, J = 7.4, 3-H), 2.88 (2H, t, J = 7.4, 5-H),
7.35(1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレットに変
化, NHCH=NOH), 8.59 (1H, s,3'-オキサジアゾリル H),
9.98 (1H, d, J = 10.4, D2Oにより交換可能なNH ),1
0.57 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C8H10N4O2・1/
10H2Oに対する理論分析値：C, 48.98; H, 5.20; N, 28.
57. 元素分析: C, 49.07; H, 5.38; N, 28.64. ＜実施例３１＞N-[2-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化３５：Ｂ−３−CH3） 合成例３９のアミジン(188 mg, 0.92 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (96 mg, 1.38 mmol)を加
え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、淡黄
色針状晶の実施例３１のホルムアミドオキシム(98.7 m
g, 収率 51.5%)を得た。Mp 185-187°C; IR(KBr): cm-1
3240 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 209 (MH+); 1H-NM
R (DMSO-d6): 2.00 (2H, m, 4-H), 2.33 (3H, s, Me),
2.70 (2H, t, J = 7.3, 3-H), 2.86 (2H, t, J = 7.3,
5-H),7.33 (1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレッ
トに変化, NCH=NO), 9.89 (1H, d, J = 10.4, D2Oによ
り交換可能なNH ), 10.50 (1H, s, D2Oにより交換可能
なOH); C9H12N4O2・1/10H2Oに対する理論分析値：C, 5
1.42; H, 5.81; N, 26.66. 元素分析: C, 51.50; H, 5.
88; N, 26.85.
アゾール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミ
ドオキシムの合成（化３４：Ｂ−３−Ｈ） 合成例４５のアミドオキシム(58 mg, 0.33 mmol)を乾燥
MeOH (15 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (136 mg, 1.96 mmo
l)を加え、3 時間還流した。反応終了後、溶媒を留去
後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ
性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より
再結晶し、白色針状晶の実施例３０のホルムアミドオキ
シム(54.2 mg, 収率 85.7%)を得た。Mp 193-195°C; IR
(KBr): cm- 1 3260 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 195
(MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (2H, m, 4-H), 2.74
(2H, t, J = 7.4, 3-H), 2.88 (2H, t, J = 7.4, 5-H),
7.35(1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレットに変
化, NHCH=NOH), 8.59 (1H, s,3'-オキサジアゾリル H),
9.98 (1H, d, J = 10.4, D2Oにより交換可能なNH ),1
0.57 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C8H10N4O2・1/
10H2Oに対する理論分析値：C, 48.98; H, 5.20; N, 28.
57. 元素分析: C, 49.07; H, 5.38; N, 28.64. ＜実施例３１＞N-[2-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化３５：Ｂ−３−CH3） 合成例３９のアミジン(188 mg, 0.92 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (96 mg, 1.38 mmol)を加
え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、淡黄
色針状晶の実施例３１のホルムアミドオキシム(98.7 m
g, 収率 51.5%)を得た。Mp 185-187°C; IR(KBr): cm-1
3240 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 209 (MH+); 1H-NM
R (DMSO-d6): 2.00 (2H, m, 4-H), 2.33 (3H, s, Me),
2.70 (2H, t, J = 7.3, 3-H), 2.86 (2H, t, J = 7.3,
5-H),7.33 (1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレッ
トに変化, NCH=NO), 9.89 (1H, d, J = 10.4, D2Oによ
り交換可能なNH ), 10.50 (1H, s, D2Oにより交換可能
なOH); C9H12N4O2・1/10H2Oに対する理論分析値：C, 5
1.42; H, 5.81; N, 26.66. 元素分析: C, 51.50; H, 5.
88; N, 26.85.
【０１３６】
【化３５】
【０１３７】＜実施例３２＞N-[2-(3-エチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−C2H5） 合成例４０のアミジン(0.42 g, 1.92 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (200 mg, 2.88 mmol)を
加え、室温で 28 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶
し、白色針状晶の実施例３２のホルムアミドオキシム(1
93.3 mg, 収率45.5%)を得た。Mp 155-158°C; IR(KBr):
cm-1 3290 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 223 (MH+);
1H-NMR (DMSO-d6): 1.24 (3H, t, J =7.5, CH2Me), 2.0
0 (2H, m, 4-H), 2.70 (4H, m, 3-H および CH2Me), 2.
86 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 7.34 (1H, d, J = 10.3, D
2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.04 (1H,
d, J = 10.3, D2Oにより交換可能なNH ), 10.48 (1H,s,
D2Oにより交換可能なOH); C10H14N4O2に対する理論分
析値：C, 54.04; H, 6.35; N, 25.21. 元素分析: C, 5
3.73; H, 6.35; N, 24.96. ＜実施例３３＞N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオ
キシムの合成（化３５：Ｂ−３−フェニル） 合成例４１のアミジン(67.4 mg, 0.25 mmol)を乾燥MeOH
(4 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (106 mg, 1.52 mmol)を
加え、室温で 5 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例３３のホルムアミドオキシム(6
2 mg, 収率 90.6%)を得た。Mp 190-192°C; IR(KBr): c
m-1 3260, 3200br, 3120 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
271 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.04(2H, m, 4-H), 2.
77 (2H, t, J = 7.5, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.5, 5-
H), 7.42 (1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 7.59 (3H, m, 3',4',5'-フェニル
H), 8.07 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 10.36 (1H, d,
J= 10.4, D2Oにより交換可能なNH ), 10.69 (1H, s, D
2Oにより交換可能なOH);C14H14N4O2・1/4H2Oに対する理
論分析値：C, 61.19; H, 5.32; N, 20.39. 元素分析:
C, 61.36; H, 5.37; N, 20.45. ＜実施例３４＞N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−4-クロロフ
ェニル） 合成例４２のアミジン(190 mg, 0.63 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (264 mg, 3.79 mmol)を加
え、室温で 19 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、黄色
針状晶の実施例３４のホルムアミドオキシム(140.8 mg,
収率 73.1%)を得た。Mp 200-203°C; IR(KBr): cm-1 3
220, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 305 (MH+), 3
07 (MH++2); 1H-NMR (DMSO-d6):2.04 (2H, m, 4-H), 2.
77 (2H, t, J = 7.5, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.5, 5-
H), 7.43 (1H, d, J =10.4, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 7.65 (2H, m, 3',5'-フェニル H),
8.05 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.27 (1H, d, J= 1
0.4, D2Oにより交換可能なNH ), 10.69 (1H, s, D2Oに
より交換可能なOH);C14H13ClN4O2に対する理論分析値：
C, 55.18; H, 4.30; N, 18.39. 元素分析: C, 55.23;
H, 4.49; N, 18.39. ＜実施例３５＞N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−4-フルオ
ロフェニル） 合成例４３のアミジン(291.7 mg, 1.03 mmol)を乾燥MeO
H (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (430 mg, 6.18 mmol)
を加え、室温で 6 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶
し、黄色結晶の実施例３５のホルムアミドオキシム(20
2.9 mg, 収率 69%)を得た。Mp 206-209°C; IR(KBr): c
m-1 3280, 3180 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 289 (MH
+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.04 (2H, m,4-H), 2.77 (2H,
t, J = 7.4, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 7.40
(2H,m, 3',5'-フェニル H), 7.41 (1H, d, J = 10, D2
Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.09 (2H, m,
2',6'-フェニル H), 10.29 (1H, d, J = 10, D2Oによ
り交換可能なNH), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能な
OH); C14H13FN4O2に対する理論分析値：C, 58.33; H,
4.55; N, 19.44. 元素分析: C, 58.04; H, 4.71;N, 19.
25. ＜実施例３６＞N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−3-メチルフ
ェニル） 合成例４４のアミジン(182 mg, 0.65 mmol) を 乾燥MeO
H (8 ml)に溶かし、NH 2OH#HCl (361 mg, 5.2 mmol)を加
え、 室温で 22 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶
し、白色針状晶の実施例３６のホルムアミドオキシム(1
46 mg, 収率 79.1%)を得た。Mp 193-194°C; IR(KBr):
cm-1 3240, 3120 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 285 (M
H+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.05 (2H, m, 4-H), 2.40 (3
H, s, Me), 2.77 (2H, t, J = 7.4, 3-H), 2.91 (2H,
t, J = 7.4, 5-H), 7.42 (1H, d, J = 10.3, D2Oの添加
でシングレットに変化, NCH=NO),7.45 (2H, m, 3', 4'-
フェニル H), 7.85 (1H, m, 6'-フェニル H), 7.91 (1
H,s, 2'-フェニル H), 10.46 (1H, d, J = 10.3, D2Oに
より交換可能なNH ), 10.72 (1H, s, D2Oにより交換可
能なOH); C15H16N4O2・1/5H2Oに対する理論分析値：C,
62.52; H, 5.70; N, 19.45. 元素分析: C, 62.80; H,
5.87; N, 19.45. ＜合成例４６＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)ホ
ルムアミジンの合成（化３７：Ｒ＝Ｈ） 化３６に示す反応式によって化３７の左側に示す化合物
を調製し、この化合物(0.40 g, 2.76 mmol)とN,N-ジメ
チルホルムアミド ジメチルアセタール(0.39 g,3.31 mm
ol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、8時間還流した。溶媒
留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、白色
結晶の合成例４５のホルムアミジン(0.41 g, 収率75%)
を得た。Mp 75-76℃; FAB-MS: m/z 200 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3):3.27 および 3.31 (each 3H, s, NMe2), 7.53
(1H, td, J = 6.8, 1.5, 6-H), 7.81 (1H, td, J = 6.
8, 1.5, 7-H), 7.92 (1H, d, J = 7.8, 5-H), 8.52 (1
H, dd, J = 8.4, 1.4, 8-H), 8.80 (1H, s, 2 -H), 8.9
0 (1H, s, N=CHNMe2); C11H1 2N4に対する理論分析値：
C, 65.98; H, 6.04; N, 27.98. 元素分析: C, 65.76;H,
6.07; N, 27.98.
キサジアゾール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−C2H5） 合成例４０のアミジン(0.42 g, 1.92 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (200 mg, 2.88 mmol)を
加え、室温で 28 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶
し、白色針状晶の実施例３２のホルムアミドオキシム(1
93.3 mg, 収率45.5%)を得た。Mp 155-158°C; IR(KBr):
cm-1 3290 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 223 (MH+);
1H-NMR (DMSO-d6): 1.24 (3H, t, J =7.5, CH2Me), 2.0
0 (2H, m, 4-H), 2.70 (4H, m, 3-H および CH2Me), 2.
86 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 7.34 (1H, d, J = 10.3, D
2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.04 (1H,
d, J = 10.3, D2Oにより交換可能なNH ), 10.48 (1H,s,
D2Oにより交換可能なOH); C10H14N4O2に対する理論分
析値：C, 54.04; H, 6.35; N, 25.21. 元素分析: C, 5
3.73; H, 6.35; N, 24.96. ＜実施例３３＞N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオ
キシムの合成（化３５：Ｂ−３−フェニル） 合成例４１のアミジン(67.4 mg, 0.25 mmol)を乾燥MeOH
(4 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (106 mg, 1.52 mmol)を
加え、室温で 5 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶
し、白色針状晶の実施例３３のホルムアミドオキシム(6
2 mg, 収率 90.6%)を得た。Mp 190-192°C; IR(KBr): c
m-1 3260, 3200br, 3120 br (NH or OH); FAB-MS: m/z
271 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.04(2H, m, 4-H), 2.
77 (2H, t, J = 7.5, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.5, 5-
H), 7.42 (1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 7.59 (3H, m, 3',4',5'-フェニル
H), 8.07 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 10.36 (1H, d,
J= 10.4, D2Oにより交換可能なNH ), 10.69 (1H, s, D
2Oにより交換可能なOH);C14H14N4O2・1/4H2Oに対する理
論分析値：C, 61.19; H, 5.32; N, 20.39. 元素分析:
C, 61.36; H, 5.37; N, 20.45. ＜実施例３４＞N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−4-クロロフ
ェニル） 合成例４２のアミジン(190 mg, 0.63 mmol)を乾燥MeOH
(6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (264 mg, 3.79 mmol)を加
え、室温で 19 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、黄色
針状晶の実施例３４のホルムアミドオキシム(140.8 mg,
収率 73.1%)を得た。Mp 200-203°C; IR(KBr): cm-1 3
220, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 305 (MH+), 3
07 (MH++2); 1H-NMR (DMSO-d6):2.04 (2H, m, 4-H), 2.
77 (2H, t, J = 7.5, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.5, 5-
H), 7.43 (1H, d, J =10.4, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 7.65 (2H, m, 3',5'-フェニル H),
8.05 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.27 (1H, d, J= 1
0.4, D2Oにより交換可能なNH ), 10.69 (1H, s, D2Oに
より交換可能なOH);C14H13ClN4O2に対する理論分析値：
C, 55.18; H, 4.30; N, 18.39. 元素分析: C, 55.23;
H, 4.49; N, 18.39. ＜実施例３５＞N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホ
ルムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−4-フルオ
ロフェニル） 合成例４３のアミジン(291.7 mg, 1.03 mmol)を乾燥MeO
H (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (430 mg, 6.18 mmol)
を加え、室温で 6 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶
し、黄色結晶の実施例３５のホルムアミドオキシム(20
2.9 mg, 収率 69%)を得た。Mp 206-209°C; IR(KBr): c
m-1 3280, 3180 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 289 (MH
+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.04 (2H, m,4-H), 2.77 (2H,
t, J = 7.4, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 7.40
(2H,m, 3',5'-フェニル H), 7.41 (1H, d, J = 10, D2
Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.09 (2H, m,
2',6'-フェニル H), 10.29 (1H, d, J = 10, D2Oによ
り交換可能なNH), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能な
OH); C14H13FN4O2に対する理論分析値：C, 58.33; H,
4.55; N, 19.44. 元素分析: C, 58.04; H, 4.71;N, 19.
25. ＜実施例３６＞N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホル
ムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−3-メチルフ
ェニル） 合成例４４のアミジン(182 mg, 0.65 mmol) を 乾燥MeO
H (8 ml)に溶かし、NH 2OH#HCl (361 mg, 5.2 mmol)を加
え、 室温で 22 時間撹拌した。反応終了後、反応液に
水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした
後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶
し、白色針状晶の実施例３６のホルムアミドオキシム(1
46 mg, 収率 79.1%)を得た。Mp 193-194°C; IR(KBr):
cm-1 3240, 3120 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 285 (M
H+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.05 (2H, m, 4-H), 2.40 (3
H, s, Me), 2.77 (2H, t, J = 7.4, 3-H), 2.91 (2H,
t, J = 7.4, 5-H), 7.42 (1H, d, J = 10.3, D2Oの添加
でシングレットに変化, NCH=NO),7.45 (2H, m, 3', 4'-
フェニル H), 7.85 (1H, m, 6'-フェニル H), 7.91 (1
H,s, 2'-フェニル H), 10.46 (1H, d, J = 10.3, D2Oに
より交換可能なNH ), 10.72 (1H, s, D2Oにより交換可
能なOH); C15H16N4O2・1/5H2Oに対する理論分析値：C,
62.52; H, 5.70; N, 19.45. 元素分析: C, 62.80; H,
5.87; N, 19.45. ＜合成例４６＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)ホ
ルムアミジンの合成（化３７：Ｒ＝Ｈ） 化３６に示す反応式によって化３７の左側に示す化合物
を調製し、この化合物(0.40 g, 2.76 mmol)とN,N-ジメ
チルホルムアミド ジメチルアセタール(0.39 g,3.31 mm
ol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、8時間還流した。溶媒
留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、白色
結晶の合成例４５のホルムアミジン(0.41 g, 収率75%)
を得た。Mp 75-76℃; FAB-MS: m/z 200 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3):3.27 および 3.31 (each 3H, s, NMe2), 7.53
(1H, td, J = 6.8, 1.5, 6-H), 7.81 (1H, td, J = 6.
8, 1.5, 7-H), 7.92 (1H, d, J = 7.8, 5-H), 8.52 (1
H, dd, J = 8.4, 1.4, 8-H), 8.80 (1H, s, 2 -H), 8.9
0 (1H, s, N=CHNMe2); C11H1 2N4に対する理論分析値：
C, 65.98; H, 6.04; N, 27.98. 元素分析: C, 65.76;H,
6.07; N, 27.98.
【０１３８】
【化３６】
【０１３９】
【化３７】
【０１４０】＜合成例４７＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キ
ナゾリニル)アセトアミジンの合成（化３７：Ｒ＝メチ
ル） 化３７の左側に示した化合物(0.4 g, 2.76 mmol)とN,N-
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.55 g, 4.1
4 mmol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、12時間還流した。
溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2 : 5)より分離
し、白色結晶の合成例４７のアセトアミジン(0.32 g,
収率54.3%)を得た。Mp 76-78℃; FAB-MS: m/z 215 (M
H+); 1H-NMR(CDCl3): 2.30 (3H, s, Me), 3.25 (6H, s,
NMe2), 7.48 (1H, td, J = 7.6, 1.4, 6-H), 7.77 (1
H, td, J = 7.6, 1.4, 7-H), 7.90 (1H, d, J = 8.2, 5
-H),8.21 (1H, dd, J = 8.2, 1.4, 8-H), 8.80 (1H, s,
2 -H); C12H14N4に対する理論分析値：C, 67.27; H,
6.59; N, 26.15. 元素分析: C, 67.21; H, 6.52; N, 2
6.08. ＜合成例４８＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)プ
ロピオンアミジンの合成（化３８：Ｒ＝エチル） 化３８の左側に示した化合物(2.20 g, 15.17 mmol)を乾
燥CHCl3 (50 ml)に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオ
ンアミド (1.69 g, 16.69 mmol)およびPOCl3 (2.15 ml,
22.91 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (6.40 m
l, 45.71 mmol)を加え、30時間還流した。反応終了後、
反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性に
した後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-
ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より分離し、無色油状物質
の合成例４８のプロピオンアミジン(0.83 g, 収率24%)
を得た。FAB-MS: m/z 229 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.1
4 (3H, t, J=7.6, CH2Me), 2.68 (2H, q, J = 7.6, CH2
Me), 3.21 (6H, s, NMe2), 7.45 (1H, m, 6-H), 7.75(1
H, m, 7-H), 7.84 (1H, d, J = 8.3, 5-H), 8.17 (1H,
dd, J = 8.3, 1.4, 8-H), 8.83 (1H, s, 2-H).
ナゾリニル)アセトアミジンの合成（化３７：Ｒ＝メチ
ル） 化３７の左側に示した化合物(0.4 g, 2.76 mmol)とN,N-
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.55 g, 4.1
4 mmol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、12時間還流した。
溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2 : 5)より分離
し、白色結晶の合成例４７のアセトアミジン(0.32 g,
収率54.3%)を得た。Mp 76-78℃; FAB-MS: m/z 215 (M
H+); 1H-NMR(CDCl3): 2.30 (3H, s, Me), 3.25 (6H, s,
NMe2), 7.48 (1H, td, J = 7.6, 1.4, 6-H), 7.77 (1
H, td, J = 7.6, 1.4, 7-H), 7.90 (1H, d, J = 8.2, 5
-H),8.21 (1H, dd, J = 8.2, 1.4, 8-H), 8.80 (1H, s,
2 -H); C12H14N4に対する理論分析値：C, 67.27; H,
6.59; N, 26.15. 元素分析: C, 67.21; H, 6.52; N, 2
6.08. ＜合成例４８＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)プ
ロピオンアミジンの合成（化３８：Ｒ＝エチル） 化３８の左側に示した化合物(2.20 g, 15.17 mmol)を乾
燥CHCl3 (50 ml)に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオ
ンアミド (1.69 g, 16.69 mmol)およびPOCl3 (2.15 ml,
22.91 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (6.40 m
l, 45.71 mmol)を加え、30時間還流した。反応終了後、
反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性に
した後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-
ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より分離し、無色油状物質
の合成例４８のプロピオンアミジン(0.83 g, 収率24%)
を得た。FAB-MS: m/z 229 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.1
4 (3H, t, J=7.6, CH2Me), 2.68 (2H, q, J = 7.6, CH2
Me), 3.21 (6H, s, NMe2), 7.45 (1H, m, 6-H), 7.75(1
H, m, 7-H), 7.84 (1H, d, J = 8.3, 5-H), 8.17 (1H,
dd, J = 8.3, 1.4, 8-H), 8.83 (1H, s, 2-H).
【０１４１】
【化３８】
【０１４２】＜合成例４９＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キ
ナゾリニル)ベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝フェ
ニル） 化３８の左側に示した化合物(200 mg, 1.38 mmol)を乾
燥CHCl3 (20 ml)に溶かした後、N,N-ジメチルベンズア
ミド (245 mg, 1.66 mmol)およびPOCl3 (0.20 ml, 2.13
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (0.65 ml, 4.6
4 mmol)を加え、26時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン/アセトン, 2 : 1)より分離した後、更にn-ヘキサ
ン /酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成例４９の
ベンズアミジン(65.7 mg, 収率17.3%)を得た。Mp 78-79
℃; FAB-MS: m/z 277 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.78 お
よび 3.54 (each 3H, s, NMe2), 7.47 (3H, m, 3',4',
5'-フェニル H), 7.69 (3H, m, 6-H および 2',6'-フェ
ニル H), 7.92 (1H, t, J =8.4, 7-H), 8.17 (1H, d, J
= 8.4, 5-H), 8.30 (1H, s, 2-H), 8.37 (1H, d,J =
7.7, 8-H); C17H16N4に対する理論分析値：C, 73.89;
H, 5.84; N, 20.28.元素分析: C,73.93; H, 6.15; N, 2
0.25. ＜合成例５０＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-4
-クロロベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝4-クロロ
フェニル） 化３８の左側に示した化合物(2.00 g, 13.79 mmol)を乾
燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロ
ベンズアミド (2.78 g, 15.17 mmol)およびPOCl3 (1.95
ml, 20.78 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (7.
25 ml, 51.79mmol)を加え、39時間還流した。反応終了
後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ
性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1 :1)より分離し、無色油
状物質の合成例５０のクロロベンズアミジン(0.36 g,
収率8.3%)を得た。FAB-MS: m/z 311 (MH+), 313 (MH++
2); 1H-NMR (CDCl3): 3.03および 3.36 (each 3H, br
s, NMe2), 7.21(4H, s, フェニル-H), 7.52 (1H, m,6-
H), 7.77 (1H, m, 7-H), 7.85 (1H, dd, J = 8.3, 1.3,
5-H), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.3, 8-H), 8.52 (1H,
s, 2-H); C17H15ClN4・1/4CH3COOC2H5に対する理論分
析値：C, 64.91; H, 5.11; N, 16.83. 元素分析: C, 6
5.19; H, 5.39;N, 16.86. ＜合成例５１＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-4
-フルオロベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝4-フル
オロフェニル） 化３８の左側に示した化合物(2.20 g, 15.17 mmol)を乾
燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオ
ロベンズアミド (2.79 g, 16.69 mmol)およびPOCl3 (2.
15 ml, 22.91 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン
(6.40 ml, 45.71 mmol)を加え、36時間還流した。反応
終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アル
カリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理
して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1: 1)より分離し、無色
油状物質の合成例５１のフルオロベンズアミジン(0.45
g,収率10.1%)を得た。FAB-MS: m/z 295 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 3.06 および 3.37 (each 3H, br s, NMe2),
6.93 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.25 (2H, m, 2',6'
-フェニル H),7.53 (1H, m, 6-H), 7.77 (1H, m, 7-H),
7.86 (1H, dd, J =8.3, 1.3, 5-H), 8.25 (1H, dd, J
= 8.3, 1.3, 8-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C1 7H15FN4・1/
5CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 68.48; H, 5.32;
N, 17.95.元素分析: C, 68.29; H, 5.63; N, 18.06. ＜合成例５２＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-3
-メチルベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝3-メチル
フェニル） 化３８の左側に示した化合物(2.15 g, 14.83 mmol)を乾
燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチル
ベンズアミド (2.66 g, 16.31 mmol)およびPOCl3 (1.70
ml, 18.11 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (6.
25 ml, 44.64mmol)を加え、24時間還流した。反応終了
後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ
性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(シクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン, 1 : 3 : 1)
より分離した後、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結
晶し、白色針状晶の合成例５２のメチルベンズアミジン
(0.59 g, 収率13.8%)を得た。Mp 89-90℃; FAB-MS: m/z
291 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.21 (3H, s, Me),2.99
および 3.32 (each 3H, br s, NMe2), 6.96 (1H, m, 4'
-フェニル H), 7.06 (3H, m, 2',5',6'- フェニル H),
7.49 (1H, td, J = 7.3, 1.7, 6-H), 7.68-7.81 (2H,
m, 5 および 7-H), 8.24 (1H, d, J = 7.4, 8-H), 8.56
(1H, s, 2-H); C18H18N4・1/2H2Oに対する理論分析
値：C, 72.32; H, 6.40; N, 18.72. 元素分析: C, 72.0
6; H, 6.44; N, 18.64. ＜実施例３７＞N-[2-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イ
ル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成の合成
（化３９：Ｃ−Ｈ） 合成例４５のアミジン(145 mg, 0.73 mmol) を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH 2OH・HCl (61 mg, 0.87 mmol)を
加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例３７のホルムアミドオキシム(53.4 mg,
収率36.1%)を得た。Mp 165-167℃; IR (KBr): cm-1 313
0, 3260 (NH or OH); FAB-MS: m/z 205 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 7.09 (1H, td, J = 7.1, 1.9, 4-H), 7.55-
7.67 (2H, m, 3,5-H), 7.92 (1H, d, J = 10.1, D2Oの
添加でシングレットに変化, NCH=NOH), 8.08 (1H, d, J
= 7.6, 6-H), 9.29 (1H, s,3'-オキサジアゾリル H),
10.46 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 10.55 (1H,
d, J = 10.1, D2Oにより交換可能なNH); C9H8N4O2に対
する理論分析値：C, 52.94; H, 3.95; N, 27.44. 元素
分析: C, 52.69; H, 4.19; N, 27.35.
ナゾリニル)ベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝フェ
ニル） 化３８の左側に示した化合物(200 mg, 1.38 mmol)を乾
燥CHCl3 (20 ml)に溶かした後、N,N-ジメチルベンズア
ミド (245 mg, 1.66 mmol)およびPOCl3 (0.20 ml, 2.13
mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (0.65 ml, 4.6
4 mmol)を加え、26時間還流した。反応終了後、反応液
に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした
後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン/アセトン, 2 : 1)より分離した後、更にn-ヘキサ
ン /酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成例４９の
ベンズアミジン(65.7 mg, 収率17.3%)を得た。Mp 78-79
℃; FAB-MS: m/z 277 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.78 お
よび 3.54 (each 3H, s, NMe2), 7.47 (3H, m, 3',4',
5'-フェニル H), 7.69 (3H, m, 6-H および 2',6'-フェ
ニル H), 7.92 (1H, t, J =8.4, 7-H), 8.17 (1H, d, J
= 8.4, 5-H), 8.30 (1H, s, 2-H), 8.37 (1H, d,J =
7.7, 8-H); C17H16N4に対する理論分析値：C, 73.89;
H, 5.84; N, 20.28.元素分析: C,73.93; H, 6.15; N, 2
0.25. ＜合成例５０＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-4
-クロロベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝4-クロロ
フェニル） 化３８の左側に示した化合物(2.00 g, 13.79 mmol)を乾
燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロ
ベンズアミド (2.78 g, 15.17 mmol)およびPOCl3 (1.95
ml, 20.78 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (7.
25 ml, 51.79mmol)を加え、39時間還流した。反応終了
後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ
性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1 :1)より分離し、無色油
状物質の合成例５０のクロロベンズアミジン(0.36 g,
収率8.3%)を得た。FAB-MS: m/z 311 (MH+), 313 (MH++
2); 1H-NMR (CDCl3): 3.03および 3.36 (each 3H, br
s, NMe2), 7.21(4H, s, フェニル-H), 7.52 (1H, m,6-
H), 7.77 (1H, m, 7-H), 7.85 (1H, dd, J = 8.3, 1.3,
5-H), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.3, 8-H), 8.52 (1H,
s, 2-H); C17H15ClN4・1/4CH3COOC2H5に対する理論分
析値：C, 64.91; H, 5.11; N, 16.83. 元素分析: C, 6
5.19; H, 5.39;N, 16.86. ＜合成例５１＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-4
-フルオロベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝4-フル
オロフェニル） 化３８の左側に示した化合物(2.20 g, 15.17 mmol)を乾
燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオ
ロベンズアミド (2.79 g, 16.69 mmol)およびPOCl3 (2.
15 ml, 22.91 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン
(6.40 ml, 45.71 mmol)を加え、36時間還流した。反応
終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アル
カリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理
して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1: 1)より分離し、無色
油状物質の合成例５１のフルオロベンズアミジン(0.45
g,収率10.1%)を得た。FAB-MS: m/z 295 (MH+); 1H-NMR
(CDCl3): 3.06 および 3.37 (each 3H, br s, NMe2),
6.93 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.25 (2H, m, 2',6'
-フェニル H),7.53 (1H, m, 6-H), 7.77 (1H, m, 7-H),
7.86 (1H, dd, J =8.3, 1.3, 5-H), 8.25 (1H, dd, J
= 8.3, 1.3, 8-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C1 7H15FN4・1/
5CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 68.48; H, 5.32;
N, 17.95.元素分析: C, 68.29; H, 5.63; N, 18.06. ＜合成例５２＞N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-3
-メチルベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝3-メチル
フェニル） 化３８の左側に示した化合物(2.15 g, 14.83 mmol)を乾
燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチル
ベンズアミド (2.66 g, 16.31 mmol)およびPOCl3 (1.70
ml, 18.11 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (6.
25 ml, 44.64mmol)を加え、24時間還流した。反応終了
後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ
性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(シクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン, 1 : 3 : 1)
より分離した後、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結
晶し、白色針状晶の合成例５２のメチルベンズアミジン
(0.59 g, 収率13.8%)を得た。Mp 89-90℃; FAB-MS: m/z
291 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.21 (3H, s, Me),2.99
および 3.32 (each 3H, br s, NMe2), 6.96 (1H, m, 4'
-フェニル H), 7.06 (3H, m, 2',5',6'- フェニル H),
7.49 (1H, td, J = 7.3, 1.7, 6-H), 7.68-7.81 (2H,
m, 5 および 7-H), 8.24 (1H, d, J = 7.4, 8-H), 8.56
(1H, s, 2-H); C18H18N4・1/2H2Oに対する理論分析
値：C, 72.32; H, 6.40; N, 18.72. 元素分析: C, 72.0
6; H, 6.44; N, 18.64. ＜実施例３７＞N-[2-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イ
ル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成の合成
（化３９：Ｃ−Ｈ） 合成例４５のアミジン(145 mg, 0.73 mmol) を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH 2OH・HCl (61 mg, 0.87 mmol)を
加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例３７のホルムアミドオキシム(53.4 mg,
収率36.1%)を得た。Mp 165-167℃; IR (KBr): cm-1 313
0, 3260 (NH or OH); FAB-MS: m/z 205 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 7.09 (1H, td, J = 7.1, 1.9, 4-H), 7.55-
7.67 (2H, m, 3,5-H), 7.92 (1H, d, J = 10.1, D2Oの
添加でシングレットに変化, NCH=NOH), 8.08 (1H, d, J
= 7.6, 6-H), 9.29 (1H, s,3'-オキサジアゾリル H),
10.46 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 10.55 (1H,
d, J = 10.1, D2Oにより交換可能なNH); C9H8N4O2に対
する理論分析値：C, 52.94; H, 3.95; N, 27.44. 元素
分析: C, 52.69; H, 4.19; N, 27.35.
【０１４３】
【化３９】
【０１４４】＜実施例３８＞N-[2-(3-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化３９：Ｃ−CH3） 合成例４６のアミジン(250 mg, 1.17 mmol)を乾燥MeOH
(8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (122 mg, 1.76 mmol)を加
え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出
した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針
状晶の実施例３８のホルムアミドオキシム(166.3 mg,
収率65%)を得た。Mp 189-191℃; IR (KBr): cm-1 3220
br (NH orOH); FAB-MS: m/z 219 (MH+); 1H-NMR (DMSO-
d6): 2.45 (3H, s, Me), 7.07 (1H, td, J = 7.2, 1.9,
4-H), 7.61 (2H, m, 3,5-H), 7.90 (1H, d, J = 10, D
2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.02 (1H,
d, J = 7.7, 6-H), 10.41 (1H, s, D2Oにより交換可能
なOH), 10.54 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なN
H); C10H10N4O2に対する理論分析値：C, 54.99; H, 4.5
8; N, 25.66. 元素分析: C, 54.61; H, 4.80; N, 25.4
9. ＜実施例３９＞N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成
（化３９：Ｃ−C2H5） 合成例４７のアミジン(360 mg, 1.58 mmol)を乾燥MeOH
(8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (220 mg, 3.16 mmol)を加
え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出
した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針
状晶の実施例３９のホルムアミドオキシム(277 mg, 収
率75%)を得た。Mp 189-190℃; IR (KBr): cm-1 3240, 3
130, 3170(NH or OH); FAB-MS: m/z 233 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5, CH2Me), 2.82 (2
H, q, J = 7.5, CH2Me), 7.05 (1H, td, J = 7.2, 1.9,
4-H), 7.61 (2H, m, 3,5-H), 7.90 (1H, d, J = 10.1,
D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.02 (1H,
d, J = 8.2, 6-H), 10.41 (1H, s, D2Oにより交換可能
なOH), 10.71 (1H, d, J = 10.1, D2Oにより交換可能な
NH); C11H12N4O2に対する理論分析値：C, 56.89; H, 5.
21; N, 24.12. 元素分析: C, 56.65; H, 5.30; N, 23.9
7. ＜実施例４０＞N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成
（化３９：Ｃ−C6H5） 合成例４８のアミジン(41 mg, 0.15 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (63 mg, 0.9 mmol)を加
え、室温で48時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出
した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色粉
末状の実施例４０のホルムアミドオキシム(9.9 mg, 収
率24%)を得た。Mp 250-253℃; IR (KBr): cm-1 3220 br
(NH or OH); EI-MS: m/z 280 (M+); 1H-NMR (DMSO-d
6): 7.11 (1H, t, J = 6.7, 4-H), 7.55-7.72 (5H, m,
3,5-H および 3',4',5'-フェニル H), 8.01(1H, d, J =
10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.15
(1H, d, J = 6.8, 6-H), 8.20 (2H, d, J = 7.4, 2',6'
-フェニル H), 10.67 (1H, s, D2Oにより交換可能なO
H),11.81 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C
15H12N4O2に対する理論分析値： C, 64.28; H, 4.32;
N, 19.99. 元素分析: C, 64.03; H, 4.59; N, 19.68. ＜実施例４１＞N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化３９：Ｃ−C6H4Cl） 合成例４９のアミジン(257 mg, 0.83 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (345 mg, 4.97 mmol)を
加え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例４１のホルムアミドオキシム(85.2 mg,
収率33%)を得た。Mp 245-247℃; IR (KBr): cm-1 3220,
3140 br(NH or OH); FAB-MS: m/z 315 (MH+), 317 (MH
++2); 1H-NMR (DMSO-d6): 7.11(1H, td, J = 7.4, 1.4,
4-H), 7.67 (4H, m, 3,5-H および 3',5'-フェニル
H), 8.01 (1H, d, J = 9.9, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 8.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.4, 6-H),
8.16 (2H, d, J = 8.5, 2',6'-フェニル H), 10.64(1
H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.04 (1H, d, J = 9.
9, D2Oにより交換可能な NH); C15H11ClN4O2に対する理
論分析値：C, 57.24; H, 3.52; N, 17.80.元素分析: C,
57.03; H, 3.84; N, 17.65. ＜実施例４２＞N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオ
キシムの合成（化３９：Ｃ−C6H4F） 合成例５０のアミジン(468 mg, 1.59 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (664 mg, 9.55 mmol)を
加え、室温で 6時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例４２のホルムアミドオキシム(124.8 mg,
収率26.3%)を得た。Mp 165-168℃; IR (KBr): cm-1 32
20, 3130br (NH or OH); FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-N
MR (DMSO-d6): 7.07 (1H, td, J= 7.3, 1.7, 4-H), 7.4
2 (2H, t, J = 8.9, 3',5'-フェニル H), 7.65 (2H, m,
3,5-H), 8.00 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレッ
トに変化, NCH=NO), 8.10 (1H, dd, J = 7.7, 6-H), 8.
24 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.63 (1H, s,D2Oによ
り交換可能なOH), 11.04 (1H, d, J = 10, D2Oにより交
換可能なNH); C 15H11FN4O2に対する理論分析値：C, 60.
40; H, 3.72; N, 18.78. 元素分析: C,60.23; H, 4.07;
N,18.78. ＜実施例４３＞N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオキ
シム(35g)の合成（化３９：Ｃ−C6H4CH3） 合成例５１のアミジン(186.7 mg, 0.64 mmol)を乾燥MeO
H (15 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (447 mg, 6.4 mmol)を
加え、室温で 9時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例４３のホルムアミドオキシム(74.4 mg,
収率39%)を得た。Mp 255-257℃; IR (KBr): cm-1 3210
br (NH or OH); FAB-MS: m/z 295 (MH+); 1H-NMR (DMSO
-d6): 7.10 (1H, t, J = 6.7, 4-H), 7.46 (2H, m, 4',
5'-フェニル H), 7.68 (2H, m, 3,5-H), 8.02 (1H, d,
J= 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.0
6 (3H, m, 6-H および 2',6'-フェニル H), 10.74 (1H,
s, D2Oにより交換可能なOH), 11.12 (1H, d, J =10, D
2Oにより交換可能なNH); C16H14N4O2に対する理論分析
値：C, 65.30; H,4.80; N, 19.04. 元素分析: C, 65.0
2; H, 4.94; N, 18.89. ＜ＡＧＥ生成抑制剤のスクリーニング＞上記で合成した
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体を候補化合物として、ＡＧＥｓの１つであるペントシ
ジンの生成量を指標に抑制剤のスクリーニングを以下の
方法で行った。
キサジアゾール-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化３９：Ｃ−CH3） 合成例４６のアミジン(250 mg, 1.17 mmol)を乾燥MeOH
(8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (122 mg, 1.76 mmol)を加
え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出
した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針
状晶の実施例３８のホルムアミドオキシム(166.3 mg,
収率65%)を得た。Mp 189-191℃; IR (KBr): cm-1 3220
br (NH orOH); FAB-MS: m/z 219 (MH+); 1H-NMR (DMSO-
d6): 2.45 (3H, s, Me), 7.07 (1H, td, J = 7.2, 1.9,
4-H), 7.61 (2H, m, 3,5-H), 7.90 (1H, d, J = 10, D
2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.02 (1H,
d, J = 7.7, 6-H), 10.41 (1H, s, D2Oにより交換可能
なOH), 10.54 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なN
H); C10H10N4O2に対する理論分析値：C, 54.99; H, 4.5
8; N, 25.66. 元素分析: C, 54.61; H, 4.80; N, 25.4
9. ＜実施例３９＞N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾー
ル-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成
（化３９：Ｃ−C2H5） 合成例４７のアミジン(360 mg, 1.58 mmol)を乾燥MeOH
(8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (220 mg, 3.16 mmol)を加
え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出
した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針
状晶の実施例３９のホルムアミドオキシム(277 mg, 収
率75%)を得た。Mp 189-190℃; IR (KBr): cm-1 3240, 3
130, 3170(NH or OH); FAB-MS: m/z 233 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5, CH2Me), 2.82 (2
H, q, J = 7.5, CH2Me), 7.05 (1H, td, J = 7.2, 1.9,
4-H), 7.61 (2H, m, 3,5-H), 7.90 (1H, d, J = 10.1,
D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.02 (1H,
d, J = 8.2, 6-H), 10.41 (1H, s, D2Oにより交換可能
なOH), 10.71 (1H, d, J = 10.1, D2Oにより交換可能な
NH); C11H12N4O2に対する理論分析値：C, 56.89; H, 5.
21; N, 24.12. 元素分析: C, 56.65; H, 5.30; N, 23.9
7. ＜実施例４０＞N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成
（化３９：Ｃ−C6H5） 合成例４８のアミジン(41 mg, 0.15 mmol)を乾燥MeOH
(5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (63 mg, 0.9 mmol)を加
え、室温で48時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を
加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出
した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色粉
末状の実施例４０のホルムアミドオキシム(9.9 mg, 収
率24%)を得た。Mp 250-253℃; IR (KBr): cm-1 3220 br
(NH or OH); EI-MS: m/z 280 (M+); 1H-NMR (DMSO-d
6): 7.11 (1H, t, J = 6.7, 4-H), 7.55-7.72 (5H, m,
3,5-H および 3',4',5'-フェニル H), 8.01(1H, d, J =
10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.15
(1H, d, J = 6.8, 6-H), 8.20 (2H, d, J = 7.4, 2',6'
-フェニル H), 10.67 (1H, s, D2Oにより交換可能なO
H),11.81 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C
15H12N4O2に対する理論分析値： C, 64.28; H, 4.32;
N, 19.99. 元素分析: C, 64.03; H, 4.59; N, 19.68. ＜実施例４１＞N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオキ
シムの合成（化３９：Ｃ−C6H4Cl） 合成例４９のアミジン(257 mg, 0.83 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (345 mg, 4.97 mmol)を
加え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例４１のホルムアミドオキシム(85.2 mg,
収率33%)を得た。Mp 245-247℃; IR (KBr): cm-1 3220,
3140 br(NH or OH); FAB-MS: m/z 315 (MH+), 317 (MH
++2); 1H-NMR (DMSO-d6): 7.11(1H, td, J = 7.4, 1.4,
4-H), 7.67 (4H, m, 3,5-H および 3',5'-フェニル
H), 8.01 (1H, d, J = 9.9, D2Oの添加でシングレット
に変化, NCH=NO), 8.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.4, 6-H),
8.16 (2H, d, J = 8.5, 2',6'-フェニル H), 10.64(1
H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.04 (1H, d, J = 9.
9, D2Oにより交換可能な NH); C15H11ClN4O2に対する理
論分析値：C, 57.24; H, 3.52; N, 17.80.元素分析: C,
57.03; H, 3.84; N, 17.65. ＜実施例４２＞N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]
オキサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオ
キシムの合成（化３９：Ｃ−C6H4F） 合成例５０のアミジン(468 mg, 1.59 mmol)を乾燥MeOH
(10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (664 mg, 9.55 mmol)を
加え、室温で 6時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例４２のホルムアミドオキシム(124.8 mg,
収率26.3%)を得た。Mp 165-168℃; IR (KBr): cm-1 32
20, 3130br (NH or OH); FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-N
MR (DMSO-d6): 7.07 (1H, td, J= 7.3, 1.7, 4-H), 7.4
2 (2H, t, J = 8.9, 3',5'-フェニル H), 7.65 (2H, m,
3,5-H), 8.00 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレッ
トに変化, NCH=NO), 8.10 (1H, dd, J = 7.7, 6-H), 8.
24 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.63 (1H, s,D2Oによ
り交換可能なOH), 11.04 (1H, d, J = 10, D2Oにより交
換可能なNH); C 15H11FN4O2に対する理論分析値：C, 60.
40; H, 3.72; N, 18.78. 元素分析: C,60.23; H, 4.07;
N,18.78. ＜実施例４３＞N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オ
キサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオキ
シム(35g)の合成（化３９：Ｃ−C6H4CH3） 合成例５１のアミジン(186.7 mg, 0.64 mmol)を乾燥MeO
H (15 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (447 mg, 6.4 mmol)を
加え、室温で 9時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析
出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色
針状晶の実施例４３のホルムアミドオキシム(74.4 mg,
収率39%)を得た。Mp 255-257℃; IR (KBr): cm-1 3210
br (NH or OH); FAB-MS: m/z 295 (MH+); 1H-NMR (DMSO
-d6): 7.10 (1H, t, J = 6.7, 4-H), 7.46 (2H, m, 4',
5'-フェニル H), 7.68 (2H, m, 3,5-H), 8.02 (1H, d,
J= 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.0
6 (3H, m, 6-H および 2',6'-フェニル H), 10.74 (1H,
s, D2Oにより交換可能なOH), 11.12 (1H, d, J =10, D
2Oにより交換可能なNH); C16H14N4O2に対する理論分析
値：C, 65.30; H,4.80; N, 19.04. 元素分析: C, 65.0
2; H, 4.94; N, 18.89. ＜ＡＧＥ生成抑制剤のスクリーニング＞上記で合成した
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導
体を候補化合物として、ＡＧＥｓの１つであるペントシ
ジンの生成量を指標に抑制剤のスクリーニングを以下の
方法で行った。
【０１４５】蛋白質(ウシ血清アルブミン:BSA)30mg/ml
と、糖(L(+)アラビノース)10mMと、リン酸ナトリウム緩
衝液（pH7.4、0.1M）との反応系（最終容量０．５ml）
に候補化合物を加えて３７℃で２週間反応を行い、ペン
トシジンの生成量を指標に蛋白質の糖化反応を抑制する
強さを評価した。候補化合物は全てジメチルスルホキシ
ド(DMSO)に溶解して100mM溶液とし、反応液中での化合
物濃度が２mMとなるように添加した。但し、反応液全量
の1/50容量を添加した。100mM溶液が調製できない場合
は、溶媒量を２倍量、次いで４倍量として溶解した。こ
の場合（50mM溶液あるいは25mM溶液）は、添加量を反応
液全量の1/25容量とした（反応液中の化合物濃度は、前
者は２mM、後者は１mMとなる）。尚、溶媒量を規定の４
倍量まで増やしても化合物が溶媒に溶けない場合は、そ
のまま試験に供した。
と、糖(L(+)アラビノース)10mMと、リン酸ナトリウム緩
衝液（pH7.4、0.1M）との反応系（最終容量０．５ml）
に候補化合物を加えて３７℃で２週間反応を行い、ペン
トシジンの生成量を指標に蛋白質の糖化反応を抑制する
強さを評価した。候補化合物は全てジメチルスルホキシ
ド(DMSO)に溶解して100mM溶液とし、反応液中での化合
物濃度が２mMとなるように添加した。但し、反応液全量
の1/50容量を添加した。100mM溶液が調製できない場合
は、溶媒量を２倍量、次いで４倍量として溶解した。こ
の場合（50mM溶液あるいは25mM溶液）は、添加量を反応
液全量の1/25容量とした（反応液中の化合物濃度は、前
者は２mM、後者は１mMとなる）。尚、溶媒量を規定の４
倍量まで増やしても化合物が溶媒に溶けない場合は、そ
のまま試験に供した。
【０１４６】抑制効果の評価は、候補化合物と同時に反
応させた陽性対照（アミノグアニジン）と比較すること
により行った。
応させた陽性対照（アミノグアニジン）と比較すること
により行った。
【０１４７】ペントシジンの測定は、以下のようにして
行った。蛋白質上に生成したペントシジンを遊離させる
ため、反応後の試料にトリクロロ酢酸を加えて蛋白質を
沈澱させて回収し、乾燥させた後、6N-HCl溶液中にて11
0℃、16時間加水分解を行った。遊離したペントシジン
は、蛍光検出器を用いたＨＰＬＣ（ＯＤＳ Ｃ１８、
４．６×２５０mm、３３５nm、３８５nm）により、０．
１％トリフルオロ酢酸添加蒸留水／０．０８％トリフル
オロ酢酸添加80%アセトニトリルを移動相とするグラジ
エント法（３０分間、１．０ml/分）により測定した。
行った。蛋白質上に生成したペントシジンを遊離させる
ため、反応後の試料にトリクロロ酢酸を加えて蛋白質を
沈澱させて回収し、乾燥させた後、6N-HCl溶液中にて11
0℃、16時間加水分解を行った。遊離したペントシジン
は、蛍光検出器を用いたＨＰＬＣ（ＯＤＳ Ｃ１８、
４．６×２５０mm、３３５nm、３８５nm）により、０．
１％トリフルオロ酢酸添加蒸留水／０．０８％トリフル
オロ酢酸添加80%アセトニトリルを移動相とするグラジ
エント法（３０分間、１．０ml/分）により測定した。
【０１４８】抑制率の算出は、化合物を溶解させる溶媒
として用いたDMSOのみを添加した場合のペントシジン生
成量および候補化合物添加時のペントシジン生成量から
以下の数１に基づいて算出した。
として用いたDMSOのみを添加した場合のペントシジン生
成量および候補化合物添加時のペントシジン生成量から
以下の数１に基づいて算出した。
【０１４９】
【数１】
【０１５０】表１にＡＧＥｓ生成抑制剤のスクリーニン
グの結果を示した。上記各実施例で合成した４３の化合
物には、共通の構造が存在する。抑制効果の有無および
抑制の強さは、共通して存在する五員環の３位に結合す
る特性基Ｒが関連していると考えられ、Ｒが飽和脂肪族
炭化水素基の場合と芳香族炭化水素基の場合とで比較す
ると、飽和脂肪族炭化水素基の方が抑制作用を示すもの
が多く見られた。
グの結果を示した。上記各実施例で合成した４３の化合
物には、共通の構造が存在する。抑制効果の有無および
抑制の強さは、共通して存在する五員環の３位に結合す
る特性基Ｒが関連していると考えられ、Ｒが飽和脂肪族
炭化水素基の場合と芳香族炭化水素基の場合とで比較す
ると、飽和脂肪族炭化水素基の方が抑制作用を示すもの
が多く見られた。
【０１５１】更に、この飽和脂肪族炭化水素基が水素、
メチル基およびエチル基の３種が全て揃っているグルー
プＡ−２、Ａ−３、Ｂ−２、Ｂ−３およびＣについて抑
制作用を比較すると、何れの場合も水素＞メチル基＞エ
チル基の順に抑制作用が弱くなるか、あるいは、促進傾
向が表れており、エチル基が付くと明らかな促進作用を
示す場合もあった。特に、Ｒが水素の場合に強い抑制作
用が見られる場合が多いことが分かる。また、グループ
Ｂ−１は例外的で、Ｒがメチル基、エチル基の何れの場
合も比較的強い抑制作用を示していた。
メチル基およびエチル基の３種が全て揃っているグルー
プＡ−２、Ａ−３、Ｂ−２、Ｂ−３およびＣについて抑
制作用を比較すると、何れの場合も水素＞メチル基＞エ
チル基の順に抑制作用が弱くなるか、あるいは、促進傾
向が表れており、エチル基が付くと明らかな促進作用を
示す場合もあった。特に、Ｒが水素の場合に強い抑制作
用が見られる場合が多いことが分かる。また、グループ
Ｂ−１は例外的で、Ｒがメチル基、エチル基の何れの場
合も比較的強い抑制作用を示していた。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【発明の効果】本発明により、効果的にＡＧＥｓ、ＡＬ
Ｅｓ等の蛋白修飾物の生成を抑制する蛋白修飾物生成抑
制剤が提供される。特に、腎障害、腎症、神経障害、網
膜症、白内障等の糖尿病合併症、動脈硬化、透析合併症
である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹
膜硬化症、中枢神経疾患であるアルツハイマー病、ピッ
ク病、パーキンソン病、リウマチ性関節炎、日光弾性線
維症、老化等に対して、予防および／または治療用の薬
剤が、本発明により提供され得る。
Ｅｓ等の蛋白修飾物の生成を抑制する蛋白修飾物生成抑
制剤が提供される。特に、腎障害、腎症、神経障害、網
膜症、白内障等の糖尿病合併症、動脈硬化、透析合併症
である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹
膜硬化症、中枢神経疾患であるアルツハイマー病、ピッ
ク病、パーキンソン病、リウマチ性関節炎、日光弾性線
維症、老化等に対して、予防および／または治療用の薬
剤が、本発明により提供され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 // Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 413/04 413/04 (72)発明者 瀬川 智一 兵庫県神戸市須磨区神の谷１−１−80− 102 (72)発明者 山本 知史 大阪府堺市鳳東町６−601−１−5005 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB02 AC05 AD01 AE03 FA04 FA07 FA13 FB01 FC01 4C063 AA01 BB01 CC80 CC96 DD58 EE01 4C086 AA01 BC71 GA02 GA03 MA04 NA14 ZA03 ZA16 ZA45 ZA51 ZA81 ZC35
Claims (21)
- 【請求項１】 化１の一般式で示すオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に
許容されるそれらの塩である蛋白修飾物生成抑制剤。 【化１】 化１に於いて、Ｘは、酸素原子、イオウ原子またはアル
キレン基である。 - 【請求項２】 化２の一般式で示すオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に
許容されるそれらの塩である蛋白修飾物生成抑制剤。 【化２】 化２に於いて、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、フェニ
ル基、ハロゲン化フェニル基、およびアルキルフェニル
基から選択される基である。 - 【請求項３】 化３の一般式で示すオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に
許容されるそれらの塩である蛋白修飾物生成抑制剤。 【化３】 化３に於いて、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、フェニ
ル基、フルオロフェニル基およびアルキルフェニル基か
ら選択される基である。 - 【請求項４】 化４の一般式で示すオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に
許容されるそれらの塩である蛋白修飾物生成抑制剤。 【化４】 化４に於いて、Ｒ3は、水素原子、フェニル基、ハロゲ
ン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択され
る基である。 - 【請求項５】 化５の一般式で示すオキサジアゾール基
を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に
許容されるそれらの塩である蛋白修飾物生成抑制剤。 【化５】 化５に於いて、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、フェニ
ル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基
から選択される基である。 - 【請求項６】 前記蛋白修飾物が、ＡＧＥｓ、ＡＬＥｓ
およびこれらの組合せよりなる群から選択されるもので
ある請求項１乃至５の何れかに記載の蛋白修飾物生成抑
制剤。 - 【請求項７】 前記蛋白修飾物がＡＧＥｓである請求項
６記載の蛋白修飾物生成抑制剤。 - 【請求項８】 前記ＡＧＥｓがペントシジンである請求
項７記載の蛋白修飾物生成抑制剤。 - 【請求項９】 請求項１乃至８の何れかに記載の蛋白修
飾物生成抑制剤またはそれらの組合せを有効成分として
含む蛋白修飾物生成抑制組成物。 - 【請求項１０】 請求項１乃至８の何れかの蛋白修飾物
生成抑制剤またはそれらの組合せが固定化された担体。 - 【請求項１１】 請求項１０に記載の担体を含む蛋白修
飾物生成抑制組成物。 - 【請求項１２】 腹膜透析に於いて蛋白修飾物の生成を
抑制するための請求項９または１１に記載の蛋白修飾物
生成抑制組成物。 - 【請求項１３】 血液透析に於いて蛋白修飾物の生成を
抑制するための請求項９または１１に記載の蛋白修飾物
生成抑制組成物。 - 【請求項１４】 請求項９、１１または１２に記載の蛋
白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組合せを含む腹
膜透析液。 - 【請求項１５】 請求項９、１１または１３に記載の蛋
白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組合せを含むこ
とを特徴とする血液透析液。 - 【請求項１６】 請求項９または１１に記載の蛋白修飾
物生成抑制組成物またはそれらの組合せを液体試料と接
触させる工程を含む、液体試料のカルボニル化合物含有
量を低減させる方法。 - 【請求項１７】 請求項９または１１に記載の蛋白修飾
物生成抑制組成物またはそれらの組合せを、患者血液ま
たは腹膜透析液と接触させる工程を含む蛋白修飾物の生
成抑制方法。 - 【請求項１８】 請求項９または１１に記載の蛋白修飾
物生成抑制組成物またはそれらの組合せが充填された蛋
白修飾物生成抑制用カートリッジ。 - 【請求項１９】 請求項９または１１に記載の蛋白修飾
物生成抑制組成物またはそれらの組合せが充填された、
腹膜透析用または血液透析用の蛋白修飾物生成抑制用カ
ートリッジ。 - 【請求項２０】 請求項１８に記載の蛋白修飾物生成抑
制用カートリッジに腹膜透析液を導入する工程と、該カ
ートリッジから腹膜透析液を回収する工程とを含むカル
ボニル化合物含有量を低減させた腹膜透析液の調製方
法。 - 【請求項２１】 請求項１８に記載の蛋白修飾物生成抑
制用カートリッジに血液透析液を導入する工程と、該カ
ートリッジから血液透析液を回収する工程とを含むカル
ボニル化合物含有量を低減させた血液透析液の調製方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001058790A JP4392131B2 (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | 蛋白修飾物生成抑制剤および方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001058790A JP4392131B2 (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | 蛋白修飾物生成抑制剤および方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255813A true JP2002255813A (ja) | 2002-09-11 |
| JP4392131B2 JP4392131B2 (ja) | 2009-12-24 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001058790A Expired - Fee Related JP4392131B2 (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | 蛋白修飾物生成抑制剤および方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4392131B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005030737A1 (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Sankyo Company, Limited | テトラゾール環又はチアゾリジンジオン環を有するフェニレン誘導体 |
| WO2005051930A1 (ja) * | 2003-11-27 | 2005-06-09 | Tokai University Educational System | 蛋白修飾物生成抑制剤 |
| WO2007026962A1 (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | フェニレン誘導体 |
| JPWO2005054205A1 (ja) * | 2003-12-05 | 2007-06-28 | 学校法人東海大学 | 蛋白修飾物生成抑制剤 |
| US7417052B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-08-26 | Sankyo Company, Limited | Phenylene derivative having tetrazole ring or thiazolidinedione ring |
-
2001
- 2001-03-02 JP JP2001058790A patent/JP4392131B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005030737A1 (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Sankyo Company, Limited | テトラゾール環又はチアゾリジンジオン環を有するフェニレン誘導体 |
| WO2005051930A1 (ja) * | 2003-11-27 | 2005-06-09 | Tokai University Educational System | 蛋白修飾物生成抑制剤 |
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| US7417052B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-08-26 | Sankyo Company, Limited | Phenylene derivative having tetrazole ring or thiazolidinedione ring |
| WO2007026962A1 (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | フェニレン誘導体 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4392131B2 (ja) | 2009-12-24 |
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