JP2001510487A - 遊離スフィンゴイド塩基及びセラミドの組合せを含む組成物並びにその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミドを含む局所に使用する組成物を開示している。本発明の組成物は、障壁機能が損なわれている症状の皮膚に適用することが適しており、特に、細胞の成長及び分化の調節の混乱、炎症及び／又は感染状態をさらに伴う症状の皮膚に適用することが適している。

Description

【発明の詳細な説明】遊離スフィンゴイド塩基及びセラミドの組合せを含む組成物並びにその使用 発明の分野 本発明は、スフィンゴリピドの選択した組合せを含む組成物の局所使用の分野 に関する。 発明の背景 人間の皮膚は、環境に対して構造的かつ適合した障壁を形成する。 皮膚はさらに、保護及び熱制御を行うだけでなく、代謝及び感覚機能並びに貯蔵 能力をも有していることから、生理学的に重要な役割を果たしている。 細胞が外表面に移動して分化する場合、皮膚の上皮細胞の脂質組成が大きく変 化することが示されている。基底層の細胞は、リン脂質を主成分とする複合脂質 の組成を含む。顆粒層において、セレブロシド、(グリコシルセラミド)、セラミ ド、コレステロール及び硫酸コレステロールの新規合成及びいわゆる層状体への 貯蔵の結果としてこれらの量が増加する一方で、リン脂質の含量が減少する。角 質層と呼ばれる外皮の外脂質層において、リン脂質及びセレブロシドは完全に消 失している。この層において最も量が多い脂質はセラミドであり、これはセレブ ロシドの酵素による脱グリコシル化によって主として形成されている。 皮膚の障壁としての機能は主として角質層によって提供される。角質層は、脂 質の多重二重層の細胞外マトリックスに埋め込まれた角質細胞より成る。角質層 の細胞間脂質相はほぼ以下のような組成を有している：セラミド40％、コレステ ロール25％、硫酸コレステリル10％及び遊離脂肪酸25％。角質層の“煉瓦とモル タル(bricks and mortar)”構造が長期間影響を受けないと、皮膚は完全な保護 層とフ ィルター−活性の透過性層の両者を備えることとなる。 数種類の皮膚の症状又は障害が公知であるが、それらは脂質の障壁機能が損な われていることが特徴であり、さらに次のような特徴、例えば細胞の調節された 成長及び分化の乱れ(例えばケラチノサイトの過剰増殖及び／又は分化の減少、 角質細胞の剥離の減少)、炎症応答及び／又は感染状態のような特徴を伴う。こ れらの皮膚の症状では、皮膚は通常、粗い、赤色の、乾燥した、ひび割れた及び ／又は腫れた特徴を表わす。このような障害の典型例は、乾皮症、尋常性ざ瘡、 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、紫外線誘導紅斑、及び類似の障害であ る。 これらの障害に対する満足すべき治療方法は現在のところ利用可能ではない。 緩和薬クリーム及びローションは一部の症状を軽減するが、多くの場合一時的で ある。従来の抗炎症剤クリーム、その主要部はコルチコステロイドであるクリー ム剤は、ある種の障害の治療にはより有効であるが、連続して使用すると治療の 効果が減少しかつ／又は副作用が生じる。さらに、従来の抗炎症クリームは抗菌 クリームと同様、通常は低下した障壁機能を回復するには適していない。 セラミドは、それに保水特性があるために通常化粧品に使用される(日本特許 出願J61−260008参照)。 国際特許出願WO 94／00127は、特定の脂質混合物を含む製剤を表皮障壁の崩壊 を伴う皮膚障害の治療に使用するのが最適であることを記載している。この脂質 混合物は、主に三種類の天然産の皮膚脂質、すなわちセラミド、コレステロール 及び遊離脂肪酸の三種から選択した脂質を含む。しかしながら、炎症及び感染症 状を伴う皮膚の症状に最も適切に効果を生じるためには、これらの製剤を従来か ら使用してきた治療剤と共に適用しなければならない。本発明によって、遊離の スフィンゴイド塩基及びセラミドの組合わせを含む局所用組成物を障壁機能が低 下した症状の皮膚に適用すると有利な効果を示すこと、及び特に細胞の成長及び 分化の調節の乱れ、炎症及び／又は感染症状を さらに伴う症状の皮膚に適用すると特に有利な効果を示すことが分かった。 発明の説明 本発明は、遊離スフィンゴイド塩基及びセラミドの組合わせを含む局所使用に 適した組成物を開示している。本発明の局所用組成物は皮膚科用組成物であると 共に化粧料組成物であることもできる。 本発明によって、遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミドの組合わせを含む局 所用組成物を障壁機能が低下した症状の皮膚に適用すると有利な効果を示すこと が分かる。遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミドの組合せによる相乗効果は、 脂質の障壁機能の低下に、細胞の成長及び分化の調節の乱れ、炎症及び／又は感 染状態をさらに伴う症状の皮膚の治療に本発明の組成物を使用すると、より明白 となる。細胞の成長及び分化の調節の乱れは、ケラチノサイトの過剰増殖、ケラ チノサイトの分化の減少及び／又は角質細胞の剥離の減少によって特徴付けられ る。 本発明は、遊離のスフィンゴイド塩基が存在すると、本発明の組成物の抗炎症 性及び／又は抗菌作用の有効性が特に改善されることを示している。この有効性 の改善は、特に遊離のスフィンゴイド塩基の抗菌及び抗炎症活性によることが示 される。 本発明に従う組成物に存在する遊離のスフィンゴイド塩基は式（1）に従う一 般構造を有しており、 ここで、 ＡはCH₂−CH₂、CH＝CH又はC(H)OH−CH₂、及び Ｒは、任意に一又は複数の二重結合を含んでもよく及び／又は任意に一又は 複数のヒドロキシル基で置換されていてもよい10〜22の炭素原子を有する直鎖又 は分岐アルキル基、好ましくは12〜18の炭素原子を有する直鎖のアルキル基、よ り好ましくは13の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。 本発明に従う組成物に存在するセラミドは式（２）に従う一般構造を有してお り、ここで、 Ａ及びＲは上記で定義した基であり、かつ R'は、13〜55の炭素原子、好ましくは15〜50の炭素原子、より好ましくは17 〜44の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基であり；このアルキル鎖は任意 に酸素原子又は内部エステル基によって中断されていてもよく；任意に一又は複 数の二重結合を含んでいてもよく；かつ任意に一又は複数のヒドロキシル基によ って置換されていてもよい。 本発明の組成物に存在する遊離のスフィンゴイド塩基は、好ましくはスフィン ゴシン、スフィンガニン又はフィトスフィンゴシンである。より好ましくは、遊 離のスフィンゴイド塩基はフィトスフィンゴシンであって、これは酵母のPichia ciferriの発酵で得られるテトラアセ チルフィトスフィンゴシンの脱アセチル化によって得ることができる。 本発明の組成物に存在するセラミドは天然源、例えば哺乳動物源から抽出する ことができ、又は合成手段によって得ることができる。適切な化学合成方法の例 は、遊離のスフィンゴイド塩基を適切な脂肪酸でアシル化すること、例えば、国 際特許出願WO 93／20038に開示されたアシル化方法である。 本発明の好ましい態様において、本発明の組成物に存在するセラミドは、立体 化学構造が哺乳動物の皮膚から分離されるセラミドに対応するものである。哺乳 動物の皮膚から分離されるセラミドは、典型的には６種の異なる化合物の群、セ ラミド１、２、３、４、５、６Ｉ及び６IIに細分することができる。一般に、こ れらのセラミドは、水酸基を含まないか又はα位に含む脂肪酸又は別の脂肪酸で エステル化したω−ヒドロキシ脂肪酸とアミド結合した遊離のスフィンゴイド塩 基より成る。立体化学構造が哺乳動物の皮膚セラミドに対応するセラミドは、例 えばPichia ciferriから誘導したフィトスフィンゴシンをアシル化することによ って得ることができる。これらのセラミドの例は、国際特許出願WO 93／20038、 WO 95／11881、WO 95／25716、及びWO 96／10557に開示されたセラミドである。 本発明の範囲内においては、個々のセラミドは、二又はそれより多い異なるセ ラミドの混合物と同様局所用組成物に使用することができる。 この点において、二又はそれより多い異なるセラミドの混合物は種々のセラミ ドの組合せを含むことができるが、特定の組合せは何に適用するかによって決ま る。 それぞれのセラミド群の代表的な化合物を二又はそれより多く組合せたものを 例えば使用することができるが、それはその組合せによって本発明に従う組成物 のセラミドの溶解度が増加することなるためである。個々のセラミドは結晶化す る傾向にあり、それゆえ不活性化し機能しなくなる。 別の選択肢は、一方でスフィンガニン−及び／又はスフィンゴシン−含有セラ ミド及び、他方でフィトスフィンゴシン−含有セラミドの組合せである(例えば セラミド１及び／又は２及び／又は４／５とセラミド３及び／又はセラミド６の 組合せ)。これらの組合せは、親水性が異なる頭部基を有する二つの型のセラミ ドよりなり、組合せの障壁増強特性を増大させるものである。 同じ理由により、α−ヒドロキシ脂肪酸を含むセラミドと非−ヒドロキシル化 脂肪酸との組み合わせが可能である(例えばセラミド１及び／又はセラミド２及 び／又はセラミド３とセラミド４／５及び／又はセラミド６の組合せ)。 さらに可能な組み合わせに、炭素原子数16〜22の中鎖脂肪酸アシル基を含むセ ラミドと炭素原子数22〜32の長鎖脂肪酸アシル基を含むセラミドの組合せがある が、この組合せは角質層で自然に生じており、強力な障壁構造にとってっ重要な ものともなっている(Bouwstra et．al.(1996),J.Lipid Res.37,999-1011)。 本発明の組成物は任意に一又は複数の付加的な皮膚脂質化合物を含むことがで きるが、それらは例えば、コレステロール、硫酸コレステリルのようなコレステ ロールエステル、遊離の脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン 酸、オレイン酸及び／又はリノール酸及び／又は他のスフィンゴリピド様グリコ セラミドである。本発明の組成物は、任意にα−ヒドロキシル化されている短鎖 のアシル基を有するセラミド化合物（いわゆる短鎖セラミド）をさらに含むこと ができる。 グリコセラミドに関して、これらの化合物の二つの群は典型的に区別され、す なわちセレブロシドとガングリオシドに区別される。セレブロシドは、単糖類、 ほとんどがグルコース又はガラクトースである単糖類が、式（２）のセラミドの −CH₂OH基の酸素に結合しているグリコセラミドであると考えられている。ガン グリオシドオリゴ糖では、多くの場合シアリン酸を含み、同じものに結合してい る。 短鎖セラミドに関して、短鎖アシル基は、２〜14の炭素原子を有するアシル基 を含まなければならない。短鎖アシル基を有する好ましいセラミドはアセチルフ ィトスフィンゴシンである。短鎖α−ヒドロキシアシル基を有するセラミドの例 は、国際特許出願WO 95／29151に開示されている。 本発明の一の態様では、遊離スフィンゴイド塩基及びセラミドを含む組成物は 、単独型のセラミド化合物としてグリコセラミド又は短鎖セラミドを含むことが できる。他の態様で、本発明の組成物におけるセラミド化合物はグリコセラミド 及び短鎖セラミドの混合物であってよい。遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミ ドの次に、他の活性成分を本発明に従う組成物に存在させることができる。例え ば、遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミドの組合せは、従来の抗炎症剤及び／ 又は抗菌剤と組合せて適用すると有利となることがあるが、この場合、従来の抗 炎症剤及び／又は抗菌剤を通常使用するより実質的に低い濃度で使用することが できるが、それは遊離のスフィンゴイド塩基に活性があるためである。 従来使用される抗炎症剤の例はコルチコステロイドである。 本発明に従う組成物に遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミドと組合せて使用 して有利となる他の活性成分は、皮膚の外観に作用する薬剤である。 例えば、酵母のβ−グルカンを本発明に従う組成物に使用すると、紫外線誘導 紅斑を減少することができる。皮膚除去剤、例えばα−ヒドロキシ酸、尿素、サ リチル酸又はプロテアーゼは、本発明に従う組成物に使用することができ、これ によって皮膚の剥離及び／又は粗さの減少を改善することができる。本発明に従 う組成物にレチノイドを使用することができ、それによって表皮細胞の有糸分裂 及び代謝活性を刺激することができる。ビタミンＣ及び／又はＥを皮膚成分の抗 酸化活性を目的として本発明の組成物に使用することができるが、それらを例え ば抗老化剤として使用することが好ましい。 本発明に従う組成物に存在可能な遊離スフィンゴイド塩基及びセラミドの濃度 は、0.001〜10％、好ましくは0.005〜5％の濃度、より好ましくは0.01〜2％の、 最も好ましくは0.02〜1.0％の濃度である。 本発明に従う組成物における遊離スフィンゴイド塩基のセラミドに対する比率 は、１対10から10対１の範囲にあることが可能である。好ましくはこの比率は約 １対５から約５対１まで変化することができる。より好ましくは、この比率は約 １対５から１対１まで変化できる。 活性成分の次に、本発明の局所用製剤はさらに通常の成分を含む。 本組成物は活性成分の皮膚への輸送を可能にする担体を含む。 担体は皮膚及び／又は毛髪への適切な使用を可能にして、皮膚の治療と共に化 粧処理をも提供する。本組成物は固形の、半固形の、又は液状の化粧品として及 び／又は生理学的に受容可能な担体を含むことができる。担体の性質は、本組成 物の局所投与のために選択した方法に依存する。水以外の担体は、液状又は固形 緩和剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、粉末剤、乳化剤ともいわれる界面活性剤、可溶 化剤、噴射剤、及び他の活性成分を含むことができる。 緩和剤を共通の化学的カテゴリーによって次のように分類できる：（脂肪酸） エステル、脂肪酸、（脂肪族）アルコール、ポリオール、（天然）ワックス、天 然油、シリコーン油、揮発性及び非揮発性の炭化水素、例えば鉱油、石油ゼリー 、ワセリン、スクアレン及び（イソ）パラフイン。 乳化剤を含む界面活性剤は、本質的に陽イオン性、非イオン性、陰イオン性又 は両性であってよい。単一型の界面活性剤及び／又は界面活性剤の組合せを使用 することができる。 非イオン性の界面活性剤の例は、脂肪族アルコール、脂肪酸及びソルビタンを 主体とするアルコキシル化化合物である。 陰イオン性−型界面活性剤は、脂肪酸石鹸、ラウリル硫酸塩、ラウリルエーテ ル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル酸リ ン酸塩を含む。 両性界面活性剤はジアルキルアミンオキシド及び多くの型のベタイン、例えば ココアミドプロピルベタインを含む。 陽イオン性界面活性剤は、四級アンモニウム化合物(Quats)、例えば塩化又は 臭化セチルトリメチルアンモニウムを含む。 特別な群の界面活性剤はシリコーン界面活性剤であり、これはジメチルポリシ ロキサンとポリオキシエチレン及び／又は10,000〜50,000Ｄの分子量を有するポ リオキシプロピレン側鎖の高分子量重合体である。 一般に、エマルジョンの製造に使用する界面活性剤は、HLB（親水性／親油性 バランス）値が低い範囲にある化合物と高い範囲にある化合物、すなわち、油中 水型エマルジョンの形成が可能な化合物と水中油型エマルジョンの形成が可能な 化合物のそれぞれを含む、乳化剤を含む。典型的には、油中水型エマルジョンが 必要な場合には、乳化剤又は乳化剤の混合物のHLB値は約１から７の間で変化す る。水中油型エマルジョンでは、HLB値は約７より大きい。 特定の乳化剤が層状層（液晶又はゲル層）を形成できる乳化剤を含む。層状層 は水中油型エマルジョンの油−水の間の層で形成され、直接遊離のスフィンゴイ ド塩基及びセラミドを取り込む。このような特定の乳化剤の例は： １.脂肪酸＋中和脂肋酸： −例えばステアリン酸、イソステアリン酸、等 ２.グリセリルモノ−脂肪酸エステル＋中和脂肪酸： −グリセリルステアレートSE、グリセリルオレエートSE ３.グリセリルモノ−脂肪酸エステル＋エトキシル化脂肪族アルコール／エステ ル： −グリセリルステアレート＋セテアレス（Ceteareth）−20＋多種 −グリセリルステアレート＋PEG−20グリセリルステアレート ４.高エトキシル化脂肪族アルコール＋低エトキシル化脂肪族アルコー ル(＋極性緩和剤)： −セテアレス−２＋セテアレス−21（＋PPG−15ステアリルエーテル／脂肪族 アルコール） −セテアレス−６＋セテアレス−25 −セテアリールアルコール＋セテアレス−20 ５.多種のポリグリセリルエステル＋組合せ： −ポリグリセリル−３−メチルグルコースジステアレート −ポリグリセリル−10ペンタステアレート＋ベヘニルアルコール＋ステアロイ ルラクチレートナトリウム −ポリグリセリル−２イソステアレート（又はそれぞれジ／トリ／テトライソ ステアレート） −ポリグリセリル−３ジイソステアレート ６.多種の他の糖−エステル −セテアリールグルコシド＋セテアリールアルコール −メチルグルコースセスキステアレート＋PEG−20メチルグルコースセスキス テアレート −ソルビタンステアレート＋ショ糖ココエート −ソルビタンステアレート＋ポリソルベート60 −ショ糖エステル（ラウレート／パルミテート／ステアレート／オレエート／ イソステアレート） ７.レシチン及び他のリン脂質 −レシチン 噴射剤は、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、クロロフルオ ロアルカン、二酸化炭素、酸化二窒素を含む。 溶媒は、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、エチルエーテ ル、例えばエトキシエタノール及びブトキシエタノール、アセトン、テトラヒド ロフラン、ジメチルホルムアミド、DMSO、プロピレングリコール、ブチレングリ コールを含む。 湿潤剤は、タンパク質及びタンパク質加水分解物、アミノ酸、ソル ビトール、グリセリン、ソルビトール、グリコール類好ましくはPEG200〜4000及 び他のポリオールを含む。 増粘剤は、架橋ポリアクリレート、シリコーンガム及び多糖類ガム、例えばキ サンタン、カラゲナン、ゼラチン、ペクチン及びイナゴマメガム、ヒアルロン酸 及びカルボキシル基を含有する重合体を含む。 粉末剤は、チョーク、タルク、デンプン、カオリン、クレイ、珪酸塩、カルボ キシビニル重合体を含む。 他の活性成分は以下を含む： −抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸及び塩、EDTA 、ヒドロキノン、トコフェロール、没食子酸エステル； −保存剤、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル、ソルビン酸、EDTA、四級 ニウム化合物(quaterniums)、安息香酸、イミダゾリジニル尿素、（ベンジル） アルコール； −酵素制御剤、例えばビタミン類及び他のコファクター； −浸透強化剤、例えばC₈〜C₁₈脂肪酸のC₂〜C₁₀アルコールモノ−又はジ−エス テル、プロパノール、尿素、糖エステル、脂肪酸及び／又はアルコールのPOEエ ステル又はエーテル、ブタン−1,4−ジオール、テトラヒドロフラン、サリチル 酸塩、ピロリドン、Ｎ−アルキル−アザ−シクロヘプタノン、オレイン酸、リノ ール酸； −日焼け止め、紫外線防御剤、例えばPABA's、桂皮酸及びサリチル酸誘導体； −他の活性剤、例えば着色剤又は香料。 これらの成分の組合せは組成物の５〜99％を占めることができる。 本発明に従う組成物の影響を受けた皮膚の領域に対する積極的かつ有利な効果 は種々あるが、次のようにまとめられる：皮膚の赤み、乾燥、粗さ及び／又は剥 離の減少、掻痒感の減少、皮膚外傷の減少、小創傷の治癒の改善、影響を受けた 部位の炎症症状の減少、影響を受けた部位の皮膚の感染症状の減少。 本発明に従う組成物を局所的に適用して効果がある皮膚の症状の例 には、乾癬、アトピー性皮膚炎、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎、脂漏性及 び静脂肪性（sebostatic）皮膚炎、光皮膚炎(photodermatitis)(紫外線誘導紅斑 )、ざ瘡、魚鱗癬、乾皮症、老化皮膚がある。本発明に従う組成物を局所的に適 用して効果がある皮膚感染症は、細菌、真菌、酵母及びウイルス感染症を含む。 例えば、フケ、膿痂疹、癜風、駆幹白癬、酒さ、疱疹、性病がある。 特定の皮膚の症状、すなわち創傷、火傷、熱傷には、遊離スフィンゴイド塩基 及びセレブロシドの組合せが好ましいが、これはセレブロシドが（セラミドと反 対に）角質細胞の増殖を刺激するためである。 これに対して、障壁機能の低下及び皮膚感染に次いで過剰増殖、分化の減少及 び剥離の減少が一般的な症状である場合は、短鎖のアシル基を有するセラミドを 含むことが有利である。これらの短鎖セラミドは、細胞透過性であるという付加 的な作用を有し、増殖を押さえ、分化を増進し、剥離を増進することが知られて いる。 本発明を、いくつかの製剤及び種々の皮膚疾患を有する被験者によって例証す る。さらに遊離スフィンゴイド塩基の抗炎症活性を示す。 実施例１ フィトスフィンゴシン及びいくつかのセラミドを含む製剤 本発明に従う適切な製剤を以下に数例示す。これらの製剤で使用したセラミド及 び遊離スフィンゴイド塩基は以下のとおりである： セラミドIII：Ｎ−ステアロイル−フィトスフィンゴシン セラミドIIIB：Ｎ−オレオイル−フィトスフィンゴシン セラミドVI：Ｎ−α−ヒドロキシステアロイル−フィトスフィンゴシン フィトスフィンゴシン：２−アミノ−オクタデカン−1,3,4−トリオール フィトセラミドＩ：Ｎ−ステアロイルオキシヘプタコサノイル−フィトスフィン ゴシン 無水障壁クリームＩ セラミドIII、セラミドVI及びフィトスフィンゴシンを含む 無水障壁クリームII及びIII セラミドIII、セラミドVI及びフィトスフィンゴシン、並びに付加的にコレステ ロール及びステアリン酸を含む。 Amisol 905:40％水素添加レシチン、30％グリセリン、30％ブチレン グリコー ル。 百分率はINCI−製剤におけるグリセリン及びブチレングリコールに対して補正し た。 障壁クリームIV フィトセラミドＩ、セラミドIII及びIIIＢ、セラミドVI、フィトスフィンゴシン 並びにアセチル−フィトスフィンゴシンを含む。 リポソーム製剤 セラミドIII、セラミドIIIＢセラミドVI及びフィトスフィンゴシン、並びに付加 的にコレステロール及びリノール酸を含む。 実施例２ 障壁クリームＩの有効性の評価 遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミドを含む組成物の有効性を試験するため に、障壁クリームＩを、種々の皮膚疾患にかかっている数人の被験者に毎日適用 した。結果を表１に示す。本発明に従う障壁クリームの使用により、影響を受け た皮膚領域に顕著な改善が明確に現れた。 表１ 実施例３ 抗炎症活性のマーカーとしてのサイトカイニンの分泌に対する遊離スフィンゴイ ド塩基フィトスフィンゴシンの効果 原理： フィトスフィンゴシンの効果を、切除したヒトの皮膚移植片に対して生体外で 評価した。移植片に、物理的炎症誘発性ストレスとして紫外線−Ｂを照射した。 フィトスフィンゴシンの抗炎症作用を、皮膚移植片の培養培地中へのサイトカイ ニンIL−１αの分泌量を計測することによって評価した。 手順： −標準的な技術を使用して形成外科手術を行った後に得られたヒトの皮膚移植片 を調製した。 −試験生成物の適用： それぞれプロピレングリコール中の０％（偽薬）、0.2及び0.5％フィトスフィ ンゴシン(PS)：エタノール(60：40)。 −参照物質としてデキサメタゾン（１μＭ）を使用した。 −生成物を照射の前及び後に適用した(〜２μg／cm²)。 −IL−１αの分泌を、皮膚移植片の培養培地中で標準ELISA技術を使用して測定 した。 −各実験の条件は三つ一組で行った。 結果： ^★大きな効果 ｐ＜0.05 −結果はIL-1αml当たりのpgで表示してある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミドの組合せを含む、局所に使用する組 成物であって、該遊離のスフィンゴイド塩基が式（１）に従う一般構造を有し： ここで： ＡはCH₂−CH₂、CH＝CH又はC(H)OH−CH₂、及び Ｒは、任意に一又は複数の二重結合を含んでもよく及び／又は任意に一又は 複数のヒドロキシル基で置換されていてもよい10〜22の炭素原子を有する直鎖又 は分岐アルキル基、好ましくは12〜18の炭素原子を有する直鎖のアルキル基、よ り好ましくは13の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、かつ 該セラミドが式（2）に従う一般構造を有する、組成物。 ここで： Ａ及びＲは上記で定義した基であり、かつ Ｒ'は、13〜55の炭素原子、好ましくは15〜50の炭素原子、より好ましくは1 7〜44の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基であり；このアルキル鎖は任 意に酸素原子又は内部エステル基によって中断されていてもよく；任意に一又は 複数の二重結合を含んでいてもよく；かつ任意に一又は複数のヒドロキシル基に よって置換されていてもよい。 ２．遊離のスフィンゴイド塩基がスフィンゴシン、スフィンガニン及びフィトス フィンゴシンの群から選択される、請求項１に記載の組成物。 ３．セラミドが哺乳動物の皮膚から分離可能なセラミドと立体化学構造が対応す るセラミドである、請求項１又は２に記載の組成物。 ４．セラミドが二又はそれより多い異なるセラミドの混合物である、請求項１〜 ３のいずれか一に記載の組成物。 ５．組成物がさらに一又は複数の付加的な皮膚脂質化合物を含む、請求項１〜４ のいずれか一に記載の組成物。 ６．式（２）に従うセラミドに加えて又はその代わりに、グリコセラミド及び短 鎖セラミドの群から選択されるセラミドが存在する、請求項１〜５のいずれか一 に記載の組成物。 ７．皮膚科用組成物である、請求項１に記載の組成物。 ８．化粧料組成物である、請求項１に記載の組成物。 ９．障壁機能の障害を伴う皮膚の症状の治療用局所適用組成物を製造するための 請求項１に記載の組成物の使用。 １０．皮膚の症状が、細胞の成長及び分化の調節の混乱、炎症又は感染状態より 成る群から選択される症状をさらに伴う、請求項９に記載の使用。 １１．請求項１に従う組成物を局所適用することを含む、障壁機能の障害を伴う 皮膚の症状の治療方法。 １２．皮膚の症状が、細胞の成長及び分化の調節の混乱、炎症又は感染状態より 成る群から選択される症状をさらに伴う、請求項11に記載の方法。 １３．治療方法でない、請求項12に記載の方法。