JP2001509801A - 組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 0.005〜0.25重量部の微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩と、0.75〜0.005重量部の分散化／推進剤系とを含む止血的に活性のエアゾル組成物。この系は、30mＮ/Ｍ未満の表面張力及び10キロヘルツで10未満の誘電率を有する非極性又は低極性の液体を含有している。このような系の１つの例は、イソペンタン及びジメチルエーテルである。

Description

【発明の詳細な説明】 止血用エアゾル組成物技術分野 本発明は、ポリアンヒドログルクロン酸（ＰＡＧＡ）及びその塩の組成物に関 する。本明細書で使用するとき、用語ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩に はこれらのコポリマー、特にアンヒドログルコースとのコポリマーが含まれる。背景技術 ヒトや獣医学の実務で生起する創傷は、切り傷、擦過傷、火傷、熱湯傷、及び 湿疹又は細菌起源の様々な種類の開放性発疹のような重大でない病変に関係する 場合が多い。このような病変は急いで被覆して、出血を止め、創傷領域を消毒し 、二次的な微生物汚染を阻止しなければならない。 治癒が本質的に、炎症／滲出相（フェーズ１）、増殖相（フェーズ２）、分化 相（フェーズ３）として単純に定義できる３つの段階からなることは、広く受け 入れられている。 この治癒過程では、出血を止めて、創傷の二次的な微生物汚染を阻止すること が特に重要である。滲出物の浸潤によって、創傷には白血球、好中性顆粒球及び 単球が供給され、その後これにマクロファージが取って替わる。それ故、重大で ない病変であっても不十分な治療では、治癒過程が多量の菌の侵入や重大な合併 症に屈する可能性がある。 ケニオン(Kenyon)、ネベル(Nevell)、ロゴビン(Rogovin)、ジャスニツキィ（J asnitzky）等の先導的研究によって保健管理実務に取り入れられた酸化セルロー スの止血効果は、1940年代以来知られている。この酸化セルロースは、主として 織布又は編布組織の形態で製造される（例えば、米国のジョンソンアンドジョン ソン社によるSurgicel又はInterceed）。それ故、この適用は、主 として外科医院又は救急車のような特殊施設に限定されている。更に、既存の製 品は、比較的酸性の性質が強いため、一定の禁忌を有している。既存の製品のも う１つの不利益は、無菌領域の外側で無菌包装を開けると、無菌製品及び創傷の 両方に細菌汚染をもたらす可能性があるという事実によるものである。当然なが ら、同じ問題が、例えばプラスチック瓶に充填されて滅菌された粉末形態であっ ても当てはまる。 ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩に関する詳細な考察は、本願と同じ出 願日を有する本願発明者の同時係属中の特許出願に含まれている。 加圧したエアゾル充填品は1930年代から入手可能であり、元々昆虫用スプレー として噴射剤ガスとしてクロロフルオロアルカンを使用して、第二次世界大戦中 にも使用された。これらは、1950年代以降医薬品に適用されており、最近数十年 間で他のタイプの噴射剤−オゾン層をより枯渇させずかつ地球温暖化により寄与 しない−を目的に多くの開発が行なわれている。しかしながら、酸化セルロース に基づいて製造されるポリアンヒドログルクロン酸タイプのエアゾル充填止血剤 については、今までのところ知られていない。 そこで、本発明の目的は、素人や専門家層の両方で大量に使用され、通常の創 傷や病変で容易にかつ迅速に適用でき、環境に対する有害な影響を最小限にし得 る、無菌の吸収性局所止血剤として使用するためのポリアンヒドログルクロン酸 及びその塩に基づく製品を提供することにある。発明の開示 本発明によって、0.005〜0.25重量部の微細分散／微細分散性ポリアンヒドロ グルクロン酸及び／又はその塩と、0.75〜0.995重量部の適当な分散化／推進剤 系とを含む止血的に活性のエアゾル組成物が提供される。 この用語ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩には、これらのコポリマー、 特にアンヒドログルコースとのコポリマーが含まれる。 本発明の止血的に活性のエアゾル組成物は、容易で迅速な投与が可能になって おり、加圧したエアゾル充填品内の製品への空気やＵＶ光の接近が排除され ているため、永久的な使用し易さ、反復適用における無菌性及び高い安定性が確 保されている。 この組成物は、適当な抗菌、抗ウイルス、抗真菌及び／又は抗寄生虫効果を有 する１個又は２つ以上の物質から選択することができる少なくとも１つの製薬用 アジュバントを含有することができる。 本発明の成る実施態様では、安定な微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び ／又はその塩は、0.1〜80μm、好ましくは５〜15μmの大きさの粒子形態を有し ている。 本発明の或る実施態様では、使用される推進剤が１〜６個までの炭素原子数を 有する脂肪族及び／若しくは脂環式炭化水素、及び／又は脂肪族エーテル、及び ／又はフッ素化及び／若しくは過フッ素化脂肪族炭化水素、及び／又はエーテル 、及び／又は二酸化炭素、及び／又は窒素、及び／又は希ガス、並びに、場合に よっては、他の補助的物質を含んでいる。 前記ポリアンヒドログルクロン酸塩は、好ましくはカルシウム、マグネシウム 、ナトリウム及び／又はカリウム塩から選択される。 前記ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩は、好ましくはポリアンヒ ドログルクロン酸含有物質に酸化的環境下で部分的又は完全な加水分解及び中和 を行ない、その加水分解物を部分的に凝固させて安定な微細分散生成物を形成す るという方法で製造される。 この方法により、単一容器内で行われる本質的に単一の過程で、安定なポリア ンヒドログルクロン酸及びその塩が提供される。 好ましくは、前記加水分解は無機及び／又は有機塩、及び／又は塩基の水溶液 中で実施される。最も好ましくは、前記加水分解に使用される無機及び／又は有 機塩、及び／又は塩基は、１×10^-3〜５mol/ｌの濃度範囲のアルカリ金属及び／ 又はアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩、ギ酸塩若しくは酢酸塩、アル カリ金属及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルキルアミン、又はアルカ ノールアミンである。 本発明の特に好ましい実施態様では、加水分解時の酸化的環境が、過酸化水素 、 過酸化ナトリウム若しくは過酸化マグネシウム、ペルオキソ酸及びこれらの塩、 次亜塩素酸塩及び亜塩素酸塩の１つ又は２以上から選択される作用剤の存在によ って確立される。 好ましくは、前記過程は、１〜12のｐＨ、かつ好ましくは０〜100℃の温度で 実施される。 本発明の好ましい実施態様では、ポリアンヒドログルクロン酸含有物質が、天 然若しくは再生セルロース、又は澱粉のような適当な多糖の酸化によって得られ る。 前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩は、好ましくはそのポリマー鎖中 に８〜30重量パーセントの、その少なくとも80重量パーセントがウロン酸タイプ のものであるカルボキシル基、最大５重量パーセントのカルボニル基、及び最大 0.5重量パーセントの結合窒素を含有している。 好ましくは、前記生成物は、そのポリマー鎖中に最大0.2重量パーセントの結 合窒素を含有している。 本発明の好ましい実施態様では、前記ポリマー鎖の分子量は１×10³〜3×10⁵ ダルトンであり、最も好ましくは、５×10³〜1.5×10⁵ダルトンである。 前記カルボキシル基の含有量は、12〜26重量パーセントの範囲内であり、かつ これらの基の少なくとも95パーセントはウロン酸タイプのものである。 本発明の特に好ましい実施態様では、前記生成物は最大１重量パーセントのカ ルボニル基を含有している。典型的には、このカルボニル基は分子内及び分子間 の２,６-及び３,６-ヘミアセタール、２,４-ヘミアルダール並びにＣ2−Ｃ3アル デヒドである。 中和や精製が単一の操作で実施されるので、本発明の方法は費用効果的である 。 前記生成物は微細に分散した形態であるので、吸着が良くかつ血液への接近性 が大きくなる。それ故、生物学的利用性が増しかつ止血の開始が急速になる。ま た本願発明者は、前記生成物はまた、これに体液が急速に浸透しかつ体液中で溶 液となる大きな表面積を提供するので、創傷の治癒を助長することを見出した。 本願発明者は、前記生成物がその後化学的に分解して、より急速な吸収を達成し かつそして創傷治癒の進行を高めると考えている。 酸化された基の前記生成物内での分布は全体的に均一性が高められている。か くして、前記生成物は、それに薬理学的活性物質のような他の物質を結合すると いう目的で、反応部位に対する反応性や接近し易さが改善されている。平均重合 度は低下し、重合化の分布は狭くなり、かつ七ルロースフラクションの量は減少 している。これも生体分解を助長する。 前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩は、0.1〜100μmの大きさの粒子 、及び／又は５〜30μmの直径と30mm以下の長さの繊維で構成することができる 。 好ましくは、前記加水分解物は、適当な水混和性有機溶媒によって部分的に凝 固し、この凝固生成物は、適当な水混和性有機溶媒を使用して洗浄され又は脱水 され、かつ／又はその後に目的とする用途用に適当な方法で変換される。 好ましくは加水分解に使用される前記無機及び／又は有機塩、及び／又は塩基 は、好ましくは、１×10^-3〜５mol／ｌの濃度範囲のアルカリ金属及び／又はア ルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩、ギ酸塩若しくは酢酸塩、アルカリ金 属及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルキルアミン、又はアルカノール アミンである。 好ましくは、前記加水分解中の酸化的環境は、過酸化水素、過酸化ナトリウム 若しくは過酸化マグネシウム、ペルオキソ酸及びこれらの塩、次亜塩素酸塩又は 亜塩素酸塩のような酸化剤の存在によって確立される。発明を実施するための最良の形態 本発明は、単なる例示である以下の詳細な説明から更に明確に理解されるであ ろう。 本発明の本質は、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が生理学的 に無反応性の液体中で安定な分散物を形成でき、これらのコロイド分散物の非水 性系は0.5〜15重量％の濃度で、沈降速度が低〜ゼロかつ、低粘度であって、凝 固傾向がないことを示すことにある。 重要な利点は、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸の物理化学的特性が分散 化液体又は液体混合物に適合するように制御可能であり、従ってスプレー充填物 として適した安定な系を製造できるという事実である。 広範囲の試験では、制御された加水分解及び分画によって大部分が赤血球の大 きさより小さな粒子の形態に製造された微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及 びその塩は、組織球やマクロファージの活性を刺激できることが示されており、 このような物質の適用のもう１つの本質的な利点を示している。同時に、これら は、形成されたフィブリンネット内に取り込まれながら、効果的に創傷領域の毛 細管出血を止める。微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩の粒子は、 大きさがミクロンの単位で小さいため、化学的組成及び物理化学的特性に依存し て、創傷環境で比較的急速な酵素的加水分解を受けて、最終生成物として生存生 物に本来的な物質であるグルコースやグルクロン酸となる。実際、組織学的観察 によって、これらが多分身体のムコ多糖内に取り込まれることが示されている。 微細分散ポリアンヒドログルクロン酸塩の抽出物のｐＨ値が中性に近いことも、 これらの生体適合性に実質的に貢献している。酸性の性質による二次的な副作用 は、これらの適用では全く報告されていない。 微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩における反応性カルボキシル 基の存在が、これら物質が、例えばビグアニド誘導体、第四級アンモニウム塩又 はアミノ糖系抗生物質のような抗菌効果を有する物質と化学的に結合する能力の 基礎になっている。殺菌活性は、Ｚｎ²⁺、Ｃｕ²⁺及び一定範囲のＡｇ⁺のような ある種の陽イオンと微細分散ポリアンヒドログルクロン酸との塩又はコンプレッ クス塩についても観察されている。 同様に、本願発明者は、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩に基 づく調製物がある種の殺虫活性を示すことを観察した。この活性は、ピレスロイ ド、特にパーメスリン（Permethrin）（シス／トランス異性体比１:３）のよう な天然ピレスリンの非毒性合成誘導体を、粉末物質上に固定し得るポリアンヒド ログルクロン酸分子の疎水性反応性を使用して増強することができる。従って、 本発明による組成物のもう１つの利点は、単一製品中に止血、静菌及び殺虫機能 を組み合わせ得ることによって表わされる。これは、治癒中の微生物感染や昆虫 の攻撃に対して一時的な保護を与える点で、例えばヒツジやウシの外傷性及び人 工的病変両方の治療のための動物用医薬品において重要である。 抗生物質と止血剤との成功した組合せの１例は、微細分散ポリアンヒドログル クロン酸のナトリウム／カルシウム塩と結合した硫酸ネオマイシン及びバシトラ シン亜鉛の適用によって示すことができる。 本発明の範囲内で解決すべきであった主要な問題は、微細分散ポリアンヒドロ グルクロン酸及びその塩のエアゾル充填処方物に使用される分散化液体及び推進 剤の選択に関係している。 驚いたことに広範囲の試験によって、幾つかの異なる置換基又は高い極性の置 換基を含有するオルガノゾルの使用が、前記系に容易にコアセルベートを形成さ せたり又は凝固すらさせることが明らかになった。 本願発明者は、例えばアルコール性分散物が粒子の急速な凝固及び／又は沈降 と共に比較的低い安定性を示すことを見出した。この安定性は、分子の脂肪族鎖 の大きさが大きくなるにつれて高まるが、より高級なアルコールの適用は生理学 的観点から制限される。また本願発明者は、微細分散ポリアンヒドログルクロン 酸に基づく製品のスプレー投与直後の初期相における止血有効性が、水、又はグ リセリン及びその誘導体、グリコール並びにポリグリコールのようなポリヒドロ キシ化合物の存在によって低下することも見出した。エタノールのような一価ア ルコールは、創傷に対する適用で激痛をもたらすことがある。従って、後者のタ イプの物質は、好ましくは前記処方物には使用されない。 驚いたことに凝固及び／又は沈降は、極性の低い物質が使用されている系でも 同様に見られたが、幾つかの異なる置換基を含有する分子は静電的非平衡を生じ させ、このような例にはジクロロテトラフルオロエタン又はトリクロロフルオロ メタンがある。対照的に、アルカン、Ｃ1〜Ｃ8シクロアルカン又はこれらのフッ 素化及び過フッ素化誘導体のような極性の低い物質は、沈降速度の低い安定な分 散物系を生じさせた。これらの例はメタン、エタン、プロパン、ブタン、イソブ タン、ペンタン、２-メチルブタン、２-メチルプロパン、２,２-ジメチルプロパ ン等である。好ましくは、ペンタン、ネオペンタンのような３〜５個の炭素原 子を有する物質、又はメルカプタンや芳香族を含まない純粋な石油フラクション を使用して、投与時の損失を減少させ、治療領域への前記物質の固定を改善する ことができる。 更に本願発明者は、有機液体分子が系の安定性を低下させることなく、主鎖中 に異種原子、好ましくは酸素を含有し得ることも見出した。このような物質には 、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルのようなエーテルが含まれるが、メトキ シ-又はエトキシ-ノナフルオロブタンタイプの過フッ素化エーテルも含まれる。 広範な試験によって、前記生成物は、重要な親水性極性基の数に関係するが、 低表面張力及び低比誘電率の低極性又は非極性液体中で最も良く分散され得るこ とが示された。対照的に、本願発明者は、より高い極性及びより高い表面張力を 有する液体が、生成物粒子の集塊を助け、かつ従ってエアゾル充填品の適切な機 能を危うくする傾向があることを見出した。大きな比表面積を有する微粒子の効 果のみならず、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩の良好な分散性 が、親水性基の存在にも拘わらず、分散用液体と疎水的に相互作用できる原因で あると思われる。これらの結果は、安定な分散物系が、10未満、好ましくは５未 満の比誘電率（25℃及び10kHzでの誘電率)、及び30ｍＮ／ｍ未満、好ましくは15 ｍＮ／ｍ未満の表面張力を示す上述した物質のそれを使用して取得でき、好まし いことを示している。従って、使用が推奨される物質には、好ましくはＣ3〜Ｃ5 アルカン、イソアルカン又はシクロアルカン、１,１,１,２-テトラフルオロエタ ン、ジメチルエーテル、メトキシ-及びエトキシ-ノナフルオロブタン並びにこれ らの混合物が含まれる。 低沈降性の分散物系を形成できることのみならず、適当な分散化剤／推進剤系 の選択を限定する全体的な基準には、更に生理学的無反応性（低毒性、100000pp m以下の暴露におけるゼロ又は最小限の皮膚及び心臓感作、突然変異誘発性及び 発癌性なし、水及び体液中での最小限の溶解度）、活性物質との接触における無 反応性、高い揮発性と低い蒸発熱、創傷表面に対する適用直後の最初の相で活性 物質を固定させる能力、環境許容性及び費用が含まれる。 微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩に適した分散化媒体と推進剤 との間に鮮明な境界線を引くことは、場合によっては、両者の機能が、例えばｎ -ブタン又はイソブタンのような１つの同じ物質によって提供されることがある ので、困難である。一般的に、これに関連する物質には特に次のものが含まれる ： ａ） １〜６個の炭素原子を有する脂肪族及び脂環式炭化水素、又は脂肪族エ ーテル、特にジメチルエーテル、ジエチルエーテル及びジイソプロピル エーテル。１〜３個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素は、加圧下で微 細ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩の分散化剤として良好に使用 できるであろうが、これらはスプレー出口から出ると直ちに蒸発し、従 って噴霧時の粉末消散が高くなり、創傷表面への粉末の固定が不十分に なる。それ故、与えられた目的にはｎ-ブタン、イソブタン、ｎ-ペンタ ン又はイソペンタンのようなより高炭素数の炭化水素を使用することが 好ましい。この群には、石油エーテル、石油蒸留によるペンタン／イソ ペンタンフラクション、又は明らかに芳香族炭化水素及びメルカプタン から十分に純粋であるという状態で、医療用石油の名称で現在市販され ている液体炭化水素混合物を含めることができる。エーテル群からは、 適した物理化学的特性を有するという点で、好ましくはジメチルエーテ ルを使用することができる。 ｂ） フルオロヒドロカーボン（ＨＦＣ）、パーフルオロカーボン（ＰＦＣ） 及び最近導入されたヒドロフルオロエーテル（ＨＦＥ）として知られて いる不燃性化合物。クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）と比べて、ＨＦ ＣやＰＦＣ、ＨＦＥは大気中での寿命が非常に短く、そしてオゾン枯渇 化能（ＯＤＰ）や地球温暖化能（ＧＷＰ）がゼロ乃至非常に低い。これ らのなかには、僅かに高い毒性や生体反応性を有しているものもあるが 、蒸発速度が速いために創傷との接触は非常に短い。これらの特性に関 して最も適切な選択は、１,１,１,２-テトラフルオロエタン（ＨＦＣ 134a）又はメトキシ-ノナフルオロエタン（ＨＦＥ 7100）若しくは１ ,１,１,２,３,３-ヘキサフルオロ-３-メトキシプロパンのようなヒドロ フル オロエーテルによって代表され、これらの物質は全て生理学的及び環境 的観点の両方から許容することができる。 上記両群の代表例は、液体又は通常状態の低圧（0.2〜1.4Mpa）で液 化可能な物質である。更に別の代替物には、次のものが含まれる： ｃ） 通常の状態では液化し得ないが、粉末活性物質又は液体分散物系に少な くとも部分的に吸収され得る気体物質。これらには、特に二酸化炭素及 び一酸化二窒素が含まれる。 ｄ） 通常の状態では液化しないが液体分散物系中では極く限定された吸収能 を示す、希ガス、空気及び窒素のような気体物質。 これらの物質は全て、互いに適当に組み合わせて、最適なスプレーの機能を提 供することができる。広範な試験に基づいて、好ましい組合せには、ｎ-ブタン 又はｎ-ペンタン／ＣＯ₂、医療用石油／ＨＦＣ 134a、イソペンタン／ジメチル エーテル、医療用石油／ＨＦＥ 7100／ＨＦＣ134a、ＨＦＥ 7100／ＣＯ₂ｎ− ペンタン／ＨＦＥ 7100／Ｎ₂のような系が含まれる。 要約すれば、本発明の基礎となっている重要な事実は、ポリアンヒドログルク ロン酸及びその塩が、環境を汚染しない液体中で安定な分散濃縮物を創製し、Ｏ ＤＰやＧＷＰ能が共にゼロ又は低い値を示すことである。 本発明によるエアゾル充填止血剤の重要な利点は、充填内容物がその無菌性を 損わないで繰り返し使用可能であるという事実にある。活性物質を正確に創傷表 面に向けて投与することができ、そこで粉末は、体液と混和し得ずかつ２,３秒 以内に蒸発する液体中では無反応性分散物の発生速度が比較的高いことにより、 良好に固定される。 Ｃ5炭化水素について接触による弱い麻酔作用又は皮膚脱脂のような或る種の 有害な二次的副作用が、上述した分散化及び推進剤物質に関して報告されている 。しかしながら、このような作用は、本発明によるスプレーの広範な適用試験中 には、適用量が少なく接触時間が短いために観察されていない。 微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩の安定な分散物を製造するた めに、上記ａ）項で示した物質、又は上記ａ）及びｃ）項で示した物質の組合せ を使用したとき、更に特別の利点を得ることができる。このようなスプレー処方 物では、ガンマ線照射によって完成品のエアゾル充填品の最終滅菌を簡単に行う ことができる。実施例 実施例１ この実施例では、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸塩の製造用原料は、99 .1重量％のα-セルロースを含有し、かつＧＢＰ 709684の方法と同様にして28 ℃の温度で3.6％の亜硝酸と混合した60％の硝酸中で酸化したコットンリンター であった。得られた生成物は次のものを含有していた： カルボキシル基 ．．．．．．．．13.7重量％ カルボニル基 ．．．．．．．． 4.2重量％ 結合窒素 ．．．．．．．． 0.48重量％ 3000mlの実験室混合機中で、水1000ml及び酢酸カルシウム0.158ｇを60℃まで 加熱し、600rpmで撹拌した。酢酸カルシウムを溶解させた後、約８％の揮発性物 質を含有する上記酸化コットンリンター２ｇを添加し、温度を98℃に上昇させ、 この温度を維持しながらこの混合物を2800rpmで15分間撹拌した。次いで、温度 を60℃に下げ、水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを8.5に調整し、30％過酸化 水素25ｇを加え、この下げた温度で更に15分間加水分解を続けた。その後、この 反応系を40℃まで冷却し、300rpmに下げて撹拌し、92％エタノール1500mlを約10 分間で少しずつ加えた。次いで、得られたコロイド分散溶液をろ過し、残渣を50 ％の水−エタノール混合物中に分散させ、１時間放置した。更に１回ろ過した後 、残渣をイソプロパノール100ml中に再度分散させ、６時間放置した。同じ過程 をもう１回繰り返し、その後生成物をろ過し、かつ真空乾燥器中40℃の温度で乾 燥した。 得られた生成物を分析しで次の結果を得た： 乾燥による損失 ．．．．．．．． 1.25重量％ カルボキシル基含有量 ．．．．．．．．16.8重量％ カルボニル基 ．．．．．．．． 0.5重量％ 結合窒素含有量 ．．．．．．．． 0.13重量％ カルシウム含有量 ．．．．．．．． 2.1重量％ ナトリウム含有量 ．．．．．．．． 5.2重量％ 粒径 ．．．．．．．． 2〜5μm 比表面積 ．．．．．．．． 98ｍ²／ｇ 分子量 ．．．．．．．．６×1o4ダルトン この生成物は、止血用粉末として又はエアゾル粉末スプレーの１成分として直 接使用することができる。実施例２ 加圧エアゾル充填品中の止血組成物は、上記実施例１によるカルシウム／ナト リウム塩の形態の安定な微細分散ポリアンヒドログルクロン酸を使用して製造し た。使用した装置は、プロペラ撹拌機を有するステンレス鋼製の1000リットル混 合機、内部循環機構を有するステンレス鋼製の30リットル／分の計量ポンプ、及 び分散濃縮物用の１個の充填ヘッドと推進剤用の２個の充填ヘッドを有するエア ゾル充填機（Pamasolタイプ）を備えていた。 この実施例で使用したバルク物質は、次の特徴を有する微細分散ポリアンヒド ログルクロン酸のカルシウム／ナトリウム塩であった。 粒径 20〜60μm ．．．．．．． 2 重量％ 10〜20μm ．．．．．．．32 重量％ ≦10μm ．．．．．．．66 重量％ 比表面積 ．．．．．．．105ｍ²/ｇ カルボキシル基含有量（総） ．．．．．．．20.2重量％ カルボキシル基含有量（ウロン酸）．．．．．．18.2重量％ 遊離ホルムアルデヒド ．．．．．．．０ 重量％ 外来粒子 ．．．．．．．０ 重量％ カルシウム含有量 ．．．．．．． 3.9重量％ ナトリウム含有量 ．．．．．．． 5.6重量％ 結合窒素含有量 ．．．．．．． 0.02重量％ 0.1重量％の濃度の塩酸クロロヘキシジン（Ferrosan）を静菌アジュバントと して添加した。この分散物／推進剤系は、652kg／ｍ³の密度、55℃の沸点及び＜ ２ppmの蒸発後残渣を有する液体炭化水素混合物（医療用石油として知られてい る）と、１,１,１,2-テトラフルオロエタン（ＨＦＣ 134a）とを含んでいた。 前記活性物質40kgを混合機中に入れ、前記液体炭化水素混合物150リットルを 加え、この系を600rpmで５分間撹拌した。塩酸クロロヘキシジン１kgと更に250 リットルの液体炭化水素混合物とを添加した後、均一な分散物が得られるまで前 記系を更に撹拌した。計量ポンプを使用して分散物を１缶当たり31ｇの分量で、 充填機の充填ヘッドから80mlの正味容量のエアゾル缶中に加えた。適当なバルブ を挿入した後、もう１つの充填ヘッドを使用して１缶当たり18ｇの１,１,１,２- テトラフルオロエタン推進剤を加えた。 完成したスプレーは、専門家又は素人の両者による出血性創傷の治療に使用す ることができる。実施例３ 実施例２と同じ装置を使用した。活性物質は２つの成分、即ち実施例２と同じ 特徴を有しているＭＤＯＣ１と、次の特性を有する微細分散ポリアンヒドログル クロン酸の亜鉛／カルシウム／ナトリウム塩を含んでいるＭＤＯＣ２からなるも のであった： カルボキシル基含有量 ．．．．．．．．19.5重量％ 遊離ホルムアルデヒド ．．．．．．．．０ 重量％ 亜鉛含有量 ．．．．．．．． 9.5重量％ カルシウム含有量 ．．．．．．．． 3.9重量％ ナトリウム含有量 ．．．．．．．． 5.6重量％ 結合窒素含有量 ．．．．．．．．０ 重量％ 硫酸ネオマイシン及びバシトラシン亜鉛は抗菌アジュバントとして、625kg／ ｍ³の密度及び36℃の沸点を有しているｎ-ペンタンは分散化剤として、二酸化炭 素（食品等級品質）は推進剤として使用した。 38.8kgのＭＤＯＣ１及び1.2kgのＭＤＯＣ２を硫酸ネオマイシン0.132kg及びバ シトラシン亜鉛0.143kg（10⁷ＩＵ）と一緒に混合機に入れ、ｎ-ペンタン20０リ ットルを加え、かつこの系を完全に撹拌した。次いで、ｎ-ペンタンを更に２00 リットル添加し、更に10分間撹拌した。その後、１缶当たり31ｇの分量で８0ml の正味容量のエアゾル缶に充填し、バルブを挿入した後に、もう１つの充填ヘッ ドを使用して圧縮二酸化炭素２ｇを添加することによって缶を加圧した。 完成したスプレーは、専門家による出血性創傷及び病変の治療に使用すること ができる。実施例４ 質量比32:１のマグネシウム／カルシウム／ナトリウム及び亜鉛／カルシウム ／ナトリウムの塩の形態をなす微細分散ポリアンヒドログルクロン酸の完全に均 質化した均一な粉末混合物を、１缶当たり８ｇの分量で210mlの正味容量のエア ゾル缶に粉末注入機（Bosch）で充填する。適当なバルブを使用して缶を密閉す ると同時に、ｎ-ブタン20ｇ及びジメチルエーテル30ｇを添加することにより前 記缶をエアゾル充填機で加圧する。ここで、完成品のガンマ線滅菌したスプレー は、比較的小さな火傷又は熱湯傷の治療に使用することができる。また、このス プレーは、例えば、泌尿器科又は婦人科の手術で用いることもできる。実施例５ 実施例２で記載した混合機中に、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸のカル シウム／ナトリウム塩（実施例１）25kg、ステアリン酸カルシウム5.0kg、塩酸 クロロヘキシジン0.4kg、及びシス／トランス比25:75（ICI工場保安）のパーメ スリン7.7kgを連続して加える。ｎ-ペンタン400リットル及びメトキシ-ノナフル オロブタン（ＨＦＥ 7100）99kgを添加した後、混合機の内容物を15分間撹拌す る。次いで、この均一な分散物を１缶当たり110ｇの分量で210mlの正味 容量のエアゾル缶に充填機で充填し、適当なバルブを使用して密閉する。次に、 もう１つの充填ヘッドを使用して、１缶当たり50ｇのジメチルエーテルを添加す る。 完成したスプレーは、例えばヒツジやウシの創傷や病変を治療し、同時に微生 物及び／又は昆虫の攻撃に対して一時的な保護を与えるために、獣医学の実務で 使用するように設計されている。実施例６ ９-[(２-ヒドロキシーメトキシ)-メチル]-グアニン（acyclovir）と実施例１ に記載した通りの微細分散ポリアンヒドログルクロン酸のカルシウム／ナトリウ ム塩との親水化アダクト（ＭＤＯＣ-ＡＣＶ）、このＭＤＯＣ-ＡＣＶアダクト中 のアシクロビア含有量は50.5重量％であった。 前記アダクト、実施例１による微細分散ポリアンヒドログルクロン酸のマグネ シウム／カルシウム／ナトリウム塩、及び実施例２による亜鉛／カルシウム／ナ トリウム塩の質量比8.7:0.3:1.0の均質化した混合物を、１缶当たり４ｇの分量 で120mlの正味容量のエアゾル缶に粉末注入機（Bosch）で充填する。適当なバル ブを使用して缶を密閉すると同時に、エアゾル充填機を使用して、充填ヘッド１ で、625kg／ｍ³の密度及び9.6℃の沸点を有する２,２−ジメチルプロパン（ネオ ペンタン）25ｇ、及び668kg／ｍ³の密度を有するジメチルエーテル23ｇを添加し て前記缶を加圧する。 完成したスプレーを容器に入れ、25kGyの線量でガンマ線照射して滅菌し、例 えば帯状ヘルペスの治療で、身体の毛深い部分でさえ容易に適用できかつ良好な 有効性を可能にする粉剤どして使用される。 本発明は、上述した実施態様に限定されるものではなく、これら実施態様は細 部で変更することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年１月２０日（１９９９．１．２０） 【補正内容】 明細書 組成物技術分野 本発明は、ポリアンヒドログルクロン酸（ＰＡＧＡ）及びその塩の組成物に関 する。本明細書で使用するとき、用語ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩に はこれらのコポリマー、特にアンヒドログルコースとのコポリマーが含まれる。背景技術 ヒトや獣医学の実務で生起する創傷は、切り傷、擦過傷、火傷、熱湯傷、及び 湿疹又は細菌起源の様々な種類の開放性発疹のような重大でない病変に関係する 場合が多い。このような病変は急いで被覆して、出血を止め、創傷領域を消毒し 、二次的な微生物汚染を阻止しなければならない。 治癒が本質的に、炎症／滲出相（フェーズ１）、増殖相（フェーズ２）、分化 相（フェーズ３）として単純に定義できる３つの段階からなることは、広く受け 入れられている。 この治癒過程では、出血を止めて、創傷の二次的な微生物汚染を阻止すること が特に重要である。滲出物の浸潤によって、創傷には白血球、好中性顆粒球及び 単球が供給され、その後これにマクロファージが取って替わる。それ故、重大で ない病変であっても不十分な治療では、治癒過程が多量の菌の侵入や重大な合併 症に屈する可能性がある。 ケニオン(Kenyon)、ネペル(Nevell)、ロゴビン(Rogovin)、ジャスニツキィ（J asnitzky）等の先導的研究によって保健管理実務に取り入れられた酸化セルロー スの止血効果は、1940年代以来知られている。ＰＡＧＡの止血活性の基礎となっ ているメカニズムは、最近例えばヴィ エイ ステルマー（V A Stelmah）等（V estn．Beloruss．Gos．Univ.、Ser.2(1993年)、（2）43-5;ＣＡ 199 4:570118参照）によって、血栓の形成促進にあることが明示的に報告されている 。この酸化セルロースは、主として織布又は編布組織の形態で製造される（例え ば、米国のジョンソンアンドジョンソン社によるSurgicel又はInterceed）。そ れ故、この適用は、主として外科医院又は救急車のような特殊施設に限定されて いる。更に、既存の製品は、比較的酸性の性質が強いため、一定の禁忌を有して いる。既存の製晶のもう１つの不利益は、無菌領域の外側で無菌包装を開けると 、無菌製品及び創傷の両方に細菌汚染をもたらす可能性があるという事実による ものである。当然ながら、同じ問題が、例えばプラスチック瓶に充填されて滅菌 された粉末形態であっても当てはまる。 ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩に関する詳細な考察は、本願と同じ出 願日を有する本願発明者の同時係属中の特許出願に含まれている。 加圧したエアゾル充填晶は1930年代から入手可能であり、元々昆虫用スプレー として噴射剤ガスとしてクロロフルオロアルカンを使用して、第二次世界大戦中 にも使用された。これらは、1950年代以降医薬品に適用されており、最近数十年 間で他のタイプの噴射剤−オゾン層をより枯渇させすかつ地球温暖化により寄与 しない−を目的に多くの開発が行なわれている。しかしながら、酸化セルロース に基づいて製造されるポリアンヒドログルクロン酸タイプのエアゾル充填止血剤 については、今までのところ知られていない。 そこで、本発明の目的は、素人や専門家層の両方で大量に使用され、通常の創 傷や病変で容易にかつ迅速に適用でき、環境に対する有害な影響を最小限にし得 る、無菌の吸収性局所止血剤として使用するためのポリアンヒドログルクロン酸 及びその塩に基づく製品を提供することにある。発明の開示 本発明によれば、0.005〜0.25重量部の微細分散／微細分散性ポリアンヒドロ グルクロン酸及び／又はその塩と、0.75〜0.995重量部の適当な分散化／推進剤 系とを含み、前記分散化／推進剤系が、非極性又は低極性でありかつ30ｍＮ／Ｍ 未満の表面張力及び10キロヘルツで10未満の誘電率を有する液体を含 有している止血的に活性のエアゾル組成物が提供される。この用語ポリアンヒド ログルクロン酸及びその塩には、これらのコポリマー、特にアンヒドログルコー スとのコポリマーが含まれる。 本発明の止血的に活性のエアゾル組成物は、容易で迅速な投与が可能になって おり、加圧したエアゾル充填品内の製品への空気やＵＶ光の接近が排除されてい るため、永久的な使用し易さ、反復適用における無菌性及び高い安定性が確保さ れている。 この組成物は、適当な抗菌、抗ウイルス、抗真菌及び／又は抗寄生虫効果を有 する１個又は２つ以上の物質から選択することができる少なくとも１つの製薬用 アジュバントを含有することができる。 本発明の或る実施態様では、安定な微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び ／又はその塩は、0.1〜80μm、好ましくは５〜15μmの大きさの粒子形態を有し ている。 本発明の或る実施態様では、使用される推進剤が１〜６個までの炭素原子数を 有する脂肪族及び／若しくは脂環式炭化水素、及び／又は脂肪族エーテル、及び ／又はフッ素化及び／若しくは過フッ素化脂肪族炭化水素、及び／又はエーテル 、及び／又は二酸化炭素、及び／又は窒素、及び／又は希ガス、並びに、場合に よっては、他の補助的物質を含んでいる。 前記ポリアンヒドログルクロン酸塩は、好ましくはカルシウム、マグネシウム 、ナトリウム及び／又はカリウム塩から選択される。 前記ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩は、好ましくはポリアンヒ ドログルクロン酸含有物質に酸化的環境下で部分的又は完全な加水分解及び中和 を行ない、その加水分解物を部分的に凝固させて安定な微細分散生成物を形成す るという方法で製造される。 この方法により、単一容器内で行われる本質的に単一の過程で、安定なポリア ンヒドログルクロン酸及びその塩が提供される。 好ましくは、前記加水分解は無機及び／又は有機塩、及び／又は塩基の水溶液 中で実施される。最も好ましくは、前記加水分解に使用される無機及び／又は有 機塩、及び／又は塩基は、１×10^-3〜５mol/ｌの濃度範囲のアルカリ金属及び／ 又はアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩、ギ酸塩若しくは酢酸塩、アル カリ金属及び／又はアルカ リ土類金属の水酸化物、アルキルアミン、又はアルカノールアミンである。 本発明の特に好ましい実施態様では、加水分解時の酸化的環境が、過酸化水素 、過酸化ナトリウム若しくは過酸化マグネシウム、ペルオキソ酸及びこれらの塩 、次亜塩素酸塩及び亜塩素酸塩の１つ又は２以上から選択される作用剤の存在に よって確立される。 好ましくは、前記過程は、1〜12のｐＨ、かつ好ましくは０〜100℃の温度で実 施される。 本発明の好ましい実施態様では、ポリアンヒドログルクロン酸含有物質が、天 然若しくは再生セルロース、又は澱粉のような適当な多糖の酸化によって得られ る。 前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩は、好ましくはそのポリマー鎖中 に８〜30重量パーセントの、その少なくとも80重量パーセントがウロン酸タイプ のものであるカルボキシル基、最大５重量パーセントのカルボニル基、及び最大 0.5重量パーセントの結合窒素を含有する。 好ましくは、前記生成物は、そのポリマー鎖中に最大0.2重量パーセントの結 合窒素を含有している。 本発明の好ましい実施態様では、前記ポリマー鎖の分子量は１×10³〜３×10⁵ ダルトンであり、最も好ましくは、５×10³〜1.5×10⁵ダルトンである。 前記カルボキシル基の含有量は、12〜26重量パーセントの範囲内であり、かつ これらの基の少なくとも95パーセントはウロン酸タイプのものである。 本発明の特に好ましい実施態様では、前記生成物は最大１重量パーセントのカ ルボニル基を含有している。典型的には、このカルボニル基は分子内及び分子間 の２,６-及び３,６-ヘミアセタール、２,４-ヘミアルダール並びにＣ2−Ｃ3アル デヒドである。 中和や精製が単一の操作で実施されるので、本発明の方法は費用効果的である 。 前記生成物は微細に分散した形態であるので、吸着が良くかつ血液への接近性 が大きくなる。それ故、生物学的利用性か増しかつ止血の開始が急速になる。ま た本願発明者は、前記生成物はまた、これに体液が急速に浸透しかつ体液中で溶 液となる大きな表面積を提供するので、創傷の治癒を助長することを見出した。 本願発明者は、前記生成物がその後化学的に分解して、より急速な吸収を達成し 子を有する物質、又はメルカプタンや芳香族を含まない純粋な石油フラクション を使用して、投与時の損失を減少させ、治療領域への前記物質の固定を改善する ことができる。 更に本願発明者は、有機液体分子が系の安定性を低下させることなく、主鎖中 に異種原子、好ましくは酸素を含有し得ることも見出した。このような物質には 、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルのようなエーテルが含まれるが、メトキ シ-又はエトキシ-ノナフルオロブタンタイプの過フッ素化エーテルも含まれる。 広範な試験によって、前記生成物は、重要な親水性極性基の数に関係するが、 低表面張力及び低比誘電率の低極性又は非極性液体中で最も良く分散され得るこ とが示された。対照的に、本願発明者は、より高い極性及びより高い表面張力を 有する液体が、生成物粒子の集塊を助け、かつ従ってエアゾル充填品の適切な機 能を危うくする傾向があることを見出した。大きな比表面積を有する微粒子の効 果のみならず、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩の良好な分散性 が、親水性基の存在にも拘オつらず、分散用液体と疎水的に相互作用できる原因 であると思われる。これらの結果は、安定な分散物系が、10未満、好ましくは５ 未満の比誘電率（25℃及び10ｋＨｚでの誘電率）、及び30ｍＮ／ｍ未満、好まし くは18ｍＮ／ｍ未満の表面張力を示す上述した物質のそれを使用して取得でき、 好ましいことを示している。従って、使用が推奨される物質には、好ましくはＣ 3〜Ｃ5アルカン、イソアルカン又はシクロアルカン、１,１,１,２-テトラフルオ ロエタン、ジメチルエーテル、メトキシ-及びエトキシ-ノナフルオロブタン並び にこれらの混合物が含まれる。 低沈降性の分散物系を形成できることのみならず、適当な分散化剤／推進剤系 の選択を限定する全体的な基準には、更に生理学的無反応性（低毒性、10000ppm 以下の暴露におけるゼロ又は最小限の皮膚及び心臓感作、突然変異誘発性及び発 癌性なし、水及び体液中での最小限の溶解度）、活性物質との接触における無反 応性、高い揮発性と低い蒸発熱、創傷表面に対する適用直後の最初の相で活性物 質を固定させる能力、環境許容性及び費用が含まれる。 微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩に適した分散化媒体と推進剤 請求の範囲 １．0.005〜0.25重量部の微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその 許容可能な塩と、0.75〜0.995重量部の適当な分散化／推進剤系とを含む止血的 に活性のエアゾル組成物であって、前記分散化／推進剤系は、非極性又は低極性 でありかつ30ｍＮ／Ｍ朱満の表面張力及び10キロヘルツで10末満の誘電率を有す る液体を含有しているエアゾル組成物。 ２．前記表面張力が18ｍＮ／Ｍ未満である請求項１に記載のエアゾル組成物。 ３．前記10キロヘルツでの誘電率が５未満である請求項１又は２に記載のエアゾ ル組成物。 ４．前記分散化／推進剤系が水又はポリヒドロキシ化合物を含有していない請求 項１〜３のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ５．前記系が一価アルコールを含有していない請求項１〜４のいずれかに記載の エアゾル組成物。 ６．前記分散化／推進剤系が、アルカン、Ｃ1〜Ｃ8シクロアルカン、これらのフ ッ素化若しくは過フッ素化誘導体の１つ又は２つ以上から選択される請求項１〜 ５のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ７．前記分散化／推進剤系が、メタン、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン 、ペンタン、２-メチルブタン、２-メチルプロパン及び２,２-ジメチルプロパン の１つ又は２つ以上から選択される請求項６に記載のエアゾル組成物。 ８．前記系が、Ｃ3〜Ｃ5アルカン、シクロアルカン、これらの誘導体、並びにメ ルカプタン及び芳香族を実質的に含んでいない石油フラクションのうちの１つ又 は２つ以上から選択される請求項６又は７に記載のエアゾル組成物。 ９．前記分散化／推進剤系がその主鎖中に異種原子を含有している請求項１〜８ のいずれかに記載のエアゾル組成物。 １０．前記異種原子が酸素である請求項９に記載のエアゾル組成物。 １１．前記系が、エーテル及びそれらの過フッ素化誘導体を含んでいる請求項１ ０に記載のエアゾル組成物。 １２．前記系が、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、及び過フッ素化エーテ ル、特にメトキシ-又はエトキシ-ノナフルオロブタンの１つ又は２つ以上から選 択される請求項１１に記載のエアゾル組成物。 １３．前記系が、Ｃ3〜Ｃ5アルカン、イソアルカン又はシクロアルカン、１,１, １，２-テトラフルオロエタン、ジメチルエーテル、メトキシ-及びエトキシ-ノ ナフルオロブタンの１つ又は２つ以上を含んでいる請求項１〜１２のいずれかに 記載のエアゾル組成物。 １４．前記系が、１つ又は２つ以上のＣ1〜Ｃ6の脂肪族炭化水素、脂環式炭化水 素、脂肪族エーテル又はこれらの混合物を含有している請求項１〜１３のいずれ かに記載のエアゾル組成物。 １５．前記脂肪族炭化水素が４〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素から選 択される請求項１４に記載のエアゾル組成物。 １６．前記脂肪族エーテルがジメチルエーテル、ジエチルエーテル及びジイソプ ロピルエーテルから選択される請求項１４又は１５に記載のエアゾル組成物。 １７．前記エーテルがジメチルエーテルである請求項１６に記載のエアゾル組成 物。 １８．前記系が、１つ又は２つ以上のヒドロフルオロカーボン、パーフルオロカ ーボン又はヒドロフルオロエーテルを含有している請求項１〜１７のいずれかに 記載のエアゾル組成物。 １９．前記系が１つ又は２つ以上のヒドロフルオロカーボン、又はヒドロフルオ ロエーテルを含有している請求項１８に記載のエアゾル組成物。 ２０．前記ヒドロフルオロカーボンが１,１,１,２-テトラフルオロエタン（ＨＦ Ｃ 134ａ）である請求項１９に記載のエアゾル組成物。 ２１．前記ヒドロフルオロエーテルが、メトキシノナフルオロエタン（ＨＦＥ 7100）及び１,１,１,２,３,３-ヘキサフルオロ-３-メトキシプロパンから選択さ れる請求項１９に記載のエアゾル組成物。 ２２．前記系が、通常のエアゾル操作状態では液化し得ない気体物質を含有して いる請求項１〜２１のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ２３．前記気体物質が、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩 によって少なくとも部分的に吸収され得る請求項２２に記載のエアゾル組成物。 ２４．前記気体物質が、二酸化炭素及び／又は一酸化二窒素のいずれかから選択 される請求項２３に記載のエアゾル組成物。 ２５．前記気体物質が、前記系中で限定された吸収性を有している請求項２２に 記載のエアゾル組成物。 ２６．前記気体物質か希ガス、空気及び窒素の１つ又は２つ以上から選択される 請求項２５に記載のエアゾル組成物。 ２７．前記系がｎ-ブタン及び二酸化炭素を含有している請求項１〜２６のいず れかに記載のエアゾル組成物。 ２８．前記系がn-ペンタン及び二酸化炭素を含有している請求項１〜２７のいず れかに記載のエアゾル組成物。 ２９．前記系が医療用石油及びＨＦＣ 134ａを含有している請求項１〜２７の いずれかに記載のエアゾル組成物。 ３０．前記系がイソペンタン及びジメチルエーテルを含有している請求項１〜２ ７のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ３１．前記系が医療用石油、ＨＦＥ 7100及びＨＦＣ 134ａを含有している請 求項１〜２７のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ３２．前記系がＨＦＥ 7100及びＣＯ₂を含有している請求項１〜２７のいずれ かに記載のエアゾル組成物。 ３３．前記系がｎ-ペンタン、ＨＦＥ 7100及びＮ₂を含有している請求項１〜２ ７のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ３４．少なくとも１個の製薬的に許容可能なアジュバントを含有している請求項 １〜３３のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ３５．前記アジュバントが、適当な抗菌、抗ウイルス、抗真菌及び／又は抗寄生 虫効果を有している１個又は２つ以上の物質から選択される請求項３４に記載の エアゾル組成物。 ３６．前記安定な微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩が、0. 1〜80μmの大きさを有する粒子形態である請求項１〜３５のいずれかに記載のエ アゾル組成物。 ３７．前記安定な微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩が、５ 〜15μmの大きさを有する粒子形態である請求項３６に記載のエアゾル組成物。 ３８．前記ポリアンヒドログルクロン酸塩が、カルシウム、マグネシウム、ナト リウム及び／又はカリウム塩から選択される請求項１〜３７のいずれかに記載の エアゾル組成物。 ３９．前記微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、そのポリマー鎖 中に８〜30重量パーセントの、その少なくとも80重量パーセントがウロン酸タイ プのものであるカルボキシル基、最大５重量パーセントのカルボニル基、及び最 大0.5重量パーセントの結合窒素を含有している請求項１〜３８のいずれかに記 載のエアゾル組成物。 ４０．前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、そのポリマー鎖中に最大 0.2重量パーセントの結合窒素を含有している請求項３９に記載のエアゾル組成 物。 ４１．前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、１×10³〜３×10⁵ダルト ンのポリマー鎖の分子量を有している請求項３９又は４０に記載のエアゾル組成 物。 ４２．前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、５×10³〜1.5×10⁵ダル トンのポリマー鎖の分子量を有している請求項３９〜４１のいずれかに記載のエ アゾル組成物。 ４３．前記カルボキシル基の含有量が12〜26重量パーセントの範囲内であり、こ れらの基の少なくとも95パーセントがウロン酸タイプのものである請求項３９〜 ４２のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ４４．前記ポリマー鎖が最大１重量パーセントのカルボニル基を含有している請 求項３９〜４３のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ４５．前記カルボニル基が、分子内及び分子間２,６-及び３，6-ヘミアセタール 、２,４-ヘミアルダール、並びにＣ2−Ｃ3アルデヒドである請求項３９〜４４の いずれかに記載のエアゾル組成物。 ４６．前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、ポリアンヒドログルクロ ン酸含有物質に酸化的環境下で部分的又は完全な加水分解及び中和を行ない、そ の加水分解物が部分的に凝固して安定な微細分散生成物を形成するという方法に より製造される請求項１〜４５のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ４７．前記加水分解が、無機及び／又は有機塩、及び／又は塩基の水溶液中で実 施される請求項４６に記載のエアゾル組成物。 ４８．加水分解に使用される前記無機及び／又は有機塩、及び／又は塩基が、１ ×10^-3〜５mol／ｌの濃度範囲のアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の塩 化物、硫酸塩、炭酸塩、ギ酸塩若しくは酢酸塩、アルカリ金属及び／又はアルカ リ土類金属の水酸化物、アルキルアミン、又はアルカノールアミンである請求項 ４７に記載のエアゾル組成物。 ４９．前記加水分解中の酸化的環境が、過酸化水素、過酸化ナトリウム又は過酸 化マグネシウム、ペルオキソ酸及びこれらの塩、次亜塩素酸塩、並びに亜塩素酸 塩の１つ又は２つ以上から選択される作用剤の存在によって確立される請求項４ ６〜４８のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ５０．前記加水分解物が、適当な水混和性有機溶媒によって分別蒸留される請求 項４６〜４９のいずれかに記載の組成物。 ５１．前記凝固生成物が、適当な水混和性有機溶媒を使用して洗浄され又は脱水 され、かつ／又は適当な方法で変換される請求項５０に記載の組成物。 ５２．前記過程が１〜12までのｐＨで実施される請求項４６〜５１のいずれかに 記載のエアゾル組成物。 ５３．前記過程が0〜100℃の温度で実施される請求項４６〜５２のいずれかに記 載のエアゾル組成物。 ５４．前記ポリアンヒドログルクロン酸含有物質が、天然若しくは再生セルロー ス又は澱粉のような適当な多糖の酸化によって得られる請求項４６〜５３の いずれかに記載のエアゾル組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ブリーステンスキィ，ジリ チェコ共和国セルニロフ・503・43、スコ ルスカ・413

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．0.005〜0.25重量部の微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその 許容可能な塩と、0.75〜0.005重量部の適当な分散化／推進剤系とを含む止血的 に活性のエアゾル組成物。 ２．前記分散化／推進剤系が非極性又は低極性の液体を含有している請求項１に 記載のエアゾル組成物。 ３．前記液体が30ｍＮ／Ｍ未満の表面張力及び10キロヘルツで10未満の誘電率を 有している請求項２に記載のエアゾル組成物。 ４．前記表面張力が18ｍＮ／Ｍ未満である請求項３に記載のエアゾル組成物。 ５．前記10キロヘルツでの誘電率が５未満である請求項３又は４に記載のエアゾ ル組成物。 ６．前記分散化／推進剤系が水又はポリヒドロキシ化合物を含有していない請求 項１〜５のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ７．前記系が一価アルコールを含有していない請求項１〜６のいずれかに記載の エアゾル組成物。 ８．前記分散化／推進剤系が、アルカン、Ｃ1〜Ｃ8シクロアルカン、これらのフ ッ素化若しくは過フッ素化誘導体の１つ又は２つ以上から選択される請求項１〜 ７のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ９．前記分散化／推進剤系が、メタン、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン 、ペンタン、２-メチルブタン、２-メチルプロパン及び２,２-ジメチルプロパン の１つ又は２つ以上から選択される請求項８に記載のエアゾル組成物。 １０．前記系が、Ｃ3〜Ｃ5アルカン、シクロアルカン、これらの誘導体、並びに メルカプタン及び芳香族を実質的に含んでいない石油フラクションのうちの１つ 又は２つ以上から選択される請求項８又は９に記載のエアゾル組成物。 １１．前記分散化／推進剤系がその主鎖中に異種原子を含有している請求項１〜 １０のいずれかに記載のエアゾル組成物。 １２．前記異種原子が酸素である請求項１１に記載のエアゾル組成物。 １３．前記系が、エーテル及びそれらの過フッ素化誘導体を含んでいる請求項１ ２に記載のエアゾル組成物。 １４．前記系が、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、及び過フッ素化エーテ ル、特にメトキシ-又はエトキシ-ノナフルオロブタンの１つ又は２つ以上から選 択される請求項１３に記載のエアゾル組成物。 １５．前記系が、Ｃ3〜Ｃ5アルカン、イソアルカン又はシクロアルカン、１,１, １,２-テトラフルオロエタン、ジメチルエーテル、メトキシ-及びエトキシ-ノナ フルオロブタンの１つ又は２つ以上を含んでいる請求項１〜１４のいずれかに記 載のエアゾル組成物。 １６．前記系が、１つ又は２つ以上のＣ1〜Ｃ6の脂肪族炭化水素、脂環式炭化水 素、脂肪族エーテル又はこれらの混合物を含有している請求項１〜７のいずれか に記載のエアゾル組成物。 １７．前記脂肪族炭化水素が４〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素から選 択される請求項１６に記載のエアゾル組成物。 １８．前記脂肪族エーテルがジメチルエーテル、ジエチルエーテル及びジイソプ ロピルエーテルから選択される請求項１６又は１７に記載のエアゾル組成物。 １９．前記エーテルがジメチルエーテルである請求項１８に記載のエアゾル組成 物。 ２０．前記系が、１つ又は２つ以上のヒドロフルオロカーボン、パーフルオロカ ーボン又はヒドロフルオロエーテルを含有している請求項１〜１９のいずれかに 記載のエアゾル組成物。 ２１．前記系が１つ又は２つ以上のヒドロフルオロカーボン、又はヒドロフルオ ロエーテルを含有している請求項２０に記載のエアゾル組成物。 ２２．前記ヒドロフルオロカーボンが１,１,１,２-テトラフルオロエタン（ＨＦ Ｃ 134a）である請求項２１に記載のエアゾル組成物。 ２３．前記ヒドロフルオロエーテルが、メトキシノナフルオロエタン（ＨＦＥ 7100）及び１,１,１,２,３,３-ヘキサフルオロ-３-メトキシプロパンから選択さ れる請求項２１に記載のエアゾル組成物。 ２４．前記系が、通常のエアゾル操作状態では液化し得ない気体物質を含有して いる請求項１〜２３のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ２５．前記気体物質が、微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩 によって少なくとも部分的に吸収され得る請求項２４に記載のエアゾル組成物。 ２６．前記気体物質が、二酸化炭素及び／又は一酸化二窒素のいずれかから選択 される請求項２５に記載のエアゾル組成物。 ２７．前記気体物質が、前記系中で限定された吸収性を有している請求項２４に 記載のエアゾル組成物。 ２８．前記気体物質が希ガス、空気及び窒素の１つ又は２つ以上から選択される 請求項２７に記載のエアゾル組成物。 ２９．前記系がｎ-ブタン及び二酸化炭素を含有している請求項１〜２８のいず れかに記載のエアゾル組成物。 ３０．前記系がｎ-ペンタン及び二酸化炭素を含有している請求項１〜２９のい ずれかに記載のエアゾル組成物。 ３１．前記系が医療用石油及びＨＦＣ 134aを含有している請求項１〜２９のい ずれかに記載のエアゾル組成物。 ３２．前記系がイソペンタン及びジメチルエーテルを含有している請求項１〜２ ９のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ３３．前記系が医療用石油、ＨＦＥ 7100及びＨＦＣ 134aを含有している請求 項１〜２９のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ３４．前記系がＨＦＥ 7100及びＣＯ₂を含有している請求項１〜２９のいずれ かに記載のエアゾル組成物。 ３５．前記系がｎ-ペンタン、ＨＦＥ 7100及びＮ₂を含有している請求項１〜２ ９のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ３６．少なくとも１個の製薬的に許容可能なアジュバントを含有している請求項 １〜３５のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ３７．前記アジュバントが、、適当な抗菌、抗ウイルス、抗真菌及び／又は抗寄 生虫効果を有している１個又は２つ以上の物質から選択される請求項３６に記載 のエアゾル組成物。 ３８．前記安定な微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩が、0. 1〜80μmの大きさを有する粒子形態である請求項１〜３７のいずれかに記載のエ アゾル組成物。 ３９．前記安定な微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及び／又はその塩が、５ 〜15μmの大きさを有する粒子形態である請求項３８に記載のエアゾル組成物。 ４０．前記ポリアンヒドログルクロン酸塩が、カルシウム、マグネシウム、ナト リウム及び／又はカリウム塩から選択される請求項１〜３９のいずれかに記載の エアゾル組成物。 ４１．前記微細分散ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、そのポリマー鎖 中に８〜30重量パーセントの、その少なくとも80重量パーセントがウロン酸タイ プのものであるカルボキシル基、最大５重量パーセントのカルボニル基、及び最 大0.5重量パーセントの結合窒素を含有している請求項１〜４０のいずれかに記 載のエアゾル組成物。 ４２．前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、そのポリマー鎖中に最大 0.2重量パーセントの結合窒素を含有している請求項３３に記載のエアゾル組成 物。 ４３．前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、１×10³〜3×10⁵ダルト ンのポリマー鎖の分子量を有している請求項４１又は４２に記載のエアゾル組成 物。 ４４．前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、５×10³〜1.5×10⁵ダル トンのポリマー鎖の分子量を有している請求項４１〜４３のいずれかに記載のエ アゾル組成物。 ４５．前記カルボキシル基の含有量が12〜26重量パーセントの範囲内であり、こ れらの基の少なくとも95パーセントがウロン酸タイプのものである請求項４１〜 ４４のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ４６．前記ポリマー鎖が最大１重量パーセントのカルボニル基を含有している 請求項４１〜４５のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ４７．前記カルボニル基が、分子内及び分子間２,６-及び３，6-ヘミアセタール 、２,４-ヘミアルダール、並びにＣ2−Ｃ3アルデヒドである請求項４１〜４６の いずれかに記載のエアゾル組成物。 ４８．前記ポリアンヒドログルクロン酸及びその塩が、ポリアンヒドログルクロ ン酸含有物質に酸化的環境下で部分的又は完全な加水分解及び中和を行ない、そ の加水分解物が部分的に凝固して安定な微細分散生成物を形成するという方法に より製造される請求項１〜４７のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ４９．前記加水分解が、無機及び／又は有機塩、及び／又は塩基の水溶液中で実 施される請求項４８に記載のエアゾル組成物。 ５０．加水分解に使用される前記無機及び／又は有機塩、及び／又は塩基が、１ ×10^-3〜５mol／lの濃度範囲のアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の塩化 物、硫酸塩、炭酸塩、ギ酸塩若しくは酢酸塩、アルカリ金属及び／又はアルカリ 土類金属の水酸化物、アルキルアミン、又はアルカノールアミンである請求項４ ９に記載のエアゾル組成物。 ５１．前記加水分解中の酸化的環境が、過酸化水素、過酸化ナトリウム又は過酸 化マグネシウム、ペルオギソ酸及びこれらの塩、次亜塩素酸塩、並びに亜塩素酸 塩の１つ又は２つ以上から選択される作用剤の存在によって確立される請求項４ ８〜５０のいずれかに記載のエアゾル組成物。 ５２．前記加水分解物が、適当な水混和性有機溶媒によって分別蒸留される請求 項４８〜５１のいずれかに記載の組成物。 ５３．前記凝固生成物が、適当な水混和性有機溶媒を使用して洗浄され又は脱水 され、かつ／又は適当な方法で変換される請求項５２に記載の組成物。 ５４．前記過程が１〜12までのｐＨで実施される請求項４８〜５３のいずれかに 記載のエアゾル組成物。 ５５．前記過程が0〜100℃の温度で実施される請求項４８〜５４のいずれかに記 載のエアゾル組成物。 ５６．前記ポリアンヒドログルクロン酸含有物質が、天然若しくは再生セルロ ース又は澱粉のような適当な多糖の酸化によって得られる請求項４８〜５５のい ずれかに記載のエアゾル組成物。 ５７．実質的に前記実施例に関連して本願明細書中に記載されている止血的に活 性のエアゾル組成物。