JP2001500864A - トロンビン阻害物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトトロンビンを阻害するための式（ａ）のような一般構造（Ｉ）を有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 トロンビン阻害物質 発明の背景 トロンビンは前駆体プロトロンビンの形態で血漿中に存在するセリンプロテア ーゼである。トロンビンは、溶液血漿タンパク質フィブリノーゲンを不溶性フィ ブリンに変換することによって凝血メカニズムの中心的な役割を果たす。 Ｅｄｗａｒｄｓら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）ｖｏｌ ．１１４，ｐｐ．１８５４−６３は、ヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵臓エラ スターゼなどのセリンプロテアーゼの可逆性阻害物質であるペプチジルａ−ケト ベンズオキサゾールを記載している。 欧州特許公開第３６３，２８４号は、基質ペプチドの分離容易なアミド基の窒 素原子が水素または置換カルボニル部分によって置換されたペプチダーゼ基質の 類似体を記載している。 また、オーストラリア特許公開第８６，２４５，６７７号は、フルオロメチレ ンケトンまたはα−ケトカルボキシル誘導体のような活性求電子性ケトン部分を もつペプチダーゼ阻害物質を 記載している。 先行刊行物に記載されたトロンビン阻害物質はアルギニン及びリシンの側鎖を 含んでいる。これらの構造は、他のトリブシン様酵素に比べてトロンビン選択性 が低い。また、幾つかの構造は低血圧毒性及び肝毒性を示す。 欧州特許公開第６０１，４５９号は、Ｎ−〔４−〔（アミノイミノメチル）ア ミノ〕ブチル〕−１−〔Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−フェニルア ラニル〕−Ｌ−プロリンアミドのようなスルホンアミド複素環トロンビン阻害物 質を記載している。 国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６はトロンビン阻害物質として有用な化合物 を記載している。発明の概要 一般式Ｉ：例えば、式： の構造を有するヒトトロンビン阻害化合物。 本発明は、哺乳動物体内の血小板凝塊の形成を阻害し、フィブリンの形成を阻 害し、血栓の形成を阻害し、塞栓の形成を阻害するための、医薬として許容され る担体中の本発明の化合物から成る組成物に関する。これらの組成物は任意に、 凝血防止剤、抗血小板剤、血栓融解剤を含有し得る。組成物は、所望の阻害を達 成するために血液、血液製品または哺乳類器官に添加され得る。 本発明はまた、哺乳類の不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血 発作、心房細動、血栓症発作、塞栓症発作、深在性静脈血栓症、散在性静脈内凝 血、フィブリンの眼内蓄積、血管形成手術後の再閉塞または再発狭窄症を予防ま たは治療するための、医薬として許容される担体中の本発明の化合物から成る組 成物に関する。これらの組成物は任意に、凝血防止剤、抗血小板剤、血栓融解剤 を含有し得る。 本発明はまた、哺乳類の不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血 発作、心房細動、血栓症発作、塞栓症発作、深在性静脈血栓症、散在性静脈内凝 血、フィブリンの眼内蓄積、血管形成手術後の再閉塞または再発狭窄症を予防ま たは治療する医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。 本発明はまた、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結合 させることから成る、哺乳動物体内で表面の血餅形成を抑制する方法に関する。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、式Ｉ： の構造を有している化合物及び医薬として許容されるその塩から成り、 式中の、 Ｘは、 −Ｎ（Ｒ⁴）−、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −ＳＯ₂−、 −ＳＯ−、 −ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nアリール−、または、 −ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣ_3-8シクロアルキル−であり、 ここにｎは１または２であり、 Ｊは、 −（ＣＨ₂）_m−、 −（ＣＨ₂）_mＮＨ−、 −ＳＯ₂ＮＨ−、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）_m−、 −ＮＨＳＯ₂−、 −ＳＯ₂−、または、 −（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−であり、 ここにｍは１または２であり、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は独立に、 水素、 アリール、 −ＣＯ₂Ｒ⁵、 アリールＣ_1-4アルキル、 ジアリールＣ_1-4アルキル、 ジシクロＣ_3-8アルキルＣ_1-4アルキル、 シクロＣ_3-8アルキルＣ_1-4アルキル、 （但し、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に水素またはＣ_1-4アルキル）、 １個または２個の置換基で置換された置換アリール［ここで、置 （但し、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に水素またはＣ_1-4アルキル）、アリールオキシ、 シクロＣ_3-8アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、または、ヒドロキシか ら選択される］ Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個または２個のヘテロ原子をもつヘテロアリー ル、 １つまたは複数のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ベンジル、シクロヘキシ ルメチルもしくはアリールで置換されるか または未置換のシクロＣ_3-7アルキル、 Ｃ_4-10の炭素環または二環 から選択されるか、 あるいは、Ｒ¹とＲ²とは、それらが結合した炭素と共にシクロＣ_3-7アルキル 環を形成しており、 Ｒ³は、 水素、 Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルケニル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 −ＮＨＲ⁷（但しＲ⁷は水素またはＣ_1-4アルキル）、または、 −ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂アリール であり、 Ａは、以下のフラグメント： （但し、ＢはＮまたはＣＨ）の１つから選択されている。 本発明の化合物の１つのグループは以下の式Ｉ： の構造を有している化合物及び医薬として許容されるその塩から成り、 式中の Ｊは、（ＣＨ₂）_m、（ＣＨ₂）_mＮＨまたはＳＯ₂を表し、ｍは１または２であり 、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、 水素、 アリール、または、 １個または複数のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ベンジル、シクロヘキシ ルメチルもしくはアリールによって置換されるかまたは未置換のシクロＣ_3-7ア ルキル から選択され、 Ｒ³は、 水素、 Ｃ_1-4アルキル、または、 Ｃ_1-4アルケニル であり、 Ａは以下のフラグメント： （但し、ＢはＮまたはＣＨ） の１つから選択される。 このグルーブの化合物の１つのクラスは以下の式Ｉ： の構造を有している化合物及び医薬として許容されるその塩から成り、 式中の、 Ｊは、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＨまたはＳＯ₂であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、 水素、 アリール、または、 シクロヘキシル から選択され、 Ｒ³は、 水素、 −ＣＨ＝ＣＨ₂、または、 −ＣＨ₂ＣＨ₃ であり、 Ａは以下のフラグメント： の１つから選択される。 このクラスの特定例としては以下の化合物及び医薬として許容されるその塩が ある。 略号の定義 略号 定義 ＢＯＣ（Ｂｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル ＨＢＴ（ＨＯＢＴ またはＨＯＢｔ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＢＢＣ試薬 ベンゾトリアゾリルオキシ−ビス（ピロリジノ ノ）−カルボニウムヘキサフルオロホスフェー ト ＰｙＣＩＵ １，１，３，３−ビス（テトラメチレン）−ク ロロウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ ル）カルボジイミド塩酸塩 （ＢＯＣ）₂Ｏ ジ−ｔ−ブチル二炭酸塩 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｅｔ₃ＮまたはＴＥＡ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＢＨ₃−ＴＨＦ ボラン−テトラヒドロフラン錯体 Ｄ−Phe（３,４−Cl₂） Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニン Ｄ−３，３−ｄｉｃｈａ Ｄ−３，３−ジクロロヘキシルアラニン Ｐｒｏ プロリン Ａｒｇ アルギニン Ｇｌｙ グリシン Ｄ−３，３−ｄｉｐｈｅ Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン 本発明の化合物はキラルな中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物 として生成してもよく、個々の立体異性体または鏡像異性体として生成してもよ く、すべての異性体の形態が本発明に包含される。 任意の成分中または式Ｉ中で２回以上の何らかの変異が生じた場合、変異の各 々は他の変異とは無関係に定義される。また、安定な化合物が得られるという条 件付きで複数の置換基及び／または複数の変異の組合せが許容される。 特に注釈がない限り、本文中で使用された“アルキル”なる用語は、１〜８個 の炭素原子を有している分枝状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する（ Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロリル、Ｂｕはブチルである）。“アル ケニル”なる用語は、１〜８個の炭素原子を有している分枝状及び直鎖状の不飽 和脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。“シクロ アルキル”なる用語は、炭素原子３ 〜８個を有する環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。“アリール”なる用語は 、芳香族炭化水素から１個の水素原子を除去することによって得られた６員環の 有機基を意味する。“ヘテルアリール”なる用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され た１個または２個のヘテロ原子を有する５員環または６員環の有機基を意味する 。“アルコキシ”なる用語は、酸素ブリッジを介して結合された１〜８個の炭素 原子を有するアルキル基を意味する。本文中で使用された“ハロ”なる用語は、 フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。“対イオン”なる用語は、一 価の負電荷をもつ小さい種、例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、トリ フルオロ酢酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、 ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、などを意味する。 特に注釈がない限り、本明細書で使用した標準命名法では、指定された側鎖の 末端部分を先ず記載し、次いで隣接の官能基を結合点と共に記載する。例えば、 “メチルカルボニルアミノ”で置換されたエチル置換基は、式： に等価である。 本文中で使用された“複素環”または“複素環式”なる用語は、特に注釈がな い限り、安定な５〜７員環の単環式もしくは二環式または安定な７〜１０員環の 二環式複素環系を意味する。どの環も飽和または不飽和のいずれでもよく、炭素 原子とＮ、Ｏ及びＳから成るグループから選択された１〜３個のヘテロ原子とか ら成り、ヘテロ原子である窒素またはイオウは任意に酸化されていてもよく、ま たヘテロ原子である窒素は任意に第四級化されていてもよい。上記に定義の複素 環のいずれかがベンゼン環に融合した任意の二環基が包含される。複素環は安定 な構造を形成し得る任意のヘテロ原子または炭素原子に結合できる。このような 複素環要素の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２ −オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼ ピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジ ニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサ ゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イ ソ チアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、 イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベン ゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒド ロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホニルスルホン及びオキサジアゾリルである。モルホリ ノはモルホリニルと同義である。 式Ｉの化合物の医薬として許容される塩（水溶性、油溶性または水分散性、油 分散性の生成物）としては、例えば無機または有機の酸または塩基から形成され る慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩がある。このような酸付加塩の例 は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ ンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウ ノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル 硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸 塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化 水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン スルホン酸塩、２−ナフタレン スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩 、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、 コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩がある 。塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカ リ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシク ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミンなどの有機塩基との塩、アル ギニン、リシンなどのアミノ酸との塩、などである。また、塩基性窒素含有基を 、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような 低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸塩のようなジ アルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化 物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチルの臭化物の ようなアラルキルハロゲン化物などの物質によって第四級化してもよい。 本発明の化合物を形成するために使用されるアミド結合は典型的には、ジシク ロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ ル）カルボジイミドのよう な試薬を用いるカルボジイミド法によって行う。アミド結合またはペプチド結合 の別の形成方法の非限定例としては、酸塩化物、アジド、混合無水物または活性 化エステル経由の合成経路がある。典型的には、溶液相アミド結合を用いるが、 これに代替して従来のメリフィールド技術による固相合成も使用できる。１つま たは複数の保護基の付加及び除去も典型的な慣用手順である。 本発明の化合物は反応スキームＩ−ＶＩに概略的に示した一般手順で製造でき る。 表Ｉの化合物を、反応スキームＩに概略的に示した一般方法で合成し、その非 限定例を実施例１〜９に示す。４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１）のようなフ ェノールエステルを、炭酸セシウムのような塩基を用いてベンジルブロミドのよ うなアルキルブロミドによってアルキル化して、生成物Ｉ−３とする。次に、エ ステル基を水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤によって還元し て、ベンジルアルコールＩ−４とする。ベンジルアルコールを離脱基（ブロミド またはトリフレート）に変換し、ベンジル系離脱基を４−アミノピリジンと反応 させて最終生成物を得る。反応スキームＩ 表２及び３に示す化合物を合成する一般方法を反応スキームＩＩに概略的に示 す。ＩＩ−１のような安息香酸（標準方法で得られる）を標準アミド結合形成条 件下で４−アミノ−ピリジンに結合させる。得られたアミドＩＩ−２を無水アル ミニウムリチウムで還元すると所望の生成物ＩＩ−３が得られる。反応スキームＩＩ 表２に示す化合物を合成する一般方法を反応スキームＩＩ及びＩＩＩに概略的 に示す。ＩＩＩ−４のような安息香酸エステル（標準方法で得られる）をアルキ ル化試薬（例えばブロモメチルシクロヘキサン）と反応させてＯ−アルキル化生 成物ＩＩＩ−５を得る。このエステルを水性塩基で加水分解し標準アミド結合形 成条件下で４−アミノピリジンに結合させる。得られたアミドＩＩＩ−７を水素 化アルミニウムリチウムで還元すると所望の生成物ＩＩＩ−８が得られる。反応スキームＩＩＩ 反応スキームＩＩＩ（続き） 反応スキームＩＶ 反応スキームＩＶ（続き） 表４に示す化合物の製造方法を反応スキームＶに概略的に示す。４−ベンジル オキシ−ベンゼン（Ｖ−１）のような置換ベンゼン化合物を８０〜１２０℃でス ルフリルクロリドと反応させると、スルホニルクロリドが得られる。スルホニル クロリド（Ｖ−２）をＢｏｃ−ピペラジンと反応させ、Ｂｏｃ保護基を強酸によ って除去すると、脱保護されたピペラジンが得られる。遊離窒素をアミジノスル ホン酸のようなグアニル化試薬でアミジンに変換する。反応スキームＶ 表５に示す化合物を合成する一般方法を反応スキームＶＩに概略的に示す。１ のようなシアノベンゾフェノンのケトンをホウ水素化ナトリウムのような金属水 素化物試薬で還元させ、得られたアルコールをジメチルジクロロシランで処理す ることによって除去すると、ジフェニルメタンＶＩ−３が得られる。メトキシ基 を三臭化ホウ素によって除去し、フェノールをベンジルブロミドのようなアルキ ル化試薬によってアルキル化する。次に、シアノ基をナトリウムヘキサメチルジ シラザンで処理し、シリルイミデートを酸性処理によって加水分解させると最終 生成物が得られる。反応スキームＶＩ 特に注釈がない限り、以下に同定した化合物のＮＭＲデータは４００ＭＨｚの 界強度を用いて得られたものである。表１の化合物の製造 実施例１ ４−アミノ−１−（４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルピリジニウム ブロミド（１−６）の製造 段階Ａ： ４−（１，１−ジフェニルメトキシ）安息香酸エチル（１−３）の製造 Ｎ₂下、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸エチル（２．５ｇ， １５ミリモル）１−１とＣｓ₂ＣＯ₃（５．０ｇ，１５ミリモル）との混合物を室 温で撹拌した。１５分後、ジフェニルメチルブロミド１−２（４．０ｇ、１６ミ リモル）を添加し、次に６０℃に加熱した。１８時間後、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃を添加 し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を集めてＨ₂Ｏで洗浄し、 乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、１−３が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３（３Ｈ，ｔ），４．３（２Ｈ，ｑ），６．９ ５（２Ｈ，ｓ），７．３（１０Ｈ，ｍ）及び７．９５（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ ： ４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルアルコール（１−４）の製造 Ｎ₂下のＴＨＦ（４００ｍｌ）中のＬＡＨ（３．２ｇ，０．０８４ミリモル） の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−３（２１ｇ，０．０６３モル）の溶 液を滴下した。室温で一夜撹拌後、 飽和Ｎａ₂ＳＯ₄を白色懸濁液が観察されるまで反応系に添加した。混合物を濾過 し、濾液をＨ２Ｏ及びＣＨＣｌ₃と混合し、分離し、更にＣＨＣｌ₃（２×）で抽 出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をヘキサンで 研和させると１−４が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ δ１．６（１Ｈ，ｂｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．２（１Ｈ ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ）及び７．３（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｃ ： ４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルブロミド（１−５）の製造 ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−４（３．６ｇ，１2ミリモル）とトリフェニル ホスフィン（３．１ｇ，１１．８ミリモル）との溶液を四臭化炭素（３．９ｇ， １１．８ミリモル）で処理した。１２時間後、追加量のトリフェニルホスフィン （３．１ｇ，１１．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次に ある程度のトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、濾液を濃縮乾固した。残 渣をｓｔｉｌｌカラム（７０ｍｍ）でクロマトグラフィー処理し、生成物を５％ ＥｔｏＡＣ−ヘキサンで溶出させると１−５が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．４（２Ｈ，ｓ），６．２（１Ｈ，ｓ），６．９ （２Ｈ，ｄ）及び７．３５（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｄ ： ４−アミノ−１−（４−（１，１−ジフェニル−メトキシ）ベンジル）ピリジウ ムブロミド（１−６）の製造 ＣＨ₃ＣＮ（２５ｍｌ）中の１−５（０．５８ｇ，１．６ミリモル）の溶液を Ｎ₂下に４−アミノピリジン（０．１６ｇ，１．７ミリモル）で処理した。室温 で一夜撹拌後、固体を濾別すると１−６が得られた。分析用サンプルをＣＨ₃Ｃ Ｎから晶出させた。 融点：２５４〜５℃。 Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＢｒＮ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，５．１８；Ｎ，６．２６： 測定値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，５．０７；Ｎ，６．２５。 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．２（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ） ，６．８（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．３（８Ｈ，ｍ），７．４７ （４Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｂｓ ｅｘｃｈ）及び８．２５（２Ｈ，ｄ）。実施例２ ４−アミノ−１−（４−（２−フェニル−１−エトキシ）ベンジル）ピリジニウ ムブロミド（２−２）の製造 段階Ａの１−２の代わクに２−フェニル−１−ブロモエタン（２−１）を使用 して合成を行う以外は、１−６の製造に記載の手順で２−２を製造した。 融点：１７０〜１℃（ＣＨ₃ＣＮ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ）， ５．３（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３（ ７Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｅｘｃｈ ｂｓ）及び８．２７（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＢｒＮ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．９９： 測定値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．１４。実施例３ ４−アミノ−１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジル）ピリジニウムブ ロミド（３−３）の製造 段階Ａで４−ヒドロキシ−ベンジルアルコール（３−１）及びシクロヘキシル メチルブロミド（３−２）を使用して４−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジル アルコールを直接製造する以外は、１−６の合成に記載の手順で３−３を製造し た。 融点：２４１〜３℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．２（５Ｈ，ｍ），１．７５（６Ｈ，ｍ）， ３．８（２Ｈ，ｄ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．８（２Ｈ，ｄ），６．９５（ ２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），８．１（２Ｈ，ｅｘｃｈ ｂｓ），８．２ ５（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＢｒＮ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，６．６８；Ｎ，７．４２： 測定値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，６．７０；Ｎ，７．１５。実施例４ ４−アミノ−１−（４−（１−フェニル−１−カルボメトキシ）メトキシベンジ ル）ピリジニウムブロミド（４−２）の製造 段階Ａの１−２の代わりに１−ブロモ−１−フェニル酢酸メチル（４−１）を 使用した以外は１−６の合成に記載の手順で４−２を製造した。化合物をＣＨ₃ ＣＮから晶出させた。 融点：１８８〜９０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．６５（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，ｄ），７． ３４（２Ｈ，ｄ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ），８．１４（ ２Ｈ，ｅｘｃｈ ｂｓ）及び８．２７（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＢｒＮ₂Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ、５８．１４；Ｈ，５．００；Ｎ，６．４６： 測定値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．９４；Ｎ，６．６９。実施例５ ４−アミノ−１−（４−（２，２−ジシクロヘキシル−１−エトキシ）ベンジル ）ピリジニウムブロミド（５−５）の製造 段階Ａ： １，１−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシエタン（５−２）の製造 Ｎ₂下のＴＨＦ（５ｍｌ）中の１，１−ジシクロヘキシル酢酸（５−１）（２ ．８ｇ，１２．５ミリモル）の溶液を氷浴で冷却し、次いでＴＨＦ（１７ｍｌ， １７ミリモル）中の１．０Ｍのボランを滴下した。添加後、溶液を室温で撹拌し 、次いでＴＨＦ／Ｈ₂Ｏの１：１混合物（１０ｍｌ）を慎重に添加した。混合物 を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を集め て、乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると５−２が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；δ１．１（１１Ｈ，ｍ），１．６（１２Ｈ，ｍ）， ３．６５（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ ： ４−（１，１−ジシクロヘキシル）エトキシ安息香酸エチル（５−４）の製造 Ｎ₂下に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−２（１．１ｇ，５．２ミリモル）とエ チル４−ヒドロキシ安息香酸（５−３）（０．９ｇ，５．２ミリモル）とトリフ ェニルホスフィン（１．６ｇ，５．２ミリモル）とジエチルアゾジカルボキシレ ート（１．１ ｇ，６．２ミリモル）とをフラスコに入れ、室温で撹拌した。２日後、水とＥｔ₂ Ｏとを加えて分配した。水層をＥｔ₂Ｏ（２×）で更に抽出し、集めた層を飽和 Ｎａ₂ＣＯ₃及びブラインに逆流させ、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＳ ｔｉｌｌカラム（４０ｍｍ）でクロマトグラフィー処理し、生成物を２０％Ｅｔ ＯＡｃ／ｈｅｘで溶出させると５−４が得られた。 ５−４を実施例１に記載の手順で５−５に変換した。 融点：２２３〜５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．４（２３Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ） ，５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７． ３７（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｅｘｃｈ ｂｓ）及び８．３（２Ｈ，ｄ） 。 Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₂ＯＢｒ・０．７５Ｈ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，７．９７；Ｎ，５．７５： 測定値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，７．６６；Ｎ，５．８３。実施例６ ４−アミノ−１−〔４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジル〕ピ リジニウムブロミド（６−８）の製造段階Ａ ： １，３−ジフェニルプロパノール（６−２）の製造 β−フェニルプロピオフェノン（６−１）（７．５ｇ，３６．０ミリモル）を エタノール（１００ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ₂下にホウ水素化ナトリウム（０．６ ８ｇ，１８．０ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。真 空下でエタノールを除去し、残留した油−固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び 水（３０ｍｌ）に入れた。酢酸エチル層を除去し、水洗し、乾燥し、濾過し、真 空下で濃縮すると、６−２が無色油として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．８８（２Ｈ，ｑ），２．６ （２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｑ），５．２８（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３ ７（１０Ｈ，ｍ）。段階Ｂ ４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）安息香酸エチル（６−４）の製造 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の６−２（２．１２ｇ，１ ０．０ミリモル）に、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（６−３）（１．６６ｇ， １０．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ，１２．０ミリモル ）を順次 添加した。混合物を氷浴で冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．０９ ｇ，１２ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌し、真空下に溶媒 を除去した。残渣を水に入れ、エーテル層を分離し、炭酸水素ナトリウム及び水 で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、油が得られた。シリカゲルク ロマトグラフィーで精製すると、６−４が無色油として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），２．１（１Ｈ，ｍ）， ２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），４．２ ２（２Ｈ，ｑ），５．４（１Ｈ，ｔ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．１２−７． ４４（１０Ｈ，ｍ），７．８（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ ： ４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジルアルコール（６−５）の 製造 エーテル（３０ｍｌ）中の６−４（２．４６ｇ，６．８ミリモル）の溶液を、 窒素雰囲気下、エーテル（５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２８ ５ｇ，７．５ミリモル）の低温撹拌懸濁液に滴下した。混合物を室温で３時間撹 拌し、水と水酸化ナトリウムとを慎重に添加することによって分解した。この混 合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 すると６−５が無色粘性油として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｍ）， ２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄ），４．９ ９（１Ｈ，ｔ），５．２６（１Ｈ，ｔ），６．８１（２Ｈ，ｄ），７．０４−７ ．４（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｄ ： ４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジルブロミド（６−６）の製 造 アセトニトリル（１５ｍｌ）中の６−５（１．１９ｇ，６．０ミリモル）の氷 冷溶液に、ピリジン（０．７６ｇ，９．６ミリモル）及びトリフェニルホスフィ ンジブロミド（３．２９ｇ，７．８ミリモル）を順次添加した。混合物をＮ₂下 に氷浴温度で１／４時間、次いで室温で１．７５時間撹拌し、濾過した。真空下 に濾液を濃縮すると未精製油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによる 分離を３回繰り返すと、純粋な生成物６−６ が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｍ）， ２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．３ （１Ｈ，ｔ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．４（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｅ ： ４−アミノ−１−〔４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジル〕ピ リジニウムブロミド（６−８）の製造 アセトニトリル（７ｍｌ）中の４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ） ベンジルブロミド６−６（０．３８１ｇ，１．０ ミリモル）の溶液に、４−アミノピリシン（６−７）（９４ｍｇ，１．０ミリモ ル）を室温で撹拌しながら添加した。混合物を３時間撹拌し、得られた白色懸濁 液を濾過した。得られた白色固体６−８は２１５〜２１６．５℃で融解した。ア セトニトリルから再結晶させると融点が２１８．５〜２２０℃に上昇した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｍ）， ２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），５．２（２Ｈ，ｓ），５．３（ １Ｈ，ｍ），６．８（２Ｈ，ｄ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．４１（ １２Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₂ＯＢｒの分析： 計算値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，５．７３；Ｎ，５．８９： 測定値：Ｃ，６８．４８；Ｈ，５．６８；Ｎ，５．９８。実施例７ ４−アミノ−１−〔４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジル〕ピリジニウ ムブロミド（７−７）の製造 段階Ａ； ４−（２，２−ジフェニルエトキシ）安息香酸エチル（７−３）の製造 ２，２−ジフェニルエタノール（７−１）（５．９５ｇ，３０ミリモル）と４− ヒドロキシ安息香酸エチル（７−２）（５．４８ｇ，３０ミリモル）とを実施例 ６に記載の手順で反応させた。クロマトグラフィー処理後に７−３が無色油とし て得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３６（３Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｑ）， ４．５２（３Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．２−７．３６（１０Ｈ，ｍ） ，７．９６（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ ： エチル４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジルアルコール（７−４）の製 造 ７−３（０．７５７ｇ，２．２ミリモル）をエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、 実施例６の段階Ｂの手順で窒素下に水素化アルミニウムリチウム（９２ｍｇ，２ ．４ミリモル）で還元させた。７−４が無色油として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．５５（１Ｈ，ｔ），４．４５−４．５２（ ３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｄ），７．２−７．３５ （１２Ｈ，ｍ）。段階Ｃ ： ４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジルブロミド（７−５）の製造 ７−４（０．５７２ｇ，１．９ミリモル）をエーテル（１０ｍｌ）に溶解した 。溶液を氷冷し、三臭化リン（０．２０４ｇ，０．７５ミリモル）を添加した。 １／２時間後、反応系をメタノール（２ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で希釈した。エ ーテル層を分離し、炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥し、濾過した。真 空下で濾液を濃縮すると７−５が白色固体として得られた。 融点：７０〜７３℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ４．４３−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．６４ （２Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．４（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｄ ： ４−アミノ−１−〔４−（２，２−ジフェニル−エトキシ）−ベンジル〕ピリジ ニウムブロミド（７−７）の製造 実施例６の段階Ｅに記載の手順を用い、アセトニトリル（３ｍｌ）中で７−５ （１００ｍｇ，０．２７ミリモル）を４−アミノピリジン７−６（２８ｍｇ，０ ．３０ミリモル）と反応させた。白色固体生成物７−７が得られた。 融点：１３７〜１３９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：４．４５−４．５９（３Ｈ，ｍ），５．２７ （２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），７．１７−７． ４（１２Ｈ，ｍ），８．１３（２ Ｈ，ｓ），８．２７（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₂ＯＢｒ・０．５Ｈ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９６： 測定値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．９８。実施例８ ４−アミノ−１−〔４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕ピリジニウム ブロミド（８−７）の製造段階Ａ ： ４−（ジシクロヘキシルメトキシ）安息香酸エチル（８−３）の製造 実施例６の段階Ｂに記載の手順でジシクロヘキシルメタノール（８−１）（４． ９１ｇ，２５ミリモル）と４−ヒドロキシ安息香酸エチル（８−２）（４．１５ ｇ，２５ミリモル）とを反応させると、クロマトグラフィー処理後に無色油８− ３ が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８−１．３（１１Ｈ，ｍ），１．３６（３ Ｈ，ｔ），１．５８−１．８６（１１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ），４．３ ３（２Ｈ，ｑ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ ： ４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジルアルコール（８−４）の製造 実施例６に記載の手順を用い、８−３（２．８ｇ，８．１ミリモル）をエーテ ル（３０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．３３８ｇ，８．９ミリモ ル）と反応させると、８−４が無色油として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０１−１．３１（１１Ｈ，ｍ），１．４５− １．８６（１１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔ），４．６（２Ｈ，ｄ），６．９ （２Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ ： ４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジルブロミド（８−５）の製造 実施例７の手順でエーテル（２５ｍｌ）中の三臭化リン（１．６９ ｇ，２．６ミリモル）を用い、８−４（１．９３ｇ，６．４ミリモル）をブロミ ドに変換した。８−５を液体として回収した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０−１．３２（１１Ｈ，ｍ），１．５３−１． ８４（１１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．８５ （２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ）。段階Ｄ ： ４−アミノ−１−〔４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕ピリジニウム ブロミド（８−７）の製造 実施例１の手順でアセトニトリル（４ｍｌ）中で８−５（１８３ ｍｇ，０．５ミリモル）と４−アミノピリジン８−６（４７ｍｇ，０．５ミリモ ル）とを反応させた。８−７を白色固体として回収した。 融点：２４８〜２４９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９４−１．２８（１１Ｈ，ｍ），１．５− １．７５（１１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｔ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８ ３（２Ｈ，ｄ），６．９８（Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ ，ｓ），８．３（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₂ＯＢｒの分析： 計算値：Ｃ，６５．３５；Ｈ，７．７８；Ｎ，６．１０： 測定値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，７．６２；Ｎ，６．１７。実施例９ ３，４−ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）ピリジニウムブロミド （９−７）の製造段階Ａ ： ４−ベンジルオキシベンジルブロミド（９−２）の製造 実施例７の手順で、エーテル（２５０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシベンジル アルコール９−１（２１．４ｇ，０．１０モル）の低温懸濁液に三臭化リン（１ ０．８ｇ，４０ミリモル）を添加した。２７．２ｇの白色固体を回収し、ヘキサ ン（２００ｍｌ）から再結晶させた。純粋なブロミド９−２が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．５（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６． ９４（２Ｈ，ｄ），７．２６−７．４５（７Ｈ，ｍ）。段階Ｂ ： ３，４−ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−ピリジニウムブロミ ド（９−４）の製造 実施例１の手順で９−２（１．３８ｇ，５．０ミリモル）をアセトニトリル（ ５０ｍｌ）中の３，４−ジアミノピリジン（９−３）（０．５７３ｇ，５．２５ ミリモル）と反応させた。９−４を白色固体として回収した。アセトニトリルか ら再結晶させた。 融点：２４０〜２４１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．１（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ）， ５．５６（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．２ ４−７．４６（９Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ）。 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ＋Ｂｒ−：（０．２５Ｅｔ₂Ｏ）の分析： 計算値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．８８： 測定値：Ｃ，５９．３３；Ｈ，５．６０：Ｎ，１０．３８。 以下の表に示した化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物のＫｉ 値の範囲を以下の記号で表す。 ＋ ＜０．１μＭ ＋＋ ＞０．１μＭ及び＜１．０μＭ ＋＋＋ ＞１．０μＭ 反応スキームＩＩに概略的に示した一般手順を用いて以下の化合物を製造し得 る。実施例１０ Ｎ−４−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノピリジン（１０−３）の製造段階Ａ ： 方法１： ４−（４−ベンジルオキシフェニル）カルボキサミド−ピリジン（１０−２）の 製造 ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の （１．１ｇ，４．８ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（ＨＯＢＴ）（１．０ｇ，７．４ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジ メチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣ）（１．４ｇ，７．３ ミリモル）とＥｔ₃Ｎ（１ｍｌ，７．６ミリモル）との溶液をＮ₂下で４−アミノ ピリジン（４−ＡＰ）（０．５４ｇ，５．０ミリモル）で処理した。室温で一夜 撹拌後、反応系を飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有 機層をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をヘ キサンで研和すると１０−２が得られた。 融点：１２６〜７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７ ．４（５Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．８４（２Ｈ，ｄ），８．１２（１ Ｈ，ｅｘｃｈ ｂｓ），８．４２（２Ｈ，ｄ）。方法２ ： ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）中の１０−１（５．０ｇ，２２ミリモル）の懸濁液にＮ₂ 下で４滴のＤＭＦと共にオキサリルクロリド（３．３ｇ，２６ミリモル）を添 加した。１時間後、溶液を濃縮乾固し、ＣＨＣｌ₃で一回洗浄した。残渣をＣＨ Ｃｌ₃（６０ ｍｌ）に再溶解し、ＣＨＣｌ₃（１００ｍｌ）中の４−ＡＰ（６．２ｇ，６６ミ リモル）の懸濁液に滴下した。室温で１時間後、溶液を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃に注ぎ、 分離した。水相を更にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を集めて乾燥し、 濾過し、濃縮乾固した。残渣をＳｔｉｌｌカラム（８０ｍｍ）でクロマトグラフ ィー処理し、生成物を１０％のＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出させると１０−２が 得られた。 １０−３の製造： ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１０−２（３．５ｇ，１．５ミリモル）の溶液をＮ₂ 下でＴＨＦ（１７ｍｌ，１７ミリモル）中の１．ＯＭのＬＡＨの滴下によって処 理した。添加後、溶液を６０℃に加熱した。１８時間後、溶液を飽和Ｎａ₂ＳＯ₄ で白色懸濁液が得られるまで処理した。混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（ ２００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥し、濾過 し、濃縮乾固すると１０−３が得 られた。分析用サンプルをＥｔＯＨ−Ｅｔ₂ＯからＨＣｌ塩として晶出させた。 融点：２２４〜６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．４５（２Ｈ，ｓ），５．１（２Ｈ，ｓ）， ６．９５（４Ｈ，ｄ ａｎｄ ｍ），７．４（７Ｈ，ｍ），８．２（２Ｈ，ｄ） ，９．２（１Ｈ，ｅｘｃｈ ｂｓ）。 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，５．９３；Ｎ，８．４６： 測定値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，５．８０；Ｎ，８．２５。実施例１１ Ｎ−４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノピリジン（１１−１） の製造 段階Ａの方法１及び段階Ｂを用い実施例１０に記載の手順で所望化合物を製造 した。 融点：２２０〜１℃（ＥｔＯＨ・Ｅｔ₂Ｏ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ３．４（１Ｈ，ｅｘｃｈ ｂｓ），４．４（２ Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｓ），６．９（２ｈ，ｄｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ） ，７．６（８Ｈ，ｍ），７．５（４Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄｄ），９．１ （１Ｈ，ｅｘｃｈ ｔ）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・３／４Ｈ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，５．９３；Ｎ，６．７５： 測定値：Ｃ，７２．３５；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．９７。実施例１２ Ｎ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジルアミノピリジン（１２−１）の製 造 段階Ａの方法１及び段階Ｂを用い実施例１０の１０−３に関して記載の手順で 所望化合物を製造した。 融点：２７３〜４℃（ＥｔＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．１（５Ｈ，ｍ），１．７（６Ｈ，ｍ），３ ．７５（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．９（４Ｈ，ｂｄ），７．２８ （２Ｈ，ｂｄ），８．１５（２Ｈ，ｂｄ），９．２５（１Ｈ，ｅｘｃｈ ｂｓ） 。 Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析： 計算値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．５７；Ｎ，８．４２： 測定値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，７．５３；Ｎ，８．３３。実施例１３ ４−〔４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン （１３−２）の製造段階Ａ ： １−フェニル−２−メチル−１−プロパノール（１３−２）の製造 イソブチロフェノン１３−１（２９．６ｇ，０．２０ミリモル）をエタノール （３００ｍｌ）に溶解し、Ｎ₂下、ホウ水素化ナトリウム（７．５７ｇ，０．２ ０ミリモル）によって室温で４時間還元した。真空下でエタノールを除去し、残 渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に入れた。酢酸エチル抽出 物を水洗し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、アルコール１３−２が得られた 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（３Ｈ，ｄ），１．０（３Ｈ，ｄ），１ ．８３（１Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｄ），７．２６（５ Ｈ，ｍ）。段階Ｂ ： ４−（２−メチル−１−フェニループロポキシ）安息香酸エチル（１３−５）の 製造 水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）（２００ｍｇ，５ミリモル）を窒素下、 ヘキサンで洗浄し、無水エーテル（３０ｍｌ）に懸濁させた。撹拌懸濁液にエー テル（１０ｍｌ）中の１３−２（７．５ｇ，５０ミリモル）を添加し、混合物を 室温で１／２時間撹拌した。−５℃に冷却後、トリクロロアセトニトリル（７． ５８ｇ，５２．５ミリモル）を添加した。０℃で１／２時間、及び室温で１時間 撹拌を継続した。真空下にエーテルを除去し、残留油１３−３をシクロヘキサン （２０ｍｌ）及びメチレンクロリド（１０ｍｌ）に入れた。この溶液に、４−ヒ ドロキシ安息香酸エチル（１３−４）（８．３ｇ，５０ミリモル）及びメチレン クロリド（２５ｍｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ ｍｌ）を順次添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、濃縮すると油が得 られた。シリカゲルクロマトグラフィー処理によって１３−５が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｄ），１．０５（３Ｈ，ｄ），１ ．３２（３Ｈ，ｔ），２．１５（１Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｑ），４．８８（ １Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），８．７（２ Ｈ，ｄ）。段階Ｃ ： ４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）安息香酸（１３−６）の製造 １３−５（８．８９ｇ，２９．８ミリモル）に２Ｎの水酸化カリウム（１００ｍ ｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）を添加した。 混合物を１００℃で一夜撹拌した。真空下でエタノールを除去し、水溶液を氷冷 し、６ＮのＨＣｌ（３５ｍｌ，０．２１モル）で酸性にした。酸を酢酸エチル（ ５０ｍｌ）に抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、 凝固する油１３−６が得られた。白色固体は１２５〜１２９℃で融解した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｄ），１．０５（３Ｈ，ｄ），２ ．１５（１Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２−７ ．３５（５Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ）。段階Ｄ ： ４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）ベンゾイルクロリド（１３−７） の製造 １３−６（０．５４１ｇ，２．０ミリモル）をメチレンクロ リド（３ｍｌ）中で室温で撹拌し、オキサリルクロリド（０．３８１ｇ，３．０ ミリモル）を添加した。室温で３時間後、真空下に溶液を濃縮すると淡黄色液体１３−７ が得られた。酸塩化物を精製しないで使用した。段階Ｅ ： ４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズア ミド（１３−９）の製造 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１３−８（０．１８８ｇ，２．０ミリモ ル）及びトリエチルアミン（０．２３３ｇ，２．０ミリモル）との氷冷撹拌溶液 に、１３−７（０．５４ｇ，２．０ミリモル）の溶液を５〜１０分間を要して添 加した。反応系を室温で一夜撹拌した。次いで、真空下にＴＨＦを除去し、 残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）に入れた。 酢酸エチル抽出物を分離し、水洗し、乾燥し、真空下で濃縮すると、油１３−９ が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．８４（３Ｈ，ｄ），１．０２（３Ｈ，ｄ） ，２．１２（１Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｄ），７．０（２Ｈ，ｄ），７．２− ７．４（５Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．４２ （２Ｈ，ｄ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）。段階Ｆ ： ４−〔４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−ベンジルアミノ〕ピリジ ン（１３−１０）の製造 窒素下、エーテル（５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウ ム（０．１５２ｇ，４．０ミリモル）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ ｍｌ）中の１３−９（０．７１ｇ，２．０ミリモル）の溶液を５分間を要して添 加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水と水酸化ナトリウムとを添加する ことによって分解した。酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加し、混合物を濾過した。 濾液を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、６２０ｍｇの無色油が得られた。 これをシリカゲルクロマトグラフィー処理した。１３−１０が油として得られた 。塩酸塩は１８６〜１８８℃で融解した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．５（３Ｈ，ｄ），０．９９（３Ｈ，ｄ）， １．１６（１Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄ），６．４ ７（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．１２（２ Ｈ，ｄ），７．２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（４Ｈ，ｍ）， ７．９６（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ．７０．９３；Ｈ，６．８７；Ｎ，７．５２： 測定値：Ｃ，７０．９９；Ｈ，６．７９；Ｎ，７．６２。実施例１４ ４−〔４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１４− ７）の製造段階Ａ ： ４−（２，２−ジフェニルエトキシ）安息香酸エチル（１４−３）の製造 ２，２−ジフェニルエタノール（１４−１）（５．９５ｇ，３０ミリモル）に 、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１４−２）（５．４０ｇ，３０ミリモル）と トリフェニルホスフィン（８．６６ｇ，３３ミリモル）とテトラヒドロフラン（ １２５ｍｌ）とを 添加した。混合物を氷冷し、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．７５ｇ，３ ３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下、室温で一夜撹拌し、揮発性成分 を真空下に除去した。油−固体残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍ ｌ）に入れた。酢酸エチル部分を処理すると、未精製の固体が得られた。 生成物１４−３をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（３Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４ ．５２（３Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．４−７．６６（１０Ｈ，ｍ）， ７．９６（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ ： ４−（２，２−ジフェニルエトキシ）安息香酸（１４−４）の製造 １０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）との中の１ ４−３ （３４６ｍｇ，１．０ミリモル）の懸濁液を１００℃で一夜撹拌した。得 られた溶液を冷却し、過剰量のＨＣｌで酸性にした。酢酸エチル（１５ｍｌ）に 抽出したガムを分離し、水洗し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。 酸１４−１は淡黄色固体であった。 融点：１４０〜１４６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．５５（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７ ．２１−７．３７（１０Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ ： ４−（２，２−ジフェニルエトキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド（１ ４−６）の製造 窒素下、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１４−４（１２５ｍｇ，０．３９３ミリモル） と４−アミノピリジン（１４−５）（５６ｍｇ，０．５９ミリモル）と１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ，０．５９ミリモル）とトリエチル アミン（６０ｍｇ，０．５９ミリモル）とに、１−エチル−３−（３−ジメチル アミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ，０．５９ミリモル）を 添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、高真空下にＤＭＦを除去した。残油を酢 酸エチル（１５ｍｌ）に入れ、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾 過し、濃縮すると、琥珀色のガム１４−６が得られた。段階Ｄ ： ４−〔４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１４− ７）の製造 窒素下、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びエーテル（３ｍｌ）中の１４−６ （０．１４４ｇ，０．３６５ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム （３０ｍｇ，０．７９ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次い で水及び水酸化ナトリウムで分解した。混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、 無色油１４−７が得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し 、ＨＣｌ塩に変換した。 融点：２１３〜２１４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ３．３６（１Ｈ，ｓ），４．３６−４．５８（ ６Ｈ，ｄ，ｍ），６．８４−７．０（３Ｈ，ｄ， ｂｍ），７．１６−７．４（１１Ｈ，ｍ），８．０６−８．２５（２Ｈ，ｄ）， ９．０８−９．２４（１Ｈ，ｂｓ）。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析： 計算値：Ｃ，７４．４８；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．７４： 測定値：Ｃ，７４．８９；Ｈ，６．０４；Ｎ，６．７２。実施例１５ ４−〔４−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１５− ８）の製造段階Ａ ： ４−（２−シクロヘキシルエトキシ）安息香酸エチル（１５−３）の製造 ２−シクロヘキシルエタノール１５−１（３．２ｇ，２５ミリモル）と４−ヒ ドロキシ安息香酸エチル１５−２（４．１５ｇ，２５ミリモル）とを実施例１４ の手順で反応させた。生成物１５−３がろう状の固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０４（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．３（３Ｈ， ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．４２−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１ ．８１（７Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ），４．３５（２Ｈ，ｑ），６．９（ ２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ ： ４−（２−シクロヘキシルエトキシ）安息香酸（１５−４）の製造 実施例１４の手順で１５−３（１．１３ｇ，３．１ミリモル）を加水分解する と酸１５−４が白色固体として得られた。 融点：１２９〜１３２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．３ ６（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．６（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８２（７Ｈ，ｍ ），４．０６（２Ｈ，ｔ），６．９２（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ ： ４−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンゾイルクロリド（１５−５）の製造 実施例１３に記載の手順で１５−４（０．４９７ｇ，２ミリモル）から酸塩化 物を製造した。未精製の生成物が油として定量的収率で得られた。これをそれ以 上精製しないで使用した。段階Ｄ ： ４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）−ベンズアミド（ １５−７）の製造 このアミドは、１５−５（０．５３ｇ，２ミリモル）と４−アミノピリジン（１５−６ ）（０．１８８ｇ，２ミリモル）とから実施例１３に記載の手順で製造 した。得られた固体１５−７は１２３〜１２５℃で融解した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．８８−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．０５− １．３（３Ｈ，ｍ），１．４−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．８（７Ｈ ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｔ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ）， ７．９５（２Ｈ，ｄ），８．４５（２Ｈ，ｄ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）。段階Ｅ ： ４−〔４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−ベンジルアミノ〕ピリジン（１５ −８）の製造 実施例１３の手順で１５−７（０．５２ｇ，１．６ミリモル）を還元すると、 生成物１５−８が融点１１５〜１２０℃の白色固体として得られた。得られた塩 酸塩は融点２２７〜２２８℃を有していた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．８１−１．０（３Ｈ，ｍ），１．０２−１ ．３（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７８（７ Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ），４．４３（２Ｈ，ｄ），６．９１（２Ｈ，ｄ ），６．８２−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ ，ｄ），９．２５（１Ｈ，ｔ）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析： 計算値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，７．５８；Ｎ，８．０８： 測定値：Ｃ，６９．１６；Ｈ，７．８０；Ｎ，８．０８。実施例１６ ４−〔４−（ジシクロヘキシルメトキシ）−ベンジルアミノ〕ピリジン（１６− ８）の製造段階Ａ ： ４−（ジシクロヘキシルメトキシ）安息香酸エチル（１６−３）の製造 実施例１４の手順でジシクロヘキシルメタノール（１６−１）（６．９７ｇ， ３５．５ミリモル）と４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１６−２）（５．９ｇ， ３５．５ミリモル）とを 反応させ、生成物１６−３を無色油として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９８−１．３（１１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ ，ｔ），１．５２−１．８６（１１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ），４．３３ （２Ｈ，ｑ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ ： ４−（ジシクロヘキシルメトキシ）安息香酸（１６−４）の製造 実施例１４の手順で１６−３（７．９ｇ，２３ミリモル）を加水分解して軽度 に未精製の酸１６−４を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９８−１．３２（１１Ｈ，ｍ），１．５４−１ ．８４（１１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｔ）， ６．９２（２Ｈ，ｄ），８．０（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ ： ４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジルクロリド（１６−５）の製造 実施例１３の手順で１６−４（１．５４ｇ，５ミリモル）の酸塩化物を製造す ると、生成物１６−５が淡黄色油として得られた。これを精製しないで使用した 。段階Ｄ ： ４−（４−ジシクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド（ １６−７）の製造 実施例１３の手順で４−アミノピリジン１６−６（０．４７ｇ，５ミリモル） を４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジルクロリド１６−５（５ミリモル） でアシル化するとアミド１６−７が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９７−１．３（１１Ｈ，ｍ），１．５３− １．７６（１１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｔ），７．１（２Ｈ，ｄ），７．７ ６（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．４３（２Ｈ，ｄ），１０．３８（ １Ｈ，ｓ）。段階Ｅ ： ４−〔４−（ジシクロヘキシルメトキシ）−ベンジル−アミノ〕ピリジン（１６ −８）の製造 実施例１４の手順で１６−７（１．２８ｇ，３．３ミリモル）を水素化アルミ ニウムリチウムで還元すると、生成物１６−８が無色油として得られた。塩酸塩 は２１３〜２１５℃で融解した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９３−１．２８（１１Ｈ，ｍ），１．５− １．７７（１１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｄ），６． ９５（４Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｂｄ），９．１５ （１Ｈ，ｔ）。 Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析： 計算値：Ｃ，７２．３５；Ｈ，８．５０；Ｎ，６．７５： 測定値：Ｃ，７２．６３；Ｈ，８．４７；Ｎ，６．７６。実施例１７ ４−〔４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン （１７−９）の製造段階Ａ ： １，３−ジフェニル−２−プロパノール（１７−２）の製造 実施例１３の手順で１，３−ジフェニルアセトン１７−１（２１．０ｇ，０． １０モル）を定量的収率で還元した。アルコール１７−２は無色油であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６４（１Ｈ，ｄ），２．７１−２．９１（４Ｈ ，ｄｄ），４．０７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。段階Ｂ ： ４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）安息香酸エチル（１７−４）の製 造 実施例１４の手順で１７−２（５．３ｇ，０．０２５モル）と４−ヒドロキシ 安息香酸エチル１７−２（６．５６ｇ，０．０２５モル）とを反応させると、生 成物１７−４が無色油として得られた。段階Ｃ ： ４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）安息香酸（１７−５）の製造 実施例１４の手順で１７−４（７．４７ｇ，２１ミリモル）を加水分解すると 、酸１７−５が粘性油（４．２８ｇ）として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．９１−３．０８（４Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．９６ （２Ｈ，ｄ）。段階Ｄ ： ４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）ベンゾイルクロリド（１７−６） の製造 実施例１３の手順で１７−５（１．６６ｇ，５モル）を酸塩化物１７−６に変 換させた。粘性油をそれ以上精製しないで使用した。段階Ｅ ： ４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズア ミド（１７−８）の製造 実施例１３の条件を用いて４−アミノピリジン１７−７(０．４７１ｇ，５ミ リモル)を１７−６（１．７５ｇ，５ミリモル）をアシル化した。アミド１７− ８ が泡状固体として得られた。段階Ｆ ： ４−〔４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）−ベンジル−アミノ〕ピリ ジン（１７−９）の製造 実施例１４の手順で１７−８（１．３６ｇ，３．３ミリモル）を水素化アルミ ニウムリチウムで還元すると、定量的収率の生成物１７−９が粘性油として得ら れた。塩酸塩は１５１−１５４℃で融解した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．８８（４Ｈ，ｄ），４．４１（２Ｈ，ｄ） ，４．７３（１Ｈ，ｍ），６．９（２Ｈ，ｄ），６．８３−７．０（２Ｈ，ｍ） ，７．１６−７．８２（１２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｂｄ），９．１５（１ Ｈ，ｔ）。 Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ，７４．００；Ｈ，６．４０；Ｎ，６．３９： 測定値：Ｃ，７３．９４；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．３０。実施例１８ ４−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジル−アミノ〕ピ リジン（１８−７）の製造段階Ａ ： ４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）安息香酸エチル（１８−３） の製造 ３，４−メチレンジオキシベンジルアルコール１８−１（６．２ｇ，４０．０ ミリモル）と４−ヒドロキシ安息香酸エチル１８−２（６．６５ｇ，４０．０ミ リモル）とを実施例１４の手順で反応させた。所望のエステル１８−３が白色固 体として得られた。段階Ｂ ： ４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）安息香酸エチル（１８−４） の製造 ジメトキシエタン（６０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中で１８−３（２．５ｇ， ８．３ミリモル）を水酸化リチウム（０．８ｇ，３３．４ミリモル）で室温で一 夜加水分解した。次に水（５０ｍｌ）を添加し、溶液を６ＮのＨＣｌで酸性にし た。沈殿した白色固体を濾過し、定量的収率で得られた未精製の酸をブチルクロ リド−酢酸エチルから再結晶させた。純粋な生成物１８−４は１９２〜１９４℃ で融解した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，ｓ） ，６．９−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．９（ ２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ ： ４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベン ズアミド（１８−６）の製造 １８−４（０．５４５ｇ，２ミリモル）に、４−アミノピリジン１８−５（０ ．２３５ｇ，２．５ミリモル）と１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（ ０．３３８ｇ，２．５ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプ ロピル）カルボジイミド（０．４７９ｇ，２．５ミリモル）と無水ＤＭＦ（５ｍ ｌ）とを添加し、次いでトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５ミリモル）を 添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。次に、高真空下でＤＭＦを除去した。 残油をシリカゲルクロマトグラフィー処理すると白色固体１８−６が得られた。段階Ｄ ： ４−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ〕ピリ ジン（１８−７）の製造 実施例１０の手順で１８−６（０．３２ｇ，０．９ミリモル）を水素化アルミ ニウムリチウム（０．３０ｇ，８ミリモル）で還元した。生成物１８−７が油と して得られた。塩酸塩は１９０〜１９３℃で融解した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．４５（２Ｈ，ｄ），４．９９（２Ｈ，ｓ） ，６．０２（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．０６（７ Ｈ，ｍ），７．３（２Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｂｄ），９．２（１Ｈ，ｔ） 。 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．４８： 測定値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，５．１６；Ｎ，７．５１。 以下の表に示す化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物に関連の Ｋｉ値の範囲を以下の記号で表す。 ＋ ＜０．１μＭ ＋＋ ＞０．１μＭ及び＜１．０ μＭ ＋＋＋ ＞１．０μＭ 実施例１９ ４’−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルフェニルメチル）−ア ミノピリジン（１９−３）の製造 段階Ａ： ４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジル−安息香酸（１９−２）の製造 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−シクロヘキシルメチルオキシ安息香 酸（１９−１）（１．００ｇ，４．２７ミリモル，１当量）の溶液を、テトラヒ ドロフラン（１０ｍｌ）中 のｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍ，８．２１ｍｌ，１０．７ミリモル，２． ５０当量）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．６１ｍ ｌ，１０．７ミリモル，２．５０当量）の溶液に−１００℃（エタノール−Ｎ₂ （１））で添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を−１００℃で１時間撹拌し 、次いで−７８℃に加温し、この温度で１５分間維持した。低温反応混合物にベ ンジルブロミド（２．００ｍｌ，１６．８ミリモル，３．９３当量）を添加する と、明るい黄色に変色した。懸濁液を−７８℃で３5分間撹拌し、次いで水（１ ５０ｍｌ）に注いだ。水性混合物を１Ｎの塩酸の水溶液でｐＨ約２の酸性にし、 酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中 の４０％ヘキサンから酢酸エチル１００％までの勾配）で精製すると、所望のカ ルボン酸１９−２が白色固体として得られた。 １９−２と４−アミノピリジンとを結合させ、次いで実施例１４に記載の手順 でアミド生成物を還元すると、最終生成物１９−３が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：８．１２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝６．４Ｈｚ，ＰｙＨ），７．２６（ｍ，２ Ｈ，ＰｈＨ），７．２０（ｍ，１Ｈ，ＰｈＨ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８． ４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＰｈＨ），６ ．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ．４，２．６Ｈｚ，ＡｒＨ），６．２６（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｐ ｙＨ），４．１２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ ａｎｄ ＮＨ），４．００（ｓ，２ Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｐｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ）， １．８６（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣｙＨ），１．８１−１．６５ （ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．３７−１．１３（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．０５（ ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１，２．９Ｈｚ，ＣｙＨ）：融点：１１４〜１１６℃。実施例２０ ４−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシベンジル）アミノ −ピリジン（２０−６）の製造 段階Ａ： （４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ヒドロキシ）安息香酸メチル（２０− ２）の製造 ２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２，４−ジトビロ キシ−安息香酸メチル（２０−１）（５．０ｇ，２９．７ミリモル，１当量）と 炭酸セシウム（３３．９ｇ，１０４．１ミリモル，３．５当量）との懸濁液に、 シクロヘキシルメチルブロミド（４．５６ｍｌ，３２．６７ミリモル，１．１当 量）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。溶 液を２３℃に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を飽 和塩化アンモニウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。水層を集めてヘキサン 中の５０％酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で更に抽出した。有機層を集めて硫酸 マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％酢酸エチル）で精製する と、２０−２が得られた。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン），Ｒｆ．＝０ ．３５（ＵＶ）ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン），Ｒｆ．＝０．５１（ＵＶ ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ，７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＣＯ₂ ＣＨ₃〕），６．４１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａ ｔｏ ＣＯ₂ＣＨ₃〕）， ３．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃），３．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ， ＯＣＨ₂Ｃｙ），１．７７（ｍ，６Ｈ，ＣｙＨ），１．２６（ｍ，3H，ＣｙＨ） ，１．05(m，2H，ＣｙＨ）。段階Ｂ ： （４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシ）安息香酸メチル（２ ０−３）の製造 ２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の２０−２（４００ｍ ｇ，１．５１ミリモル，１当量）と炭酸セシウム（１．７２ｇ，５．３０ミリモ ル，３．５当量）との懸濁液にベンジルブロミド（０．２１６ｍｌ，１．８１ミ リモル，１．２当量）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で２ 時間維持した。溶液を２３℃に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ ）で希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×３０ｍｌ）で洗 浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、生成物２０−３が淡 黄色油として得られた。これをそれ以上精製しないで使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８． ６１Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＣＯ₂ＣＨ₃〕），７．５３（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＰｈＨ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，ＰｈＨ ），７．３２（ｍ，１Ｈ，ＰｈＨ），６．５３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａ ｔｏ ＣＯ₂ＣＨ₃〕），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅ ｔａ ｔｏ ＣＯ₂ＣＨ₃〕），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），３．８７（ ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃），３．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｙ ），１．８５（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝１３．３６Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７６（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２ ７（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ），１．０５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（１０％Ｅｔ ＯＡｃ−ヘキサン），Ｒｆ：＝０．１４（ＵＶ）。段階Ｃ ： （４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシ）安息香酸（２０−４ ）の製造 １，４−ジオキサン（７ｍｌ）中の２０−３（１．５１ミリモル，１当量）の 溶液に水（３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（３０２ｍｇ，７．５５ミリモル，５ 当量）の溶液を添加した。反応混合物を還流下で１６時間加熱した。溶液を２３ ℃に冷却し、次いで酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈した。有機層を１０％硫酸水 素カリウム水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濃縮すると、２０−４が白色固体として得られた。これをそれ以 上精製しないで使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ），δ：７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８ ．７９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＣＯ₂Ｈ〕），７．５１（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝＝７．５１Ｈｚ，ＰｈＨ），７．３５（ｍ，３Ｈ，ＰｈＨ），６．６５（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝＝２．０１Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａ ｔｏ ＣＯ₂Ｈ〕），６．５ ７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．７９，２．２０Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａ ｔｏ Ｃ Ｏ₂Ｈ〕），５．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝６ ．２２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｙ），１．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝１４．１０Ｈｚ，Ｃｙ Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２９（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．１ ０（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）。段階Ｄ ： Ｎ−４−ピリジル−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシ） ベンズアミド（２０−５）の製造 ２３℃のジクロロメタン（６ｍｌ）中の２０−４（５０９ｍｇ，１．４９ミリ モル，１当量）の溶液に、オキサリルクロリド（０．３９１ｍｌ，４．４９ミリ モル，３当量）を添加した。ガス発生の終了後（オキサリルクロリド添加の約５ 分後）、真空下に揮発分を除去した。残渣をジクロロメタン（１１ｍｌ）に溶解 し、得られた溶液をカニューレによって、２３℃のジクロロメタン（１０ｍｌ） 中の４−アミノピリジン（７０４ｍｇ，７．４７ミリモル，５当量）とトリエチ ルアミン（１．６７ｍｌ，１１．９６ミリモル，８当量）との懸濁液に導入した 。反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１５％ヘキサン）で精製すると、生成 物２０−５が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：９．９９（ｓ， １Ｈ，ＮＨ），８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝４．９５Ｈｚ，ＰｙＨ），８．２４ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．７９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕） ，７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝７．６９Ｈｚ，ＰｈＨ），７．５２（ｍ，３Ｈ， ＰｈＨ），７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝４．９５，１．２８Ｈｚ，ＰｙＨ）， ６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．７９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＯＣＨ₂ Ｃｙ〕），６．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕） ，５．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝６．２３Ｈ ｚ，ＣＨ₂Ｃｙ），１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝１２．６４Ｈｚ，ＣｙＨ），１ ．７７（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２９（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ），１．０９（ｍ， ２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ），ＲＦ．＝０．３８（ＵＶ）。段階Ｅ ： ４−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシベンジル）アミノ ピリジン（２０−６）の製造 ０℃のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２０−５（４３０ｍｇ，１．０３ミ リモル，１当量）の溶液にテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム の溶液（１．０Ｍ，４．１２ｍｌ，４．１２ミリモル，４当量）を添加した。反 応混合物を５０℃に加熱し、この温度で２時間維持した。混合物を０℃冷却し、 水（０．１５５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５５ｍｌ）、水 （０．４６７ｍｌ）を順次添加することによって余剰の水素化アルミニウムリチ ウムの反応を停止させた。得られたアルミニウム塩を濾過によって除去した。濾 液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アンモニアで飽和し たクロロホルム中の０．５％メタノール）で精製すると、生成物２０−６が白色 固体として得られた（融点：１３１〜１３２℃，３３０ｍｇ，８０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：８．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝ ４．７７，１．４７Ｈｚ，ＰｙＨ），７．３７（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ），７．１５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．２４Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕） ，６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝２．０２Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＯＣ Ｈ₂Ｃｙ〕），６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．２４，２．１９Ｈｚ，ａｒＨ 〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝４．７ ７，１．４６Ｈｚ，ＰｙＨ），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），４．５０（ ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝５．８６Ｈｚ，ＣＨ₂Ｎ Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝６．４１Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｙ），１．８６（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝＝１２．２７Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７５（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１ ．２７（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．０４（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（ＮＨ３ で飽和した０．５％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃），Ｒｆ．＝０．１９（ＵＶ）。実施例２１ ４−｛〔３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルア ミノ｝ピリジン二塩酸塩（２１−６）の製造段階Ａ ： ４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロ安息香酸エチル（２１−２） の製造 窒素下、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸エチル （２１−１）（２．１１ｇ，１０．０ミリモル）と炭酸セシウム（６．５２ｇ， ２０．０ミリモル）とヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ，１．０ミリモル）との混 合物に、シクロヘキシルメチルブロミド（１．６７ｍｌ，１２．０ミリモル）を 添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。得ら れた混合物を減圧下に蒸発させた。残渣に水（１００ｍｌ）を添加し、水性混合 物をメチレンクロリド（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機画分を飽和炭酸ナト リウム溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸 ナトリウム）、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶 させると生成物２１−２が黄色結晶として得られた。 融点：７９〜８０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１９（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３９（ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６９−１． ８９（６Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０６−１．３８（ ５Ｈ，ｍ）。段階Ｂ ： ４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロ安息香酸（２１−３）の製造 氷浴で冷却したＴＨＦ（２２．５ｍｌ）中の２１−１（１．３８ｍｇ，４．５ ０ミリモル）の溶液に、１Ｎの水素化リチウム溶液（２２．５ｍｌ）を添加した 。得られた溶液を室温に加温し ながら１８時間撹拌した。溶液を減圧下に部分蒸発させ、残りの水溶液を酢酸エ チル（２０ｍｌ）で洗浄した。水層を氷浴で冷却し、急激に撹拌し、濃塩酸（２ ｍｌ）を滴下すると、沈殿物が形成された。混合物を１時間撹拌し、沈殿物を収 集し、真空下に乾燥すると、生成物２１−３が白色固体として得られた。 融点：２００〜２０２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．９８（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．４ ０（５Ｈ，ｍ）。段階Ｃ ： Ｎ−（４−ピリジル）−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロベン ズアミド（２１−４）の製造 氷浴で冷却した窒素下のメチレンクロリド（３ｍｌ）中の２１−３（０．３０ ７ｇ，１．１ミリモル）とＤＭＦ（１滴） との混合物に、メチレンクロリド（１ｍｌ）中のオキサリルクロリド（０．１１ ３ｍｌ，１．３ミリモル）の溶液を滴下した。得られた溶液を氷浴で冷却しなが ら１時間、次いで室温で１時間撹拌し、次に減圧下に蒸発させると、未精製の４ −（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロベンゾイルクロリドが油として 得られた。 氷浴で冷却した窒素下のメチレンクロリド（２ｍｌ）中の未精製の４−（シク ロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロベンゾイルクロリドの混合物に、メチレ ンクロリド（１ｍｌ）中の４−アミノピリジン（０．２８２ｇ，３．０ミリモル ）の溶液を滴下した。得られた溶液を氷浴冷却下で１時間、次いで室温で２時間 撹拌した。混合物をメチレンクロリド（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナト リウム溶液（５ｍｌ）で洗浄した。水層をメチレンクロリド（２×１０ｍｌ）で 抽出した。有機画分を集めて水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラ ッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール：酢酸エチル（５：９５ ）で溶出させると、固体が得られた。固体を酢酸エチルから再結晶させると、生 成物２１ −４ が白色結晶として得られた。 融点：１９７〜１９８℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ，１．７１−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．３８（５Ｈ，ｍ）。 Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１１．８２： 測定値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．９７；Ｎ，１１．７０。段階Ｄ ： Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（シクロヘキシル−メチルオキシ）ベ ンズアミド（２１−５）の製造 エタノール（５０ｍｌ）中の２１−４（０．１７１ｇ，０．４８ミリモル）と カーボンに付けた１０％のパラジウム（０．０４０ ｇ）との混合物を窒素下、Ｐａｒｒ水素添加装置に載せ、水素下（５０ｐｓｉ） で２０時間振盪させた。混合物を濾過助剤で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させる と固体が得られた。固体を高温酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、活性炭で処 理し、混合物を濾過助剤で濾過した。濾液を１／３量になるまで蒸発させ、冷却 した。得られた沈殿物を収集し、真空下に乾燥すると、生成物２１−５が白色結 晶質固体として得られた。 融点：１９３〜１９４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ），１．６６−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．３８（５Ｈ，ｍ）； Ｃ₁₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・０．１０酢酸エチルの分析 計算値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，７．１８；Ｎ，１２．５７： 測定値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，７．１７；Ｎ，１２．５７。段階Ｅ ： ４−｛〔３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルア ミノ｝ピリジン二塩酸塩（２１−６）の製造 コンデンサーと窒素導入口と隔膜とを備えた乾いた三つ口の丸底フラスコに、 無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２１−５（０．０５９ｇ，０．１８ミリモル）の溶液 を配置した。この溶液に、ＴＨＦ（０．３８ｍｌ，０．７６ミリモル）中の２． ０Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体をシリンジによって滴下した。得られた 混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、６Ｎの塩酸（１ｍｌ ）を滴下した。混合物を６０℃の油浴で５分間加熱し、室温に冷却し、飽和炭酸 ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で 抽出した。有機画分を集めてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナト リウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィーで精製し、メタノール：酢酸エチル（１０：９０）で溶出させる と、ガム状の固体が得られた。固体（０．０５２ｇ）をエタノール（１ｍｌ）に 懸濁させ、エタノール系ＨＣｌ（６Ｍ，０．０６５ｍｌ， ０．３９ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、エーテル（１０ｍｌ）で希釈 し、得られた沈殿物を収集し、真空下で乾燥させると、２１−６が白色固体とし て得られた。 融点：１７３〜１７５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．７ −９．８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１１（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７． １９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ ．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３−４．１（２Ｈ，ｂ ｒ ｓ），１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．６０−１．８２（４Ｈ， ｍ），１．１１−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ）； Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，７．１３；Ｎ，１０．８１： 測定値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，６．９９；Ｎ，１０．７２。 段階Ｆ： ４−｛〔３−エチルアミノ−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メ チルアミノ｝ピリジン二塩酸塩（２１−７ｃ）の製造段階１ ： 氷浴で冷却した窒素下のメチレンクロリド（１ｍｌ）中のＮ−（４−ピリジル ）−３−アミノ−４−（シクロヘキシル−メチルオキシ）ベンズアミド（２１− ７ａ ）（０．０６５ｇ，０．２０ミリモル）の混合物に、無水酢酸（０．０４０ ｍｌ，０．４２ミリモル）を添加した。得られた混合物を氷浴で冷却しながら２ 時間撹拌した。混合物をメチレンクロリド（４ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸 溶液（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍｌ）、水（ ２ｍｌ）及びブライン（２ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に 濃縮すると、Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（シク ロヘキシルメチルオキシ）ベンズアミド（２１−７ｂ）（０．０６０ｇ，８２％ ）が泡状物質として得られた。 ｄＨ（ＣＤＣｌ₃）８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７ ６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．１Ｈｚ），６ ．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），２．２４（ ３Ｈ，ｓ），１．７０−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．０７−１．４２（５Ｈ，ｍ ）。段階２ ： ２１−７ｂ（０．０５５ｇ，０．１５ミリモル）を出発物質として用い、記載 の２１−６の製造手順と実質的に同じ手順によって、２１−７ｃが白色固体とし て得られた。 融点：１３７〜１４５℃。 ｄＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．１６（１Ｈ，ｂｓ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８． １３（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１５（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ， Ｊ７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），３．４−３．８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３ ． １８ （２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．６０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．１７（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．０４−１．８２（５Ｈ，ｍ）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，７．６５；Ｎ，９．９７： 測定値：Ｃ，５９．９０；Ｈ，７．４９；Ｎ，９．９４。 段階Ｇ： ４−｛〔３−（フェニルメチルスルホンアミド）−４−（シクロヘキシルメチ ルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン二塩酸塩（２１−７ｅ）段階１ ： 氷浴で冷却した窒素下のメチレンクロリド（２ｍｌ）中の２１−７ａ（０．０ ６５ｇ，０．２０ミリモル）とピリジン（０．０３２ｍｌ，０．４０ミリモル） との混合物に、アルフ ァ−トルエンスルホニルクロリド（０．０５０ｇ，０．２６ミリモル）を添加し た。得られた混合物を氷浴で冷却しながら３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル （１５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）及びブライン（ ５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、ガム（０． １０６ｇ）が得られた。ガムをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー で処理し、酢酸エチルで溶出させると、Ｎ−（４−ピリジル）−３−（フェニル メチルスルホンアミド）−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベンズアミド（２１−７ｄ ）がガムとして得られた。 ｄＨ（ＣＤＣｌ₃）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｂｓ） ，８．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），７．７１（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），７．２５−７ ．３２（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ） ，６．８３（１Ｈ，ｂｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６ Ｈｚ），１．６５−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．１３−１．３３（３Ｈ，ｍ）， ０．９０−１．０８（２Ｈ，ｍ）。段階２ ： ２１−７ｄ（０．０７７ｇ，０．１６ミリモル）を出発物質として用い、記載 の２１−６の製造手順と実質的に同じ手順によって、２１−７ｅが白色固体とし て得られた。 融点：１３５〜１４０℃。 ｄＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．０７（１Ｈ，ｂｓ），８．７９（１Ｈ，ｂｓ），８ ．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．１９（ １Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｂｓ），４．４３（４Ｈ，ｍ），３．８０（２ Ｈ，ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），１．６２−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．１２−１．３０ （３Ｈ，ｍ），０．９５−１．１０（２Ｈ，ｍ）。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ−ＨＣｌの分析 計算値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，６．４２；Ｎ，８．３７： 測定値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．３６。実施例２２ ４−｛〔３−プロピル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル アミノ｝ピリジン（２２−８）の製造 段階Ａ： ４−アリルオキシ安息香酸メチル（２２−２）の製造 １００ｍｌのＤＭＦ中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２２−１）（９．７ ２ｇ，６４．３６ミリモル）の溶液に、２４．８ｇ（７６．０ミリモル）のＣｓ ２ＣＯ₃、５．０ｍｌ（５８．５ミリモル）のアリルブロミドを順次添加した。 得られた溶液を次に５０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留させ、残渣を ２００ｍｌのＥｔＯＡｃに入れた。有機相を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、 水（５×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、濃縮すると、生成物２２−２が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ） ，５．３０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ ｓ，３Ｈ）。段階Ｂ ： ４−ヒドロキシ−３−アリル安息香酸メチル（２２−３）の製造 段階Ａで得られた純粋なアリルエーテル２２−２（７．０ｇ，３８．６ミリモ ル）を２３０℃の油浴で１時間加熱した。反応をＮＭＲで追跡すると、９０分後 に完了したすることが判明した。得られた褐色の油を冷却し、カラムクロマトグ ラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ，ヘキサン）で処理すると、２２−３が白色固体と して得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ， １Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５ （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。段階Ｃ ： ４−ヒドロキシ−３−ブロビル安息香酸メチル（２２−４）の製造 ５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の２２−３（６．０ｇ，３３．２ミリモル）に、６０ ｍｇのカーボンに付けた５％のＰｄを添加し、全体を大気圧下で２４時間水素添 加した。反応混合物から水素を除去し、溶液をセライトで濾過した。溶媒を蒸発 させると、生成物２２−４が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７． ８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ ）。段階Ｄ ： ４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−プロピル安息香酸メチル（２２−５ ）の製造 １０ｍｌのＤＭＦ中の２２−４（９１５ｍｇ，５．０ミリモル）の溶液に、１ ．７８ｇ（５．５０ミリモル）のＣＳ₂ＣＯ₃、０．６８ｍｌ（４．９ミリモル） のブロモメチルシクロヘキサンを順次添加した。得られた溶液を５０℃で２４時 間加熱した。減圧下で溶媒を蒸留させ、残渣を２０ｍｌＥｔＯＡｃに入れた。有 機相を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、水（５×５ｍｌ）及びブライン（５ｍ ｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、２２−５が油として得られ た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ） ，７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２． ６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，１３Ｈ），０． ９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。段階Ｅ ： ４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−プロピル安息香酸（２２−６）の製 造 １０ｍｌのＭｅＯＨ及び２ｍｌのＴＨＦ中の２２−５（１．０ｇ，３．４４ミ リモル）の溶液に、３．５ｍｌ（１４ミリモル）の４ＮのＮａＯＨを添加した。 得られた溶液を５０℃で２４時間加熱し、冷却し、１５ｍｌの１ＮのＨＣｌに添 加によって酸性にした。水相を２×４０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出 物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させると 、２２−６が得られた。これを精製しないで使用した。段階Ｆ ： Ｎ−（４−ピリジル）−３−プロピル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベ ンズアミド（２２−７）の製造 １０ｍｌの（ＣＨ₂Ｃｌ）２及び０．０５ｍｌのＤＭＦ中の２２−６（７７０ ｍｇ，２．７８ミリモル）の溶液に、０．２６ｍｌ（３．０５ミリモル）のオキ サリルクロリドを添加した。得られた溶液を５０℃で３０分間加熱し、０℃に冷 却し、１．２０ｇ（１３．８ミリモル）の４−アミノピリジンで処理 した。撹拌を２時間継続後、不均質混合物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、２ ５ｍｌの５％のＮａ₂ＣＯ₃を加えて反応を停止させた。有機抽出物を飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（３×５０ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ ｃ）で処理すると、生成物２２−７が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０ （ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８ ．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ， ３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，１ ３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。段階Ｇ ： ４−｛〔３−プロピル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル アミノ｝ピリジン（２２−８）の製造 ３０ｍｌのＴＨＦ中の２２−７（１．０ｇ，２．８ミリモル）の溶液に１０．０ ｍｌ（１０．０ミリモル）のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加し、得られ た溶液を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、１ｍｌの水、１ｍｌの１５％の ＮａＯＨ、次いで３ｍｌの水を加えて反応を停止させた。不均質な混合物を５０ ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、３×５ｍｌの酒石酸カリウムナトリウム、水（２× ５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発さ せ、カラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ₃（飽和ＮＨ₃）／イソプロピ ルアルコール）で処理すると２２−８が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．４．４５（ｂｓ， １Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．００（ ｍ，１３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）； Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ，７８．０６；Ｈ，８．９３；Ｎ，８．２８： 測定値：Ｃ，７８．３３；Ｈ，８．９９；Ｎ，８．５６。実施例２３ ４−｛〔３−エチル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルア ミノ｝ピリジン（２３−８）の製造 段階Ａ： ４−シクロヘキシルメチルオキシ−安息香酸メチル（２３−２）の製造 ２５０ｍｌのＤＭＦ中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル２３−１（２４．３ｇ， １６０ミリモル）の溶液に６２ｇ（１９０ミリモル）のＣｓ２ＣＯ₃、２０．４ ｍｌ（１４６ミリモル）のシクロヘキシルメチルブロミドを順次添加した。得ら れたスラリーを５０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸留し、残渣を５０ ０ｍｌのＥｔＯＡｃに入れた。有機相を１ＮのＮａＯＨ（２×１５０ｍｌ）、水 （５×１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮すると、生成物２３−２が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６ ．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１１Ｈ）。段階Ｂ ： ４−シクロヘキシルメトキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（２３−３）の製造 １１０ｍｌのＨＣＯＯＨ中の２３−２（２６．３ｇ，１０６ミリモル）の溶液 を５９２ｍｇ（１０．６ミリモル）のＦｅ粉末と共に蒸気浴で加温した。５０ｍ ｌのＨＣＯＯＨ中の臭素（７．６ｍｌ，１４７．４ミリモル）を滴下漏斗によっ て１０分間を要して添加した。反応混合物を更に１時間撹拌し、冷却し、氷に注 いだ。得られたガムを５００ｍｌのＥｔＯＡｃに入れ、飽和Ｎａ₂Ｓ２Ｏ３（２ ×１５０ｍｌ）、水（５×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×１００ｍｌ） 及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、生成 物２３−３が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ） ，３．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１１Ｈ）。段階Ｃ ： ４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−エテニル−安息香酸メチル（２３−４） の製造 １１．５ｍｌのジオキサン中の２３−３（８１０ｍｇ，２．５ミリモル）の溶 液に、８２０ｍｇ（２．６ミリモル）のビニルトリブチルスズ、５８ｍｇ（０． ０５ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を順次添加した。得られた溶液を１００℃ で２０時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸留し、残渣をクロマトグラフィー処理す ると、生成物２３−４が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．８５ （ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３ Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．２．００−１．００（ｍ，１１ Ｈ）。段階Ｄ ： ４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−エチル−安息香酸メチル（２３−５）の 製造 １５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の２３−４（５６０ｍｇ，２．０ミリモル）に、１０ ％のＰｄを含む５６ｍｇの炭素を添加し、全体を大気圧下で２４時間水素添加し た。反応混合物から水素を除去し、溶液をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させ ると、２３−５が白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ） ，７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２． ６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，１４Ｈ）。段階Ｅ ： ４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−エチル−安息香酸（２３−６）の製造 ７．６ｍｌのＴＨＦ及び１０ｍｌの水中の２３−５（２９０ｍｇ，１．０ミリ モル）の溶液に、２１０ｍｇ（５．０ミリモル）のＬｉＯＨを添加した。得られ た溶液を４０時間撹拌し、次いで１０ｍｌの１ＮのＨＣｌを添加して酸性にした 。水相を２×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブライン（５ｍｌ ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、酸２３−６が得ら れたので、これを精製しないで使用した。段階Ｆ ： Ｎ−（４−ピリジル）−３−エチル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベン ズアミド（２３−７）の製造 ３．６ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ２中の２３−６（２７０ｍｇ，１．０ ミリモル）の溶液に、０．１３ｍｌ（１．５ミリモル）のオキサリルクロリドを 添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、０℃に冷却し、３８０ｍｇ（４．０ミ リモル）の４−アミノピリジンで処理した。撹拌を１時間継続した後、不均質混 合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃を加えて反応を停止させた。有機 抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、カ ラムクロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で処理すると生成物２３−７ が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０ （ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８ ．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，１４Ｈ）。段階Ｇ ： ４−｛〔３−エチル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルア ミノ｝ピリジン（２３−８）の製造 ５ｍｌのＴＨＦ中の２３−７（２９０ｍｇ，０．８６ミリモル）の溶液に、１ ．７ｍｌ（１．７ミリモル）のＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加し、得ら れた溶液を５０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、０．０７ｍｌの水、０．０７ ｍｌの１５％のＮａＯＨ及び０．２ｍｌの水を加えて反応を停止させた。沈殿物 を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９４：６：０．６のＣＨＣｌ₃ ／ＩＰＡ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、生成物２３−８が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１８(d，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｓ，１ Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ ｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ ，１４Ｈ）： Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，８．７１；Ｎ，８．６３： 測定値：Ｃ，７７．５３；Ｈ，８．６２；Ｎ，８．５６。 以下の表に示す化合物は本発明の代表的化合物である。表示 の化合物に関連したＫｉ値の範囲を以下の記号で表す。 ＋ ＜０．１μＭ ＋＋ ＞０．１μＭ及び＜１．０μＭ ＋＋＋ ＞１．０μＭ及び＜１０．０μＭ ＋＋＋＋ ＞１０．０μＭ 実施例２４ Ｎ−（（４−ベンジルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ’−アミノメチル−イ ミノピペラジン（２４−５）の製造 段階Ａ： ４−ベンジルオキシフェニルスルホニルクロリド（２４−２）の製造 ２ｍｌのＤＭＦ中のスルホニルクロリド（１．９ｍｌ，２３．８ミリモル）の ０℃の溶液に、４．０ｇ（２１．７ミリモル）のベンジルフェニルエーテル（２ ４−１ ）を添加した。得られた溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を 冷却し、砕氷に注いだ。水層をＣＨ₂Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機抽出物を 集めて乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で処理し、純粋画分を研和（ヘキサン）すると、２４− ２ が淡紅色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５ （ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ） 。段階２ ： Ｎ−（（４−ベンジルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシ カルボニルピペラジン（２４−３）の製造 ３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ２中の２４−２（２５０ｍｇ，１．０ミリモル）の０℃の 溶液に、０．１５ｍｌ（１．１ミリモル）のＥｔ₃Ｎ及び２０４ｍｇ（１．１ミ リモル）のＢＯＣピペラジンを順次添加した。得られた溶液を室温で７２時間以 上撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×５ｍｌ ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮すると、生成物２４−３が 得られたので、これを全く精製しないで直接使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０ （ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ） ，３．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），１ ．４０（ｓ， ９Ｈ）。段階Ｃ ： Ｎ−（（４−ベンジルオキシ）フェニルスルホニル）−ピペラジン（２４−４） の製造 １０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の未精製の２４−３（３９０ｍｇ，０．９４ミリモル ）の−２５℃の溶液をＨＣｌガスで５分間処理し、次いでこの温度で２時間撹拌 した。反応混合物にＮ２を吹込むことによって余剰のＨＣｌを溶液から排除した 。得られた溶液を濃縮すると、アミン塩酸塩が白色固体として得られた。これを 研和（ＥｔＯＡｃ）すると生成物２４−４が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０ （ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ） ，３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ）。段階Ｄ ： Ｎ−（（４−ベンジルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ’−アミノメチルイミ ノピペラジン（２４−５）の製造 １０ｍｌのＤＭＦ及び０．２５ｍｌ（１．７９ミリモル）のＥｔ３Ｎ中の２４ −４ （３００ｍｇ，０．９０ミリモル）の−２５℃の溶液に、１１１ｍｇ（０． ８９５ミリモル）のグアニジンスルホン酸を添加した。得られた溶液を室温で１ ６時間以上撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで処理すると、生成物２４−５ がＴＦＡ塩として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０ （ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ） ，３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）＝３７５； Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ・ＣＦ₃ＣＯＯＨの分析 計算値：Ｃ，４８．４６；Ｈ，４．８４；Ｎ，１１．３０： 測定値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，４．６９；Ｎ，１０．９４。実施例２５ Ｎ−（（４−シクロヘキシルメチルオキシ）−３−エチル−フェニルスルホニル ）−Ｎ’−アミノメチルイミノピペラジン（２５−１）の製造 実施例２４の段階Ａの４−ベンジルオキシベンゼンの代わりに４−シクロヘキ シルメチルオキシ−３−エチルベンゼンを用い、２４−５と同様の手順で２５− １ を合成した。 以下の表に示す化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物に関連し たＫ_i値の範囲を以下の記号で表す。 ＋ ＜０．１μＭ ＋＋ ＞０．１μＭ及び＜１．０μＭ ＋＋＋ ＞１．０μＭ及び＜１０．０μＭ ＋＋＋＋ ＞１０．０μＭ 実施例２６ ４−｛〔４−（フェニルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝ベンズアミジン塩酸 塩（２６−６）の製造段階Ａ ： ４−〔（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル〕ベンゾニトリル（２６−２ ）の製造 氷浴で冷却した窒素下のエタノール（３５ｍｌ）中の４−（４−メトキシベン ゾイル）ベンゾニトリル２６−１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２ ７６８−２７７８）（０．７８３ｇ，３．３ミリモル）の懸濁液に、ホウ水素化 ナトリウム（０．２５０ｇ，６．６ミリモル）を添加した。混合物を氷浴で冷却 しながら４時間撹拌した。得られた溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液（３５ｍ ｌ）を添加した。混合物を減圧下に部分蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エ チル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を集めて、ブライン（５０ｍｌ） で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリ カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（ １：６から１：３まで増加）で溶出させると、生成物２６−２が油として得られ た。 ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ₃）７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（２Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ， ｓ），２．３７（１Ｈ，ｂｓ）；ＩＲ ２２２７ｃｍ^-1。段階Ｂ ： ４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕ベンゾニトリル（２６−３）の製造 窒素導入口とゴム隔膜とを備えた三つ口の丸底フラスコで室温のアセトニトリ ル（７ｍｌ）中の２６−２（０．６２２ｇ，２．６ミリモル）とヨウ化ナトリウ ム（１．５６ｇ，１０．４ミリモル）との混合物に、ジクロロジメチルシラン（ ０．６３ｍｌ，５．２ミリモル）をシリンジを介して添加した。得られた混合物 を６０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加し、混合 物を酢酸エチル（２×９０ｍｌ）で抽出した。有機画分を集めて、１０％のチオ 硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫 酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：６から１：５まで 増加）で溶出すると、生成物２６−３ が白色固体として得られた。融点：４１．５〜４３．５℃。 ｄＨ（ＣＤＣｌ₃）７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）。 ＩＲ ２２２４ｃｍ^-1。段階Ｃ ： ４−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕ベンゾニトリル（２６−４）の製造 窒素導入口とゴム隔膜とを備えた三つ口の丸底フラスコで氷浴で冷却したメチ レンクロリド（６ｍｌ）中の２６−３（０．３９１ｇ，１．７５ミリモル）の溶 液に、メチレンクロリド（３．９ｍｌ，３．９ミリモル）中の１．０Ｍの三臭化 ホウ素をシリンジを介して添加した。得られた混合物を室温に加温しながら１８ 時間撹拌した。水（７ｍｌ）を添加し、混合物をエーテル（３５ｍｌ）で抽出し た。有機画分をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキ サン（１：５から１：３に増加）で溶出させると、生成物２６−４が白色固体と して得られた。 融点：１６３〜１６４℃。 δＨ（ＣＤＣｌ₃）７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ），４．７８（ＩＨ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ）。段階Ｄ ： ４−｛〔４−（フェニルメチルオキシ）フェニル〕−メチル｝ベンゾニトリル（ ２６−５）の製造 窒素下のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２６−４（０．１０５ｇ，０． ５０ミリモル）と炭酸セシウム（０．３２６ｇ，１．０ミリモル）との混合物に 、ベンジルブロミド（０．０７１ｍｌ，０．６０ミリモル）を添加した。混合物 を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発させた。残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を添加し、水性混合物をメチレンクロリド （２×３０ｍｌ）で抽出した。有機画分をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥 し（硫酸ナトリウム）、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシ ュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：６から１： ５に増加）で溶出させると、白色固体が得られた。固体を酢酸エチル／ヘキサン から再結晶させると、生成物２６−５が白色結晶として得られた。 融点：１１０〜１１１℃。 δＨ（ＣＤＣｌ₃）７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２−７．４４（ ５Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．９７ （２Ｈ，ｓ）；ＩＲ ２２２３ｃｍ^-1； Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯの分析 計算値：Ｃ，８４．２５；Ｈ，５．７２；Ｎ，４．６８： 測定値：Ｃ，８４．０２；Ｈ，５．６６；Ｎ，４．７４。段階Ｅ ： ４−｛〔４−（フェニルメチルオキシ）フェニル〕−メチル｝ベンズアミジン塩 酸塩（２６−６）の製造 窒素導入口とゴム隔膜とを備えた三つ口の丸底フラスコで室温の無水エーテル （４ｍｌ）中の２６−５（０．０８１ｇ，０．２７ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ （０．３０ｍｌ，０．３０ミリモル）中の１．０Ｍのリチウムビス（トリメチル シリル）−アミドをシリンジを介して添加した。得られた溶液を室温で８時間撹 拌した。溶液にエタノール系ＨＣｌ（６Ｍ，０．１８ｍｌ，１．１ミリモル、４ 当量）を添加した。混合物を４時間撹拌し、 得られた沈殿物を濾別すると、固体（０．０９４ｇ）が得られた。固体を飽和炭 酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（５×１０ｍｌ）で抽出し た。有機画分を集めて、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウ ム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣（０．０１７ｇ）をエタノール（１ｍｌ ）に懸濁させ、エタノール系ＨＣｌ（６Ｍ，０．０１０ｍｌ）を添加した。混合 物を撹拌し、エーテル（５ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物を収集した。沈殿物 を水（１ｍｌ）中で１時間撹拌した。得られた固体を収集し、真空下で乾燥させ ると、生成物２６−６が黄白色固体として得られた。 融点：２３４〜２３６℃。 δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），９．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２−７．４７（７Ｈ，ｍ）， ７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５． ０６（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．６５Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ，６９．１８；Ｈ，６．１７；Ｎ，７．６８： 測定値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．４０。実施例２７ ４−｛〔４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝−ベンズアミ ジン塩酸塩（２７−１）の製造 段階Ａ： ４−｛〔４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝ベンゾニトリ ル（２７−１）の製造 ベンジルブロミドの代わりにシクロヘキシルメチルブロミドを用い、実質的に 前記と同じ手順で所望の化合物２７−１を製造した。 融点：１０４〜１０６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６． ８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ），１．６８−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．１７−１．３８（３Ｈ， ｍ），０．９７−１．０８（２Ｈ，ｍ）；ＩＲ ２２２３ｃｍ^-1。段階Ｂ ： ４−｛〔４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝ベンズアミジ ン塩酸塩（２７−３）の製造 氷浴で冷却した窒素下のエタノール（３ｍｌ）中の２７−１ （０．１０１ｇ，０．３３ミリモル）の懸濁液に、混合物が飽和するまで塩化水 素を吹込んだ。混合物を室温に加温しながら１８時間撹拌した。得られた溶液に 、エーテル（１２ｍｌ）を添加すると、沈殿物が形成された。沈殿物を収集し、 真空下に乾燥させると、４−｛〔４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル 〕メチル｝ベンズイミデート塩酸エチル２７−２が白色固体として得られた。 ＮＭＲδＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１．０−１１．８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９８ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５７（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ，１．６８−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１． １９−１．２６（３Ｈ，ｍ），０．９９−１．０６（２Ｈ，ｍ）。 氷浴で冷却したエタノール（５ｍｌ）中の２７−２（０．１０１ｇ，０．２６ ミリモル）の懸濁液に、混合物が飽和するまでアンモニアを吹込んだ。混合物を 室温まで加温しながら１８時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で半量まで蒸発 させた。エー テル（２ｍｌ）を添加すると、沈殿物が形成された。沈殿物を濾別した。濾液を 減圧下に蒸発させ、残渣をエーテル（５ｍｌ）下に撹拌した。得られた沈殿物を 収集し、乾燥させると固体が得られた。固体（０．０４２ｇ）をエタノール（１ ｍｌ）に懸濁させ、エタノール系ＨＣＩ（６Ｍ，０．０２５ｍｌ）を添加した。 混合物を撹拌し、エーテル（１０ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物を収集し、真 空下に乾燥させると、２７−３が白色固体として得られた。 融点：２５７〜２５８℃。 δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．７２（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６３−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．１５−１．３ ０（３Ｈ，ｍ），０．９５−１．１０（２Ｈ，ｍ）； Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．４０Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，７．６５；Ｎ，７．６８： 測定値：Ｃ，６８．８４；Ｈ，７．４５；Ｎ，７．７５。 実施例２８ Ｎ−（４−フェノキシメチルベンジル）アミノピリジン（２８−６）の製造 段階Ａ： ４−（フェノキシメチル）安息香酸メチル（２８−３）の製造 Ｎ２下の丸底フラスコにＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の２８−１（１．４９ｇ，１ ５．９ミリモル）とＣｓ₂ＣＯ₃（５．２ｇ，１６ミリモル）と２８−２（３．６ ｇ，１５．７ミリモル）とを入れ、懸濁液を室温で撹拌した。18時間後、混合物 を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（３×）で抽出した。有機抽出物を乾燥し 、濾過し、濃縮乾固すると２８−３が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．８５（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６ ．９（３Ｈ，ｍ），７．２（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．０（２Ｈ ，ｄ）。段階Ｂ ： ４−（フェノキシメチル）安息香酸（２８−４）の製造 Ｎ２下、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の２８−３（４．１ｇ，１５．９ミリモル ）と５ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）との混合物を室温で撹拌した。１８時間後、 反応系を８０℃で１／２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、６ＮのＨＣｌで酸 性にした。混合物をＥｔＯＡＣ（３×）で抽出し、有機層を集めてブラインで洗 浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＥｔ₂Ｏで 研和すると２８−４が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．５（２Ｈ，ｓ），７．３５（３Ｈ，ｍ）， ７．６（Ｈ，ｍ），７．９（２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ ： Ｎ−（４−（フェノキシメチル）ベンズカルボキサミド）ピリジン（２８−５） の製造 ４滴のＤＭＦを加えたＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）中の２８−４（２．５ｇ，１１ ミリモル）の懸濁液に、Ｎ₂下、室温で撹拌しながらオキサリルクロリド（１． ７ｇ，１４ミリモル）を添加した。２時間後、溶液を濃縮乾固し、ＣＨＣｌ₃で 洗浄し、ＣＨＣｌ₃（３０ｍｌ）に溶解した。次いでこの溶液をＣＨＣｌ₃（５０ ｍｌ）中の４−アミノピリジン（３．１ｇ，３３ミリモル）の懸濁液に滴下した 。室温で一夜撹拌後、Ｎａ₂ＣＯ₃の飽和溶液を添加して分離した。水相を更にＥ ｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を集めて、Ｈ₂Ｏに逆流させ、乾燥し、濾 過し、濃縮乾固した。残渣をＳｔｉｌｌカラム（６０ｍｍ）でクロマトグラフィ ー処理し、生成物を１０％のＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶出させると、２８−５が 得られた。 融点：１９５〜１９７℃（ＥｔＯＨ−ＣＨ₃ＯＨ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．２（２Ｈ，ｓ），６．９５（ＩＨ，ｔ） ，７．０３（２Ｈ，ｄ），７．３（２Ｈ，ｔ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．７ ９（２Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ），８．４８（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂の分析 計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．２１： 測定値：Ｃ，７４．６３；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．１７。段階Ｄ ： Ｎ−（４−フェノキシメチルベンジル）アミノピリジン（２８−６）の製造 Ｎ₂下、ヘキサン（１０ｍｌ，１０ミリモル）中の１．０ＭのＬＡＨの溶液を 、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２８−５（１．７５ｇ，５．８ミリモル）の懸濁液 に滴下した。撹拌しながら６０℃に一夜加熱後、Ｎａ₂ＳＯ₄の飽和溶液を白色懸 濁液が形成されるまで添加した。混合物をスーパーセルから注ぎ、ＥｔＯＡＣで 洗浄した。有機層を水洗し、水層を更にＥｔＯＡＣ（２×）で抽出した。有機抽 出物を集めて、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＳｔｉｌｌカラム（４０ ｍｍ）でクロマトグラフィ ー処理し、生成物を１０％のＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出させた。ＥｔＯＨ−Ｈ ｃｌから塩酸塩を調製し、生成物をＥｔＯＨから晶出させると２８−６が得られ た。 融点：２１３〜２１５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．５５（２Ｈ，ｄ），５．０５（２Ｈ，ｓ） ，６．９５（５Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｔ），７．４（４Ｈ，ｑ），８．１ ５（２Ｈ，ｂｄ）。 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析 計算値：Ｃ，６９．８２；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．５７： 測定値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，５．８８：Ｃ，８．５８。 以下の表に示す化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物に関連し たKi値の範囲を以下の記号で表す。 ＋ ＜０．１μＭ ＋＋ ＞０．１μＭ及び＜１．０μＭ ＋＋＋ ＞１．０μＭ及び＜１０．０μＭ ＋＋＋＋ ＞１０．０μＭ 実施例２９ ４−（２−（３−シクロヘキシルメチルオキシ−フェニル）エチル）アミノピリ ジン（２９−６）の製造 段階Ａ： ３−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチル（２９−２）の製造 ２３℃のエタノール（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−フェニル酢酸（２９− １ ）（５００ｍｇ，３．２９ミリモル，１当量）の溶液に硫酸（０．０１８ｍｌ ，０．３２９ミリモル，０．１当量）を添加した。反応混合物を還流下で１．５ 時間加熱した。溶液を２３℃に冷却し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希 釈し、得られた溶液を水洗した（２×２０ｍｌ）。有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮すると、生成物が無色油２９−２として得られた。これをそれ以上 精製しないで使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４０ＯＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝＝７． ８８Ｈｚ，ＡｒＨＣｍｅｔａ ｔｏ ＯＨ〕），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝７ ．５１Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏ ＯＨ〕），６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ 〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＯＨ〕），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．０５Ｈｚ，Ａ ｒＨ 〔ｐａｒａ ｔｏ ＯＨ〕），５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ），４．１ ７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝＝７．１５Ｈｚ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃），３．５７（ｓ，２Ｈ ，ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝＝７．１４Ｈｚ，ＣＯ₂ ＣＨ₂ＣＨ₃）。段階Ｂ ： ３−シクロヘキシルメチルオキシ−フェニル酢酸エチル（２９−３）の製造 ２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の２９−２（５９２ｍｇ ，３．２９ミリモル，１当量）と炭酸セシウム（１．０７ｇ，３．２９ミリモル ，１当量）との懸濁液に、シクロヘキシルメチルブロミド（０．４５９ｍｌ，３ ．２９ミリモル，１当量）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度 で３時間撹拌した。溶液を２３℃に冷却し、濃縮した。 残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２× ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られ た油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で 精製すると、３−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチルと共に生成物が無色油２９− ３ として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７． ６９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｓａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．８１（ｍ，２Ｈ， ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ａｎｄ ｐａｒａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．８３（ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ｔｈｅ ＯｃＨ₂ｃｙ〕），４．１５（ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃），３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．４０Ｈｚ，ＯＣＨ₂ＣｙＨ），３．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７４（ｍ，４Ｈ， ＣｙＨ），１．２４（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４ Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（１０％ ＥｔｏＡＣ−ヘキサン），Ｒｆ：＝０．５０（ＵＶ）。段階Ｃ ： ３−シクロヘキシルメチルオキシ−フェニル酢酸（２９−４）の製造 ２３℃のｔ−ブタノール（８ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合物中の３−シクロ ヘキシルメチルオキシ−フェニル酢酸エチル２９−３（３８４ｍｇ，１．３９ミ リモル，１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１４ｍｌ，１４． ０ミリモル，１０当量）を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱した。溶 液を２３℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を１０％硫酸 水素カリウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃 縮すると、生成物２９−４が白色固体として得られた。これをそれ以土精製しな いで使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ），δ：７．１９（ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，ＡｒＨＣｍｅｔａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．８ ３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．７９（ｍ， ２Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ａｎｄ ｐａｒａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），３． ７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ），３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂ＣＯ₂Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７４（ ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２９（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．１０（ｍ，２Ｈ，Ｃ ｙＨ）。段階Ｄ ： Ｎ−４’−ピリジル−（３−シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアセトアミ ド（２９−５）の製造 ２３℃のジクロロメタン（２ｍｌ）中の２９−４（１５０ｍｇ，０．６０４ミ リモル，１当量）の溶液に、オキサリルクロリド （０．１５８ｍｌ，１．８１ミリモル，３当量）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（２ｍｌ）を順次添加した。ガス発生の終了後（Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド添加の約２分後）、揮発分を減圧下に除去した。残渣をジクロロメ タン（２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をカニューレを介して２３℃のジクロロ メタン（２ｍｌ）中の４−アミノピリジン（２８４ｍｇ，３．０２ミリモル，５ 当量）及びトリエチルアミン（０．６７３ｍｌ，４．８３ミリモル，８当量）の 懸濁液に移した。反応混合物を２３℃で２．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮 した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモ ニウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムて乾燥し 、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル ）で精製すると、２９−５が黄色油として得られた（３６ｍｇ，１８．４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：８．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４ ．８６，１．５６Ｈｚ，ＰｙＨ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８５，１． ５６ＨＺ，ＰｙＨ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔ ａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），７．１７（ｓ，１Ｈ，Ａｍｉｄｅ Ｈ），６．８ ８ （ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．８４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｐａｒａ ｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），３．７６（ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ），３．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂−ａ ｍｉｄｅ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７６（ ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２９（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．０４（ｍ，２Ｈ，Ｃ ｙＨ），ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ），Ｒｆ．＝０．２０（ＵＶ）。段階Ｅ ： ４−（２−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェニル）エチル）アミノピリジ ン（２９−６）の製造 ０℃のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２９−５（２５ｍｇ，０．０７７ミ リモル，１当量）の溶液に、テトラヒドロフラン （１．０Ｍ，０．３０８ｍｌ，０．３０８ミリモル，４当量）中の水素化アルミ ニウムリチウムの溶液を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で２ 時間維持した。混合物を０℃に冷却し、水（１２μｌ）、１５％水酸化ナトリウ ム水溶液（１２μｌ）及び水（３６μｌ）を順次加えて余剰の水素化アルミニウ ムリチウムの反応を停止させた。得られたアルミニウム塩を濾過によって除去し た。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アンモニウム 飽和クロロホルム中の１％メタノール）で精製すると、生成物２９−６が淡黄色 固体として得られた。（融点：＝８１〜８３℃）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：８．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４ ．９４，１．４７Ｈｚ，ＰｙＨ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，Ａ ｒＨ〔ｍｅｔａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．７８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒ ｔｈｏ ａｎｄ ｐａｒａ ｔｏ ＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．４３（ｄｄ，２Ｈ， Ｊ＝４．８５，１．５６Ｈｚ，ＰｙＨ），４．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．７ ４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ），３．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．８７Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７ＨＺ，ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂ＮＨ），１．８７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７７（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ）， １．２７（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．０６（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（ＮＨ₃ で飽和した１％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃），Ｒｆ．＝０．２７ （ＵＶ）。プロテイナーゼ阻害を測定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ ヒトのａ−トロンビン及びヒトのトリプトンのアッセイを、０．０５Ｍのトリ スバッファ，ｐＨ７．４、０．１５ＭのＮａＣｌ、０．１％のＰＥＧ中で２５℃ で実施した。トリプシンアッセイでは１ｍＭのＣａＣｌ₂も含ませた。 ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を測定するアッセイでは、 ｐ−ニトロアニリンの時間依存性出現を（４０５ｎｍで）測定するために、Ｔｈ ｅｒｍｏｍａｘの９６ウェルプレートのリーダーを使用した。ヒトのａ−トロン ビン（Ｋｍ＝１２５μＭ）及びヒトのトリプシン（Ｋｍ＝５９μＭ）を検定する ために、ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サルコシン−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニ リド）を使用した。吸光係数８２７０ｃｍ^-1Ｍ−１を用いた３４２ｎｍの吸光度 の測定からｐ−ニトロアニリド基質濃度を定量した。 高いトロンビン阻害度をもつ強力な阻害物質（Ｋｉ＜１０ｎＭ）に関するいく つかの試験では、より高感度の活性アッセイを使用した。このアッセイで、トロ ンビンに触媒される蛍光発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ −Ａｒｇ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン）（Ｋｍ＝２７μＭ） の加水分解速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に伴う ５００ｎｍの蛍光増加から測定した（４００ｎｍで励起）。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ の原液の濃度を、トロンビンによる原液アリコートの完全加水分解で生成された ７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍの吸光度の測定値か ら測定した。 酵素を含むかまたは阻害物質で平衡させた酵素を含む溶液に基質の原液を少な くとも１０倍に希釈して最終濃度０．５Ｋｍにすることによって活性アッセイを 実施した。酵素と阻害物質とを平衡させるために必要な時間を対照実験で測定し た。阻害物質の非存在下（Ｖｏ）または存在下（Ｖｉ）の生成物形成の初速度を 測定した。競合阻害が想定されるが、この要素はＫｍ／〔Ｓ〕、〔Ｉ〕／ｅ及び 〔Ｉ〕／ｅ（〔Ｓ〕、〔Ｉ〕及びｅは夫々、基質、阻害物質及び酵素の総濃度を 表す）に比べて無 視できるので、酵素から阻害物質を解離させる平衡定数（Ｋｉ）は、等式１に示 すような〔Ｉ〕に対するＶ０／Ｖｉの従属から得られる。 Ｖ０／Ｖｉ＝１＋〔Ｉ〕／Ｋｉ （１） このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が不安定狭心症、難治 性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓症発作、塞栓症発作、深 在性静脈血栓症、散在性血管内凝血、再形成血管の再閉塞または再発狭窄症の患 者の種々の障害を治療するために治療的に有効である。トロンビン阻害物質−治療的用途 種々の血栓症性障害、特に冠動脈及び脳血管の疾患の治療及び予防には抗凝血 療法が示唆されている。この分野の経験者は抗凝血療法を要する状態を容易に診 断し得るであろう。本文中で使用した“患者”なる用語は、ヒトを含む霊長類、 ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ネズミ及びマウスのような哺乳動物を 意味する。 トロンビンの阻害は、血栓症性障害を有している個体の抗凝血療法に有用なだ けでなく、保存全血の凝固防止、試験用または保存用の別の生物サンプル中の凝 固防止のような凝血阻止が 必要な任意の場合に有用である。従って、凝血防止が必要なトロンビン含有媒体 またはトロンビン含有の懸念がある媒体、例えば、血管移植、ステント、歯科矯 正用補綴、心臓プロテーゼ、体外循環系から成るグループから選択された材料に 哺乳動物の血液が接触する場合に、トロンビン阻害物質を添加または接触させ得 る。 本発明のトロンビン阻害物質は、錠剤、カプセル剤（各々が持続性放出製剤ま たは適時放出製剤を包含する）、丸剤、散剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、 懸濁液剤、シロップ剤、乳剤などの経口形態で投与され得る。また、静脈内（濃 縮塊または注入）、腹膜組織内、皮下、または筋肉内の形態で投与されてもよい 。これらのすべての形態は製薬業界の当業者に公知である。有効であるが無毒の 量の所望化合物を凝固防止剤として使用できる。フィブリンの眼内蓄積を治療す るためには、化合物を眼内投与もしくは局所投与してもよく、または、経口もし くは非経口投与してもよい。 トロンビン阻害物質は、有効成分を持続的に放出するように配合され得るデポ 注射剤またはインプラント剤の形態で投与できる。有効成分を丸剤または小円筒 の形態に圧縮し、デボ注射 剤またはインプラント剤として皮下または筋肉内に埋込んでもよい。生分解性ポ リマー、Ｓｉｌａｓｔｉｃのような合成シリコーン、シリコーンゴム、またはＤ ｏｗ−ＣｏｒｎｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製の他のポリマーなどの不活性 材料をインプラント剤に使用し得る。 トロンビン阻害物質はまた、小粒単層小胞、大粒単層小胞及び多層小胞のよう なリポソームデリバリー系の形態で投与できる。リポソームは、コレステロール 、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形 成され得る。 トロンビン阻害物質はまた、化合物分子に結合する個々の担体としてモノクロ ーナル抗体を使用することによってデリバリーできる。トロンビン阻害物質はま た、標的特異的な（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）薬剤担体のような可溶性ポリマーに 結合できる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポ リマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒド ロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、または、パルミトイル残基で置換 されたポリエチレンオキシド−ポリリシンがある。更に、トロンビン阻 害物質を、薬剤の調節放出に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳 酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプ シロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ ール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋ブロ ックコポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマーなどに結合させてもよい。 トロンビン阻害物質を用いた投与計画は、患者の類、種、年齢、体重、性別及 び医学的障害、治療すべき障害の重篤度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、 使用する特定化合物及びその塩、のような種々の要因に従って選択される。平均 的な能力をもつ医師または獣医師は、障害の進行を予防、治療または停止させる ために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方できる。 所定の効果を得るために使用されるトロンビン阻害物質の経口投与量は、１日 に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日 、好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋ ｇ／日である。静脈内投与の場合、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の 用量を一定速度で注入するのが有利である。トロンビン阻害物質を１日あたり２ 回、３回または４回に分割投与するのも好ましい。更に、トロンビン阻害物質を 適当な経鼻孔ビヒクルの局所使用によって鼻孔内投与してもよく、または、当業 者に公知の経皮的貼付剤の形態で経皮投与してもよい。経皮的デリバリー系で投 与する場合には勿論、投与計画の全期間にわたって断続的でなく連続的な投与が 行われる。 例えば、経口錠剤は、１００〜５００ｍｇ、典型的には２００〜２５０ｍｇの 量の活性化合物を含有するように調製される。典型的には、患者の体重及び物質 代謝に基づいて、約１００〜１，０００ｍｇ／日の活性化合物をトロンビン阻害 化合物を要する患者に投与する。１，０００ｍｇ／日を要する患者の場合、２５ ０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を朝２錠投与し、同じく２５０ｍｇの活性化 合物を含有する錠剤をタ方２錠投与する。５００ｍｇ／日を要する患者の場合、 ２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を朝１錠投与し、同じく２５０ｍｇの活 性化合物を含有する錠剤をタ方１錠投与する。 トロンビン阻害物質は典型的には、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シ ロップ剤のような予定の投与形態に基づいて 適宜選択された医薬業界で慣用の適当な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本文中 ではまとめて“担体”と呼ぶ）と混合した有効成分として投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、活性薬剤成分 を、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグ ネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール 、などの医薬として許容される無毒性の経口不活性担体と混合できる。液剤形態 の経口投与には、経口薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水、などの医薬 として許容される無毒性の任意の経口不活性担体と混合し得る。更に、必要な場 合または所望の場合、安定な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に混和 できる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはベーター乳糖な どの天然糖、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム質、例えばアラビアゴム 、トラガントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、 ポリエチレングリコール、ろうなどである。これらの剤形に使用される滑沢剤と しては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネ シウム、安息香酸ナトリウム、酢酸 ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤の非限定例としては、デンプン 、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。 トロンビン阻害物質はまた、種々の血管疾患の相乗的治療効果を得るために、 プラスミノーゲンアクチベーターまたはストレプトキナーゼのような適当な凝血 防止剤または血栓融解剤と共に投与され得る。例えば、トロンビン阻害物質は組 織プラスミノーゲンアクチベーターに介在される血栓融解用再潅流の効率を高め る。血栓が形成されたとき、トロンビン阻害物質を先ず投与し、次いで組織プラ スミノーゲンアクチベーターまたは他のプラスミノーゲンアクチベーターを投与 するとよい。また、ヘパリン、アスピリンまたはワーファリンと併用してもよい 。実施例１０ 錠剤調製 以下の活性化合物をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇの量で含 有する錠剤を以下のごとく調製する。活性化合物 ４−アミノ−１−（４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルピリジニウム ブロミド用量２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する錠剤 量（ｍｇ） 活性化合物 25.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 37.25 100.0 200.0 改質食用トウモロコシデンプン 37.25 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.75 1.5 全量の活性化合物及びセルロースと部分量のトウモロコシデンプンとを混合し 造粒して、１０％トウモロコシデンプンペーストにする。得られた顆粒を篩にか け、乾燥し、残量のトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムとブレ ンドする。得られた顆粒を次に圧縮して、１錠あたり有効成分をそれぞれ２５． ０、５０．０及び１００．０ｍｇ含有する錠剤を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 213/16 Ｃ０７Ｄ 213/16 213/30 213/30 213/73 213/73 213/74 213/74 295/22 295/22 Ａ 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ポンチセロ，ジエラルド・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バツカ，ジヨージフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハンゲイト，ランダール・ダブリユー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コバーン，クレイグ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フイリツプス，ブライアン・テイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ルイス，エス・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フラリー，マーク・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： の構造を有しており、 式中の、 Ｘは、 −Ｎ（Ｒ⁴）−、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −ＳＯ₂−、 −ＳＯ−、 −ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nアリール−、または、 −ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣ_3-8シクロアルキル−であり、 ここにｎは１または２であり、 Ｊは、 −（ＣＨ₂）_m−、 −（ＣＨ₂）_mＮＨ−、 −ＳＯ₂ＮＨ−、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）_m−、 −ＮＨＳＯ₂−、 −ＳＯ₂−、または、 −（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−であり、 ここにｍは１または２であり、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は独立に、 水素、 アリール、 −ＣＯ₂Ｒ⁵、 アリールＣ_1-4アルキル、 ジアリールＣ_1-4アルキル、 ジシクロＣ_3-8アルキルＣ_1-4アルキル、 シクロＣ_3-8アルキルＣ_1-4アルキル （但し、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に水素またはＣ_1-4アルキル）、 １個または２個の置換基で置換された置換アリール［ここで、置 （但し、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に水素またはＣ_1-4アルキル）、 アリールオキシ、シクロＣ_3-8アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、また は、ヒドロキシから選択される］ Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個または２個のヘテロ原子をもつヘテロアリー ル、 １つまたは複数のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ベンジル、シクロヘキシ ルメチルもしくはアリールで置換されるかまたは未置換のシクロＣ_3-7アルキル 、 Ｃ_4-10の炭素環または二環 から選択されるか、 あるいは、Ｒ¹とＲ²とは、それらが結合した炭素と共にシクロＣ_3-7アルキル 環を形成しており、 Ｒ³は、 水素、 Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルケニル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 −ＮＨＲ⁷（但しＲ⁷は水素またはＣ_1-4アルキル）、または、 −ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂アリール であり、 Ａは、以下のフラグメント： （但し、ＢはＮまたはＣＨ）の１つから選択されていることを特徴とする化合物 及び医薬として許容されるその塩。 ２．以下の式Ｉ： の構造を有しており、 式中の、 Ｊは、（ＣＨ₂）_m、（ＣＨ₂）_mＮＨまたはＳＯ₂を表し、ｍは１または２であ り、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、 水素、 アリール、または、 １個または複数のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ベンジル、シクロヘキシ ルメチルもしくはアリールによって置換されるかまたは未置換のシクロＣ_3-7ア ルキル から選択され、 Ｒ³は、 水素、 Ｃ_1-4アルキル、または、 Ｃ_1-4アルケニル であり、 Ａは以下のフラグメント： （但し、ＢはＮまたはＣＨ） の１つから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物及び医薬として 許容されるその塩。 ３．以下の式Ｉ： の構造を有しており、 式中の、 Ｊは、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＨまたはＳＯ₂であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、 水素、 アリール、または、 シクロヘキシル から選択され、 Ｒ³は、 水素、 −ＣＨ＝ＣＨ₂、または、 −ＣＨ₂ＣＨ₃ であり、 Ａは以下のフラグメント： の１つから選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物及び医薬として 許容されるその塩。 ４．構造： を有している請求項３に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。 ５．請求項１に記載の化合物と医薬として許容される担体とを含んで成る組成物 。 ６．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る哺乳動物の 血液中のトロンビンを阻害する方法。 ７．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含ん で成る哺乳動物の血液中の血小板凝塊の形成を阻害する方法。 ８．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る哺乳動物の 血液中のフィブリンの形成を阻害する方法。 ９．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る哺乳動物の 血液中の血栓の形成を阻害する方法。 １０．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る保存血液 中のトロンビンを阻害する方法。 １１．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る保存血液 中の血小板凝塊の形成を阻害する方法。 １２．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る保存血液 中のフィブリンの形成を阻害する方法。 １３．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る保存血液 中の血栓の形成を阻害する方法。 １４．哺乳動物体内の血栓の形成阻害、血栓の形成予防、トロンビンの阻害、フ ィブリンの形成阻害及び血小板凝塊の形成阻害に有用な医薬を製造するための請 求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。