JP2001302516A - カスパーゼ阻害剤 - Google Patents
カスパーゼ阻害剤Info
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- JP2001302516A JP2001302516A JP2000129057A JP2000129057A JP2001302516A JP 2001302516 A JP2001302516 A JP 2001302516A JP 2000129057 A JP2000129057 A JP 2000129057A JP 2000129057 A JP2000129057 A JP 2000129057A JP 2001302516 A JP2001302516 A JP 2001302516A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なカスパーゼ阻害剤を提供するこ
と。 【解決手段】 ＰＧＥ1活性を有する化合物を有効成
分とするカスパーゼ阻害剤およびＰＧＴを介して細胞内
に取り込まれる性質を有する化合物を有効成分とするカ
スパーゼ阻害剤。
と。 【解決手段】 ＰＧＥ1活性を有する化合物を有効成
分とするカスパーゼ阻害剤およびＰＧＴを介して細胞内
に取り込まれる性質を有する化合物を有効成分とするカ
スパーゼ阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はカスパーゼ阻害剤に
関する。
関する。
【０００２】
【従来の技術】カスパーゼは、ＩＣＥ（インターロイキ
ン−１β変換酵素）ファミリープロテアーゼともいい、
細胞死の実行や炎症反応等に重要なサイトカイン［イン
ターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターフェロン
−γ−誘導因子（ＩＧＩＦ）など］のプロセシングに機
能する一群のシステインプロテアーゼである。線虫の細
胞死遺伝子産物ＣＥＤ−３とヒトＩＬ−１β変換酵素と
の相同性をもとに、哺乳類から多くの同族体が得られて
いて少なくとも１２種が知られている（生化学辞典第３
版、東京化学同人）。
ン−１β変換酵素）ファミリープロテアーゼともいい、
細胞死の実行や炎症反応等に重要なサイトカイン［イン
ターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターフェロン
−γ−誘導因子（ＩＧＩＦ）など］のプロセシングに機
能する一群のシステインプロテアーゼである。線虫の細
胞死遺伝子産物ＣＥＤ−３とヒトＩＬ−１β変換酵素と
の相同性をもとに、哺乳類から多くの同族体が得られて
いて少なくとも１２種が知られている（生化学辞典第３
版、東京化学同人）。
【０００３】カスパーゼ阻害剤としては、Ｚ−Ａｓｐ−
ＣＨ2−ＤＢＣ（カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパルチル
−α−［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メタ
ン）、ＹＶＡＤ−ＣＨＯ（アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ
−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルト−１−アルデ
ヒド），ＤＥＶＤ−ＣＨＯ（アセチル−Ｌ−アセパルチ
ル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルト−１
−アルデヒド）等が報告されている（特開平１１−２２
８３５２号公報）。
ＣＨ2−ＤＢＣ（カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパルチル
−α−［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メタ
ン）、ＹＶＡＤ−ＣＨＯ（アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ
−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルト−１−アルデ
ヒド），ＤＥＶＤ−ＣＨＯ（アセチル−Ｌ−アセパルチ
ル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパルト−１
−アルデヒド）等が報告されている（特開平１１−２２
８３５２号公報）。
【０００４】一方、プロスタグランジン・トランスポー
ター（以下、ＰＧＴ）は、生体内においてプロスタグラ
ンジン（以下、ＰＧ）類を担体介在的（ｃａｒｒｉｅｒ
−ｍｅｄｉａｔｅｄ）に輸送する性質を有する。ＰＧ類
はＰＧＴを介して生体膜を通過し、その細胞内で生理活
性を発現する、あるいは酵素などによる代謝分解を受け
る。ＰＧＴは生体内では肺、腎臓、脳などに存在するこ
とが知られており、またＰＧＴをコードする遺伝子の配
列も確認されている（サイエンス、２６８巻、８６６〜
８６９頁、１９９５年）。
ター（以下、ＰＧＴ）は、生体内においてプロスタグラ
ンジン（以下、ＰＧ）類を担体介在的（ｃａｒｒｉｅｒ
−ｍｅｄｉａｔｅｄ）に輸送する性質を有する。ＰＧ類
はＰＧＴを介して生体膜を通過し、その細胞内で生理活
性を発現する、あるいは酵素などによる代謝分解を受け
る。ＰＧＴは生体内では肺、腎臓、脳などに存在するこ
とが知られており、またＰＧＴをコードする遺伝子の配
列も確認されている（サイエンス、２６８巻、８６６〜
８６９頁、１９９５年）。
【０００５】このＰＧＴを通過する（くぐり抜ける）物
質の一つがＰＧである。特に肺のＰＧＴにおける透過試
験において、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2が高い透過速度（Ｋｍ）
を有すると報告されている（上記のサイエンス誌を参照
のこと）。
質の一つがＰＧである。特に肺のＰＧＴにおける透過試
験において、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2が高い透過速度（Ｋｍ）
を有すると報告されている（上記のサイエンス誌を参照
のこと）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、カス
パーゼ阻害剤を提供することにある。
パーゼ阻害剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の事情
を考慮に入れて研究を行った結果、ＰＧＥ1がカスパー
ゼ阻害作用を有することを見出した。さらにこのカスパ
ーゼ阻害作用にＰＧＴが関与することを見出して、本発
明を完成した。
を考慮に入れて研究を行った結果、ＰＧＥ1がカスパー
ゼ阻害作用を有することを見出した。さらにこのカスパ
ーゼ阻害作用にＰＧＴが関与することを見出して、本発
明を完成した。
【０００８】本発明は、ＰＧＥ1活性を有する化合物を
有効成分とするカスパーゼ阻害剤およびＰＧＴを介して
細胞内に取り込まれる性質を有する化合物を有効成分と
するカスパーゼ阻害剤に係るものである。以下に詳細を
説明する。
有効成分とするカスパーゼ阻害剤およびＰＧＴを介して
細胞内に取り込まれる性質を有する化合物を有効成分と
するカスパーゼ阻害剤に係るものである。以下に詳細を
説明する。
【０００９】
【発明の実施の形態】ＰＧＥ1活性を有する化合物と
は、ＰＧＥ1そのもの、ＰＧＥ1活性を有する誘導体、生
体内においてＰＧＥ1に変換されてＰＧＥ1活性を発現す
るもの（ＰＧＥ1前駆体）等を含む概念である。以下、
ＰＧＥ1類と呼称する。
は、ＰＧＥ1そのもの、ＰＧＥ1活性を有する誘導体、生
体内においてＰＧＥ1に変換されてＰＧＥ1活性を発現す
るもの（ＰＧＥ1前駆体）等を含む概念である。以下、
ＰＧＥ1類と呼称する。
【００１０】ＰＧＥ1活性を有する誘導体としては７−
チオ体（特開昭５８−１１０５６２号公報）等が挙げら
れる。具体的には７−チオ−ＰＧＥ1等が例示される。
チオ体（特開昭５８−１１０５６２号公報）等が挙げら
れる。具体的には７−チオ−ＰＧＥ1等が例示される。
【００１１】本発明で使用し得るＰＧＥ1前駆体は、生
体内において、ＰＧＥ1に変換されＰＧＥ1活性を発現し
うる化合物であれば、特に限定されない。
体内において、ＰＧＥ1に変換されＰＧＥ1活性を発現し
うる化合物であれば、特に限定されない。
【００１２】ＰＧＥ1前駆体としては、例えば、ＰＧＥ1
のアルキルエステル体（特開昭５９−２１６８２０号公
報）、アルコキシカルボニルアルキルエステル体または
アシルオキシアルキルエステル体（特開昭５９−２０６
３４４号公報、同６０−１３７７９号公報）、９−アシ
ルオキシ体（特開昭５８−３９６６０号公報、特開平３
−２０４８５３号公報、同５−２１３８６２号公報）、
７−チオ誘導体（特開昭５８−１１０５６２号公報）、
（アルキルカルボニルオキシ）エチルエステル体、２−
（アルキルオキシアセトキシ）エチル体（特開平９−１
１０８２８号公報）、１，３−ビス（アルキルカルボニ
ルオキシ）−２−プロピルエステル体（特開平９−１２
４５９３号公報）等が挙げられる。
のアルキルエステル体（特開昭５９−２１６８２０号公
報）、アルコキシカルボニルアルキルエステル体または
アシルオキシアルキルエステル体（特開昭５９−２０６
３４４号公報、同６０−１３７７９号公報）、９−アシ
ルオキシ体（特開昭５８−３９６６０号公報、特開平３
−２０４８５３号公報、同５−２１３８６２号公報）、
７−チオ誘導体（特開昭５８−１１０５６２号公報）、
（アルキルカルボニルオキシ）エチルエステル体、２−
（アルキルオキシアセトキシ）エチル体（特開平９−１
１０８２８号公報）、１，３−ビス（アルキルカルボニ
ルオキシ）−２−プロピルエステル体（特開平９−１２
４５９３号公報）等が挙げられる。
【００１３】アルキルエステル体、アルコキシカルボニ
ルアルキルエステル体、アシルオキシアルキルエステル
体におけるアルキルは、好ましくは炭素数１〜３０、よ
り好ましくは炭素数１〜１０のアルキルである。アルコ
キシカルボニルアルキルエステル体におけるアルコキシ
は、好ましくは炭素数１〜１５、より好ましくは炭素数
３〜１０のアルコキシである。アシルオキシアルキルエ
ステル体におけるアシルは、好ましくは炭素数１〜１
５、より好ましくは炭素３〜１０のアシルである。９−
アシルオキシ体におけるアシルは、好ましくは炭素数２
〜６、より好ましくは炭素数２〜４のアシルである。
ルアルキルエステル体、アシルオキシアルキルエステル
体におけるアルキルは、好ましくは炭素数１〜３０、よ
り好ましくは炭素数１〜１０のアルキルである。アルコ
キシカルボニルアルキルエステル体におけるアルコキシ
は、好ましくは炭素数１〜１５、より好ましくは炭素数
３〜１０のアルコキシである。アシルオキシアルキルエ
ステル体におけるアシルは、好ましくは炭素数１〜１
５、より好ましくは炭素３〜１０のアシルである。９−
アシルオキシ体におけるアシルは、好ましくは炭素数２
〜６、より好ましくは炭素数２〜４のアシルである。
【００１４】ＰＧＥ1のアルキルエステル体としては、
具体的には、ＰＧＥ1メチルエステル、ＰＧＥ1エチルエ
ステル、ＰＧＥ1プロピルエステル、ＰＧＥ1ブチルエス
テル、ＰＧＥ1ペンチルエステル、ＰＧＥ1オクチルエス
テル等が挙げられる。ＰＧＥ1のアルコキシカルボニル
アルキルエステル体としては、具体的には、ＰＧＥ1ブ
トキシカルボニルメチルエステル、ＰＧＥ1ヘキシルオ
キシカルボニルメチルエステル、ＰＧＥ1オクチルオキ
シカルボニルメチルエステル、ＰＧＥ1デシルオキシカ
ルボニルメチルエステル等が挙げられる。ＰＧＥ1のア
シルオキシアルキルエステル体としては、具体的には、
ＰＧＥ1アセトキシメチルエステル、ＰＧＥ1ピバロイル
オキシメチルエステル、ＰＧＥ1１−アセトキシエチル
エステル、ＰＧＥ1１−ヘキサノイルオキシエチルエス
テル、ＰＧＥ1１−デカノイルオキシエチルエステル等
が挙げられる。
具体的には、ＰＧＥ1メチルエステル、ＰＧＥ1エチルエ
ステル、ＰＧＥ1プロピルエステル、ＰＧＥ1ブチルエス
テル、ＰＧＥ1ペンチルエステル、ＰＧＥ1オクチルエス
テル等が挙げられる。ＰＧＥ1のアルコキシカルボニル
アルキルエステル体としては、具体的には、ＰＧＥ1ブ
トキシカルボニルメチルエステル、ＰＧＥ1ヘキシルオ
キシカルボニルメチルエステル、ＰＧＥ1オクチルオキ
シカルボニルメチルエステル、ＰＧＥ1デシルオキシカ
ルボニルメチルエステル等が挙げられる。ＰＧＥ1のア
シルオキシアルキルエステル体としては、具体的には、
ＰＧＥ1アセトキシメチルエステル、ＰＧＥ1ピバロイル
オキシメチルエステル、ＰＧＥ1１−アセトキシエチル
エステル、ＰＧＥ1１−ヘキサノイルオキシエチルエス
テル、ＰＧＥ1１−デカノイルオキシエチルエステル等
が挙げられる。
【００１５】ＰＧＥ1の９−アシルオキシ体としては、
例えば、次の一般式（Ｉ）で示される化合物が挙げられ
る。
例えば、次の一般式（Ｉ）で示される化合物が挙げられ
る。
【００１６】
【化１】
【００１７】〔式中、Ｒ1はアシル、Ｒ2はアルキル、Ｒ
3は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ4は水素原子また
は水酸基の保護基、Ｒ5はアルキルを示す。〕
3は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ4は水素原子また
は水酸基の保護基、Ｒ5はアルキルを示す。〕
【００１８】Ｒ1で示されるアシルは、炭素数２〜６、
好ましくは炭素数２〜４のアシルであり、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等が挙げられる。Ｒ2で示されるアルキルは、炭素数
１〜３０、好ましくは炭素数１〜４のアルキルであり、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ヘキシル、オクチル、デシル、イコシル等が挙げら
れる。Ｒ3またはＲ4で示される水酸基の保護基として
は、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾ
イルなど）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェニル
エチルなど）等が挙げられる。Ｒ5で示されるアルキル
は、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数５〜７のアルキ
ルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−メ
チルヘキシル、オクチル、デシル等が挙げられる。
好ましくは炭素数２〜４のアシルであり、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等が挙げられる。Ｒ2で示されるアルキルは、炭素数
１〜３０、好ましくは炭素数１〜４のアルキルであり、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ヘキシル、オクチル、デシル、イコシル等が挙げら
れる。Ｒ3またはＲ4で示される水酸基の保護基として
は、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾ
イルなど）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェニル
エチルなど）等が挙げられる。Ｒ5で示されるアルキル
は、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数５〜７のアルキ
ルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−メ
チルヘキシル、オクチル、デシル等が挙げられる。
【００１９】ＰＧＥ1の９−アシルオキシ体としては、
具体的には、メチル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ
−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オ
エート、メチル ９，１１α，１５Ｓ−トリアセトキシ
−プロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエート、メチ
ル ９，１５Ｒ−ジアセトキシ−１１α−ヒドロキシプ
ロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエート、メチル
９，１５Ｓ−ジアセトキシ−１１α−ヒドロキシプロス
タ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエート、ブチル９−ア
セトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７Ｓ，２
０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエ
ート、ブチル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒ
ドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエー
ト、ブチル９−ブチリルオキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒ
ドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエー
ト、ブチル ９，１１α−ジアセトキシ−１５Ｓ−ヒド
ロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ
−ジエン−１−オエート等が挙げられる。
具体的には、メチル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ
−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オ
エート、メチル ９，１１α，１５Ｓ−トリアセトキシ
−プロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエート、メチ
ル ９，１５Ｒ−ジアセトキシ−１１α−ヒドロキシプ
ロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエート、メチル
９，１５Ｓ−ジアセトキシ−１１α−ヒドロキシプロス
タ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエート、ブチル９−ア
セトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７Ｓ，２
０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエ
ート、ブチル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒ
ドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエー
ト、ブチル９−ブチリルオキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒ
ドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエー
ト、ブチル ９，１１α−ジアセトキシ−１５Ｓ−ヒド
ロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ
−ジエン−１−オエート等が挙げられる。
【００２０】ＰＧＥ1の７−チオ誘導体は、上記の各種
ＰＧＥ1前駆体における７位のＣＨ2がＳで置換されたも
のを意味する。具体的には７−チオ−ＰＧＥ1メチルエ
ステル、７−チオ−ＰＧＥ1エチルエステル、７−チオ
−ＰＧＥ1ブトキシカルボニルメチルエステル、７−チ
オ−ＰＧＥ1ピバロイルオキシメチルエステル、ブチル
７−チオ−９−ブチリルオキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒ
ドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエート
等が挙げられる。
ＰＧＥ1前駆体における７位のＣＨ2がＳで置換されたも
のを意味する。具体的には７−チオ−ＰＧＥ1メチルエ
ステル、７−チオ−ＰＧＥ1エチルエステル、７−チオ
−ＰＧＥ1ブトキシカルボニルメチルエステル、７−チ
オ−ＰＧＥ1ピバロイルオキシメチルエステル、ブチル
７−チオ−９−ブチリルオキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒ
ドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエート
等が挙げられる。
【００２１】ＰＧＥ1の（アルキルカルボニルオキシ）
エチルエステル体、２−（アルキルオキシアセトキシ）
エチル体における、アルキルは炭素数１０〜２０を有す
る。具体例としては、ＰＧＥ1（ドデカノイルオキシ）
エチルエステル、ＰＧＥ1２−（デキサデシルオキシア
セトキシ）エチルエステル、ＰＧＥ1２−（ドデシルオ
キシアセトキシ）エチルエステルなどが例示される。
エチルエステル体、２−（アルキルオキシアセトキシ）
エチル体における、アルキルは炭素数１０〜２０を有す
る。具体例としては、ＰＧＥ1（ドデカノイルオキシ）
エチルエステル、ＰＧＥ1２−（デキサデシルオキシア
セトキシ）エチルエステル、ＰＧＥ1２−（ドデシルオ
キシアセトキシ）エチルエステルなどが例示される。
【００２２】ＰＧＥ1の１，３−ビス（アルキルカルボ
ニルオキシ）−２−プロピルエステル体における、アル
キルは炭素数４〜１２を有する。具体例としては、ＰＧ
Ｅ1１，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）−２−プロピ
ルエステル、ＰＧＥ1１，３−ビス（ドデカノイルオキ
シ）−２−プロピルエステルなどが例示される。
ニルオキシ）−２−プロピルエステル体における、アル
キルは炭素数４〜１２を有する。具体例としては、ＰＧ
Ｅ1１，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）−２−プロピ
ルエステル、ＰＧＥ1１，３−ビス（ドデカノイルオキ
シ）−２−プロピルエステルなどが例示される。
【００２３】本発明における有効成分のもう一つの態様
は、ＰＧＴを介して細胞内に取り込まれる性質を有する
化合物である。より好ましくは、ＰＧＴに親和性を有
し、かつＰＧＴを介して細胞内に取り込まれる性質を有
する化合物である。本発明において、「ＰＧＴに親和性
を有する」とは、具体的には、ヒトＰＧＴを強制発現し
たＨｅｌａ細胞を用いた細胞内取り込みを測定する系に
おいて、Ｋｍが１００ｎＭ以下程度であればよい。ま
た、「ＰＧＴを介して細胞内に取り込まれる」とは、具
体的には、分化したＰＣ１２細胞を用い、トリチウム標
識物と３７℃で１０分間インキュベーション後に細胞内
の放射活性を測定する系において、７０ｆｍｏｌ／ｍｇ
蛋白以上程度の水準にあればよい。このような化合物と
しては、上記のＰＧＥ1類の他、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2 α、
ＰＧＤ2等またはその活性誘導体、前駆体、あるいはこ
れらの化合物と同程度のＰＧＴ親和性およびＰＧＴを介
して細胞内に取り込まれる性質を有するものなどが例示
される。好ましくは、ＰＧＴを介して細胞内に取り込ま
れる性質を有する新規物質、またはＰＧＴを介して細胞
内に取り込まれる性質を有することが知られていない既
知物質である。
は、ＰＧＴを介して細胞内に取り込まれる性質を有する
化合物である。より好ましくは、ＰＧＴに親和性を有
し、かつＰＧＴを介して細胞内に取り込まれる性質を有
する化合物である。本発明において、「ＰＧＴに親和性
を有する」とは、具体的には、ヒトＰＧＴを強制発現し
たＨｅｌａ細胞を用いた細胞内取り込みを測定する系に
おいて、Ｋｍが１００ｎＭ以下程度であればよい。ま
た、「ＰＧＴを介して細胞内に取り込まれる」とは、具
体的には、分化したＰＣ１２細胞を用い、トリチウム標
識物と３７℃で１０分間インキュベーション後に細胞内
の放射活性を測定する系において、７０ｆｍｏｌ／ｍｇ
蛋白以上程度の水準にあればよい。このような化合物と
しては、上記のＰＧＥ1類の他、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2 α、
ＰＧＤ2等またはその活性誘導体、前駆体、あるいはこ
れらの化合物と同程度のＰＧＴ親和性およびＰＧＴを介
して細胞内に取り込まれる性質を有するものなどが例示
される。好ましくは、ＰＧＴを介して細胞内に取り込ま
れる性質を有する新規物質、またはＰＧＴを介して細胞
内に取り込まれる性質を有することが知られていない既
知物質である。
【００２４】本発明の化合物は、例えば、シクロデキス
トリン（ＣＤ）包接化、リポソーム化、エタノール溶液
化、脂肪乳剤化等、適当な形態に製剤化することにより
使用することができる。さらに必要に応じて、通常の製
剤化技術を施してもよい。
トリン（ＣＤ）包接化、リポソーム化、エタノール溶液
化、脂肪乳剤化等、適当な形態に製剤化することにより
使用することができる。さらに必要に応じて、通常の製
剤化技術を施してもよい。
【００２５】脂肪乳剤化は、例えば、当該化合物、油成
分［大豆油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油などの植物
油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等］、乳化剤
（リン脂質、界面活性剤等）などを混合、加熱して溶液
とした後に、必要量の水を加え、乳化機（ホモジナイザ
ー、高圧噴射型、超音波型等）を用いて、乳化・均質化
処理を行うことにより実施される（特開昭５８−２２２
０１４号公報、特開平３−６９３４０号公報、同８−４
０８９１号公報等）。リン脂質として、ホスファチジル
エタノールアミンを実質的に含まない卵黄リン脂質を用
いることもできる（特開昭６０−１４９５２４号公
報）。脂肪乳剤は凍結乾燥化することもできる（特開平
５−４３４５０号公報、同９−１３６８３６号公報
等）。また、脂肪乳剤化に際し、乳化補助剤、安定化
剤、等張化剤などを添加してもよい。乳化補助剤として
は、脂肪酸、脂肪族アミン等が例示される。安定化剤と
しては、コレステロール類、ホスファチジン酸等が例示
される。等張化剤としては、グリセリン、糖類（例え
ば、ブドウ糖、ソルビトール、果糖など）等が例示され
る。脂肪乳剤中における当該有効成分の含有量は０．１
〜１００μｇ／ｍｌ程度である。
分［大豆油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油などの植物
油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等］、乳化剤
（リン脂質、界面活性剤等）などを混合、加熱して溶液
とした後に、必要量の水を加え、乳化機（ホモジナイザ
ー、高圧噴射型、超音波型等）を用いて、乳化・均質化
処理を行うことにより実施される（特開昭５８−２２２
０１４号公報、特開平３−６９３４０号公報、同８−４
０８９１号公報等）。リン脂質として、ホスファチジル
エタノールアミンを実質的に含まない卵黄リン脂質を用
いることもできる（特開昭６０−１４９５２４号公
報）。脂肪乳剤は凍結乾燥化することもできる（特開平
５−４３４５０号公報、同９−１３６８３６号公報
等）。また、脂肪乳剤化に際し、乳化補助剤、安定化
剤、等張化剤などを添加してもよい。乳化補助剤として
は、脂肪酸、脂肪族アミン等が例示される。安定化剤と
しては、コレステロール類、ホスファチジン酸等が例示
される。等張化剤としては、グリセリン、糖類（例え
ば、ブドウ糖、ソルビトール、果糖など）等が例示され
る。脂肪乳剤中における当該有効成分の含有量は０．１
〜１００μｇ／ｍｌ程度である。
【００２６】シクロデキストリン（ＣＤ）包接化は、例
えば、当該化合物を溶媒（エタノール等）に溶解した溶
液に、シクロデキストリンを水等に加温溶解した溶液を
加えた後、冷却し、析出した沈澱を濾過し、減圧乾燥す
ることにより行うことができる。シクロデキストリンと
しては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキスト
リンおよびγ−シクロデキストリンが挙げられる。ＣＤ
包接化の例としては、特公昭５２−３１４０４号公報に
記載の方法が挙げられる。
えば、当該化合物を溶媒（エタノール等）に溶解した溶
液に、シクロデキストリンを水等に加温溶解した溶液を
加えた後、冷却し、析出した沈澱を濾過し、減圧乾燥す
ることにより行うことができる。シクロデキストリンと
しては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキスト
リンおよびγ−シクロデキストリンが挙げられる。ＣＤ
包接化の例としては、特公昭５２−３１４０４号公報に
記載の方法が挙げられる。
【００２７】リポソーム化は、例えば、リン脂質を溶媒
（クロロホルム等）に溶解させた溶液に、当該化合物を
溶媒（エタノール等）に溶解した溶液を加えた後、溶媒
を留去し、これにリン酸緩衝液を加え、振盪、超音波処
理および遠心分離した後、上清をメンブランフィルター
等で濾過することにより行うことができる。リポソーム
化の例としては、ケミカル・アブストラクト９３巻１１
３６ｆ（１９８０年）、同９５巻９１２３１ｗ（１９８
１年）に記載の方法が挙げられる。
（クロロホルム等）に溶解させた溶液に、当該化合物を
溶媒（エタノール等）に溶解した溶液を加えた後、溶媒
を留去し、これにリン酸緩衝液を加え、振盪、超音波処
理および遠心分離した後、上清をメンブランフィルター
等で濾過することにより行うことができる。リポソーム
化の例としては、ケミカル・アブストラクト９３巻１１
３６ｆ（１９８０年）、同９５巻９１２３１ｗ（１９８
１年）に記載の方法が挙げられる。
【００２８】エタノール溶液化は、当該化合物をエタノ
ールに溶解することにより行うことができる。エタノー
ル溶液中の当該有効成分の含有量は通常１〜１０００μ
ｇ／ｍｌ程度である。なお、当該エタノール溶液剤は用
時、生理食塩水またはブドウ糖液等で希釈して用いる。
ールに溶解することにより行うことができる。エタノー
ル溶液中の当該有効成分の含有量は通常１〜１０００μ
ｇ／ｍｌ程度である。なお、当該エタノール溶液剤は用
時、生理食塩水またはブドウ糖液等で希釈して用いる。
【００２９】本発明の薬剤の投与量は、患者の病態、性
別、年齢、体重に応じて適宜選択できる。投与経路とし
ては、経口、非経口のいずれでもよい。好ましくは、注
射剤等の形態として非経口的に投与することができ、特
に静脈内投与が好ましい。投与量としては、成人１日当
たり、例えば当該有効成分として１〜１０００μｇ程度
が例示される。好ましくは、０．０１〜１０００ｎｇ／
ｋｇ体重／分の割合で１日１回静脈内に持続注入するこ
とにより行う。
別、年齢、体重に応じて適宜選択できる。投与経路とし
ては、経口、非経口のいずれでもよい。好ましくは、注
射剤等の形態として非経口的に投与することができ、特
に静脈内投与が好ましい。投与量としては、成人１日当
たり、例えば当該有効成分として１〜１０００μｇ程度
が例示される。好ましくは、０．０１〜１０００ｎｇ／
ｋｇ体重／分の割合で１日１回静脈内に持続注入するこ
とにより行う。
【００３０】
【実施例】本発明をより詳細に説明するために、実施例
および実験例を挙げるが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。
および実験例を挙げるが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。
【００３１】実施例１（ＣＤ包接化） ＰＧＥ1１７ｍｇをエタノール０．２ｍｌに溶解した溶
液に、β−シクロデキストリン２５７ｍｇを水６ｍｌに
加温溶解して調製した溶液を加え、４５℃で加温溶解し
た後に室温に冷却し、沈澱を析出させた。これを０℃で
一夜放置後に濾過し、５０％エタノール水溶液で洗浄し
て減圧乾燥することにより、ＣＤ包接化製剤を調製し
た。
液に、β−シクロデキストリン２５７ｍｇを水６ｍｌに
加温溶解して調製した溶液を加え、４５℃で加温溶解し
た後に室温に冷却し、沈澱を析出させた。これを０℃で
一夜放置後に濾過し、５０％エタノール水溶液で洗浄し
て減圧乾燥することにより、ＣＤ包接化製剤を調製し
た。
【００３２】実施例２（リポソーム化） 卵黄ホスファチジルコリン６０ｍｇおよびオレイルアミ
ン１１ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解後、ＰＧＥ1３
０μｇをエタノール１００μｌに溶解した溶液をこれに
加え、ナス型フラスコに入れ、ロータリーエバポレータ
ーで溶媒を留去した。０．１Ｍ等張化リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ５）１ｍｌを加え、振盪、超音波処理（ソニケート）
および遠心分離後に、上清を０．２μｍのメンブランフ
ィルターで濾過し、リポソーム製剤を回収し、調製し
た。
ン１１ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解後、ＰＧＥ1３
０μｇをエタノール１００μｌに溶解した溶液をこれに
加え、ナス型フラスコに入れ、ロータリーエバポレータ
ーで溶媒を留去した。０．１Ｍ等張化リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ５）１ｍｌを加え、振盪、超音波処理（ソニケート）
および遠心分離後に、上清を０．２μｍのメンブランフ
ィルターで濾過し、リポソーム製剤を回収し、調製し
た。
【００３３】実施例３（エタノール溶液化） ＰＧＥ1５００μｇをエタノール１ｍｌに溶解すること
により、エタノール溶液剤を調製した。用時、生理食塩
水またはブドウ糖液等で希釈して用いる。
により、エタノール溶液剤を調製した。用時、生理食塩
水またはブドウ糖液等で希釈して用いる。
【００３４】実施例４（脂肪乳剤化） 精製大豆油３０ｇに精製卵黄リン脂質５．４ｇ、ＰＧＥ
1１．５ｍｇおよびオレイン酸０．７２ｇを加え、４０
〜７５℃で加熱溶解した。これに蒸留水２００ｍｌを加
え、次いで日本薬局方グリセリン７．５ｇを加え、２０
〜４０℃の注射用蒸留水で全量を３００ｍｌとし、ホモ
ジナイザーで粗乳化した。さらにマントン−ガウリン型
ホモジナイザーを用い、高圧下で乳化した。こうして、
均質化された極めて微細のＰＧＥ1を含有する脂肪乳剤
を得た。この乳剤の平均粒子径は０．２〜０．４μｍで
あり、１μｍ以上の粒子を含有しなかった。
1１．５ｍｇおよびオレイン酸０．７２ｇを加え、４０
〜７５℃で加熱溶解した。これに蒸留水２００ｍｌを加
え、次いで日本薬局方グリセリン７．５ｇを加え、２０
〜４０℃の注射用蒸留水で全量を３００ｍｌとし、ホモ
ジナイザーで粗乳化した。さらにマントン−ガウリン型
ホモジナイザーを用い、高圧下で乳化した。こうして、
均質化された極めて微細のＰＧＥ1を含有する脂肪乳剤
を得た。この乳剤の平均粒子径は０．２〜０．４μｍで
あり、１μｍ以上の粒子を含有しなかった。
【００３５】実施例５〜８ 実施例３のＰＧＥ1の代わりに、ＰＧＥ1エチルエステル
（実施例５）、ＰＧＥ1ピバロイルオキシメチルエステ
ル（実施例６）、ＰＧＥ1オクチルオキシカルボニルメ
チルエステル（実施例７）、ブチル ９−ブチリルオキ
シ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３
Ｅ−ジエン−１−オエート（実施例８）を用いる以外は
実施例３の方法に準じて、製剤化を施した。
（実施例５）、ＰＧＥ1ピバロイルオキシメチルエステ
ル（実施例６）、ＰＧＥ1オクチルオキシカルボニルメ
チルエステル（実施例７）、ブチル ９−ブチリルオキ
シ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３
Ｅ−ジエン−１−オエート（実施例８）を用いる以外は
実施例３の方法に準じて、製剤化を施した。
【００３６】実験例１ アミロイドベータペプチドによるカスパーゼ−２および
同−３の活性化に対するＰＧＥ1の抑制効果を調べた。
同−３の活性化に対するＰＧＥ1の抑制効果を調べた。
【００３７】１）ラット大脳皮質ニューロンの培養方法 胎生１７または１８日齢のラット胎児の大脳より皮質部
位を氷冷下で摘出し、細断後、神経細胞分散液（ＳＵＭ
ＩＬＯＮ）を用いて、細胞を分散させた。その後、予
め、ポリエチレンイミンコートした培養フラスコに細胞
を１．５×１０5個／ｃｍ2の密度で播き、４日間培養
後、次の試験に供した。なお、培養液は、Ｂ２７サプリ
メント（１／５０容量）、２−メルカプトエタノール
（２７．５μＭ）、Ｌ−グルタミン酸（２５μＭ）およ
びグルタミン（０．５ｍＭ）を添加したＮｅｕｒｏｂａ
ｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ギブコ社製）を用いた。
位を氷冷下で摘出し、細断後、神経細胞分散液（ＳＵＭ
ＩＬＯＮ）を用いて、細胞を分散させた。その後、予
め、ポリエチレンイミンコートした培養フラスコに細胞
を１．５×１０5個／ｃｍ2の密度で播き、４日間培養
後、次の試験に供した。なお、培養液は、Ｂ２７サプリ
メント（１／５０容量）、２−メルカプトエタノール
（２７．５μＭ）、Ｌ−グルタミン酸（２５μＭ）およ
びグルタミン（０．５ｍＭ）を添加したＮｅｕｒｏｂａ
ｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ギブコ社製）を用いた。
【００３８】２）アミロイドベータペプチドによるアポ
トーシスの誘導とＰＧＥ1の添加 アミロイドベータペプチド２５−３５（Ａβ25-35）
を、１ｍＭの濃度になるように蒸留水に溶解し、３７℃
で約１週間インキュベートし、Ａｇｅｄ−Ａβ25-3 5を
調製した。神経細胞へのアポトーシスの誘導は、１０μ
ＭのＡｇｅｄ−Ａβ2 5-35を含む上記培養液（Ｌ−グル
タミン酸は除く）に交換することによって行った。ま
た、ＰＧＥ1はエタノールに溶解後、Ａｇｅｄ−Ａβ
25-35を添加する時に同時に培養液に添加した。その終
濃度は０．１または１μＭとした。なお、各群とも例数
は３とした。
トーシスの誘導とＰＧＥ1の添加 アミロイドベータペプチド２５−３５（Ａβ25-35）
を、１ｍＭの濃度になるように蒸留水に溶解し、３７℃
で約１週間インキュベートし、Ａｇｅｄ−Ａβ25-3 5を
調製した。神経細胞へのアポトーシスの誘導は、１０μ
ＭのＡｇｅｄ−Ａβ2 5-35を含む上記培養液（Ｌ−グル
タミン酸は除く）に交換することによって行った。ま
た、ＰＧＥ1はエタノールに溶解後、Ａｇｅｄ−Ａβ
25-35を添加する時に同時に培養液に添加した。その終
濃度は０．１または１μＭとした。なお、各群とも例数
は３とした。
【００３９】３）カスパーゼ−２および同−３活性測定
方法 アポトーシス誘導の８時間後、細胞を氷冷したＰＢＳ
（−）で洗浄し、ｌｙｓａｔｅ緩衝液で細胞を溶解し、
氷中で約１０分間放置後、遠心分離（１２０００ｒｐｍ
／３分間）し、上清を採取した。この上清中のカスパー
ゼ−２および同−３の活性を、それぞれの特異的蛍光基
質である、Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−
ＡＦＣおよびＡｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＡＦＣ
（ＡＦＣは７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリ
ンの略。共にＭＢＬ社製）を用いて測定した。活性単位
はいずれもｐｍｏｌｅＡＦＣ／ｍｉｎ／ｍｇ蛋白であ
る。結果を表１に示す。
方法 アポトーシス誘導の８時間後、細胞を氷冷したＰＢＳ
（−）で洗浄し、ｌｙｓａｔｅ緩衝液で細胞を溶解し、
氷中で約１０分間放置後、遠心分離（１２０００ｒｐｍ
／３分間）し、上清を採取した。この上清中のカスパー
ゼ−２および同−３の活性を、それぞれの特異的蛍光基
質である、Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−
ＡＦＣおよびＡｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＡＦＣ
（ＡＦＣは７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリ
ンの略。共にＭＢＬ社製）を用いて測定した。活性単位
はいずれもｐｍｏｌｅＡＦＣ／ｍｉｎ／ｍｇ蛋白であ
る。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】表中、##はＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定によ
り、コントロール群との間に危険率１％未満で有意差が
あることを、**はＤｕｎｎｅｔｔの方法により、溶媒群
との間に危険率１％未満で有意差があることを示す。
り、コントロール群との間に危険率１％未満で有意差が
あることを、**はＤｕｎｎｅｔｔの方法により、溶媒群
との間に危険率１％未満で有意差があることを示す。
【００４２】ＰＧＥ1はカスパーゼ−２および同−３の
活性を有意に抑制することが判明した。
活性を有意に抑制することが判明した。
【００４３】４）ＰＧＴの関与について ＰＧＴ阻害薬であるブロムクレゾール・グリーン（Ｂｒ
ＣＧ：エタノールに溶解）も上記操作と同時に添加し
（終濃度は６０μＭ）、また、アポトーシス誘導の４８
時間前よりＰＧＴのアンチセンスオリゴヌクレオチド
（ＡＳ：５’−ＧＧＣＴＴＧＡＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＣ
ＡＴ−３’）またはセンスオリゴヌクレオチド（Ｓ：
５’−ＡＴＧＧＧＧＣＴＣＣＴＧＣＴＣＡＡＧＣＣ−
３’）で処理（終濃度は１．５μＭ）した細胞を用い
て、同様の実験を行った。例数は４とした。結果を表
２、表３に示す。
ＣＧ：エタノールに溶解）も上記操作と同時に添加し
（終濃度は６０μＭ）、また、アポトーシス誘導の４８
時間前よりＰＧＴのアンチセンスオリゴヌクレオチド
（ＡＳ：５’−ＧＧＣＴＴＧＡＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＣ
ＡＴ−３’）またはセンスオリゴヌクレオチド（Ｓ：
５’−ＡＴＧＧＧＧＣＴＣＣＴＧＣＴＣＡＡＧＣＣ−
３’）で処理（終濃度は１．５μＭ）した細胞を用い
て、同様の実験を行った。例数は４とした。結果を表
２、表３に示す。
【００４４】
【表２】
【００４５】表中の##、**は上記と同意義である。$は
Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法により、ＰＧＥ1投与群と
の間に危険率５％未満で有意差があることを示す。
Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法により、ＰＧＥ1投与群と
の間に危険率５％未満で有意差があることを示す。
【００４６】ＰＧＴ阻害剤であるＢｒＣＧが共存する
と、ＰＧＥ1のカスパーゼ阻害作用は有意に抑制される
ことが判明した。このことは、本用途の作用機作にＰＧ
Ｔが関与することを示唆するものであった。
と、ＰＧＥ1のカスパーゼ阻害作用は有意に抑制される
ことが判明した。このことは、本用途の作用機作にＰＧ
Ｔが関与することを示唆するものであった。
【００４７】
【表３】
【００４８】表中の##、**は上記と同意義である。$$は
Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法により、ＰＧＥ1投与群と
の間で危険率１％未満で有意差があることを示す。
Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法により、ＰＧＥ1投与群と
の間で危険率１％未満で有意差があることを示す。
【００４９】ＰＧＴ阻害剤であるＰＧＴアンチセンスが
共存すると、ＰＧＥ1のカスパーゼ阻害作用は有意に抑
制されることが判明した。このことは、本用途の作用機
作にＰＧＴが関与することを示唆するものであった。
共存すると、ＰＧＥ1のカスパーゼ阻害作用は有意に抑
制されることが判明した。このことは、本用途の作用機
作にＰＧＴが関与することを示唆するものであった。
【００５０】実験例２（毒性試験） 実施例４で調製した本発明の予防治療剤をマウス、ラッ
トおよびイヌにＰＧＥ1として２５０μｇ／ｋｇ体重ま
で静脈内投与しても死亡例はなく、重篤な毒性は発現し
なかった。
トおよびイヌにＰＧＥ1として２５０μｇ／ｋｇ体重ま
で静脈内投与しても死亡例はなく、重篤な毒性は発現し
なかった。
【００５１】
【発明の効果】本発明のＰＧＥ1活性を有する化合物、
あるいはＰＧＴを介して細胞内に取り込まれる性質を有
する化合物は、カスパーゼ阻害作用を有することから、
哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネ
コ、ヒト等）におけるカスパーゼが関与する疾患の予防
治療剤として、特に、全身性炎症性疾患、炎症性大腸疾
患、乾癬・角化症・湿疹等の皮膚炎群、多発性硬化症、
慢性疼痛（異所痛）、肝メラノーマ転移等の予防および
／または治療に有用である。
あるいはＰＧＴを介して細胞内に取り込まれる性質を有
する化合物は、カスパーゼ阻害作用を有することから、
哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネ
コ、ヒト等）におけるカスパーゼが関与する疾患の予防
治療剤として、特に、全身性炎症性疾患、炎症性大腸疾
患、乾癬・角化症・湿疹等の皮膚炎群、多発性硬化症、
慢性疼痛（異所痛）、肝メラノーマ転移等の予防および
／または治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 29/00 29/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 丸山 智之 大阪府枚方市招提大谷二丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA17 MA22 MA24 MA66 ZC202 4C086 AA01 AA02 DA03
Claims (2)
- 【請求項１】 プロスタグランジンＥ1活性を有す
る化合物を有効成分とするカスパーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 プロスタグランジン・トランスポ
ーターを介して細胞内に取り込まれる性質を有する化合
物を有効成分とするカスパーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000129057A JP2001302516A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | カスパーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000129057A JP2001302516A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | カスパーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001302516A true JP2001302516A (ja) | 2001-10-31 |
Family
ID=18638392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000129057A Pending JP2001302516A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | カスパーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001302516A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006036557A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Lipo Chemicals, Inc. | Delivery system for topically applied compounds |
| WO2009155662A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Medvet Science Pty Ltd | A tumour suppressor protein, caspase-2 |
-
2000
- 2000-04-28 JP JP2000129057A patent/JP2001302516A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006036557A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Lipo Chemicals, Inc. | Delivery system for topically applied compounds |
| WO2009155662A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Medvet Science Pty Ltd | A tumour suppressor protein, caspase-2 |
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