JP2000515554A - Ｉｌ―８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、およびケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾病状態の治療において有用な、それを含む組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＬ−８受容体アンタゴニスト 発明の分野 本発明は、新規アルケンジアミノ置換化合物、医薬組成物、それらの製造方法 、ならびにＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮ Ａ−７８により媒介される疾病の治療におけるそれらの使用に関する。 発明の背景 好中球誘引／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性因子（ ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ細胞リンパ球化学走性因 子のごとく、多くの異なった名称がインターロイキン−８（ＩＬ−８）に付けら れている。インターロイキン−８は好中球、好塩基球、およびＴ細胞の一部に対 する化学誘引物質である。インターロイキン−８は、主としてＴＮＦ、ＩＬ−１ α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝露されたマクロファージ、繊維芽細胞、内皮お よび上皮細胞を包含する有核細胞により、ならびにＬＰＳまたは化学走性因子（ 例えばＦＭＬＰ）に曝露された場合の好中球自身により産生される。M．Baggiol ini et al，J．Clin．Invest．84，1945（1989）；J．Schroder et al，J．Immu nol．139，3474（1987）およびJ．Immunol．144，2223（1990）；Strieter，et al，Science 243 1467（1989）およびJ．Biol．Chem．264，10621（1989）；Cas satella et al，J．Immunol．148，216(1992)。 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もケモカインαファミリーに 属する。ＩＬ−８と同様、これらのケモカインも異なった名称で呼ばれている。 例えば、ＧＲＯα、β、γはそれぞれＭＧＳＡα、β、γと呼ばれている（メラ ノーマ増殖刺激活性）。Richmond et al，J．Cell Physiology 129，375(1986) およびChang et al，J．Immunol．148，451(1992)参照。ＣＸＣモチーフの直前 にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインはすべて、ＩＬ−８Ｂ受 容体に結合する。 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、およびＮＡＰ−２はインビトロに おいて多くの機能を刺激する。それらはすべて、好中球に対する化学走性を有す ることが示されているが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴリンパ球および好塩基球 化学走性活性が示されている。さらに、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性の個 体由来の好塩基球からのヒスタミン放出を誘導することができ、さらに、 ＧＲＯαおよびＩＬ−８は、ライソゾーム酵素の放出および好中球からのレスピ ラトリーバーストを誘導できる。ＩＬ−８は、デノボ蛋白合成を伴わない好中球 上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）表面発現を増加させることも示されて いる。このことは、血管内皮細胞に対する好中球の付着増加に貢献しうる。多く の知られた疾病が塊状の好中球浸潤により特徴づけられている。ＩＬ−８、 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を 促進するので、これらのケモカインは乾癖およびリューマチ性関節炎を包含する 広範な急性および慢性の炎症性疾患に関与している。Baggiolini et al，FEBS L ett．307，97(1992)；Miller et al，Crit．Rev．Immunol．12，17(1992);Oppen heim et al，Annu．Rev．Immunol．9，617(1991)；Seitz et al.，J．Clin．Inv est．87，463(1991)；Miller et al.，Am．Rev．Respir．Dis．146，427(1992) ；Donnely et al.，Lancet 341，643(1993)。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸ Ｃモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含むケモカイン）もアンギオスタ シスに関与している。Strieter et al，Science 258，1798(1992)。 インビトロにおいて、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ −２は、７−トランスメンブラン、Ｇ−プロテイン結合ファミリーの受容体に結 合し活性化することにより、詳細にはＩＬ−８受容体に結合することにより、最 も明白にはＢ−受容体に結合することにより、好中球の形態変化、化学走性、顆 粒放出、およびレスピラトリーバースト誘導する。Thomas et al.，J．Biol．Ch em．266，14839(1991);およびHolmes et al.，Science 253，1278(1991)。この 受容体ファミリーのメンバーに対する非ペプチド小型分子アンタゴニストの開発 には先例がある。概説としてはProgress in Drug Research，Vol．40，pp．33-9 8，Birkthauser Verlag，Basel 1993中R．Freidinger記載部分参照。それゆえ、 ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤の開発のための将来有望な標的を提示する。 ２種の高親和性ヒトＩＬ−８受容体（相同性７７％）が特徴づけられている。 それらは、ＩＬ−８のみに高親和性をもって結合するＩＬ−８Ｒα、ならびにＩ Ｌ−８だけでなくＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２にも高親和性 をもって結合するＩＬ−８Ｒβである。Holmesらの上記文献;Murphy et al.，Sc ience253，1280（1991）；Lee et al.，J．Biol．Chem．267，16283（1992);LaR osa et al.,J．Biol．Chem．267，25402（1992）；およびGayle et al.，J．Bio l．Chem．268，7283(1993)参照。 この分野における治療、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合しうる化合物に対す る必要性があり続けている。それゆえ、ＩＬ−８産生増加（好中球および一部の Ｔ細胞の炎症部位への化学走性の原因となる）に関連した症状は、ＩＬ−８受容 体結合の阻害剤である化合物により恩恵を受けるであろう。発明の概要 本発明は、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインにより媒介される 疾病の処置方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩を投与することを含む。詳細には、ケモカインはＩＬ−８である 。 また本発明は、ＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する必要のある哺乳動物 におけるＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する方法であって、有効量の式（ Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む。 本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合 物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物である。 本発明において有用なのは下記構造式（Ｉ）： ［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり； Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ 置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリ ール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていても よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{1- 4} アルキルであり； Ａは窒素であるが、１個または２個のＡ部分のみが窒素であり、残りは水素ま たはＲ₁により置換された炭素であり； Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満 であり； Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ； アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル； アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオ キシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロ サイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ （Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あ るいは２つのＲ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の不 飽和環を形成してもよく； ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数であり； ｔは０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは１ないし３の値を有する整数であり； ｖは０、または１ないし４の値を有する整数であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換さ れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであ るか、あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になってＯ／Ｎ／Ｓ から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10ア ルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ１_1-10アルコキシ； アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル； アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオ キシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキ ルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリール Ｃ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_{2- 10} アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅； （ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（０）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃ Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_{1 1} ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）ｑＣ（Ｏ） ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して 選択されるか；あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく； ｍは１ないし３の値を有する整数であり； ｎは１ないし３の値を有する整数であり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか；あるいはＲ₆お よびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素もしくはイオウから 選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ₈は、水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択され； Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈であり； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ サイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル であり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキルで あるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであっ てもよく； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_{1- 4} アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよい ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆はそれら が結合する窒素と一緒になって酸素、窒素もしくはイオウから選択されるさらな る異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されて いてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置 換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキ ルであり； Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{1 -4} アルキルであり、ここにこれらの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり、こ こにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は置換さ れていてもよく； Ｅ含有環は から選択されてもよく；ここにアステリスク^*は環の結合ポイントを示す］で示 される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明のもう１つの態様は、式（ＩＩ）で示される新規化合物、ならびに式（ ＩＩ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬上許容され る組成物である。 式（ＩＩ）の化合物は、ケモカインにより媒介される疾病の処置に有用であり 、ここにケモカインはＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するものであり、該方法 は、有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること を含む。 また本発明は、ＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する必要のある哺乳動物 におけるＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する方法であって、有効量の式（ ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む。 式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩は構造式： ［式中、特に、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ Ｒ₁₅Ｒ₁₆、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり； Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ 置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリ ール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていても よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{1- 4} アルキルであり； Ａは窒素であるが、１個または２個のＡ部分のみが窒素であり、残りは水素ま たはＲ₁により置換された炭素であり； Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満 であり； Ｗは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ_5-8シク ロアルキル、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_{2- 10} アルケニル、または置換されていてもよいＣ_2-10アルキニルである］により示 される。発明の詳細な説明 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＩＬ−８αおよびβ受容体に結合する ＩＬ−８または他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学 的処置に関しても有用でありうる。動物において治療的または予防的に処置され る、ケモカインにより媒介される疾病は、本明細書の処置方法のセクションに記 載の疾病を包含する。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒは、１０またはそれ未満、好ましく は約３ないし９、より好ましくは約３ないし７のｐＫａを有するイオン化可能な 水素を提供する官能基である。かかる官能基はヒドロキシ、カルボン酸、チオー ル、ＳＲ₂、ＯＲ₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、式ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ_bで示される置換スルホンアミド、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ（Ｘ₂）ＮＨＲ_b 、またはテトラゾリルを包含するが、これらに限らない。ここにＸ₂は酸素また はイオウであり、好ましくは酸素である。好ましくは、官能基はスルホン酸以外 のものであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック部分環上 に直接存在するかあるいはＳＲ₂もしくはＯＲ₂におけるがごとくアリール、ヘテ ロアリール、またはヘテロサイクリック部分環上の置換基として存在する。より 好ましくは、ＲはＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bである。 適当には、Ｒ₂はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロイクリック環であ り、環は１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官 能基を含む。 さらにアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック環は１個ないし３ 個の基により独立して置換されていてもよく、それらの基はさらなるイオン化可 能な基を含んでいてもよく、それらの基はハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6' Ｒ_7'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ₈、またはテトラゾリル環を包含する。 適当には、Ｒ_6'およびＲ_7'は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4ア ルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイク リックＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、これらす べて は、ハロゲン；ニトロ；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-4アルキル；メチルのごとき Ｃ_1-4アルキル；メトキシのごときＣ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回 ないし３回置換されていてもよいが、Ｒ_6'およびＲ_7'の一方が水素であるが両方 ともが水素でない。 適当には、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか、あ るいはＲ₆およびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素またはイ オウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成 する。このヘテロ環は本明細書に定義のごとく置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_aはアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル基であり、それらすべての基は本明細書に定義のごとく置換されていて もよい。 適当には、Ｒ_bはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ア リールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテ ロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリック Ｃ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、またはカンファ ーであり、それらすべてはハロゲン；ニトロ；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-4アル キル；メチルのごときＣ_1-4アルキル；メトキシのごときＣ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉ Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキ ルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ_bは置 換されていてもよいフェニル、ベンジル、またはスチリルである。Ｒ_bがヘテロ アリールの場合、好ましくは、それは置換されていてもよいチアゾール、置換さ れていてもよいチエニル、または置換されていてもよいキノリニル環である。 好ましくは、Ｒ_b置換基がＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_aである場合、好ましくはＲ_aはメチ ルのごときアルキル基である。 適当には、Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルであり、好ましくは水素である。 適当には、Ｒ_cは水素、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリー ルＣ_1-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロア リールＣ_1-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキ ル、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルケニル基であり、それらすべてはハロ ゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｎ Ｒ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アル キルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ_cは 置換されていてもよいフェニルである。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シ アノ；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキル；メチル、エチル、イソプロピル もしくはｎ−プロピルのごときＣ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；メトキシも しくはエトキシのごときＣ_1-10アルコキシ；トリフルオロメトキシのごときハロ 置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄（ｔは０、１もし くは２）；ヒドロキシ；メタノールもしくはエタノールのごときヒドロキシＣ_{1- 4} アルキル；フェニルもしくはナフチルのごときアリール；ベンジルのごときア リールＣ_1-4アルキル；フェノキシのごときアリールオキシ；ベンジルオキシの ごときアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキ ル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロ アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄ Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈ Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（ Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉ ；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個の Ｒ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不 飽和環を形成してもよい。アリール;ヘテロアリール、およびヘテロサイクリッ ク含有部分はすべて、後で定義するように置換されていてもよい。 適当には、ｓは１ないし３の値を有する整数である。 適当には、ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数である。 Ｒ₁がジオキシブリッジを形成する場合、好ましくはｓは１である。Ｒ₁がさら なる飽和もしくは不飽和環を形成する場合、好ましくは、それはナフチレン環シ ステムを生じる６員環である。このナフチレン環は、他の（Ｒ₁）_m基（上記定義 のもの）により独立して１回ないし３回置換されていてもよい。 適当には、Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アル キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいへテリアリ ールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アル キルであるか、あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になってＯ ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を 形成する。 適当には、Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択される。 適当には、Ｒ₁₀はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）₂ＨもしくはＣＨ₂Ｃ（Ｏ）₂ＣＨ₃のごときＣ_{1 -10} アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈である。 適当には、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、または ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルである。 適当には、Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまた は置換されていてもよいアリールアルキルである。 Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{1 -4} アルキルであり、これらの基すべては置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ₁はハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、ア ルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ （Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅であり、好ましくはＲ₄およびＲ₅は両方とも水素であるか、あ るいは一方がフェニルである。Ｒ₁についての好ましい環の置換位置はフェニル 含有環の４−位である。 ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合、好ましくはＲ₁は３−位または ４−位で置換されているか、あるいは３,４−位でジ置換されている。適当には 、置換基は電子吸引基である。好ましくは、ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ₂Ｒ_bで ある場合、Ｒ₁はニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、またはＣ（ Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅基である。 Ｒがカルボン酸の場合、好ましくはＲ₁は水素であるか、あるいは好ましくは Ｒ₁は４−位で置換されており、より好ましくはトリフルオロメチルまたはクロ ロにより置換されている。 適当には、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アル キル（本明細書において定義するように直鎖状であっても分枝状であってもよい ）であり、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであ る。ｖは０、または１ないし４の値を有する整数である。 Ｒ₁₃またはＲ₁₄が置換されていてもよいアルキル基である場合、該アルキルは ハロゲン；トリフルオロメチルのごときハロ置換Ｃ_1-4アルキル；ヒドロキシ； ヒドロキシＣ_1-4アルキル、メトキシもしくはエトキシのごときＣ_1-4アルコキシ ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_tＲ₄；アリール；ＮＲ₄Ｒ₅；ＮＨＣ（Ｏ ）Ｒ₄；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；またはＣ（Ｏ）ＯＲ₈により独立して１回ないし３回 置換されていてもよい。 適当には、Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル ；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アル コキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4ア ルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4ア ルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_{1- 4} アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ア リールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリッ クＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅； Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈ Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮ Ｒ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂Ｎ Ｒ₄Ｒ₅から独立して選択されるか、あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（Ｃ Ｈ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。上記 のアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分はすべて、本 明細書記載のごとく置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_{2- 4} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリー ルＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、 またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基である。これらのアリール、ヘテ ロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分はすべて、本明細書に定義のご とく置換されていてもよい。 好ましくは、Ｙはハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリー ル、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチレン ジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ 、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、またはヒドロキシアルキルである。よ り好ましくは、Ｙはモノ−もしくはジ−置換ハロゲン、モノ−もしくはジ−置換 アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、またはアルキルであり；より好まし くは、これらの基は２'−位または２'−,３'−位でモノ−もしくはジ−置換され ている。 Ｙは環の５つの位置のいずれにおいても置換されていてもよいが、好ましくは 、ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合、好ましくはＹは２'−位もし くは３'一位でモノ−置換されており、好ましくは４'−は未置換である。環がジ 置換ならば、ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合には、好ましくは、 置換基はモノサイクリック環の２'もしくは３'位に存在する。Ｒ₁およびＹの両 方が水素で あってもよいが、少なくとも１つの環が置換されており、好ましくは両方の環が 置換されているのが好ましい。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇である。 適当には、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アル キル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロア リールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されて いてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅およびＲ_{1 6} はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素、またはイオウから選択さ れるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよい。 適当には、Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、 置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロア リール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていて もよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキルである。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換 されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキ ル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリー ルＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換され ていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルである。 適当には、Ｗ₁は 結合ポイントがアステリスク（^*）で示されるＥ含有環は存在していてもよい 。存在しない場合、図示したように、環はＹにより置換されたフェニル基である 。Ｅ 環はいずれの環においても（Ｙ）_n基により置換されていてもよく、飽和または 不飽和であり、本明細書では不飽和環においてのみ置換されているように示して ある。 下に示すＡ含有環は置換ピリジルまたはピリミジン環である。 例えば、１個または２個のＡ部分のみが窒素であってよいので、このことによ り、３、４、５もしくは６−ピリジル環、または２,４−もしくは３,５−ピリミ ジン環が生じる。上記のごとく環はＲ¹により置換されていてもよく、例えば、 ２,４−ジヒドロキシ−３,５−ピリミジル；２−ヒドロキシ−４−スルファニル アミド−３,５−ピリミジル；２−ヒドロキシ−４−フルフヒドリル−６−アミ ノ−３,５−ピリミジル；３−ヒドロキシピリジン−２-イル；２−ヒドロキシ− ３−ピリジル；２,４−ジヒドロキシ−６−メチル−５−ピリジル；２−ヒドロ キシ−５−ピリジルまたは２−スルフヒドリル−５−ピリジルのごとき環を生じ る。 本明細書の用語「置換されていてもよい」とは、特記しないかぎり、フッ素、 塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-10 アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ_1-10アルコキシ；メチルチオ、メ チルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときＳ（Ｏ）_m ^,Ｃ_1-10アルキル（ ｍ’は０、１または２）；ＮＲ₄Ｒ₅基におけるがごときアミノ、モノおよびジ− 置換アミノ；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₄；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ Ｒ₄Ｒ₅；ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₂₁；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、また はｔ−ブチルのごときＣ_1-10アルキル；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキル ；フェニルのごとき置換されていてもよいアリール；ベンジルまたはフェネチル のごとき置換されていてもよいアリールアルキル；置換されていてもよいヘテロ サイクリック；置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル；置換されて いてもよいヘテロアリール；または置換されていてもよいヘテロアリールアルキ ルのごとき基を意味し、ここにこれらのアリール、ヘテロアリール、 またはヘテロサイクリック部分はハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換アルキル ;Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_m ^,Ｃ_1-10アルキル；ＮＲ₄Ｒ₅基におけるがごとき アミノ、モノおよびジ−置換アミノ；Ｃ_1-10アルキル、またはＣＦ₃のごときハ ロ置換Ｃ_1-10アルキルにより１回ないし３回独立して置換されていてもよい。 適当には、Ｒ₂₁はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロ サイクリックＣ_1-4アルキルであり、それらすべては、ハロゲン；ヒドロキシ； ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_m'Ｃ_1-10アルキル；ＮＲ₄ Ｒ₅基におけるがごときアミノ、モノおよびジ−置換アミノ；Ｃ_1-10アルキル、 またはＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキルにより１回ないし３回置換されて いてもよい。 適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ ル酸、フェニル酢酸およびマンデリン酸のごとき無機酸および有機酸の塩基性塩 を包含する。さらに、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合には医薬上許容さ れるカチオンを用いて式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を得てもよい。適 当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ金属、ア リカリ土類金属、アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを包含する。 本明細書の以下の用語は次のようなものをいう： ・「ハロ」−すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨ ード。 ・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」−鎖長を限定しないかぎり、ともに１ ないし１０個の炭素原子の直鎖基および分枝基であり、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「シクロアルキル」とは、好ましくは３ないし８個の炭素の環 状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する が、 これらに限らない。 ・本明細書の用語「アルケニル」とは、すべての場合において、鎖長を限定し ないかぎり、ともに２ないし１０個の炭素原子の直鎖基および分枝基を意味し、 エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１ −ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、これらに限らない。 ・「アリール」−フェニルおよびナフチル。 ・「ヘテロアリール」（それ自体あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ テロアリールアルキル」のごとき組み合わせにおいて）−５〜１０員の芳香族環 システムであって、その中の１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる 群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、例えば、ピ ロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリ ニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ト リアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールが挙げられるが、これら に限らない。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自体あるいは「ヘテロサイクリックアルキル」 のごとき組み合わせにおいて）−飽和または部分的に不飽和の４〜１０員環シス テムであり、その中で１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、またはＳからなる群よ り選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、例えばピロリジ ン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダ ゾリジンが挙げられるが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」また は「ヘテロサイクリックアルキル」とは、特記しないかぎり、アリール、ヘテロ アリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、上で定義したＣ_1-10アルキ ルを意味する。 ・「スルフィニル」−対応スルフィドのオキシドＳ（Ｏ）であり、用語「チオ」 はスルフィドをいい、用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ（Ｏ）₂基をい う。 ・本明細書の用語「２個のＲ₁基は（２個のＹ基は）一緒になって５または６員 の飽和もしくは不飽和環を形成してもよい」とは、ナフチレン環システムの形成 またはＣ₆シクロアルケニル（すなわちシクロヘキセン）もしくはＣ₅シクロアル ケニル 部分（シクロペンテン）のごとき５または６員の部分的に飽和または不飽和の環 に結合したフェニル部分の形成を意味する。 本発明化合物は立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーとして存在 してもよいことが認識される。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素 原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在してもよい 。これらの化合物のすべては本発明の範囲内に含まれる。 本発明のもう１つの態様は、式（ＩＩ）： ［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり； Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ 置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリ ール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていても よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{1- 4} アルキルであり； Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満 であり； Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ； アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル； アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオ キシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロ サイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ； アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリ ックＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀； Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ （Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂ ；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（０）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅であるか；あるいは ２個のＲ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もし くは不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ サイクリック含有部分は置換されていてもく； ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数； ｍは１ないし３の値を有する整数； ｔは０、または１または２の値を有する整数； ｓは１ないし３の値を有する整数； ｖは０、または１ないし４の値を有する整数であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換さ れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、 あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素また はイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を 形成し； ｗは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ_5-8シク ロアルキル、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_{2- 10} アルケニル、または置換されていてもよい置換Ｃ_2-10アルキニルであり； Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈であり； Ｒ₈は、水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択され； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい て もよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換さ れていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサ イクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルで あり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_{1- 4} アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよい ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅またはＲ₁₆はそれら が結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらな る異種原子を含む５ない７員環を形成してもよく； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されて いてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置 換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキ ルであり； Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{1 -4} アルキルであり、ここにこれらすべての基は置換されていてもよい］で示され る新規化合物またはその医薬上許容される塩である。 式（ＩＩ）の化合物において、Ａ、Ｒ、Ｒ₁、ｍ、Ｒ₁₈、Ｚ、ｖ、Ｒ₁₃、およ びＲ₁₄（これらに限らない）を包含する残りの変数は式（Ｉ）の化合物について 上で定義したのと同じである。 式（ＩＩ）の化合物において、Ｗは置換されていてもよいヘテロアリール、置 換されていてもよいＣ_5-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_1-10アルキ ル、置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ_{2- 10} アルキニル基である。 置換されていてもよいヘテロアリール（ＨＥＴ）は個々の環であってもよく、 あるいは環システムであってもよい。ＨＥＴ部分が多環システムである場合、異 種原子を含有する環はウレア部分に直接結合している必要はない。この環システ ム中のすべての環は本明細書で定義のごとく置換されていてもよい。好ましくは 、ＨＥＴ部分はピリジルであり、それは２−、３−または４−ピリジルであって もよい。環が多環システムである場合、好ましくは環はベンゾイミダゾール、ジ ベンゾチオフェン、またはインドール環である。興味ある他の複素環は、チオフ ェン、フラン、またはピリミジン環を包含する。 式（ＩＩ）の化合物において、ＨＥＴ環は、Ｙにより、すなわちｎが１ないし ３の値を有する整数である（Ｙ_(n)）により独立して１回ないし３回置換されて いてもよい。適当には、Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ;ハロ置換Ｃ_{1-1 0} アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換 Ｃ_1-10アルコキシ;アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキ シＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリー ルＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロア リールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4ア ルキル；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロ サイクリックＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ （Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄ Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アル ケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈ Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₉）_qＮＲ₄Ｃ （Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅ から独立して選択されるか、あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_s Ｏ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここにア リール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有部分は置換されていても よい。 式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アル キル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アル キル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリ ックＣ_1-4アルキルであり、ここにアルキル、アリール、ヘテロアリール、およ びヘテロサイクリック含有部分は本明細書に定義のごとく置換されていてもよい 。 式（ＩＩ）の化合物において、Ｗが置換されていてもよいＣ_5-8シクロアルキ ル基である場合、該環は上記のごとく（Ｙ）_nにより置換されていてもよい。 式（ＩＩ）の化合物において、Ｗが置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置 換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ_2-10アル キニルである場合、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、ハ ロゲン；ニトロ；シアノ；トリフルオロメチルのごときハロ置換Ｃ_1-10アルキル ；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ； ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘ テロアリールオキシ；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリッ ク；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロサイクリックオキシ；ヘテロサ イクリックＣ_1-4アルキルオキシ；ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄ Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂；ＯＣ（Ｏ ）Ｒ₁₁；ＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁により独立して１回ないし３回置換されていてもよ い。 Ｗが置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ_2-10 アルキニルである場合、上記の基に加えて、これらの基もまた、アリール、 アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルで置 換されていてもよい。 好ましくは、Ｗはアリル、Ｃ_1-10アルキル、エトキシカルボニルエチル、ジメ チルアセタール、２−メトキシイソプロピル、または２−メトキシエチルである 。 製造方法 下記スキームにそのいくつかを示した合成手順を適用することにより式（Ｉ） および（ＩＩ）の化合物を得てもよい。これらのスキームに示した合成を、異な る種々 のＲ、Ｒ１、およびアリール基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用でき、こ こに記載の反応に適合するように適当に保護された所望置換基を用いて反応させ る。それらの場合、その後の脱保護により、一般的に開示された性質を有する化 合物を得る。ウレア核が確立されたならば、当該分野においてよく知られた官能 基相互変換にための標準的手法を適用することにより、これらの化学式を有する さらなる化合物を製造してもよい。スキームを式（Ｉ）の化合物についてのみ示 すが、これは単なる説明を目的とするものである。 チオイミデート（２,スキーム１）から標記化合物を合成することができる。 スキームにおいて用いるＲ'は式（Ｉ）の化合物について定義したＲ₁₈である。 同様に、Ｒ''は式（Ｉ）の化合物において定義した−（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）_v−アリール （Ｅ）結合である。Ｚは式（Ｉ）の化合物において定義したのと同じである。こ こに単純化を目的として、Ａ含有環をピリジルとすることによりスキームを表す 。 スキーム１ 電子吸引性置換メチレン化合物をＬＤＡ、アルキルリチウムまたはカリウムｔ −ブトキシドのごとき強塩基と縮合させることによりチオイミデートを合成する ことができる。ついで、得られたアニオンを市販チオイソシアネートと反応させ ることができる（チオイソシアネートが市販されていない場合、重炭酸ナトリウ ムのような塩基の存在下で所望アミンをチオホスゲンと反応させることにより合 成することができる）。ついで、得られたチオアニオンをヨウ化メチルのような ハロゲン化アルキルでアルキル化して２を得ることができる。 別法として、ＥＤＣのごときカップリング試薬の存在下において市販の酸３を アミンと反応させることにより２を合成することもできる（スキーム２）。 スキーム２ ついで、アミドをLawessonの試薬と反応させることにより対応チオアミドを合 成することができる。最後に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）または ナトリウムヘキサメチルジシラザンのような塩基を用いる脱プロトン、ついで、 ヨウ化メチルでのアルキル化を行って２を得ることによりチオイミデートを合成 することができる。 ついで、チオイミデートをオルト官能化アニリンと反応させて標記化合物５を 得ることができる。酸化水銀または酢酸銀のようなイオウに対して親和性のある 金属塩を添加することにより、あるいはジメチルオキシランを用いてイオウを酸 化してより良好な脱離基を形成することにより反応を加速することができる。 スキーム３ 別法として、チオウレアまたはウレアをアニオンＺＣＨ^-Ｒ’（ＺＣＨ₂Ｒ'と ＬＤＡのごとき塩基との反応により得られる）と反応させることにより標記化合 物（５,スキーム４）を合成することもできる。チオウレアまたはウレアを、１ ９９６年６月２７日出願の米国仮出願USSN 60/020656（代理人における処理番号 ：P50502P）；１９９６年６月２７日出願のUSSN 60/020658（代理人における処 理番号 P50471P）；１９９６年６月２７日出願のUSSN 60/021973（代理人におけ る処理番号:P50469P（すべて「IL-8受容体アンタゴニスト」という発明の名称） ； ならびに１９９６年８月２１日出願のUSSN 08/701,299(代理人における処理番号 ：P50324-2)（これらの開示を参照により本明細書に記載されているものとみな す）に記載されたようにして合成する。 スキーム４ 別法として、保護２−ヒドロキシアニリン（１９９６年６月２７日出願の米国 仮出願ＵＳＳＮ６０／０２０６５５,代理人における処理番号Ｐ５０４６７Ｐ） に記載された合成参照）を用いて標記化合物を合成することもできる。ついで、 この化合物をチオホスゲンを用いてチオイソシアネートに変換し、ついで、 ＲＮＨ₂と反応させることができる。ついで、メタンスルホニルクロリドおよび トリエチルアミンのごとき塩基を用いてこの化合物を対応カルボジイミドに変換 することができる。 スキーム５ ついで、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下でカ ル ボジイミド８,スキーム５をＺＣＨ₂Ｒ'と反応させて９を得ることができる。つ いで、この化合物を、ＴＨＦのごとき極性溶媒中Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、水素化ホウ 素ナトリウムおよびモリホリンのごとき標準的条件により脱保護して所望１,１ ジアミノエチレン１０を得ることができる。 標記化合物をチオイミデート（２,スキーム１）から合成することができる。 スキームにおいて用いるＲ₁は式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して定義したＲ₁₈で ある。同様に、Ｒ''は式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において定義したＷまた は（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）−アリール結合である。Ｚは式（Ｉ）および（ＩＩ）における 定義と同じである。 実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、高速 原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量スペクトル計により質量スペクトルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（以下、ＮＭＲという）スペクトルを、Bruker AM 250またはAM 400 をそれぞれ用いて２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにおいて記録した。示した多 重度は：ｓ＝シングレット。ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテッ ト、ｍ＝マルチプレットであり、ｂｒは広がったシグナルを示す。Ｓａｔ.は飽 和溶液を示し、ｅｑｕｉｘ.は主反応物質に対する試薬のモル当量比を示す。 フラッシュクロマトグラフィーはMerckシリカゲル６０（２３０〜４００メッ シュ）を用いて行う。 合成例 本発明を下記実施例を参照して説明するが、実施例は単なる説明であり、本発 明を限定するものと解してはならない。すべての温度はセ氏であり、使用溶媒は すべて最高純度のものであり、特記しないかぎり、すべての反応はアルゴン雰囲 気下、無水条件下で行われる。 実施例１ １−ニトロ−２−［２−ヒドロキシ−４−ピリジルアミノ］−２−［２−ブロモ フェニルアミノ］エチレンの製造手順 ａ）２−アリルオキシ−４−ニトロピリジンの製造 ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（３０.５ｍｍ ｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４５.７ｍｍｏｌ）および臭化アリル（３.１５ ｍｌ,３５.６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸 エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮して所望生 成物（５.８５ｇ,９４％）を得た。ＥＩ-ＭＳ ｍ／ｚ ２０５（Ｍ⁺）。 ｂ）２−アリルオキシ−３−アミノピリジンの製造 エタノール（３０ｍｌ）中の２−アリルオキシ−３−ニトロピリジン（２８. ６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化すず（ＩＩ）（１４３.４ｍｍｏｌ）を添加して もよい。反応混合物を還流させながら４時間撹拌し、ついで、室温まで冷却する ことができる。ＮａＨＣＯ₃（ａｑ）を添加してｐＨ＝７とすることができる。 ついで、反応混合物を酢酸エチルで抽出（３回）することができる。一緒にした 有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望生成物を得ることがで きる。 ｃ）２−アリルオキシ−３−ピリジルチオイソシアネートの製造 ＣＨＣｌ₃（１５０ｍｌ）中の２−アリルオキシ−３−アミノピリジン（８.６ ２ｍｍｏｌ）の溶液に、７３ｍｌの水中の５.１ｇの重炭酸ナトリウムを添加し 、ついで、チオホスゲン（１０.４５ｍｌ）を添加することができる。反応混合 物を室温で１６時間撹拌することができる。ついで、酢酸エチルおよび水間に分 配させることができる。一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して所望 生成物を得ることができる。 ｄ）Ｎ−（２−アリルオキシ−４−シアノフェニル）］−Ｎ'−［２−ブロモフ ェニル］チオウレアの製造 ＤＭＦ（３.０ｍｌ）中の２−ブロモアニリン（１当量）の溶液に、２−アリ ルオキシ−４−シアノフェニルチオイソシアネート（１当量）を添加することが できる。反応混合物を室温で１６時間撹拌することができる。得られた液体をシ リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供することにより所望 生成物を得る。 ｅ）Ｎ−（２−アリルオキシ−４−シアノフェニル）−Ｎ'−（２−ブロモフェ ニ ル）カルボジイミドの製造 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中のチオウレア（７００ｍｇ,１.８ｍｍｏｌ）の溶液 に、塩化メタンスルホニル(０.２９ｍｌ,３.６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミ ン(０.７５ｍｌ,５.４ｍｍｏｌ）を０℃において添加することができる。反応混 合物を室温で３０分撹拌することができる。一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄で乾 燥させ、濾過し、濃縮することができる。得られた溶液をシリカゲルクロマトグ ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供して所望生成物を得る。 ｆ）１−ニトロ−２−［２−アリルオキシ−４−ピリジルアミノ］−２−［２− ブロモフェニルアミノ］エチレンの製造 乾ＤＭＦ（２.４ｍｌ）中のニトロメタン（２.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、アル ゴン雰囲気下において、ＤＭＦ（１.２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１.２４ｍ ｍｏｌ）の懸濁液に滴下することができる。室温で３０分撹拌後、ＤＭＦ（２. ２ｍｌ）中のカルボジイミド（１.１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加することができ る。反応混合物を１００℃において１時間撹拌することができる。ついで、酢酸 エチルおよび水間に分配させることができる。一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄で 乾燥し、濾過し、濃縮することができる。得られた液体をシリカゲルクロマトグ ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供して所望生成物をを得る。 ｇ）１−ニトロ−２−［２−ヒドロキシ−４−ピリジルアミノ］−２−［２−ブ ロモフェニルアミノ］エチレン モルホリン（１ｍｌ）中の１−ニトロ−２−［２−アリルオキシ−４−ピリジ ルアミノ］−２−［２−ブロモフェニルアミノ］エチレン（０.１ｍｍｏｌ）の 溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０.００６４ｍｍｏｌ）を添加することができる。 反応混合物を室温で１時間撹拌することができる。ついで、酢酸エチルおよび塩 化アンモニウム（ａｑ）間に分配させることができる。一緒にした有機相をＭｇ ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、ついで濃縮することができる。得られた液体をシリ カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供して所望生成物を得る 。 処置方法 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまた は他の哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これらに限 らない）による過剰または調節されないＩＬ−８サイトカイン産生、あるいはＩ Ｌ−８αまたはβ受容体（タイプＩまたはタイプＩＩ受容体ともいう）に結合す る他のケモカインにより悪化または引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳動物に おける疾病状態の予防的または治療的処置のための医薬の製造において使用する ことができる。 なお、処置方法のセクションに記載の剤形、投与経路、および処方等について 、用語、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は互いにいずれであっても よい。 したがって、本発明は、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインによ り媒介される疾病の処置方法を提供し、該方法は有効量の式（Ｉ）の化合物また はその医薬上許容される塩を投与することを含む。詳細には、ケモカインはＩＬ −８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８である 。 式（Ｉ）の化合物を、ケモカイン機能、詳細にはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯ β、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８の機能を阻害するに十分な量投 与して、それらが生物学的に下方調節されて正常な生理学的レベル、またはいく つかの場合には正常以下のレベルとなるようにして、疾病状態を改善する。例え ば、本発明においては、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２ 、またはＥＮＡ−７８の異常なレベルは以下のものを構成する： （ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムに等しいかまたはそれ以上の遊離ＩＬ−８のレ ベル；（ｉｉ）正常レベル以上の細胞ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ 、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８レベル；または（ｉｉｉ）それぞれＩＬ−８ 、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８が産生され る細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、Ｇ ＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８の存在。 過剰または調節されないＩＬ−８産生が悪化および／または発症に関与してい る多くの疾病状態がある。ケモカインにより媒介される疾病は、乾癖、アトピー 性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾 患、ク ローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グ ラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球 体腎炎、血栓症、対宿主移植片反応、アルツハイマー病、異型移植片拒絶反応、 マラリア、再狭窄、血管形成または望ましくない造血幹細胞放出を包含する。 これらの疾病は主として、塊状の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新たな血管 の成長により特等づけられ、増大したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ またはＮＡＰ−２の産生に関連しており、これらの産生増大は好中球の炎症部位 中への化学走性または内皮細胞の方向性のある増殖の原因である。他の炎症性サ イトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、Ｇ ＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、好中球化学走性、エラスター ゼ放出を包含する酵素放出ならびにスーパーオキサイド産生および活性化の促進 というユニークな特性（これらに限らない）を有する。ＩＬ−８タイプＩまたは タイプＩＩ受容体を介して作動するα−ケモカイン、特にＧＲＯα、ＧＲＯβ、 ＧＲＯγまたはNＡＰ−２は、内皮細胞の方向性のある増殖を促進することによ り腫瘍の新たな血管形成を促進しうる。それゆえ、ＩＬ−８により誘導される化 学走性または活性化の阻害は好中球浸潤を直接減少させることとなるであろう。 最近の証拠はＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割をも示唆している。 Littleman et al.,Nature 381,pp661(1996)およびKoup et al.,Nature 381,pp66 7(1996)。 また本発明は、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物による、急 性硬化における治療ならびにＣＮＳ傷害の可能性のある個体における予防手段を 提供する。 ここで定義するＣＮＳ傷害は、例えば外科手術による解放性または貫通性の頭 部外傷、または例えば頭部領域に対する傷害による閉鎖性頭部外傷を包含する。 また虚血性卒中、特に頭部での卒中もこの定義に含まれる。 虚血性卒中は、特定の頭部領域への不十分な血液供給により起こる、通常には 栓子、血栓、または血管の局所的なアテローム性閉鎖の結果としての、狭い範囲 の神 経学的疾患として定義される。この場合の炎症性サイトカインの役割が明かとな ってきたので、本発明はこれらの傷害の潜在的処置のための手段を提供する。こ れらの急性傷害に対して比較的小規模な処置を行うことができる。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子の発現を包含する前炎症性作用を有するサ イトカインである。白血球は虚血性脳傷害部位中に浸潤するので、ＴＮＦを阻害 し、あるいはそのレベルを低下させる化合物が虚血性脳傷害の処置に有用である 。Liu et al.，Stoke，Vol．25.，No．7，pp 1481-1488（1994）（その開示を参 照により本明細書に記載されているものとみなす）。 閉鎖性頭部傷害および５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療のモデルはShohami et a l.，J．of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol．3，No．2，p p．99-107(1992)（その開示を参照により本明細書に記載されているものとみな す）において議論されている。浮腫形成を抑制する処置は、それらの処置動物に おける機能を改善することが見いだされた。 式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８αまたはβ受容体へのＩＬ−８結合を阻害する に十分な量投与し、かかる阻害は、例えば好中球化学走性および活性化の抑制に よって明かとなる。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害剤であるという知見 は、本明細書記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の 効果に基づく。式（Ｉ）の化合物はタイプＩＩ ＩＬ−８受容体の阻害剤である ことが示されている。 本明細書の用語「ＩＬ−８により媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ− ８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８自体の産 生により、あるいはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ま たはＥＮＡ−７８が引き起こす別のモノカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮ Ｆが挙げられるが、これらに限らない）の放出により、ＩＬ−８、ＧＲＯα、Ｇ ＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８が役割を果たしているすべ ての疾病状態をいう。例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、ＩＬ−８に応答して ＩＬ−１産生または作用が増大し、あるいはＩＬ−１が分泌される疾病状態は、 それゆえ、ＩＬ−８により媒介される疾病状態とみなされる。 本明細書の用語「ケモカインにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ −８αまたはβ受容体に結合するケモカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、 ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、またはＥＮＡ−７８が挙げられるがこれらに限らない） が役割を果たしているすべての疾病状態をいう。この用語は、ＩＬ−８自体の産 生により、あるいはＩＬ−８が引き起こす別のモノカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６ またはＴＮＦが挙げられるが、これらに限らない）の放出により、ＩＬ−８が役 割を果たしている疾病状態を包含するであろう。例えば、ＩＬ−１が主要成分で あり、ＩＬ−８に応答してＩＬ−１産生または作用が増大し、あるいはＩＬ−１ が分泌される疾病状態は、それゆえ、ＩＬ−８により媒介される疾病状態とみな される。 本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造 血応答における細胞間相互作用を転調させる分子である分泌ポリペプチドをいう 。サイトカインは、いずれの細胞がそれらを産生するのかに関係なく、モノカイ ンおよびリンホカインを包含する（これらに限らない）。例えば、一般的にはモ ノカインは、マクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産生さ れ分泌されるといわれている。しかしながら、他の多くの細胞もモノカインを産 生し、それらの細胞としては、例えば天然キラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、 好中球、内皮細胞、脳の星状細胞、骨髄基質細胞、表皮ケラチン細胞およびＢリ ンパ球がある。一般的には、リンホカインはリンパ球により産生されるといわれ ている。サイトカインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロ イキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子− α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）を包含するが、これら に限らない。 本明細書の用語「ケモカイン」は、上記「サイトカイン」同様、細胞機能に影 響し、免疫、炎症または造血応答における細胞間相互作用を転調させる分子であ る分泌ポリペプチドをいう。ケモカインは主として細胞膜を通して分泌され、特 定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞および 平滑筋細胞の化学走性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８ 、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＮＡＰ−２、ＩＰ−１０、Ｍ ＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２および３を包含するが、 これらに限らない。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するためには、 通常的には、標準的な製薬慣習に従って医薬組成物中に処方する。それゆえ、本 発明は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体また は希釈剤を含む医薬組成物もに関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成 物を、便利には、薬剤投与に慣用的に用いられる経路、例えば経口、局所、非経 口的に、または吸入により投与してもよい。慣用的手順に従って式（Ｉ）の化合 物を標準的な医薬担体と混合するにとにより製造される慣用的な剤形として式（ Ｉ）の化合物を投与してもよい。式（Ｉ）の化合物を、既知の第２の治療活性化 合物と組み合わせて投与してもよい。これらの手順は、成分の混合、顆粒化およ び打錠または溶解を適宜行って所望調合物を得ることを包含する。医薬上許容さ れる担体または希釈剤の形態および特性は、混合される有効成分の量、投与経路 、および他のよく知られた要因により決定されることが理解されるであろう。担 体は、処方の他の成分に適合し、その受容者に害を及ぼさないという点で「許容 される」ものでなくてはならない。 使用する医薬担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の典型 例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア ラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典 型例は、糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希 釈剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートまたはそ れらとロウとの混合物のごとき、当該分野においてよく知られた時間遅延物質を 含んでいてもよい。 種々の剤形を使用できる。よって、固体担体を用いる場合、調合物を錠剤化し 、あるいは粉末またはペレットにして硬ゼラチンカプセルに入れ、あるいはトロ ーチまたは甘味入り錠剤の形態とすることができる。固体担体の量は広範である が、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液体担体を用いる場合、調合 物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射 可能液体また は非水性懸濁液の形態であろう。 式（Ｉ）の化合物を局所的に、すなわち、非全身的に投与してもよい。これに は、式（Ｉ）の化合物の外部から上皮への投与、または口腔内（ほほ粘膜）への 投与、ならびにかかる化合物の耳、目および鼻への滴下等があり、それらによっ ては化合物は有意には血流に入らない。対照的に、全身投与には経口、静脈、腹 腔内および筋肉内投与等がある。 局所投与に適した処方は、皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液 体調合物（例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパスタ）、 ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投 与には、処方の０.００１重量％ないし１０重量％、例えば１重量％ないし２重 量％を占めてもよい。しかしながら、活性成分は、処方の1０重量％、好ましく は５重量％未満、より好ましくは０.１重量％ないし１重量％を占めるであろう 。 本発明ローションは皮膚または目への適用に適したものを包含する。目のロー ションは、殺細菌剤を含有していてもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の製造と同 様の方法により製造してもよい。皮膚に適用するためのローションまたはリニメ ントは、皮膚の乾燥を促進し、皮膚を冷却する作用剤、例えばアルコールまたは アセトン、および／または保湿剤、例えばグリセロールまたはヒマシ油もしくは 落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。 本発明クリーム、軟膏またはパスタは、外部適用のための活性成分の半固体処 方である。細分または粉末化した活性成分をそのまま、あるいは水性または非水 性液体中の溶液または懸濁液として、適当な機械類を利用して、グリース性また は非グリース性の基材と混合することにより、それらを製造してもよい。基材は 、プロピレングリコールまたはマクロゲルのごときアルコールと混合された硬、 軟または流体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのごとき炭化水 素；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマまたはオリーブ油のごとき 天然起源の油脂;綿実油またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン 酸のごとき脂肪酸を含んでいてもよい。ソルビタンエステルまたはそのポリオキ シエチレン誘導体のごときアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤 のごとき適当な界面活性 剤を処方に含有させてもよい。天然ガム、セルロース誘導体または珪酸含有シリ カのごとき懸濁化剤ならびにラノリンのごとき他の成分が含まれていてもよい。 本発明滴剤は、滅菌した水性または油性の溶液または懸濁液を含み、殺細菌剤 および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存料、および好ましくは界 面活性剤を含有する適当な水溶液に活性成分を溶解することことにより製造して もよい。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適当な容器に移し、つ いで、密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間維持することによ り滅菌してもよい。別法として、溶液を濾過により滅菌し、ついで、無菌的方法 により容器に移してもよい。滴剤に含有させるのに適した殺細菌剤および殺真菌 剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベ ンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロロヘキシジン（０.０１％）である 。油性溶液を製造に適した溶媒は、グリセロール、希アルコールおよびプロピレ ングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、 直腸内、膣内または腹腔内投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口投与 が一般的に好ましい。かかる投与に適した剤形を慣用的方法により製造してもよ い。式（Ｉ）の化合物を吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与によ り投与してもよい。かかる投与に適した剤形、例えばエアロゾル処方または計量 吸入器を慣用的方法により製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物に関する本明細書に開示したすべての使用方法について、１ 日の経口投与規則は、好ましくは体重ｋｇあたり約０.０１ないし約８０ｍｇで あろう。１日の非経口投与規則は、好ましくは体重ｋｇあたり約０.００１ない し約８０ｍｇであろう。１日の局所投与規則は、好ましくは０.１ｍｇないし１ ５０ｍｇを、１日１ないし４回、好ましくは２または３回投与されよう。１日の 吸入投与規則は、好ましくは体重ｋｇあたり約０.０１ｍｇないし約１ｍｇであ ろう。また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適な用量およ び投与間隔は治療すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、な らびに治療すべき個々の患者に応じて決定され、かかる最適値は慣用的方法によ り決定できることが、当業者に理解されよう。さらに、最適治療コース、すなわ ち、一定日数の間、 １日に投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量や投与 回数を、当業者は慣用的な治療決定試験のコースを用いて確認できることも、当 業者に理解されよう。 本発明を下記の生物学的実施例を参照して説明するが、それらは単なる説明で あり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明化合物の、ＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を下記インビ トロアッセイにより調べた： 受容体結合アッセイ 比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの[¹²⁵Ｉ]ＩＬ−８(ヒト組み換え型)はAmersha m Corp.,Arlington Heights,ILから得られる。Ｇｒｏ−αはNEN-New England Nu clearから得られる。他のすべての化学試薬は分析グレードのものである。既に 説明されているようにして（Holmes，et al.，Science，1991，253，1278）、高 レベルの組み換えヒトＩＬ−８タイプαおよびβ受容体を、別個にチャイニーズ ハムスター卵巣細胞において発現させた。ホモジナイズバッファーを１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ,１ｍＭ ＭｇＳＯ₄,０.５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレン−ジアミン テトラ−酢酸）,１ｍＭ ＭＰＭＳＦ（フッ化α−トルエンスルホニル）,０.５ｍ ｇ／Ｌロイペプチン,ｐＨ７.５に変更したこと以外は、すでに説明されているプ ロトコールに準じて（Haour，et al.，J Biol Chen,249pp 2194-2205(1974)）チ ャイニーズハムスター卵巣膜をホモジナイズした。ウシ血清アルブミンを標準物 質として使用するPierce Co.のマイクロアッセイキットを用いて膜蛋白濃度を決 定する。すべてのアッセイを９６−ウェルマイクロプレートフォーマットで行う 。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ₄,０.１ｍＭ ＥＤＴＡ,２５ｍＭ Ｎａ Ｃｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン および０.４ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー中に¹²⁵Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎ Ｍ）または¹²⁵Ｉ Ｇｒｏ−αおよび０.５μｇ／ｍｌのＩＬ−８Ｒα または１.０μｌ／ｍｌのＩＬ−８Ｒβ膜を含む。さらに、ＤＭＳＯ中に前以て 溶解しておいた薬剤または試験化合物を最終濃度０.０１ｎＭないし１００μＭ となるように添加する。室温で１時間後、Tomtec ９６−ウェルハーベスターを 用いてプレート内容物をガラス線維フィルターマット上に集め、１％ポリエチレ ンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックし、２５ｍＭ ＮａＣｌ,１０ｍＭ Ｔｒｉｓ −ＨＣｌ,１ｍＭ ＭgＳＯ₄,０.５ｍＭ ＥＤＴＡ,０.０３％ＣＨＡＰＳ，ｐＨ７. ４で３回洗浄する。ついで、フィルターを乾燥させ、Betaplate液体シンチレー ションカウンターでカウントする。本明細書において組み換えＩＬ−８Ｒα、ま たはタイプＩ受容体を非許容受容体（non-permissive receptor）と称し、組み 換えＩＬ−８Ｒβ、またはタイプＩＩ受容体を許容受容体（permissive recepto r）と称す。化学走性のアッセイ： これらの化合物のインビトロ阻害特性を、Current Protocols in Immunology, vol I，Suppl 1，Unit6.12.3．（参照によりその開示がすべて本明細書に記載さ れているものとみなす）に記載された好中球化学走性アッセイにおいて調べる。 Current Protocols in Immunology，vol I，Suppl 1，Unit 7.23.1(参照により その開示がすべて本明細書に記載されているものとみなす)に記載されたように して好中球をヒト血液から単離する。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲ Ｏ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を、０.１ないし１００ｎＭの濃度として ４８マルチウェルチャンバー（Neuro Probe，Cabin John，MD）の下のチャンバ ー中に入れる。２つのチャンバーを５ミクロンのポリカーボネートフィルターで 分離する。本発明化合物を試験する場合、細胞を上のチャンバーに添加する直前 にそれらを細胞と混合する(０.００１ｎＭ〜１０００ｎＭ)。５％ＣＯ₂の加湿イ ンキュベーター中３７℃で約４５分ないし９０分インキュベーションして反応を 進行させる。インキュベーション時間終了時に、ポリカーボネート膜を取り、上 サイドを洗浄し、ついで、Diff Quick染色プロトコール（Baxter Products，McG aw Park，IL，USA）を用いて膜を染色する。ケモカイン方向へ化学走性により移 動した細胞を顕微鏡を用いて視覚的 に計数する。一般的には、各試料につき４つの視野を計数し、これらの数を平均 して移動細胞の平均数を得る。各試料を３系で試験し、各化合物似つき少なくと も４回繰り返し試験する。特定の細胞（陽性対照細胞）には化合物を添加せず、 これらの細胞は、細胞の最大の化学走性応答を示すものである。陰性対照（刺激 を受けない）が所望の場合、ケモカインを下のチャンバーに入れない。陽性対照 と陰性対照との間の相異が細胞の化学走性活性を示す。エラスターゼ放出アッセイ： 本発明化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を妨害する能力について 試験する。Current Protocols in Immunology，vol I，Suppl 1，Unit 7.23.1に 記載のようにして好中球をヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ＮａＣｌ１１ ８,ＫＣｌ ４.５６,ＮａＨＣＯ₃２５,ＫＨ₂ＰＯ₄ １.０３,グルコース１１.１, ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ,ｐＨ７.４)中ＰＭＮｓ ０.８８ｘ１０⁶個の細胞懸濁液を９ ６ウェルプレートの各ウェルに５０μｌ入れる。このプレートに試験化合物（０ ．００１〜１０００ｎＭ）を５０μｌ、サイトカラシンＢを５０μｌ（２０μｇ ／ｍｌ）およびリンゲルバッファーを５０μｌ添加する。これらの細胞を５分間 暖め（３７℃、５％ ＣＯ₂、９５％ ＲＨ）、ついで、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、 ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γまたはＮＡＰ−２を最終濃度０.０１〜１０００ｎＭと して添加する。４５分間放置して反応を進行させ、ついで、９６ウェルプレート を遠心分離（８００ｘｇ ５分）し、ついで、１００μｌの上清を取る。上清を 第２の９６ウェルプレートに入れ、リン酸塩緩衝化セイラインに溶解した人工エ ラスターゼ基質(ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ,Nova Biochem,LaJolla，CA)を最終濃度６μｇ／ｍｌとして添加する。即座に、プレー トを蛍光９６ウェルプレートリーダー（Cytoflour 2350,Millipore，Bedford，M A）中に置き、Nakajima et al.，J．Biol．Chem.，254，4027(1979)の方法に従 って３分間隔でデータを集める。ＰＭＮｓからのエラスターゼ放出量を、Ｍｅ０ Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣの分解速度を測定することに より計算する。外傷性脳傷害におけるＴＮＦ−αアッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的な側頭部流体軽打外傷性傷害（ＴＢＩ ）後の特定の脳部位における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるためのもので ある。成体Sprague-Dawleyラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム （６０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内注射）で麻酔し、中程度の強度の側頭部流体軽打外傷 性傷害（２.４ａｔｍ）を左の側頭壁側皮質の中心上に与えた（ｎ＝１８）。ま た「偽」処理（麻酔し、外傷を与えずに外科的処理を行う，ｎ＝１８）も行った。 傷害から１、６および２４時間後に動物を断頭により殺し、脳を取り、左の（傷 害を受けた）壁側皮質（ＬＣ）、反対側の右の皮質における対応部位（ＲＣ）、 傷害を受けた壁側皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右の皮質の対応隣接部位（ＲＡ ）、左の海馬（ＬＨ）および右の海馬（ＲＨ）を用意する。全ＲＮＡを単離し、 ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α陽性対照ＲＮＡ（ マクロファージ＝１００％）と比較定量する。傷害後１時間で、傷害を受けた半 球のＬＨ（陽性対照の１０４±１７％、偽処理と比較してｐ＜０.０５）、ＬＣ （１０５±２１％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）にお いてＴＮＦ−α ｍＲＮＡの著しい増加が観察される。傷害から６時間後のＬＨ （４６±８％、ｐ＜０.０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およびＬＡ（ ３２±３％、ｐ＜０.０１）においても増加したＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現が観察 されるが、傷害から２４時間後までには解消する。反対側の半球において、外傷 から１時間後にＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲ Ａ（２２±８％）においてＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現が増加し、外傷から６時間 後においてＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、 ｐ＜０.０５）であり、外傷から２４時間後においては増加が観察されない。偽 処理（傷害を与えずに外科的処理）または無処理動物においては、いずれの時間 においても、いずれの半球においても、６つの脳部位のいずれにおいても、ＴＮ Ｆ−α ｍＲＮＡ発現の一貫した変化は観察されない。これらの結果は、側矢状 流体軽打による脳傷害後に、側頭でのＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現が傷害を受けな かった半球の部位を含む特定の 脳部位において変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経増殖因子（ＮＧＦ）を誘 導し、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ− αの遺伝子発現におけるこの外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性ならびに 再生的な応答において重要な役割を果たす。ＩＬ−β ｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル このアッセイは、ラットにおける実験的な側頭部流体軽打外傷性傷害（ＴＢＩ ）後の特定の脳部位におけるインターロイキン−１β（１Ｌ−１β）ｍＲＮＡの 局所的発現の特徴を調べるものである。成体Sprague-Daw1eyラット（ｎ＝４２） をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ,腹腔内注射）で麻酔し、中 程度の強度の側頭部流体軽打外傷性傷害（２.４ａｔｍ）を左の側頭壁側皮質の 中心上に与えた（ｎ＝１８）。また「偽」処理（麻酔し、外傷を与えずに外科的 処理を行う）も行った。傷害から１、６および２４時間後に動物を断頭により殺 し、脳を取り、左の（傷害を受けた）壁側皮質（ＬＣ）、反対側の右の皮質にお ける対応部位（ＲＣ）、傷害を受けた壁側皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右の皮 質の対応隣接部位（ＲＡ）、左の海馬（ＬＨ）および右の海馬（ＲＨ）を用意す る。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組 織ＩＬ−１β ｍＲＮＡの量を、同じゲルに負荷したＩＬ−１β陽性マクロファ ージＲＮＡの放射活性に対するパーセントとして示す。脳傷害から１時間後、傷 害を受けた半球のＬＣ（陽性対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、偽処理と比較し てｐ＜０.０５）、ＬＨ（２４.５±０.９％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（２１. ５±３.１％、ｐ＜０.０５）において著しく有意なＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現 増加が観察され、ＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（ ５.０±１.３％、ｐ＜０.０５）においては傷害から６時間後まで上昇したまま である。偽処理または無処理動物においては、個々の脳部位のいずれにおいても ＩＬ−１β ｍＲＮＡ発現は観察されない。これらの結果は、ＴＢＩ後、脳の特 定部位において、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの一時的発現が局所的に刺激されること を示す。ＩＬ−１βのごときサイトカインのこれらの局所的変化は、外傷後にお いて役割を 果たす。 特許および特許出願に限らず、本明細書で引用したすべての刊行物を、参照に より、それぞれがそっくり本明細書に記載されているものとみなす。 上記説明は、本発明の好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明 細書の特別に開示された具体例に対する修飾および改良は下記の請求の範囲内で ある。さらなる苦労をしなくても、上記説明を用いて当業者は本発明を最大限に 利用できると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は本発明の単なる説明であ り、本発明の範囲を何ら限定しないものと解すべきである。排他的権利または特 権が主張されている本発明の具体例を次のように定義する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物におけるＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインにより 媒介される疾病状態の処置方法であって、式： ［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり； Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ 置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリ ール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていても よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{1- 4} アルキルであり； Ａは窒素であるが、１個または２個のＡ部分のみが窒素であり、残りは水素ま たはＲ₁により置換された炭素であり； Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満 であり； Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ； アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル； アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオ キシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロ サイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリック Ｃ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅ ；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ） Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（Ｃ Ｒ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮ ＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか ；あるいは２つのＲ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員 の不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロ サイクリック含有部分は置換されていてもよく； ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数であり； ｔは０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは１ないし３の値を有する整数であり； ｖは０、または１ないし４の値を有する整数であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換さ れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであ るか、あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になってＯ／Ｎ／Ｓ から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10ア ルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；ア ジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；ア リール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキ シ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキル オキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ_{2 -10} アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）ｑＮＲ₄Ｒ₅； Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈ Ｒ₈）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（ Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁； Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁； （ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＹ基は一緒 になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成 してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有 部分は置換されていてもよく； ｍは１ないし３の値を有する整数であり； ｎは１ないし３の値を有する整数であり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか；あるいはＲ₆お よびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素もしくはイオウから 選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ₈は、水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択され； Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈であり； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ サイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル であり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキルで あるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであっ てもよく； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていても よいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆はそ れらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素もしくはイオウから選択されるさ らなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール 、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ アリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されてい てもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリック Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{1 -4} アルキルであり、ここにこれらの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり、こ こにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は置換さ れていてもよく； Ｅ含有環は から選択されてもよく；ここにアステリスク^*は環の結合ポイントを示す］で示 される有効量の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与すること を含む方法。 ２．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項１記載の方法 。 ３．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ（ Ｘ₂）ＮＨＲ_b、またはテトラゾリルであり； Ｒ₂が置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であり、 該環が１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能 基を含んでおり； Ｒ_aがアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル基 であり、それらすべてが置換されていてもよく； Ｒ_bはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_{2- 4} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘ テロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、カンファーであり、それらすべてがハロ ゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；Ｎ Ｒ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アル キルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよく； Ｒ_6'およびＲ_7'は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、 アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘ テロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロ ゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ； ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4ア ルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよいが； Ｒ_6'およびＲ_7'の一方が水素であるが両方ともが水素でなく； Ｒ₉が水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_cがアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アル ケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテ ロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロゲン、ニトロ、 ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立 して１回ないし３回置換されていてもよく； Ｘ₂が酸素またはイオウである、 請求項２記載の方法。 ４．Ｒ₂がハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_{1 -10} アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ） Ｒ_a、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、またはテトラゾ リル環により１回ないし３回置換されていてもよい請求項３記載の方法。 ５．ＲがＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bまたはＣ（Ｏ）ＯＨである請求項３記載の 方法。 ６．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニル Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ（Ｏ）Ｎ Ｒ₄Ｒ₅である請求項１記載の方法。 ７．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換 されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_{1- 4} アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、ヒドロキシアルキルである請求項１記載の方法。 ８．Ａ含有環がピリジン環である請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。 ９．Ａ含有環がピリミジン環である請求項１ないし７のいずれかに記載の方法 。 １０．Ｚがシアノである請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。 １１．哺乳動物が乾癖、またはアトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、 成人呼吸困難症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血 性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症 候群、卒中、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、または血栓症、アルツ ハイマー病、対宿主移植片反応、または異型移植片拒絶反応から選択されるケモ カインにより媒介される疾病にかかっている請求項１ないし１０のいずれかに記 載の方法。 １２．式： ［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり； Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ 置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリ ール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていても よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{1- 4} アルキルであり； Ａは窒素であるが、１個または２個のＡ部分のみが窒素であり、残りは水素ま たはＲ₁により置換された炭素であり； Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満 であり； Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ； アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル； アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオ キシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロ サイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ （Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あ るいは２つのＲ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の不 飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイ クリック含有部分は置換されていてもよく； ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数であり； ｔは０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは１ないし３の値を有する整数であり； ｖは０、または１ないし４の値を有する整数であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換さ れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであ るか、あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になってＯ／Ｎ／Ｓ から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10ア ルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；ア ジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；ア リール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキ シ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキル オキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ_{2 -10} アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｏ Ｒ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（Ｃ Ｒ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選 択されるか；あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５な いし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロア リール、およびヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよく； ｍは１ないし３の値を有する整数であり； ｎは１ないし３の値を有する整数であり； Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか；あるいはＲ₆お よびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素もしくはイオウから 選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ₈は、水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択され； Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈であり； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ サイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル であり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキルで あるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであっ てもよく； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_{1- 4} アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよい ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆はそれら が結合する窒素と一緒になって酸素、窒素もしくはイオウから選択されるさらな る異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール 、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ アリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されてい てもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリック Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{1 -4} アルキルであり、ここにこれらの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり、こ こにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は置換さ れていてもよく； Ｅ含有環は から選択されてもよく；ここにアステリスク^*は環の結合ポイントを示す］で示 される化合物またはその医薬上許容される塩。 １３．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項１２記載の 化合物。 １４．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、−ＮＨ−Ｃ（ Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ （Ｘ₂）ＮＨＲ_b、またはテトラゾリルであり； Ｒ₂が置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であり、 該環が１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能 基を含んでおり； Ｒ_aがアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル基 であり、それらすべてが置換されていてもよく； Ｒ_bはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_{2- 4} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘ テロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、カンファーであり、それらすべてがハロ ゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；Ｎ Ｒ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アル キ ルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよく； Ｒ_6'およびＲ_7'は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、 アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘ テロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべて がハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキ シ；ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_{1 -4} アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよいが；Ｒ_6'および Ｒ_7'の一方が水素であるが両方ともが水素でなく； Ｒ₉が水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_cがアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アル ケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテ ロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロゲン、ニトロ、 ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立 して１回ないし３回置換されていてもよく； Ｘ₂が酸素またはイオウである、 請求項１２記載の化合物。 １５．Ｒ₂がハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ ）Ｒ_a、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、またはテトラ ゾリル環により１回ないし３回置換されていてもよい請求項１４記載の化合物。 １６．ＲがＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bまたはＣ（Ｏ）ＯＨである請求項１４記 載の化合物。 １７．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニ ルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂、ヘテロア リー ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ（Ｏ）ＮＲ₄ Ｒ₅である請求項１２記載の化合物。 １８．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4 アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル、ヒドロキシアルキルである請求項１２記載の化合物。 １９．Ａ含有環がピリジン環である請求項１２ないし１８のいずれかに記載の 化合物。 ２０．Ａ含有環がピリミジン環である請求項１２ないし１８のいずれかに記載 の化合物。 ２１．請求項１２ないし２０のいずれかに記載の化合物、および医薬上許容さ れる担体または希釈剤を含む医薬組成物。 ２２．式： ［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、４Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅ Ｒ₁₆、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり； Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ 置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリ ール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていても よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{1- 4} アルキルであり； Ａは窒素であるが、Ａのうち１個または２個のみが窒素であり、残りは水素ま たはＲ₁により置換された炭素であり； Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満 であり； Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ； アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル； アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオ キシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロ サイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ （Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あ るいは２個のＲ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽 和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリールおよび ヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもく； ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数； ｍは１ないし３の値を有する整数； ｔは０、または１または２の値を有する整数； ｓは１ないし３の値を有する整数； ｖは０、または１ないし４の値を有する整数であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換さ れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、 あるいは Ｒ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウ から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｗは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ_5-8シク ロアルキル、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよい Ｃ_2-10アルケニル、または置換されていてもよい置換Ｃ_2-10アルキニルであり； Ｒ₁₀はＣ_1-1０アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈であり； Ｒ₈は、水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択され； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ サイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル であり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換 されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_{1- 4} アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよい ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅またはＲ₁₆はそれら が結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらな る異種原子を含む５ない７員環を形成してもよく； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されて いてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置 換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキ ルであり； Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{1 -4} アルキルであり、ここにこれらすべての基は置換されていてもよい］で示さ れる化合物またはその医薬上許容される塩。 ２３．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項２２記載の 化合物。 ２４．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、−ＮＨ−Ｃ（ Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ （Ｘ₂）ＮＨＲ_b、またはテトラゾリルであり； Ｒ₂が置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であり、 該環が１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能 基を含んでおり； Ｒ_aがアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル基 であり、それらすべてが置換されていてもよく； Ｒ_bがＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_{2- 4} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘ テロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、またはカンファーであり、それらすべて がハロゲン;ニトロ;ハロ置換Ｃ_1-4アルキル;Ｃ_1-4アルキル;Ｃ_1-4アルコキシ； ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4ア ルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよく； Ｒ_6'およびＲ_7'が水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、 アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘ テロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべて がハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキ シ；ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_{1 -4} アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよいが；Ｒ_6'および Ｒ_7'の一方が水素であるが両方ともが水素でなく； Ｒ₆およびＲ₇が独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ₆お よびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素もしくはイオウから 選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ₉が水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_cがアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アル ケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテ ロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロゲン、ニトロ、 ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立 して１回ないし３回置換されていてもよく； Ｘ₂が酸素またはイオウである、 請求項２２記載の化合物。 ２５．Ｒ₂が、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル 、Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ） Ｒ_a、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、またはテトラゾリ ル環により１回ないし３回置換されていてもよいが;Ｒ₆およびＲ₇の一方が水素 であるが両方ともが水素でない、請求項２４記載の化合物。 ２６．ＲがＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bまたはＣ（Ｏ）ＯＨである請求項２４記載 の化合物。 ２７．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニ ルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ（Ｏ） ＮＲ₄Ｒ₅である請求項２２記載の化合物。 ２８．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4 アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル、またはヒドロキシアルキルである請求項２２記載の化合物。 ２９．Ｗがヘテロアリールである請求項２２記載の化合物。 ３０．Ｗがシクロアルキルまたはアルキルである請求項２２記載の化合物。 ３１．Ａ含有環がピリジン環である請求項２２ないし３０のいずれかに記載の 化合物。 ３２．Ａ含有環がピリミジン環である請求項２２ないし３０のいずれかに記載 の化合物。 ３３．哺乳動物におけるＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインによ り媒介される疾病状態の処置方法であって、有効量の請求項２２記載の化合物を 該哺乳動物に投与することを含む方法。 ３４.イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項３３記載の 方法。 ３５．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、−ＮＨ−Ｃ（ Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ （Ｘ₂）ＮＨＲ_b、またはテトラゾリルであり； Ｒ₂が置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であり、 該環が１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能 基を含んでおり； Ｒ_aがアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル基 であり、それらすべてが置換されていてもよく； ＲｂがＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_{2 -4} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリー ルＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、 ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、またはカンファーであり、それらすべ てがハロゲン;ニトロ;ハロ置換Ｃ_1-4アルキル;Ｃ_1-4アルキル;Ｃ_1-4アルコキシ; ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4ア ルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよく； Ｒ₆およびＲ₇が独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ₆お よびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素もしくはイオウから 選 択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ_6'およびＲ_7'が水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、 アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘ テロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべて がハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキ シ；ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_{1 -4} アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよいが；Ｒ_6'および Ｒ_7'の一方が水素であるが両方ともが水素でなく； Ｒ₉が水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_cがアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アル ケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテ ロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロゲン、ニトロ、 ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立 して１回ないし３回置換されていてもよく； Ｘ₂が酸素またはイオウである、 請求項３４記載の化合物。 ３６．Ｒ₂が、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル 、Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ） Ｒ_a、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、またはテトラゾリ ル環により１回ないし３回置換されていてもよいが；Ｒ₆およびＲ₇の一方が水素 であるが両方ともが水素でない、請求項３４記載の化合物。 ３７．ＲがＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bまたはＣ（Ｏ）ＯＨである請求項３５記載 の方法。 ３８．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニ ルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂、ヘテロア リー ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ（Ｏ）ＮＲ₄ Ｒ₅である請求項３３記載の方法。 ３９．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4 アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル、またはヒドロキシアルキルである請求項３３記載の方法。 ４０．Ａ含有環がピリジン環である請求項３３ないし３９のいずれかに記載の 方法。 ４１．Ａ含有環がピリミジン環である請求項３３ないし３９のいずれかに記載 の化合物。