JP2000511894A

JP2000511894A - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JP2000511894A
Application number: JP10500106A
Authority: JP
Inventors: ブレッティング，クラウス・アーゲ・スヴェンスゴー
Priority date: 1996-06-04
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 2000-09-12
Also published as: PL186804B1; CZ397198A3; CN1217926C; AU3025697A; AU714223B2; GB9611603D0; DE69714590T2; WO1997046522A1; EP0906276A1; DE69714590D1; EP0906276B1; RU2165413C2; CZ296255B6; NZ332237A; PT906276E; ES2179343T3; HK1019733A1; RO120133B1; CN1219928A; US6197982B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：［式中、Ｘは、水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²は、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基を表し；または、Ｒ¹およびＲ²が、Ｘ基を有する炭素原子と共同でＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成してもよく；Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アリールまたはアラルキル基を表すか、あるいはＹＲ⁴を表し、Ｙは、基−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＳ−Ｏ−または−ＣＳ−Ｓ−を表し、Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し；Ｑは、（ＣＨ₂）_nであり、ｎは１〜４であり；Ｒ¹、Ｒ²およびＱは独立して、１つまたはそれ以上の弗素原子で場合により置換されていてもよい。］で示される化合物に関する。本発明の化合物は、ある種の細胞の分化誘導および望ましくない増殖抑制に強い活性を示し、また、免疫調節作用および抗炎症作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】新規ビタミンＤ類似体本発明は、ある種の細胞(皮膚細胞および癌細胞を包含する)の分化誘導および望ましくない増殖抑制に強い活性を示し、また、免疫調節作用および抗炎症作用を示す新規化合物；該化合物を含有する薬剤製剤；該製剤の用量単位；並びに次のような場合におけるそれらの使用に関する：異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば乾癬および他の角化障害、ＨＩＶ関与皮膚疾患、創傷、癌(皮膚癌を包含する)、免疫系の疾患または平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応、および移植片拒絶、自己免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫型慢性皮膚疾患(例えば強皮症および尋常性天疱瘡)、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、認識障害または老人性痴呆(アルツハイマー病) および他の神経変性疾患、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚萎縮(例えばステロイド誘発性皮膚萎縮)、皮膚老化(光老化を包含する)の治療および／または予防；骨形成の促進；骨粗鬆症および骨軟化症の治療／予防。本発明の化合物は、一般式Ｉ：［式中、Ｘは、水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²は、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基を表し；または、Ｒ¹およびＲ²が、Ｘ基を有する炭素原子と共同でＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成してもよく；Ｒ³ は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アリールまたはアラルキル基を表すか、あるいはＹＲ⁴ を表し、Ｙは、基−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＳ−Ｏ−または−ＣＳ−Ｓ−を表し、Ｒ⁴ は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し；Ｑは、（ＣＨ₂ ）_nであり、ｎは１〜４であり；Ｒ¹、Ｒ²およびＱは独立して、１つまたはそれ以上の弗素原子で場合により置換されていてもよい。］で示される新規ビタミンＤ類似体である。個々に存在するＲ¹およびＲ²の例（水素以外）は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、ならびにｎ−、イソ−およびシクロ−プロピルを包含するが、それらに限定されるわけではない。共同で基を形成しているＲ¹およびＲ²の例は、ジ−、トリ−、テトラ−およびペンタメチレンを包含する。Ｒ³およびＲ⁴の例は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−、イソ−およびシクロプロピル、フェニル、およびベンジルを包含するが、それらに限定されるわけでない。Ｑの最も好ましい例は、ジ−およびトリメチレンを包含する。式Ｉから分かるように、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＱおよびＸの定義に依存して、本発明の化合物は、複数のジアステレオマー形（例えば、Ｒ¹、Ｒ²およびＸ基を有する炭素原子における、ＲまたはＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋形態の全てのこれらジアステレオマー、およびそれらの混合物を包含する。特に、「２２」の番号が付されている炭素原子において、２つの可能な配置（下記に「Ａ」および「Ｂ」として指定される）を有するジアステレオマーの両方が包含される。Ａが好ましい。さらに、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基が、生体内でヒドロキシ基に再変換することができる基としてマスクされている化合物Ｉのプロドラッグも包含することができる。Ｘが水素である式Ｉの化合物も、これらの化合物が生体外において比較的不活性であるが、患者に投与後に酵素的ヒドロキシル化によって活性な式Ｉの化合物に変換されるので、プロドラッグとして機能することができる。ビタミンＤ（Ｄ₃／Ｄ₂）が、生体内でヒドロキシル化されて、活性なホルモン１α,２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃（１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃またはカルシトリオール）になるプロホルモンであることが２０年以上も前から既知である。ビタミンＤ₂は、Ｄ₃と同様に代謝されて、ヒトにおいてＤ₃と生物学的等価（bio-e quivalent）である。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃は、腸のカルシウム吸収、腎臓のカルシウム排出、および骨の石灰化／吸収を調節することによって、カルシウム（およびホスフェート）恒常性の維持に寄与している。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）およびカルシトニンのような他のホルモンは、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃と協力して、それぞれ正および負のフィードバックカルシウム調節物質として機能する［１］,［２］。重要な腎臓の２５−ヒドロキシビタミンＤの１α−ヒドロキシル化が損なわれたために、低カルシウム血症、続発性上皮小体機能亢進症、および骨の脱灰（腎性骨形成異常）を発症する腎臓疾患患者の処置において、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃ およびそのプロドラッグ１α−ヒドロキシ−Ｄ₃［アルファカルシドール（alfa- calcidol）、ＩＮＮ］を使用することが、上記知識によって導かれた［１］。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃（ＶＤＲ）の（核）受容体は、腸、骨および腎臓だけでなく、多くの他の部位、例えば、副甲状腺、ランゲルハンス島、乳腺細胞、皮膚のケラチン細胞および繊維芽細胞、循環単核細胞および（活性化）リンバ球、ならびに多くの他の細胞種および組織にも存在し；さらに、ＶＤＲは、数種の癌細胞系にも存在することが示されている［２］、［３］、［４］。ＶＤＲのこのような広範囲な存在によって、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃が、カルシウム調節に関する「従来の（classical）」効果を越える生物学的効果を有することが実験的に示されている。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃が、細胞の分化を刺激し、過度の細胞増殖を阻害しうることが示され［５］、例えば、乾癬および癌の治療における使用の可能性が示唆された。さらに、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃が、インターロイキンの効果および／または産生に影響を及ぼすことが示され［６］、自己免疫疾患および移植拒絶反応のような、免疫障害の治療におけるこの化合物の使用の可能性が示唆された。いくつかの他の疾患症状の治療における１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃またはそのプロドラッグ１α−ＯＨ−Ｄ₃の使用も示唆されている：高血圧［７］、真性糖尿病［８］、脱毛症［９］、アクネ［１０］、骨粗鬆症［１１］、および神経変性疾患［１２］。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃による血管形成の阻害［１３］は、腫瘍中への新血管形成の抑制による、腫瘍増殖の阻害の可能性を示唆している。しかし、高カルシウム血症による重大な副作用が、例えば乾癬、癌、または免疫学的疾患における治療効果を得るのに必要な高投与量から引き起こされ得るので、上記示唆のいくつかにおける１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の治療的可能性は、このホルモンのカルシウム代謝に対する強い影響によって厳しく制限される。この問題を解決するために、多くのビタミンＤ類似体が文献に記載されており、これらの中には、カルシウム代謝への影響と比較して、細胞分化誘発活性／細胞増殖阻害活性においてより高い選択性を示すものがある[３]、[４]、[１４]。この研究の結果、治療的に有用であり、または有用であり得るビタミンＤ類似体が見出された。すなわち、ビタミンＤ₃類似体ＭＣ９０３［カルシポトリオール（calcipotriol）、カルシポトリエン（calcipotriene）、ＩＮＮ、表１参照］は、生体内においてカルシウム代謝に対して中等度の活性しか示さない、有効な細胞分化誘発物質であり細胞増殖阻害物質である［１５］。カルシポトリオールは、皮膚の過剰増殖疾患である乾癬の治療のための、安全かつ有効な薬剤として市販されている。カルシポトリオールは、高カルシウム血症を発症させずに、７０〜８０％の患者を改善させる［１６］、［１７］。しかし、この選択性は、カルシポトリオールが１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃と同様に腸ビタミンＤ受容体とよく結合することを示す生体外試験結果と一致しない。カルシポトリオールの、カルシウム代謝に対する低い生体内活性は、この化合物の急速な代謝によるものであり、従って、この化合物の全身的使用の可能性は制限される［１６］。癌細胞の分化を誘発し、増殖を阻害することにおける、数種のビタミンＤ類似体の有効性が、生体外および生体内の両方において立証されている。例えば[３] 、［４］、［１１］、［１４］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］を参照。そのような興味深い類似体の１つは、乳癌細胞の増殖を生体外および生体内において阻害するＥＢ１０８９［２２］、［２４］である［４］、［２５］。生体内の抗癌効果とカルシウム血症（calcemic）効果との間に明確な選択性が存在するが、この選択性に関する分子的根拠は、実際にはわかっていない［４］。ＥＢ１０８９は現在、臨床試験されている［２６］。分化誘発活性および抗増殖活性を有する、有望な一連のビタミンＤ類似体は、側鎖の炭素−２０における立体化学が、「不自然な」、いわゆる２０−エピ配置に変換されている２０−エピ−類似体である［１８］、［２７］、［２８］。これらの２０−エピ−類似体の中で最もよく研究されている２種は、ＫＨ１０６０［２０−エピ−２２−オキサ−２５,２６,２７−トリホモ−１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃ ；レキサカルシトール（lexacalcitol）、ＩＮＮ］［１８］、［２９］、および、ＭＣ１２８８（２０−エピ−１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃；表１参照）［１８］、［３０］である。２０−「ノーマル」から２０−「エピ」配置への変換は、深遠かつ好都合な生物学的意味を有することが見い出された。一般的に言えば、これらの類似体の最も活性なものは、細胞増殖および／または免疫反応の調節物質としての高いまたは非常に高い有効性を特徴とし；それらのカルシウム血症活性は、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃と同等であるかまたはそれよりも少し高い［１８］。カルシウム血症活性からの免疫調節活性の分離も、ある種のビタミンＤ類似体に関して立証されている［１８］、［２７］。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃自体の免疫学的効果に関するいくつかの重要な知見が、当分野の現状を示し得る；原論文に関する言及が、最近の記事に見い出される。例えば、［２７］、［３１］および［３２］（特に、皮膚科学）。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃は、単球のマクロファージへの分化を刺激し、それらの抗バクテリア活性を高め、および１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃は、生体内におけるビタミンＤ欠乏状態において、正常な免疫機能を回復させる。一方、１,２５(ＯＨ)₂ Ｄ₃は、免疫系の抗原介在部分において、免疫抑制効果を有する。活性化Ｔ−リンパ球の増殖が、サイトカインＩＬ−２およびＩＮＦ−γのダウンレギュレーションによって阻害される。生体外において、このダウンレギュレーションが、Ｂ −リンパ球からの抗体（ＩｇＭおよびＩｇＧ）形成の間接的阻害を導く。細胞障害性Ｔ−細胞も阻害され、調節／サプレッサーＴ−リンパ球が刺激される。いくつかの研究は、抗原刺激単球／マクロファージからのＩＬ−１およびＴＮＦ−α のようなサイトカインの産生／放出の、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃によるダウンレギュレーションも報告している。これらの知見は、器官または細胞移植の分野における、および自己免疫疾患における、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の臨床的適用を示唆しているが、そのカルシウム血症効果が、臨床的適用におけるそれの有用性を厳しく制限する。しかし、新規ビタミンＤ類似体［１８］、［２７］は、下記実施例に示されるように、この方向におけるいくつかの可能性を示している。２０−エピ−類似体ＭＣ１２８８は、心臓および小腸移植のラットモデルにおける免疫抑制剤として有効であり、移植拒絶反応を防止し［３０］；血清カルシウムレベルを中等度に増加させた。２０−エピおよび２０−ノーマル類似体ＫＨ１０６０およびＣＢ９６６は、マウスにおける皮膚の同種異系移植片の生存を延長させた［３３］。ＫＨ１０６０は、最も有効な免疫抑制物質であったが、最も高く、最も有効な投与量において、高カルシウム血症を誘発した。シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）との組合せ治療は、どちらかを単独で用いた場合よりも有効であり、血清カルシウムの増加は中等度であった。ＭＣ１２８８および２種の他の２０−エピ−類似体も、このアッセイにおいて非常に有効であり［３４ｅ］、ＫＨ１０６０よりも軽度の高カルシウム血症を起こした。非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおける試験で、ＫＨ１０６０は、自己免疫疾患Ｉ型糖尿病において、有効な免疫抑制物質であった［３５］。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃（これもまた有効な免疫調節物質であった）と対照的に、カルシウムおよび骨への影響は非常に僅かであった。完全なＭＨＣ（主要組織適合性抗原系）−適合の、または同系の、ランゲルハンス島のβ細胞をＮＯＤマウスへ移植して、自己免疫記憶の効果が試験された関連試験において［３６］、ＫＨ１０６０およびＣｙＡの両方が、自己免疫疾患の再発を遅らせることにおいて非常に有効であったが、両方とも最も有効な高投与量において毒性であった。非毒性の、より低い投与量におけるＫＨ１０６０およびＣｙＡの組合せは、高投与量における各化合物と同様に有効であり、カルシウム代謝への影響は減少された。２０−エピ−類似体ＫＨ１０６０およびＭＣ１２８８の強い活性が、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃と比較して高い転写活性と関係していることを示す最近の証拠［３７］があるが、生体内においては、ビタミンＤ類似体の非従来型−対−向カルシウム活性（non-classic versus calcitropic activities）を決定付け得る広範囲な他の要因、例えば、吸収、標的細胞（結合タンパク質）への輸送、ならびに代謝特性および細胞取り込み特性があり［１１］、［１４］（ｐ．３０１）、［２０］、従って、臨床的適用のために有効であり得る候補物質の選択は、生体外スクリーニングのみに基づくことはできない。当分野における現状に関する前記の記載から分かるように、新しいビタミンＤ類似体は乾癬治療に非常に有効な物質であり、それらは免疫抑制剤および制癌剤として有望である。しかし、向上した有効性、および向カルシウム性副作用に対するより高い安全性がなお要求されている。本発明の化合物は、それらが有望な物質であることを示す新規かつ予想外の有益な特性を有し、カルシウム血症（副）作用がなければ１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃またはその類似体が指示されるような病理学的症状の処置に関して、向上した有効性または減少した副作用を有する。ビタミンＤ類似体の化学的構造と、それらの生物学的活性（生体外または生体内）との関係について、議論がなされている；最近の議論に関しては、例えば［３］、［２１］を参照。ＬＥＯからの新しい類似体に関しては、［３４ａ−ｄ］および［３８ａ−ｄ］を参照；これらの研究において、系統的構造改質が、Ｕ９３７白血病細胞の増殖阻害および分化誘発、ラットにおけるカルシウム血症活性、およびビタミンＤ受容体結合に、相関されている。構造的改質は、側鎖の長さおよび分岐［３４ａ−ｄ］、［３８ａ−ｄ］、側鎖不飽和［３４ａ、ｂ、ｃ］、［３８ｃ、ｄ］、Ｃ−２０−立体化学［３４ａ、ｂ、ｃ］、［３８ｂ、ｃ］、側鎖におけるヘテロ原子または芳香環［３４ｂ］、［３８ｂ］、ならびにＣ−２０［３４ｄ］、Ｃ−２２［３４ｃ］およびＣ−２４［３８ｃ］におけるヒドロキシまたはアルコキシ置換、を包含する。小さい構造的変化であっても、活性において非常に大きな変化を生じる場合が多いことが明らかである［３４ａ、ｄ］、［３８ｂ、ｃ］。ほとんどの場合、生体外抗癌活性と、生体内カルシウム血症活性、または受容体結合親和性との間に、ほとんど関係がない。ある種の受容体結合が、細胞調節活性にとって明らかに必要であるが［２７］、例えば、２０−および２２−ヒドロキシ／アルコキシ置換類似体の場合、強力な抗癌活性を持ちながら、受容体結合が非常に低い［３４ｃ、ｄ］。構造と免疫学的活性との相関関係も検討されており［１８］、［２７］；ある種の２０−エピ類似体が有効な免疫抑制剤であることが見い出されている。このような証拠を要約すると、限られた一連の非常に近い関係の化合物内においては、構造変化と既知の生物学的アッセイ結果とを相関させることがある程度まで可能であり得るが、新規アッセイにおける活性を、化学構造のみから予測することは不可能である。驚くべきことに、表１（近い関係のいくつかの参考化合物の対応する活性も含まれている）に示されているアッセイにおいて、本発明の化合物１０１および１０２は、新規かつ予想外の生物学的活性を有した。参考化合物のカルシウム血症活性が記載されており［１５］、［１８］、［３４ｃ］、およびＭＣ１２８８［１８］に関するＭＬＲデータも記載されているが、本発明の化合物が、皮膚細胞増殖および混合リンパ球反応に対し強力な効果を示し、カルシウム血症活性は中等度に過ぎないことを、これらの先行技術データから予測しえなかったことが明らかである。１９８８年６月２１日出願の欧州特許出願第０２９６８００号は、２２位においてヒドロキシまたは低級アルキルオキシ基で置換されている全炭素飽和側鎖を含有するビタミンＤ類似体である化合物を開示しており、これらの化合物が、代謝カルシウム欠乏を特徴とする疾患症状の治療に有用であるかまたは腫瘍細胞分化誘発活性を有することが記載されている。同様の化合物が、非特許文献にも記載されている［３９］、［４０］。それらは、ビタミンＤ活性に関して試験され（それらはビタミンＤ活性をもたず、即ち、ラットにおいて有意な高カルシウム血症効果を有さなかった）［３９］、およびＨＬ−６０癌細胞の分化を誘発する能力に関して試験された。最も活性な化合物は、このアッセイにおいて１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の０.２５倍有効であった２２Ｓ−メトキシ−１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃ であった。２２Ｓ−メトキシ−１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の受容体結合親和性は、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の親和性の０.０３倍であった［４０］。本発明の化合物Ｉは、前記の「不自然な」２０−エピ配置を有することによって、これらの先行技術の化合物と異なる。この配置は、いくつかの他の新しいビタミンＤ類似体にも存在し、それらの化合物の中には、我々の先の国際特許出願ＰＣＴ/ＤＫ９０/００１５６（出願日１９９０年６月１９日、公開番号ＷＯ９１ /００２７１）、および国際特許出願ＰＣＴ/ＤＫ９３/００１０５（出願日１９９３年３月２３日、公開番号ＷＯ９３/１９０４４）、ならびに日本国特許出願公開７−３０４７３３（１９９４年５月１０日出願）に開示されている化合物が包含される。これらの２０−エピ類似体は、細胞分化誘発活性などを有することが記載されている。本発明の化合物Ｉは、側鎖の２２位に水素原子あるいはヒドロキシ基または保護ヒドロキシ基を有する代わりに、この位置にアルキルオキシまたはアルキル（アリール）オキシカルボニルオキシ（またはチオ−/ジチオ−アルキル（アリール）オキシカルボニルオキシ）置換基を有する点で、ＰＣＴ/ＤＫ９０/００１５６および日本国特許出願公開７−３０４７３３の化合物と区別され、および、側鎖の２３、２４位に炭素−炭素一重結合のみを有する点で、この位置に炭素−炭素三重結合を有するＰＣＴ/ＤＫ９３/００１０５の化合物と区別される。本発明の化合物が、前記特許出願の関連する２０−エピビタミンＤ類似体と構造的に異なることによって、下記に記載される生物学的アッセイにおいて例示されるような新規かつ予想外の利点が得られる。本発明の式Ｉの化合物の有効性を示すために、表１の情報が参照される：特に、「HaCat，rel.」、「HaCat，max.%」、「MLR，rel.」、および「Calc.，rel. 」の欄；それの意味は下記に説明される。皮膚細胞における抗増殖活性、例えば抗乾癬効果、に関して試験化合物を評価するのに有用なアッセイは、自発不死化された非腫瘍形成性のヒト皮膚角化細胞系ＨａＣａｔ［４１］を用いて、³Ｈ−チミジン取り込みを測定する生体外アッセイである。免疫抑制力に関して試験化合物を評価する生体外アッセイは、マウス脾臓リンパ球の同種異系刺激を測定する混合リンパ球反応アッセイ「ＭＬＲ」である：ＢＡＬＢ/ｃおよびＣＢ６Ｆ１マウスの脾臓から得られるリンパ球が、ＢＡＬＢ/ｃマウスからの細胞（応答側）５ｘ１０⁶/ｍＬとＣＢ６Ｆ１マウスからの細胞（誘発側）７．５ｘ１０⁶/ｍＬとの同時培養によって、刺激される。リンパ球の混合培養物が、試験化合物と共に７２時間インキュベートされる。細胞のＤＮＡ合成が、ＤＮＡにおける³Ｈ−チミジンの取り込みによって評価される。一般に、生体のカルシウムバランスに対する１,２５（ＯＨ）₂ビタミンＤ₃の従来の効果（カルシウム血症およびカルシウム尿症効果を含む）は、本発明のビタミンＤ類似体において望ましいものではなく、本発明のビタミンＤ類似体においては通常、例えば、ある種の細胞の増殖阻害および/または免疫抑制活性に関する選択性が望ましい。化合物のカルシウム血症活性は、前記のようにラットにおいて生体外で測定された［１５］。表１の「Cacl.，rel.」欄において、選択化合物のカルシウム血症活性（１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃と相対的）が示されており、前記のように、本発明の化合物に関して低い値が通常好ましい。２つの選択例示化合物、化合物１０１および化合物１０２が、ＨａＣａｔ−アッセイ（乾癬モデル）において１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃よりも顕著に有効であり、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃と同じかまたはより高い、１０^-7Ｍにおける最大阻害を維持することが、表１から明らかである。さらに、カルシウム血症活性は、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の約半分にすぎない。本発明の化合物Ｉの他の重要な特性である免疫抑制活性に関して、選択化合物１０１および１０２が、先行技術の参考化合物との比較においても、高い有効性を有することが表１の「MLR，rel.」欄から明らかである。これらの中で、化合物ＭＣ１２８８は動物移植実験において有用な免疫抑制活性を有することが示されているので［３０］、特に興味深いものである。さらに、本発明の化合物は、相対ＭＬＲ−有効性と相対カルシウム血症活性との比が好ましい。従って、免疫抑制特性を考慮する場合にも、本発明化合物の方が、表１に記載されている先行技術の化合物よりも、カルシウム血症副作用を起こす危険性が低いと考えられる。表１化合物Ｉおよび参考化合物の生物学的試験表１の注 ○ 分子の残り部分は式Ｉと同様である。２２−ＯＨ／ＯＭｅ／ＯＥｔ化合物は全て２２Ａ異性体である。イにおいて、１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃よりも化合物の活性が高いことを示す。 ¶ １,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃のＩＣ₅₀値と、化合物のＩＣ₅₀値との比として計算された；ＩＣ₅₀は、対照と比較した場合の、³Ｈ−チミジン取り込みの５０％阻害を結果として生じる濃度である。最大阻害（最大有効性）を示す。＊１,２５＝１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃＝１,２５（ＯＨ）₂−ビタミン−Ｄ₃。＃ＭＣ９０３＝カルシポトリオール（前記参照）。 n.d.＝測定せず。化合物１は、ビタミンＤ−誘導アルデヒド化合物１から製造することができる（反応式１）；その一合成法は、例えば反応式１に示されている経路によるものが既に報告されている［４２］。下記の標準的略号が、本明細書全体にわたって使用されている：Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝ｎ−プロピル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｐｈ＝フェニル；ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート；pet.ether＝石油エーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＢＡＦ＝テトラ−（ｎ−ブチル）−アンモニウムフロリド；b.p.＝沸点；ＰＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー。反応式１化合物Ｉの合成Ｘ¹＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ⁵。Ｒ⁵＝アルコール保護基、例えば、トリ(低級アルキル)−シリルまたはＴＨＰ。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｑ、およびＸは、前記と同意義。反応式１の注ａ）（ｉ）マグネシウムまたはリチウムのような適切な金属との反応によって一般式Ｖの側鎖形成ブロックＲＨａｌ（下記参照）から製造される有機金属試薬Ｒ−Ｍｅｔ−ＨａｌまたはＲ−Ｍｅｔ［例えばＲＭｇＨａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＲＬｉ］と、化合物１とを反応させる。（ii）得られる２種のＣ−２２−エピマー、IIＡおよびIIＢの混合物を、分離する。ｂ）Ｃ−２２−ヒドロキシ化合物IIの、対応する化合物III［式中、Ｒ³＝Ｃ₁− Ｃ₁₀ヒドロカルビル］へのアルキル化、あるいは、随意に、化合物IIの、対応する化合物III［式中、Ｒ³＝ＹＲ⁴；ＹおよびＲ⁴は前記と同意義である］へのアシル化。ｃ）三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下における紫外線による、化合物IIIの、対応する化合物IVへの異性化。ｄ）例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ、あるいはＴＢＡＦとそれに続くＰＰＴＳ、またはその逆による、化合物IVの、対応する化合物Ｉへの脱保護。特定の合成の間に望ましいかまたは必要である場合に、化合物IIまたはIIIを、側鎖の任意の官能基変更に付してもよい。反応式１において、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）である合成工程の順序を、何らかの理由で所望される場合には、ａ）、ｃ）、ｂ）、ｄ）の順序、またはａ）、ｂ）、ｄ）、ｃ）の順序に変更してもよい。一般式Ｖで示される側鎖形成ブロック、ＲＨａｌは、既知の化合物であるか、または当業者に既知の標準的方法によって製造することができる。ＶＨａｌ−Ｑ−ＣＲ¹Ｒ²−Ｘ¹ ［式中、Ｈａｌ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＸ¹は、前記と同意義である。］特に、このことは、例示化合物（１０１−１０８、１１０−１１２、１１４−１１６、および１２１）の製造に必要な一般式Ｖの側鎖形成ブロックに当てはまる；これらのＲＨａｌが表２に記載されている。他の同様のＲＨａｌを、表２の化合物Ｖの合成に使用される方法に類似した方法によって製造することができる。Ｘ¹＝Ｏ−ＴＨＰに関しては、例えばＷＯ９３/１９０４４を参照。表２一般式Ｖで示される数種の側鎖形成ブロック、Ｒ−Ｈａｌ側鎖形成ブロックから誘導される有機金属試薬(例えばＲＭｇＨａｌまたはＲＬｉ)と、アルデヒド１との反応を、グリニャールまたはリチウム試薬をカルボニル化合物に求核付加する標準法によって行うことができる；即ち、エーテルおよび/またはＴＨＦのような好適な無水溶媒中において、ＲＨａｌとマグネシウムまたはリチウムとを反応させて有機金属試薬を生成し、次に１を加えて、通常の処理(反応式１の全ての反応おいて通例行われる)後にIIを得る。一般に、反応生成物IIは、本明細書においてIIＡおよびIIＢと称される２種の可能なＣ−２２ −エピマーの混合物である。通常、IIＡおよびIIＢエピマーを分離することが望ましく、このような分離はクロマトグラフィーによって行うのが好都合であり得る。そのような式IIの化合物例（非限定的）が、表３に示されている。この表において、これらの化合物は、２２−エピマーIIＡまたはIIＢとして個別に記載されている（製造例１〜５）。化合物IIＡは、対応するIIＢエピマーよりかなり高い収率で生成され、一般に、約９５：５の比で生成される。対応する化合物III［式中、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アリール、またはアラルキル、あるいはＹＲ⁴］を生成するための、Ｃ−２２−ヒドロキシ化合物IIのアルキル化またはアシル化は、当業者に既知の標準法によって行うことができる。この種の化合物の例（非限定的）が、表３に示されている。アルキル化反応において、アルキル化剤Ｒ³Ｚ［式中、Ｚは、例えば、Ｃｌ− 、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ₃ＳＯ₃−、Ｐ−ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＳＯ₃−、またはＣＦ₃ＳＯ₃ −のような良好な脱離基を表す。］の使用が好ましい；Ｒ³Ｚが、アルカリ金属アルコキシド、アルキルアルカリ金属、またはアルカリ金属ハロゲン化物のような好適な強塩基によって誘導される適切な化合物IIまたはIII（Ｒ³＝Ｈ）の陰イオンと反応する。有用な方法が、一般工程２に記載されており、製造例においてより詳細に記載されている；好適なクラウンエーテルを相間移動剤として加えて、アルキル化工程を促進することもできる。化合物III［Ｒ³＝ＹＲ⁴］を生成するアシル化反応において、アルコールIIと酸塩化物または酸無水物（Ｒ4ＹＣｌまたは（Ｒ⁴Ｙ）₂Ｏ）との反応のような標準的アシル化工程を用いるのが好都合であり得、または、対応する酸Ｒ⁴ＹＯＨおよび脱水または縮合剤（例えばカルボジイミド、または補助酸無水物）から、中間混合無水物の形成により、系中でアシル化剤を形成する。さらに、第三級アミンのような好適な塩基の添加を、アシル化の間に行うのが有益である場合が多く；多くの場合、ＤＭＡＰのような特定の複素環式アミンの添加が、アシル化工程を顕著に促進し得る。アシル化工程の例が、一般工程３に記載されている。表３は、光異性化化合物IVの例（非限定的）をも、各化合物の製造例番号と共に記載している。表３および４の製造例および実施例は単に例示的なものであって、各工程の特定の合成、および各工程が実施される順序は、大きく変化させることができるものであると理解すべきである。さらに、Ｒ基：−Ｑ−Ｃ(Ｒ¹)(Ｒ²)(Ｘ¹)は、好都合な後のある段階において（または数段階にわたって）これに変換することができる基であってもよい。従って、化合物II、IIIおよびIVのＲは必ずしも、特定の合成経路において同じ意味を有していない。Ｒの−Ｑ−Ｃ(Ｒ¹)(Ｒ²)Ｘ¹への変換はいくつかの工程を含み得、分子の感受性トリエン系の一時的保護を含む場合もある。Ｒ³の、または側鎖（Ｒ）内の、必要な変更以外に、IIIのＩへの変換は、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階に使用される工程に類似した光異性化工程および脱保護工程を含む（欧州特許第０２２７８３６号参照）。表３一般式II、IIIおよびIVの中間体表３（続き）一般式II、IIIおよびIVの中間体表３の注：１）式の種類：反応式１参照２）Prep No.＝製造例番号３）Comp No.＝化合物番号４）Gen.Proc＝一般工程番号＊反応式１の工程ｂ）およびｃ）の逆転。従って、化合物４１６ａにおいては、Ｒ³はＨを表す。本発明の例示および意図される化合物Ｉが、表４に示されており、実施例番号を付されたものには、その実施例に例示的合成法、およびそれら例示化合物の分光データを示す。意図される化合物１０９、１１３、１１７〜１２０、および１２２〜１３５は、例示化合物１０１〜１０８、１１０〜１１２、１１４〜１１６、および１２１の製造（実施例１〜１５）に使用される手順に類似した合成工程手順によって製造される；反応式１、および反応式１の注を参照。下記において、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｈａｌ、ＺおよびＹは、前記と同意義であり、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、対応する意図される式Ｉの化合物に関して、表４に示すのと同意義である。化合物１、および適切な化合物Ｖ、Ｈａｌ−Ｑ−ＣＲ¹Ｒ²− ＯＲ⁵（化合物１３１の合成の場合は、ＯＲ⁵がＨで置換される。）を、一般工程１（ＧＰ１）に従って反応させて、対応する式IIの化合物を生成する。式IIの化合物および適切なＲ³Ｚを、ＧＰ２に従って反応させて、対応する式I IIの化合物を生成する；ただし、化合物１３４および１３５を導く手順においてはこれとは異なり、適切な化合物II（化合物２０１）を、ＧＰ３に従って、適切なアシル化剤Ｒ⁴ＹＣｌまたは（Ｒ⁴Ｙ）₂Ｏを用いてアシル化して、対応する式I IIの化合物を得る。式IIIの化合物を、ＧＰ４に従って光異性化して、対応する式IVの化合物を得る。最終工程として、式IVの化合物を、ＧＰ５、ＧＰ６、またはＧＰ７のいずれかに従って脱保護して、目的とする化合物Ｉを得る。表４一般式Ｉの例示および意図される化合物表４（続き）一般式Ｉの例示および意図される化合物表４の注１）Exam No.＝実施例番号２）Comp No.＝化合物番号３）Isom C-22＝側鎖の２２位の炭素における異性体４）Gen.Proc＝一般工程番号＊Ｒ¹およびＲ²を有する炭素においてＲ−配置＃Ｒ¹およびＲ²を有する炭素においてＳ−配置本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の局所的または全身的処置に有用な薬剤組成物において使用することを意図している。本発明の化合物は、他の薬剤または処置法と組み合わせて使用することもできる。乾癬の処置においては、本発明の化合物を、例えばステロイドと組み合わせて、または他の処置、例えば、光−または紫外線−処置、あるいは組合せＰＵＶＡ−処置と組み合わせて、使用することができる。癌の処置においては、本発明の化合物を、他の制癌剤、または放射線療法のような抗癌療法と組み合わせて使用することができる。移植拒絶反応および移植片対宿主反応の防止において、または自己免疫疾患の処置においては、本発明の化合物を、他の免疫抑制／免疫調節剤または処置、例えばシクロスポリンＡ、と組み合わせて使用するのが好都合であり得る。化合物Ｉ(以下、活性成分と称する)の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾患の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚疾患または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０.１ppmないし０. １重量％である。すなわち、動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。製剤には、例えば、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮、関節内、および局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。直腸投与用製剤は、活性成分および担体を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤( 好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。経皮製剤は、硬膏の形態であり得る。関節内または眼投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。局所または眼投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤を含む。鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧製剤、例えばエ−ロゾルおよびアトマイザーを包含する。前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば希釈剤、結合剤、保存剤などを含有し得る。本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物（例えば免疫学的疾患の処置における他の免疫抑制剤、または皮膚疾患の処置におけるステロイド）を更に含有し得る。本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を処置する方法にも関し、該方法は、処置を要する患者に、化合物Ｉの１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１種もしくはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い得る。全身的処置において、化合物Ｉを１日当たり０.００１〜２μｇ／kg体重、好ましくは０.００２〜０.３μｇ／kg哺乳動物体重、例えば０.００３〜０.３μｇ／kgの用量で投与し、これは通例、大人に対する１日の用量０.２〜２５μｇに相当する。皮膚疾患の局所処置においては、化合物Ｉを０．１〜５００μｇ／g 、好ましくは０.１〜１００μｇ／g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、化合物Ｉを０.１〜５００μg／g 、好ましくは０.１〜１００μｇ／g含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、化合物Ｉを用量単位当たり０.０５〜５０μｇ、好ましくは０. １〜２５μｇ含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によってさらに説明する: 一般工程、製造例および実施例一般例示の化合物Ｉを表４に挙げる。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ)および¹³ＣＮＭＲ(７５.６ＭＨｚ)スペクトルでは、化学シフト値(δ)は、特記しない限り、内部テトラメチルシラン(δ＝０.００ )、クロロホルム(δ＝７.２５；¹ＨＮＭＲの場合)、またはジュウテリオクロロホルム(δ＝７６.８１；¹³ＣＮＭＲの場合)に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し(二重線(d)、三重線(t)、四重線(q))、またはしていない(m)多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す( s＝一重線、b=ブロード)。エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒(または有機反応溶媒)による希釈、水および次いでブラインによる抽出、無水MgSO₄による乾燥、並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。一般工程一般工程１：側鎖形成ブロックＶ（ＲＨａｌ）から誘導されるグリニャール試薬ＲＭｇＨａｌと、化合物１とを反応させて、化合物IIＡおよびIIＢを生成する（反応式１、表３）（製造例０１〜０５）乾燥フラスコ中の０.１２ｇのマグネシウム片（グリニャール品質）に、アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、乾燥ＴＨＦと乾燥エーテルの１：１混合物（６ｍＬ）中の適切な化合物Ｖ（５.０mmol）の溶液を、滴下した。攪拌を、加熱還流下に４５分間継続した。得られるグリニャール試薬を再び２０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦおよび乾燥エーテルの１：１混合物（２ｍＬ）中の、アルデヒド、化合物１（０.５７ｇ；１mmol）の溶液を、５分間で滴下し、続いて２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの１０％水溶液に注ぎ、処理し（エーテル）、化合物IIＡおよびIIＢを含有する粗生成物を得、この生成物を分離し、クロマトグラフィー（エーテルおよび石油エーテルの混合物を溶離剤とする）によって精製して、製造例の標題化合物を得た（必要であれば、場合により石油エーテル、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物、例えば８０：２０：２の混合物を溶離剤として用いて、選択画分を繰り返しクロマトグラフィーにかけた。精製/分離を、ＰＬＣの形態で行うか、または分取ＨＰＬＣ装置を用いて行うのが好都合であり得る。）。一般工程２：Ｃ−２２−ヒドロキシ化合物IIまたはIIIの、対応化合物III［Ｒ ³＝Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロカルビル］へのアルキル化（反応式１、表３）（製造例０６〜１３および２２〜２３）乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の適切な化合物IIまたはIII（０.２５mmol）の溶液に、２０℃においてアルゴン下に攪拌しながら、鉱油中の水素化カリウムの２０％懸濁液（０.１ｍＬ）を加え、続いてアルキル化剤Ｒ³Ｚ（０.７５mmol）を加え、混合物を５分間攪拌し、その後１８−クラウン−６（０.０７ｇ）を加えた。攪拌を２０℃で１時間半継続し、その後、反応混合物を処理した（エーテル）。粗生成物をクロマトグラフィー（エーテルおよび石油エーテルの混合物を溶離剤とする）によって精製して、製造例の標題化合物を得た。変法：一般工程２ａ前記のような反応混合物の１時間半の攪拌後に、さらに水素化カリウム（鉱油中２０％）（０.１ｍＬ）、アルキル化剤Ｒ³Ｚ（０.７５ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６（０.０７ｇ）を加え、混合物をさらに１時間半攪拌したこと以外は、一般工程２の工程に従った。一般工程３：Ｃ−２２−ヒドロキシ化合物IIまたはIIIの、対応化合物III［Ｒ³＝ＹＲ⁴］へのアシル化（反応式１、表３）（製造例３３）ジクロロメタンのような好適な乾燥溶媒中の、適切な化合物IIまたはIII（０. ２５mmol）の溶液に、２０℃においてアルゴン下に攪拌しながら、アシル化剤（Ｒ⁴ＹＣｌ、（Ｒ⁴Ｙ）₂ＯまたはＲ⁴ＹＯＨ）を、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、および/またはＤＭＡＰのような、１種または２種の好適な塩基と共に加えた。酸Ｒ⁴ＹＯＨが使用される場合には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水または縮合剤の添加が好ましかった。次に、反応混合物を適切な温度（室温から溶媒の沸点まで）において、充分な時間（一般に１〜４時間）攪拌した。適切な処理の後、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、製造例の標題化合物を得た。一般工程４：化合物IIIの、対応化合物IVへの異性化（反応式１、表３）（製造例１４〜２１および２７〜３５）ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、適切な化合物III（０.３mmol）、アントラセン（１２０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０.０５ｍＬ）の溶液に、アルゴン下、パイレックスフラスコ中で、高圧紫外線ランプＴＱ７６０Ｚ２型(Hanau )の紫外線を、約１０℃において２０分間、攪拌下に照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、石油エーテル（２ｘ５ｍＬ）で処理した。濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（エーテルおよび石油エーテルの混合物を、溶離剤とする）によって精製して、製造例の標題化合物を得た。一般工程５：テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフロリドでの処理による、化合物IVの、対応化合物Ｉへの脱保護（反応式１、表４）（実施例１〜５、９〜１１、１２〜１３、および１５）ＴＨＦ（５ｍＬ）中の適切な化合物IV（０.１６mmol）の溶液に、６０℃においてアルゴン下に攪拌しながら、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（３００ｍｇ）の溶液を加えた。攪拌を６０℃において１時間継続し、反応混合物を処理した（酢酸エチル；更に水性炭酸水素ナトリウムでの抽出）。蒸発後、残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル中５０％〜０％の石油エーテルを溶離剤とする）によって精製して、実施例の標題化合物を得た。一般工程６：ＨＦでの処理による、化合物IVの、対応化合物Ｉへの脱保護（反応式１、表４）（実施例６〜８および１４）酢酸エチル（０.２ｍＬ）中の適切な化合物IV（０.０７mmol）の溶液に、アセトニトリル（２ｍＬ）、次に７：１のアセトニトリル：水中の弗化水素酸の５％溶液（１．２ｍＬ）を、アルゴン下に攪拌しながら加えた。攪拌を２０℃において４５分間継続した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を処理した（酢酸エチル）。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル中５０％〜０％の石油エーテルを、溶離剤とする）によって精製して、実施例の標題化合物を得た。一般工程７：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド、次にピリジン−ｐ− トルエンスルホネート（または逆の順序）での処理による、化合物IVの、対応化合物Ｉへの脱保護（反応式１、表４）ＴＨＦ（５ｍＬ）中の適切な化合物IV（０.１６mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（３００ｍｇ）の溶液を、６０℃においてアルゴン下に攪拌しながら加えた。攪拌を６０℃において１時間継続し、反応混合物を処理した（酢酸エチル；更に水性炭酸水素ナトリウムでの抽出）。蒸発後、残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル中５０％〜０％の石油エーテルを溶離剤とする）によって精製し、次に、無水エチルアルコール（２ｍＬ）に溶解した。ＰＰＴＳ（２ｍｇ）を加え、混合物を５０℃においてアルゴン下に、１時間攪拌した。処理（酢酸エチル；更に水性重炭酸ナトリウム抽出）後、残留粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル中５０％〜０％の石油エーテルを、溶離剤とする）によって精製して、実施例の標題化合物を得た。製造例製造例０１：化合物２０１および２２１方法：一般工程１出発物質Ｖ：化合物５０１クロマトグラフィー溶離剤：０〜５％エーテル／石油エーテル２０１の¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.１１（ｓ,９Ｈ）、０. ５４（ｓ,３Ｈ）、０.８５（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０.８９（ｓ,９Ｈ）、１.２３（ｓ,６Ｈ）、１.２０−２.１５（ｍ,１９Ｈ）、２.３１（ｂｄ, １Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.８０（ｍ,１Ｈ）、４ .２１（ｍ,１Ｈ）、４.５２（ｍ,１Ｈ）、４.９４（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５.８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。２２１の¹³ＣＮＭＲ：１５３.４，１４２.８，１３５.３，１２１.５，１１６.３，１０６.５，７４.１，７３.８，７０.１，６７.０，５６.１，５２.７，４５.７，４３.８，４１.８，４１.２，３９.８，３６.４，２９.９，２９.５，２８.７，２６.７，２５.７，２５.６，２５.２，２３.３，２１.９，１８.１，１７.９，１２.４，１２.２，２.３，−５.０，−５.１，−５.１製造例０２：化合物２０２方法：一般工程１出発物質Ｖ：化合物５０２クロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０５（ｍ,１２Ｈ）、０.１１（ｓ,９Ｈ）、０.５４（ｓ, ３Ｈ）、０.８２（ｔ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０. ８９（ｓ,９Ｈ）、１.１５−２.１５（ｍ,２３Ｈ）、２.３１（ｍ,１Ｈ）、２. ５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.７７（ｍ,１Ｈ）、４.２１（ｍ, １Ｈ）、４.５２（ｍ,１Ｈ）、４.９３（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５. ８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例０３：化合物２０３方法：一般工程１出発物質Ｖ：化合物５０３クロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.１０（ｓ,９Ｈ）、０.５５（ｓ, ３Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０.８９（ｓ,９Ｈ）、１. ２０（ｓ,６Ｈ）、１.１５−２.１５（ｍ,２１Ｈ）、２.３１（ｂｄ,１Ｈ）、２ .５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.８５（ｍ,１Ｈ）、４.２１（ｍ, １Ｈ）、４.５２（ｍ,１Ｈ）、４.９４（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５. ８３（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例０４：化合物２０４方法：一般工程１出発物質Ｖ：化合物５０４クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（ｓ,９Ｈ）、０.５５（ｓ, ３Ｈ）、０.８１（ｔ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０. ８９（ｓ,９Ｈ）、１.４５（ｑ,４Ｈ）、１.１５−２.１５（ｍ,２１Ｈ）、２. ３１（ｂｄ,１Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.８５（ｍ ,１Ｈ）、４.２２（ｍ,１Ｈ）、４.５３（ｍ,１Ｈ）、４.９４（ｍ,１Ｈ）、４. ９８（ｍ,１Ｈ）、５.８３（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例０５：化合物２０５方法：一般工程１出発物質Ｖ：化合物５０５クロマトグラフィー溶離剤：０〜５％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０５（ｍ,１２Ｈ）、０.０８（ｓ,９Ｈ）、０.５４（ｓ, ３Ｈ）、０.７９（ｔ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８５（ｓ,９Ｈ）、０. ８９（ｓ,９Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,２７Ｈ）、２.３１（ｂｄ,１Ｈ）、２ .５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.８４（ｍ,１Ｈ）、４.２１（ｍ, １Ｈ）、４.５３（ｍ,１Ｈ）、４.９４（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５. ８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例０６：化合物３０１方法：一般工程２ａアルキル化剤Ｒ³Ｚ：ヨウ化メチル出発物質II：化合物２０１クロマトグラフィー溶離剤：０〜２０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.１０（ｓ,９Ｈ）、０.５１（ｓ, ３Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０.８９（ｓ,９Ｈ）、１. ２０（ｓ,３Ｈ）、１.２１（ｓ,３Ｈ）、１.２５−２.１０（ｍ,１８Ｈ）、２. ３１（ｂｄ,１Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.１８（ｍ ,１Ｈ）、３.３３（ｓ,３Ｈ）、４.２１（ｍ,１Ｈ）、４.５２（ｍ,１Ｈ）、４. ９４（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５.８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例０７：化合物３０２方法：一般工程２ａ出発物質II：化合物２０１アルキル化剤Ｒ³Ｚ：ヨウ化エチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜３％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０５（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（ｓ,９Ｈ）、０.５０（ｓ, ３Ｈ）、０.８４（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０.８９（ｓ,９Ｈ）、１. １７（ｔ,３Ｈ）、１.２０（ｓ,３Ｈ）、１.２１（ｓ,３Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,１８Ｈ）、２.３１（ｂｄ,１Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ ,１Ｈ）、３.２０（ｍ,１Ｈ）、３.４７（ｍ,２Ｈ）、４.２２（ｍ,１Ｈ）、４. ５２（ｍ,１Ｈ）、４.９３（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５.８１（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例０８：化合物３０３方法：一般工程２出発物質II：化合物２０２アルキル化剤Ｒ³Ｚ：ヨウ化メチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜２０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.１０（ｓ,９Ｈ）、０.５２（ｓ, ３Ｈ）、０.８２（ｔ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０. ８９（ｓ,９Ｈ）、１.２０−２.１５（ｍ,２２Ｈ）、２.３１（ｂｄ,１Ｈ）、２ .５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.１８（ｍ,１Ｈ）、３.３３（ｓ, ３Ｈ）、４.２１（ｍ,１Ｈ）、４.５３（ｍ,１Ｈ）、４.９３（ｍ,１Ｈ）、４. ９８（ｍ,１Ｈ）、５.８２（ｄ,１Ｈ）、６.４６（ｄ,１Ｈ）。製造例０９：化合物３０４方法：一般工程２出発物質II：化合物２０３アルキル化剤Ｒ³Ｚ：ヨウ化メチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜２％エーテル／石油エーテル¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（ｓ,９Ｈ）、０.５２（ｓ, ３Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０.８９（ｓ,９Ｈ）、１. １９（ｓ,３Ｈ）、１.２０（ｓ,３Ｈ）、１.１０−２.１５（ｍ,２０Ｈ）、２. ３１（ｂｄ,１Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.２２（ｍ ,１Ｈ）、３.３３（ｓ,３Ｈ）、４.２１（ｍ,１Ｈ）、４.５２（ｍ,１Ｈ）、４. ９３（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５.８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例１０：化合物３０５方法：一般工程２出発物質II：化合物２０４アルキル化剤Ｒ³Ｚ：ヨウ化メチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜２０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.１０（ｓ,９Ｈ）、０.５２（ｓ, ３Ｈ）、０.８１（ｔ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０. ８９（ｓ,９Ｈ）、１.１５−２.１０（ｍ,２４Ｈ）、２.３１（ｂｄ,１Ｈ）、２ .５５（ｄd,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.２１（ｍ,１Ｈ）、３.３３（ｓ, ３Ｈ）、４.２１（ｍ,１Ｈ）、４.５２（ｍ,１Ｈ）、４.９３（ｍ,１Ｈ）、４. ９８（ｍ,１Ｈ）、５.８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例１１：化合物３０６方法：一般工程２ａ出発物質II：化合物２０４アルキル化剤Ｒ³Ｚ：臭化エチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜２０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.０８（ｓ,９Ｈ）、０.５０（ｓ, ３Ｈ）、０.８１（ｔ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０. ８９（ｓ,９Ｈ）、１.１７（ｔ,３Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,２４Ｈ）、２. ３１（ｂｄ,１Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.２４（ｍ ,１Ｈ）、３.４７（ｍ,２Ｈ）、４.２１（ｍ,１Ｈ）、４.５３（ｍ,１Ｈ）、４. ９３（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５.８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例１２：化合物３０７方法：一般工程２出発物質II：化合物２０５アルキル化剤Ｒ³Ｚ：ヨウ化メチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜２０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（s,９Ｈ）、０.５１（ｓ, ３Ｈ）、０.８０（ｔ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０. ８９（ｓ,９Ｈ）、１.４４（ｑ,４Ｈ）、１.１５−２.１０（ｍ,２２Ｈ）、２. ３１（ｂｄ,１Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、３.２２（ｍ ,１Ｈ）、３.３３（ｓ,３Ｈ）、４.２１（ｍ,１Ｈ）、４.５３（ｍ,１Ｈ）、４. ９３（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５.８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例１３：化合物３０８方法：一般工程２ａ出発物質II：化合物２０５アルキル化剤Ｒ³Ｚ：臭化エチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜２０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０５（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（ｓ,９Ｈ）、０.５０（ｓ, ３Ｈ）、０.８０（ｔ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０. ８９（ｓ,９Ｈ）、１.１７（ｔ,３Ｈ）、１.４４（ｑ,４Ｈ）、１.１５−２.１０（ｍ,２２Ｈ）、２.３１（ｂｄ,１Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.８８（ｍ ,１Ｈ）、３.２２（ｍ,１Ｈ）、３.４７（ｍ,２Ｈ）、４.２１（ｍ,１Ｈ）、４. ５３（ｍ,１Ｈ）、４.９３（ｍ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、５.８２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄ,１Ｈ）。製造例１４：化合物４０１方法：一般工程４出発物質III：化合物３０１クロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.１１（ｓ,９Ｈ）、０.５０（ｓ, ３Ｈ）、０.８２（ｄ,３Ｈ）、０.８７（ｓ,１８Ｈ）、１.２０（ｓ,３Ｈ）、１ .２１（ｓ,３Ｈ）、１.１５−２.１０（ｍ,１８Ｈ）、２.２１（ｄｄ,１Ｈ）、２.４４（ｄｄ,１Ｈ）、２.８２（ｍ,１Ｈ）、３.１８（ｍ,１Ｈ）、３.３２（ｓ,３Ｈ）、４.１８（ｍ,１Ｈ）、４.３７（ｍ,１Ｈ）、４.８６（ｍ,１Ｈ）、５.１７（ｍ,１Ｈ）、６.０１（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）。製造例１５：化合物４０２方法：一般工程４出発物質III：化合物３０２クロマトグラフィー溶離剤：２.５％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.１０（ｓ,９Ｈ）、０.４９（ｓ, ３Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８８（ｓ,１８Ｈ）、１.１７（ｔ,３Ｈ）、１ .２０（ｓ,３Ｈ）、１.２１（ｓ,３Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,１８Ｈ）、２. ２１（ｄｄ,１Ｈ）、２.４４（ｄｄ,１Ｈ）、２.８３（ｍ,１Ｈ）、３.２０（ｍ ,１Ｈ）、３.４７（ｍ,２Ｈ）、４.１８（ｍ,１Ｈ）、４.３７（ｍ,１Ｈ）、４. ８６（ｍ,１Ｈ）、５.１７（ｍ,１Ｈ）、６.０１（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）。製造例１６：化合物４０３方法：一般工程４出発物質III：化合物３０３クロマトグラフィー溶離剤：０〜２％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.１０（ｓ,９Ｈ）、０.５０（ｓ, ３Ｈ）、０.８２（ｍ,９Ｈ）、０.８７（ｓ,９Ｈ）、０.８８（ｓ,９Ｈ）、１. ２０−２.１０（ｍ,２２Ｈ）、２.２１（ｄｄ,１Ｈ）、２.４４（ｄｄ,１Ｈ）、２.８２（ｍ,１Ｈ）、３.１８（ｍ,１Ｈ）、３.３２（ｓ,３Ｈ）、４.１８（ｍ, １Ｈ）、４.３８（ｍ,１Ｈ）、４.８６（ｍ,１Ｈ）、５.１８（ｍ,１Ｈ）、６. ０１（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）。製造例１７：化合物４０４方法：一般工程４出発物質III：化合物３０４クロマトグラフィー溶離剤：２％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０５（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（ｓ,９Ｈ）、０.５０（ｓ, ３Ｈ）、０.８１（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｓ,１８Ｈ）、１.１９（ｓ,３Ｈ）、１ .２０（ｓ,３Ｈ）、１.１５−２.０７（ｍ,２０Ｈ）、２.２１（ｄｄ,１Ｈ）、２.４４（ｄｄ,１Ｈ）、２.８２（ｍ,１Ｈ）、３.２２（ｍ,１Ｈ）、３.３２（ｓ,３Ｈ）、４.１８（ｍ,１Ｈ）、４.３７（ｍ,１Ｈ）、４.８６（ｍ,１Ｈ）、５.１７（ｍ,１Ｈ）、６.００（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）。製造例１８：化合物４０５方法：一般工程４出発物質III：化合物３０５クロマトグラフィー溶離剤：０〜３％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（ｓ,９Ｈ）、０.５１（ｓ, ３Ｈ）、０.８１（ｍ,９Ｈ）、０.８８（ｓ,１８Ｈ）、１.１５−２.１０（ｍ, ２４Ｈ）、２.２１（ｄｄ,１Ｈ）、２.４３（ｄｄ,１Ｈ）、２.８２（ｍ,１Ｈ）、３.２１（ｍ,１Ｈ）、３.３２（ｓ,３Ｈ）、４.１８（ｍ,１Ｈ）、３.３７（ｍ,１Ｈ）、４.８６（ｍ,１Ｈ）、５.１７（ｍ,１Ｈ）、６.０１（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）。製造例１９：化合物４０６方法：一般工程４出発物質III：化合物３０６クロマトグラフィー溶離剤：０〜２％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.０８（ｓ,９Ｈ）、０.４９（ｓ, ３Ｈ）、０.８１（ｔ,６Ｈ）、０.８２（ｄ,３Ｈ）、０.８７（ｓ,１８Ｈ）、１ .１７（ｔ,３Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,２４Ｈ）、２.２１（ｄｄ,１Ｈ）、２. ４４（ｄｄ,１Ｈ）、２.８２（ｍ,１Ｈ）、３.２３（ｍ,１Ｈ）、３.４７（ｑ, ２Ｈ）、４.１８（ｍ,１Ｈ）、４.３７（m,１Ｈ）、４.８６（m,１Ｈ）、５.１８（ｍ,１Ｈ）、６.０１（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）。製造例２０：化合物４０７方法：一般工程４出発物質III：化合物３０７クロマトグラフィー溶離剤：０〜２％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（ｓ,９Ｈ）、０.５０（ｓ, ３Ｈ）、０.８０（ｔ,６Ｈ）、０.８１（ｄ,３Ｈ）、０.８７（ｓ,１８Ｈ）、１ .４４（ｑ,４Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,２２Ｈ）、２.２１（ｄｄ,１Ｈ）、２.４４（ｄｄ,１Ｈ）、２.８３（ｍ,１Ｈ）、３.２１（ｍ,１Ｈ）、３.３２（ｓ,３Ｈ）、４.１８（ｍ,１Ｈ）、４.３６（ｍ,１Ｈ）、４.８６（ｍ,１Ｈ）、５.１７（ｍ,１Ｈ）、６.０１（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）。製造例２１：化合物４０８方法：一般工程４出発物質III：化合物３０８クロマトグラフィー溶離剤：０〜２％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.０６（ｍ,１２Ｈ）、０.０９（ｓ,９Ｈ）、０.４９（ｓ, ３Ｈ）、０.７９（ｔ,６Ｈ）、０.８０（ｄ,３Ｈ）、０.８７（ｓ,１８Ｈ）、１ .１７（ｔ,３Ｈ）、１.４４（ｑ,４Ｈ）、１.０７−２.１０（ｍ,２２Ｈ）、２. ２１（ｄｄ,１Ｈ）、２.４４（ｄｄ,１Ｈ）、２.８３（ｍ,１Ｈ）、３.２２（ｍ ,１Ｈ）、３.４７（ｍ,２Ｈ）、４.１８（ｍ,１Ｈ）、４.３６（ｍ,１Ｈ）、４. ８６（ｍ,１Ｈ）、５.１７（ｍ,１Ｈ）、６.０１（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）。製造例２２：化合物３１０方法：一般工程２出発物質II：化合物２０３アルキル化剤Ｒ³Ｚ：臭化エチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜５％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１５３.４，１４３.３，１３５.１，１２１.６，１１６.１，１０６.４，８２.６，７３.８，７０.１，６７.０，６４.２，５５.６，５０.７，４６.１，４４.９，４３.８，３９.２，３６.４，３５.０，３１.１，２９.７，２９.６，２８.９，２５.７，２５.６，２５.０，２３.２，２２.１，２１．１，１８.１，１７.９，１５.６，１２.８，１２.７，２.４，−４.９，−５.０， −５.１，−５.１。製造例２３：化合物３１１方法：一般工程２出発物質II：ＷＯ９１／００２７１の化合物１１４ｊアルキル化剤Ｒ³Ｚ：ヨウ化メチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜２０％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１５３.４，１４３.２，１３５.１，１２１.６，１１６.２，１０６.４，８３.４，７３.８，７０.１，６７.０，５６.４，５５.８，５１.２，４５.９，４４.８，４３.８，３９.６，３６.４，３５.４，３０.２，２９.７，２９.６，２８.８，２６.７，２５.８，２５.７，２５.６，２４.５，２３.３，２２.０，１８.１，１７.９，１２.６，１２.３，２.４，−４.９，−５.０，− ５.１，−５.１製造例２４：化合物３１２方法：一般工程２出発物質II：ＷＯ９１／００２７１の化合物１１４ｊアルキル化剤Ｒ³Ｚ：臭化エチルクロマトグラフィー溶離剤：０〜２０％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１５３.４，１４３.３，１３５.１，１２１.６，１１６.１，１０６.４，８２.５，７３.８，７０.１，６７.０，６４.２，５５.７，５０.８，４６.１，４４.８，４３.８，３９.２，３６.４，３５.１，３０.８，２９．７，２９.６，２８.９，２６.９，２５.７，２５.６，２５.１，２４.５，２３.３，２２.１，１８.１，１７.９，１５.６，１２.８，１２.６，２.４，−４.９， − ５.０，−５.１，−５.１製造例２５：化合物３１４方法：一般工程２ａ出発物質II：化合物２０１アルキル化剤Ｒ³Ｚ：臭化ｎ−プロピルクロマトグラフィー溶離剤：０〜５％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１５３.５，１４３.３，１３５.１，１２１.６，１１６.１，１０６.４，８３.０，７３.８，７０.６，７０.１，６７.０，５５.７，５０.９，４６.１，４３.８，４１.２，３９.４，３６.４，３５.３，２９.８，２９.６，２８.９，２５.７，２５.６，２５.３，２５.２，２３.４，２３.３，２２.１，１８.１，１７.９，１２.６，１０.７，２.４，−４.９，−５.０，−５.１，− ５.１製造例２６：化合物３１５方法：一般工程２出発物質II：化合物２０１アルキル化剤Ｒ³Ｚ：臭化ベンジルクロマトグラフィー溶離剤：０〜５％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１５３.４，１４３.２，１３８.１，１３５.１，１２８.０，１２７.４，１２７.０，１２１.６，１１６.２，１０６.４，８２.７，７３.７，７０.４，７０.１，６７.０，５５.７，５１.１，４６.０，４３.８，４１.２，３９.５，３６.４，３５.５，２９.８，２９.６，２８.８，２５.７，２５.６，２５.５，２５.２，２３.２，２２.０，１８.１，１７.９，１２.６，１２.５，２.４，−４.９，−５.０，−５.１，−５.１製造例２７：化合物４１０方法：一般工程４出発物質III：化合物３１０クロマトグラフィー溶離剤：０〜５％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１４８.１，１４０.９，１３４.７，１２３.０，１１７.６，１１１.０，８２.７，７３.８，７１.８，６７.３，６４.２，５５.５，５０.７，４６.０，４５.８，４４.９，４４.６，３９.２，３５.０，３１.２，２９.７，２９.６，２８.８，２５.７，２５.６，２５.０，２３.２，２２.０，２１.１，１８.１，１８.０，１５.６，１２.９，１２.６，２.４，−４.９，−５.０，− ５.３製造例２８：化合物４１１方法：一般工程４出発物質III：化合物３１１クロマトグラフィー溶離剤：０〜５％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１４８.１，１４０.８，１３４.８，１２３.０，１１７.６，１１１.０，８３.４，７３.７，７１.８，６７.３，５６.４，５５.６，５１.２，４５.８，４５.７，４４.７，４４.６，３９.７，３５.４，３０.１，２９.７，２９.６，２８.７，２６.７，２５.８，２５.７，２５.６，２４.５，２３.３，２１.９，１８.０，１７.９，１２.５，１２.３，２.４，−４.９，−５.０，− ５.３製造例２９：化合物４１２方法：一般工程４出発物質III：化合物３１２クロマトグラフィー溶離剤：０〜５％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１４８.１，１４０.９，１３４.７，１２３.０，１１７.６，１１１.０，８２.６，７３.８，７１.８，６７.３，６４.２，５５.５，５０.７，４６.０，４５.８，４４.８，４４.６，３９.３，３５.１，３０.８，２９.７，２９.６，２８.８，２６.９，２５.７，２５.７，２５.６，２５.１，２４.５，２３.２，２２.０，１８.１，１５.６，１２.８，１２.６，２.４，−４.９，− ５.０，−５.３製造例３０：化合物４１４方法：一般工程４出発物質III：化合物３１４クロマトグラフィー溶離剤：０〜１％エーテル／石油エーテル¹³ＣＮＭＲ：１４８.１，１４０.９，１３４.７，１２３.０，１１７.６，１１１.０，８３.０，７３.８，７１.８，７０.６，６７.３，５５.６，５０.９，４５.９，４５.８，４４.６，４１.２，４１.２，３９.５，３５.３，２９.８，２９.６，２７.５，２５.７，２５.６，２５.３，２５.２，２３.４，２２.４，２０.２，１９.２，１４.１，１２.６，１０.７，２.４，−４.９，−５.０，− ５.３製造例３１：化合物４１５方法：一般工程４出発物質III：化合物３１５クロマトグラフィー溶離剤：０〜１％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１４８.１，１４０.８，１３９.３，１３４.８，１２８.０，１２７.２，１２７.０，１２３.０，１１７.６，１１１.０，８２.７，７３.７，７１.８，７０.４，６７.３，５５.６，５１.１，４５.９，４５.８，４４.６，４１.２，３９.５，３５.５，２９.８，２９.６，２８.７，２５.７，２５.６，２５.５，２５.２，２３.２，２１.９，１８.１，１８.０，１２.６，１２.５，２.４，−４.８，−４.９，−５.０，−５.３製造例３２：化合物４１６ａ方法：一般工程４出発物質II：化合物２０１クロマトグラフィー溶離剤：０〜１０％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１４８.１，１４０.６，１３４.９，１２２.９，１１７.８，１１１.０，７３.９，７３.０，７１.９，６７.３，５６.０，５２.３，４５.８，４５.３，４４.６，４１.６，４０.０，３９.８，２９.８，２９．７，２９.６，２８.７，２７.２，２５.７，２５.６，２３.２，２１.８，１８.０，１７.９，１２.２，１１.２，２.４，−４．９，−５.０，−５．３製造例３３：化合物４１６方法：一般工程３出発物質IV：化合物４１６ａアシル化剤：フェニルクロロチオノホルメート（１２５ｍｇ）塩基：ピリジン（０.２ｍｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（１１５ｍｇ）溶媒：ジクロロメタン（４ｍｌ）反応温度：２０℃ 反応時間：７時間クロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／石油エーテル ¹³ＣＮＭＲ：１９４.３，１５３.１，１４８.２，１４０.４，１３５.０，１２９.２，１２６.２，１２２.９，１２１.９，１１７.８，１１１.０，８９.２，７３.３，７１.８，６７.３，５５.５，５１.３，４５.８，４５.６，４４.６，４０.２，３９.１，３４.９，２９.９，２９.４，２８.７，２５.７，２５.６，２５.４，２４.３，２３.１，２１.９，１８.１，１８.０，１２.６，１２.４，２.４，−４.９，−５.０，−５．３製造例３４：化合物３２１方法：一般工程２アルキル化剤Ｒ³Ｚ：ヨウ化メチル出発物質II：化合物２２１反応時間：１５分間クロマトグラフィー溶離剤：１５％エーテル／石油エーテル：ＰＬＣ ¹ＨＮＭＲ：δ＝６.４５（ｄ,１Ｈ）、５.８３（ｄ,１Ｈ）、４.９８（ｍ,１Ｈ）、４.９３（ｍ,１Ｈ）、４.５３（ｍ,１Ｈ）、４.２２（ｍ,１Ｈ）、３.３０（ｓ,３Ｈ）、３.２４（ｍ,１Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、２.５５（ｄｄ,１Ｈ）、２.３１（ｍ,１Ｈ）、２.０８−１.１５（ｍ,１８Ｈ）、１.２２（ｓ,３Ｈ）、１.１９（ｓ,３Ｈ）、０.８９（ｓ,９Ｈ）、０.８６（ｓ,９Ｈ）、０.８１（ｄ,３Ｈ）、０.５８（ｓ,３Ｈ）、０.１０（ｓ,９Ｈ）、０.０５（ｍ,１２Ｈ）。製造例３５：化合物４２１方法：一般工程４出発物質III：化合物３２１クロマトグラフィー溶離剤：０〜１％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲ：δ＝６.２４（ｄ,１Ｈ）、６.０３（ｄ,１Ｈ）、５.１８（ｍ,１Ｈ）、４.８７（ｍ,１Ｈ）、４.３７（ｍ,１Ｈ）、４.１９（ｍ,１Ｈ）、３.３１（ｓ,３Ｈ）、３.２４（ｍ,１Ｈ）、２.８３（ｍ,１Ｈ）、２.４５（ｄｄ,１Ｈ）、２.２２（ｄｄ,１Ｈ）、２.０７−１.００（ｍ,１８Ｈ）、１.２３（ｓ, ３Ｈ）、１.２０（ｓ,３Ｈ）、０.８８（ｓ,１８Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０ .５８（ｓ,３Ｈ）、０.１１（ｓ,９Ｈ）、０.０６（ｍ,１２Ｈ）実施例実施例１：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−メトキシ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１０１）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４０１クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル/酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.５２（ｓ,３Ｈ）、０.８４（ｄ,３Ｈ）、１.２２（ｓ,３Ｈ）、１.２３（ｓ,３Ｈ）、１.１５−２.１０（ｍ,２１Ｈ）、２.３１（ｄｄ, １Ｈ）、２.５９（ｄｄ,１Ｈ）、２.８４（ｍ,１Ｈ）、３.１７（ｍ,１Ｈ）、３ .３４（ｓ,３Ｈ）、４.２２（ｍ,１Ｈ）、４.４２（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、６.３７（ｄ,１Ｈ）。実施例２：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−エトキシ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１０２）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４０２クロマトグラフィー溶離剤：５０−０％石油エーテル/酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.５１（ｓ,３Ｈ）、０.８５（ｄ,３Ｈ）、１.１９（ｔ,３Ｈ）、１.２２（ｓ,３Ｈ）、１.２３（ｓ,３Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,２１Ｈ）、２.３１（ｄｄ,１Ｈ）、２.６０（ｄｄ,１Ｈ）、２.８５（ｄｄ,１Ｈ）、３.１９（ｍ,１Ｈ）、３.４９（ｍ,２Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ, １Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、６. ３９（ｄ,１Ｈ）。実施例３：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(４−エチル−４−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−ヘキシル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１０３）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４０３クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：０.５２（ｓ,３Ｈ）、０.８６（ｍ,９Ｈ）、１.２０−２.１０（ｍ,２５Ｈ）、２.３２（ｄｄ,１Ｈ）、２.６０（ｄｄ,１Ｈ）、２.８５（ｍ,１Ｈ）、３.１６（ｍ,１Ｈ）、３.３４（ｓ,３Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、６.３８（ｄ,１Ｈ）。実施例４：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−ヒドロキシ−１− メトキシ−５−メチル−１−ヘキシル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１０４）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４０４クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.５２（ｓ,３Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、１.２２（ｓ,６Ｈ）、１.２０−２.１０（ｍ,２３Ｈ）、２.３２（ｄｄ,１Ｈ）、２.６０（ｄｄ ,１Ｈ）、２.８５（ｍ,１Ｈ）、３.２０（ｍ,１Ｈ）、３.３４（ｓ,３Ｈ）、４. ２３（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、６.３８（ｄ,１Ｈ）。実施例５：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−ヘプチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ), ７(Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１０５）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４０５クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.５２（ｓ,３Ｈ）、０.８２（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｔ,６Ｈ）、１.４６（ｑ,４Ｈ）、１.２０−２.１５（ｍ,２３Ｈ）、２.３１（ｄｄ, １Ｈ）、２.６０（ｄｄ,１Ｈ）、２.８４（ｍ,１Ｈ）、３.２０（ｍ,１Ｈ）、３ .３３（ｓ,３Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、６.３８（ｄ,１Ｈ）。実施例６：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１０６）方法：一般工程６出発物質IV：化合物４０６クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.５１（ｓ,３Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｔ,６Ｈ）、１.１８（ｔ,３Ｈ）、１.４６（ｑ,４Ｈ）、１.１５−２.１５（ｍ,２３Ｈ）、２.３１（ｄｄ,１Ｈ）、２.６０（ｄｄ,１Ｈ）、２.８５（ｍ,１Ｈ）、３ .２３（ｍ,１Ｈ）、３.４８（ｍ,２Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、６.３８（ｄ,１Ｈ）。実施例７：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(６−エチル−６−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オクチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１０７）方法：一般工程６出発物質IV：化合物４０７クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.５２（ｓ,３Ｈ）、０.８２（ｄ,３Ｈ）、０.８６（ｔ,６Ｈ）、１.４６（ｑ,４Ｈ）、１.１５−２.１０（ｍ,２５Ｈ）、２.３１（ｄｄ, １Ｈ）、２.６０（ｍ,１Ｈ）、２.８４（ｍ,１Ｈ）、３.２１（ｍ,１Ｈ）、３. ３３（ｓ,３Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、６.３８（ｄ,１Ｈ）。実施例８：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−エトキシ−６−エチル−６−ヒドロキシ−１−オクチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１０８）方法：一般工程６出発物質IV：化合物４０８クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝０.５１（ｓ,３Ｈ）、０.８２（ｄ,３Ｈ）、０.８５（ｔ,６Ｈ）、１.１８（ｔ,３Ｈ）、１.４６（ｑ,４Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,２５Ｈ）、２.３１（ｄｄ,１Ｈ）、２.６０（ｄｄ,１Ｈ）、２.８４（ｍ,１Ｈ）、３ .２２（ｍ,１Ｈ）、３.４７（ｑ,２Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、６.３８（ｄ,１Ｈ）。実施例９：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−エトキシ−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキシル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１１０）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４１０クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹³ＣＮＭＲ：１４７.７，１４３.０，１３３.２，１２４.８，１１７.０，１１１.７，８３.１，７１.０，７０.７，６６.７，６４.５，５５.７，５０.６，４６.４，４５.２，４４.１，４２.９，３９.２，３４.９，３１.４，２９.４，２９.２，２９.１，２４.９，２３.５，２２.３，２１.３，１５.８，１３.２，１２.９実施例１０：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(６−ヒドロキシ− １−メトキシ−６−メチル−１−ヘプチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ) ,７(Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１１１）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４１１クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹³ＣＮＭＲ：１４７.７，１４３.１，１３３.０，１２４.９，１１７.０，１１１.８，８３.８，７１.０，７０.８，６６.８，５６.７，５５.８，５１.２，４６.１，４５.３，４４.０，４２.９，３９.６，３５.４，３０.３，２９.３，２９.２，２９.１，２７.０，２５.８，２４.７，２３.５，２２.２，１２.８，１２.６実施例１１：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−エトキシ−６− ヒドロキシ−６−メチル−１−ヘプチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ), ７(Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１１２）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４１２クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝６.３８（ｄ,１Ｈ）、６.０１（ｄ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、３.４８（ｑ,２Ｈ）、３.２２（ｍ,１Ｈ）、２.８４（ｄｄ,１Ｈ）、２.６０（ｄｄ, １Ｈ）、２.３２（ｄｄ,１Ｈ）、２.０８−１.０９（ｍ,２５Ｈ）、１.２１（ｓ ,６Ｈ）、１.１８（ｔ,３Ｈ）、０.８２（ｄ,３Ｈ）、０.５１（ｓ,３Ｈ）実施例１２：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(４−ヒドロキシ−４ −メチル−１−ｎ−プロポキシ−１−ペンチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５ (Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１１４）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４１４クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝６.３９（ｄ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、３.３８（ｍ,２Ｈ）、３.１９（ｍ,１Ｈ）、２.８４（ｄｄ,１Ｈ）、２.６０（ｄｄ, １Ｈ）、２.３２（ｄｄ,１Ｈ）、２.１０−１.１３（ｍ,２３Ｈ）、１.２２（ｓ ,６Ｈ）、０.９２（ｔ,３Ｈ）、０.８５（ｄ,３Ｈ）、０.５１（ｓ,３Ｈ）実施例１３：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−ベンジルオキシ −４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５ (Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１１５）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４１５クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝７.４１−７.２３（ｍ,５Ｈ）、６.３８（ｄ,１Ｈ）、６.０２（ｄ,１Ｈ）、５.３３（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、４.５３（ｍ,２Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、４.２３（ｍ,１Ｈ）、３.４２（ｍ,１Ｈ）、２.８３（ｄｄ,１Ｈ）、２.６０（ｄｄ,１Ｈ）、２.３１（ｄｄ,１Ｈ）、２.１１−１. １３（ｍ,２１Ｈ）、１.２２（ｓ,６Ｈ）、０.９０（ｄ,３Ｈ）、０.５３（ｓ, ３Ｈ）実施例１４：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(４−ヒドロキシ−４ −メチル−１−フェノキシチオカルボニルオキシ−１−ペンチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ（化合物１１６）方法：一般工程６出発物質IV：化合物４１６クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝７.４２（ｔ,２Ｈ）、７.２９（ｔ,１Ｈ）、７.０８（ｄ,２Ｈ）、６.３９（ｄ,１Ｈ）、６.０３（ｄ,１Ｈ）、５.３４（ｔ,１Ｈ）、５.２４（ｍ,１Ｈ）、５.０１（ｍ,１Ｈ）、４.４４（ｍ,１Ｈ）、４.２４（ｍ,１Ｈ）、２.８５（ｄｄ,１Ｈ）、２.６１（ｄｄ,１Ｈ）、２.３２（ｄｄ,１Ｈ）、２ .１５−１.２０（ｍ,２１Ｈ）、１.２６（ｓ,６Ｈ）、０.９７（ｄ,３Ｈ）、０. ５４（ｓ,３Ｈ）実施例１５：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−メトキシ−４− ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ), ７(Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ｂ（化合物１２１）方法：一般工程５出発物質IV：化合物４２１クロマトグラフィー溶離剤：５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲ：δ＝６.３８（ｄ,１Ｈ）、６.０３（ｄ,１Ｈ）、５.３４（ｍ,１Ｈ）、５.００（ｍ,１Ｈ）、４.４４（ｍ,１Ｈ）、４.２４（ｍ,１Ｈ）、３.３２（ｓ,３Ｈ）、３.３０（ｍ,１Ｈ）、２.８４（ｍ,１Ｈ）、２.６１（ｄｄ,１Ｈ）、２.３２（ｄｄ,１Ｈ）、２.１６（ｓ,１Ｈ）、２.０９−１.１１（ｍ,２０Ｈ）、１.２２（ｓ,３Ｈ）、１.２１（ｓ,３Ｈ）、０.８２（ｄ,３Ｈ）、０. ６０（ｓ,３Ｈ）実施例１６：化合物１０１を有するカプセル化合物１０１をピーナツ油に溶解して、化合物１０１の最終濃度１μｇ／ｍｌ油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０. ０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが化合物１０１を０.１μｇずつ含有するように、化合物１０１の油溶液を１００μｌずつ充填した。実施例１７：化合物１０２を含有する皮膚用クリームアーモンド油（１ｇ）に、化合物１０２（０.０５ｍｇ）を溶解した。この溶液に、鉱油（４０ｇ）および自己乳化性蜜蝋（２０ｇ）を加えた。混合物を加熱して液化した。高温水（４０ｍｌ）を加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１ｇ当たり化合物１０２を約０.５μｇ含有する。以下の科学文献は、本願において引用したものである。それらの内容すべてを、引用により本発明の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ｃ 17/10 ６１７Ｆ 17/14 ６１７Ｈ 19/10 ６１９Ｅ 19/02 ６１９Ａ 25/00 ６２５ 25/28 ６２６Ｎ 29/00 ６２９ 31/18 ６３１Ｍ 35/00 ６３５ 37/02 ６３７Ａ 37/06 ６３７Ｄ 43/00 ６４３ＢＡ６１Ｋ 31/593 31/59 ６０２ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｘは、水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²は、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基を表し；または、Ｒ¹およびＲ²が、Ｘ基を有する炭素原子と共同でＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成してもよく；Ｒ³ は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アリールまたはアラルキル基を表すか、あるいはＹＲ⁴ を表し、Ｙは、基−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＳ−Ｏ−または−ＣＳ−Ｓ−を表し、Ｒ⁴ は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し；Ｑは、（ＣＨ₂ ）_nであり、ｎは１〜４であり；Ｒ¹、Ｒ²およびＱは独立して、１つまたはそれ以上の弗素原子で場合により置換されていてもよい。］で示される化合物。２．Ｑが（ＣＨ₂）_nであり、ｎが２または３であり、Ｘがヒドロキシであり、Ｒ¹およびＲ²がメチルまたはエチルであり、Ｒ³がメチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。３．請求項１または２記載の化合物の純粋形態のジアステレオマー；またはそのようなジアステレオマーの混合物。４．Ｃ−２２において「Ａ」配置を有する請求項３記載の化合物のジアステレオマー。５．１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−メトキシ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン；異性体Ａ、または１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(１−エトキシ−４−ヒドロキシ− ４−メチル−１−ペンチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０( １９)−トリエン；異性体Ａである請求項１記載の化合物。６．請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、ａ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０(Ｒ)−ホルミル−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエンを、有機金属試薬Ｒ−Ｍｅｔ−ＨａｌまたはＲ−Ｍｅｔ［式中、Ｍｅｔは適切な金属、例えばマグネシウムまたはリチウムであり、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは−Ｑ−ＣＲ¹Ｒ²−Ｘ¹（Ｘ¹はＨ、ＯＨまたはＯＲ⁵であり、Ｒ⁵はアルコール保護基であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＱは、前記と同意義である。）である。］と反応させて、２種のＣ−２２−エピマー、IIＡおよびIIＢ：の混合物を生成し、これらエピマーを分離し、ｂ）工程ａ）の化合物IIＡまたはIIＢを、アルキル化して対応する化合物III ＡまたはIIIＢ［式中、ＲおよびＲ³は前記と同意義である。］とするか、あるいは場合によりアシル化して対応する化合物IIIＡまたはIIIＢ［式中、Ｒ³＝ＹＲ⁴ ；ＹおよびＲ⁴は請求項１に定義した通りである。］とし：ｃ）工程ｂ）の化合物IIIＡまたはIIＢを、三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下に紫外線により異性化して、対応する化合物IVＡまたはIVＢ：［式中、ＲおよびＲ³は前記と同意義である。］とし、ｄ）化合物IVＡまたはIVＢを脱保護して、対応する化合物Ｉとする工程を含んで成る方法。７．工程ｂ）およびｃ）を逆の順序で行う請求項６記載の方法。８．工程ｃ）およびｄ）を逆の順序で行う請求項６記載の方法。９．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。１０．化合物Ｉが用量単位の０.１ｐｐｍないし０.１重量％を占める用量単位形態である請求項９記載の薬剤組成物。１１．異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば乾癬および他の角化障害、ＨＩＶ関与皮膚疾患、創傷、癌(皮膚癌を包含する)、免疫系の疾患または平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応、および移植片拒絶、自己免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫型慢性皮膚疾患(例えば強皮症および尋常性天疱瘡)、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、認識障害または老人性痴呆(アルツハイマー病)および他の神経変性疾患、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚萎縮(例えばステロイド誘発性皮膚萎縮)、皮膚老化(光老化を包含する)を治療および／または予防し；骨形成を促進し；骨粗鬆症および骨軟化症を治療／予防する方法であって、このような処置を要する患者に、請求項９記載の薬剤組成物を有効量で投与することを含んで成る方法。１２．異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば乾癬および他の角化障害、ＨＩＶ関与皮膚疾患、創傷、癌(皮膚癌を包含する)、免疫系の疾患または平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応、および移植片拒絶、自己免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫型慢性皮膚疾患(例えば強皮症および尋常性天庖瘡)、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、認識障害または老人性痴呆(アルツハイマー病)および他の神経変性疾患、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚萎縮(例えばステロイド誘発性皮膚萎縮)、皮膚老化(光老化を包含する)を治療および予防し；骨形成を促進し；骨粗鬆症および骨軟化症を治療／予防するための薬剤製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。