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IT201600071672A1 - Metodo per sintetizzare un farmaco immunosoppressore - Google Patents

Metodo per sintetizzare un farmaco immunosoppressore

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Publication number
IT201600071672A1
IT201600071672A1 IT102016000071672A IT201600071672A IT201600071672A1 IT 201600071672 A1 IT201600071672 A1 IT 201600071672A1 IT 102016000071672 A IT102016000071672 A IT 102016000071672A IT 201600071672 A IT201600071672 A IT 201600071672A IT 201600071672 A1 IT201600071672 A1 IT 201600071672A1
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IT
Italy
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formula
pirfenidone
compound
process according
reaction
Prior art date
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IT102016000071672A
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English (en)
Inventor
Emanuele Attolino
Mauro Mittino
Gabriele Razzetti
Original Assignee
Dipharma Francis Srl
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Publication date
Application filed by Dipharma Francis Srl filed Critical Dipharma Francis Srl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

“METODO PER SINTETIZZARE UN FARMACO IMMUNOSOPPRESSORE”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la sintesi di pirfenidone, farmaco immunosoppressore, valutato in clinica come farmaco anti-fibrotico a largo spettro, e sviluppato ad esempio per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.
STATO DELLA TECNICA
Il composto 5-metil-1-fenil-2(1H)-piridinone, noto come pirfenidone, avente la seguente formula (I)
è un potente inibitore di citochine fibrogeniche e del TNF-α. E’ ben documentato infatti in letteratura che pirfenidone è in grado di inibire l’eccessiva biosintesi e/o il rilascio di varie citochine fibrogeniche, quali ad esempio TGF-β1, bFGF, PDGF ed EGF. E’ stato inoltre riportato che pirfenidone è in grado di bloccare il rilascio di eccessive quantità di TNF-α dai macrofagi e altre cellule. Attualmente pirfenidone trova utile applicazione in terapia, ad esempio per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.
La necessità di disporre in clinica di perfenidone, avente una purezza idonea a soddisfare i requisiti regolatori, ha stimolato la ricerca di vari metodi alternativi per la sua preparazione, che fossero al contempo anche efficienti ed economici dal punto di vista industriale.
A titolo di esempio, US 3,839,346 ne descrive la sua preparazione per reazione di “coupling” per tra un composto di formula (II) ed un alo-benzene di formula (A)
dove Z è cloro, bromo oppure iodio, e dove la reazione è condotta in presenza di rame metallico finemente polverizzato e di un sale carbonato di un metallo alcalino, ad esempio carbonato di potassio. Preferibilmente la reazione è condotta in assenza di solventi e ad una temperatura compresa tra il punto di fusione ed il punto di ebollizione dei reagenti.
US 8,519,140 descrive la stessa reazione di “coupling” tra un composto di formula (II), come sopra definito, ed un composto di formula (A), come sopra definito, dove Z è bromo, in presenza di Cu2O e di una base inorganica, ad esempio un idrossido di un metallo alcalino oppure un sale carbonato di un metallo alcalino oppure un sale bicarbonato di un metallo alcalino, in un solvente organico, ad esempio dimetilformammide, ad una temperatura di almeno 135°C.
Infine, WO 2003/014087 descrive un ulteriore metodo per preparare pirfenidone, dove un composto di formula (II), come sopra definito, viene fatto reagire con un composto di formula (A), come sopra definito, dove Z è bromo oppure cloro, in presenza di un catalizzatore a base di rame(I) oppure rame(II), preferibilmente rame ossido, ed una base.
Gli inventori della presente invenzione hanno trovato un nuovo metodo alternativo per la preparazione di pirfenidone, che data l’elevata resa è particolarmente idoneo per la sua produzione a livello industriale. Grazie alla particolare selezione delle condizioni di reazione ed alla scelta del rapporto tra i reagenti, ed essendo inoltre la reazione di N-arilazione condotta in assenza di solventi di reazione, il nuovo procedimento fornisce un prodotto avente un elevato grado di purezza, così da soddisfare i requisiti regolatori richiesti per gli API.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Pirfenidone in forma cristallina, qui designata come Forma I, è stato caratterizzato tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro Bruker D8 Advance. Il detector usato è un PSD LynxEye detector. La radiazione usata è Cu Kα (λ = 541875 Å) filtrata con Nickel. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti nel range 2θ da 3° a 40° e con una step size di 0.02°.
Il tracciato DSC è stato acquisito con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvern Mastersizer 3000 e campione di 200 mg disperso in 2 ml di lecitina e trasferito immediatamente nella cella di misurazione.
La Figura 1 mostra lo spettro XRPD di pirfenidone in forma cristallina, qui designata come Forma I; dove i picchi principali (espressi in ° in 2θ) si riscontrano a: 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 ± 0,2° in 2θ.
La Figura 2 mostra il tracciato DSC di pirfenidone in forma cristallina, qui designata come Forma I, che mostra un picco a circa 109°C.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di pirfenidone, dove una appropriata scelta dei reagenti di formula (II) e (III), del catalizzatore e della base, come qui definiti, del loro rapporto, e delle condizioni di reazione, permette sorprendentemente di ottenere pirfenidone con una elevata resa e purezza. Oggetto dell’invenzione è inoltre pirfenidone in forma cristallina, qui definita Forma I, un metodo per la sua preparazione, ed una composizione farmaceutica contenente detta Forma I, come principio attivo, ed un eccipiente e/o veicolante.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce, come primo oggetto, un procedimento per la preparazione del composto 5-metil-1-fenil-2(1H)-piridinone, avente la seguente formula (I),
comprendente la reazione di N-arilazione di un piridone di formula (II) con un composto di formula (III), dove X è un atomo di alogeno,
caratterizzata dal fatto che la reazione è condotta in presenza di un sale di rame di formula CuY, dove Y è un alogeno, in presenza di una base e in assenza di solventi.
In un composto di formula (III) il sostituente alogeno X può essere un atomo di cloro, bromo o iodio, preferibilmente bromo.
In un sale di rame di formula CuY, il sostituente alogeno Y può essere un atomo di bromo o iodio, preferibilmente iodio.
Una base può essere un sale carbonato oppure un sale bicarbonato di un metallo alcalino, tipicamente litio, potassio oppure sodio, preferibilmente carbonato di potassio. Tale base può essere tipicamente utilizzata in una quantità almeno stechiometrica rispetto al piridone di formula (II).
La reazione di N-arilazione può essere vantaggiosamente condotta impiegando circa da 1,6 a circa 1,2 moli di un composto di formula (III), in particolare bromo-benzene, per mole di piridone di formula (II), preferibilmente da circa 1,5 a circa 1,3 moli, più preferibilmente circa 1,5 moli.
Un sale di rame di formula CuY, dove il sostituente alogeno Y è come sopra definito, preferibilmente iodio, può essere usato in una quantità compresa tra circa il 5 ed il 20% in peso in rispetto alla quantità di piridone di formula (II), preferibilmente tra circa l’8 ed il 18%. E’ stato sorprendentemente trovato, che detta quantità di sale di rame è tale da permettere sia il completamento della reazione di N-arilazione, ma anche la sua completa rimozione a fine reazione.
La reazione di N-arilazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 120°C e circa 140°C, preferibilmente intorno ai 130°C.
Per completare la reazione, generalmente è sufficiente un tempo di reazione compreso tra circa 14 e 17 ore, tipicamente 16 ore.
Come è noto nell’arte, la purezza di un composto di formula (III), dove in particolare il sostituente alogeno X è bromo, è estremamente importante. Infatti, ad esempio, la presenza del prodotto di-bromobenzene come impurezza nel bromobenzene di formula (III) può portare alla formazione di sottoprodotti di tipo dimerico, che risultano di difficile eliminazione dal prodotto finale. Pertanto, il bromobenzene utilizzato nella reazione di N-arilazione deve avere un contenuto di di-bromobenzene inferiore a 0,15% in peso, preferibilmente inferiore a 0,1% in peso, più preferibilmente inferiore a 0,05% in peso.
Come sopra indicato, la reazione di N-arilazione viene condotta in assenza di solventi di reazione. Infatti gli inventori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che il composto di formula (III) stesso, in particolare bromobenzene, quando utilizzato nella quantità sopra definita, agisce in modo ottimale sia come agente arilante che come solvente di reazione.
La reazione di N-arilazione, essendo condotta in assenza di solventi, ovvia al problema tecnico dovuto alla presenza di tracce residue di solvente, ad esempio la comunemente usata dimetilformammide, presente nel prodotto finale come impurezza e di difficile e laboriosa eliminazione.
Operando a queste condizioni, la reazione di N-arilazione procede con una conversione maggiore del 99%.
Quindi, grazie alle particolari condizioni di reazione e reagenti, un composto di formula (I), così ottenuto, già a questo stadio presenta una purezza chimica Area %, determinata per HPLC a 220 nm, maggiore del 94%, tipicamente intorno al 95%.
Una volta formato il prodotto pirfenidone, la miscela di reazione può essere sottoposta ai comuni trattamenti noti nell’arte. Ad esempio, il composto perfenidone può essere estratto dalla miscela con toluene; la fase organica contenente il composto pirfenidone può essere poi trattata con ammoniaca circa al 10% per rimuovere il catalizzatore sale di rame, e quindi trattata con una soluzione salina acquosa contenente da circa 5% a circa 25%, preferibilmente da circa 10 a circa 20%, di cloruro di sodio. La fase organica residua può essere poi concentrata a pressione ridotta, preferibilmente sotto vuoto, ad una temperatura interna compresa tra 60°C e 80°C, fino a residuo, ad ottenere pirfenidone come solido cristallino.
A questo punto il prodotto può essere sottoposto a ri-cristallizzazione per incrementare ulteriormente il grado di purezza.
In accordo ad un suo ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce pirfenidone in forma cristallina, qui definita Forma I, avente uno spettro XRPD come illustrato nella Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a: 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 ± 0,2° in 2θ.
La stessa forma cristallina I ha un tracciato DSC come riportato nella Figura 2, che mostra un picco a circa 109°C.
L’invenzione fornisce anche un metodo per ottenere pirfenidone in forma cristallina I, come sopra definita, mediante un procedimento comprendente: - la completa dissoluzione del pirfenidone precedentemente ottenuto in isopropanolo;
- il raffreddamento della soluzione ad una temperatura inferiore a 0°C;
- il mantenimento della soluzione a tale temperatura;
- la opzionale inseminazione con un germe cristallino di Forma I precedentemente ottenuto; ed
- il recupero del solido cristallino.
La dissoluzione di pirfenidone in isopropanolo può essere effettuata riscaldando la dispersione di pirfenidone in isopropanolo fino a completa dissoluzione.
Il raffreddamento della soluzione contenente pirfenidone può essere effettuato in un tempo variabile da circa 3 ore a circa 5 ore, preferibilmente intorno alle 4 ore, portando la temperatura ad un valore compreso tra circa -5°C e -15°C.
La soluzione così raffreddata può essere mantenuta a tale temperatura per un tempo preferibilmente compreso tra circa 1 e 3 ore.
La cristallizzazione può essere favorita innescandola con un germe cristallino di pirfenidone in forma cristallina I precedentemente ottenuto.
Il recupero del solido cristallino può essere effettuato in accordo a metodi noti, ad esempio per essicamento in stufa, sotto vuoto, ad una temperatura compresa tra circa 45°C e 60°C, e per un tempo che può variare da circa 10 a circa 15 ore.
Pirfenidone in forma cristallina I può essere così ottenuto con una resa tipicamente superiore al 66% molare.
Pirfenidone in forma cristallina I, così ottenuto presenta una purezza chimica Area %, valutata mediante HPLC a 220 nm, superiore o uguale al 98%, preferibilmente superiore o uguale al 99,8%, e dove un composto di formula (II), come impurezza, è completamente assente.
La dimensione dei cristalli di pirfenidone in forma cristallina I, come ottenibile in accordo al procedimento sopra descritto, è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm, preferibilmente compreso tra circa 100 e 150 µm. Se desiderato tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
L’invenzione in un suo ulteriore aspetto fornisce una composizione farmaceutica comprendente pirfenidone in forma cristallina I, come principio attivo, ed uno o più eccipienti e/o veicolanti farmaceuticamente accettabili. La stessa formulazione può contenere uno o più ulteriori principi attivi, tipicamente da 1 a 3, tipicamente antibiotici, come ad esempio ciprofloxacina.
La composizione farmaceutica, preferibilmente in forma solida, può essere allestita in accordo a metodi noti.
Il dosaggio di pirfenidone in forma cristallina I ed eventualmente di altri principi attivi presenti nel formulato può essere comunemente quello già noto in terapia.
L’invenzione in un suo ulteriore aspetto fornisce pirfenidone in forma cristallina I per l’uso come farmaco, sia da solo che in associazione ad uno o più ulteriori principi attivi, tipicamente da 1 a 3, ad esempio antibiotici, come ad esempio ciprofloxacina, in particolare come agente immunosoppressore, più in particolare nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.
Un composto di formula (III) è un composto noto, ad esempio da US 3,839,346, e può essere preparato in accordo a metodi noti.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione.
Esempio 1 - Sintesi di pirfenidone in forma cristallina I
In un reattore in vetro incamiciato da 2 litri, munito di agitatore meccanico e refrigerante, mantenuto sotto azoto si caricano 5-metil-2-piridone (200 g), carbonato di potassio (305 g), bromo benzene (374 g) e rame ioduro (35,2 g). Si scalda la miscela fino ad una temperatura di circa 135-138°C. Si mantiene in queste condizioni per circa 12 h. Il completamento della reazione viene determinato mediante analisi HPLC di un’aliquota della miscela di reazione. Operando a queste condizioni, la reazione di N-arilazione procede con una conversione maggiore del 99%. A reazione completata, si raffredda la massa a circa 80°C e si caricano acqua demineralizzata (400 g) e toluene (432 g) e si raffredda la miscela bifasica ad una temperatura di circa 70°C. Quindi si ferma l’agitazione e si filtra la miscela bifasica. La miscela filtrata viene ricaricata nel reattore da 2 litri e successivamente si separa la fase acquosa sottostante circa 950 g (800 ml). Quindi sulla fase organica toluenica si effettuano una serie di trattamenti con soluzione di ammoniaca al 10% (280 g) e di sodio cloruro (25 g). Successivamente la fase organica viene concentrata sotto vuoto ad una temperatura interna di circa 70°C fino a residuo.
Sul residuo vengono poi effettuati ripetuti trattamenti con alcool isopropilico (314-236 g) in modo da allontanare il toluene ancora presente. Sul residuo viene poi caricato alcool isopropilico (236 g). La massa viene riscaldata fino ad avere completa dissoluzione e poi raffreddata in circa 4 ore fino a -10°C. Si mantiene la miscela in queste condizioni per almeno 1 ora, poi si filtra su buchner. Il panello viene lavato due volte con alcool isopropilico (94 x 2 g). Si ottengono circa 254 g umidi che vengono essiccati in stufa sotto vuoto a 55°C per circa 12 ore ottenendo 224 g di pirfenidone, come un solido cristallino. Resa 66% molare. Il solido cristallino presenta uno spettro XRPD come riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 ± 0,2° in 2θ. Detta forma cristallina presenta inoltre un tracciato DSC come riportato in Figura 2, che mostra un picco a circa 109°C.
Esempio 2 - Ri-cristallizzazione di pirfenidone cristallino Forma I In un reattore in vetro incamiciato da 2 litri, munito di agitatore meccanico e refrigerante, mantenuto sotto azoto si caricano pirfenidone ottenuto in accordo all’Esempio 1 (1960 g), il prodotto può essere impiegato umido in questa fase, e alcool isopropilico (1540 g). Quindi si scalda la massa fino ad avere completa dissoluzione. Si caricano poi circa 16 g di carbone. Si filtra la soluzione a caldo su di un pannello di perlite. La soluzione filtrata viene raffreddata in circa 4 ore fino a -10°C, mantenuta in queste condizioni per almeno 1 ora, poi filtrata su buchner. Il panello viene lavato due volte con: alcool isopropilico (157 g x 2). Si ottengono circa 1901 g umidi che vengono essiccati in stufa sotto vuoto a cica 55°C per circa 12 ore ottenendo: 1776 g di pirfenidone. Le acque madri e i lavaggi circa 2670 ml (circa 2100 g) vengono analizzate prima di essere concentrate (contengono circa 165 g) insieme alle acque madri del passaggio precedente per fare un secondo getto. Resa pirfenidone = 90,6 % molare. Si ottiene pirfenidone in forma cristallina I come qui definita, avente una purezza HPLC pari a circa il 99,6% p/p a 220 nm; ed un diffrattogramma (XRPD) come riportato in Figura 1 dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 ± 0,2° in 2θ. Detta forma cristallina presenta inoltre un tracciato DSC come riportato in Figura 2, che mostra un picco a circa 109°C.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione del composto 5-metil-1-fenil-2(1H)-piridinone (pirfenidone), avente la seguente formula (I), comprendente la reazione di N-arilazione di un piridone di formula (II) con un composto di formula (III), dove X è un atomo di alogeno, caratterizzata dal fatto che la reazione è condotta in presenza di un sale di rame di formula CuY, dove Y è un alogeno, in presenza di una base, e in assenza di solventi.
  2. 2. Il procedimento secondo la rivendicazione 1, dove in un composto di formula (III) il sostituente alogeno X è un atomo di cloro, bromo o iodio, preferibilmente bromo.
  3. 3. Il procedimento secondo la rivendicazioni 1 o 2, dove nel sale di rame di formula CuY, il sostituente alogeno Y è un atomo di bromo o iodio, preferibilmente iodio.
  4. 4. Il procedimento secondo la rivendicazione 3, dove il sale di rame è usato in una quantità compresa tra circa il 5 ed il 20% in peso in rispetto alla quantità di piridone di formula (II), preferibilmente tra circa il 8 ed il 18%.
  5. 5. Il procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 4, dove la base è un sale carbonato oppure un sale bicarbonato di un metallo alcalino, tipicamente un sale di litio, potassio oppure sodio, preferibilmente carbonato di potassio.
  6. 6. Il procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 5, dove la reazione di N-arilazione è condotta impiegando circa da 1,6 moli a circa 1,2 di un composto di formula (III), in particolare bromo-benzene, per mole di piridone di formula (II), preferibilmente da circa 1,5 a circa 1,3 moli, più preferibilmente circa 1,5 moli.
  7. 7. Il procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 6, dove la reazione di N-arilazione è condotta ad una temperatura compresa tra circa 120°C e circa 140°C, preferibilmente intorno ai 130°C.
  8. 8. Il composto 5-metil-1-fenil-2(1H)-piridinone (pirfenidone), come definito in rivendicazione 1, in forma cristallina I, avente uno spettro XRPD come illustrato nella Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a: 9,04; 14,53; 15,24; 18,62; 19,01; 20,13; 21,26; 22,26; 23,12; 24,58; 26,71; 27,03; 27,52; 30,55; e 32,59 ± 0,2° in 2θ.
  9. 9. Un procedimento per la preparazione di pirfenidone in forma cristallina I, come definita in rivendicazione 8, comprendente: - la completa dissoluzione del pirfenidone in isopropanolo; - il raffreddamento della soluzione ad una temperatura inferiore a 0°C; - il mantenimento della soluzione a tale temperatura; - la opzionale inseminazione con un germe cristallino di Forma I precedentemente ottenuto; ed - il recupero del solido cristallino.
  10. 10. Una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo pirfenidone in forma cristallina I, come definito in rivendicazione 8, ed un eccipiente e/o veicolante, ed eventualmente uno o più ulteriori principi attivi, tipicamente da 1 a 3, preferibilmente un antibiotico, ad esempio ciprofloxacina. Milano, 8 luglio 2016
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