HUT63767A

HUT63767A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1-(beta-d-arabinofuranosyl)-5-propinyluracyl, suitable for lowering serum cholesterol concentration

Info

Publication number: HUT63767A
Application number: HU9300243A
Authority: HU
Inventors: Richard Wilson Peck; John Posner; Kenneth Powell
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1991-05-30
Filing date: 1992-05-29
Publication date: 1993-10-28
Also published as: AU657756B2; MX9202595A; WO1992021352A1; IL102058A0; JPH06500129A; IL102058A; GB9111580D0; EP0542952A1; ZA923962B; HU9300243D0; DE69213660D1; ATE142501T1; US5432166A; EP0542952B1; CA2088264A1; AU1767392A; IE921731A1

Description

A találmány szerinti eljárással előállított, szérum koleszterin-koncentrációt csökkentő, főleg kis sűrűségű lipoprotein koleszterin-koncentrációt csökkentő hatású humán gyógyászati készítmények hatóanyagként 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracilt vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy fiziológiásán labilis észterét tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagok mellett.

/ ^r

76721-881 Sí

Képviselő:

DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA

KFT.

MIzo_r,’

·♦ > 5’ ·***· ·> *·· ··« ·· -M* ’ ·· W

Mte ·#« «««. ·«.

fíKÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

1-(β-D-ARABINOFURANOZIL)-5-PROPINIL-URACIL

SZÉRUM KOLESZTERIN-KONCENTRÁCIÓ CSÖKKENTÉSÉRE < y ' Í-A ~ L<

The Wellcome Foundation Limited, London

Egyesült Királyság

Feltalálók:

PECK Richard, Wilson, Beckenham, Kent,

POSNER John, Beckenham, Kent,

POWELL Kenneth, Beckenham, Kent,

Egyesült Királyság

A bejelentés napja: 1992. 05. 29.

Elsőbbsége: 1991. 05. 30. (9111580.8)

Egyesült Királyság

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB92/00971

A nemzetközi közzététel száma: WO 92/21352

76721-881 Sí · *· *«< 4«·· ·· ♦ · · » · • ··» ··* ·» « • ·· a ·

4· »*« ·«« ·«····

A találmány egy 5-szubsztituált pirimidin-nukleozid új gyógyászati alkalmazására vonatkozik.

Az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracil vírusellenes szerként ismert, amely herpesz vírusok csoportjába tartozó vírusok, főleg Varicella Zoster vírus és citomegalovírus elleni aktivitással rendelkezik E vonatkozásban utalunk az EP-A—0417560 számú szabadalmi leírásra.

A megemelkedett szérum koleszterin szint számos humán patológiás állapotban jól kimutatható, és a koleszterin lerakódás az érrendszerben számos patológiás állapot, például szív koszorúér-betegségek kiváltó okaként szerepel. A koleszterin a vérben komplex részecskék formájában fordul elő, amelyek rendszerint koleszterin-észter és triglicerid magból állnak, amelyet foszfolipid és protein vesz körül. A koleszterin úgynevezett alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin formájában szállítódik azokra a helyekre, ahol a véredényekben lerakódik és a fenti helyekről úgynevezett nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin formájában távozik.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az l-(B-D-arabinofuranozil)-5-propinil-uracil képes a szérum koleszterin koncentrációját, különösen LDL koleszterin-koncentrációját csökkenteni cynomolgus majmokban és előzetes vizsgálataink szerint hasonló hatást fejt ki emberben is.

Ennek megfelelően a találmány egyrészt eljárásra vonatkozik a szérum koleszterin-, főleg LDL koleszterin-koncentráció csökkentésére emberben oly módon, hogy a páciensnek az 1-(β-D-arabinófuranozil)-5-propinil—uracilt vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját egy fiziológiásán

9 ·* 99·’

9 9 99 9 • 999 999 999

9 9 99

999 999 999 ····«· labilis észterét adagoljuk hatásos mennyiségben.

A találmány szerinti eljárással kezelhető klinikai állapotok közé tartozik például a poligén hiperkoleszterinémia, az örökletes hiperkoleszterinémia, LDL receptor hiány/rendellenesség, apoB hiány/rendellenesség, örökletes kombinált hiperlipidémia, apoE2 homozigotizmus, apoC2 hiány és örökletes lipoprotein-lipáz hiány.

A találmány tárgyát képezi továbbá az 1-(B-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracil vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója, vagy fiziológiásán labilis észtere alkalmazása szérum koleszterinszintet, főleg LDL koleszterinszintet csökkentő humán gyógyszerek előállítására.

A találmány tárgya ezenkívül gyógyászati készítményekre is vonatkozik szérum koleszterinszint, főleg LDL koleszterinszint csökkentésére emberben, amely 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracilt vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán labilis észterét tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt.

Az 1-(B-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracil, gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiásán labilis észterei ismert vegyületek, amelyeket például az EP-A-0417560 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal lehet előállítani. A találmány szerinti alkalmazásra megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sók például a fiziológiásán elfogadható bázisokkal képzett sók, például alkálifémsók (például nátriumsó) alkáliföldfémsók (például magnéziumsó) ammóniumsó és az NX₄ ⁺ kationnal képzett sók (ahol X jelentése például 1-4 • · · · · »·· ··· 99 9999

- 4 szénatomos alkilcsoport). Az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5propinil—uracil gyógyászatilag elfogadható sóit ismert módon például úgy állíthatjuk elő, hogy az 1-(β-D-arabinofuranozil) -5-propinil—uracilt a megfelelő bázissal reagáltatjuk.

Fiziológiásán labilis észter alatt az 1-(β-D-arabinofuranozil) -5-propinil-uracil olyan észterét értjük, amely a kezelendő paciensnek való adagolás után 1-(β-D-arabinofuranozil) -5-propinil—uracillá vagy annak az alapvegyülettel azonos koleszterinszint-csökkentő aktivitással rendelkező metabolitjává alakul. Megfelelő mono- és diészterek lehetnek például a karbonsav-észterek, amelyekben az észtercsoport nem—karbonil-maradéka egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, alkoxi-alkil-csoport, karboxi-alkil-csoport, aralkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, vagy arilcsoport lehet (beleértve egy megfelelő szubsztituenssel, például halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált arilcsoportot is); a szulfonát—észterek, például alkil- és aril-alkil-szulfonil-észterek; a mono-, di- és trifoszfát-észterek, amelyek adott esetben védettek; az aminosav—észterek; és a nitrát-észterek. Az észter alatt gyógyászatilag elfogadható só formájában lévő észtert is értünk.

Az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracilt vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán labilis észterét (amelyeket a továbbiakban hatóanyagnak nevezünk) a kezelendő páciens állapotának megfelelő bármely módon adagolhatjuk, így például orálisan, rektálisan, nazálisán, helyileg (beleértve a bukkális és szublingális adagolást is) vaginálisan vagy parenterálisan (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratraheális és epidurális adagolást is). Magától értetődően az adagolás előnyös módja például a kezelendő páciens állapotától függően változhat.

A páciensnek beadandó hatóanyag mennyisége az adott pácienstől és annak állapotától függően változik, és végső soron azt a kezelőorvos határozza meg. Általában a megfelelő hatásos dózis 20 mg - 1 g/nap, előnyösen 50 - 800 mg/nap, legelőnyösebben 10 - 400 mg/nap lehet. Hacsak azt másképp nem jelezzük, a hatóanyag tömege az alapvegyület tömegére vonatkozik, vagyis a sók és észterek tömege ennél arányosan nagyobb .

A hatóanyag szükséges dózisát előnyösen egyetlen egységdózis adjuk naponta egyszer, de kívánt esetben két, három, négy vagy több osztott dózisban is adhatjuk megfelelő időközökben a nap során. Ezeket az osztott dózisokat egységdózis formában adagolhatjuk, amelyek például 20 - 50 mg, előnyösen 100 - 400 mg hatóanyagot tartalmaznak egységdózis formánként.

A hatóanyagot önmagában is adagolhatjuk, előnyösen azonban gyógyászati készítmény formájában adjuk a kezelendő betegnek. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyagon kívül egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hlgítóanyag és adott esetben egyéb gyógyhatású komponens is lehet. Hordozó- vagy hígítóanyagok gyógyászatilag elfogadhatók akkor, hogyha a készítmény többi komponensével összeférhetők és a kezelendő betegre nem fejtenek ki káros ha tást.

· ·

- 6 A készítmények például orális, rektális, nazális, helyi (beleértve bukkális és szublinguális) vagy parenterális (beleértve szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratraheális, és epidurális) adagolásra alkalmas készítmények lehetnek. A készítményeket célszerűen egységdózis formában állítjuk elő a gyógyszerkészítésben hagyományosan alkalmazott módszerek szerint. A fenti eljárások szerint a hatóanyagot a hordozóanyaggal és egy vagy több egyéb segédanyaggal összekeverjük. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a cseppfolyós vagy finom eloszlású hordozóanyagokkal vagy ezek elegyével homogénen összekeverjük, majd kívánt esetben a terméket formáljuk.

A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények fizikailag különálló egységként állíthatók elő, például kapszulák, ostyás készítmények vagy tabletták lehetnek, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott menynyiségét tartalmazza; vagy formájuk por vagy granulátum; vizes vagy nem-vizes folyadékkal készült oldat vagy szuszpenzió; vagy olaj-a-vízben típusú cseppfolyós emulzió vagy víz-az—olajban típusú cseppfolyós emulzió lehet. A hatóanyag bólusz, liktárium vagy kenőcs formájában is adagolható.

A tablettákat préseléssel vagy öntéssel állíthatjuk elő, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. A préselt tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a gördülékeny formában, például por vagy granulátum formájában lévő hatóanyagot - amelyet adott esetben kötőanyaggal (például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal), csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal, konzerválószerrel, dezinteg• ·

- Ί ráló szerrel (például nátrium-keményítő-glikoláttal, térhálósított povidonnal, térhálósított nátrium-karboxi-metil—cellulózzal) , felületaktív szerrel vagy diszpergálószerrel elegyítünk - tablettázó gépen tablettává préseljük. Az öntött tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a porított hatóanyagot inért, cseppfolyós hígítóanyaggal megnedvesítjük, és megfelelő berendezésben öntőformába öntjük. A tablettákat adott esetben bevonattal láthatjuk el, vagy hornyolhatjuk és úgy formálhatjuk, hogy azzal lassú vagy szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosítsunk, például változó arányú hidroxi-propil—metil-cellulózzal a kívánt felszabadulási profilt kapjuk.

A rektális adagolásra alkalmas készítményeket kúpok formájában állíthatjuk elő, például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmazó megfelelő kúp-bázissal.

A nazális adagolásra alkalmas készítmények - amelyek hordozóanyaga szilárd halmazállapotú - mintegy 20 - 500 μπι részecskeméretű durva port tartalmaznak, amelyet beszippantással adagolunk, azaz oly módon, hogy az orrhoz közel tartott, a port tartalmazó tartályból az orrjáraton keresztül gyors belélegzést végzünk. A cseppfolyós hordozóanyagot tartalmazó, nazális adagolásra alkalmas készítmények - például orr-spray-k vagy orrcseppek - a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák.

A vaginális adagolásra alkalmas készítmények például pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray készítmények lehetnek, amelyek a hatóanyag mellett a gyógyszerkészítésben a fenti célra szokásosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmazzák.

• ·

- 8 A parenterális adagolásra alkalmas készítmények vizes vagy nem-vizes steril injekciós oldatok lehetnek, amelyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikus szereket és a készítményt a kezelendő recipiens vérével izotoniássá tévő sókat tartalmazhatnak, vagy vizes vagy nem-vizes steril szuszpenziók lehetnek, amelyek szuszpendálószert és sűrítőanyagokat tartalmaznak. A készítményeket egységdózis formában, vagy több dózist tartalmazó csomagolásban, például leforrasztott ampullákban és csövekben hozhatjuk forgalomba, amelyeket fagyasztva szárítva (liofilizálva) tárolhatunk és amelyekhez közvetlenül az alkalmazás előtt adhatjuk a steril cseppfolyós hordozóanyagot, például injekció készítésre alkalmas vizet. Közvetlenül az adagolás előtt elkészítendő injekciós oldatokat és szuszpenziókat a fent már ismertetett steril porokból, granulákból és tablettákból is készítünk.

Előnyös egységdózis készítmények azok, amelyek hatóanyagból egy napi dózist vagy egységet vagy napi osztott dózist vagy annak megfelelő hányadát tartalmazzák.

Magától értetődően a fentiekben közelebbről említett komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak, amelyeket a kérdéses típusú készítmény előállítására a gyógyszeriparban szokásosan alkalmaznak, például orális adagolásra alkalmas készítmények ízesítőszereket is tartalmazhatnak.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal és biológiai adatokkal kívánjuk ismertetni. A hatóanyagként 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil-uracilt tartalmazó találmány szerinti gyógyászati készít • « • · menyek előállítását az alábbi példákban szemléltetjük.

1. példa Tabletta
Hatóanyag	100	mg
Laktóz	200	mg
Keményítő	50	mg
Poli(vinil-pirrolidon)	5	mg
Magnéz ium-sztearát	4 359	mq mg

A tablettákat a fenti komponensekből nedves granulálással majd kompresszálással állítjuk elő.

2. példa

Tabletta készítmények

Az alábbi A), B) és C) készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket povidonoldattal nedvesen granulál-

juk, majd magnézium-sztearátot	adunk hozzá és	tablettává pré
seljük.
A) készítmény
	mq/tabletta	mq/tabletta
Hatóanyag	250	250
Laktóz B.P.	210	26
Povidon B.P.	15	9
Nátrium-keményítő-glikolát	20	12
Magnézium-sztearát	5	3
	500	300

B) készítmény
	mq/tabletta	mq/tabletta
Hatóanyag	250	250
Laktóz	150	-
Avicel PH 101^R	60	26
Povidon B.P.	15	9
Nátrium-keményítő-glikolát	20	12
Magnézium-sztearát	5	3
	500	300
C) készítmény
	mq/kaoszula
Hatóanyag	100
Laktóz	200
Keményítő	50
Povidon	5
Magnézium-sztearát	4
	359

Az alábbi D) és E) készítményeket a megadott komponensek közvetlen kompresszálásával állítjuk elő. Az E) készítményben alkalmazott laktóz közvetlenül kompresszálható típusú.

D) készítmény mq/kapszula

Hatóanyag 250

Előzselatinált keményítő NF15 150

400 • · • ·

E) készítmény
	mer/kapszula
Hatóanyag	250
Laktóz	150
Avicel^R	100
	500
Az alábbi F) készítményt	a komponensek povidonoldat-
tál való nedves granulálásával,	majd a magnézium-sztearát hoz
záadása után kompresszálással állítjuk elő.
F) készítmény
	mcr/tabletta
Hatóanyag	500
Hidroxi-propil-metil-cellulóz
(Methocel K4M Prémium)^R	112
Laktóz B.P.	53
Povidon B.P.C.	28
Magnézium-s z tearát	7

700

A hatóanyag felszabadulása mintegy 6-8 óra alatt megy végbe, és 11 óra után teljes.

3. példa

A) készítmény

Kapszulás készítményt állítunk elő oly módon, hogy a

2. példa szerinti D) készítmény komponenseit összekeverjük, és kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük.

B) készítmény
	mq/kapszula
Hatóanyag	250
Laktóz B.P.	143
Nátrium-keményítő-glikolát	25
Magnézium-sztearát	2

420

C) készítmény mq/kapszula

Hatóanyag 250

Macrogel 4000 BP 350

600

A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a Macrogel 4000 BP-t megolvasztjuk, az olvadékban diszpergáljuk a hatóanyagot, és az olvadékot kétrészes, kemény zselatin kapszulába töltjük.

Az alábbi szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító kapszulás készítményt [D) készítmény] úgy állítjuk elő, hogy az első három komponenst extruderen extrudáljuk, majd az extrudátumot legömbölyítjük és szárítjuk. A szárított szemcséket ezután hatóanyagfelszabadulást szabályozó etil—cellulóz membránnal vonjuk be, és kétrészes, kemény zselatin kapszulába töltjük.

• · ·« ν··· · · · · • · · * · · · • *·· · ·« »· · • · · · · ··· ··· «·« ·· ····

	- 13 -
D) készítmény
	mq/kapszula
Hatóanyag	250
Mikrokristályos cellulóz	125
Laktóz B.P.	125
Etil-cellulóz	13

513

4, példa

Injektálható készítmény

Hatóanyag 0,200 g

Steril, pirogénmentes foszfát puffer (pH 7,0) 10 ml-re.

A hatóanyagot a foszfát puffer fő tömegében

- 40 °C-on oldjuk, majd térfogatra töltjük és steril, mikropórusos szűrőn egy steril 10 ml-es borostyánszínű üvegcsőbe (1. típus) szűrjük, steril dugóval lezárjuk, és még egy záróréteggel látjuk el.

5. példa

Intramuszkuláris injekció

Hatóanyag 0,20 g

Benzil-alkohol 0,10 g Glikofurol 75

1,45 g Injekciókészítésre alkalmas víz 3,00 ml-re.

A hatóanyagot a glikofurálban feloldjuk. A benzil—alkoholt hozzáadjuk, és feloldjuk, majd vízzel 3 ml-re töltjük. Az elegyet ezután steril mikropórusos szűrőn átszűrjük, és steril 3 ml-es üvegcsövekbe (1. típus) töltjük.

6» példa

Szirup szuszpenzió

Hatóanyag	0,2500 g
Szorbitoldat	1,5000 g
Glicerin	2,0000 g
Diszpergálható cellulóz	0,0750 g
Nátrium-benzoát	0,0050 g
Izesítőanyag, körte 17.42.3169	0,0125 ml
Tisztított víz	5,0000 ml-re.

A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében feloldjuk, és hozzáadjuk a szorbitoldatot. Hozzáadjuk a hatóanyagot és feloldjuk. A glicerint sűrítőanyagban (diszpergálható cellulóz) diszpergáljuk. A két diszperziót összekeverjük, és a kívánt térfogatra töltjük tisztított vízzel. Kí vánt esetben a szuszpenziót sűríthetjük további keveréssel.

7. példa

Kúp mg/kúp Hatóanyag (63 μιη)* 250

Kemény zsír BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel)^R 1770

2020 * A hatóanyagot por formájában alkalmazzuk, amelyben a részecskéknek legalább 90%-a legfeljebb 63 μιη átmérőjű.

A Witepsol H15 1/5-ét kettős falú, gőzzel fűtött edényben legfeljebb 45 °C-ra melegítjük. A hatóanyagot egy 200 μιη-es szitán átszitáljuk, és egy vágófejjel felszerelt Silverson készülékkel keverve a megolvadt kúp-bázishoz adjuk, • · e · · · >·· ··« ·· 4444

- 15 amíg sima diszperziót kapunk. Az elegyet 45 °C-on tartva hozzáadjuk a maradék Witepsol H15-t, majd a szuszpenziót tovább keverve homogén elegyet állítunk elő. Ezután a teljes szuszpenziót állandó keverés közben egy 250 μιη-es rozsdamentes acél szitán átnyomjuk, miközben 40 °C-ra hagyjuk hűlni.

- 40 °C-on az elegynek 2,02 g-os alikvotjait megfelelő műanyag formákba töltjük, majd a kúpokat szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni.

8, példa

Pesszárium mcf/pesszárium

Hatóanyag 63 gm 250 Dextróz vízmentes 380 Burgonyakeményítő 363 Magnézium-sztearát ___7

1000

A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük, majd a kapott elegy közvetlen kompresszálásával előállítjuk a pesszáriumokat.

Biológiai adatok

A) Cynomolgus majmok

Az 1-(B-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracil cynomolgus majomban kifejtett hatásából következtethetünk annak emberben kifejtett hatására. Az 1-(B-D-arabinofuranozil) -5-propinil—uracilt csoportonként három hím (szexuálisan érett) és három nőstény cynomolgus majomnak adagoltuk naponta kétszer, az adagolások között 6 órás megszakítással, összesen 0, 25, 50, 100 és 500 mg/kg/nap dózisban, 28 napon • *· ··««

- 16 keresztül. További két hím és két nőstény állatnak 0, illetve 500 mg/kg/nap dózist adtunk, majd két-hetes kezelésmentes periódust iktattunk be, hogy a reverzibilitást meghatározzuk. Biokémiai analízis céljára a vérmintákat a vizsgálat megkezdésekor, a megadott intervallumokban és a vizsgálat végén vettük.

Az összes koleszterinszint a dozírozás előtti értékek 70%-ára csökkent a 100 és 500 mg/kg/nap dózissal kezelt állatokban a 3. naptól, és a 25 és 50 mg/kg/nap dózissal kezelt állatokban a 7. naptól. A koleszterin-koncentráció alacsony maradt az összes dózisszintnél a vizsgálat befejeztéig, de a kezelés befejezése után 7 nappal a kezelés előtti értékekre állt vissza.

B) Vizsgálat humán önkéntesekkel

Hat fiatal humán önkéntesből álló három csoportot keresztvizsgálatnak vetettünk alá, amelyekben az egyes csoportok vagy 25 mg, 50 mg vagy 100 mg 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracilt kaptak naponta kétszer 10 napon keresztül, vagy ugyanazon időtartam alatt azonos placebot. Az eredmények csökkenő átlagos plazma koleszterin-koncentrációt mutattak az alábbiak szerint:

Dóz istartománv	Átlacfos plazma	koleszterinszint
Kezelés	i előtt	Kezelés után
25 mg kétszer naponta	5,0	mmol/1	4,0 mmol/1
50 mg kétszer naponta	4,0	mmol/1	4,3 mmol/1
100 mg kétszer naponta	5,1	mmol/1	4,7 mmol/1

A hatás túlnyomó részben az LDL koleszterin-frakcióban mutatkozott, és nem változott a HDL koleszterinszint. Az ered-

- 17 menyek nem szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy maximális választ értünk el, noha a plazma 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracil koncentrációjának értékei azt mutatták, hogy minél magasabb az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracil koncentrációja a plazmában, annál nagyobb a plazma koleszterin-koncentráció csökkenése. Nem tapasztaltunk változást a plazma-triglicerid koncentrációban.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracil vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója, vagy fiziológiásán labilis észtere alkalmazása szérum koleszterinszintet csökkentő gyógyászati készítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin-koncentráció csökkentésére szolgáló humán gyógyászati készítmények előállítására.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény egységdózis formában van.
4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az egységdózis forma tabletta vagy kapszula.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az egységdózis

20 - 500 mg 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracilt vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán labilis észterét tartalmazza.
6. Eljárás szérum koleszterin-koncentráció csökkentésére emberben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-propinil—uracil vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy fiziológiásán labilis észtere hatásos mennyiségét adagoljuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szérum LDL koleszterin-koncentrációt csökkentjük emberben.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5propinil—uracilt a betegnek 50 - 800 mg/nap dózisban adagoljuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5propinil—uracilt a betegnek 100 - 400 mg/nap dózisban adagoljuk.
10. Gyógyászati készítmények szérum koleszterin-koncentráció csökkentésére emberben, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként 1-(β-D-arabinofuranozil)5-propinil—uracilt vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy fiziológiásán labilis észterét tartalmazzák.