JPH04253914A - 抗ｈｂｖピリミジンヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は肝炎ウイルス感染症の治療に使用
するための５−プロピニルピリミジンヌクレオシドおよ
びその生理学上容認しうるエステル、塩あるいはこのよ
うなエステルの塩に関する。 【０００２】世界中でＢ型肝炎ウイルスは非常に重大な
ウイルス病原体である。これはアジア諸国においてはご
く普通の病原体であり、サハラ以南のアフリカで流行し
ている。このウイルスは病因論上主要な肝細胞癌と関連
があり、世界中の肝臓癌の８０％を起こしていると考え
られている。合衆国では、毎年１万人を越す人々がＨＢ
Ｖ疾患で入院させられ、平均２５０人が激症肝炎で死亡
している。現在合衆国は５００，０００人から１００万
人の感染性保菌者集団が居ると見積られている。慢性活
動性肝炎が保菌者の２５％以上に発現し、しばしば肝硬
変に進行する。合衆国においては毎年５０００人の人々
がＨＢＶ関連硬変で死亡し、そして恐らく１０００人が
ＨＢＶ関連肝臓癌で死亡していると見積られている。た
とえ万能ＨＢＶワクチンが手に入るとしても、有効な抗
ＨＢＶ化合物に対する要望は続くであろう。世界中で２
億２千万人と推定される永続的に感染した保菌者のこの
大きな集団は予防接種の恩恵を受けず、ＨＢＶで誘発さ
れる肝障害の高い危険にさらされ続けるであろう。この
保菌者集団は、とりわけ特定地域での、あるいはＩＶ薬
物濫用者や同性愛者のような感染の危険性の高い人達の
間に病気を存続させ罹患し易い個人に対する感染源の役
目をしている。従って、慢性的な感染を抑制しかつ肝細
胞癌への進行を軽減させるために効果的な抗ウイルス剤
に対し大きい要望がある。 【０００３】ＨＢＶによる感染の臨床的影響は頭痛から
発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振および腹痛までに
及ぶ。ウイルスの複製はヒトで数週間か数ケ月持続する
回復の過程を伴なって、通常は免疫反応により抑制され
るが、感染はもっと長びき前述したような治りにくい慢
性肝臓病に至ることがある。「ＶｉｒａｌＩｎｆｅＣｔ
ｉｏｎｓ　　ｏｆ　　Ｈｕｍａｎｓ」（第二版、Ｅｖａ
ｎｓ、Ａ．Ｓ．編（１９８２）、Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニュー
ヨーク）中の１２章はウイルス性肝炎感染症の病因論を
ある程度詳しく述べている。 【０００４】欧州特許第２２３８４Ａ１号明細書は、Ｈ
ＩＶを含めてレトロウイルスにより、あるいはＢ型肝炎
ウイルスにより起こる感染症の療法的あるいは予防的な
処置に対する一般的部類のヌクレオシドを開示している
。 【０００５】ある種のヘルペスウイルスに対して使用に
供される欧州特許第０２７２０６５号明細書に以前開示
された１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１
−プロピニル）ウラシルが、肝炎ウイルス感染症、とり
わけＢ型肝炎感染症の治療または予防に有用であること
がここに発見された。 【０００６】本発明の一つの特徴は、式Ｉ：【化２】 を有する化合物（そのエノール形またはケト形）あるい
はその生理学上容認しうるエステル、塩またはエステル
の塩を肝炎ウイルス感染の治療または予防のための薬剤
の製造に使用する方法を提供することである。 【０００７】もう一つの特徴は上記式Ｉの化合物あるい
はその生理学上容認しうるエステル、塩、またはこのよ
うなエステルの塩を、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療ま
たは予防のための薬剤の製造に使用する方法を提供する
ことである。 【０００８】本発明は肝炎ウイルス感染をもつ哺乳動物
（特にヒト）の治療または予防のための方法を提供する
もので、本法は前記哺乳動物へ抗肝炎有効量の上記式Ｉ
の化合物あるいは生理学上容認しうるエステル、塩また
はかかるエステルの塩を投与することからなる。 【０００９】本発明に係る特に適当なエステルはカルボ
ン酸エステル（エステル基の非カルボニル部分が直鎖ま
たは分枝鎖アルキル、アルコキシアルキル、例えばメト
キシメチル、カルボキシアルキル、例えばカルボキシエ
チル、アルアルキル、例えばベンジル、アリールオキシ
アルキル、例えばフェノキシメチル、アリール、例えば
任意にハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アル
コキシにより置換されたフェニルから選ばれるもの）；
スルホネートエステル、例えばアルキルまたはアルアル
キルスルホニル、例えばメタンスルホニル；およびモノ
、ジ−またはトリ−ホスフェートエステル（これは封鎖
されていることもあればそうでないこともある）、アミ
ノ酸エステルおよび硝酸エステルを包含する。上記エス
テルに関して特に断らない限り、このようなエステル中
に存在するアルキル部分は１から１８炭素原子、特に１
から４炭素原子を含むのが有利である。このようなエス
テルに存在するアリール部分はフェニル基からなるのが
有利である。 【００１０】本発明に係る生理学上容認しうる塩には、
塩基塩、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属（例え
ばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウ
ム）およびアンモニウムから誘導される塩およびＮＸ４
＋（ＸはＣ１−４アルキルである）塩が含まれる。 【００１１】本発明に係る化合物（式Ｉの化合物あるい
はその生理学上容認しうるエステル、塩またはかかるエ
ステルの塩）はヒトを含めて哺乳動物（「受薬者」）へ
、治療すべき臨床的症状によく適した経路により投与す
ることができ、適当な経路には経口、直腸、鼻、局所（
頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内
、静脈内、皮内、くも膜下および硬膜外を含む）が含ま
れる。特に適当な経路は、例えば受薬者の年令、体重、
および性別、および治療すべき症状の性質と軽重に応じ
て変わりうる。 【００１２】肝炎ウイルス感染症の治療に要求される本
発明化合物の量は、治療すべき症状の軽重および受薬者
の如何を含めて幾つかの因子により左右され、最終的に
は主治医の裁量にあるであろう。しかし、一般的に言っ
て各症状に対し適当な有効量は１から１００ｍｇ／体重
１キログラム／日の範囲にあり、最も好ましくは５から
３０ｍｇ／体重１キログラム／日の範囲内にある。最適
用量は体重１キログラム当り約１５ｍｇ／日である。こ
の有効用量は２回、３回、４回またはそれ以上に分割し
た量として１日を通じ適当な間隔で投与するように提供
できる。これらの分割された小用量は、例えば単位剤形
当り本発明化合物１０から２０００ｍｇ、なるべくは２
０から５００ｍｇそして最も好ましくは１００から４０
０ｍｇを含有する単位剤形として投与できる。別法とし
て、もし受薬者の症状がそのように要求するなら、その
用量を連続点滴として投与することもできる。 【００１３】本発明に使用する薬剤は、少なくとも１種
の本発明化合物（「活性成分」）を、１種以上の製薬上
容認しうる担体および任意に他の治療成分と共に含有し
てなる医薬品製剤の形で提供するのがよい。担体（複数
のことがある）は、それが、製剤の他の成分と融和しか
つその受薬者に対して有害でないという意味で「容認し
うる」ものでなければならない。 【００１４】本発明製剤は上記投与経路のいずれかによ
る投与に適したものを包含し、それらは調剤分野でよく
知られた方法のいずれかにより調製される単位剤形とし
て提供するのが便利である。このような方法は活性成分
を１種以上の付属成分を構成する担体との集合体とする
工程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体または微
粉砕固体担体あるいはその両方と一様にかつ均密に混合
し、必要に応じその生成物を形づくることにより製造さ
れる。 【００１５】経口投与に適した本発明製剤は、個々の単
位として、例えば各々が予定量の活性成分を含有するカ
プセル、カシエまたは錠剤として、粉末または顆粒とし
て、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁系と
して、可食フォームまたはホイップとして、あるいは水
中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供される。 活性成分はまた巨丸剤またはペーストとしても提供でき
、あるいはリポソーム中に含めることもできる。 【００１６】錠剤は任意に１種以上の付属成分と圧縮ま
たは成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、自由
流動形、例えば粉末または顆粒とした活性成分を、結合
剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤（例
えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン
、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面
活性剤または分散剤と任意に混合し、適当な機械で圧縮
することにより製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈
剤で加湿した粉末活性成分の混合物を適当な機械で成形
することにより製造できる。錠剤は任意に被覆したりあ
るいは刻み目をつけることができ、また活性成分の望む
放出速度が得られるように、あるいは液体に加えたとき
可溶とするか発泡するように、例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを種々な割合で使用することによっ
て、活性成分を徐放性としたりあるいは調節放出するよ
うに処方できる。 【００１７】カプセルは任意に１種以上の添加物と共に
、ゆるい粉末または圧縮粉末を適当な充てん機で充てん
することにより製造できる。適当な添加物の例として結
合剤、例えばポビドン、ゼラチン、潤滑剤、不活性希釈
剤および崩壊剤があげられ、これらは錠剤に対するもの
と同様である。カプセルはまた活性成分に徐放性あるい
は調節放出性を与えるためにペレットあるいは個々の小
単位を含むように処方することもできる。これは薬物と
押出し助剤（例えば、ミクロクリスタリンセルロース）
と乳糖のような希釈剤との湿らせた混合物を押し出して
球状体にすることにより達成できる。このようにしてつ
くられた球状体を半透膜（例えばエチルセルロース、Ｅ
ｎｄｒａｇｉｔ　　ＷＥ３０Ｄ）で被覆して持続放出性
を得ることができる。 【００１８】可食フォームあるいはホイップ製剤は理想
的には食用油、特にとうもろこし油、落花生油、ひまわ
り油、オリーブ油及び大豆油を含めて植物油５０〜７０
％；１種以上の界面活性剤、とりわけレシチン、ポリオ
ール、ポリオール重合体エステル、例えばグリセリル脂
肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル（例えば
デカグリセロールテトラオレエート）、またはソルビタ
ン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレー
ト）２〜１０％；嚥下に適した推進剤、典型的には圧縮
ガス推進剤、とりわけ窒素、酸化二窒素または二酸化炭
素、あるいはガス状炭化水素、特にプロパン、ブタンま
たはイソブタン１〜４％；粒径が１０〜５０ミクロンの
範囲（直径）にある１種以上の粘度調節剤、特に粉末糖
またはコロイド状二酸化ケイ素０．５〜３０％；および
１種以上の適当な無毒性着色料、フレーバ剤または甘味
料０．５〜１％からなる。活性成分はこのような製剤中
に１０〜４６％、好都合には３０％の濃度で存在するの
がよい。前述した可食フォームあるいはホイップ製剤は
通常の方法で、例えば食用油、界面活性剤（複数のこと
がある）、および他の可溶性成分を混合し、粘度調節剤
を加え、混合物を混練りして一様な分散系および懸濁系
をつくることにより製造できる。この混練りした混合物
中に活性成分をむらなく分散するまで混入する。最後に
、前記混合物を適当な分与容器中に計り入れた後で、混
合物へ計量した推進剤を添加する。 【００１９】眼または他の外部組織、例えば口および皮
膚、の感染症に対しては、活性成分を例えば０．０７５
から２０％Ｗ／Ｗ、なるべくは０．２〜１５％Ｗ／Ｗそ
して最も好ましくは０．５から１０％Ｗ／Ｗの量で含有
する局所用軟膏あるいはクリームとして適用するのがよ
い。軟膏として処方する場合には、活性成分をパラフィ
ン系あるいは水混和性の軟膏基剤いずれかと共に使用で
きる。別法として、活性成分を水中油型クリームベース
と共に、あるいは油中水型ベースとしてクリームに処方
できる。 【００２０】望むならば、クリームベースの水相は、例
えば少なくとも４０〜４５％Ｗ／Ｗの多価アルコール、
即ち２個以上のヒドロキシル基をもつアルコール、例え
ばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、
マンニトール、ソルビトール、グリセリンおよびポリエ
チレングリコールおよびその混合物を含有しうる。局所
製剤は活性成分が皮膚または他の侵された部位を通って
吸収または浸透し易くする化合物を含みうる。このよう
な皮膚浸透促進剤の例はジメチルスルホキシド、および
関連類縁体を包含する。 【００２１】本発明に係る乳濁系製剤の油相は単に乳化
剤（他方エマルジェントとしても知られる）だけを含有
しうるが、望ましくは少なくとも１種の乳化剤と脂肪ま
たは油との混合物あるいは脂肪と油両方との混合物から
なる。なるべくは親水性乳化剤を、安定剤として作用す
る親油性乳化剤と共に含めるのがよい。油と脂肪両方を
含むことも好ましい。乳化剤（複数のことがある）は安
定剤（複数のことがある）と共に、または後者なしに、
いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油およ
び（または）脂肪と共にいわゆる乳化軟膏ベース（クリ
ーム製剤の油相を形成する）を構成する。 【００２２】本発明に係る製剤への使用に適した乳化剤
および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ　　
８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコー
ル、グリセリルモノーステアレートおよび硫酸ラウリル
ナトリウムが含まれる。 【００２３】製剤に適した油または脂肪の選択は、望む
化粧性の達成に基づいている。それは医薬品乳化製剤に
使われそうな大抵の油に活性化合物が非常に溶けにくい
からである。クリームはチューブその他の容器からの漏
れを避けるために適当なコンシステンシィーを有し、油
性が無く、他を汚すことがなく、洗い去ることのできる
製品であることが好ましい。直鎖または分枝鎖、一塩基
性または二塩基性のアルキルエステル、例えばジ−イソ
アジペート、イソセチルステアレート、ヤシ油脂肪酸の
プロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリス
テート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート
、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテー
トまたは分枝鎖エステルの配合物（ＣｒｏｄａｍｏｌＣ
ＡＰとして知られる）を使用でき、最後の三者が特に適
当なエステルである。これらは要求される性質に応じて
単独で使用することもあればコンビネーションとして使
うこともある。他方、高融点脂質、例えば白色軟質パラ
フィンおよび（または）流動パラフィンまたは他の鉱油
も使用できる。 【００２４】眼への局所投与に適した製剤には点眼剤が
含まれ、これは活性成分を適当な担体、とりわけ水性溶
媒に溶解または懸濁させたものである。成分はかかる製
剤中に０．５から２０％、有利なのは０．５から１０％
、特に約１．５％Ｗ／Ｗの濃度で存在するのがよい。 【００２５】口内の局所投与に適した製剤には、フレー
バ添加材料、通常はショ糖とアラビアゴムまたはトラガ
ントゴム中に活性成分を含むトローチ錠；不活性材料、
例えばゼラチンおよびグリセリンあるいはショ糖および
アラビアゴム中に活性成分を含有するパスチル；および
適当な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬が包含
される。 【００２６】直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂または
高級脂肪アルコール（例えば硬質ワックス、欧州薬局方
）あるいはトリグリセリドおよび飽和脂肪酸（例えば、
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）からなる適当な基剤を用いた坐薬と
して提供できる。 【００２７】担体が固体である鼻内投与に適した製剤に
は、例えば２０から５００ミクロンの範囲の粒径を有す
る粗粉が含まれる。このものは鼻の近くに保持した粉末
容器から鼻道を通して迅速に吸入することにより、鼻か
ら吸い込む方法で投与される。鼻スプレーとしてまたは
点鼻剤として投与するための、担体が液体である適当な
製剤には、活性成分の水溶液または油溶液が包含される
。 【００２８】膣内投与に適した製剤は、活性成分の他に
この分野で適当であることが知られている担体を含有す
るペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
フォーム剤またはスプレー製剤として提供できる。 【００２９】非経口投与に適した製剤には、水性および
非水性無菌注射溶液（これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤、および意図する受薬者の血液と製剤を等張にするた
めの溶質を含有しうる）；ならびに水性および非水性無
菌懸濁液（これは懸濁剤および濃厚化剤を含有しうる）
が包含される。この製剤は単位用量または多回分用量の
容器、例えば封じたアンプルおよびびんに入れて提供さ
れ、凍結乾燥状態で貯蔵でき、後者の場合には使用直前
に無菌液体担体、例えば注射用の水を添加するだけで済
む。即座の注射溶液および懸濁系は前述した型の無菌粉
末、顆粒および錠剤から調製される。 【００３０】特に適当な単位投与製剤は、前述したよう
に、１日分量あるいは小用量、あるいはその適当な分割
量の活性成分を含むものである。 【００３１】個々に前述した成分に加えて、本発明製剤
は問題とする製剤の形を顧慮して、この分野で常用され
る他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適する
製剤はフレーバ付与剤を含有しうる。 【００３２】本発明に係る化合物は同様な化合物の製造
に対しこの分野で公知の方法〔その例として、英国特許
第１，６０１，０２０号明細書、欧州特許第６１２８３
号および第２７０６５号明細書、あるいはＲｏｂｉｎｓ
　　Ｍ．Ｊ．およびＢａｒｒＰ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９８３）４８、１８５４−１８６２に記載
された方法があげられる〕ならびに後述する実施例に記
載された方法のいずれかにより製造できる。 【００３３】本発明に係るエステルは、常法により、例
えば式（Ｉ）の化合物を適当なエステル化剤で処理する
ことにより製造できる。 【００３４】本発明に係る塩は、常法により、例えば式
Ｉの化合物と適当な塩基との反応により対応する塩基塩
をつくり、続いてアシル化することにより製造すること
もできる。この場合もまた塩は化合物を水素化ナトリウ
ムのような塩基との反応で対応するナトリウム塩とする
ことにより製造できる。 【００３５】実施例 【００３６】例１１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−（１−プロピニル）ウラシル（イ）Ｏ２，２′−
アンヒドロウリジン　　ウリジン（１０ｇ、０．０４モ
ル）を２０ｍｌの温、乾燥ジメチルホルムアミドに溶か
し、ジフェニルカーボネート１１．４ｇ（０．０６モル
）および重炭酸ナトリウム０．２ｇを加えた。二酸化炭
素の放出が止むまで（約３０分）溶液をかきまぜ、１５
０℃で加熱した。冷却後、溶液を迅速にかきませながら
２００ｍｌのエーテル中に注いだ。生じた固体を濾別し
、エーテルで洗浄し、メタノールから再結晶することに
より７．２ｇ（８０％）の表題化合物を２３５〜４０℃
で融ける白色結晶として得た。 【００３７】（ロ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル
）ウラシル　　段階（イ）の生成物（７．０ｇ、０．０
３モル）を５８５ｍｌのエタノール／水（１：１）に溶
かし、１Ｍ水酸化ナトリウム４１ｍｌを加えた。室温で
２．０時間かきまぜた後、溶液をＤｏｗｅｘ　　５０（
Ｈ）イオン交換樹脂を少しずつ添加することによりｐＨ
４〜５まで酸性にした。樹脂を濾別し、１００ｍｌのエ
タノール／水（１：１）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し
、残留物をエタノールから再結晶して表題化合物５．５
１ｇ（７５％）を２２０〜３℃で融ける白色結晶として
得た。（ハ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５
−ヨードウラシル　　　　　　 【００３８】段階（ロ）の生成物（３．０ｇ、１２．３
ミリモル）、ヨウ素（３．０ｇ、１１．８ミリモル）、
クロロホルム１５ｍｌ、および１Ｍ硝酸３０ｍｌを激し
くかきまぜ、２．０時間還流した。冷却後、結晶性固体
が分離して来たのでこれを濾別し、エーテルで充分よく
洗浄して過剰のヨウ素を除去した。この固体を水から再
結晶して２．５５ｇ（５６％）の表題化合物を１９１°
〜３℃（分解）で融ける白色結晶として得た。 【００３９】（ニ）５−ヨード−１−（２，３，５−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラ
シル　　乾燥ピリジン１０ｍｌ中上記段階（ハ）から得
られた１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨー
ドウラシル１ｇ（２．７ミリモル）の溶液へ無水酢酸（
１．０４ｍｌ、１１ミリモル）を加えた。室温で３時間
かきまぜ後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と
数回同時蒸発させた。その残留物をエタノールとすりま
ぜ、固体を濾過し、乾燥させ、１７５〜９℃で融ける表
題化合物１．２５ｇ（９３％）を得た。 【００４０】（ホ）５−プロピニル−１−（２，３，５
−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
ウラシル　　乾燥トリエチルアミン９５ｍｌ中段階（イ
）の生成物（１．１６ｇ、２．３ミリモル）、ヨウ化第
一銅３５ｍｇおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）３５ｍｇの懸濁液を乾燥Ｎ２下に
１５分かきまぜた。次にこの混合物中にプロピンガスを
１５分通じ、混合物をＮ２雰囲気下５０℃で１時間かき
まぜた。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）にとり、２×２５ｍｌずつの
２％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液および
水５０ｍｌで洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶し１５
０〜１５７℃で融ける表題化合物０．３８ｇ（４０％）
を得た。ＣＨＮ　　計算値　　　　Ｃ，５２．９４；Ｈ
，４．９０２；Ｎ，６．８６３％実測値　　　　Ｃ，５
２．８６；Ｈ，４．８２７；Ｎ，６．７８４％ 【００４１】（ヘ）上記段階（ハ）の生成物（０．３ｇ
、０．７３ミリモル）をジオキサン／８８０アンモニア
／水（３：２：１）２０ｍｌに溶かし、室温に１８時間
放置した。溶媒を蒸発させ、エタノールと同時蒸発させ
、最後に残留物をエタノールから再結晶し、２２５〜２
２７℃で融ける表題化合物０．１７ｇ（８２％）を得た
。 【００４２】ＣＨＮ　　計算値　　　　Ｃ，５１．０６
；Ｈ，４．９６４；Ｎ，９．９３％実測値　　　　Ｃ，
５０．８；　　Ｈ，５．０５５；Ｎ，９．８％融点　　
−２２５−２２７℃ 【００４３】例２５−（１−プロピニル）−１−（５−
Ｏ−トリメチルアセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）ウラシル　　乾燥ピリジン（５ｍｌ）中で上記例１記
載の方法により合成した１−（β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−５−（１−プロピニル）ウラシル（０．２８ｇ
、１ミリモル）を乾燥窒素下に０℃でかきまぜた溶液へ
、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中塩化トリメチルアセ
チル（０．１５ｍｌ、０．１４ｇ、１．２ミリモル）の
溶液を１０分間にわたり滴加した。混合物を０℃で９０
分、次に室温で２時間かきまぜた。溶媒を減圧下で蒸発
させ、残留ピリジンをエタノール（３×２５ｍｌ）と同
時蒸発させて油状物を得た。８％メタノール／ジクロロ
メタンで溶離するシリカゲルカラム上のクロマトグラフ
ィーにより分離して純粋な生成物を得、これをエーテル
とすりまぜることにより表題化合物として同定された白
色固体を得た。 【００４４】融点：２０４−２１０℃分析、　　計算値
：Ｃ−５５．７４、Ｈ−６．０１１、Ｎ−７．６５％実
測値：Ｃ−５５．９５、Ｈ−６．００６、Ｎ−７．５２
５％ 【００４５】例３５−（１−プロピニル）−（５−トリ
メチルアセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシ
ルのナトリウム塩　　乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ
）中水素化ナトリウム（油中８０％ｗ／ｖ懸濁系０．０
５ｇ、１．６６ミリモル、を乾燥テトラヒドロフランで
数回洗浄した）の懸濁液を、乾燥テトラヒドロフラン中
上記例２から得た５−（１−プロピニル）−１−（５−
トリメチルアセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウ
ラシル（０．０６ｇ、１．６４ミリモル）のかきまぜた
溶液へ、水分を完全に排除しつつ加えた。１時間後溶媒
を蒸発させて必要なナトリウム塩０．１ｇを得た。 【００４６】例Ａ眼用溶液　　　　活性成分　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．５ｇ塩化ナトリウム、分析用品等　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．９ｇチオメルサ
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．００１ｇ純水　　　　　
　　　　　　　　　　　１００ｍｌとする量ｐＨ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５に調節【
００４７】例Ｂ　　　　錠剤製剤　　ポビドン溶液を用
いて成分を湿式粒化し、続いてステアリン酸マグネシウ
ムを加え、圧縮することにより下記製剤Ａ、ＢおよびＣ
をつくる。 【００４８】製剤Ａ 製剤Ｂ 【００４９】製剤Ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｍｇ／錠　　　　活性成分　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
乳糖　　　　　　　　　　　　２００デンプン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ポビドン　　　　　　　　　　　　５ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３５９【００５０】混合した成分を直接圧縮するこ
とにより下記製剤ＤとＥをつくる。製剤Ｅに用いた乳糖
は直接圧縮型のものである。 【００５１】製剤Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｍｇ／錠　　　　活性成分　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
コ化デンプンＮＦ１５　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００ 【００５２】製剤Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｍｇ／錠　　　　活性成分　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
乳糖　　　　　　　　　　　　１５０Ａｖｉｃｅｌ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００　　　　　　　　　　　　　　　　５００ 【００５３】製剤Ｆ（徐放性製剤）　　本製剤は下記成
分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン酸マ
グネシウムを加え、圧縮することによりつくる。ｍｇ／
錠（イ）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５００（ロ）ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース　　　　　　１１２（Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ　　Ｋ４ＭＰｒｅｍｉｕｍ）（ハ）乳糖（
英国薬局方）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５３（ニ）ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２８（ホ）ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７００ 【００５４】薬物放出は約６〜８時間にわたって起こり
、１２時間後に終了した。 【００５５】例Ｃ　　カプセル製剤製剤Ａ　　上記例Ｂ
中の製剤Ｄの未圧縮成分を混合し、二−部分硬質ゼラチ
ンカプセルに詰めることによりカプセル製剤をつくる。 製剤Ｂ（下記）も同様にしてつくる。 【００５６】製剤Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／カプセル（イ）活性成分　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
（ロ）乳糖（英国薬局方）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１４３（ハ）ナトリウムデンプング
リコレート　　　　　　　　　　　　２５（ニ）ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２０
【００５７】製剤Ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／カプセル（イ）活性成分　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
（ロ）Ｍａｃｒｏｇｏｌ　　４０００ＢＰ　　　　　　
　　　　３５０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　６００ 【００５８】Ｍａｃｒｏｇｏｌ　　４０００ＢＰを融解
し、その融解物中に活性成分を分散させ、融解物を二−
部分硬質ゼラチンカプセルに詰めることによりカプセル
をつくる。 【００５９】製剤Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／カプセル　　　　活性成分　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
０レシチン　　　　１００落花生油　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０　　　　　　　　　　　　　　　　４５０ 【００６０】活性成分をレシチンと落花生油の中に分散
させ、この分散系を軟質弾性ゼラチンカプセル中に詰め
ることによりカプセルをつくる。 【００６１】製剤Ｅ（徐放性カプセル）　　下記成分（
イ）、（ロ）、および（ハ）を押出機を用いて押し出し
、次に押出物を球状化し、乾燥することにより下記の徐
放性カプセル製剤をつくる。次に乾燥ペレットを徐放性
の膜（ニ）で被覆し、二−部分硬質ゼラチンカプセル中
に詰めることにより下記の徐放性カプセル製剤をつくる
。ｍｇ／カプセル（イ）活性成分　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２５０（ロ）ミクロクリ
スタリンセルロース　　　　　　　　　　　　１２５（
ハ）乳糖ＢＰ１２５（ニ）エチルセルロース　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３　　
　　　　　　　　５１３ 【００６２】注射用製剤例Ｄ活性成分　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．２００ｇ発熱物質を含まない無菌リン酸塩　　　　　
　　　　　１０ｍｌとする量緩衝液（ｐＨ７．０） 【００６３】活性成分をリン酸塩緩衝液（３５〜４０℃
）の大部分に溶かし、次に一定体積まで補充し、無菌ミ
クロポアフィルターを通して無菌の１０ｍｌコハク色ガ
ラスびん（型１）中に濾過して入れ、無菌のふたとオー
バーシールで封じる。 【００６４】例Ｅ　　筋肉内注射液　　　　　　活性成
分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．２０ｇベンジルアルコール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．１０ｇＧｌｙＣｏｆｕｒｏｌ　
　７５　　　　　　　　　　　　１．４５ｇ注射用の水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３．００ｍｌとする量【００６５】活性成分をグ
リコフロールに溶かす。次にベンジルアルコールを加え
て溶かし、水を加えて３ｍｌとする。次に混合物を無菌
ミクロポアフィルターを通して濾過し、無菌３ｍｌのガ
ラスびん（型１）に封入する。例Ｆ　　シロップ懸濁系
　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．２５００ｇソルビ
トール溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．５０００ｇグリセリン　　　　　　　　　　　
　　　２．００００ｇ分散性セルロース　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．０７５０ｇ安息香
酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．００５０ｇフレーバ、ピーチ１７．４２．３１６
９　　０．０１２５ｍｌ純水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
０００ｍｌとする量【００６６】安息香酸ナトリウムを
純水の一部に溶かし、ソルビトール溶液を加える。活性
成分を加え、分散させる。グリセリン中にシックナー（
分散性セルロース）を分散させる。これら二つの分散系
を混合し、純水で必要な体積まで補充する。例Ｈ　　坐
薬【００６７】ｍｇ／坐薬　　　　　　活性成分（６３
μｍ）＊　　　　　　　　　　　　２５０硬質脂肪、Ｂ
Ｐ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　　Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ　　
ＮｏＢｅｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１７７０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０２０＊活性成分
は粒子の少なくとも９０％が直径６３μｍ以下である粉
末として使用する。 【００６８】Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　　Ｈ１５の五分の一を
最高４５℃の水蒸気ジャケット付き浅鍋で融かす。活性
成分を２００μｍのふるいに通してふるい、カッティン
グヘッドを具えたシルバーソンを用いて、滑らかな分散
系ができ上がるまで、混合しつつ融解ベースへ加える。 混合物を４５℃に保ちつつ、懸濁系へ残りのＷｉｔｅｐ
ｓｏｌ　　Ｈ１５を加え、かきまぜて均質混合物とする
。全体の懸濁系を２５０μｍステンレス鋼ふるいに通過
させ、絶えずかきまぜながら、４０℃まで冷やす。３８
℃から４０℃の温度で混合物の２．０２ｇを適当なプラ
スチック型に詰める。この坐薬を室温まで放冷する。 【００６９】例Ｈ　　ペッサリー　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ｍｇ／ペッサリー　　　　　　活性成分６３
μｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２５０無水ブドウ糖　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３８０バレイショデンプン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６３ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　７　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
０【００７０】上記成分を直接混合し、得られた混合物
を直接圧縮することによりペッサリーをつくる。 【００７１】例Ｉ　　局所用製剤　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　クリーム　　　　　　活性化合物　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５．００ｇグリセリン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．
００ｇセトステアリルアルコール　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６．７５ｇ硫酸ラウリルナトリウ
ム　　　　　　　　　　　　　　０．７５ｇ白色軟質パ
ラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１２．５０ｇ流動パラフィン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．００
ｇクロロクレゾール　　　　　　　　　　０．１０ｇ純
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１００．００ｇとする量【０
０７２】活性化合物を純水およびグリセリンの混合物に
溶かし、７０℃に加熱する。残りの成分を一緒に７０℃
で加熱する。これら二つの部分を一緒に加え、乳化する
。冷却し、容器に充てんする。 【００７３】抗ウイルス活性　　Ｓｅｌｌｓ等、ＰＮＡ
Ｓ　　８４：１００５、１９８７およびＪ．Ｖｉｒｏｌ
．６２：２８３６、１９８８により記述され同定された
ＨｅｐＧ２、２．２．１５のヒトＨＢＶプロデューサー
細胞系は慢性的にＨＢＶに感染した肝細胞の多くの特徴
を併せもつことが示された。これはチンパンジーに病気
を起こさせる能力により実証される通り感染性である。 この細胞系を利用して抗ＨＢＶ活性をもつ化合物を試験
管内で同定した。 【００７４】単層培養を１〜１００μＭの活性化合物１
−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１−プロピ
ニル）ウラシルで１０日間処理した。細胞外ビリオンＤ
ＮＡ（ＤＡＮＥ粒子）を含む上澄培地を１０日目に採取
し、プロティナーゼＫ（１ｍｇ／ｍｌ）および硫酸ドデ
シルナトリウム（１％）で処理し、５０℃で１時間イン
キュベーションした。ＤＮＡを同体積のフェノール、続
いてクロロホルムで抽出し、次に酢酸アンモニウムおよ
びプロパノールで沈殿させた。このＤＮＡをＳｃｈｌｅ
ｉｃｈｅｒとＳｃｈｕｅｌｌ（Ｓ　　＆　　Ｓ、１０　
　Ｏｐｔｉｃａｌ　　Ａｖｅ．，Ｋｅｅｎｅ，ＮＨ　　
０３４３１、発行＃７００、１９８７）の手順を用いて
溶解し、ニトロセルロース上に集め、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ
、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９８：５０３、１９７５によ
る記載の通りに処理した。細胞を採取し、イソチオシア
ン酸グアニジンを用いた細胞溶解後に細胞内ＤＮＡを得
た。この細胞内ＤＮＡは細胞外ＤＮＡと同じ方法で取り
扱った。 酢酸アンモニウムおよびプロパノールで沈殿させた後、
細胞内ＤＮＡ沈殿を溶かし、制限エンドヌクレアーゼＨ
ｉｎｄ　　ＩＩＩにより切断し、アガロースゲルに適用
し、次にＳｏｕｔｈｅｒｎによる記載の通りに処理して
複製中間形の量を測定した。培地中に押し出されたＤａ
ｎｅ粒子の量（細胞外ＤＮＡ）の減少および細胞内複製
中間体（細胞内複製形）の同様な減少を計ることにより
薬物の抗ウイルス効果を決定した。 【表１】１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（
１−プロピニル）ウラシル（式Ｉの化合物）１００μＭ
におけるＢ型肝炎ウイルスＤＮＡの抑制（減少）パーセ
ント　　　　　　実験番号　　　　　　　　細胞外培地
中に放出　　　　　　　　細胞内複製形ＤＮＡ────
─────────────────────────
──────実験１　　　　　　　　　　　　９５．１
％　　　　　　　　　　　　　　　　８７．９％実験２
　　　　　　９２．４％　　　　　　　　　　　　　　
　　９２．２％実験３　　　　　　　　　　　　８７．
６％　　　　　　　　７９．１％実験４　　　　　　　
　　　　　８６．５％　　　　　　　　　　　　　　　
　７５．５％───────────────────
──────────────── 【表２】 【表３】 【００７５】細胞毒性　　細胞発育阻止検定で細胞毒性
を評価した。９６−ウェルマイクロタイター皿で発育さ
せたＶｅｒｏ細胞のやや密集した培養を種々な希釈度の
薬物に暴露し、テトラゾリウム染料（ＭＴＴ）の吸収を
利用して複製培養について毎日細胞生存力を測定した。 ９６時間で細胞生存力の５０％阻止に要する濃度をＣＣ
ＩＤ５０と表示する。 【００７６】１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５
−（１−プロピニル）ウラシルの細胞毒性はＶｅｒｏ細
胞に対し＞５００μＭであることが分かった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 を有する化合物（そのエノール形またはケト形）あるい
   はその生理学上容認しうるエステル、塩またはエステル
   の塩と１種以上の製薬上容認しうる担体とを含有してな
   る抗肝炎医薬品組成物。
2. 【請求項２】　　抗Ｂ型肝炎製剤である請求項１記載の
   医薬品組成物。