HU222657B1 - Eljárás enantiomerekben gazdag N-derivatizált laktámok elżállítására - Google Patents
Eljárás enantiomerekben gazdag N-derivatizált laktámok elżállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222657B1 HU222657B1 HU0002661A HUP0002661A HU222657B1 HU 222657 B1 HU222657 B1 HU 222657B1 HU 0002661 A HU0002661 A HU 0002661A HU P0002661 A HUP0002661 A HU P0002661A HU 222657 B1 HU222657 B1 HU 222657B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hept
- azabicyclo
- process according
- protected
- Prior art date
Links
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- -1 N-protected (1R, 4S) -2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 108010020132 microbial serine proteinases Proteins 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- RTYRONIMTRDBLT-UHFFFAOYSA-N hept-5-en-2-one Chemical compound CC=CCCC(C)=O RTYRONIMTRDBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 19
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 6
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N (1s,4r)-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical class C1[C@@H]2C(=O)N[C@H]1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NQIZWJGHIYDHRL-SFYZADRCSA-N tert-butyl (1s,4r)-2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1[C@@]2([H])C=C[C@]1([H])N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- ZUMZWQHPSXZHBQ-NKWVEPMBSA-N (1r,4s)-3-acetyl-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1[C@]2([H])C=C[C@@]1([H])N(C(C)=O)C2=O ZUMZWQHPSXZHBQ-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 2
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NQIZWJGHIYDHRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1C2C=CC1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUMZWQHPSXZHBQ-RQJHMYQMSA-N (1s,4r)-3-acetyl-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1[C@@]2([H])C=C[C@]1([H])N(C(C)=O)C2=O ZUMZWQHPSXZHBQ-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLRGGLJGGTPCY-HWKANZROSA-N (e)-hept-5-en-3-one Chemical compound CCC(=O)C\C=C\C IHLRGGLJGGTPCY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1C2C(=O)NC1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010009355 microbial metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (IV) általános képletű N-védett (1R,4S)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on lényegében enantiomertiszta formábantörténő előállítására – a képletben P jelentése aktiváló- ésvédőcsoport – oly módon, hogy (V) általános képletű N-védett (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on racém keveréket – a képletben Pjelentése ak- tiváló- és védőcsoport – egy acilázenzimmel kezelnek, ésa reagálatlan (IV) általános képletű enantiomert a reak- ciókeverékbőlismert módon elválasztják. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány tárgya eljárás (IV) általános képletű Nvédett (lR,4S)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on lényegében enantiomertiszta formában történő előállítására - a képletben P jelentése aktiváló- és védőcsoport oly módon, hogy (V) általános képletű N-védett (±)-2aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on racém keveréket - a képletben P jelentése aktiváló- és védőcsoport - egy acilázenzimmel kezelnek, és a reagálatlan (IV) általános képletű enantiomert a reakciókeverékből ismert módon elválasztják.
HU 222 657 B1
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 222 657 Bl
A találmány enantiomergazdag N-derivatizált (1R,4S)2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on-vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.
Az abacavir, az (I) képletnek megfelelő 2-amino-purin nukleozid analóg, ismert az EP 434 450 számú szabadalmi leírásból és hatásos HÍV- (humán immunodeficiency vírus) és hepatitis B-vírussal (HBV) szemben.
A klinikai kísérletekhez igen nagy szükség van nagy mennyiségű abacavir előállítására. A jövőben, miután az abacavirt elfogadták a nemzeti gyógyszer-szabályozási szervek, nagy mennyiségben lesz szükség rá kereskedelmi célokra is a HIV-fertőzések kezeléséhez.
Az abacavir előállításánál egy igen fontos lépés az enantiomerekben tiszta, szubsztituált ciklopenténgyűrű előállítása. Ismertek módszerek, amelyeknél (II) képletnek megfelelő laktámból indulnak ki. Az EP-A-424 064 számú szabadalmi leírás szerint a ciklopentadiénből és tozil-cianidból előállított (II) képletű laktámot laktamázokkal reagáltatják, így nyernek egy egyetlen cisz-enantiomert, vagy a cisz-enantiomerek keverékét nyerik, amely az egyik enantiomerben gazdag, ez a (III) képletnek megfelelő gyűrűnyitott vegyület, együttesen a reagálatlan laktámmal, amely az egyik vagy másik enantiomerben gazdag.
Kifejlesztettünk egy nagy kihozatalú és gazdaságos eljárást a lényegében enantiomertiszta (IV) képletű intermedier előállítására, a képletben P jelentése aktiváló- és védőcsoport, az eljárást ezek racemátjaiból kiindulva végeztük.
Azt találtuk, hogy a (II) képletű laktám nitrogénatomját egy P csoporttal derivatizálva [(V) általános képletű vegyület] a laktámkötést aktiváljuk a hidrolízishez. Meglepő módon azt találtuk, hogy olyan enzimeket alkalmazhatunk a (IV) általános képletű vegyületek előállításához, amely enzimek könnyebben nyerhetők, mint az EP-A-424 064 számú szabadalmi leírásban említettek, és amelyek normál körülmények között nem rendelkeznek aktivitással az EP-A-424 064 számú szabadalmi leírásban leírt (II) képletű laktámokkal szemben.
A találmány tárgya tehát eljárás N-védett (V) általános képletű (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on racém keverékének rezolválására - a képletben P jelentése aktiváló- és védőcsoport - amikor is lényegében enantiomertiszta, N-védett (IV) általános képletű (lR,4S)-2aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont nyerünk, az eljárásnál a keveréket egy acilázenzimmel kezeljük.
A találmány vonatkozik továbbá a (IV) képletű lényegében enantiomertiszta N-védett (lR,4S)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-3-on előállítására - a képletben P jelentése aktiváló- és védőcsoport -, amely eljárásnál az N-védett (V) általános képletű (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on-vegyületet - a képletben P jelentése aktiváló- vagy védőcsoport - egy acilázenzimmel kezeljük és a (IV) képletű reagálatlan enantiomert a reakciókeverékből ismert módon elválasztjuk.
Az aktiváló/védő csoport előnyösen egy acil- vagy szubsztituált oxi-karbonil-csoport. Az előnyös acilcsoport formil- vagy rövid szénláncú alkanoilcsoport (amely például 1-4 szénatomot tartalmaz az alkilrészen), különösen acetilcsoport. A szubsztituált oxi-karbonil-csoport előnyösen ROC(O) általános képletű csoport, ahol R jelentése alkil- vagy aralkilcsoport. Az előnyös alkilcsoport tercier-butil-csoport. Az aralkilcsoport lehet például benzilcsoport.
Mivel azt is találtuk, hogy vizes körülmények között ezen acilvédett vegyületek védőcsoportjainak eltávolítása számottevő lehet, a reakciót előnyösen szerves oldószer és víz elegyében végezzük. Előnyösen vízzel elkeverhető szerves oldószert alkalmazunk, ez lehet például valamely ciklusos éter, például tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán. A védőcsoport-eltávolítás mértékének minimalizálására előnyösen kevesebb mint 70% vizet, még előnyösebben 50% körüli mennyiségű vagy ennél kevesebb vizet alkalmazunk (térfogatban). A tetrahidrofúrán és víz aránya előnyösen 50/50 (tf/tf).
Ha a fentiek szerinti körülményeket alkalmazzuk, a reakció általában egyfázisú. Azonban, alkalmazhatunk olyan szerves oldószert is, amelynek révén kétfázisú rendszer alakul ki, ilyen oldószer lehet például valamely aromás szénhidrogén.
A reakció végbemenetele után a reagálatlan és lényegében enantiomertiszta N-védett (IV) képletű (1R,4S)2- aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont elválaszthatjuk a reakciókeveréktől ismert módszerek szerint, például oldószeres extrakcióval.
Számos acilázenzimet találtunk alkalmasnak a laktámkötés enantioszelektív hidrolíziséhez, amelynél a kívánt izomer marad vissza. Alkalmasak például a Bacillus sp.-bői származó enzimek, ezek különösen jó aktivitási profilt mutatnak. így például Subtilisin carlsberg (ALTUS) alkalmazásánál az N-védett (lR,4S)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont [(IV), P=terc-butil-oxi-karbonil] az (V) képletű racém keverékből 73%-os enantiomerfeleslegben nyeljük. További enzimek közé tartoznak a Bacillus sp.proteáz, Neutrase, Novozyme 243, Alcalase és Savinase, ezek mindegyike kereskedelmi forgalomban beszerezhető az ALTUS és NOVO cégektől. Más forrásokból származó enzimek, amelyek enantioszelektív hidrolízist mutatnak, szintén alkalmazhatók, ilyenek például a sertésmájészteráz (ALTUS), a sertéshasnyálmirigylipáz (Biocatalysts), Flavorpro-192 (peptidáz, Biocatalysts), Flavorpro-373 (glutamináz, Biocatalysts), Promod-TP (endopeptidáz, Biocatalysts), lipáz-CE (Humicola lanuginosa, Amano), proteáz-M (Aspergillus sp., Amano), prozym-6 (Aspergillus sp., Amano), lipáz PGE (boíjúfoggyökér és -nyálmirigy, Amano) és Aspergillus sp. aciláz (Sigma).
Előnyösen a kereskedelmi forgalomban beszerezhető Savinase (NOVO) acilázenzimet alkalmazzuk, ez különösen nagy biokonverziós átalakulást mutat az N-védett (1 S,4R)-2-aza-biciklo[2.2. l]hept-5-én-3-on kialakítására és alkalmas ipari méretű felhasználásra. A Savinase egy proteolitikus enzim, amelyet alkalofil Bacillus-Xörzsék. elárasztásos fermentációjával állítanak elő. Ez egy szerin típusú endoproteáz. Az elvégzett vizsgálatoknál az enzim nem mutatott alkalmasságot a (II) képletű nem acilezett laktám racém keverékének hidrolízisére normál felhasználási körülmények között.
Az N-védett (lS,4R)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én3- on biokonverzióját előnyösen a pH=6-14, még elő2
HU 222 657 Β1 nyösebben 7-9 tartományban végezzük, a hőmérséklet 20-50 °C közötti érték előnyösen. Különösen előnyösen az eljárást pH=8 körüli értéken és 30 °C körüli hőmérsékleten végezzük. A Savinas: szubsztrátum arány 1:1 és 10:1 közötti érték, például 2:1 és 5:1 közötti érték (t/t), ilyen körülmények között tiszta, gyors reakció megy végbe. Az optimális enzimarányt egyszerű kísérletekkel lehet meghatározni.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületet, amelynek képletében P jelentése terc-butil-oxi-karbonil-csoport, előállíthatjuk a megfelelő, nem védett (II) képletű racém laktámból, Taylor és munkatársai módszere szerint [(Taylor és munkatársai, Tét. Asymmetry, 4, 1117 (1993)]. Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben P jelentése formil- vagy rövid szénláncú alkanoilcsoport, a megfelelő nem védett (II) képletű racém laktámból állítjuk elő a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel vagy azokkal analóg eljárásokkal: T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981, 218-287 and J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenam Press, New York, 1973, 43-93.
A (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet könnyen átalakíthatjuk a megfelelő N-védett aminosavvá hidrolízissel. Az N-védett aminosavat könnyen átalakíthatjuk a megfelelő (VI) általános képletű amino-alkohollá egy reagens alkalmazásával, amely a karbonsavat alkohollá alakítja, ilyen például a lítium-alumínium-hidrid vagy borán. A (IV) általános képletű vegyületet közvetlenül is a megfelelő gyűrűnyitott (VI) általános képletű amino-alkohollá alakíthatjuk nátrium-bór-hidrid alkalmazásával is, például a következő irodalmi helyen leírt módszerrel: Tét. Asymm, 4,1117 (1993).
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
Különböző hidrolitikus enzimet vizsgáltunk azon képességre, hogy hidrolizálják a racém (±)-terc-butil-3oxo-2-aza-biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-karboxilát-vegyületet [(V) általános képletű vegyület, P=terc-butil-oxi-karbonil] enantioszelektív módon. A reakciókat szobahőmérsékleten mágnesesen kevert üvegedényben végezzük (4 ml hasznos térfogat), amely 1 mg/ml racém vegyületet tartalmaz 50%-os tetrahidrofurán: 50% foszfátpuffer elegyben (tf/tf) (50 mmol, pH=7) a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. Mindegyik enzimet 25 mg/ml koncentrációban adagoljuk. Ez 25:1 enzim/szubsztrátum arányt jelent (t/t) és amely a kiválasztási célra hidrolitikus aktivitást mutat. Kontrollként enzimet nem tartalmazó edényt alkalmazunk. A reakciókeverékből időszakosan mintát veszünk és 1:1 arányban hígítjuk vízzel a HPLC-analízishez.
HPLC-körülmények
Oszlop: ShperisorbCó (15x0,46 cm).
Izokratikus szobahőmérsékleten 1 ml/percnél.
Mobil fázis: 30 tf/tf acetonitril, amely 0,1 tf/tf hangyasavat tartalmaz.
Detektálás hullámhossza: 200 nm.
Kimutattuk, hogy a (±)-terc-butil-3-oxo-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karboxilát kémiai hidrolízise ilyen reakciókörülmények között elhanyagolható. Több enzim volt alkalmas a racém vegyület enantioszelektív hidrolíziséhez, így a (-)-(lR,4S)-terc-butil-3-oxo-2aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karboxilát előállításához, ezt a kiralitásvizsgálóval bizonyítottuk, amely negatív forgatási irányt mutatott (HPLC optikai rotációs detektor). A további vizsgálatokhoz Savinase-t alkalmaztunk. A reakciókeveréket, amely kb. 50% kiindulási anyagot tartalmaz, királis HPLC-vel vizsgáltuk és a vizsgálat szerint a maradék laktám 96,3 %-os enantiomerfelesleget mutat.
Továbbá, a maradék szubsztrátum a megfelelő abszolút konfigurációjú az abacavir szintéziséhez.
Királis HPLC
Oszlop: Chiracel OD-H (25 χ 0,46 cm).
Izokratikus 5 °C-nál 0,5 ml/percnél.
Mobil fázis: 2% (tf/tf) izopropil-alkohol/heptán.
Detektálás hullámhossza: 205 nm.
1. összehasonlító példa (II) képletű (±)2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3on racém laktámoldatot (1 mg/ml, 4 ml hasznos térfogat) kezelünk Savinase-zal (gyártó NOVO, 25 mg/ml) 50% tetrahidrofurán: 50% foszfátpuffer elegyben (50 mmol, pH 7), enzimet nem tartalmazó edényt alkalmazunk kontrollként. Időszakosan mintát veszünk a keverékből és 1:2 arányban vízzel hígítjuk a HPLC-analízishez.
HPLC
Oszlop: Spherisorb C6 (15 χ 0,46 cm).
Izokratikus szobahőmérsékleten 1 ml/percnél.
Mobil fázis: 4% tf/tf, acetonitril, amely 0,1% tf/tf hangyasavat tartalmaz.
Detektálási hullámhossz: 200 nm.
napos szobahőmérsékleten való inkubálás után reakció nem volt kimutatható.
2. példa
Savinase-t adagolunk (30 g, NOVO) 500 ml oldathoz, amely 10 g (±)-terc-butil-3-oxo-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karboxilátot tartalmaz [(V) képletű vegyület, P=terc-butil-oxi-karbonil] 50:50 (tf/tf) tetrahidrofúrán/50 mmol foszfát elegyben, pH=8, 30 °C. A reakciót királis HPLC-vel követjük 2 napig.
A reakció végbemenetele után [kb. 51%-os konverzió a (-)-(lR,4S)-terc-butil-3-oxo-2-aza-biciklo[2.2. ljhept5-én-2-karboxilát enantiomerfeleslege >99,8%] az enzimet leszűrjük és a tiszta oldat pH-ját pH=9-re állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát-oldat alkalmazásával. Ezt ezután háromszor 200 ml ciklohexánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és visszaextraháljuk 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk. Betöményítés és szárítás után szabadon folyó fehér, szilárd anyagot nyerünk, mennyisége 4,2 g, kihozatal 84%, NMR-vizsgálattal azonosítjuk, hogy ez (-)(lR,4S)-terc-butil-3-oxo-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2karboxilát; az enantiomerfelesleg >99,8% királis HPLCvel meghatározva.
HU 222 657 Β1
Királis HPLC
Oszlop: Chiracel OD-H (25 x0,46 cm).
Izokratikus, 0,5 ml/perc.
Mobil fázis: 2% tf/tf izopropil-alkohol/heptán.
Detektálási hullámhossz: 205 nm.
Hőmérséklet: 5 °C.
3. példa
3,5 g előzőek szerinti (-)-(lR,4S)-terc-butil-3-oxo2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-kaiboxilátot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és 10 ml metanolban szuszpendált 1,27 g nátrium-bór-hidridhez adagoljuk, majd a kapott keveréket 20 °C-on kb. 18 órán át keverjük. Ezután további 10 ml tetrahidrofuránt és 1,27 g nátrium-bór-hidridet adagolunk és a keverést további 2 órán át folytatjuk. Ezután óvatosan hozzáadunk 30 ml 2 M sósavat, majd 20 ml toluolt. A két réteget elválasztjuk, a vizes fázist 2x25 ml toluollal extraháljuk, a szerves fázis extraktumokat egyesítjük, 20 ml sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. így 3,23 g (lR,4S)-(4-hidroxi-metil)ciklopent-2-én-1 -il-karbaminsav-terc-butil-észtert nyerünk, enantiomertisztaság 99,2% királis HPLC-vel meghatározva, az anyag világossárga gumi, amely az elvégzett spektroszkópiai és kromatográfiás vizsgálatok szerint a kívánt anyaggal azonos.
Királis HPLC
Oszlop: Chiralcel OD (25 χ0,46 cm).
Áramlás 1,0 ml/perc.
Mobil fázis: 3% tf/tf izopropil-alkohol/heptán.
Detektálási hullámhossz: 205 nm.
Hőmérséklet: 35 °C.
4. példa
Savinase-t vizsgálunk azon képességre, hogy a racém cisz-2-acetil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on laktámkötését enantiomerszelektíven hidrolizálja. A reakciót mágnesesen kevert üvegfiolában végezzük (4 ml hasznos térfogat), amely 1 mg/ml szubsztrátumot tartalmaz 50% tetrahidrofurán/50% foszfátpuffer elegyben (tf/tf, 50 mmol, pH=7), a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót a Savinase 25 mg/ml végső koncentrációban történő adagolásával indítjuk. Kontrollként enzimet nem tartalmazó mintát alkalmazunk. A keverékből időszakosan mintát veszünk és 1:2 arányban vízzel hígítjuk a HPLC-analízishez.
HPLC
Oszlop: Spherisorb C6 (15x0,46 cm).
Izokratikus, 20 °C, 1 ml/percnél.
Mobil fázis: 5% tf/tf acetonitril, amely 0,1% tf/tf hangyasavat tartalmaz.
Detektálási hullámhossz: 210 nm.
Királis HPLC
Oszlop: Chiralpak AD (25 χ 0,46 cm).
Izokratikus 20 °C, 1 ml/percnél.
Mobil fázis: 2% tf/tf etanol/heptán.
Detektálási hullámhossz: 215 nm.
Kimutatható, hogy enzim jelenléte nélkül a szubsztrátum kémiai hidrolízise elhanyagolható a reakció körülményei között. Azonban, a szubsztrátum szignifikáns mértékű nem enzimatikus hidrolízise megy végbe, ha a tetrahidrofuránt kihagyjuk a reakciókeverékből. A Savinase enantioszelektíven hidrolizálja a racém cisz-2-acetil-2-aza-biciklo[2.2.l]hept-5-én-3-ont, amikor is (-)-(lR,4S)-2-acetil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-3-ont nyerünk, mint az kitűnik a negatív forgatási jelből és az elvégzett királis HPLC-analízisből. A kb. 50% kiindulási anyagot reakciókeveréket tartalmazó királis HPLC-vel vizsgáltuk 2 nap elteltével és a maradék laktámról kimutattuk, összehasonlítva egy megfelelő mintával, hogy az enantiomerfelesleg >99,8% és ez megfelelő abszolút konfigurációjú az abacavir előállításához.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (IV) általános képletű, lényegében enantiomertiszta, N-védett (lR,4S)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-3-on előállítására - a képletben P jelentése aktiválóés védőcsoport -, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű N-védett (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-3-on racém keveréket - a képletben P jelentése aktiváló- és védőcsoport - egy acilázenzimmel kezeljük, és a reagálatlan (IV) általános képletű enantiomert a reakciókeverékből ismert módon elválasztjuk.
- 2. Eljárás (V) általános képletű N-védett (±)-2aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on racém keverékének rezolválására - a képletben P jelentése aktiváló- és védőcsoport - a (IV) általános képletű N-védett (lR,4S)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on lényegében enantiomertiszta formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a keveréket acilázenzimmel kezeljük.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy P jelentése acil- vagy oxi-karbonil-csoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy P jelentése formil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy P jelentése alkil-oxi-karbonilvagy aralkil-oxi-karbonil-csoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy P jelentése terc-butil-oxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilázenzim Bacillus sp.-ből származó enzim.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilázenzim Savinase.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer és víz keverékében végezzük.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer vízzel elkeverhető szerves oldószer, és a víz mennyisége kevesebb, mint 70 tf%.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízzel elkeverhető szerves oldószer tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán.HU 222 657 Bl
- 12. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót pH=6-11 tartományban és 20-50 °C hőmérsékleten végezzük.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót pH=8 körüli értéken és 30 °C körű- 5 li hőmérsékleten végezzük.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagálatlan (IV) általános képletű N-védett (lR,4S)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én3-ont oldószeres extrakcióval választjuk el.HU 222 657 Bl
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9717928.7A GB9717928D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
| PCT/EP1998/005291 WO1999010519A1 (en) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002661A2 HUP0002661A2 (hu) | 2000-12-28 |
| HUP0002661A3 HUP0002661A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU222657B1 true HU222657B1 (hu) | 2003-09-29 |
Family
ID=10817952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002661A HU222657B1 (hu) | 1997-08-22 | 1998-08-20 | Eljárás enantiomerekben gazdag N-derivatizált laktámok elżállítására |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340587B1 (hu) |
| EP (1) | EP1003903B1 (hu) |
| JP (1) | JP3565868B2 (hu) |
| KR (1) | KR100479894B1 (hu) |
| CN (1) | CN1133749C (hu) |
| AP (1) | AP1104A (hu) |
| AR (1) | AR016395A1 (hu) |
| AT (1) | ATE233323T1 (hu) |
| AU (1) | AU738897B2 (hu) |
| BR (1) | BR9810472B1 (hu) |
| CA (1) | CA2295017A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ294302B6 (hu) |
| DE (1) | DE69811677T2 (hu) |
| DK (1) | DK1003903T3 (hu) |
| EA (1) | EA001964B1 (hu) |
| EE (1) | EE03934B1 (hu) |
| ES (1) | ES2193568T3 (hu) |
| GB (1) | GB9717928D0 (hu) |
| HK (1) | HK1025796A1 (hu) |
| HR (1) | HRP990408B1 (hu) |
| HU (1) | HU222657B1 (hu) |
| ID (1) | ID25830A (hu) |
| IL (1) | IL133541A (hu) |
| IN (1) | IN183908B (hu) |
| IS (1) | IS2201B (hu) |
| NO (1) | NO320081B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ501880A (hu) |
| PL (1) | PL191108B1 (hu) |
| PT (1) | PT1003903E (hu) |
| RS (1) | RS49542B (hu) |
| SI (1) | SI1003903T1 (hu) |
| SK (1) | SK282782B6 (hu) |
| TR (1) | TR199903210T2 (hu) |
| TW (1) | TW589301B (hu) |
| WO (1) | WO1999010519A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6780634B1 (en) | 1998-07-09 | 2004-08-24 | Lonza Ag | Method for producing (1R,4S)-2-azabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-3-on derivatives |
| DE19962543A1 (de) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Degussa | Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen |
| US6780635B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| DE60211646T2 (de) * | 2002-03-28 | 2007-05-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloheptanone-Derivaten |
| HU227663B1 (en) * | 2007-07-09 | 2011-10-28 | Univ Szegedi | Resolution process |
| EP3494972B1 (en) | 2010-01-27 | 2023-12-13 | VIIV Healthcare Company | Combinations of dolutegravir and lamivudine for the treatment of hiv infection |
| CN103695495B (zh) * | 2014-01-14 | 2014-08-27 | 营口三征新科技化工有限公司 | 一种制备(1R,4s)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0424064T3 (da) * | 1989-10-16 | 1995-06-26 | Chiroscience Ltd | Chirale azabicycloheptanoner og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| GB9108384D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Bicycloheptanes |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-08-22 GB GBGB9717928.7A patent/GB9717928D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-20 PT PT98951307T patent/PT1003903E/pt unknown
- 1998-08-20 CA CA002295017A patent/CA2295017A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-20 KR KR10-1999-7012114A patent/KR100479894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 RS YUP-693/99A patent/RS49542B/sr unknown
- 1998-08-20 CN CNB988064790A patent/CN1133749C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 AU AU97386/98A patent/AU738897B2/en not_active Expired
- 1998-08-20 PL PL337647A patent/PL191108B1/pl unknown
- 1998-08-20 TW TW087113730A patent/TW589301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EP EP98951307A patent/EP1003903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 HU HU0002661A patent/HU222657B1/hu active IP Right Grant
- 1998-08-20 AT AT98951307T patent/ATE233323T1/de active
- 1998-08-20 DK DK98951307T patent/DK1003903T3/da active
- 1998-08-20 BR BRPI9810472-1A patent/BR9810472B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 NZ NZ501880A patent/NZ501880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 SI SI9830407T patent/SI1003903T1/xx unknown
- 1998-08-20 US US09/446,587 patent/US6340587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 DE DE69811677T patent/DE69811677T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 AP APAP/P/1999/001721A patent/AP1104A/en active
- 1998-08-20 SK SK1844-99A patent/SK282782B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 WO PCT/EP1998/005291 patent/WO1999010519A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-20 CZ CZ19994716A patent/CZ294302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 EE EEP200000075A patent/EE03934B1/xx unknown
- 1998-08-20 JP JP51391699A patent/JP3565868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 EA EA199901059A patent/EA001964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 TR TR1999/03210T patent/TR199903210T2/xx unknown
- 1998-08-20 ID IDW991671A patent/ID25830A/id unknown
- 1998-08-20 IL IL13354198A patent/IL133541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-20 ES ES98951307T patent/ES2193568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-21 AR ARP980104167A patent/AR016395A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-21 IN IN1499CA1998 patent/IN183908B/en unknown
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5297A patent/IS2201B/is unknown
- 1999-12-21 NO NO19996368A patent/NO320081B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 HR HR990408A patent/HRP990408B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-09 HK HK00104972A patent/HK1025796A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3789938B2 (ja) | 酵素触媒作用アシル化による１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割 | |
| Kámán et al. | Enzymatic resolution of alicyclic β-lactams | |
| Kato et al. | First stereoselective synthesis of D-amino acid N-alkyl amide catalyzed by D-aminopeptidase | |
| HU222657B1 (hu) | Eljárás enantiomerekben gazdag N-derivatizált laktámok elżállítására | |
| US6987010B2 (en) | Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids | |
| Pousset et al. | Enzymatic resolution of cyclic N-Boc protected β-aminoacids | |
| JP4601621B2 (ja) | 加水分解酵素を用いた（ｓ）−インドリン−２−カルボン酸及び（ｓ）−インドリン−２−カルボン酸メチルエステル化合物の製造方法 | |
| JP4843813B2 (ja) | 酵素を用いるＲ−体又はＳ−体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸及びこれと反対鏡像の鏡像異性体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸エステルの調製方法 | |
| JPH10286098A (ja) | Ｄ−アミノ酸の製造方法、ならびにアミンの製造方法 | |
| JPH1169992A (ja) | アシル化されたアミノ酸エステルおよび光学活性アミノ酸エステルの製造法、ならびに光学活性アミノ酸エステルおよびｎ−アシルアミノ酸エステル | |
| EP1487990A2 (en) | Process for preparing optically active beta-aminocarboxylic acids from racemic n-acylated beta-aminocarboxylic acids | |
| EP1536017B1 (en) | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid | |
| MXPA99011966A (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| KR100688770B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 (ｒ)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 | |
| JP2003534807A (ja) | 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法 | |
| EP1165507A1 (en) | Biocatalyst and its use in enzymatic resolution of racemic beta-lactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030728 |