Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HU221980B1 - Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier - Google Patents

Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier Download PDF

Info

Publication number
HU221980B1
HU221980B1 HU9500188A HU9500188A HU221980B1 HU 221980 B1 HU221980 B1 HU 221980B1 HU 9500188 A HU9500188 A HU 9500188A HU 9500188 A HU9500188 A HU 9500188A HU 221980 B1 HU221980 B1 HU 221980B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diacerein
process according
dimethylacetamide
crystallization
acetylated
Prior art date
Application number
HU9500188A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500188D0 (en
HUT73498A (en
Inventor
Guido Di Napoli
Original Assignee
Laboratoire Medidom S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27543486&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221980(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to IT93MI001741A priority Critical patent/IT1264545B1/it
Priority to ES94110551T priority patent/ES2115814T3/es
Priority to EP94110551A priority patent/EP0636602B1/en
Priority to AT94110551T priority patent/ATE165335T1/de
Priority to DE69409722T priority patent/DE69409722T2/de
Priority to DK94110551T priority patent/DK0636602T3/da
Priority to JP19269394A priority patent/JP3850458B2/ja
Priority to CZ199590A priority patent/CZ286702B6/cs
Priority to SK44-95A priority patent/SK281699B6/sk
Priority to US08/376,722 priority patent/US5670695A/en
Priority to HU9500188A priority patent/HU221980B1/hu
Application filed by Laboratoire Medidom S.A. filed Critical Laboratoire Medidom S.A.
Priority to CA002141247A priority patent/CA2141247C/en
Publication of HU9500188D0 publication Critical patent/HU9500188D0/hu
Publication of HUT73498A publication Critical patent/HUT73498A/hu
Publication of HU221980B1 publication Critical patent/HU221980B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás Diacerein (1,8-diacetoxi-3-karboxi-antrakinon) előállítására, oly módon, hogy i) aloint acetileznekacetilezett aloin(III) előállítására, oly módon, hogyacetilezőágenssel kezelik, előnyösen oldószerben, célszerűen valamelybázis vagy savkatalizátor jelenlétében, ii) majd a kapott acetilezettaloint oxidálóanyaggal kezelik, és kívánt esetben iii) a kapott nyersDiacereint tisztítják. ŕ

Description

A jelen találmány az I képletű l,8-diacetoxi-3-karboxiantrakinon (más néven és a továbbiakban Diacerein) előállítására vonatkozik. A Diacerein antiartritikus hatással rendelkező anyag, amelyet különféle védjegyek alatt forgalmaznak, például ArtrodarR (The Merck Index, llth Ed., 1989. Merck & Co., Rahway, N. J., USA, 2939).
Ismert eljárás szerint Diacereint úgy állítanak elő, hogy l,8-dihidroxi-antrakinon-3-karbonsavat feloldanak feleslegben alkalmazott ecetsavanhidridben, katalizátorként kénsav jelenlétében (2.508.798-B1 számú francia és 875.945 számú belga szabadalmi leírás).
Az l,8-dihidroxi-antrakinon-3-karbonsav szabad állapotban, vagy glukozid formájában különféle növényekben fordul elő, így például szennalevelekben. Előállítható ezen túlmenően krizofánsav-diacetátból (The Merck Index, llth Ed., 1989. Merck & Co., Rahway, N. J., USA, 8175 és 2263), és a megfelelő 3-hidroxi-metil-származék mégpedig az l,8-dihidroxi-3-hidroxi-metil-antrakinon (aloe-emodin) oxidációjával krómsavanhidriddel.(„Sostanze formaceutiche” című OEMF, Milano 1988 mű, olaszra fordította és revideálta R. Longo, 596. oldal; amely fordítása a következőnek: „Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patenté, Anwendungen”, A. Kleemann, J. Engel, George Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1982-1987).
Az ismert eljárások szerint előállított Diacerein azonban melléktermékként mindig tartalmaz számottevő mennyiségben aloe-emodin-származékot, amelynek mutagén hatása van, még akkor is, ha csupán 70 ppm mennyiségben van jelen.
Ezért komoly szükséglet áll fenn olyan Diacereinelőállítási eljárásra, amely jó kitermeléssel ad Diacereint, és amely a fenti szennyeződéseket nem tartalmazza.
A találmány értelmében olyan 1,8-diacetoxi-antrakinon-3-karbonsav-előállitási eljárást találtunk, amely előnyösen alkalmazható az ismert eljárások helyett.
A találmány tárgya eljárás l,8-diacetoxi-3-karboxiantrakínon előállítására, oly módon, hogy
i) II képletű aloint acetilezünk oly módon, hogy acetilezőágenssel kezeljük, előnyösen megfelelő oldószerben ii) a kapott III képletű acetilezett terméket oxidálóágenssel kezeljük, és iii) kívánt esetben a kapott nyers Diacereint tisztítjuk. Az aloin természetes anyag, amely különféle aloespeciesekből izolálható, és amely majdnem teljes mértékben barbaloinból (10-P-glükopiranozil-l,8-dihidroxi-3-hidroxi-metil-antracén-9-on) áll. Hashajtó tulajdonságai folytán különösen az állatgyógyászati gyakorlatban alkalmazzák purgativként.
A jelen találmány szerint felhasználható aloin a kereskedelmi forgalomban kapható.
A találmány értelmében alkalmazható acetilező- és oxidálóágensek az erre a célra szakember számára ismert ágensek közül választhatók meg.
Az oxidációhoz olyan ágenst alkalmazunk, amely primer alkoholokat karbonsavvá képes oxidálni. Erre a célra a szerves kémiából jól ismert irodalomra hivatkozunk különösen pedig a következőre: .Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structures”, Jerry March, John Wiley & Sons, 3. kiadás, 1985, különösképpen a 0-22. és 0-23. fejezetben a 346. és 347. oldalon, valamint a 9-22. fejezetben az 1084. oldalon közöltekre.
A találmány értelmében előnyösen alkalmazható megoldás szerint ecetsavanhidridet alkalmazunk acetilezőágensként.
Az acilezőágenst aloinhez képest sztöchiometrikus arányban alkalmazhatjuk vagy a sztöchiometrikushoz képest feleslegben, és ebben az esetben például a reakció oldószereként is szolgálhat.
Az acetilezéshez különféle szerves oldószereket is alkalmazhatunk hígítóként. Alkalmazhatók olyanok, amelyek a reakció szempontjából inersek, mint amilyen például a metilén-klorid, vagy amelyek a reakció feltételeivel kompatibilisek, mint amilyen például a jégecet.
Előnyösen alkalmazhatunk a találmány szerint hígítóanyagként ecetsavanhidridet, mivel az ára meglehetősen alacsony.
Az ecetsavanhidridriddel történő acetilezést általában katalizátor jelenlétében célszerű elvégezni. így alkalmazhatunk valamely bázist, például nátrium-acetátot, aromás aminokat, például piridint vagy alifás aminokat mint alkil-aminokat előnyösen trietil-amint. Kata- < lizátorként alkalmazhatunk savakat is, például kéb+ . savat.
Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerint igen eB- nyös, ha a reakciót nátrium-acetát jelenlétében játszat* .. juk le, amelyet az acetilezendő szubsztrátum 1 móljára számított kb. 1% és kb. 10% (mólokban kifejezve) Közötti mennyiségben alkalmazunk.
A jelen találmány értelmében az acetilezést +30 °C és +180 °C közötti hőmérsékleten célszerű elvégezni. Ha oldószerként ecetsavanhidridet használunk, akkor előnyös a reakcióelegy forrási hőmérsékletén (kb. 138-139 °C-on) dolgozni.
Igen fontos az oxidáló rendszer megválasztása, mivel nem kívánt reakciók (így például az acetátcsoport hidrolízise) is felléphetnek, amelyek minimálisra való visszaszorítása kívánatos. Oxidáló rendszeren a jelen leírásban az oxidálóágens és a reakcióközeg együttesen értendő.
A találmány értelmében előnyösen alkalmazható oxidáló rendszer a krómsavanhidrid és jégecet együttese. Ha krómsavanhidridet és jégecetet alkalmazunk, akkor a reakció hőmérséklete előnyösen 0 °C és +100 °C közötti, célszerűen 20 °C és +70 °C közötti tartományba esik.
A krómsavanhidridet előnyösen 5 és 15 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk a kiindulási aloin 1 móljára számítva, különösen célszerű pedig 7-9 mol/1 mól kiindulási aloin alkalmazása.
A találmány értelmében igen előnyösen úgy járhatunk el, hogy az oxidációs lépést acetilezés után végezzük el az acetilezett intermedier közbenső izolálása nélkül.
Célszerűen eljárhatunk úgy, hogy az acetilezés eredményeképpen kapott reakciókeveréket leszűrjük, és
HU 221 980 Β1 +60 és +70 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk egy krómsavanhidrídből, jégecetből és vízből készült keverékhez, oly módon, hogy az oxidálókeverék ne haladja meg a reakcióelegyben lévő ecetsavanhidrid sztöchiometrikus mennyiségét. 5
Előnyös, ha a jelen lévő ecetsavanhidrid sztöhiometrikus mennyiségének felével egyenértékű oxidálókeveréket alkalmazunk. Általában körülbelül 3 órán át tartjuk +60 °C és +70 °C közötti hőmérsékleten a reakcióelegyet, amelyet azután +20 °C és +25 °C közötti hő- 10 mérsékletre hűtünk, és legalább 6 órán át tartunk ezen a hőmérsékleten, mielőtt a Diacereint izolálnánk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozhatjuk, a Diacereint szűréssel vagy centrifugálással izolálhatjuk, és kívánt esetben vizes ecetsavas oldatokkal való mosás 15 után megszáríthatjuk.
A nyers Diacerein tisztítása a jelen találmány értelmében megvalósítható úgy, hogy legalább egyszer kristályosítjuk előnyösen 2-metoxi-etanol és/vagy N,N-dimetil-acetamid jelenlétében. 20
Találmányunk egyik alapját képezi az a váratlan felismerés, hogy ezen oldószerek alkalmazásakor lehetőség van arra, hogy az aloe-emodin-tartalmat radikálisan lecsökkentsük a kritikus 70 ppm érték alá. Ez igen jelentős felismerés, mivel általában azt tartják, hogy ezen ér- 25 ték felett az aloe-emodin mutagén hatású szennyezésnek számít.
A találmány értelmében kívánt esetben a nyers Diacerein tisztítása magában foglalhat egy vagy több sóképzési lépést is. Ezt úgy végezzük el, hogy a nyers Dia- 30 cereint előnyösen alifás tercier aminnal például trietilaminnal kezeljük. Olyan szerves oldószer jelenlétében célszerű dolgozni, amelyben a Diacereinnek az említett szerves bázissal képezett sója feloldódik. Megfelelő oldószernek bizonyultak a halogénezett szénhidrogén ol- 35 dószerek, például a metilén-klorid, diklór-etán stb.
Az alkil-amint (például trietil-amint) általában 1 és
1,3 mol/1 mol tisztítandó Diacerein mennyiségben alkalmazhatjuk. Mindenképpen annyi alkil-amint célszerű felhasználni, hogy a Diacerein teljes feloldódásához 40 elegendő legyen.
Az így kapott Diacerein-só-oldatot az oldhatatlan maradék eltávolítása érdekében szűrjük, és a megfelelő savat vizes közegben való savanyítással kicsapjuk, majd izoláljuk. 45
A találmány értelmében igen előnyös megoldás, ha a Diacerein sóképzését és izolálását +15 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük el.
A savanyítást előnyösen úgy valósíthatjuk meg, hogy a Diacerein-só szerves oldószeres oldatát ecetsav 50 és sósav vizes keverékéhez adjuk, amelyben a Diacerein a reakció hőmérsékletén kicsapódik.
Általában eljárhatunk úgy, hogy a szűrt szerves oldatot, amely a Diacerein alkil-amin-sóját tartalmazza, hozzáadjuk tömény vizes ásványisav-oldathoz, például 55 sósavhoz olyan mennyiségben, hogy Diacerein kicsapódjon, majd a kivált Diacereint összegyűjtjük, vizes ecetsavval és vízzel mossuk és kívánt esetben megszárítjuk.
A Diacerein 70-80 °C-on levegőn szárítható. 60
Az oxidációs lépésből kapott nyers Diacerein általában 1% víztartalomnál alacsonyabb szintig megszárítható. A kristályosítási lépések előtt célszerű a Diacereint szárítani, hogy a szárítási veszteség 0,5% alá csökkenjen.
A jelen találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös megoldása szerint az oxidációs lépésből kapott nyers Diacereint először vetjük alá a sóképzési lépésnek. Eljárhatunk úgy, hogy metilén-kloridban oldott trietil-aminnal reagáltatjuk, azután 2-metoxi-etanolból kristályosítjuk, és végül ismét kristályosítjuk vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidból. A célra más halogénezett oldószert is alkalmazhatunk.
A jelen találmány szerinti eljárás egy további igen előnyös megoldása szerint a nyers Diacereint sorrendben több, célszerűen három egymást követő kristályosításnak vetjük alá, amelyhez vízmentes N,N-dimetil-acetamidot használunk, kívánt esetben hozzákevert ecetsavanhidrid jelenlétében. Ezt követően etanolból kristályosítjuk át a terméket.
Az etanolból való kristályosítás előnye, hogy a tisztított Diacereinben lévő dimetil-acetamid-tartalmat h 1500 ppm alá szorítja.
Célszerűen úgy is eljárhatunk, hogy az egymás után többször elvégzett, előnyösen háromszor Ν,Ν-dimetilacetamidból megvalósított kristályosításokhoz vianen- ?
tes Ν,Ν-dimetil-acetamid és ecetsavanhidrid keverékét használjuk, 400:6 t/t arányban. Célszerű, ha az alkalma- ' ·> t zott etanol nedvességtartalma legfeljebb 5 t%. Aefel* i? ϊ használásra kerülő vízmentes N,N-dimetil-acetamíd ', « ; i í víztartalma célszerűen alacsonyabb mint 0,21%. |
A 0,2 és 3 t% közötti vizet tartalmazó Ν,Ν-dimetil- j acetamid ecetsavanhidriddel (6,6 kg/1 liter vízbenjszo- J bahőmérsékleten kezelhető, mielőtt felmelegítenénk: az oldószer/Diacerein keveréket, amely a kristályosítási; lépéshez szükséges.
A jelen találmány szerinti kristályosítási lépésekhez általában a Diacereint a kiválasztott oldószerben úgy oldjuk fel, hogy az oldószer/Diacerein keveréket felmelegítjük általában mintegy +75-+125 °C értékhatár közé eső hőmérsékletre, majd az így kapott szerves oldat hűtésével a terméket kicsapjuk. Célszerűen 0 °C-5 °C körüli hőmérséklet-tartományba hűtjük az elegyet.
A találmány szerinti eljárás igen jó kitermeléssel igen tiszta Diacereint ad, amely gyógyszerkészítmények előállításához közvetlenül alkalmazásra kerülhet Különösképpen fontos, hogy a találmány szerinti Diacerein-tisztítási módszer segítségével lehetőség nyílik arra, hogy az aloeemodin mutagén komponenstartalmat 20 ppm érték alá ;
szorítsuk, iparilag megvalósítható méretekben.
A műszaki irodalom szerint ismeretes az a szintézis, amelynél rein-9-antron-8-glükozidot oxidáltak, majd a glükózmaradékot hidrolizálták és acetilezték. A kapott diacetil-rein aloe-emodin-származékokat tartalmazott, amelyektől folyadék-folyadék megosztásos módszerrel tisztították meg, pH 6,5-7,5 értéken. A diacetil-reint savanyítás után nyerték ki, és kívánt esetben átkristályosí- t tással tisztították tovább alkáli só formájában vizes alkoholokból, vagy közvetlenül etil-laktátból. (520414 szá- mú európai szabadalmi bejelentés leírása.)
HU 221 980 Β1
A következő példák a jelen találmány jobb szemléltetését szolgálják, nem pedig a szabadalmi oltalom korlátozását.
Aloin
A kiindulási anyagként alkalmazott aloin szagtalan, sárgászöld por, amely lassan sötétedik fény hatására.
Kémiai-fizikai tulajdonságait az alábbiakban újuk le:
Oldhatóság: majdnem teljesen oldódik vízben (1:130), és alkoholban (1:20), továbbá oldható acetonban.
Azonosítás: a nujolban meghatározott IR-spektrum megfelel a referenciaminta adatainak.
A szárítási veszteség: 60 °C-on 3 órán át mérve a kiindulási tömeg legfeljebb 3%-a.
Kénsavas hamutartalom: 1 g termékre meghatározva legfeljebb 0,2%.
Savasság: A terméket 100 ml vízzel keverjük és papírszűrőn megszűrjük, majd a szűrlet pH-értékét meghatározzuk. Az elfogadható értékek 4,5 és 5,5 közöttiek.
Vízoldhatatlan részek: a termékből 1 g (W=tömeg) kerül megvizsgálásra, amelyet 5 ml vízzel mozsárban keverünk össze; a kapott keverékhez 15 ml vizet adunk és tovább keverjük. Ezután a keveréket 250 ml-es Becker-lombikba tesszük és 100 ml vízzel kvantitatíve hígítjuk. A keveréket 2 órán át 25 °C-on keveqük, majd kitarázott szűrőn átszűrjük (T=tara) és a maradékot vákuumban szárítjuk 70 °C-on 3 órán át. A kapott terméket lehűtjük és újra mérjük (G=száraz termék teljes tömege). Az oldhatatlan maradék mennyiségét százalékban kifejezve a következő egyenlettel számítjuk ki:
G-T
-xlOO
W
Az elfogadható érték max. 1,5%.
a- és §-barbaloin-tartalom
Meghatározás: HPLC-rendszert alkalmazunk, amely HypersilR 50DS Kolonnából áll (250x4,6 mm); eluens: víz-acetonitril, 80:20 v/v; áramlási sebesség: 2 ml/min.; detektálás: 295 nm.
A következő oldatokat készítjük el:
A)
A vizsgálandó anyagból pontosan mért 0,2 g-ot metanollal 20 ml-re egészítünk ki. Az így kapott oldatból 2 ml-t ugyanezen oldószerrel 20 ml-re hígítunk (oldatminta).
B)
Pontosan mért 0,15 g a-barbaloint 20 ml-re egészítünk ki metanollal. Az így kapott oldatból 2 ml-t 20 mire hígítunk ugyanezen oldószerrel.
A HPLC-oszlopba injektálunk 20 mól A) oldatot, illetve B) oldatot.
Az a- és β-barbaloin jellegzetes faktorait identikusnak tekintjük.
Jellegzetes faktor= Asox 100 χ 100
Wstx Ax(100-M) α-barbaloin %= As χ 100
FxWs β-03Λ3ϋϊη%= Asxl00 FxWs
A képletekben
A^a B) oldathoz tartozó területek átlaga,
Ws,=standard minta tömege (mg)
A=standard mintaterület
M=standard mintanedvesség
Ag=a vizsgált minta maximumához tartozó terület
F=jellegzetes faktor,
Ws=vizsgált minta tömege.
Elfogadható értékek: az a- és β-barbaloin összegeként minimum 90%, amelyet a vízmentes termék alapján határozunk meg.
1. példa
i) Nyers diacerein előállítása
15001-es zománcozott reaktorba 75 kg aloint, 75 kg vízmentes nátrium-acetátot és 708,8 kg ecetsavanhidridet adagolunk be. A keveréket visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük (138 °G) és 20 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 40 °C-ra hűtjük és nyomószűrőn szűrjük. A szűrletet 3000 1-es zománcozott reaktorba gyűjtjük. Az 1500 1-es reaktort és a szűrőt
488,8 kg ecetsavanhidriddel mossuk, és a mosóvizet a 30001-es reaktorban gyűjtjük össze.
Az oldatot 3-3,5 órás időtartamon belül 60 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten való tartás mellett hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amelyet a következőképpen^ állítunk elő: 15001-es zománcozott reaktorba ionmentes vizet (81,32 kg) adagolunk, és legfeljebb 30 °C hőrmérsékleten krómsavat (135,54 kg) és jégecetet (1137,5 kg) adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 3 órán át 60 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 20-25 °C-ra csökkentjük, és az utóbbi hőmérsékleten tartjuk legalább 6 órán át. A kapott terméket nitrogénáramban centrifugáljuk, és* az anyalúgokat egy megfelelő tartályban összegyűjtjük. A terméket 50%-os ecetsavval (150 kg) mossuk, és a mosóvizeket az anyalúgokkal egyesítjük. A terméket kétszer mossuk ismét 1%-os ecetsavas oldattal (minden alkalommal 1000 kg), és a mosóvizeket a tisztítóüzembe visszük át. A terméket a centrifugáról eltávolítjuk, majd 70 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten levegőn megszárítjuk.
Ezzel a módszerrel a Diacerein átlagos kitermelése 52,2 kg. A kapott tennék szagtalan mikrokristályos sárga por, amelynek víztartalma kevesebb mint 1% (Kari Fischer-módszerrel meghatározva).
ii) Nyers diacerein előzetes tisztítása
1500 1-es zománcozott reaktorba Diacereint (100 kg) és metilén-kloridot (627 kg) adagolunk. Mind a kereskedelmi forgalomban kapható, mind regenerált metilén-klorid alkalmazható.
A hőmérséklet 18 °C és 22 °C közötti értéken tartása mellett trietil-amint (26,33 kg) adagolunk hozzá, és így pH=8 értékű reakcióelegyet és teljes oldódást érünk el.
A kapott oldatot zománcbélésű 3000 1-es reaktorba szűrjük, amelybe előzőleg ionmentesített vizet (212 kg)
HU 221 980 Bl és 80%-os ecetsavat (108 kg) adagoltunk 18 °C és 22 °C közötti hőmérsékleten. Áz 15001-es reaktort és a szűrőt metilén-kloriddal (83,33 kg) mossuk, és az oldatot a 3000 1-es reaktorba gyűjtjük. Ezután körülbelül 32%-os (t/t) vizes sósavoldatot (6,67 kg) adunk a kapott 5 keverékhez, amelyet 2 órán át keverünk 18 °C és 22 °C közötti hőmérsékleten. A terméket centrifugáljuk, és az anyalúgokat megfelelő tartályba gyűjtjük. A terméket ismételten mossuk 80%-os ecetsavval (200 kg), majd bőségesen ionmentesített vízzel mindaddig, amíg el nem 10 érjük a mosóvízből a kloridionok eltávolítását.
A kapott terméket 70 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten levegőn megszáritjuk.
A termék szárítási vesztesége 0,5% alatti.
Ezzel a tisztítási módszerrel átlagosan 85 kg Diace- 15 reint kapunk.
iii) Diacereintisztitás metil-CellosolveR alkalmazásával
1500 1-es zománcbélésű reaktorba ii) szerint tisztított Diacereint (130 kg) és metil-CellosolveR-ot (2-me- 20 toxi-etanol védjegyzett neve) (698,15 kg) adagolunk, mely utóbbi friss vagy regenerált lehet. A keveréket visszafolyató hűtővel 3 órán át forraljuk, ezután +5 °Cra hűtjük,és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át.
A terméket ezután centrifugáljuk és az anyalúgokat 25 megfelelő tartályba gyűjtjük össze. A terméket metilCellosolveR-val (216,7 kg) mossuk, majd pedig átöblítjük bőven alkalmazott ionmentesített vízzel. A kapott terméket 70 °C és 80 °C között levegőn megszáritjuk.
A termék szárítási vesztesége legfeljebb 0,5%. Ez- 30 zel a tisztítási módszerrel a kapott átlagos Diacerein tömege 121,5 kg.
iv) Diacereintisztitás N,N-dimetil-acetamiddal
15001-es zománcbélésű reaktorba iii) alatt ismertetett módszerrel tisztított Diacereint (120 kg) és vizmen- 35 tes N,N-dimetil-acetamidot (242,4 kg) adagolunk, mely utóbbi lehet friss vagy regenerált. Alkalmazhatunk 0,2 és 3 t% közötti vizet tartalmazó regenerált Ν,Ν-dimetil-acetamidot is, ha 6,6 kg ecetsavanhídrid/liter víz kerül alkalmazásra és a dimetil-acetamid/Diace- 40 rein keveréket 1 órán át 25 °C és 30 °C között keveqük, mielőtt a hőmérsékletet 110 °C-ra emelnénk.
A hőmérsékletet 110 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percen át. Miután az elegyet 0 °C-ra hűtöttük, a kivált terméket centrifugáljuk, és az 45 anyalúgokat megfelelő tartályba gyűjtjük. A terméket dimetil-acetamiddal (19,2 kg) majd ionmentesített vízzel (684 kg) mossuk. A kapott terméket ionmentesített vízzel (1714,2 kg) együtt 2000 1-es zománcbélésű reaktorba töltjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsék- 50 létén keveqük, centrifugáljuk, majd hatszor mossuk (minden alkalommal 68,52 kg) ionmentesített vízzel.
A kapott terméket 70 °C és 80 °C között levegőn megszárítjuk. Ezzel a kristályosítási módszerrel a kapott Diacerein tömege átlagosan 112 kg. 55
A kapott termék szerkezetét a következő analitikai módszerrel határozzuk meg:
A) IR-spektrum
A kálium-bromidban diszpergált Diacerein IRspektrumában találhatók: 60
- 3300 és 2400 cm-1 közé eső tartományban lévő sávok, amelyek a karboxilcsoport hidroxiljának longitudinális rezgéseihez rendelhetők;
- 3100 és 3000 cm-1 közé eső tartományban lévő sávok sorozata, amelyek az aromás CH-csoportok hidroxiljának longitudinális rezgései mellé rendelhetők;
- 2930 cm-'-nél megjelenő sáv, amely a CH3-csoportok longitudinális rezgéséhez rendelhetők;
- 1769 cm-*-nél megjelenő sáv, amely az acetátcsoport két karboxilcsoportjához rendelhető;
- 1690 és 1679 cm-'-nél megjelenő két csúcs, amelyek a benzokinongyűrű és a karboxilcsoport vegyértékrezgéseihez rendelhetők;
- 1210 és 1025 cm-* közé eső sáv, amely az acetátcsoporthoz rendelhető;
- 1369 cm'-nél megjelenő jel, amely a CH3-csoportok aszimmetrikus deformációjához rendelhető;
- 1450 cm-'-nél megjelenő sáv, amely a nevezett csoportok aszimmetrikus deformációjához rendelhető.
B) 'H-NMR-spektrum
A spektrumot deuterált dimetil-szulfoxidban (dgDMSO) mérjük és a következő eredményt kapjuk:
- abszorbció 8,6 és 7,6 δ (ppm) (5H) értéken,, , amely az aromás hidrogénekhez rendelhető;.
- igen széles jel körülbelül 4,40 δ (ppm) (lH)sérté- * ken, amely a karboxilfúnkció protonjához rendelhető;
- egy szingulett 2,40 δ (ppm) (6H) értéken, sanelys,?·» az acetilcsoportok két CH3-csoportjának 6 pro- < ionjához rendelhető.
C) Elemanalízis
Az értékek az elméletieknek felelnek meg: talált (%) számított (%)
C 61,83 61,95
H 3,34 3,26
2. példa
i) Nyers Diacereint állítunk elő az 1. példa i)-ben leírtak szerint, és a következőképpen tisztítjuk :
ii) Diacerein első tisztítás
15001-es zománccal bélelt edénybe 100 kg nyers Diacereint, 400 kg friss, vízmentes vagy regenerált dimetilacetamidot és 6 kg ecetsavanhidridet táplálunk be. Ha 0,3% és 2,0% közötti nedvességtartalmú dimetil-acetamidot alkalmazunk, akkor a dimetil-acetamidban lévő víz minden kg-jára számítva 6,6 kg ecetsavanhidridet adagolunk 30 percen át 25-30 °C-on történő keverés után 100 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percen át. A keveréket 0-2 °C-ra hűtjük ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd a keveréket centrifugáljuk és az anyalúgokat megfelelő tartályokba gyűjtjük.
A terméket 60 kg friss és vízmentes vagy regenerált dimetil-acetamiddal mossuk amelynek maximális nedvességtartalma 5%, végül bőségesen kimossuk ionmentes vízzel a dimetil-acetamid legnagyobb részének eltávolítására.
A kapott terméket forró levegőben szárítjuk 70- 80 °C-on. Átlagosan 79 kg terméket kapunk.
HU 221 980 Bl
A dimetil-acetamid visszanyerése anyalúgokból és mosófolyadékokból
Az anyaglúgokat és mosófolyadékokat zománcbélésű edénybe gyűjtjük és vákuumban (15-50 Hgmm) ledesztilláljuk 50-80 °C hőmérsékleten. Az ily módon ki- 5 desztillált dimetil-acetamidot analitikai kontroll után a következő gyártási tételhez felhasználhatjuk vagy raktározhatjuk.
iii) Diacerein második tisztítás
Az első tisztítási módszer eredményeként kapott 10 100 kg Diacereint ismét kristályosítjuk dimetil-acetamidból a ii) bekezdésben leírtak szerint.
A terméket forró levegőben 70-80 °C-on megszárítjuk. Átlagosan 90 kg terméket kapunk.
A dimetil-acetamidot az anyalúgokból és mosófo- 15 lyadékokból a fent leírtak szerint visszanyerhetjük.
iv) Diacerein harmadik tisztítás
15001-es zománcbélésű edénybe 100 kg a második tisztítási módszerrel [a jelen példa iii) lépése] tisztított Diacereint táplálunk be, és hozzáadunk 400 kg friss, 20 vízmentes vagy regenerált dimetil-acetamidot, valamint 6 kg ecetsavanhidridet. Ha 0,3% és 2,0% közötti nedvességtartalmú regenerált dimetil-acetamidot alkalmazunk, akkor a dimetil-acetamidban lévő víz minden kg-jára számítva 6,6 kg ecetsavanhidridet adagolunk 25 hozzá. 50 percen át 25-30 °C-on történő keverés után 100 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percen át. Nyomószűrőn szűrjük és a készüléket kiöblítjük 37,5 kg friss, vízmentes vagy regenerált dimetil-acetamiddal. A keveréket 0-2 °C-ra hűtjük, ezen a 30 hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd a terméket centrifugáljuk, és az anyalúgokat megfelelő tartályokba gyűjtjük. A terméket nagyjából megszárítjuk, majd bőségesen kimossuk ionmentes vízzel a dimetil-acetamid legnagyobb részének kimosására. 35
A kapott terméket forró levegőben szárítjuk 60-65 °C-on, vagy úgy, ahogy van, etil-alkoholos kezelésnek vetjük alá. Átlagosan 95,5 kg terméket kapunk.
A dimetil-acetamidot az anyalúgokból és mosófolyadékokból a fentiek szerint visszanyerhetjük. 40
v) Etil-alkoholos kezelés
Ezt a kezelést főleg azért végezzük el, hogy eltávolítsuk a Diacereinben lévő dimetil-acetamid legnagyobb részét. 15001-es zománcozott edénybe tápláljuk azt a Diacereint, amely a jelen példa harmadik tisztítási 45 lépéséből [ív) lépés] származik, és amelyet 100 kg Diacereinból kaptunk a jelen példa második tisztítási lépéséből (iii) lépés] és 350 kg szűrt, friss, vízmentes vagy regenerált etil-alkoholt adunk hozzá, amelynek maximális nedvességtartalma 5%. 50
Forráspontig melegítjük, és visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk a reakcióelegyet, majd 0-2 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. A reakcióelegyet centrifugáljuk, a terméket nagyjából megszárítjuk, majd szűrt ionmentes vízzel bőségesen kimos- 55 suk, hogy az etil-alkohol legnagyobb részét eltávolítsuk.
Az így kapott terméket forró levegőben 70-80 °C-on megszárítjuk.
Átlagosan 95 kg terméket kapunk. 60
Az etil-akohol visszanyerése a centrijuga-anyalúgokból.
A centrifüga-anyalúgokat zománccal bélelt megfelelő edénybe gyűjtjük, és atmoszféranyomáson ledesztilláljuk az etil-alkoholt 80 °C hőmérsékletig. Az ily módon desztillált etil-alkoholt analitikai kontroll után a következő gyártási tételhez felhasználhatjuk vagy raktározhatjuk.

Claims (13)

1. Eljárás I képletű l,8-diacetoxi-3-karboxi-antrakinon (Diacerein) előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) II képletű aloint acetilezünk a III képletű acetilezett aloin előállítására, oly módon, hogy acetilezőágenssel kezeljük, előnyösen oldószerben, célszerűen valamely bázis vagy savkatalizátor jelenlétében, ii) a kapott III képletű acetilezett aloint oxidálóanyaggal kezeljük, és kívánt esetben iii) a kapott nyers Diacereint tisztítjuk.
2. Áz 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyers Diacerein tisztítását a következő eljáráslépésekkel végezzük el, azokat külön vagy tetszés szerinti kombinációban alkalmazva:
kristályosítás 2-metoxi-etanolból és/vagy kristályosítás Ν,Ν-dimetil-acetamidból, sóképzés előnyösen valamely alkil-aminnal oly módon, hogy Diacereint előnyösen valamely halogénezett: szénhidrogén jelenlétében oldjuk, előnyösen valamely , alkil-aminnal, így trietil-aminnal sót képezünk, eltávolítjuk az oldhatatlan maradékot, a Diacereint - előnyöd sen vizes-savas közegben kicsapjuk, és kívánt esetbe» a kicsapódott Diacereint elkülönítjük, és kívánt esetben megszárítjuk.
3. Az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs lépésből kapott; nyers Diacereint előbb sóképzéssel tisztítjuk, előnyösen oly módon, hogy halogénezett oldószerként metilén-kloridot használunk, ezt követően metoxi-etanol jelenlétében kristályosítjuk, és végül vízmentes N,Ndimetil-acetamid jelenlétében kristályosítjuk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezett oldószerként metilén-kloridot alkalmazunk, és ebben az esetben a felhasznált trietil-amin aránya az alkalmazott Diacereinhez képest 1 és 1,3 mól közötti, a sóképző lépést +15 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, és a Diacerein kicsapását vizes-savas közegből tömény vizes sósav hozzáadásával végezzük el.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetilezőágensként ecetsavanhidridet alkalmazunk, az acetilezést 30 °C-150 °C hőmérsékleten, katalizátorként bázisok vagy savak jelenlétében játszatjuk le, és oxidálóágensként előnyösen krómsavanhidridet alkalmazunk, előnyösen jégecet jelenlétében 0 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetilezőágensként feleslegben alkalmazott ecetsavanhidrid szolgál hígítószerként, az acetilezést előnyösen nátrium-acetát jelenlétében vé6
HU 221 980 Bl gezzük, és a reakció hőmérséklete a reakcióelegy forrpontja.
7. Az 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkalmazott nátrium-acetát mennyisége az aloin móljaira számított 1% és 10% közötti. 5
8. A 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a krómsavanhidridet a kiindulási aloin 1 móljára számítva 5 és 15 mól közötti, előnyösen 7 és 9 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk, míg a reakció hőmérséklete előnyösen +20 °C és +70 °C közötti. 10
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetilezési lépés eredményeképpen keletkezett reakcióelegyet az acetilezett intermedier izolálása nélkül vetjük alá oxidációnak.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 15 hogy az acetilezés eredményeképpen kapott reakciókeveréket feszüljük és +60 és +70 °C közötti hőmérsékleten egyesítjük egy krómsavanhidridből, jégecetből és vízből készült keverékkel, oly módon, hogy a reakcióelegyben ne haladja meg a jelen lévő ecetsavanhidrid sztöchiometrikus mennyiségét.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztítást úgy végezzük el, hogy többször, célszerűen háromszor egymás után kristályosítunk vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamid jelenlétében, előnyösen ecetsavanhidrid hozzáadásával.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Ν,Ν-dimetil-acetamidból történő egymást követő többszöri kristályosítást úgy végezzük el, hogy vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidot és ecetsavanhidridet 400:6 tömeg/tömeg arányú keverékben alkalmazunk, és ezt követően kívánt esetben még egyszer kristályosítunk maximálisan 5% nedvességet tartalmazó etanolból.
13. III képletű vegyület (acetilezett aloin).
HU9500188A 1993-07-30 1995-01-23 Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier HU221980B1 (hu)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001741A IT1264545B1 (it) 1993-07-30 1993-07-30 Procedimento per la preparazione della diacereina
ES94110551T ES2115814T3 (es) 1993-07-30 1994-07-07 Procedimiento para la preparacion de diacerein.
EP94110551A EP0636602B1 (en) 1993-07-30 1994-07-07 A process for the preparation of diacerein
AT94110551T ATE165335T1 (de) 1993-07-30 1994-07-07 Verfahren zur herstellung von diacerein
DE69409722T DE69409722T2 (de) 1993-07-30 1994-07-07 Verfahren zur Herstellung von Diacerein
DK94110551T DK0636602T3 (da) 1993-07-30 1994-07-07 Fremgangsmåde til fremstilling af diacerein
JP19269394A JP3850458B2 (ja) 1993-07-30 1994-07-26 ジアセラインの製造プロセス
CZ199590A CZ286702B6 (en) 1993-07-30 1995-01-12 Process for preparing diacerein
SK44-95A SK281699B6 (sk) 1993-07-30 1995-01-12 Spôsob prípravy diacereínu
US08/376,722 US5670695A (en) 1993-07-30 1995-01-23 Process for the preparation of diacerein
HU9500188A HU221980B1 (hu) 1993-07-30 1995-01-23 Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier
CA002141247A CA2141247C (en) 1993-07-30 1995-01-27 Process for the preparation of diacerein

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001741A IT1264545B1 (it) 1993-07-30 1993-07-30 Procedimento per la preparazione della diacereina
CZ199590A CZ286702B6 (en) 1993-07-30 1995-01-12 Process for preparing diacerein
SK44-95A SK281699B6 (sk) 1993-07-30 1995-01-12 Spôsob prípravy diacereínu
US08/376,722 US5670695A (en) 1993-07-30 1995-01-23 Process for the preparation of diacerein
HU9500188A HU221980B1 (hu) 1993-07-30 1995-01-23 Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier
CA002141247A CA2141247C (en) 1993-07-30 1995-01-27 Process for the preparation of diacerein

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500188D0 HU9500188D0 (en) 1995-03-28
HUT73498A HUT73498A (en) 1996-08-28
HU221980B1 true HU221980B1 (hu) 2003-03-28

Family

ID=27543486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500188A HU221980B1 (hu) 1993-07-30 1995-01-23 Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5670695A (hu)
EP (1) EP0636602B1 (hu)
JP (1) JP3850458B2 (hu)
AT (1) ATE165335T1 (hu)
CA (1) CA2141247C (hu)
CZ (1) CZ286702B6 (hu)
DE (1) DE69409722T2 (hu)
DK (1) DK0636602T3 (hu)
ES (1) ES2115814T3 (hu)
HU (1) HU221980B1 (hu)
IT (1) IT1264545B1 (hu)
SK (1) SK281699B6 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH689279A5 (fr) * 1995-02-07 1999-01-29 Steba Beheer Bv Procédé de purification de la diacétylrhéine.
IT1283772B1 (it) * 1996-07-31 1998-04-30 Medidom Lab Procedimento per la preparazione di reina e diacereina
IT1283771B1 (it) * 1996-07-31 1998-04-30 Medidom Lab Procedimento per la preparazione di derivati della reina
IT1292132B1 (it) * 1997-06-11 1999-01-25 Synteco S R L Procedimento per la preparazione di diacereina
IT1297038B1 (it) * 1997-12-30 1999-08-03 Medidom Lab Procedimento per la preparazione di reina e suoi diacilderivati
US6797289B2 (en) 1998-02-13 2004-09-28 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6451771B1 (en) 1999-02-12 2002-09-17 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals
IT1312309B1 (it) * 1999-05-07 2002-04-15 Synteco Spa Procedimento per la purificazione di diacereina
AR026801A1 (es) 2000-01-12 2003-02-26 Medidom Lab Sustancias para uso en el tratamiento de la psoriasis
IT1318574B1 (it) * 2000-06-13 2003-08-27 Synteco Spa Procedimento per la purificazione di diacereina.
ITMI20022535A1 (it) * 2002-11-29 2004-05-30 Synteco Spa Procedimento per la purificazione della diacereina.
EP2060562A1 (en) 2007-11-16 2009-05-20 Laboratoire Medidom S.A. Dioxoanthracene sulphonate derivatives
WO2009106908A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Laboratoire Medidom S.A. Process for preparing rhein
WO2009106909A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Laboratoire Medidom S.A. Process for the purification of diacerein
WO2011030350A1 (en) 2009-09-08 2011-03-17 Lupin Limited Eco-friendly method for catalytic aerial oxidation of aloe-emodin to rheinal
CN101696164A (zh) * 2009-10-19 2010-04-21 黄再新 一步法用芦荟甙合成双醋瑞因粗品的方法
ITTO20110120A1 (it) 2011-02-11 2012-08-12 Icrom Spa Un nuovo processo di purificazione per derivati antrachinonici
CN104774150B (zh) * 2014-01-14 2017-04-12 北京万生药业有限责任公司 一种双醋瑞因晶体及其制备方法
CN112279767B (zh) * 2020-10-29 2023-02-03 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 一种双醋瑞因的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA761627B (en) * 1976-03-16 1978-01-25 C Friedmann Improvements in or relating to the treatment of arthritis
IT1189097B (it) * 1986-05-02 1988-01-28 Proter Spa Sali di diacetilreina e loro impiego terapeutico nel trattamento dell'artrosi
US5393898A (en) * 1991-06-25 1995-02-28 Madaus Ag Method of preparing diacetyl rhein
DE4120989C2 (de) * 1991-06-25 1995-07-27 Madaus Ag Verfahren zur Herstellung von Diacetylrhein

Also Published As

Publication number Publication date
HU9500188D0 (en) 1995-03-28
HUT73498A (en) 1996-08-28
ES2115814T3 (es) 1998-07-01
JP3850458B2 (ja) 2006-11-29
CZ9095A3 (en) 1996-07-17
CA2141247C (en) 2004-08-31
EP0636602A1 (en) 1995-02-01
EP0636602B1 (en) 1998-04-22
IT1264545B1 (it) 1996-10-02
JPH0753462A (ja) 1995-02-28
SK4495A3 (en) 1996-08-07
DK0636602T3 (da) 1999-01-11
ITMI931741A1 (it) 1995-01-30
CZ286702B6 (en) 2000-06-14
DE69409722D1 (de) 1998-05-28
CA2141247A1 (en) 1996-07-28
ITMI931741A0 (it) 1993-07-30
US5670695A (en) 1997-09-23
SK281699B6 (sk) 2001-07-10
DE69409722T2 (de) 1998-08-13
ATE165335T1 (de) 1998-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221980B1 (hu) Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier
US3687982A (en) Separation of mixed diastereoisomers of zearalanol
US5616779A (en) Process for the preparation of 2,5-di-phenylamino-terephthalic acid and its dialkyl esters
JPS6293297A (ja) アミカシンの合成法
JPH08134055A (ja) ３−ｏ−置換アスコルビン酸の製造方法
NO145304B (no) Fanganordning for lastevogn paa skraabaneheis
JP2571950B2 (ja) シクロペンテノン誘導体及びその製造法
EP0260588B1 (en) Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine
JP2000503666A (ja) Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用
JPH02247151A (ja) シクロペンテノン誘導体の製法
DE69115849T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-(3-Dimethylaminopropionyl)forskolin
KR100362224B1 (ko) 디아세레인의제조방법
CN108409561B (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法
JP3291987B2 (ja) Ｏ，ｓ−ジメチル−ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法
JP2717995B2 (ja) １，２，３−トリアゾールの製法
JPH05279305A (ja) ３′−アミノ−２′−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法
EP2331549A1 (fr) Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-beta-d-mannopyranose
PL179308B1 (pl) Sposóbwywarzania 1,8-diacetoksy-3-karboksyantrachinonu
CH616424A5 (hu)
CZ341391A3 (en) process for preparing 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-4-oxobutanoic acid
Oizumi et al. Full Text HTML
HU206347B (en) Process for producing 17,18-dehydro-apovincaminol-3&#39;,4&#39;,5&#39;,-trimethoxy-b-benzoate
EP0621260A1 (en) Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate
JPH05155868A (ja) トリス（４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート化合物の製造法
JPH01106849A (ja) プロパノール誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030107