Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HU227183B1 - Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders - Google Patents

Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders Download PDF

Info

Publication number
HU227183B1
HU227183B1 HU0001442A HUP0001442A HU227183B1 HU 227183 B1 HU227183 B1 HU 227183B1 HU 0001442 A HU0001442 A HU 0001442A HU P0001442 A HUP0001442 A HU P0001442A HU 227183 B1 HU227183 B1 HU 227183B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
isoxazolyl
sulfonamide
chloro
thiophene
Prior art date
Application number
HU0001442A
Other languages
English (en)
Inventor
Natalie Blok
Karin Keller
Timothy P Kogan
Patricia Woodard
Chengde Wu
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/847,797 external-priority patent/US5783705A/en
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc
Publication of HUP0001442A2 publication Critical patent/HUP0001442A2/hu
Publication of HUP0001442A3 publication Critical patent/HUP0001442A3/hu
Publication of HU227183B1 publication Critical patent/HU227183B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

M jelentése (g), (h) vagy (i) képletű csoport;
R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
(i) H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, ciano-, halogenid, pszeudohalogenid, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, alkoxi-, alkil-amino-, alkil-tio-, halogén-alkil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, alkeniltio-, alkenil-amino-, alkeniloxi-, alkenil-szulfinil-, alkenil-szulfonil-, alkoxi-karbonil-, aril-amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil, amino-karbonil-, (alkil-amino-karbonil)-alkil-, karboxil-, karboxi-alkil-, karboxi-alkenil-, alkil-szulfonil-amino-alkil-, ciano-alkil-, acetil-, acetoxi-alkiI-, hidroxi-alkil-, alkil-oxi-alkoxi-, (acetoxi)-alkoxi-, (hidroxi)-alkoxi- vagy forrni lesöpört; vagy (ii) R31, R32, R33, R34 és R35 közül legalább kettőnek a hozzájuk kapcsolódó egymás melletti gyűrűszénatomokkal együtt egy alkilén-dioxi-, alkilén-tioxi-oxivagy alkilén-ditioxi-csoportot képeznek, amelyek helyettesítetlenek vagy oly módon helyettesítettek, hogy egy vagy több hidrogénatom helyén egy halogenidcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy halogén-1-6 szénatomos alkilcsoport áll, és R31, R32, R33, R34 és R35 közül a többi jelentése az (i) pontban megadott; és
R38 és R39 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, halogén-alkil-, alkil-aril-, heterociklusos-, aril-alkil-, aril-alkoxi-, alkoxi-, aril-oxi-, cikloalkil-, cikloalkenil-vagy cikloalkinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben M jelentése C(O)NH-csoport, akkor R31, R32, R33, R34 és R35 közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületeket egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban tartalmazó gyógyászati kompozíciók. Szintén a találmány tárgyát képezi egy liofilizált por, valamint az említett liofilizált por előállítására szolgáló eljárás. A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan kombináció, amely egy a találmány szerinti liofilizált port és annak egy egyszeri vagy többszöri egységadagját magában foglaló steril edényt tartalmaz. A találmány tárgyát képezi továbbá egy egyszeri vagy többszöri egységadag formájában történő beadásra kiszerelt gyógyászati készítmény. Szintén a találmány tárgyát képezi egy az említett gyógyászati készítményt tartalmazó steril fiolát tartalmazó kombináció. Szintén a találmány tárgyát képezik a találmány szerinti kompozíciók endotelin által okozott betegségek kezelésére. A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan termék, amely csomagolóanyagot és a csomagolóanyagban valamely, találmány szerinti sót tartalmaz. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti alkálifémsók, endotelin által kiváltott betegségek kezelésére, valamint a találmány szerinti alkálifémsók alkalmazása endotelin által kiváltott betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány tárgyát a (IX) és (X) általános képletű vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, amelyek emlősöknek adhatók az endo- 35 telincsaládhoz tartozó peptidek hatásának befolyásolására. Közelebbről, a találmány tárgyához tartoznak a (IX) és (X) általános képletű szulfonamidszármazékok alkálifémsói, amely vegyületek eredményesen adhatók az endotelin által közvetített betegségek és rendelle- 40 nességek kezelésére. A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás is hidrofób szulfonamidvegyületek fémsóinak előállítására.
Az érbelhám különböző érre ható anyagot bocsát ki, ezek közül jelentős szerepet játszik az érbelhámból 45 származó érösszehúzó hatású peptid: az endotelin (ET) [lásd például Vanhoutte és munkatársai, Annual Rév. Physiol. 48 307-320; Furchgott és Zawadski Natúré 288 373-376 (1980)]. Az endotelint eredetileg a sertéstől származó aorta belhámsejtek tenyészetének 50 felülúszójából különítették el [lásd Yanagisawa és munkatársai Natúré 332, 411-414 (1988)], e vegyület 21 aminosavból álló peptid és hatásos érösszehúzó szer. Az endotelin a leghatásosabb vérnyomást fokozó szer és különféle típusú sejtek képesek e vegyület kép- 55 zésére, így például a belhámsejtek, a légcső-, vese- és agysejtek. Az endotelin egy 203 aminosavból álló endotelin elővegyületből képződik, ez az elővegyület egy jelszekvenciát tartalmaz, amely egy endogén proteáz hatására felszakad, amikor is humán személyek eseté- 60 ben 38, sertés esetében 39 aminosavból álló peptid képződik. Ez az úgynevezett „nagy endotelin” közbenső termék in vivő körülmények között egy feltételezett endotelinátalakító enzim (ECE) hatására biológiailag hatásos formává alakul át, ahol az endotelinátalakító enzim úgy tűnik, hogy fémtől függő semleges proteáz [lásd például Kashiwabara és munkatársai, FEBS Letters. 247, 337-340 (1989)]. A felszakításra szükség van a fiziológiai válaszok indukálásához [lásd például Geldern és munkatársai, Peptide Rés. 4, 32-35 (1991)]. A sertéstől származó aorta belhámsejtekben a 39 aminosavból álló közbenső termék a nagy endotelin a Trp21-Val22-es kötésnél hidrolizálható, amikor is az 1-es jelzésű endotelin és egy C-terminális fragmentum képződik. Hasonló felszakadás következik be a humán sejtekből nyert nagy endotelinnél is a 38 aminosavból álló közbenső termékben. Három egymástól megkülönböztethető endotelin izopeptidet az endotelin-1, endotelin-2 és endotelin-3 izopeptidet sikerült azonosítani, ezek jelentős érösszehúzó hatással rendelkeznek.
A három izopeptidből, az endotelin-1, endotelin-2 és endotelin-3 peptidből álló családot három génből álló család kódolja [lásd Inoue és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 2863-2867 (1989); lásd Saida és munkatársai közleményét és J. Bioi. Chem. 264, 14 613-14 616 (1989)]. A három humán gén nukleotidszekvenciája nagymértékben fellelhető abban a régióban, amely az érett, 21 aminosavból álló peptide2
HU 227 183 Β1 két kódolja, a peptidek C-terminális része pedig azonos. Az endotelin-2 (Trp6,Leu7)-endotelin-1-ként, az endotelin-3 pedig (Thr2,Phe4,Thr5,Tyr6,Lys7,Tyr14)-endotelin-1-ként írható le. Ezen peptidek a C-terminális végeken nagymértékben változatlanok. A belhámsejtek tenyészetében az endotelinek kibocsátását különféle kémiai és fizikai stimulusok befolyásolják és úgy tűnik, hogy ez a transzkripció és/vagy transzláció szintjén van szabályozva.
Az endotelin-1-et kódoló gén expresszióját különböző kémiai stimulálóanyagok fokozzák, ezek közül említjük meg az adrenalint, trombint és a Ca2+ ionofort. A belhámban az endotelin kibocsátását és termelését az angiotenzin II, vazopresszin, endotoxin, ciklosporin és egyéb faktorok stimulálják [lásd Brooks és munkatársai, Eur. J. Phar. 194, 115-117 (1991)] nitrogén-oxid pedig gátolja az endotelintermelést és -kibocsátást. Úgy tűnik, hogy a belhámsejtek képesek rövid életű, belhámból származó relaxálófaktorokat (EDRF) képezni, idetartozik a nitrogén-oxid, valamint egy ezzel rokon anyag [lásd Palmer és munkatársai, Natúré 327, 524-526 (1987)], erre akkor kerül sor, amikor a belhámsejteket valamely érre hatást kifejtő szer, mint acetil-kolin vagy bradikinin stimulálja. Az endotelin által indukált érösszehúzódást a nátriumot kiválasztó peptid (ANP) szintén enyhíti.
Az endotelin peptidek in vitro és in vivő körülmények között számos biológiai hatással rendelkeznek. Az endotelin in vivő körülmények között patkányoknál és izolált érből származó simaizom-készítményeknél erős és tartós érösszehúzó hatást vált ki; az endotelin hatására az átáramoltatott érágyakban eikozanoidok és az endoteliumból származó relaxálófaktor (EDRF) képződik. Az endotelin-1-et intravénásán beadva, valamint az érből származó szövetekhez és egyéb simaizomszövetekhez in vitro körülmények között endotelin-1-et adva tartós vérnyomásfokozó hatás és érösszehúzódás észlelhető [lásd például Bolger és munkatársai, Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, 406-413 (1991)]. Az elkülönített érszeletek esetében például az endotelin-1 hatásos (EC50=4x10_1° mol/l), lassan ható, de tartós hatású összehúzó szerként viselkedik. így például in vivő körülmények között egyetlen dózis beadása mintegy 20-30 perc eltelte után a vérnyomást fokozza. Az endotelin által előidézett érösszehúzódást nem befolyásolják az ismert neurotranszmitterek vagy hormonfaktorok antagonistái, ezzel szemben a kalciumcsatorna antagonistáival az érösszehúzódás megszüntethető. A kalciumcsatorna-antagonisták ezen hatása azonban nagy valószínűséggel a kalciumbeáramlás gátlásának eredménye, minthogy úgy tűnik, kalciumbeáramlásra van szükség ahhoz, hogy az endotelinre adott válaszként tartós összehúzódás lépjen fel.
Az endotelin szintén mediálja a reninkibocsátást, stimulálja az ANP-kibocsátást és pozitív inotróp hatást indukál a tengerimalactól származó pitvarban. A tüdőben az endotelin-1 hatásos bronchusösszehúzó szerként viselkedik [Maggi és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 160, 179-182 (1989)]. Az endotelin fokozza a veseér ellenállását, csökkenti a vesén átfolyó véráramot, továbbá csökkenti a glomeruláris szűrés sebességét.
Az endotelin hatásos mitogén a glomeruláris mezangiális sejtek vonatkozásában és képes elindítani ezen sejtekben a foszfoinozid kaszkádot [lásd Simonson és munkatársai, J. Clin. Inverst. 85 790-797 (1990)].
Az érrendszerben és egyéb szövetekben, ideértve a belet, szívet, tüdőket, vesét, lépet, a mellékvese- és agyszöveteket nagy affinitású specifikus kötőhelyek találhatók (ahol a disszociációs konstans 2-6χ10_1θ mol/l). Ezen helyre történő kötést nem gátolják a katecholaminok, az érre hatást kifejtő peptidek, neurotoxinok, sem pedig a kalciumcsatorna-antagonisták. Az endotelin olyan receptorhelyekhez kötődik, és olyan receptorokkal lép kapcsolatba, amelyek eltérőek az egyéb autonóm receptoroktól és a feszültségtől függő kalciumcsatornáktól. A kompetitív kötési vizsgálatokból kitűnik, hogy a receptorok között számos olyan csoport található, amelyek különböző affinitást mutatnak az endotelin izopeptidekkel szemben. A sarafotoxinok az Atractaspis eingadensis kígyóméregből kinyert peptid toxinok egy csoportját képezik, amelyek a kígyóharapás áldozatainál súlyos koszorúérgörcsöt idéznek elő, szerkezetileg és funkciója tekintetében az endotelin homológjainak tekinthetők és az endotelin-1-gyei versenyezve ugyanazon szívmembránreceptorokhoz kötődnek [Kloog és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci. 10, 212-214 (1989)].
Két endotelinreceptort, az ETA-t és az ETB-t sikerült azonosítani és ezen receptorokat kódoló DNS-klónokat sikerült elkülöníteni [(Arai és munkatársai, Natúré 348, 730-732 (1991); Sakurai és munkatársai, Natúré 348, 732-735 (1990)]. A klónozott DNS által kódolt fehérjékben lévő aminosavszekvenciát figyelembe véve úgy tűnik, mindegyik receptor hét áthidaló membrán doménnel rendelkezik és szerkezeti hasonlóságot mutat a G fehérjéhez kapcsolódó membránfehérjékkel. Mindkét receptort kódoló messenger RNS-t sikerült számos szövetben kimutatni, ezek közül említjük meg a szívet, tüdőt, vesét és az agyat. A receptoraltípusoknak a szövetekben való eloszlása specifikus [Martin és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Communn. 162, 130-137 (1989)]. Az ETA receptorok szelektíven viselkednek az endotelin-1-gyei szemben és döntően a szív-ér szövetekben találhatók. Az ETB receptorok elsősorban a nem szív-ér szövetekben fordulnak elő, így a központi idegrendszerben és a vesében; és mindhárom endotelin izopeptiddel képesek kapcsolatot létesíteni [Sakurai és munkatársai, Natúré 348, 732-734 (1990)]. Ezen túlmenően ETA receptorok találhatók az ér simaizomzatában, ezen receptorokat összefüggésbe hozzák az érösszehúzódással, továbbá a szív és érrendszer, vese, valamint a központi idegrendszer különböző betegségeivel; ezzel szemben az ETB receptorok az érrendszer belhámján helyezkednek el, és az értágítással állnak kapcsolatban [Takayanagi és munkatársai, FEBS Letters. 282,103-106 (1991)] és különböző, bronchus-összehúzódással kapcsolatos rendellenességeknél játszanak szerepet.
Annak következtében, hogy mindegyik receptoraltípus különböző mértékben oszlik szét a szövetekben és mindegyik izopeptid eltérő affinitást mutat, így a különböző szövetekben az endotelin izopeptidek aktivitása
HU 227 183 Β1 eltérő. így például az endotelin-1 40-700-szor nagyobb mértékben gátolja az 125l-vel jelzett endotelin-1-nek a szív- és érrendszeri szövetekhez való kötődését, mint az endotelin-3. A 125l-vel jelzett endotelin-1-nek a nem szív- és érrendszeri szövetekhez való kötődését, mint a vese-, mellékvese-, kisagyszövetekhez való kötődését az endotelin-1 és endotelin-3 azonos mértékben gátolja, ami arra utal, hogy az ETA receptorok túlnyomórészben a kardiovaszkuláris szövetekben, az ETB receptorok pedig főleg a nem kardiovaszkuláris szövetekben találhatók.
Az endotelinplazma-szint némely betegség esetében megnövekszik (lásd például egy nemzetközi bejelentés WO 94/27979 számú közrebocsátási iratát, valamint az 5 382 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amely leírásokat találmányunknál teljes terjedelmükben referenciaként tekintjük). Egészséges személyeknél az endotelin-1 plazmaszintje radioimmunológiai vizsgálattal (RIA) mérve, mintegy 0,26-5 pg/ml. Az endotelin-1 és e vegyület prekurzorjának a nagy endotelinnek, a vérszintje megnő különféle rendellenes állapotoknál, így sokk esetében, szívizominfarktusnál, az érgörccsel járó anginánál, veseelégtelenségnél és a különböző kötőszöveti rendellenességeknél. Azon betegeknél, akik hemodialízisben részesülnek vagy akiknél veseátültetést végeztek vagy kardiogén sokk fordult elő vagy szívizominfarktus lépett fel vagy a tüdőben magas vérnyomást mértek, az endotelin-plazmaszint akár 35 pg/ml-nek is mutatkozott [lásd Stewart és munkatársai, Annals Internál Med. 114, 464-469 (1991)]. Minthogy az endotelin inkább egy helyi és nem egy szisztémás szabályozófaktor, az is feltételezhető, hogy a belhám/simaizom felszínen lévő endotelin szintje lényegesen magasabb, mint a véráramban mért szint.
Megnövekedett szintű endotelinkoncentrációt mértek ischaemiás szívbetegségben szenvedő személyeknél is [Yasuda és munkatársai, Amer. Heart J. 119, 801-806 (1990), Ray és munkatársai, Br. Heart J. 67, 383-386 (1992)]. A véráramban és a szövetekben mért endotelin immunoreaktivitás több mint kétszeresére növekszik olyan betegeknél, akik előrehaladott atherosclerosisban szenvednek [Lerman és munkatársai, New Engl. J. Med. 325, 997-1001 (1991)]. Fokozott endotelin immunoreaktivitás jár együtt a Buerger-féle betegséggel [Kanno és munkatársai, J. Amer. Med. Assoc. 264, 2868 (1990), valamint a Raynauds-féle betegséggel [Zamora és munkatársai, Láncét 336, 1144-1147 (1990)]. A véráramban magas endotelinszintet észleltek olyan betegek esetében, akik perkután transzluminális koronáriás angioplasztikán mentek keresztül (PTCA) [Tahara és munkatársai, Metab. Clin. Ex. 40,1235-1237 (1991); Sanjay és munkatársai, Circulation 84 (Suppl. 4) 726 (1991)], továbbá olyan személyeknél, akiknél a tüdőben magas vérnyomást mértek [Miyauchi és munkatársai, Jpn. J. Pharmacol. 58, 279P (1992); Stewart és munkatársai, Ann. Internál Medicine 114, 464-469 (1991)]. így számos klinikai adat támasztja alá a magas endotelinszint és a különböző betegségek közötti összefüggést.
Endotelinagonisták és -antagonisták
Minthogy az endotelin összefüggésben áll különböző betegségekkel és számos fiziológiai hatás kifejlődésénél szerepet játszik, nagy jelentőségűek azok a vegyületek, amelyek az endotelinnel kapcsolatos hatást képesek befolyásolni vagy azt potencirozni, ezek közül említjük meg az endotelinreceptorhoz való kapcsolódást és az érösszehúzó hatást. Sikerült olyan vegyületeket találni, amelyek endotelinantagonista hatást mutatnak. Ilyen például a Streptomyces misakiensis egy fermentációs terméke, amit BE-18257B-vel jeleznek, ezen termékről megállapították, hogy ETA receptor antagonista. A BE-18257B egy gyűrűs pentapeptid, a ciklo(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp), amely gátolja a 125l-vel jelzett endotelin-1-nek a kardiovaszkuláris szövetekhez való kötődését, ahol ez a gátlás koncentrációtól függő módon megy végbe (IC50=1,4 nmol/l aorta-simaizomban, 0,8 pmol/l kamramembránokban és 0,5 pmol/l tenyésztett aorta-simaizomsejtekben); azonban ezen termék nem gátolja a receptorokhoz való kötődést (egészen 100 pmol/l koncentrációig) olyan szövetekben, amelyekben az ETB receptorok vannak jelen túlsúlyban. A BE-18257B-vel rokon gyűrűs pentapeptideket, mint ciklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ—123), állítottak elő, ezen peptidek ETA receptor antagonista hatást mutatnak [lásd az 5 114 918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, Ishikawa és munkatársai, továbbá az EP A1 0 456 189 számú szabadalmi leírást BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (1991. október 7.)]. Azon vizsgálatok, amelyekkel az endotelin-1-nek az endotelinspecifikus receptorokhoz való kötés gátlásátvizsgáljuk, ezen gyűrűs peptidek esetében azt mutatják, hogy ezen gyűrűs peptidek elsősorban az ETA receptorokhoz kötődnek. Ezenkívül egyéb peptid és nem peptid jellegű ETA antagonistákat is azonosítottak (lásd például az 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807, 5 240 910,
198 548, 5 187 195, 5 082 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). Ezekhez tartoznak egyéb gyűrűs pentapeptidek, acil-tripeptidek, hexapeptidanalógok, némely antrakinonszármazék, indánkarbonsavak, N-pirimidinil-benzolszulfonamid-származékok, benzolszulfonamidok, továbbá naftalinszulfonamidok [Nakajima és munkatársai, J. Antibiot. 44, 1348-1356 (1991); Miyata és munkatársai, J. Antibiot. 45, 74-78 (1992); Ishikawa és munkatársai, J. Med. Chem. 35, 2139-2142 (1992); az 5 114 918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Ishikawa és munkatársai, EP A1 0569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (1991. október 7.); 2 067 288 számú kanadai szabadalmi leírás, a 2 071 193 számú kanadai szabadalmi bejelentés; az 5 208 243, 5 270 313, 5 612 359, 5 514 696, 5 378 715 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások [Cody és munkatársai, Med. Chem. Rés. 3,154-162 (1993); Miyata és munkatársai, J. Antibiot 45, 1040-1046 (1992); Miyata és munkatársai, J. Antibiot 45, 1029-1040 (1992); Fujimoto és munkatársai, FEBS Lett. 305, 41-44 (1992); Oshashi és munkatársai J. Antibiot 45,1648-1685 (1002),
HU 227 183 Β1
EP Α1 496 452; Clozel és munkatársai, Natúré 365, 759-761 (1993); a WO 93/08793 számú közrebocsátási irat; Nishikibe és munkatársai, Life Sci. 52, 717-724 (1993) és Benigni és munkatársai, Kindney Int. 44, 440-444 (1993)]. Számos olyan szulfonamidszármazékot is ismertettek, amelyek endotelinpeptid-antagonista hatást mutatnak, lásd például az 5 464 853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, 5 464 853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a 96/31492 és a WO 97/27979 számú közrebocsátási iratot.
Általában az azonosított vegyületek az in vitro vizsgálatokban ETa antagonista hatást mutatnak mintegy 50-100 pmol/l koncentrációban vagy ennél alacsonyabb értéknél. Számos vegyület mutatott hatást az in vivő állati modellekben is.
Endotelinantagonisták és -agonisták alkalmazása gyógyászati szerként
Figyelembe véve az andotelin számos fiziológiai hatását és különböző betegségekkel való kapcsolatát, feltételezik, hogy az endotelin döntő szerepet játszik ezen patofiziológiai állapotokban [lásd például Saito és munkatársai, Hypertension 15, 734-738 (1990); Tomita és munkatársai, N. Engl. J. Jed. 321, 1127 (1989); Kurihara és munkatársai J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5), 13-17 (1989); Doherty, J. Med. Chem. 35, 1493-1508 (1992); Morei és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 167, 427-428 (1989)]. Az endotelin peptidcsalád szerkezetének és funkcióinak részletesebb ismerete hozzásegíthet ezen állapotok kialakulásának felismeréséhez és a kezelés lehetőségeinek megválasztásához. Gyógyászati kezelés céljára ezen vegyületeket gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal együtt stabil készítmények formájában alkalmazhatjuk.
Megállapították, hogy azok a vegyületek, amelyek az endotelinantagonista vagy -agonista hatás értékelésére szolgáló standard in vitro vizsgálatoknál 10-4 nagyságrendű vagy ennél kisebb IC50- vagy EC50-koncentrációértéket mutatnak, eredményesen használhatók gyógyászati célokra (lásd például az 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807, 5 240 910,
198 548, 5 187 195, 5 082 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). Ezen hatásoknak köszönhetően e vegyületek eredményesen adhatók a magas vérnyomás kezelésére, mint a perifériás keringési zavarok kezelésére, a szívmegbetegedéseknél, mint angina pectorisnál, továbbá olyan betegségeknél, mint szívizombántalom, érelmeszesedés, szívizominfarktus, a tüdőben jelentkező magas vérnyomás, érgörcs, ér újrabeszűkülés, Raynauds-féle betegség, agyszélhűdés, mint agyartéria-görcs, agyi ischaemia, szubarachnoidális vérzés után jelentkező agygörcs késői fázisa, asztma, bronchus-összehúzódás, veseelégtelenség, ischaemiát követő veseelégtelenség, ciklosporinnal kapcsolatos vesetoxicitás, mint akut veseelégtelenség, colitis, továbbá egyéb gyulladásos betegségek, az endotelin által előidézett vagy azzal kapcsolatos endotoxikus sokk, továbbá egyéb olyan betegségek, amelyeknél az endotelin valamilyen szerepet játszik. Mint a fentiekben említettük, számos vegyület, különösen a szulfonamidvegyületek, hatásos endotelinantagonisták és mint ilyenek figyelembe jöhetnek a klinikai alkalmazásnál, e célra különböző úton beadható, megfelelő stabil készítményekre van szükség.
A szulfonamidok ismert előállítási módszerei többnyire nehézkesek. így például a szintézis némely lépésénél a közbenső termékek dimerizációja fordulhat elő, ami csökkenti a hozamot és rontja a termék tisztaságát. Ezen túlmenően, minthogy a vegyületek hidrofóbok, tisztításuk nehézkes, előfordul, hogy erre a célra a gyakorlati szempontból előnytelen preparatív HPLC módszert vagy oszlopkromatográfiát kell alkalmazni. Az ismert módszerek nem só formájú, szabad szulfonamidvegyületek előállítására irányulnak, amelyekből nehezen készíthetők vizes alapú gyógyászati készítmények. Azon kísérletek, amelyek arra irányultak, hogy alkálifém-hidroxidokkal vagy -metoxidokkal a szabad szulfonamidokat kedvező tulajdonságú alkálifémsóvá alakítsák, a vegyületek bomlásához vezettek.
A találmány feladata olyan készítmények bemutatása, amelyek hatóanyagként az endotelin peptidek biológiai hatását befolyásoló vegyületet tartalmaznak. A találmány feladatát képezi továbbá olyan készítmények bemutatása, amelyek hatóanyagként specifikus, endotelinantagonista hatású vegyületeket tartalmaznak. A találmány céljához tartozik olyan vegyületeket tartalmazó készítmények bemutatása is, amelyek az endotelin peptideknek az ETA vagy ETB receptorokkal való kölcsönhatását befolyásolják vagy gátolják. Ezen készítmények eredményesen alkalmazhatók gyógyászati szerként az endotelin által befolyásolt betegségek és rendellenességek kezelésére. Ezen túlmenően fennáll továbbra is az az igény, hogy a kiválasztott szulfonamidokból gyakorlati szempontból kedvező módszerrel sókat lehessen előállítani.
A találmány összefoglalása
A szulfonamidvegyületek sói
A találmány tárgyát képezik gyógyászati készítményekhez alkalmazható szulfonamidszármazékok, valamint eljárás ezen szulfonamidszármazékok előállítására. A szulfonamidszármazékok eredményesen alkalmazhatók endotelinreceptor-antagonistaként. Különösen értékesek a gyógyászatilag megfelelő származékok, mint a szulfonamidok sói, észterei, sav- és bázisszármazékai, szolvátjai, hidrátjai és előgyógyszerei. Különösen jelentősek a szulfonamidvegyületek azon származékai, amelyekből olyan készítmények készíthetők, amelyek nem várt mértékben nagyobb stabilitással rendelkeznek, mint az eredeti vegyületek. Előnyösek a sók, különösen az alkálifémsók, még előnyösebbek a nátriumsók, ideértve a nátriumvegyületekből készített sókat, megemlítjük ezek közül például a nátrium-hidrogén-karbonáttal készült nátriumsót, valamint a dinátrium-hidrogén-foszfáttal készített nátrium-hidrogén-foszfát-sót. Mindegyik vegyület esetében legelőnyösebb a nátriumsó.
A sószármazékok közül megemlítjük a korlátozás szándéka nélkül az alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel készült sókat, ezek közül a nátrium-, kálium-, lí5
HU 227 183 Β1 tium-, kalcium- és magnéziumsókat; az átmenetifémekkel készült sókat, így a cink-, réz-, arany- és ezüstsókat, továbbá az egyéb fémekkel készült sókat, mint az alumíniumsókat; a kationos és polikationos ellenionsókat, mint az ammónium- és szubsztituált ammóniumsókat, valamint a szerves aminvegyületekkel készült sókat, így a hidroxi-alkil-amin- és az alkil-amin-sókat; a szervetlen savakkal készült sókat, ezek közül említjük meg például a korlátozás szándéka nélkül, a sósavval és kénsavval készült sókat; továbbá a szerves savakkal készült sókat, mint például az acetátokat, laktátokat, maleátokat, tartarátokat, citrátokat, aszkorbátokat, szukcinátokat, butirátokat, valerátokat és fumarátokat. Figyelembe jöhetnek ezenkívül a különféle savakkal készült megfelelő észterek is.
Az előnyös sók közül említjük meg az acetátsókat, így a trifluor-acetát-, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-, klórprokain-, kolin-, ammónia-, dietanol-amin- és egyéb hidroxi-alkil-aminsókat, az etilén-diamin-, N-metilglukamin-, prokain-, Ν-benzil-fenetil-amin-, 1-p-klórbenzil-2-pirrolidin-1 ’-il-metil-benzimidazolsókat, a dietilaminnal és egyéb alkil-aminokkal készített sókat, a piperazin-, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-, alumínium-, kalcium-, lítium-, magnézium-, kálium-, nátrium-hidrogén-foszfát-, dinátrium-foszfát-, nátrium-, cink-, bárium-, arany-, ezüst és bizmutsókat. Különösen előnyösek az alkálifémsók, főleg a nátriumsók.
Azon szulfonamidok, amelyekből származékokat, elsősorban sókat, előnyösen nátriumsót készítünk, az (I) általános képlettel írhatók le. Ezen szulfonamidokat a 5 464 853, 5 594 021,5 591 761,5 571 821,5 514 691, 5 464 853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik, valamint a 08/721,183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, és a WO 96/31492 és WO 97/27979 számú nemzetközi közrebocsátási iratban mutatják be.
Némely megoldásnál a szulfonamidsókat azzal a feltétellel választjuk meg, hogy a só 4-klór-3-metil-5(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)-izoxazol-nátriumsótól; N2-(3-ciano-metil2,4,6-tri meti l-fen i I )-3-(4-klór-3-meti l-5-izoxazol i Iszulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsótól; N2(3-acetil-oxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsótól; vagy N2-(3-hidroxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil)-3(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsótól eltérő legyen.
A találmány tárgyát az (IX) és (X) általános képletű vegyületek
valamelyikének alkálifémsói képezik, ahol R1 és R2 jelentése az alábbi (i), (ii) vagy (iii) pont valamelyike szerinti:
(i) R1 és R2 egymástól függetlenül H, NH2, NO2, halogenid-, pszeudohalogenid-, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, alkoxi-, alkil-amino-, alkil-tio-, alkil-οχι-, halogén-alkil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, aril-οχι-, aril-amino-, aril-tio-, aril-szulfinil-, aril-szulfonil-, halogén-aril-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, amino-karbonil-, aril-karbonil-, formil-, helyettesített vagy helyettesítetlen amido- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen ureidocsoport, ahol az alkil-, alkenil- és alkinilrészek 1-14 szénatomot tartalmaznak és lehetnek akár egyenes, akár elágazó szénláncúak vagy ciklikusak, és ahol az arilrészek 4-16 szénatomot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése halogenidtől vagy pszeudohalogenidtől eltérő; vagy (ii) R1 és R2 együtt egy -(CH2)n- csoportot alkotnak, ahol n értéke 3-6; vagy (iii) R1 és R2 együtt egy 1,3-butadienilcsoportot képeznek,
M jelentése (g), (h) vagy (i) képletű csoport;
R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
(i) H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, ciano-, halogenid, pszeudohalogenid, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, alkoxi-, alkil-amino-, alkil-tio-, halogén-alkil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, alkenil-tio-, alkenil-amino-, alkenil-oxi-, alkenil-szulfinil-, alkenil-szulfonil-, alkoxi-karbonil-, aril-amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil, aminokarbonil-, (alkil-amino-karbonil)-alkil-, karboxil-, karboxi-alkil-, karboxi-alkenil-, alkil-szulfonil-amino-alkil-, ciano-alkil-, acetil-, acetoxi-alkil-, hidroxi-alkil-, alkiloxi-alkoxi-, (acetoxi)-alkoxi-, (hidroxi)-alkoxi- vagy formilcsoport; vagy (ii) R31, R32, R33, R34 és R35 közül legalább kettőnek a hozzájuk kapcsolódó egymás melletti gyűrűszénatomokkal együtt egy alkilén-dioxi-, alkilén-tioxi-oxivagy alkilén-ditioxi-csoportot képeznek, amelyek helyettesítetlenek vagy oly módon helyettesítettek, hogy egy vagy több hidrogénatom helyén egy halogenidcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy halogén-1-6 szénatomos alkilcsoport áll, és R31, R32, R33, R34 és R35 közül a többi jelentése az (i) pontban megadott; és
R38 és R39 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, halogén-alkil-, al6
HU 227 183 Β1 kil-aril-, heterociklusos-, aril-alkil-, aril-alkoxi-, alkoxi-, aril-oxi-, cikloalkil-, cikloalkenil-vagy cikloalkinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben M jelentése C(O)NH-csoport, akkor R31, R32, R33, R34 és R35 közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány egyik előnyös kiviteli alakja szerint az alkálifémsó nátriumsó.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját képezik azok az alkálifémsók, ahol R1 jelentése halogenid vagy pszeudohalogenid; és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil- vagy halogén-1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját képezik azok az alkálifémsók, ahol R1 jelentése Br, Cl vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése
1-6 szénatomos alkil- vagy halogén-1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját képezik azok az alkálifémsók, ahol R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
(i) R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, halogenid-, halogén-1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és (ii) R31, R32, R33, R34 és R35 közül legalább kettő etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot alkot és a többi jelentése az (i) pontban megadott.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját képezik azok az alkálifémsók, ahol R31 és R35 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját képezik azok az alkálifémsók, ahol R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
(i) R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, halogén-1-6 szénatomos alkil-, fenil-, alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-1-6 szénatomos alkil-, ciano-1-6 szénatomos alkil-, acetil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, OH-, acetoxi-1-6 szénatomos alkil-, hidroxi1-6 szénatomos alkil-, acetoxi-1-6 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; vagy (ii) R32 és R33 vagy R33 és R34 egy alkilén-dioxicsoportot képeznek és R31, R32, R33, R34 és R35 közül a többi jelentése az (i) pontban megadott.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját képezik azok az alkálifémsók, ahol R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
(i) R33 és R35 jelentése hidrogénatomtól eltérő és jelentésük 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy (ii) R31 és R35 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő és R32 és R33 vagy R33 és R34 metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képeznek és a többi jelentése az (i) pontban megadott.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját képezi az az alkálifémsó, amely egy nátriumsó, és amely egy (fenil-acetil)-tiofénszulfonamid.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli alakja szerint az alkálifémsó az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját képezik az az alkálifémsó, amely lítium-, kálium-, nátriumhidrogén-foszfát-, dinátrium-foszfát- vagy nátriumsó.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli alakja szerint az alkálifémsó az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid.
A találmány egy további előnyös alakja szerint az alkálifémsó az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil4.5- (metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakja szerint az alkálifémsó 4-klór-3-metil-5-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)izoxazol nátriumsó; N2-(3-ciano-metil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid nátriumsó; N2-(3-acetil-oxi-metil-2,4,6trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)2-tiofénkarboxamid nátriumsó; és N2-(3-hidroxi-metil2,4,6-trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolilszulfamoil)-2-tiofénkarboxamid nátriumsó.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületeket egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban tartalmazó gyógyászati kompozíciók. A kompozíciók különféle úton, így például orális vagy parenterális beadásra formázhatók és különböző formájúra, így például tabletta vagy kapszula formájúra alakíthatók ki.
Szintén a találmány tárgyát képezi egy liofilizált por, valamint az említett liofilizált por előállítására szolgáló eljárás, amelynek során valamely találmány szerinti sót egy cukrot tartalmazó oldat megfelelő mennyiségével összekeverve oldatot állítunk elő, a kapott oldatot sterilen szűrjük és a szűrt oldatot liofilizálva port állítunk elő.
Az eljárás egyik előnyös kiviteli alakja szerint a cukor dextróz vagy szorbitol.
Az eljárás egy további előnyös kiviteli alakjánál az alkálifémsó kalcium-, magnézium-, kálium-, nátrium-hidrogén-foszfát-, dinátrium-foszfát-, nátrium- vagy cinksó.
Az eljárás egy különösen előnyös kiviteli alakjánál a vegyület az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil4.5- (metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid-só.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan kombináció, amely egy a találmány szerinti liofilizált port és annak egy egyszeri vagy többszöri egységadagját magában foglaló steril edényt tartalmaz.
A találmány szerinti kombinációk egyik előnyös kiviteli alakja esetén az edény egy ampulla, fiola vagy fecskendő.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy egyszeri vagy többszöri egységadag formájában történő beadásra kiszerelt gyógyászati készítmény, amelyet a találmány szerinti liofilizált por egy dózisának vizes közeggel való elkeverésével állítunk elő.
Az egyik előnyös kiviteli alak esetén a gyógyászati készítményben, a szulfonamidsó végső koncentrációja 1 mg/ml és 500 mg/ml közötti.
HU 227 183 Β1
Szintén a találmány tárgyát képezi egy az említett gyógyászati készítményt tartalmazó steril fiolát tartalmazó kombináció.
A kombináció egyik előnyös kiviteli alakjánál a mennyiség egyszeri dózisban történő beadásra elegendő.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakja szerint a kombinációnál a steril fiola tartalmaz továbbá injekcióhoz szükséges mennyiségű steril vizet, amelyben a szulfonamid-nátrium-só végső koncentrációja 125 mg/ml vagy 25 mg/ml.
A találmány egyik különösen előnyös kiviteli alakjánál a kompozíció 50-100 tömeg% találmány szerinti vegyületet, 0-25 tömeg% hígítószert vagy kötőanyagot, 0-10 tömeg% dezintegránst, 0-5 tömeg% csúsztatószert tartalmaz.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakjánál a kompozícióban a kötőanyag mikrokristályos cellulóz, a hígítószer laktóz, a dezintegráns kroszkarmellóz-nátrium vagy nátrium-keményítő-glikolát, és a csúsztatószer magnézium-sztearát.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli alakjánál a kompozícióban lévő vegyület az N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid nátriumsója.
Szintén a találmány tárgyát képezik a találmány szerinti kompozíciók endotelin által okozott betegségek kezelésére.
A találmány egyik előnyös kiviteli alakja szerint az említett kompozíció az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid vagy az N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid vagy az N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2tiofénkarboxamid egy nátriumsója.
A találmány egyik előnyös kiviteli alakjánál az endotelin által okozott betegség hipertenzió, kardiovaszkuláris betegség, asztma, pulmonáris hipertenzió, gyulladásos betegség, szembetegség, menstruációs rendellenesség, szülészeti állapot, seb, gasztroenterikus betegség, veseelégtelenség, immunszuppresszáns által kiváltott veseérszűkület, eritropoietin által kiváltott érszűkület, endotoxin sokk, anafilaktikus sokk vagy vérzéses sokk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan termék, amely csomagolóanyagot és a csomagolóanyagban valamely, találmány szerinti sót tartalmaz, ahol a vegyület képes az endotelin hatásainak antagonizálására, egy endotelin által kiváltott rendellenesség tüneteinek enyhítésére vagy egy endotelin pepiidnek egy kb. 10 μΜ-nál kisebb IC50-értékkel rendelkező ET receptorhoz való kötődésének gátlására, és ahol a csomagolóanyag egy címkével rendelkezik, amely jelzi, hogy a sóvegyületet az endotelin hatásainak antagonizálására, az endotelin egy endotelinreceptorhoz való kötődésének gátlására vagy egy endotelin által kiváltott rendellenesség kezelésére alkalmazzák.
A találmány egyik előnyös kiviteli alakjánál a termék nátriumsót tartalmaz.
Az egyik különösen előnyös kiviteli alak szerint a só N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metiléndioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti alkálifémsók, endotelin által kiváltott betegségek kezelésére.
Szintén a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti alkálifémsók alkalmazása endotelin által kiváltott betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány szerinti megoldásnál szereplő szulfonamidvegyületek 2-acil-3-tiofénszulfonamidok. A megfelelő 3-acil-2-tiofénszulfonamidok szintén számításba jöhetnek. A fentiekben ismertetett vegyületek sói és ezeket tartalmazó készítmények szintén a találmány tárgyához tartoznak.
Szulfonamidvegyületeket és szulfonamidsókat tartalmazó készítmények
A találmány tárgyát szulfonamidvegyületeket tartalmazó készítmények képezik, amelyek endotelinantagonistaként hatnak és emlősöknek adhatók, ideértve a humán betegeket is. A találmány szerinti készítmények adhatók parenterális úton, ideértve az intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután beadási módot, orális úton, transzdermális úton vagy egyéb megfelelő úton. A készítmények oly módon vannak elkészítve, hogy biztosítsák a szulfonamidok hatásos mennyiségben történő egyenletes leadását.
A készítmények a szulfonamidvegyületek gyógyászatilag megfelelő származékait tartalmazzák, ideértve a sókat, észtereket, savakat és bázisokat, szolvátokat, hidrátokat és előgyógyszereket. Különösen azok a semleges szulfonamidvegyületek származékai jelentősek, amelyekből készült készítmények nagyobb stabilitást mutatnak, mint magát a semleges vegyületet tartalmazó készítmények. Előnyös sók különösen az alkálifémsók, még előnyösebbek a nátriumsók, ideértve a nátriumvegyületekből készült nátriumsókat, amelyek közül megemlítjük a nátrium-hidrogén-karbonátból készült nátriumsókat, valamint a dinátrium-hidrogén-foszfátból készült nátrium-hidrogén-foszfát-sókat. Legelőnyösebbek mindegyik vegyület esetében a nátriumsók.
A készítmények különböző beadási módra szánva készíthetők el, így ezek közül megemlítjük az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, tablettákat, diszpergálható tablettákat, drazsékat, kapszulákat, porokat, belélegzésre szánt száraz porokat, a tartós leadásra szánt készítményeket, az orron keresztül és belélegeztető készülékkel beadható aeroszolokat, a transzdermális beadásra szánt tapaszokat és hasonlókat. A készítmények alkalmasak kell legyenek orális vagy injekció útján történő parenterális beadásra, ideértve a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciókat, amelyek lehetnek vizes vagy olajos oldatok vagy emulziók, megemlítjük a transzdermális vagy egyéb úton beadható készítményeket is.
A találmány tárgyához tartoznak a szulfonamidszármazékokból készült liofilizált porok is, valamint eljárás ezek előállítására, továbbá a liofilizált porokból
HU 227 183 Β1 készített készítmények is. A porok kiszerelése történhet üvegcsékben, ampullákban, fecskendőkben vagy egyéb alkalmas edényekben.
Előnyösek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként olyan vegyületet tartalmaznak, amelyek ETA-ra nézve szelektívek, azaz amelyek az ETA receptorokkal lényegesen alacsonyabb koncentrációértékben lépnek kölcsönhatásba (ahol az IC50-értéke legalább 10-szer, előnyösen 100-szor kisebb), mint amely koncentrációban az ETB receptorral reagálnak. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek IC50-értéke az ETA-val való kölcsönhatás vonatkozásában mintegy 10 pmol/l-nél kevesebb, előnyösen 1 pmol/l-nél kevesebb, még előnyösebben 0,1 pmol/l-nél kevesebb, azonban az ETB-vel való kölcsönhatás IC50-értéke mintegy 10 pmol/l-nél nagyobb; előnyösek azok a vegyületek is, amelyeknél az ETB-vel való kölcsönhatás IC50-értéke mintegy 10 pmol/l-nál kisebb, előnyösen 1 pmol/l-nél kisebb, még előnyösebben 0,1 pmol/l-nál kisebb, azonban az ETA-val való kölcsönhatás IC50-értéke 10 pmol/l-nál nagyobb.
Előnyösek azon vegyületeket tartalmazó készítmények, amelyek az ETB receptor vonatkozásában szelektívek vagy az ETB receptorhoz olyan IC50-nel kötődnek, amely mintegy 1 pmol/l-nél kisebb. Az ETB szelektív vegyületek IC50-értéke (az ETB receptorokkal való kölcsönhatás vonatkozásában) legalább mintegy 10-szer kisebb, mint az az IC50-koncentrációérték, amelyet az ETA receptorokkal való kölcsönhatás vonatkozásában mérünk.
A készítmények hatásos mennyiségben adják le a hatóanyagot, és így alkalmazhatók magas vérnyomás, szélütés, szív- és érrendszeri betegségek, szívmegbetegedések kezelésére, ideértve a szívizominfarktust is, a tüdőben jelentkező magas vérnyomás, az eritropoietin által közvetített magas vérnyomás, légzőszervi megbetegedések, gyulladásos betegségek kezelésére, ideértve az asztmát, a bronchusok összeszűkülését, alkalmasak szemészeti betegségek kezelésére, ideértve a glaukómát, és a nem megfelelő retinaperfúzió eseteit, továbbá adhatók a gasztroenterális betegségek, veseelégtelenség, endotoxin sokk, menstruációs rendellenességek, szülészeti állapotok, sebek, anaphylaktikus sokk, vérzés következtében fellépő sokk, és egyéb, az endotelin által közvetített fiziológiai állapotok kezelésére vagy ahol az érösszehúzódás játszik szerepet vagy amely állapotok szimptómái egy endotelinantagonista vagy-agonista beadásával enyhíthetők.
A találmány egyik megoldása szerint a készítmények a fentiekben ismertetett szulfonamidvegyületek nátriumsóját tartalmazzák kapszula vagy tabletta formájában. Előnyösek azok a készítmények, amelyek hatásos mennyiségben adnak le gyógyászati hatóanyagot a magas vérnyomás vagy veseelégtelenség kezelésére. Hatásos mennyiségnek vagy koncentrációnak tekintjük azt, amely az adott szimptómákat vagy rendellenességet enyhíti.
Egy további még előnyösebb megoldás szerint a készítmények szilárd dózisegységet vagy gélt, előnyösen kapszulát vagy tablettát képeznek. Előnyös megoldást képeznek a kapszulák, amelyek hatásos mennyiségben általában mintegy 10-100 tömeg%, előnyösen mintegy 50-95 tömeg%, még előnyösebben mintegy 75-85 tömeg%, legelőnyösebben 80-85 tömeg% mennyiségben egy vagy több (I) általános képletű szulfonamidvegyület nátrium-hidrogén-foszfát- vagy nátriumsóját, előnyösen nátriumsóját tartalmazzák; a készítmény ezenkívül tartalmazhat mintegy 0-25 tömeg%, előnyösen 8-15 tömeg% hígítószert vagy megkötőszert vagy mikrokristályos cellulózt; mintegy 0-10 tömeg%, előnyösen mintegy 3-7 tömeg% szétesést elősegítő szert, mint módosított keményítőt vagy cellulózpolimert, különösen keresztkötést tartalmazó nátrium-karboxi-metil-cellulózt, mint keresztkötéses karmellóz-nátriumot (a kroszkarmellóz nátrium NF a kereskedelemben AC-DI-SOL néven szerezhető be, FMC Corporation, Philadelphia, PA) vagy nátrium-keményítő-glikolátot; továbbá 0-5 tömeg%, előnyösen 0,1-2 tömeg% csúsztatószert, mint magnézium-sztearátot, talkumot vagy kalcium-sztearátot. A szétesést elősegítő szer, mint kroszkarmellóz-nátrium vagy nátrium-keményítő-glikolát biztosítja a bevonóanyagként jelen lévő polimer feloldódása után a cellulózmátrix gyors felszakadását és a hatóanyag azonnali leadását. Mindegyik megoldás esetében a hatóanyag és segédanyagok pontos mennyisége empirikus úton határozható meg és ezek mennyisége függ a beadás módjától, valamint a kezelendő betegség jellegétől. Az előnyös szilárd készítmények közül megemlítjük itt a tablettákat is.
Előnyösek azok a készítmények, amelyeket egy szulfonamidvegyület nátriumsóját tartalmazó steril liofilizált porból készítünk. A liofilizált porok és eljárás ezek elkészítésére a leírásban szintén ismertetve vannak.
Egy előnyös megoldás szerint a készítményeket liofilizált szilárd anyag formájában állítjuk elő, ahol a liofilizált szilárd anyag egy vagy több (I) általános képletű szulfonamidvegyület egy vagy több nátrium-hidrogénfoszfát- vagy nátriumsóját, előnyösen nátriumsóját tartalmazza, és amelyben egy vagy több alábbi komponens van jelen:
puffer, mint nátrium- vagy kálium-foszfát vagy citrát; szolubilizálószer, mint LABRASOL (polietilénglikol8-kaprilsavas kaprinsav-gliceridek, Gattefosse SA, Franciaország), dimetil-szulfoxid (DMSO), bisz(trimetilszilil)-acetamid, etanol, propilénglikol (PG) vagy poli(vinil-pirrolidon) (PV); valamint cukor vagy egyéb szénhidrát, mint szorbit vagy dextróz (általában mintegy 1-20 tömeg%, előnyösen mintegy 5-15 tömeg%, még előnyösebben mintegy 5-10 tömeg% mennyiségben).
A beadást megelőzően a liofilizált port megfelelő vivőanyaggal, így például foszfátpuffer-tartalmú sóoldattal elegyítjük (általában úgy, hogy egyetlen dózis- vagy több dózistartalmú készítményt kapjunk, amelyben mintegy 100-500 mg, előnyösen 250 mg hatóanyag van).
Egy másik előnyös megoldás szerint olyan parenterális beadásra alkalmas készítményt állítunk elő, amely egy vagy több (IX) és (X) általános képletű szulfonamidvegyület egy vagy több nátrium-hidrogén-foszfát
HU 227 183 Β1 vagy nátriumsóját, előnyösen nátriumsóját tartalmazza; és amelyben ezenkívül valamely puffer, mint nátriumvagy kálium-foszfát vagy citrát, egy cukor, mint szorbit vagy dextróz van jelen. Egy előnyös megoldás szerint a készítmény egy vagy több (IX) vagy (X) általános képletű szulfonamidvegyület nátriumsóját, nátriumfoszfát-puffert és dextrózt tartalmaz. A dextrózt előnyösen steril dextrózoldat formájában használjuk fel, ami a szakember számára ismert helyről szerezhető be.
Alkalmazás módszerek
Egy endotelin peptidnek ETA és/vagy ETB receptorokkal való kölcsönhatását modulálhatjuk a találmány szerinti készítményekkel. E művelet során úgy járunk el, hogy a receptorokat egy vagy több szulfonamid gyógyászatilag megfelelő sóját, előnyösen a szulfonamidok nátriumsóját tartalmazó készítménnyel hozzuk érintkezésbe, mielőtt vagy miután a receptor egy endotelin peptiddel kerül érintkezésbe, vagy ezzel egyidejűleg.
Egy endotelin peptidnek egy endotelinreceptorhoz való kötését oly módon lehet gátolni, hogy a receptort a találmány megoldása szerinti vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazó egy vagy több készítménnyel hozzuk érintkezésbe, mielőtt vagy miután vagy azzal egyidejűleg, a receptort egy endotelin peptiddel érintkezésbe hoznánk.
Leírásunkban az endotelin által közvetített rendellenességek kezelésére szolgáló eljárást ismertetünk, amely alkalmazható többek között a magas vérnyomás, asztma, sokk, a szemben jelentkező magas vérnyomás, glaukóma, nem megfelelő retinaperfúzió és egyéb állapotok kezelésére, amelyeket bizonyos mértékben az endotelin peptid befolyásol, továbbá alkalmazhatók olyan rendellenességek kezelésére, ahol az érösszehúzódás játszik szerepet, vagy amely állapotok egy endotelin antagonista vagy agonista beadásával javíthatók.
Közelebbről, az endotelin által médiáit rendellenességek kezelésénél úgy járunk el, hogy hatásos mennyiségben valamely (IX) és (X) általános képletű szulfonamid gyógyászatilag megfelelő sóját, elővegyületét vagy egyéb megfelelő származékát tartalmazó készítményt adunk a kezelt személynek. Az endotelin által médiáit rendellenességek kezelésénél elsősorban figyelembe vehetők a magas vérnyomás szív- és érrendszeri betegségek, szívrendellenességek, ideértve a szívizominfarktust, a tüdőben mért magas vérnyomás eseteit, az eritropoietin által közvetített magas vérnyomást, a légzőszervi betegségeket és gyulladásos betegségeket, ideértve az asztma és bronchus-összehúzódás eseteit, a szemészeti betegségeket, a gyomor- és bélrendszeri rendellenességeket, veseelégtelenséget, endotoxin sokkot, menstruációs rendellenességeket, a szülészeti állapotokat, a sebeket, az anafilaxiás sokkot, a vérzés nyomán fellépő sokkot és egyéb betegségeket, amelyeknél az endotelin által közvetített fiziológiai válaszok játszanak szerepet, ezen betegségek kezelésénél hatásos mennyiségben valamely találmány szerinti vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját és gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokat tartalmazó egy vagy több készítményt adunk a kezelt betegnek. A kezeléseknél elsősorban a magas vérnyomás és a veseelégtelenség kezelése vehető figyelembe.
További előnyös módszerként említjük meg azon kezelési eljárásokat, ahol a beadott készítmények legalább egy olyan vegyületet tartalmaznak, amely gátolja az endotelin-1-nek az ETA receptorokkal való kölcsönhatását, amely vegyületek IC50-koncentrációja mintegy 10 pmol/l-nél kisebb, előnyösen 5 pmol/l-nél kevesebb, még előnyösebben mintegy 1 pmol/l-nél, legelőnyösebben 0,1 pmol/l-nél kevesebb és legelőnyösebben ez az érték 0,05 pmol/l alatt van. Az egyéb előnyös módszerek közül említjük meg azt az esetet, ahol a készítmények egy vagy több olyan vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazzák, amely vegyületek az ETa receptorokra vagy pedig az ETB receptorokra szelektív hatást fejtenek ki. Az ETA receptorokra nézve szelektív vegyületek alkalmazhatók olyan rendellenességek kezelésénél, mint a magas vérnyomás; az ETB receptorokra nézve szelektív vegyületek pedig adhatók olyan betegségek kezelésére, mint az asztma, ahol a bronchusok tágítására van szükség.
A kezelési módszereknél a szulfonamidvegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit hatásos mennyiségben adjuk készítmény formájában orális, intravénás, lokális vagy helyi kezelés útján magas vérnyomás, szív- és érrendszeri betegségek, szívrendellenességek kezelésére, ideértve a szívizominfarktust, továbbá e készítmények adhatók a légzőszervi betegségek kezelésére, ideértve az asztmát, megemlítjük továbbá a gyulladásos betegségeket, szemészeti betegségeket, gyomorés bélbetegségeket, veseelégtelenséget, az immunműködést elnyomó szerek által közvetített veseérösszehúzódást, az eritropioetin által közvetített érösszehúzódást, az endotoxin sokkot, az anaphylaktikus sokkot, a vérzés nyomán bekövetkező sokkot, a tüdőben jelentkező magas vérnyomást és egyéb betegségeket, amelyeknél az endotelin által közvetített fiziológiai válaszok játszanak szerepet, ahol a kezelt személy egy vagy több fenti betegség szimptómáit mutatja; ezen állapotok kezelésére a találmány szerinti vegyületek eredményesen adhatók. A gyógyászati készítményeket olyan mennyiségben adjuk be, amelyek a fenti betegségek egy vagy több szimptómáját képesek enyhíteni vagy megszüntetni.
A leírásban az endotelinreceptor-altípusok azonosítására és elkülönítésére alkalmas módszereket is ismertetünk. Közelebbről a (IX) és (X) általános képletű vegyületek alkalmazásával mód van arra, hogy az endotelinreceptorokat felismerjük, egymástól megkülönböztessük és elkülönítsük. Módszereket ismertetünk, amelyek segítségével az endotelinreceptorok felismerhetők, egymástól megkülönböztethetők és elkülöníthetők, e módszerekhez a (IX) és (X) általános képletű vegyieteket alkalmazzuk.
Ezen túlmenően olyan módszereket ismertetünk, amelyek alkalmazhatók olyan vegyületek azonosítására, amelyek használhatók különféle betegségek kezelésére annak következtében, hogy egy adott endotelin10
HU 227 183 Β1 receptor-altípushoz megkülönböztetett affinitással kapcsolódnak.
A találmány tárgyát képezik azon gyógyászati készítmények, ezeket tartalmazó csomagolási egységek, amelyek hatásosan adhatók egy endotelin által közvetített rendellenesség szimptómáinak enyhítésére, az endotelinhatás antagonizálására vagy egy endotelin peptidnek egy ET receptorhoz való kötődésének gátlására, ahol a készítmény a csomagoláson belül olyan hatóanyagot tartalmaz, amelynek IC50-értéke mintegy 10 pmol/l-nél kisebb és, amely készítményen felirat jelzi, hogy a készítmény az endotelinhatás antagonizálására, egy endotelin által közvetített rendellenesség kezelésére vagy egy endotelin peptidnek egy ET receptorhoz való kötődésének gátlására alkalmazható.
Előállítási módszerek
A találmány tárgyához tartozik a hidrofób szabad szulfonamidvegyületek alkálifémsóinak előállítására szolgáló eljárás is. Ezen eljárás során a szabad szulfonamidvegyületet szerves oldószerben feloldjuk, a feloldott szabad szulfonamidot egy alkálifémsó telített oldatával mossuk, majd a szerves fázisból a szulfonamidvegyület alkálifémsóját elkülönítjük. E művelethez előnyös szerves oldószerként etil-acetát vagy THF alkalmazható. Az előnyös alkálifémek közül említjük meg a nátriumot, káliumot, kalciumot vagy magnéziumot, amelyek közül a nátrium a legelőnyösebb. Egy előnyös megoldás szerint ezen művelethez telített nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát-oldatot használunk alkálifémsó oldatként. Legelőnyösebben nátriumhidrogén-karbonát-oldatot alkalmazunk.
A végtermék kinyerésénél előnyösen úgy járunk el, hogy a szerves oldószerrel készült sóoldatot szárítjuk, betöményítjük, egy vagy több szerves, vízzel nem elegyedő oldószerrel a sót kikristályosítjuk, majd szűréssel a szulfonamidsót elkülönítjük. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerként előnyösen diklór-metánt vagy dietil-étert használunk. E művelet során eljárhatunk úgy is, hogy a szulfonamidsó kinyerését követően egy tisztítási lépést is beiktatunk.
Egy előnyös megoldás szerint 4-klór-3-metil-5(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)-izoxazol-nátriumsót; N2-(3-ciano-metil-2,4,6trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2tiofénkarboxamid-nátriumsót; N2-(3-acetil-oxi-metil-2,4,6trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2tiofénkarboxamid-nátriumsót, és N2-(3-hidroxi-metil2,4,6-tri meti l-fen i I )-3-(4-kl ór-3-meti l-5-izoxazol i I szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsót állítunk elő.
A találmány szerinti megoldással szulfonamidvegyületek alkálifémsóit állítjuk elő; a szulfonamidsók közül előnyös a 4-klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamid)izoxazol-nátriumsó.
Az előnyös megoldások részletes ismertetése
Definíciók
Hacsak másként nincs definiálva, a leírásban szereplő technikai és tudományos fogalmak jelentése azonos az általában alkalmazott és a szakember által ismert jelentéssel. A leírásban említett szabadalmi leírásokat és közleményeket találmányunknál mind referenciaként tekintjük.
A megoldásunknál említett „endotelin (ET) peptidek” kifejezésen olyan peptideket értünk, amelyekben az aminosavszekvencia az endotelin-1, endotelin-2 vagy endotelin-3-ban lévő aminosavszekvenciával egyezik, és amelyek hatásos endogén érösszehúzó peptidek.
A leírásban szereplő „endotelin által közvetített állapot” kifejezés olyan állapotot jelöl, amelyet abnormális endotelinaktivitás idéz elő, vagy amelynél egy endotelinaktivitást gátló vegyület gyógyászatilag kedvező hatást biztosít. Ezen betegségek közül említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a magas vérnyomást, a szív- és érrendszeri betegségeket, asztmát, gyulladásos betegségeket, szemészeti rendellenességeket, menstruációs rendellenességeket, szülészeti állapotokat, gyomor- és bélbetegségeket, veseelégtelenséget, a tüdőben jelentkező magas vérnyomást, endotoxin sokkot, anaphylaktikus sokkot, valamint a vérzés nyomán jelentkező sokkot. Az endotelin által közvetített állapotokhoz tartoznak azok is, amelyek az endotelinszintet növelő szerekkel, mint eritropoietinnel és az immunműködést elnyomó szerekkel való kezelés nyomán lépnek fel.
A leírásban alkalmazott „egy adott betegség kezelésére hatásos mennyiségű vegyület” kifejezés azt a mennyiséget jelöli, amely elegendő az adott betegséggel kapcsolatos szimptómák enyhítésére vagy bizonyos mértékű csökkentésére. Ez a mennyiség beadható egyetlen dózis formájában vagy egy hatásos kezelési rendszer szerint. A beadott mennyiség elegendő lehet a betegség gyógyítására, de általában a betegség szimptómáinak enyhítésére adjuk. Általában ismételt beadásra van szükség ahhoz, hogy a szimptómák kívánt mértékben enyhíthetők legyenek.
Mint a fentiekben említettük, az endotelinagonista olyan vegyület, amely felerősít egy biológiai aktivitást vagy kifejt egy olyan biológiai aktivitást, amely egy endotelin peptiddel kapcsolatos.
Az endotelinantagonista olyan vegyület (gyógyszer vagy antitest), amely gátolja az endotelin által stimulált érösszehúzódást és az endotelin által közvetített egyéb fiziológiai válaszokat. Az antagonista hatását úgy fejti ki, hogy az endotelinnek egy endotelinre specifikus receptorral való kapcsolatát befolyásolja, vagy egy endotelin izopeptid bioaktivitását, vagy az erre adott fiziológiai választ, mint például az érszűkítő hatást befolyásolja. Ennek értelmében egy endotelinantagonista gátolja az endotelin által stimulált érszűkítést és egyéb válaszokat, továbbá akadályozza az endotelinnek egy endotelinspecifikus receptorhoz, így ETA receptorokhoz való kötődését, amit a szakember számára ismert módon értékelni lehet.
Egy esetleges agonista vagy antagonista hatás kimutatása a szakember számára jól ismert módszerrel történhet. így például endotelinagonista-aktivitás kimutatható egy vegyület azon képessége alapján, hogy sti11
HU 227 183 Β1 mulálja az izolált patkány thorax aorta vagy máj kapuér gyűrűszegmentek érösszehúzódását [Borges és munkatársai, Tissue selectivity of endothelin, Eur. J. Pharmacol. 165, 223-230 (1989)]. Az endotelinantagonista hatás értékelhető az endotelin által indukált érösszehúzódás gátlása alapján. Erre vonatkozó vizsgálati módszereket a példákban ismertetünk. Mint a fentiekben említettük, az előnyös IC50-értékek meghatározásánál a vizsgálati vegyületet 4 °C hőmérsékleten ET receptort hordozó sejtekkel inkubáljuk. Vizsgálati adatokat ismertetünk, amelyeket a kevésbé előnyös 24 °C hőmérsékleten végzett inkubálással kaptunk. Ezen koncentrációértékek érthető módon valamivel magasabbak, mint a 4 °C hőmérsékleten végzett műveletnél kapott koncentrációértékek.
Az endotelin biológiai hatásán vagy biológiai aktivitásán értjük az endotelin által in vivő körülmények között indukált, potencírozott vagy befolyásolt bármely aktivitást. Magában foglalja egy adott receptorhoz való kötődési képességet is, amikor is egy funkcionális választ, mint érösszehúzódást indukál. A biológiai hatás értékelése történhet in vivő vagy in vitro vizsgálati körülmények között a példákban leírtak szerint. A figyelembe vehető hatásokhoz tartozik (bár nincs ezekre korlátozva) az érösszehúzódás, az érrelaxáció és a bronchustágulás kiváltása. így például úgy tűnik, hogy az ETb receptorok az érbelhámsejtekben vannak expresszálva, és közrejátszanak az értágítás folyamatában és egyéb hasonló válaszok kialakulásában; ezzel szemben az ETA receptorok, amelyek az endotelin1-re specifikusak, a simaizomsejtekben találhatók és az érszűkítéssel hozhatók kapcsolatba. A szakirodalomból ismert bármely módszer alkalmazható ezen aktivitás kimutatására és értékelésére [lásd például Spokes és munkatársai, J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl. 5), 191-192 (1989); Spinella és munkatársai Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 7443-7446 (1991); Cardell és munkatársai Neurochem. Int. 18, 571-574 (1991); valamint lásd a leírásban bemutatott példákat],
A leírásban alkalmazott „biológiai hozzáférhetőség” kifejezés az abszorpció sebességére és mértékére utal. A biológiai hozzáférhetőség meghatározására szolgáló módszerek a szakember számára jól ismertek. így például a leírásban említett vegyületek bármelyikének biológiai hozzáférhetősége meghatározható empirikus úton oly módon, hogy a kérdéses vegyületet egy állatnak beadjuk, majd vérmintákat veszünk le az idő előrehaladásával és meghatározzuk a vérben a kérdéses vegyület koncentrációját. Az „in vivő körülmények között mért felezési idő (t1/2)” kifejezés azt az időt jelenti, amely szükséges a vegyület vérben mért koncentrációjának fele értékre való csökkenéséhez. Az intravénás beadás után kapott görbe alatti terület alapján megbecsülhetjük az orális beadás nyomán készíthető görbe alatti területet, ily módon a biológiai hozzáférhetőségre vonatkozó adatokhoz jutunk [lásd például Gibal Milo Biopharmaceutics and Pharmacology, 4. kiadás (Lea és Sediger) (1991)].
A leírásban alkalmazott „hatásosság” kifejezés a vegyület által biztosított maximális hatásra vonatkozik, a hatásosság meghatározása ismert módszerekkel történhet. így például a meghatározás történhet a vegyület tulajdonságai, valamint a receptor/hatásrendszer alapján, amit a koncentráció/hatás görbe platója tükröz. Az „in vivő körülmények között észlelt hatásosság” az állati modellekben mért hatásosságra vonatkozik, így például a vegyületek in vivő körülmények közötti hatásosságát annak alapján határozhatjuk meg, hogy a vegyületek milyen mértékben javítják a hipoxia által indukált, tüdőben mért magas vérnyomást patkányoknál, és milyen mértékben áll helyre a normális vérnyomás érték. Az in vivő körülmények közötti hatásosság ezen összefüggésben a vegyületek azon képességét jelenti, hogy milyen mértékben képesek a megnövekedett tüdőartéria-nyomást normális értékre csökkenteni [lásd például DiCarlo és munkatársai, Am. J. Physiol. 269,690-697 (1995)].
A leírásban alkalmazott IC50-érték egy adott vizsgálati vegyület azon mennyiségét, koncentrációját vagy dózisát jelenti, amely a maximális választ 50%-kal csökkenteni olyan vizsgálatban, ahol a vegyületre adott válasz mérhető, mint például az endotelinnek szövetreceptorokhoz való kötődése esetében.
Az EC50-érték egy adott kísérleti vegyület olyan dózisát, koncentrációját vagy mennyiségét jelenti, amely egy adott válasz vonatkozásában a dózistól függő válasz maximális értékét 50%-kal csökkenti, amely választ a vizsgálathoz használt, adott vegyület indukál, idéz elő vagy potencíroz.
A leírásban alkalmazott „ETA-ra szelektív szulfonamid” kifejezés olyan szulfonamidvegyületekre vonatkozik, amelyek IC50-értéke legalább 10-szer kisebb ETa vonatkozásában, mint az ETB receptoroknál mért IC50-érték.
A leírásban alkalmazott „ETB-re szelektív szulfonamid” kifejezés olyan szulfonamidvegyületekre vonatkozik, amelyek IC50-értéke legalább 10-szer kisebb az ETb receptorok vonatkozásában, mint az ETA receptoroknál kapott érték.
A leírásban alkalmazott „gyógyászatiig megfelelő sók, észterek, hidrátok, szolvátok vagy egyéb származékok” kifejezés a vegyületek olyan sóira, észtereire vagy egyéb származékaira vonatkozik, amelyek ismert módszerekkel állíthatók elő, és ahol az előállított vegyületek állatoknak vagy humán személyeknek beadva nem mutatnak számottevő toxikus hatást, és amely vegyületek gyógyászatilag hatásosak vagy pedig előgyógyszerként viselkednek. A gyógyászatiig megfelelő sókhoz tartoznak (a korlátozás szándéka nélkül említve) az alkálifém- és alkáliföldfémsók, mint például a nátriumsók, káliumsók, lítiumsók, kalciumsók és magnéziumsók; az átmenetifémsók, mint a cinksók, rézsók és alumíniumsók; a polikation ellenionsók, így például az ammónium- és szubsztituált ammóniumsók, valamint a szerves aminokkal képzett sók, mint hidroxi-alkil-aminok és alkil-aminok; a szervetlen savakkal képzett sók, mint például a sósavval és kénsavval képzett sók, a szerves savakkal képzett sók, mint például az acetátok, laktátok, maleátok, tartarátok, citrátok, aszkorbátok, szukcinátok, butirátok, valerátok és fumará12
HU 227 183 Β1 tok. Figyelembe jöhetnek itt a megfelelő észterszármazékok is.
A gyógyászatilag megfelelő előnyös sókhoz tartoznak például az Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-, klór-prokain-, kolin-, ammónium-, dietanol-amin- és egyéb hidroxi-alkil-amin-sók, az etilén-diamiη-, N-metilglukamin, prokain, N-benzil-fenetil-amin, 1-para-klórbenzil-2-pirrolidin-1 ’-il-metil-benzimidazol, dietil-amin és egyéb alkil-aminok segítségével képzett sók, a piperazin-, tri(hidroxi-metil)-amino-metánsók, az alumínium, kalcium, lítium, magnézium, kálium, nátrium-hidrogén-foszfát, dinátrium-foszfát, nátrium, cink, bárium, arany, ezüst és bizmut segítségével képzett sók. A nátriumsók, különösen az egyes vegyületek nátriumsói a legelőnyösebbek.
A leírásban alkalmazott „nátriumsók” kifejezés bármely nátriumvegyület sóira vonatkozik, ahol az ellenion Na+-iont tartalmaz, amely azonban tartalmazhat egyéb ionokat is, mint HPO;2-t; a „nátriumsó” kifejezés (és nem nátriumsók) speciálisan olyan sóra vonatkozik, amelyben az ellenion Na+-ion.
A leírásban alkalmazott „kezelés” kifejezés magában foglal minden olyan megoldást, amelynek segítségével valamely állapot, rendellenesség vagy betegség enyhíthető vagy egyéb módon előnyösen befolyásolható. A kezelés kifejezés magában foglalja a találmány szerinti készítmények gyógyászati alkalmazását is, így fogamzásgátló szerként való használatát is.
A leírásban alkalmazott kifejezés „valamely rendellenesség szimptómáinak enyhítése egy adott gyógyászati készítmény beadásával” mindenféle enyhítésre vonatkozik akár permanens vagy időleges, tartós vagy átmeneti legyen is az, ami az adott készítmény beadásának tulajdonítható vagy azzal hozható kapcsolatba.
A leírásban alkalmazott „lényegében tiszta” kifejezés a kellően homogén anyagra vonatkozik, amely a könnyen felismerhető szennyezésektől mentesnek tűnik a standard analitikai módszerek szerint vizsgálva, amelyek közül említjük meg a vékonyréteg-kromatográfiát (TLC), gélelektroforézist és a nagy teljesítményű folyadékkromatográfiát (HPLC), amely módszereket a szakemberek alkalmaznak a tisztaság értékelésére; vagy a szóban forgó anyag elegendően tiszta ahhoz, hogy a további tisztítás észlelhetően már nem befolyásolja az anyag fizikai vagy kémiai tulajdonságait, mint az anyag enzimatikus vagy biológiai hatását. A lényegében kémiailag tiszta vegyületek előállításához alkalmazott tisztítási módszerek a szakember számára jól ismertek. Egy lényegében kémiailag tiszta vegyület azonban sztereoizomerek elegyéből állhat. Ilyen esetekben további tisztítással fokozni lehet az adott vegyület specifikus hatását.
A leírásban alkalmazott „biológiai aktivitás” kifejezés egy vegyület in vivő körülmények között kifejtett aktivitására vagy a vegyületnek, készítménynek vagy egyéb elegynek in vivő beadását követően fellépő fiziológiai válaszaira vonatkozik. A biológiai aktivitás kifejezés így magában foglalja ezen vegyületek, készítmények és elegyek terápiás hatását és gyógyászati aktivitását.
A leírásban alkalmazott „egy készítmény fokozott stabilitása” kifejezés azt jelenti, hogy a készítményben lévő hatóanyag százaléka (a szakember számára jól ismert módszerekkel, mint nagy teljesítményű folyadékkromatográfia, gázkromatográfia és hasonlókkal meghatározva) a készítmény előállítását követően egy adott időpontban lényegesen nagyobb, mint egy másik készítményben lévő ugyanezen hatóanyag százaléka a készítmény előállítását követően ugyanezen időpontban mérve. Ilyen esetekben az előző készítménnyel kapcsolatosan azt mondjuk, hogy fokozott stabilitást mutat az utóbbi készítményhez viszonyítva.
A leírásban alkalmazott „előgyógyszer kifejezés olyan vegyületet jelent, amely in vivő beadás után metabolitikus vagy egyéb átalakulás következtében az adott vegyület biológiailag, gyógyászatilag vagy terápiásán hatásos alakjává alakul át. Egy előgyógyszer előállításánál a gyógyászatilag hatásos vegyületet oly módon alakítjuk át, hogy metabolitikus folyamatokkal az előgyógyszerből a hatóanyag regenerálható legyen. Az előgyógyszer készítésének célja, hogy megváltoztassa a vegyület metabolitikus stabilitását vagy a hatóanyag szállítás során mutatott jellemzőit, továbbá, hogy maszkírozza a mellékhatásokat és a toxicitást, javítsa a gyógyszer ízét vagy befolyásolja a hatóanyag egyéb jellemzőit és tulajdonságait. Egy adott vegyület farmakodinamikai tulajdonságai és in vivő körülmények között mutatott metabolizmusa ismeretében a szakember kialakíthat az adott vegyület vonatkozásában különféle előgyógyszereket [lásd például Nogrady és munkatársai Medicinái Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 388-392 New York (1985)]. így például 4-amino-N-(2-tiazolil)-benzolszulfonamid (szultafiazol) vonatkozásában a szukcinil-szulfadiazol egy előgyógyszert képez, amely megváltozott transzportjellemzőkkel bír.
A leírásban alkalmazott „sav izoszter” kifejezés olyan csoportra vonatkozik, amely a fiziológiás pH-nál számottevően ionizálva van. A megfelelő sav izoszterekre példaként említjük meg a szulfo-, foszfono-, alkilszulfonil-karbamoil-, tetrazolil-, aril-szulfonil-karbamoilvagy heteroaril-szulfonil-karbamoil-származékokat.
A leírásban szereplő „halogén vagy halogenid” kifejezés halogénatomokra, így fluoratomra, klóratomra, brómatomra és jódatomra vonatkozik.
A leírásban alkalmazott „pszeudohalogenidek” kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek lényegében a halogenidekhez hasonlóan viselkednek. Ezen vegyületeket a halogenidekhez hasonlóan lehet alkalmazni és kezelni (X, ahol X jelentése halogénatom, mint klóratom vagy brómatom). A pszeudohalogenidekhez tartoznak (korlátozás nélkül említve) a cianid-, cianát-, tiocianát-, szelenocianát- és azidcsoportok.
A leírásban alkalmazott „halogén-alkil” kifejezés olyan rövid szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik, amelyekben egy vagy több hidrogénatom halogénatommal van helyettesítve, a korlátozás szándéka nélkül említjük meg ezek közül a klór-metil-, trifluor-metil-, 1 -klór-2-fluor-etil-csoportot és hasonlókat.
HU 227 183 Β1
Az „alkil” megjelölés alifás szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, előnyösen 1-12 szénatomosak. Az alkilcsoportok közül előnyösek a rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek 1-mintegy 6 szénatomosak. Az elágazó láncú megjelölés azt jelenti, hogy egy egyenes láncú alkilcsoporthoz egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport, mint metil-, etil- vagy propilcsoport kapcsolódik. Az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet, szubsztituensként például egy vagy több halogénatom, karboxil-, formil-, szulfo-, szulfino-, karbamoil-, amino- vagy imincsoport lehet jelen. Az alkilcsoportokra példaként említjük meg a metil-, etil- és propilcsoportot.
A leírásban alkalmazott „rövid szénláncú” kifejezés 6 vagy ennél kevesebb szénatomot tartalmazó alkil-, alkenil- és alkinilcsoportokra vonatkozik. Némely esetben e kifejezést aril- vagy heteroarilcsoportokra is alkalmazzák, amelyek a gyűrűben 6 vagy ennél kevesebb atomot tartalmaznak. A rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil- és rövid szénláncú alkinilcsoport megjelölés mintegy 6 szénatomnál kevesebb szénatomból álló láncra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportokat tartalmazó vegyületek, amelyekben rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú alkinilrészek vannak.
A leírásban alkalmazott „alkenil” kifejezés szénszén kettős kötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyek lehetnek egyenesek vagy elágazó láncúak, és a láncban mintegy
2-10 szénatomot tartalmaznak. Előnyösek a láncban a
2- mintegy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok. Az elágazó láncú kifejezés azt jelenti, hogy egy lineáris alkenilcsoporthoz egy vagy több rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkenilcsoport kapcsolódik. Az alkenilcsoportok szubsztituálva lehetnek egy vagy több szubsztituenssel, amelyek közül a korlátozás szándéka nélkül említjük meg a halogénatomokat, karboxil-, formil-, szulfo-, szulfino-, karbamoil-, amino- és iminocsoportokat. Az alkenilcsoportok közül példaként említjük meg az etenil-, propenil- és butenilcsoportot.
A leírásban alkalmazott „alkinil” kifejezés szén-szén hármas kötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyek lehetnek egyenesek vagy elágazó láncúak, és mintegy 2-10 szénatomos láncból állnak. Az elágazó láncú megjelölés azt jelenti, hogy egy egyenes láncú alkinilcsoporthoz egy vagy több rövid szénláncú alkil-, alkenil-vagy alkinilcsoport kapcsolódik. Az alkinilcsoportokra példaként említjük meg az etinilcsoportot.
A leírásban alkalmazott „arilcsoport” kifejezés egy gyűrűből vagy több gyűrűből álló aromás szénhidrogén gyűrűs csoportokra vonatkozik, amelyek 3-15 vagy
3- 16, előnyösen 5-10 szénatomból állnak. Az arilcsoportokhoz tartoznak a korlátozás szándéka nélkül említve olyan csoportok, mint a fenil-, szubsztituált fenil-, naftil-, szubsztituált naftilcsoport, amelyek szubsztituensként rövid szénláncú alkilcsoportot, halogénatomot vagy rövid szénláncú alkoxicsoportot hordozhatnak. Az arilcsoportok közül előnyösek azok a rövid szénláncú arilcsoportok, amelyek a gyűrűs szerkezetben 7-nél kevesebb szénatomot tartalmaznak.
A leírásban az „alkil-, alkoxi-, karbonil- és így tovább megjelöléseket a szakember által általában értelmezett módon alkalmazzuk. így például az alkilcsoport kifejezést egy vagy több szénatomból álló telített szénláncokra vonatkoztatjuk; a szénláncok lehetnek egyenesek vagy elágazóak, vagy tartalmazhatnak gyűrűs részeket vagy lehetnek gyűrűsek.
A leírásban szereplő „cikloalkilcsoport” megjelölés telített gyűrűs szénláncokra vonatkozik; a cikloalkenil és cikloalkinil megjelölés olyan gyűrűs szénláncokra vonatkozik, amelyekben legalább egy telítetlen kettős vagy hármas kötés van jelen. A szénlánc gyűrűs része 1 vagy 2 vagy több kondenzált gyűrűt is tartalmazhat.
A leírásban szereplő „cikloalkenil” megjelölés nem aromás, egy gyűrűből vagy több gyűrűből álló gyűrűs rendszerre vonatkozik, amelyekben egy szén-szén kettős kötés és mintegy 3-10 szénatom van jelen. A monociklusos cikloalkenilgyűrűkre példaként említjük meg a ciklopentenil- vagy ciklohexenilcsoportot; előnyös a ciklohexenilcsoport. A több gyűrűből álló cikloalkenilcsoportokra példaként említjük a norbornilenilcsoportot. A cikloalkenilcsoport szubsztituálva lehet egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal vagy alkilcsoporttal.
A leírásban alkalmazott „halogén-alkil-csoport” kifejezés olyan rövid szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik, amelyekben egy vagy több hidrogénatom helyett halogénatom áll - a korlátozás szándéka nélkül - ezek közül megemlítjük a klór-metil-, trifluor-metil-, 1-klór-2fluor-etil-csoportot és hasonlókat.
A leírásban alkalmazott „halogén-alkoxi-csoport” kifejezés olyan RO- általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R jelentése egy halogén-alkil-csoport.
A leírásban alkalmazott „karboxamido” kifejezés RpCONH2 általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R jelentése alkil- vagy arilcsoport, előnyösen rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú arilcsoport és p értéke 0 vagy 1.
A leírásban szereplő „alkil-amino-karbonil-csoport” kifejezés -C(O)-NHR általános képletű csoportot jelöl, amelyben R jelentése alkilcsoport, előnyösen rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport, előnyösen rövid szénláncú arilcsoport.
A leírásban szereplő „dialkil-amino-karbonilcsoport” megjelölés olyan -C(O)NR’R általános képletű csoportot jelöl, amelyben R’ és R jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport, előnyösen rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú arilcsoport.
A fentiekben szereplő „alkoxi-karbonil-csoport” megjelölés -C(O)OR általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R jelentése alkil-, előnyösen rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport, előnyösen rövid szénláncú arilcsoport.
A fentiekben szereplő „alkoxi- és „tioalkoxi megjelölés RO- és RS általános képletű csoportokra vonatkozik, amelyekben R jelentése alkil-, előnyösen rövid
HU 227 183 Β1 szénláncú alkil- vagy arilcsoport, előnyösek a rövid szénláncú arilcsoportok.
A fentiekben szereplő „halogén-alkoxi-” kifejezés olyan RO- általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R jelentése halogén-alkil-csoport.
A fentiekben szereplő „amino-karbonil-’’ kifejezés -C(O)NH2 képletű csoportot jelent.
A fentiekben szereplő „cikloalkil” megjelölés telített gyűrűs szénláncokra vonatkozik; a cikloalkenil- és cikloalkinil megjelölés legalább egy telítetlen kettős vagy hármas kötést tartalmazó gyűrűs szénláncot jelent. A szénlánc gyűrűs része tartalmazhat 1 vagy 2 vagy több kondenzált gyűrűt is.
A leírásban szereplő „alkilén-dioxi-csoport” megjelölés olyan -O-alkil-O-csoportra vonatkozik, amelyben az alkilcsoport a fentiek szerint definiált. Az alkiléndioxi-csoportban egy vagy mindkét oxigénatom helyettesíthető hasonló tulajdonságú atommal vagy csoporttal, mint S, N, NH, vagy Se. Példaként ezen típusú alkilén-dioxi-csoportokra említjük meg az etilénbisz(szulfandiil)-csoportot. Az alkilén-tioxi-oxi-csoport megjelölés —S-alkil-O—, —O-alkil-S— csoportot jelöl, az alkilén-ditioxi megjelölés pedig -S-alkil-S-csoportot jelent.
A leírásban szereplő heteroaril megjelölés olyan aromás monociklusos vagy kondenzált gyűrűs rendszert jelent, ahol a gyűrűs rendszerben lévő egy vagy több szénatom helyett egyéb szénatomtól eltérő elem, így például nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom áll. Előnyösek azok a gyűrűs csoportok, amelyek egy vagy több kondenzált gyűrűt tartalmaznak és amelyekben gyűrűnként mintegy 3-7 tag van. Az árucsoportokhoz hasonlóan a heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak. A heteroarilcsoportokra példaként említjük meg a pirazinil-, pirazolil-, tetrazolil-, furil-, (2- vagy 3)-tienil-, (2-, 3- vagy 4)-piridil-, imidazolil-, pirimidinil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, kinolinil-, indolil-, izokinolil-, oxazolil- és 1,2,5-oxadiazolilcsoportot. A heteroarilcsoportok közül előnyösek az 5-6 tagú, nitrogéntartalmú gyűrűk, mint a pirimidinilcsoport.
A fentiekben szereplő „alkoxi-karbonil” megjelölés alkil-O-CO- csoportot jelent. Az alkoxi-karbonil-csoportokra példaként említjük meg a metoxi- és etoxi-karbonil-csoportot.
A fentiekben szereplő „karbamoil” megjelölés -CONH2 csoportot jelent. A fentiekben ismertetett csoportokhoz hasonlóan ezen csoport is adott esetben szubsztituálva lehet. A szubsztituált karbamoilcsoportot a -CONY2Y3 képlettel jelöljük, ahol a képletben Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, ciano-(rövid szénláncú alkil)-, aril-alkil-, heteroaralkil-, karboxi-(rövid szénláncú alkil)-, karboxi(arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil)-, karboxi-(karboxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil)-, karboxi-(hidroxilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil)-, karboxi-(heteroarilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil)-, karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-, alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú alkil)- vagy alkoxi-karbonil-(arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil)-csoport azzal a feltétellel, hogy Y2 és Y3 közül csak az egyik jelenthet hidrogénatomot, és amennyiben Y2 és Y3 közül az egyik jelentése karboxi-(rövid szénláncú alkil)-, karboxi-(arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil)-, karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-, alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú alkil)- vagy alkoxikarbonil-(arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil)-csoport, úgy Y2 és Y3 közül a másik jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. Y2 és Y3 jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, ciano(rövid szénláncú alkil)-, aril-alkil-, heteroaralkil-, karboxi-(rövid szénláncú alkil)-, karboxi-(arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil)- vagy karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-csoport.
A) A szulfonamidvegyületek sói
A találmány szerinti megoldásnál a készítményekhez és a kezelési eljárásokhoz a szulfonamidvegyületek sóit, előnyösen nátriumsóit alkalmazzuk.
Az in vitro kötési vizsgálatok eredménye szerint a leghatásosabb vegyületekben R1 jelentése brómatom vagy klóratom. Az in vivő alkalmazásra szánt vegyületekben R1 jelentése előnyösen klóratom.
A bemutatott vegyületek közül előnyösek azok, amelyek mintegy 10 pmol/l koncentrációnál mintegy 50%-os mértékben gátolják vagy fokozzák az endotelin által közvetített aktivitást, még előnyösebben ez a koncentrációérték mintegy 1 pmol/l-nél vagy 0,1 pmol-nél kevesebb, még előnyösebb az az eset, ha a koncentráció 0,01 pmol/l-nél kevesebb, legelőnyösebb esetben a koncentráció mintegy 0,001 pmol/l vagy ennél kevesebb. Mint a leírásban említettük, az in vitro vizsgálatoknál meghatározott IC50-koncentráció értéke nem mutat lineáris összefüggést az inkubálás hőmérsékletével. A fent említett előnyös koncentrációértékek a 4 °C hőmérsékleten végzett vizsgálatokra vonatkoznak. Amennyiben a vizsgálatokat 24 °C hőmérsékleten végezzük, úgy valamivel magasabb IC50-koncentrációkat kapunk (lásd az 1. táblázat adatait). Ennek értelmében az előnyös IC50-koncentrációértékek legalább 10-szer magasabbak.
A legelőnyösebb vegyületekhez tartoznak azok, amelyek ETA vonatkozásában szelektívek, azaz az ETa receptorokhoz már lényegesen alacsonyabb koncentrációértéknél kapcsolódnak (ahol az IC50 értéke legalább 10-szer, de előnyösen 100-szor alacsonyabb), mint amely koncentrációértéknél az ETB receptorokkal kapcsolatba lépnek. Előnyösnek tekintjük azokat a vegyületeket, amelyeknél az ETA receptorokkal való kapcsolódásra vonatkozó IC50-koncentrációérték mintegy 10 pmol/l alatt, előnyösen 1 pmol/l alatt, még előnyösebben 0,1 pmol/l alatt van, ugyanakkor azonban e vegyületek ETB receptorokra vonatkozó IC50koncentráció értéke 10 pmol/l-nél nagyobb vagy előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél az ETB receptorokkal való kölcsönhatás IC50-értéke mintegy 10 pmol/l alatt, előnyösen 1 pmol/l alatt, még előnyösebben 0,1 pmol/l alatt van, azonban ugyanakkor az ETA receptorokkal való kölcsönhatás IC50-értéke mintegy 10 pmol/l feletti.
HU 227 183 Β1
Az előnyös vegyületekhez tartoznak azok is, amelyek az ETb receptorra nézve szelektívek vagy az ETB receptorokhoz való kapcsolódásnál mintegy 1 pmol/l vagy ennél kisebb IC50-értéket adnak. Az ETB receptorokra nézve szelektív vegyületek az ETB receptorokkal 5 való kapcsolódás során legalább 10-szer kisebb IC50koncentrációértéket adnak, mint amilyen koncentrációval az ETa receptorokkal reagálnak. Ezen előnyös vegyieteknél R2 jelentése alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szénláncú halogén-alkilcsoport, halogén- vagy hidrogénatom; és R1 jelentése halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése brómatom vagy klóratom, előnyösen klóratom.
Mindegyik megoldásnál az előnyös szubsztituensek megválasztása történhet az 1. táblázat figyelembevételével, amelyben kedvező hatású vegyületeket mutatunk be példaként. Az 1. táblázatban szereplő vegyületek közül előnyösek azok, amelyek a legnagyobb hatást mutatják, és azok a szubsztituensek az előnyösek, amelyek a legnagyobb hatású vegyületeken vannak jelen.
1. táblázat
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-bróm-tiofén-2-szulfonamid 0,314 2,26
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(2’-tienil)-tiofén-2-szulfonamid 5,1 0,363
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-fenoxi-tiofén-2-szulfonamid 0,103 3,46
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-benzo-furán-2-szulfonamid 5,22 38,4
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-furán-2-szulfonamid 3,13 -
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-fenil-furán-2-szulfonamid 0,857 2,43
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-furán-2-szulfonamid 0,75 88,1
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2,5-dimetil-furán-3-szulfonamid 0,46 36,5
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(fentio)-furán-2-szulfonamid 5,0 7,0
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-1-(fenil)-pirrol-2-szulfonamid 18,1 8,7
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-1-(4’-izopropil-fenil)-pirrol-2-szulfonamid 11,4 0,166
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-1-(4’-izopropil-fenil)-pirrol-3-szulfonamid 0,838 0,211
(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-1-(4’-bifenil)-pirrol-2-szulfonamid 9,17 7,84
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-tiofénszulfonamid 0,095±0,07 27,7±15,0
N-(4-Bróm-5-metil-3-izoxazolil)-tiofén-2-szulfonamid 0,211 27,3
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-tiofén-3-szulfonamid 0,135 23,4
5-(3-lzoxazolil)-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2-tiofénszulfonamid 5,6 6,7
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(2-piridil)-tiofén-2-szulfonamid 3,84 2,70
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4,5-dibróm-tiofén-2-szulfonamid 0,281 2,58
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-klór-3-metil-benzo[b]tiofén-2-szulfonamid 0,96 1,63
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-klór-benzamido-metil)-tiofén-2-szulfonamid 0,311 2,57
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-benzolszulfonil-tiofén-2-szulfonamid 0,383 -
4-Bróm-5-klór-N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-tiofén-2-szulfonamid 0,359 2,67
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2,5-dimetil-tiofén-3-szulfonamid 0,0956 7,8
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4,5-diklór-tiofén-2-szulfonamid -0,45 -4,9
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-bróm-2,5-diklór-tiofén-3-szulfonamid -0,28 10,4
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2,5-diklór-tiofén-3-karboxamid -0,39 -2,62
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-{3-[1 -metil-5-(trifluor-metil)-pirazolil}-tiofén-2szulfonamid -6,7 -0,36
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-benzolszulfonil-tiofén-2-szulfonamid 0,570 0,333
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(karbo-metoxi)-tiofén-3-szulfonamid 0,0208 98,1
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil-5-fenil-tiofén-2-szulfonamid 2,55 1,29
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(N-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,0054 18,8
N-(4-Bróm-5-metil-3-izoxazolil)-2-(N-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid - -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(N-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid - -
HU 227 183 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-(karboxil)-tiofén-3-szulfonamid 2,64 >-100
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(karbo-metoxi)-tiofén-3-szulfonamid - -
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-(N-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,0182 -170
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-(karbo-metoxi)-tiofén-3-szulfonamid 0,367 -
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(karboxi)-tiofén-3-szulfonamid -0,6 -67
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(4-metoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,002 2,12
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(3-metoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,003 5,86
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(2-metoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0116 13,2
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(N-benzil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,013 12,7
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(4-etil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0016 0,849
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(4-bifenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0376 0,912
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-3-metoxi-tiofén-2-szulfonamid 2,5 45,5
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-etil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 3,23 0,0855
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-fenil-tiofén-2-szulfonamid 0,0547 11,1
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-fenil-tiofén-2-szulfonamid 0,224 1,17
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-benzo[b]tiofén-2-szulfonamid 7,22 11,1
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-fenil-tiofén-3-szulfonamid - -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(N-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid - -
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-benzil-tiofén-2-szulfonamid - -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-karboxi-tiofén-3-szulfonamid - -
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4’-izopropil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 1,6 0,3
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-(4’-izopropil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 5,5 1,3
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4’-propil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 5,6 0,51
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-toluil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid <0,01** 1,67**
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(4-izopropil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid <0,01** 1,13**
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-terc-butil-fenil)-amino-karbonil-tiofén-3- szulfonamid 0,011** 2,82**
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-butil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,044** 2,84**
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(4-szek-butil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid -0,008** 1,76**
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-metil-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,167 16,6
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-metil-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,0486 3,5
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-etil-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,0067 5,13
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-n-benzil-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,0182 -1
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-butil-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,0226 -3
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-izopropil-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,005 0,031 5,7 10,71
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-n-propil-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,024 0,0741 7,95 16,61
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-etil-benzil)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,0481 1,11
HU 227 183 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-benzo[b]tiofén-3- 0,0015±0,0014 0,324±0,78
szulfonamid 0,0074±0,00111 0,939±0,2621
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-benzo[b]tiofén-3- szulfonamid 0,0131 1,21
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-etil-5-metil-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 1,89±0,4311 54,3±2,61
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-benzo[b]tiofén-3- szulfonamid 0,011±0,0051 0,936±0,0951
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3,4-dimetoxi-benzil)-benzo[b]tiofén-3- szulfonamid 0,021±0,0171 2,94±1,321
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(benzo[b]tien-2-il-tiofén-2-szulfonamid 161 0,801
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-metoxi-benzil)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,0511 1,51
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-metoxi-benzil)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,191 2,21
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-(4-klór-benzil)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid 0,211 4,71
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-dimetil-amino-benzil)-benzo[b]tiofén-3- 0,0411 1,31
szulfonamid 0,014 0,477
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-etil-benzo[b]furán-szulfonamid 0,15 221
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-fenil-benzo[b]tiofén-szulfonamid 0,9321 46,81
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-6-metoxi-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil]- benzo[b]tiofén-3-szulfonamid —2est1 2,391
N-(4-Klór-5-metil-3-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-benzo[b]tiofén-3- szulfonamid 0,00551 0,3641
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-metoxi-karbonil-tiofén-3-szulfonamid 0,631 53,2
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-(4-propil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,9621 0,4351
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(fenil-tio)-tiofén-2-szulfonamid 0,08011 3,681
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-3-(fenil-amino-karbonil)-tiofén-2-szulfonamid 0,163 >100
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-tolil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,00116 0,01051 2,93 141
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-metoxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 8,69 26,31 0,363 2,41
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(3-metoxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 3,26 23,41 0,776 4,71
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(3-tienil)-tiofén-2-szulfonamid 4,49 0,380
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-metil-tiofén-2-szulfonamid 0,651 7,15
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(fenetil)-tiofén-2-szulfonamid 0,16 0,6761 10,77 37,21
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-(fenetil)-tiofén-2-szulfonamid 6,64 3,97
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,00336 11,3
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2,5-dimetil-4-fenil-tiofén-3-szulfonamid 1,40 -100
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(metil)-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,188 16,0
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(a-hidroxi-benzil)-tiofén-3-szulfonamid 0,337 9,37
N-(4-Bróm-5-metil-3-izoxazolil)-5-(4-metil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 7,10 15,81 0,3593 0,251
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-fenil-tiofén-2-szulfonamid 3,53 36,61 0,417 2,41
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil)]-tiofén-2-szulfonamid 6,39 6,311 0,0835 0,2821
N,N’-bisz{3-[(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-amino-szulfonil]-tien-2-il}-karbamid 0,0692 0,2951 0,290 1,191
HU 227 183 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(hidroxi-metil)-tiofén-3-szulfonamid 0,160 1,551 44,1
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(2-formil-fenil)-tiofén-3-szulfonamid 3,46 12,311 0,529 1,28±0,711
N,N’-bisz{3-[3,4-(Dimetil-5-izoxazolil)-amino-szulfonil]-2-il}-karbamid 1,01±1,03 2,71 3,7±2,7 5,91
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[(3-metoxi-anilino)-metil]-tiofén-3-szulfonamid 0,214 0,9331 5,34 7,71
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(3-amino-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,537 1,441 1,07 2,631
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-tiofén-2- 0,794 12,0
szulfonamid 5,91 15,51
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(3,3-dimetil-butin-1 -il)-tiofén-2-szulfonamid 1,12 7,241 24,0 35,51
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(2-metoxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,381 1,097
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(2-tolil)-tiofén-2-szulfonamid 0,432 0,313
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-karboxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0621 >1001
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-karboxil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,211 201
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,841 >1001
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(5-dimetil-amino-1 -naftil)-szulfonil-aminokarbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,971 3,9
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(5-metil-2-tienil)-tiofén-2-szulfonamid 171 0,211
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil)-amino-karbonil]-tiofén- 3-szulfonamid 0,0171 9,81
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenoxi-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,00731 6,01
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-tiofén-2-szulfonamid 0,501 791
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-tiofén-2-szulfonamid 8,11 3,21
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-benzil-tiofén-2-szulfonamid 1,61 391
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(3-tolil)-tiofén-2-szulfonamid 151 4,21
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-tiofén-3-szulfonamid 0,271 7,71
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-benzoil]-tiofén-3- szulfonamid 2,01 151
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-hidroxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0131 381
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenoxi-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 6,11 >~501
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(5-etil-tien-2-il)-tiofén-2-szulfonamid 241 7,71
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-benzoil-amino-karbonil]- tiofén-3-szulfonamid 0,0891 371
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenoxi-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,00651 7,41
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(1-pentil)-tiofén-2-szulfonamid 291 5,61
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-5-(5-etil-tien-2-il)-tiofén-2-szulfonamid 121 0,711
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3- szulfonamid 0,00911 5,51
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenoxi-karbonil-amino]- tiofén-3-szulfonamid 0,0871 5,91
HU 227 183 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-klór-3,4-metilén-dioxi)-fenoxi-metil]-tiofén-3- szulfonamid 131 0,761
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[transz-(3,4-metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofén-3- szulfonamid 0,141 1,41
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(1-naftil)-tiofén-2-szulfonamid 141 1,41
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(3-nitro-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 261 4,51
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil-karbamid]-tiofén-3- szulfonamid 0,571 1,31
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0211 6,51
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-metoxi-karbonil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid >1001 17
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-karboxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid >1001 311
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-tolil-amino-karbonil)-tiofén-2-szulfonamid 281 8,61
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(2-metil-furanil)-tiofén-2-szulfonamid 321 7,51
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-oxi-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 421 121
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-etoxi-karbonil-3- szulfonamid 231 6,21
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-piperazin-1 -il]karbonil}-tiofén-3-szulfonamid 201 >~1001
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-amino-tiofén-3-szulfonamid 141 6,21
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(benzil-oxi-metil)-tiofén-2-szulfonamid 121 9,01
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{1-ciano-1-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-acetil}-tiofén- 3-szulfonamid 2,11 271
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid 0,211 9,21
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-dimetil-amino)-fenoxi-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 1,41 601
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-1-metil-indol-2-szulfonamid 771 ~1001
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil-2-(ciklohexil-oxi-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,441 341
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3-hidroxi-(3,4-metilén-dioxi)-fenil-etil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0531 161
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-karboxil-1-metil-indol-3-szulfonamid 0,591 1041
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-oxa-ciklohexil)-oxi-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 1,371 -
N-(2-[3,4-(Metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid 1,81 32,51
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetil}-tiofén-3- szulfonamid-oxim - -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-tolil)-amino-karbonil]-1 -metil-indol-3szulfonamid 31,31 14,71
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,0231 151
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-1-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-indol-2-szulfonamid 5,291 18,61
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenoxi)-karbonil)]-tiofén-3-szulfonamid 1221 9,71
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenil)-acetil]-tiofén-3-szulfonamid 0,0431 10,11
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-2-szulfonamid 1,641 22,81
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonamid 1,21 151
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-transz-sztiril)-tiofén-2-szulfonamid 0,941 0,661
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-fenetil)-tiofén-2-szulfonamid 0,3471 9,41
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenil)-acetil]-tiofén-3-szulfonamid 0,1981 9,131
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-metoxi-fenil)-acetil]-tiofén-3-szulfonamid 0,0301 19,11
HU 227 183 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-fenetil)-5-(4-tolil)-tiofén-2-szulfonamid 6,11 2,091
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-benzil)-5-(4-tolil)-tiofén-2-szulfonamid 4,691 1,561
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-transz-sztiril)-5-(4-tolil)-tiofén-2- szulfonamid 6,91 1,581
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,3-(etilén-dioxi)-3,4-metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén- 3-szulfonamid 0,1281 2,091
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3-(dimetil-amino)-3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]- tiofén-3-szulfonamid 20,91 -1001
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{«-hidroxi-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetil}-tiofén- 3-szulfonamid 2,51 301
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(5-metil-3-izoxazolil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0561 9211
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-hidroxi-6-piridazinil)-amino-karbonil]-tiofén- 3-szulfonamid 0,0661 81,31
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-metilén-dioxi)-fenil]-amino-karbonil}- tiofén-3-szulfonamid 0,0101 31,61
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-{[3,4-(metilén-dioxi)-fenoxi]-metil}-tiofén-2- szulfonamid 0,5131 9,61
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil)-(cinnamil)]-tiofén-3-szulfonamid 0,261 0,4131
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4,5-dimetoxi-2-metoxi-karbonil-fenil)-amino- karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,551 -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-amino-karbonil]tiofén-3-szulfonamid 0,131 -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[4,5-dimetoxi-2,4,5-dimetoxi-2-metoxi-karbonil)- fenil]-fenil-amino-karbonil}-tiofén-3-szulfonamid 3,801 -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[2-karboxil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil]-amino- karbonil}-tiofén-3-szulfonamid 1,431 -
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-2-szulfonamid 0,2361 181
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[3,4-(metilén-dioxi)-transz-sztiril]-tiofén-2- szulfonamid 0,2181 101
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-[(4-metil)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid 0,1061 40,11
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil]-amino-karbonil}- tiofén-3-szulfonamid 0,0321 -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0271 0,141
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-ciano-4,5-dimetoxi-fenil)-amino-karbonil]- tiofén-3-szulfonamid 0,00391 12,21
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-(4-tolil-acetil-fenil)-tiofén-3-szulfonamid 0,00271 29,21
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid 0,02731 12,21
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2,4-dimetoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,1581 63,11
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-metil-6-piridil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0231 43,71
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-hidroxi-4-metil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0061 -
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[2-ciano-4,5-(metilén-dioxi)-fenil]-amino- karbonil}-tiofén-3-szulfonamid 0,00341 40,41
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-amino-karbonil]- tiofén-3-szulfonamid 0,00301 3551
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-karboxamido-4,5-dimetoxi-fenil-amino- karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,0111 611
HU 227 183 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid 0,00271 17,41
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid 0,00041 4,81
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid 0Ό0081 3,61
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)]-fenil-amino-karbonil-3- tiofénszulfonamid 0,00731 9,21
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3- szulfonamid 0,00321 91
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-6-(2-acetoxi-etil)-fenil-amino- karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,00451 25,71
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-6-(2-(2-hidroxi-etil)-fenil- amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,00561 16,81
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3,5-dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid 0,0451 17,71
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,5-dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid 0,0071 181
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metánszulfonil-(amino-metil)-4,5-(metilén- dioxi)-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,00681 19,81
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-ciano-metil-4,5-(metilén-dioxi)-6-ciano-metil]- fenil-amino-karbonil-3-tiofén-szulfonamid 0,00381 251
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-hidroxi-propil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-amino- karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,00731 8,31
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofén-2- szulfonamid ~0,11 ~θ1**
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-2- szulfonamid ~0,11** ~51**
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-{[2-propil-4,5-(metilén-dioxi)-fenoxi]-metil}- tiofén-2-szulfonamid ~q 21** -^Ί 51**
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-6-(2-acetoxi-etoxi)-fenil- amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 02*** ~181
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil- amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid -0,011“ ~181
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-ciano-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3- szulfonamid ~0,31“ ~0,71
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{2-[(dimetil-amino)-karbonil-metil]-4,5-(metilén- dioxi)-fenil-amino-karbonil}-tiofén-3-szulfonamid 0,0091 13,81
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-hidroxi-imino]- tiofén-3-szulfonamid 0,7941 6,491
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3- szulfonamid 0,06191 8,901
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2-hidroxi-metil)-4,5-(metilén-dioxi)-cinnamil- tiofén-2-szulfonamid 0,07951 3,241
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-{2-[(tetrahidro-4H-pirán-2-il-oxi)-metil]-4,5- (metilén-dioxi)-cinnamil}-tiofén-2-szulfonamid 0,09671 4,14
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2,4-dimetil-fenetil)-tiofén-2-szulfonamid 0,1006 4,301
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2,4-dimetil-cinnamil)-tiofén-2-szulfonamid 0,1801 2,971
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil-cinnamil)-tiofén-3-szulfonamid 0,1661 2,971
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[(2,4-dimetil-fenoxi)-metil]-tiofén-2-szulfonamid 0,3461 7,451
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2,4-dimetil-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonamid 0,3081 4,481
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-5-(fenil-amino-karbonil)-tiofén-2-szulfonamid 28,11 60,61
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[p-acetoxi-2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-sztiril]- tiofén-3-szulfonamid 0,00544 3,741
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2,3,4-trimetoxi-6-ciano)-fenil-amino-karbonil]- tiofén-3-szulfonamid 0,0001691 12,51
HU 227 183 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-(ciano)-fenil]-benzo(b]tiofén-3-szulfonamid 6,331 8,821
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-benzo[b]tiofén-3- szulfonamid 0,5501 52,61
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2-tolil)-tiofén-2-szulfonamid 0,3241 55,11
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(3-tolil)-tiofén-2-szulfonamid 0,8321 21,21
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2-tolil)-tiofén-2-szulfonamid 0,3021 31 %@1001
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(3-metoxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,3341 **
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(3-metoxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 1,321 56,31
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2-metoxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 1,711 59,11
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-etil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,184 43,91
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-propil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,0873 8,481
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izopropil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,218 28,31
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-butil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,160 6,111
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3- szulfonamid 0,003281 34,31
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3- szulfonamid 0,0006261 8,271
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid 0,0002381 3,821
N-(4-Klór-5-metil-3-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3- szulfonamid 0,0006251 3,691
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofén-3- szulfonamid 0,08041 3,281
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil-fenetil)-tiofén-3-szulfonamid 0,05551 3,481
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-karbonil-2,6-dimetil)-fenil-amino- karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,0002661 9,781
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(fenoxi-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 4,411 31 %@1001
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(fenoxi-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 2,711 20%@1001
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-{[3,4-(metilén-dioxi)-fenoxi]-karbonil}-tiofén-3- szulfonamid 3,611 33% @1001
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-metil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,6841 1051
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-metil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 1,201 1111
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2,4-dimetil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,2911 43,21
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-metoxi-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,7611 29%@1001
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-metoxi-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,791 901
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 1,731 1111
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 5,281 13%@1001
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 2,51 33%@1001
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 3,21 43%@1001
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2,4-dimetil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,6481 68,51
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[(2,4-dimetil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,2741 21 %@1001
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[2-propil-4,5-(metilén-dioxi)-fenoxi]-karbonil}- tiofén-3-szulfonamid 0,1381 11,91
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-metoxi-karbonil-2,4,6-trimetil-fenil-amino- 0,0003211 1,6,51
karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,000921 -
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2,4-dimetil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,1001 60,31
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-(fenoxi-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 2,851 31 %1
HU 227 183 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ) ETb (μΜ)*
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izobutil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,08231 2,761
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izopentil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,1551 3,311
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[(2,4,6-trimetil-fenoxi)-metil]-tiofén-2- szulfonamid 0,04571 4,681
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2,4,6-trimetil-fenoxi)-metil]-tiofén-3- szulfonamid 0,05621 3,391
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2,4,6-trimetil-cinnamil)-tiofén-2-szulfonamid 0,04901 1,861
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2-metil-4-propil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,04681 3,631
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izobutil-2-metil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,04681 1,661
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izopentil-2-metil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid 0,1071 2,401
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[3,4-(metilén-dioxi)-fenoxi]-metil}-tiofén-3- szulfonamid 0,3021 6,611
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[4,5-(metilén-dioxi)-2-propil-fenoxi]-metil}- tiofén-3-szulfonamid 0,1071 0,4071
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil-fenetil)-tiofén-3-szulfonamid 0,04171 1,231
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-(2,4,6-trimetil-fenetil)-tiofén-2-szulfonamid 0,0551 1,621
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-[(2,4,6-trimetil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,5371 8%@ 1001
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2,4,6-trimetil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,07761 30,21
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2,4,6-trimetil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3- szulfonamid 0,4791 24,51
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-ciano-metil-2,4,6-trimetil-fenil-amino-karbonil)- tiofén-3-szulfonamid 0,00061 -451
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{3-karboxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil-amino- karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,00151 ~>1001
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-acetoxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil-amino- karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,00061 »1001
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-hidroxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil-amino- karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 0,00041 -801
* Az eredmények általában 2-5 kísérlet átlagát képezik.
** Előzetes eredmények, amelyeknél egy vagy több adat csak megközelítőleg lett megállapítva.
1 A vizsgálatot 24 °C hőmérsékleten történő inkubálással végeztük. Mint a példákban ismertettük, a magasabb hőmérsékleten végzett inkubálás a hatást mintegy 2-10-szeresen csökkenti a 4 °C hőmérsékleten végzett inkubálással kapott eredményekhez viszonyítva.
- Az adatok nem állnak rendelkezésre.
% A gátlás százaléka 100 pmol/l-nél mérve.
A példákban bemutatott vizsgálati módszer alkal- 45 teket vizsgáltunk; a vegyületeket a korlátozás szándémazásával néhány példaként szolgáló bifenilszárma- ka nélkül választottuk ki, az eredményeket a 2. táblázat zékot ellenőriztünk, ezenkívül összehasonlító vegyüle- mutatja be.
2. táblázat
Vegyület ΕΤΑ(μΜ)* ETb (μΜ)*
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-bifenil-szulfonamid 3,3 49,11 -0,17 1,231
N-(4-Bróm-5-metil-3-izoxazolil)-4-bifenil-szulfonamid 6,4±2 491 0,29±0,02 1,781
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-4-bifenil-szulfonamid 4,93±3 0,29±0,1
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4-bifenil-szulfonamid 9,9±1,4 6,31 0,77±0,32 0,151
HU 227 183 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegyület ΕΤΑ(μΜ)* ETb (μΜ)*
N-(4-Klór-5-metil-3-izoxazolil)-4-bifenil-szulfonamid 3,7 18,61 0,23±0,01 1,291
N-(4-Metil-3-trifluor-metil-5-izoxazolil)-4-bifenil-szulfonamid 19,0 1,7 5,621
N-(4-Tridecil-3-trifluor-metil-5-izoxazolil)-4-bifenil-szulfonamid 34,0±9 33,01 0,99±0,2 1,951
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-bifenil-szulfonamid 0,0083±0,0014 12,8
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-bifenil-szulfonamid 0,00127“ 8,54“
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-bifenil-szulfonamid 0,00123“ ~14**
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-3-bifenil-szulfonamid >0,03“ 3,48“
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-bifenil-szulfonamid -0,03“ 0,76“
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-3-bifenil-szulfonamid >0,03“ 0,793“
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4’-metil-fenil-4-bifenil-szulfonamid 14,53±9,6 22,17±3,77* 0,046±0,044 0,168±0,00321
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4’-trifluor-fenil-4-bifenil-szulfonamid 5,4±0,3 25,9±13,71 0,083±0,02 0,71±1,431
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4’-metoxi-fenil-4-bifenil-szulfonamid 14,7±5,6 121,5±2,121 1,15±0,44 3,94±0,891
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3’-metoxi-fenil-4-bifenil-szulfonamid 4,97±3,4 162,6±7,141 0,66±0,25 2,08±0,231
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2’-metoxi-fenil-4-bifenil-szulfonamid 3,3±3,5 0,41±0,14
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3’,4’-metilén-dioxi-fenil-4-bifenil-szulfonamid 38,2±951 3,0±0,781
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3’-metil-fenil-4-bifenil-szulfonamid - -
* az eredmények általában 1,2 vagy 3 kísérlet átlagértékét képezik, ** előzetes eredmények.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil-N(2-hidroxi-etánimidoil)-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-propionil-fenil)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-izobutiril-4,6-dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(ciklohexil-karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(ciklopropil-karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)2-tienil)-karbonil)-amino)-2,4,6-trimetil-fenil-karbamát,
3-(((3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-2-tienil)-karbamoil)-amino)-2,4,6-trimetil-fenilmetil-karbonát,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-metoxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-3-tiofénszulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-hidroxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-3-tiofénszulfonamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N35 (2-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-h idroxi-etil-etil )-4,6-dimeti l-fenil)-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2,6-diacetil)-4-metil-fenil)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-metoxi-acetil)-4,6-dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamid, (3-(2-( ((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)45 szulfonil)-2-tienil)-karbonil)-amino)-3,5-dimetil-fenil)-3oxo-propánsav,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-glikoil-4,6-dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)50 N-(2,4-dimetil-6-metil-szulfonil)-fenil)-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimeti l-6-((metil-amino)-szu lton i I )-fen i I )-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-((di meti l-amino)-szulfoni l)-fenil)-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-(((metil-szulfonil)-amino)-karbonil)60 fenil)-2-tiofénkarboxamid,
HU 227 183 Β1
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2-(2-fluor-acetil)-4,6-di meti l-fen il )-2tiofénkarboxamid,
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-hidroxi-etán i midoi I )-4,6-d i metil-fen i l)-5-meti I-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-propionil)-fenil)-5-metil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-izobutiril-4,6-dimetil-fenil)-5-metil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(ci klohexi l-karboni l)-4,6-di meti l-fen il )-5-metil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(ciklopropil-karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-5-metil-2tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-klór-3-meti l-5-izoxazol i I )-am ino)szulfonil)-2-(5-meti l-tien il)-karbonil )-amino)-2,4,6trimetil-fenil-karbamát,
3-(((3-(((4-klór-3-meti l-5-izoxazol i I )-am ino)szulfon i I )-2-(5-meti l-tien i l)-karboni I )-ami no)-2,4,6trimetil-metil-karbonát,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-metoxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-5-metil-3-tiofénszulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-hidroxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-5-metil-3-tiofénszulfonamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-4,6-dimetil-fenil)-5-metil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-h idroxi-etil )-4,6-d íme ti l-fen i I )-5-m etil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2,6-diacetil)-4-metil-fe nil)-5-metil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-metoxi-acetil)-4,6-dimeti l-fen il)-5-metil-2tiofénkarboxamid,
3-(2-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)2-(5-metil-tienil)-karbonil)-amino)-3,5-dimetil-fenil)-3oxo-propánsav,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-glikolil-4,6-dimetil-fenil)-5-metil-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-d i m éti I-6-meti l-szulfon il )-fe n i l)-5-meti I-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-((metil-amino)-szulfonil)-fenil)-5-metil2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonilN-(2,4-dimetil-6-((di meti l-amino)-szulfoni l)-fen il)-5metil-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)
N-(2,4-dimetil-6-(((metil-szulfonil)-amino)-karbonil) fenil)-5-metil-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil-N (2-(2-fluor-acetil)-4,6-dimetil-fenil)-5-metil-2 tiofénkarboxamid,
N-(6-acetil-4-metil-1,3-benzo-dioxol-5-il)-3-(((4-klór 3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2 tiofénkarboxamid,
N-(4-acetil-6-metil-1,3-benzo-dioxol-5-il)-3-(((4-klór 3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2 tiofénkarboxamid,
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5 izoxazolil)-amino)-szulfonil)-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5 izoxazolil)-amino)-szulfonil)-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N (2-hidroxi-etáni m idői I )-4,6-d i meti l-feni I )-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)
N-(2,4-di meti l-6-propioni l-fen il)-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N (2-izobutiril-4,6-dimetil-fenil)-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N (2-(ci klohexil-karbon i l)-4,6-di meti l-fen il )-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N (2-(ciklopropil-karboni l)-4,6-dimetil-fen il)-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((3-(((4-klór-3-meti l-5-izoxazol il )-am i no) szulfon i l)-2-(4-meti l-tien il )-karboni I )-ami no)-2,4,6 trimetil-fenil-karbamát,
3-(((3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino) szulfon i l)-2-(4-meti l-tien il )-karboni I )-ami no)-2,4,6 trimetil-fenil-metil-karbonát,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-metoxi-2,4,6 trimetil-fenil)-acetil)-4-metil-3-tiofénszulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-hidroxi-2,4,6 trimetil-fenil)-acetil)-4-metil-3-tiofénszulfonamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N (2-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-4,6-dimetil-fenil)-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N (2-(2-h i d roxi-e ti I )-4,6-d i me ti I-fen i I )-4-m éti I-2 tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil-N (2-(2,6-d iacetil)-4-meti l-fen il)-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N (2-(2-metoxi-acetil)-4,6-dimetil-fenil)-4-metil-2 tiofénkarboxamid,
3-(((2-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino) szulfonil)-2-(4-metil-tienil)-karbonil)-amino)-3,5-dimetil fenil)-3-oxo-propánsav,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N (2-glikolil-4,6-dimetil-fenil)-4-metil-2-tiofénkarboxamid,
HU 227 183 Β1
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N((2,4-d i meti l-6-meti I-szu Ifon i I )-f e η i I )-4-meti I-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-((metil-amino)-szulfonil)-fenil)-4-metil2- tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-((di meti l-amino)-szulfoni l)-fen il)-4metil-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-(((metil-szulfonil)-amino)-karbonil)fenil)-4-metil-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-fluor-acetil)-4,6-dimetil-fenil)-4-metil-2tiofénkarboxamid,
N-(6-acetil-4-metil-1,3-benzo-dioxol-5-il)-3-(((4-klór3- metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-4-metil-2tiofénkarboxamid,
N-(4-acetil-6-metil-1,3-benzo-dioxol-5-il)-3-(((4-klór3-meti l-5-i zoxazol i l)-am i no)-szulfonil )-4-meti I-2tiofénkarboxamid,
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-4,5-dimetil-2tiofénkarboxamid,
N-(2-benzoil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-4,5-dimetil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-hidroxi-etánimidoil)-4,6-dimetil-fenil)-4,5-dimetil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-di meti l-6-propioni l-fe n i I )-4,5-d i meti I-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-izobu ti ri I-4,6-d i meti I-fe n i I )-4,5-d i meti I-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(ciklohexil-karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-4,5-dimetil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(ciklopropil-karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-4,5-dimetil-2tiofénkarboxamid,
3-(((3-((4-klór-3-meti l-5-i zoxazol il)-am in o)szulfonil)-2-(4,5-dimetil-tienil)-karbonil)-amino)-2,4,6trimetil-fenil-karbamát,
3-(((3-((4-klór-3-metil-5-i zoxazol il)-amino)szulfonil)-2-(4,5-dimetil-tienil)-karbonil)-amino)-2,4,6trimetil-fenil-metil-karbonát,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-metoxi2,4,6-trimetil-fenil)-acetil)-4,5-dimetil-3tiofénszulfonamid,
N-(4-klór-3-meti I-5-izoxazol i I )-2-(2-(3-hidroxi2,4,6-trimetil-fenil)-acetil)-4,5-dimetil-3tiofénszulfonamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-4,6-dimetil-fenil)-4,5-dimetil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-h id roxi-éti I )-4,6-d i meti l-fen i I )-4,5-d imetil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2,6-d iace ti l)-4-meti l-fen i I )-4,5-d i meti I-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-metoxi-aceti l)-4,6-dimeti l-feni l)-4,5-dimetil-2tiofénkarboxamid,
3-(((2-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-2-(4,5-dimetil-tienil)-karbonil)-ami no)-3,5dimetil-fenil)-3-oxo-propánsav,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-g I i kol i l-4,6-d i meti l-fen il)-4,5-d i meti I-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimeti l-6-metil-szulfonil )-fenil)-4,5-d imetil-2tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-di meti l-6-((metil-amino)-szulfoni l)-fen i l)-4,5dimetil-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-((dimetil-amino)-szulfonil)-fenil)-4,5dimetil-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-(((metil-szulfonil)-amino)-karbonil)fenil)-4,5-dimetil-2-tiofénkarboxamid,
3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(2-fluor-aceti I )-4,6-d i meti l-fen il)-4,5-d i meti I-2tiofénkarboxamid,
N-(6-acetil-4-metil-1,3-benzo-dioxol-5-il)-3-(((4-klór3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-4,5-di metil-2tiofénkarboxamid,
N-(4-acetil-6-metil-1,3-benzo-dioxol-5-il)-3-(((4-klór3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-4,5-di metil-2tiofénkarboxamid.
Az előnyös vegyületekhez tartoznak az alábbiak is:
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-ciklopropil-2tiofénkarboxamid,
5-acetil-(N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2tiofénkarboxamid,
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-ciano-2tiofénkarboxamid,
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-(ciano-metil)-2tiofénkarboxamid,
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-fluor-2tiofénkarboxamid,
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-klór-2-tiofénkarboxamid, és
N-2-acetil-4,6-dimetil-fen il)-5-klór-3-(((4-klór-3metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro1-benzo-tiofén-2-karboxamid.
A találmány szerinti vegyületekre mutatunk be példákat a 3. táblázatban is, és szemléltetjük, hogy ezen vegyületek milyen mértékű endotelinreceptor-antagonista hatást fejtenek ki. A 3. táblázatban szereplő vegyületek közül előnyösek azok, amelyek a legnagyobb
HU 227 183 Β1 aktivitást mutatják, és előnyösek azok a szubsztituensek, amelyek a legnagyobb aktivitással rendelkező vegyületekben találhatók. A 3. táblázatban bemutatott adatokat csak példaként és összehasonlítás céljából mutatjuk be, az oltalom körét nem kívánjuk ezekre semmilyen értelemben korlátozni.
3. táblázat
Vegyület ETA(pM)‘ ETa/ETb
N-2-Acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)- szulfonil)-2-tiofénkarboxamid 0,00055t 34 000 ||
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N-(2-izobutiril-4,6- dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamid 0,00111t 14 000 ||
N-(2-Benzoil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)- szulfonil)-2-tiofénkarboxamid 0,00426t 6 000 ||
N-(2-Acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)- szulfonil)-5-metil-2-tiofénkarboxamid 0,00294t 9 000 ||
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N-(2,4-dimetil-6- propionil-fenil)-2-tiofénkarboxamid 0,000611 21 000II
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N-(2-(ciklopropil- karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamid 0,00036t 45 000 ||
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N-(2-(ciklohexil- karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamid 0,0149t 1 300 ||
3-(((3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tienil)- karbonil)-amino)-2,4,6-trimetil-fenil-metil-karbonát 0,00075t -
3-(((3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tienil)- karbonil)-amino)-2,4,6-trimetil-fenil-karbamát 0,00545t -
* a megadott eredmények általában 2-5 kísérlet átlagát mutatják;
t a vizsgálatot 24 °C hőmérsékleten történő inkubálással végeztük. Mint a példákban említettük, a magasabb hőmérsékleten történő inkubálásnál a hatás mintegy 2-10-szer kisebb lesz, mint a 4 °C hőmérsékleten mért aktivitás;
- az eredmények nem állnak rendelkezésre;
|| ETa/ETb szelektivitás.
A kiválasztott vegyületekre vonatkozó felezési idő adatokat, a biológiai hozzáférhetőséget, valamint az in vivő aktivitásra vonatkozó eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be. Az in vivő aktivitást tüdőben magas vérnyomású állati modellnél vizsgáltuk különböző dózisértékeknél. A 4. táblázatban bemutatott vegyületek orális beadás után kedvezően megnövekedett felezési időt, biológiai hozzáférhetőséget és/vagy in vivő aktivitást mutatnak a korábban ismert vegyületekhez viszonyítva (lásd például a WO 96/31492 számú nemzetközi közrebocsátási iratot).
4. táblázat
Vegyület Papp3 POT1/2 patkányoknál5 Csúcs plazmaszintekc In vivő hatásosság5
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2- [2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil- acetil]-tiofén-3-szulfonamid 2,32 4,1 173 ++
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2- [(2,3,4-trimetoxi-6-ciano)-fenil-amino- karbonil]-tiofén-3-szulfonamid 0,58
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2- (3-ciano-metil-2,4,6-trimetil-fenil- amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 1,78 3,4 40,2 ++
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2- (3-karboxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil- amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 1,10
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2- (3-hidroxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil- amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 1,56 1,5 3 -/+
HU 227 183 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegyület D θ Papp POT1/2 patkányoknál0 Csúcs plazmaszintekc In vivő hatásosság0
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2- (3-metánszulfonil-amino-2,4,6-trimetil- fenil-amino-karbonil)-tiofén-3- szulfonamid 5,9 2,6
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2- (3-ciano-2,4,6-trimetil-fenil-amino- karbonil)-tiofén-3-szulfonamid 3,9 20 ++
N-(2-Acetil-4,6-dimetil-fenil)-3- (((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)- szulfonil)-2-tiofénkarboxamid 40% 8,6 57 ++θ
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)- amino)-szulfonil)-N-(2-izobutiril-4,6- dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamid 5,4 59
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)- amino)-szulfonil)-N-(2-(ciklopropil- karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-2- tiofénkaboxamid 5,5 53
a*106 cm/s.
b órákban kifejezve, c pg/ml-ben megadva, d tüdőben mért magas vérnyomás modell esetében: ++ 5 mg/kg-nál hatásos,
- 5 mg/kg-nál nincs hatás, + 15 mg/kg-nál hatásos, e hatásos 0,3 mg/kg-nál in vivő körülmények között.
C) A vegyületek előállítása
A kívánt hatású semleges (azaz szabad) szulfonamidvegyületek előállítását az 5 464 853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, 5 464 853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 08/721,183 és a 08/847,797 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések, valamint a WO 96/31492 és WO 97/27979 számú nemzetközi közrebocsátási iratok ismertetik. A különféle eljárásokat a példákban mutatjuk be. Azon vegyületek előállítása, amelyek nem szerepelnek a példák között vagy a fent megadott szabadalmi leírásokban vagy nemzetközi közrebocsátási iratokban, a példákban ismertetett egy vagy több módszer rutinszerű módosításával állíthatók elő a könnyen hozzáférhető megfelelő reagensek megválasztásával.
A sók, savak és egyéb származékok előállítása történhet a példákban leírtak szerint vagy a szakember számára ismert egyéb módszerekkel.
1. Semleges vegyületek
Általában a legtöbb előállítási módszernél úgy járnak el, hogy szulfonil-kloridot amino-izoxazollal reagáltalak vízmentes piridinben vagy tetrahidrofuránban (THF) nátrium-hidrid jelenlétében. A szuIfonil-klorid-vegyületek és az amino-izoxazol-származékok kereskedelemben beszerezhetők vagy a példákban ismertetett módszerekkel vagy egyéb, a szakember számára ismert módszerrel állíthatók elő (lásd például a 4 659 369, 4 861 366 és a 4 753 672 szá35 mú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat).
Az N-(alkil-izoxazolil)-szulfonamidok előállíthatok egy amino-izoxazolnak egy szulfonil-klorid-származékkal való reakciójával, ahol is a művelet vízmentes piridinben történik 4-(dimetil-amino)-piridin-katalizátor jelenlétében vagy katalizátor nélkül. Az N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-szulfonamidok és az N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-szulfonamid-származékok előállíthatok a megfelelő amino-dimetil-izoxazol-vegyületből vagy 5-amino-3,4-dimetil-izoxazolból. így például az N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-2-(karbo-metoxi)-tiofén-3-szulfonamid előállítható 2-metoxi-karbonil-tiofén-3-szulfonil-kloridból és 5-amino-3,4-dimetil-izoxazolból vízmentes piridines közegben.
Az N-(4-halogén-izoxazolil)-szulfonamid-vegyületek előállíthatok amino-4-halogén-izoxazolnak egy szulfonil-kloriddal való kondenzációjával, amely műveletet THF-ben végezzük nátrium-hidrid, mint bázis jelenlétében. így például N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)tiofén-2-szulfonamid előállítható 5-amino-4-bróm-4metil-izoxazolból és tiofén-2-szulfonil-kloridból kiindulva, ahol a műveletet THF-ben végezzük nátrium-hidrid jelenlétében. N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(3-izoxazolil)-tiofén-2-szulfonamidot állíthatunk elő 5-amino4-bróm-3-metil-izoxazolból és 5-(3-izoxazolil)-tiofén-2szulfonil-kloridból kiindulva.
Másik megoldásként azok a vegyületek, amelyek képletében Ar2 jelentése tienil-, furil- vagy pirrolilcsoport, oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő szulfo29
HU 227 183 Β1 nil-klorid-származékot a 3-as és 4-es helyzetben szubsztituált 5-amino-izoxazol-származékkal, mint
5-amino-4-bróm-3-metil-izoxazollal reagáltatjuk tetrahidrofurános közegben, amely bázisként nátrium-hidridet tartalmaz. A reakciót követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben feloldjuk, megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert betöményítjük, majd a maradékot átkristályosítással tisztítjuk, amely művelethez hexánt és etil-acetátot használunk; így tiszta termékhez jutunk.
A találmány szerinti szulfonamid-származékok előállíthatok oly módon is, hogy a megfelelő szulfonil-klorid-származékot és amino-izoxazol-vegyületet piridinben reagáltatjuk katalitikus mennyiségű 4-dimetilamino-piridin (DMAP) jelenlétében vagy enélkül. Némely esetben bisz-szulfonil-vegyület képződik nagyobb mennyiségben, vagy kizárólag ez a vegyület keletkezik. Az így kapott bisz-szulfonil-vegyület ezután hidrolízissel szulfonamiddá alakítható, e lépéshez vizes nátrium-hidroxid-oldatot és egy megfelelő társoldószert, mint például metanolt vagy tetrahidrofuránt használunk, a műveletet általában szobahőmérsékleten végezzük.
További példaként megemlítjük:
(a) N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(N-fenil-aminokarbonil)-tiofén-3-szulfonamid előállítható N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-2-karboxil-tiofén-3-szulfonamidból, anilinből és 1 -etil-3’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidből (EDCI) kiindulva. N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamidot állíthatunk elő 4-metoxi-anilinből, N,N’diizopropil-etil-aminból és N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-2-karboxi-tiofén-3-szulfonamidból kiindulva. Az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(benzil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid előállítása N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-karboxi-tiofén-3-szulfonamidból és benzil-aminból történik a fentiekben ismertetett módszer szerint.
N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-karboxi-tiofén-3szulfonamid állítható elő N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-2-(karbo-metoxi)-tiofén-3-szulfonamidból kiindulva, ez utóbbi vegyület előállítása 5-amino-4-bróm3-metil-izoxazolból és 2-(karbo-metoxi)-tiofén-3-szulfonil-kloridból kiindulva történik.
(b) N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-1 -(4’-izopropiIfenil)-pirrol-2-szulfonamidot és N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-1 -(4’-izopropil-fenil)-pirrol-3-szulfonamidot 5-amino-4-bróm-3-metil-izoxazolból, valamint 1-(4’izopropil-fenil)-pirrol-2-szulfonil-klorid és 1-(4’-izopropilfenil)-pirrol-3-szulfonil-klorid elegyéből kiindulva állítunk elő. Ezen szulfonil-klorid-származékok előállíthatok 1-(4’-izopropil-fenil)-pirrol-2-szulfonsavból, foszfortriklorid-oxidból és foszfor-pentakloridból kiindulva. Az 1 -(4’-izopropil-feniI)-pirrol-2-szulfonsav előállítása 1-(4’-izopropil-fenil)-pirrolból és klórszulfonsavból kiindulva történik. 1-(4’-izopropil-fenil)-pirrol előállítása pedig 4-izopropil-anilinből és 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránból kiindulva történhet.
2. A semleges vegyületek sói
A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazott gyógyászatilag megfelelő sók előállítása történhet a példákban bemutatott módszerekkel vagy egyéb, a szakirodalomból ismert megoldással. Mint a példákban bemutatjuk, a szerves sók esetében egy szerves bázist, mint Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamint, klór-prokaint, kolint, ammóniát, dietanol-amint vagy egyéb hidroxi-alkilamin-vegyületet, etilén-diamint, N-metil-glukamint, prokaint, N-benzil-fenetil-amint, 1 -para-klór-benzil-2-pirrolidin-1 ’-il-metil-benzimidazolt, dietil-amint és egyéb alkilamin-származékot, piperazint vagy trisz(hidroxi-metil)amino-metánt ekvimoláris mennyiségű szulfonamiddal elegyítünk. Ezt követően a sót kristályosítással, lecsapással, az oldat betöményítésével, liofilizálással, permetezéses szárítással, kromatográfiával különítjük el, itt említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a normális és reverz fázisú kromatográfiai vagy a gyantatöltettel végzett kromatografálást, de bármely egyéb, szakember számára ismert módszer alkalmazható a kívánt só elkülönítésére. A gyógyászatilag megfelelő kationos sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savvegyületet egy megfelelő bázissal reagáltatjuk.
3. A hidrofób szulfonamidvegyületek sói
Az endotelinaktiválást moduláló hidrofób szulfonamidokból alkálifémsókat állíthatunk elő. Közelebbről, a szulfonamidszármazékokból nátriumsókat állíthatunk elő. Ezen műveletnél a szabad szulfonamidvegyületet először szerves oldószerben feloldjuk, a műveletet telített vizes alkálifémsó-oldat jelenlétében végezzük, majd a szulfonamidsót elkülönítjük és tisztítjuk.
A szulfonamidnak alkálifémsóvá való átalakítása történhet bármely ismert módszerrel (lásd például az 5 591 761 és az 5 594 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Például N2-metoxi-N2metil-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamidot 6-metil-benzo[d][1,3]dioxolil-5-metilmagnézium-kloriddal reagáltatunk szerves oldószeres közegben, így nyerstermék formájában 4-klór-3-metil5-(2-(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienilszulfonamido)-izoxazolt kapunk, amit preparatív HPLC-vel tovább tisztítunk.
Eljárás alkálifémsók előállítására
A sók előállítására egy további módszert ismertetünk (lásd a 7. példát is). Röviden, e művelet során (a) 5-klór-metil-6-benzo[d][1,3]dioxolt és aktivált magnéziumot tetrahidrofurános közegben reagáltatunk, így Grignard-reagenst állítunk elő; (b) a reakcióelegyhez N2-metoxi-N2-metil-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolilszulfamoil)-2-tiofénkarboxamidot adunk; (c) a (b) alatt kapott elegyet meghígítjuk, ehhez egymást követően egy koncentrált szervetlen savat és szerves oldószert adunk, így egy vizes fázist és egy szerves fázist kapunk; (d) a szerves fázist szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, amikor is egy maradékhoz jutunk.
A sóképző művelet azzal kezdődik, hogy a szabad szulfonamidot szerves oldószerben feloldjuk. Ezen művelethez alkalmazható megfelelő szerves oldószerek a
HU 227 183 Β1 szakirodalomból jól ismertek. Az előnyös szerves oldószerekre példaként említjük meg az etil-acetátot, metilterc-butil-étert, metilén-kloridot, THF-et, étert, acetonitrilt, dioxánt és kloroformot. A szerves oldószerek közül legelőnyösebb az etil-acetát.
Az alkálifémsó képzése úgy történik, hogy a szabad szulfonamidot tartalmazó szerves oldószert egy alkálifémsó telített oldatával kezeljük. Az alkálifémsót attól függően választjuk meg, milyen szulfonamidsót kívánunk előállítani. E művelethez alkalmas alkálifémsók jól ismertek, idetartozik a nátrium, kálium, kalcium, magnézium és hasonlók. A gyógyászati készítmények előállítására használható szulfonamidsók közül előnyös alkálifém a nátrium és kalcium. Legelőnyösebb a nátrium. A só anionos komponense jól ismert, idetartozik a karbonát, foszfát, hidrogén-karbonát, nitrát, hidroxid és hasonlók, valamint ezek kombinációja. Előnyös a karbonát, hidrogén-karbonát és hidroxid. Legelőnyösebb a hidrogén-karbonát. A szulfonamidsó előállítására alkalmazott alkálifémsót nagy töménységű vizes oldat formájában használjuk. Előnyösen telített oldatokat alkalmazunk. A telített alkálifémsó-oldatok készítése ismert módon történik. A kétfázisú rendszert bármely módszerrel keverhetjük, így rázzuk, keverjük, ultrahanggal kezeljük stb. Ezután hagyjuk a fázisokat szétválni, majd a vizes fázist elkülönítjük.
A szerves oldószerből a keletkezett terméket szokásos módon, így kristályosítással vagy szűréssel különítjük el. Az egyik megoldás szerint a szulfonamidsót tartalmazó szerves oldószert olyan koncentrált sóoldattal mossuk, amelyben a sóképzéshez használandó alkálifémsó van jelen. Amennyiben az alkálifémsó nátrium, úgy mosóoldatként például koncentrált nátriumklorid-oldatot vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot használunk. Amikor a protonos szulfonamidot sóvá alakítottuk, úgy lényeges, hogy koncentrált sóoldatot (3 tömeg%-nál töményebbet) használjunk mosóoldatként. Meglepő módon a szulfonamid alkálifémsó jobban oldódik szerves oldószerekben, mint telített vizes alkálifémoldatokban. Amennyiben a szerves oldószer mosásához vizes sóoldatot (így például félig telített nátrium-klorid-oldatot) vagy vizet használunk, ez a terméknek a vízben és a szerves oldószerben való megoszlásánál arányeltolódást eredményezhet, ami anyagveszteséghez vezethet. A mosást követően a terméket tartalmazó oldatot szárítjuk, betöményítjük, így nyerstermékhez jutunk, így például egy maradékot kapunk. Egy előnyös megoldás szerint a szárításhoz használhatunk Na2SO4-ot vagy MgSO4-ot, a betöményítést pedig vákuumban végezzük.
A maradékot ezután elkülönítjük és átkristályosítással tisztítjuk. Az egyik előnyös megoldás szerint a terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk. Ezen oldószerek a szakirodalomból jól ismertek. Az előnyös oldószerekre példaként említjük meg az étert és a halogén-metánokat, mint diklór-metánt és kloroformot. Alkalmazhatjuk ezen oldószerek kombinációját is. A szerves oldószerből a kristályos terméket szűréssel különíthetjük el. Az elkülönített terméket egyszer vagy több alkalommal a vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel átmossuk. Ezen ismertetéssel összhangban a 4-klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)izoxazol előállítását az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
A fentiek szerint előállított szulfonamidsót visszaalakíthatjuk szabad szulfonamiddá és ezáltal tovább tisztíthatjuk. A szulfonamidsót vizes oldószerben (így például vízben) feloldjuk és szűrjük. A szűrés történhet előnyös módon több réteg szűrőpapíron keresztül. Szívatásra vagy csökkent nyomásra a szűrésnél nincs szükség; némely esetben a vízben nem oldódó szennyeződések nagy mennyisége miatt (10% vagy e feletti) lelassul a szűrési művelet. Ez a probléma oly módon oldható meg, hogy a szűréshez nagyméretű szűrőt használunk. Általában a szűréssel nincs probléma az esetben, ha a nyers só tisztasága 90% vagy e feletti.
Az elkülönített sót általában zavaros oldat formájában koncentrált szervetlen savval kezelve savvá alakítjuk. Erre a célra megfelelő savként figyelembe jöhet sósav (HCI), kénsav (H2SO4), salétromsav (HNO3), valamint hasonlók. A savanyítást mindaddig folytatjuk, amíg a terméket tartalmazó oldat pH-ja mintegy 1,5-2,5 közötti érték nem lesz. A savval való kezelést előnyösen mintegy 10 °C alatti hőmérsékleten végezzük. A savval történő kezelés során a termék tejszerű, nem szűrhető anyag formájában csapódik le. Egy további extra mennyiségű sav lassú, cseppenkénti hozzáadásával a termék finom eloszlású, könnyen szűrhető csapadékká alakítható. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk (amíg a víz semleges nem lesz), a felesleges mennyiségű vizet szűréssel eltávolítjuk. Az így kapott szabad sav általában 95%-nál nagyobb tisztaságot mutat HPLC vizsgálattal ellenőrizve. A tisztított szulfonamidot ezután az előzőekben ismertetett módszerrel alkálifémsóvá alakíthatjuk.
Az itt ismertetett módszer alkalmazásával a reakcióidők lerövidíthetők, és tisztább terméket kapunk, mint az ismert módszerek esetében. A szulfonamidsó közvetlen elkülönítése történhet oly módon, hogy a terméket koncentrált alkálifémsó-oldattal és szerves oldószerrel elegyítjük. Meglepő módon azt találtuk, hogy a szulfonamidsó a szerves oldószerben marad, amíg a vizes fázis magas sótartalmú, és nem megy át a vizes fázisba, ahogy azt várnánk. Ez lehetővé teszi a só közvetlen elkülönítését, ami tovább tisztítható szabad szulfonamiddá való átalakítással, majd ismételt sóképzéssel és átkristályosítással. Ez az észlelet kulcsfontosságú a nagy tisztaságú szulfonamidsók nagyléptékben történő előállításánál.
4. Egyéb származékok
A humán betegeknek történő beadásra alkalmas előgyógyszerek és a vegyületek egyéb származékai ismert módszerekkel állíthatók elő [Nogrady Medicinái Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York 388-392 (1985)].
A leírásban ismertetett vegyületek hatásvizsgálata in vitro módszerekkel és némely esetben in vivő körül31
HU 227 183 Β1 mények között állatmodellekkel történhet. A mágneses magrezonancia-spektroszkópia (NMR), tömegspektrometria, infravörös spektroszkópia és nagy teljesítményű folyadékkromatográfia segítségével végzett vizsgálatok eredményei igazolják, hogy az előállított vegyületek szerkezete a várt szerkezettel összhangban áll és általában a vegyületek legalább 98%-os tisztaságúak. A leírásban ismertetett vegyületek mind endotelinantagonista hatást mutattak.
D) Szulfonamidokat és szulfonamidsókat tartalmazó készítmények
A fentiekben ismertetett szulfonamidokat és szulfonamidsókat tartalmazó készítményeket az alábbiak szerint készítjük el. Ezen készítmények a szulfonamidvegyületek gyógyászatilag megfelelő származékainak, különösen sóinak a beadására szolgálnak. Minthogy a sók különösen nagy stabilitást mutatnak a semleges alakokhoz képest, ezért a sók, különösen a nátriumsók, alkalmasak orális és parenterális beadásra. Ezen készítményekhez tartoznak az oldatok, szuszpenziók, tabletták, diszpergálható tabletták, drazsék, kapszulák, porok, belélegzésre szánt száraz porok, a tartós hatóanyag-leadású készítmények és egyéb készítmények. A készítmények közül előnyösek a tabletták és drazsék. A tabletták, kapszulák és egyéb készítmények előállítására alkalmas módszerek a szakember számára ismertek [lásd például Ansel, H. C. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. kiadás 126-163 (1985)].
A készítmények közül előnyösek azok, amelyek a leírásban ismertetett vegyületek származékait, ideértve a gyógyászatilag megfelelő savakat, észtereket, sókat és előgyógyszereket tartalmazzák. A készítmények előállítására előnyösen nátriumsókat alkalmazunk, különösen olyan vegyületeket, ahol ellenionként Na+ van jelen.
A készítményekben a gyógyászatilag megfelelő egy vagy több származékot gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal és/vagy adalék anyaggal elegyítjük. Előnyösen a szulfonamidvegyületeket a készítménnyé alakítást megelőzően származékká alakítjuk, így megfelelő sót, előnyösen nátriumsót készítünk el. A készítményben a vegyület sójának koncentrációja oly módon van megválasztva, hogy az beadás után elegendő legyen az endotelin által közvetített betegség szimptómáinak enyhítésére. Általában a készítmények egyetlen dózist tartalmazó formában készülnek. A készítmények előállításánál az adott vegyületet feloldjuk, szuszpendáljuk, diszpergáljuk vagy egyéb módon elegyítjük hatásos mennyiségben a kiválasztott vivőanyaggal, ahol a koncentrációt oly módon választjuk meg, hogy a kezelt állapot javuljon vagy enyhüljön.
A gyógyászati vivőanyagokat és/vagy segédanyagokat oly módon választjuk meg, hogy alkalmasak legyenek az adott beadási mód figyelembevételével a hatóanyag beadására. A készítményeket előállíthatjuk oly módon, hogy azok a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák egyedüli hatóanyagként, vagy pedig e vegyületeket kombinálhatjuk egyéb hatóanyagokkal is. Gyógyászatilag megfelelő vivőanyagként számításba jöhetnek liposzómaszuszpenziók, ideértve a kezelendő szövetre célzottan irányuló liposzómákat. Ezek a szakember számára jól ismert módon készíthetők el. így például liposzómakészítmények leírását ismertetik a 4 522 811 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A hatóanyagot képező sót, előnyösen nátriumsót, a gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal olyan mennyiségben elegyítjük, hogy az a kívánt terápiás hatást biztosítsa, és a kezelt személynél ne lépjenek fel nemkívánatos mellékhatások. A terápiásán hatásos koncentráció meghatározása empirikusan történhet a vegyületeknek in vivő és in vitro körülmények között történő vizsgálatával [lásd például az 5 114 918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, Ishikawa és munkatársai; az EP A1 0 436 189 számú szabadalmi leírást BANYU PHARMACEUTICAL CO„ LTD. (1991. október 7.); Borges és munkatársai, Eur. J. Pharm. 165, 223-230 (1989); Filep és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 177, 171-176 (1991)] az ismert adatokból extrapolálással állapíthatjuk meg a humán betegeknek beadandó dózis nagyságát.
A hatóanyag nátriumsójának a gyógyászati készítményben lévő koncentrációja függ a hatóanyag abszorpciójától, inaktiválódásától, a kiválasztás sebességétől, továbbá a hatóanyag fizikokémiai tulajdonságaitól, a dozírozás menetrendjétől, a beadott mennyiségtől, továbbá a szakember számára ismert egyéb tényezőktől. így például a beadott mennyiség elegendő kell legyen a magas vérnyomás szimptómáinak kezelésére. Az endotelin által közvetített rendellenességek kezeléséhez szükséges hatásos mennyiség várhatóan magasabb, mint a szulfonamidvegyületeknek azon mennyisége, amelyet általában adnak a bakteriális fertőzések kezelésére.
Általában a terápiásán hatásos dózistól elvárjuk, hogy a hatóanyagra vonatkozóan mintegy 0,1 ng/ml - 50-100 pg/ml szérumkoncentrációt biztosítson. A gyógyászati készítmény esetében a napi dózis mintegy 0,001-2000 mg/testtömegkilogramm között van. A gyógyászati dózisegység alakokat oly módon készítjük el, hogy azok a hatóanyagból vagy a hatóanyagok kombinációjából dózisegységenként mintegy 1 mg-1000 mg-t, előnyösen mintegy 10-500 mg-ot tartalmazzanak.
A hatóanyagot beadhatjuk egy alkalommal, vagy több kisebb adagra elosztva a nap folyamán. Hangsúlyozni szeretnénk, hogy a dózis pontos nagysága és a kezelés időtartama a kezelendő betegségtől függ, és empirikusan határozható meg kísérleti adatok alapján vagy pedig az in vivő vagy in vitro kísérleti adatok extrapolálásával. Meg kívánjuk jegyezni, hogy a koncentrációértékek és a dózisok nagysága függ a kezelendő állapot súlyosságától is. Ezenkívül hangsúlyozni kívánjuk, hogy egy adott személy esetében a beteg szükségletével összhangban a kezelőorvos megítélése alapján kell a beadandó dózisok időrendjét kialakítani; a leírásban megadott koncentrációértékek mindössze példaként szolgálnak és nem tekinthetők az igényelt készítmény oltalmi körének korlátozásaként.
HU 227 183 Β1
Az előnyös származékokhoz tartoznak a savak, sók, észterek és előgyógyszer alakok. A származékokat oly módon választjuk meg, hogy azok a semleges alakhoz viszonyítva stabilabb alakot képezzenek. Előnyösek a gyógyászatilag megfelelő sók, a sóképzéshez használható vegyületek közül említjük meg a korlátozás szándéka nélkül az aminvegyületeket, mint például N,N’-dibenzil-etilén-diamint, klór-prokaint, kolint, ammóniát, dietanol-amint és az egyéb hidroxi-alkil-aminvegyületeket, etilén-diamint, N-metil-glükamint, prokaint, N-benzil-fenetil-amint, 1-para-klór-benzil-2-pirrolidin-1 ’-il-metil-benzimidazolt, dietil-amint és egyéb alkilaminokat, piperazint, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt, a sóképzésnél megemlítjük az alkálifémsókat, mint (a korlátozás szándéka nélkül említve) lítium-, kálium- és nátriumsókat, az alkáliföldfémsókat, így például bárium-, kalcium- és magnéziumsókat, az átmenetifémekkel kapott sókat, (a korlátozás nélkül említve) a vas-, cink-, arany- és ezüstsókat és egyéb fémsókat, mint alumíniumsókat, nátrium-hidrogén-foszfátot, dinátriumfoszfátot, bizmutsókat, előnyösek a nátriumsók, még előnyösebb a nátriumsó; itt említhetők a korlátozás szándéka nélkül a szulfonamidvegyületek ásványi savakkal képzett sói, ezek közül említjük meg a sósavval és kénsavval készült sókat, a szerves savakkal képzett sókat, mint például a szulfonamidvegyületek acetát, laktát, maleát, tartarát, citrát, aszkorbát, szukcinát, butirát, valerát, valamint fumarátsóit, továbbá a gyógyászatilag megfelelő észtereket és egyéb származékokat. Előnyösek a nátriumsók, így például a nátrium-hidrogén-foszfát-só, legelőnyösebb a nátriumsó.
A gyógyászati készítmények előállításánál egy vagy több hatóanyagot hatásos mennyiségben (vagy koncentrációban) alkalmas gyógyászati vivőanyaggal vagy adalék anyaggal elegyítünk, így szisztémás beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas készítményt állítunk elő. A hatóanyagot olyan mennyiségben vesszük, amely elegendő a kezelendő endotelin által közvetített rendellenesség kezelésére vagy enyhítésére. A készítményben a hatóanyag koncentrációja függ az adott vegyület abszorpciójától, így inaktiválódásától, a kiürülés sebességétől, a beadandó dózisok időrendjétől, a beadandó mennyiség nagyságától, az adott készítmény összetételétől, valamint a szakember számára ismert egyéb tényezőktől.
A készítmények adhatók bármely megfelelő úton, így például orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy helyi úton, függően a kezelendő rendellenességtől. így például egy szemészeti rendellenesség esetében, mint glaukómánál, figyelembe jöhetnek intraokuláris és intravitreális injekciós készítmények. Az orális beadás céljára kapszulák és tabletták használata az előnyös. A parenterális célokra előnyös a fentiekben ismertetett liofilizált porokból készült készítmények használata. A folyékony, félfolyékony vagy szilárd halmazállapotú vegyületekből a különféle beadási módokhoz alkalmazható készítmények alakíthatók ki. A beadási módok közül előnyös a parenterális és az orális út.
A parenterális, intradermális, szubkután beadásra szánt vagy helyi kezelésre alkalmazható oldatok és szuszpenziók az alábbi komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószert, mint injekciós célra szánt vizet, sóoldatot, stabil olajat, polietilénglikolt, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószert; antimikrobiális szereket, így benzil-alkoholt vagy metilparabéneket, antioxidánsokat, így aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szert, mint etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA); puffereket, így acetátokat, citrátokat és foszfátokat; valamint az izotónia beállításához nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket tölthetjük ampullákba, eldobható fecskendőkbe, egy vagy több dózist tartalmazó üvegcsékbe vagy műanyagból vagy egyéb alkalmas anyagból készült tartályokba.
Amennyiben a vegyületek oldékonysága nem kielégítő, úgy a vegyületek szolubilizálására valamilyen célravezető módszert kell alkalmazni. A szakember számára ismert módszerek közül említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a társoldószerek, így dimetilszulfoxid (DMSO) használatát, a felületaktív anyagok, mint tween alkalmazását, vagy vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban történő feloldást. A hatóanyagként szereplő vegyületek származékai, így például a vegyületek előgyógyszerei szintén alkalmazhatók a hatásos gyógyászati készítmények előállításához.
A szulfonamidvegyületek nátriumsóját a vivőanyagokkal elkeverve oldatot, szuszpenziót, emulziót vagy hasonlót készíthetünk. A kapott elegy alakja számos tényezőtől függ, így a beadás választott módjától, valamint a vegyületnek a kiválasztott vivőanyagokban való oldékonyságától. A hatóanyagnak azt a koncentrációját, amely szükséges a kezelendő betegség, rendellenesség vagy állapot szimptómáinak enyhítésére, empirikus úton határozzuk meg.
A humán- és állatgyógyászat céljaira szolgáló készítményeket egyaránt dózisegységek formájában készítjük el, így előállíthatunk tablettákat, kapszulákat, drazsékat, porokat, belélegzésre alkalmas porokat, granulátumokat, steril parenterális oldatokat vagy szuszpenziókat, orális oldatokat, „olaj a vízben” emulziókat, ahol a készítmények megfelelő mennyiségű hatóanyagot, különösen gyógyászatilag megfelelő sót, előnyösen nátriumsót tartalmaznak. A terápiásán hatásos vegyületeket és ezek származékait általában dózisegységek formájában vagy a dózisegységek többszöröse formájában alakítjuk készítménnyé. A leírásban alkalmazott dózisegység kifejezés fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyek alkalmasak a humán gyógyászatban és állatgyógyászatban történő kezelésre, és szokásos módon külön vannak csomagolva. Minden egyes dózisegység előre meghatározott mennyiségű, a kívánt terápiás hatás biztosítására elegendő hatóanyagot, valamint gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot, hígítószert és/vagy adalék anyagot tartalmaz. A dózisegység alakokra példaként említjük meg az ampullákat, valamint fecskendőket és az egyenként csomagolt tablettákat és kapszulákat. A dózisegységek beadhatók az egység törtrészeként vagy annak többszöröseként is. A többdózisú alak olyan megoldást képez, ahol azonos dózisegységek egy adott tartályban
HU 227 183 Β1 vannak csomagolva, és amelyek azután egymástól elkülönítve dózisegység alakjában kerülnek beadásra. A többdózisú alakra példaként említjük meg az üvegcséket, a tablettákat vagy kapszulákat tartalmazó üvegcséket. A többszörös dózis alak olyan dózisegységeket is tartalmazhat, ahol az egységek a csomagolásnál egymástól nincsenek elkülönítve.
A készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak hígítószert, így laktózt, szacharózt, dikalcium-foszfátot vagy karboxi-metil-cellulózt; csúsztatószert, mint magnézium-sztearátot, valamint talkumot; megkötőszert, mint például keményítőt, természetes gumikat, így gumiakáciát, glükózt, melaszt, poli(vinil-pirrolidon)-t, cellulózokat és ezek származékait, povidont, kroszpovidonokat és egyéb, a szakember számára ismert kötőanyagokat. A folyékony gyógyászati készítményeket készíthetjük például oly módon, hogy a hatóanyagot feloldjuk, diszpergáljuk vagy egyéb módon keverjük, adott esetben egy gyógyászati adjuváns jelenlétében vivőanyaggal, erre a célra alkalmazható például víz, nátrium-klorid-oldat, vizes dextrózoldat, glicerin, glikolok, etanol és hasonlók, ily módon oldatot vagy szuszpenziót alakítunk ki. Amennyiben szükséges, úgy a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak kisebb mennyiségben nem toxikus segédanyagokat is, így például nedvesítőszereket, emulgeálószereket vagy szolubilizálószereket, a pH beállítására alkalmas pufferanyagokat és így tovább, így például egy acetátot, nátrium-citrátot, ciklodextrinszármazékokat, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trietanol-amin-oleátot és egyéb hasonló szereket. Ezen dózisalakok előállítására alkalmas módszerek a szakirodalomból jól ismertek [lásd például Remingtons’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. kiadás (1975)]. A beadott készítmény minden esetben a hatóanyagot olyan mennyiségben tartalmazza, amely alkalmas a kezelt beteg szimptómáinak enyhítésére.
Olyan dózisalakokat állítunk elő, amelyekben a hatóanyag mennyisége 0,005 és 100% között van jelen, ahol a 100%-ig szükséges mennyiséget nem toxikus vivőanyag teszi ki. Orális beadás céljára olyan gyógyászatilag megfelelő, nem toxikus készítményt állítunk elő, amely bármely szokásos vivőanyagot tartalmazhat, ezek közül említjük meg példaként a gyógyászati minőségű mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, cellulózszármazékokat, nátrium-kroszkarmellózt, glükózt, szacharózt, magnézium-karbonátot, nátrium-szacharint, talkumot és hasonlókat. Ezen készítményekhez tartoznak az oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, porok, a belélegzésre szánt száraz porok, valamint a tartós hatóanyag-leadású készítmények, mint például az implantátumok, mikrokapszulázott leadási rendszerek, továbbá a biológiailag lebontható biokompatibilis polimerekkel, így kollagénnel, etilén-vinil-acetáttal, polianhidridekkel, poliglikolsavval, poliortoészterekkel, politejsawal és egyebekkel készült leadási rendszerek. Ezen készítmények előállítása a szakirodalomból ismert. Ezen készítmények tartalmazhatnak 0,01-100% hatóanyagot, előnyösen a hatóanyag-tartalom 0,1-95%, általában 75-95%.
A hatóanyagok sóit, előnyösen nátriumsóit olyan vivőanyagokkal elegyítve készítjük el, amelyek védik a hatóanyagot a testből való gyors kiürülés ellen, így készíthetünk tartós hatóanyag-leadású készítményeket, vagy a készítményt bevonattal látjuk el. A készítmények tartalmazhatnak egyéb hatóanyagot is a kívánt a hatáskombináció biztosítására. A (IX) és (X) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói vagy származékai a kívánt terápiás vagy profilaktikus hatás biztosítására adhatók egyéb ismert gyógyszerekkel együtt a fentiekben említett egy vagy több betegség vagy állapot kezelésére; az egyéb hatóanyagok közül említjük meg a β-adrenerg-blokkolókat (így például atenololt), a kalciumcsatorna-blokkolókat (így például a nifedipint), az angiotenzinátalakító enzim (ACE) inhibitorokat (mint például lisinopril), a diuretikumokat (így például furosemidet vagy hidroklorotriazidot), az endotelinátalakító enzim (ECE) inhibitorokat (így például foszforamidont), a semleges endopeptidáz (NÉP) inhibitorokat, HMGCoA-reduktáz inhibitorokat, alkalmazhatunk továbbá nitrogén-oxid-donort, antioxidánst, értágítót, dopaminagonistát, neuroprotektív szereket, aszteroidot, β-agonistát, koaguláció elleni szereket vagy trombolitikus szereket. Meg kívánjuk jegyezni, hogy ezen kombinációs kezelés a találmány szerinti vegyületek alkalmazásának további aspektusát képezi.
1. Orális kezelésre adható készítmények
Az orális gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, gél alakúak vagy folyékonyak. A szilárd dózis alakok közül említjük meg a tablettákat, kapszulákat, granulátumokat, valamint a porokat. Az orálisan beadható tabletták közé tartoznak a préseléssel előállított tabletták, a szopogatható gyógycukorkák, valamint az enterális bevonattal, cukorbevonattal vagy filmbevonattal ellátott tabletták. A kapszulák lehetnek szilárdak vagy lágyzselatin-kapszulák, a granulátumok és porok lehetnek nem habzóak vagy habzóak, amely utóbbi esetben a szakember számára ismert egyéb komponenseket adunk a porokhoz.
A készítmények egyik csoportját képezik a szilárd dózisalakok, előnyösen kapszulák vagy tabletták. A tabletták, drazsék, kapszulák és hasonlók hatóanyagot, továbbá megkötőszert, hígítószert, szétesést elősegítő szert, csúsztatószert, édesítőszert és/vagy ízanyagot tartalmazhatnak.
A megkötőszerekre példaként említhető a mikrokristályos cellulóz, gumitragakant, glükózoldat, akácia mucilago, zselatinoldat, szacharóz és keményítőpaszta. A csúsztatószerek közül említjük meg a talkumot, keményítőt, magnézium- vagy kalcium-sztearátot, lycopodiumot és sztearinsavat. Hígítószerként például laktóz, szacharóz, keményítő, kaolin, nátrium-klorid, mannit és/vagy dikalcium-foszfát jöhet számításba. A csúsztatószerek közül említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a kolloidális szilikon-dioxidot. A szétesést elősegítő szerekhez tartoznak a kroszkarmellóznátriumsó, nátrium-keményítő-glikolát, alginsav, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, bentonit, metilcellulóz, agar és karboxi-metil-cellulóz. Színezőanyag34
HU 227 183 Β1 ként használható például bármely hatóságilag jóváhagyott vízoldható FD vagy C színezék vagy ezek elegyei; vízben nem oldható FD vagy C színezékek, amelyeket alumínium-oxid-hidrátra szuszpendálnak. Édesítőszerként figyelembe jöhet szacharóz, laktóz, mannit, a mesterséges édesítőszerek, mint nátrium-ciklamátés szacharin, továbbá a különféle porlasztással szárított ízanyagok. Az ízanyagokhoz tartoznak a növényekből és gyümölcsökből extrahált természetes ízanyagok, valamint a kellemes ízű vegyületek elegyei, mint például a borsosmenta és metil-szalicilát. Nedvesítőszerként figyelembe jöhet propilén-monosztearát, szorbitán-monooleát, dietilénglikol-monolaurát vagy polioxietilén-laurál-éter. A bélben oldódó bevonat céljára alkalmazhatók a zsírsavak, zsírok, viaszok, sellak, ammóniával kezelt sellak, valamint a cellulóz-acetát-ftalátok. A filmbevonatok közül említjük meg a hidroxi-etilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a polietilénglikol 4000-et, valamint a cellulóz-acetát-ftalátot.
Amennyiben orális beadásra törekszünk, úgy a hatóanyag nátriumsóját olyan készítmény formájában alakítjuk ki, amely a vegyület sóját megvédi a gyomor savas környezetétől. így például a készítményre bélben oldódó bevonatot vihetünk fel, amely megvédi a hatóanyagot a gyomorban, és csak a bélben adja le. A készítményt kialakíthatjuk egy savmegkötő szer vagy hasonló komponens alkalmazásával is.
Abban az esetben, ha kapszulákat készítünk, a fent említett típusú adalék anyagok mellett a kapszula tartalmazhat folyékony vivőanyagot is, mint például zsírolajat. Ezenkívül a dózisegységek tartalmazhatnak egyéb olyan anyagot is, amelyek a dózisegység fizikai megjelenését befolyásolják, így például cukorbevonatot vagy bélben oldódó bevonatot vihetünk fel. A hatóanyagok elkészíthetők elixír, szuszpenzió, szirup, rágógumi, és hasonló formában is. A szirupok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak édesítőszerként szacharózt, továbbá konzerválóanyagot, színezéket vagy festéket és ízanyagokat.
A hatóanyagok keverhetők egyéb hatóanyagokkal is, amelyek nem befolyásolják hátrányosan az elérni kívánt hatást, vagy olyan anyagokkal, amelyek az elérni kívánt hatást kiegészítik, mint például keverhetők savmegkötő szerekkel, H2-blokkoló szerekkel és diuretikumokkal. így például amennyiben a találmány szerinti vegyületeket asztma vagy magas vérnyomás kezelésére használjuk, úgy ezek alkalmazhatók egyéb bronchustágító szerekkel és vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt. Hatóanyagként a jelen leírásban ismertetett vegyület vagy ennek sója van jelen. A készítményben a hatóanyag koncentrációja mintegy 98 tömeg%-ot is kitehet.
A tablettákhoz gyógyászatilag megfelelő segédanyagként használhatók megkötőanyagok, lubrikánsok, hígítószerek, szétesést elősegítő szerek, színezékek, ízanyagok és nedvesítőszerek. Az enteroszolvens bevonattal ellátott tabletták a bevonat következtében ellenállnak a gyomor savas hatásának és csak a bél semleges vagy lúgos közegében oldódnak fel vagy esnek szét. A cukorral bevont tabletták olyan préselt tabletták, amelyekre a gyógyászatilag megfelelő anyagok különböző rétegeit viszik fel. A filmbevonatú tabletták olyan préselt tabletták, amelyek polimerekkel vagy egyéb megfelelő bevonószerrel vannak bevonva. A többszörösen préselt tabletták olyan készítmények, amelyeket egymást követően többször préselnek, ahol ezen ciklusban az előbbiekben említett gyógyászatilag megfelelő anyagokat használják fel. A fenti dózisalakokhoz színezékeket is alkalmaznak. A préselt, cukorral bevont, többszörösen préselt tablettákhoz, valamint a szopogatható tablettákhoz ízanyagok és édesítőszerek adhatók. Különösen előnyös a szopogatásra szánt tablettáknál és gyógycukorkáknál az ízanyagok és édesítőszerek használata.
A folyékony orális készítményekhez tartoznak a vizes oldatok, emulziók, szuszpenziók, a nem habzó granulátumokból készített oldatok és/vagy szuszpenziók, továbbá a habzógranulátumokból készített habzókészítmények. A vizes oldatokhoz tartoznak például az elixírek és szirupok. Az emulziók lehetnek „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” típusúak.
Az elixírek tiszta, édesített, vizes alkoholos készítmények. Az elixírekhez alkalmazható gyógyászatilag megfelelő vivőanyagok közé tartoznak az oldószerek. A szirupok tömény, vizes cukoroldatok, például szacharózból készült oldat, amely konzerválószert is tartalmazhat. Az emulziók kétfázisú rendszert képeznek, amelyben az egyik folyadék kis gömbök formájában egy másik folyadékban van diszpergálva. Az emulziókhoz alkalmazható gyógyászatilag megfelelő vivőanyagok közül említjük meg a nemvizes folyadékokat, emulgeálószereket és konzerválószereket. A szuszpenziókhoz gyógyászatilag megfelelő szuszpendálószerek és konzerválószerek alkalmazhatók. A nem habzó granulátumokból készíthető folyékony orális dózisalakokhoz gyógyászatilag megfelelő anyagok, így hígítószerek, édesítőszerek és nedvesítőszerek alkalmazhatók. A habzógranulátumokból készíthető folyékony orális dózisalakokhoz gyógyászatilag megfelelő segédanyagként szerves savak és szén-dioxid-forrás alkalmazható. A fent említett dózisalakok mindegyikéhez adható színezék és ízesítőszer.
Az oldószerekre példaként említjük meg a glicerint, szorbitot, etil-alkoholt és szirupot. Konzerválószerként például számításba jöhet glicerin, metil- vagy propil-parabén, benzoesav, nátrium-benzoát és alkohol. Az emulziókhoz használható nemvizes folyadékokra példaként említjük meg az ásványolajat és gyapotmagolajat. Az emulgeálószerek közül példaként említjük meg a zselatint, akáciát, tragakantot, bentonitot, valamint felületaktív anyagokat, mint polioxi-etilén-szorbitán-monooleátot. A szuszpendálószerekhez tartozik a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, pektin, tragakant, Veegum és akácia. Oldószerként használható laktóz és szacharóz. Az édesítőszerekhez tartoznak a szacharóz, szirupok, glicerin, a mesterséges édesítőszerek, nátrium-ciklamát és szacharin. A nedvesítőszerekhez tartozik például a propilénglikol-monosztearát, szorbitán-monooleát, dietilénglikol-monolaurát, és a polioxietilén-lauril-éter. A szerves savakhoz tartozik a citromsav és borkősav. Szén-dioxid-forrásként használható nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-karbonát. Színe35
HU 227 183 Β1 zékként használható bármely, hatóságilag jóváhagyott vízoldékony FD és C színezék és ezek elegyei. A színezékekhez tartoznak a növényekből, így gyümölcsökből kinyert ízanyagok és a kellemes ízt biztosító vegyületek mesterséges elegyei.
Szilárd dózisalak készítéséhez használhatunk például propilén-karbonáttal, növényi olajokkal vagy trigliceridekkel készített oldatokat és szuszpenziókat, ezeket tölthetjük előnyösen zselatinkapszulákba is. Ilyen oldatok előállítását és kapszulákba való töltését ismerteti a 4 328 245, a 4 409 239 és 4 410 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A folyékony dózisalakok készítésénél például egy polietilénglikollal készült oldatot meghígíthatunk kellő mennyiségű gyógyászatilag alkalmas folyékony vivőanyaggal, így például vízzel annak érdekében, hogy könnyen adagolható legyen.
Másik lehetőségként a folyékony vagy félfolyékony orális beadásra szánt készítményeket előállíthatjuk oly módon, hogy a hatóanyagot vagy ennek sóját növényi olajokban, glikolokban, trigliceridekben, propilénglikolészterekben (így például propilén-karbonátban) vagy egyéb hasonló vivőanyagban feloldjuk vagy diszpergáljuk, majd az így kapott oldatot vagy szuszpenziót lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba letöltjük. Egyéb eredményesen alkalmazható készítményeket ismertet a 4 358 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is.
Egy előnyös megoldás szerint a készítmények készülhetnek szilárd dózisalakban, előnyösen kapszula vagy tabletta formájában. Előnyösek azok a szilárd dózisalakok, célszerűen kapszulák vagy tabletták, amelyek 10-100 tömeg%, előnyösen 50-95 tömeg%, még előnyösebben 75-85%, legelőnyösebben 80-85 tömeg% mennyiségben egy vagy több szulfonamidvegyületet vagy ennek sóját, előnyösen nátrium-hidrogén-foszfát vagy nátriumsóját, még előnyösebben nátriumsóját tartalmazzák, ami mellett a készítményben mintegy 0-25 tömeg%, előnyösen 8-15 tömeg% hígítószer vagy megkötőszer, mint laktóz vagy mikrokristályos cellulóz van jelen, továbbá a készítmény tartalmaz mintegy 0-10 tömeg%, előnyösen mintegy 3-7 tömeg% szétesést elősegítő szert, mint módosított keményítőt vagy cellulózpolimert, különösen keresztkötéseket tartalmazó nátrium-karboxi-metil-cellulózt, mint kroszkarmellóz-nátriumsót (a kroszkarmellóz-nátrium NF beszerezhető a kereskedelmi forgalomban AC-DISOL néven, FMC Corporation, Philadelphia, PA) vagy nátrium-keményítő-glikolátot; a készítmény tartalmazhat ezenkívül 0-2 tömeg% csúsztatószert, így magnézium-sztearátot, talkumot vagy kalcium-sztearátot. A készítményben jelen lévő szétesést elősegítő szer, mint kroszkarmellóz-nátrium vagy nátrium-keményítőglikolát gondoskodik a cellulózmátrix gyors feltöréséről és bevonószerként jelen lévő polimer feloldódását követően a hatóanyag gyors leadásáról. Mindegyik készítmény esetében a hatóanyag és a segédanyagok pontos mennyisége empirikus úton határozható meg és ezek a mennyiségek a beadás módjától, valamint a kezelendő rendellenesség jellegétől függnek.
Egy kedvező megoldás szerint a készítmény kapszulákat képez, amely mintegy 80-90 tömeg%, előnyösen mintegy 83 tömeg% egy vagy több (I) általános képletű szulfonamidvegyület egy vagy több nátriumsóját, továbbá mintegy 10-15 tömeg%, előnyösen mintegy 11 tömeg% hígítószert vagy megkötőszert, így laktózt vagy mikrokristályos cellulózt, mintegy 1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 5 tömeg% szétesést elősegítő szert, így kroszkarmellóz-nátrium vagy nátrium-keményítő-glikolátot, valamint mintegy 0,1-5 tömeg%, előnyösen mintegy 1 tömeg% csúsztatószert, így magnézium-sztearátot tartalmaz. Szilárd alakként a tabletták készítése szintén számításba jöhet.
Egy előnyös megoldás szerint például a készítmények kapszula alakúak és 83 tömeg% mennyiségben egy vagy több szulfonamidvegyület egy vagy több nátriumsóját, 11 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 5 tömeg% szétesést elősegítő szert, mint kroszkarmellóznátriumot vagy nátrium-keményítő-glikolátot, valamint 1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaznak.
A fentiekben ismertetett összetételek elkészíthetők tabletta formájában is, ami adott esetben bevonható. A tabletták összetétele a fentiekkel azonos lehet.
Mindegyik összetétel esetében a tabletták és kapszulák a szakember számára ismert módon bevonhatók annak érdekében, hogy a hatóanyag oldódását befolyásoljuk vagy késleltessük. így például a bevonáshoz alkalmazható valamely szokásos bélben emészthető bevonat, mint fenil-szalicilát, viaszok vagy cellulóz-acetát-ftalát.
2. Injekciós célra szánt készítmények, oldatok és emulziók
Parenterális beadásra általában injekciót készítenek, a parenterális beadás történhet szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton. Az injekciók készülhetnek szokásos formában folyékony oldatként vagy szuszpenzió alakjában, az injekció beadását megelőzően folyékony oldattá vagy szuszpenzióvá alakítható szilárd alakok formájában vagy emulziók alakjában. Ezen készítményekhez megfelelő vivőanyagként használható például víz, nátrium-klorid-oldat, dextróz, glicerin vagy etanol. Amennyiben arra szükség van, a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egyéb kis mennyiségű, nem toxikus segédanyagot is, mint nedvesítőszert vagy emulgeálószert, a pH beállítására alkalmas pufferanyagokat, stabilizálószereket, az oldékonyságot fokozó szereket és egyéb szereket, mint például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot vagy ciklodextrineket. Számításba jöhetnek a lassú hatóanyag-leadású vagy késleltetett hatóanyag-leadású implantátumok, amelyek a hatóanyag állandó szintjét biztosítják a szervezetben (lásd például a 3 710 795 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Ezen parenterális készítményekben a hatóanyag százaléka nagymértékben függ a készítmény jellegétől, az alkalmazott vegyület hatásától, valamint a kezelt személy állapotától.
A parenterális készítmények beadása történhet intravénásán, szubkután vagy intramuszkuláris úton.
HU 227 183 Β1
A parenterális készítmények közül említjük meg az injekciós célra szánt steril oldatokat, a steril, vízmentes, oldható termékeket, mint a fentiekben ismertetett liofilizált porokat, amelyek a felhasználás előtt közvetlenül oldószerrel elegyíthetők, idetartoznak a hipoderm tabletták, az injekciós célra készített steril szuszpenziók, steril, vízmentes, oldhatatlan termékek, amelyek a felhasználás előtt közvetlenül vivőanyaggal elegyíthetők, valamint itt említjük meg a steril emulziókat is. Az oldatok készülhetnek vízzel vagy nemvizes oldószerrel.
Az intravénás beadásra szánt készítményekhez megfelelő vivőanyagként figyelembe jöhetnek a fiziológiás sóoldatok vagy foszfátpuffersó-oldatok (PBS), továbbá használhatunk sűrítőszert és szolubilizálószert, mint glükózt, polietilénglikolt vagy polipropilénglikolt vagy ezek elegyét tartalmazó oldatokat. A parenterális készítmények előállításához alkalmazható gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokhoz tartoznak a vizes vivőanyagok, a nemvizes vivőanyagok, az antimikrobiás szerek, az izotóniát beállító szerek, pufferek, antioxidánsok, a helyi érzéstelenítőszerek, szuszpendáló- és diszpergálószerek, emulgeálószerek, szekvesztrálóés kelátképző szerek, valamint egyéb gyógyászatilag megfelelő anyagok.
A vizes vivőanyagokra példaként említjük meg a nátrium-klorid-injekciót, a Ringer-oldatot, az izotóniás dextrózinjekciót, a steril vizes injekciót, a dextróz- és laktáttartalmú Ringer-oldatot. A nemvizes parenterális vivőanyagokhoz tartoznak a növényi eredetű stabil olajok, a gyapotmagolaj, kukoricacsíra-olaj, szezámolaj, valamint földimogyoró-olaj. A több dózist tartalmazó tartályokban kiszerelt parenterális készítményekhez antimikrobiás szereket kell adni bakteriosztatikus vagy fungisztatikus koncentrációban, idetartoznak a fenolok vagy krezolok, a higanytartalmú szerek, benzil-alkohol, klór-butanol, metil- és propil-p-hidroxi-benzoesav-észterek, timerozal, benzalkónium-klorid, valamint benzetonium-klorid. Az izotónia beállításához nátrium-klorid vagy dextróz használható. Pufferként szerepelhetnek foszfátok és citrátok. Az antioxidánsokhoz tartozik a nátrium-hidrogén-szulfit. A helyi érzéstelenítőszerekhez tartozik a prokain-hidrogén-klorid. A szuszpendáló- és diszpergálószerek közül említjük meg a nátrium-karboxi-metil-cellulózt, hidroxipropil-metil-cellulózt és poli(vinil-pirrolidon)-t. Az emulgeálószerekhez tartozik például a poliszorbát 80 (Tween 80). Szekvesztrálószerként vagy kelátképző szerként a fémionok megkötésére használható például az EDTA. A gyógyászati vivőanyagokhoz tartozik továbbá az etilalkohol, polietilénglikol, valamint propilénglikol a vízzel elegyíthető vivőanyagok vonatkozásában, továbbá megemlítjük itt a pH beállításához használható nátriumhidroxidot, sósavat, citromsavat vagy tejsavat.
A gyógyászati hatóanyag koncentrációját oly módon állítjuk be, hogy az injekció a kívánt gyógyászati hatás biztosításához szükséges hatásos mennyiséget tartalmazza. A hatóanyag pontos dózisa függ a kezelt beteg korától, testtömegétől és állapotától, mint ahogy az a szakember számára ismert.
A parenterális készítmények dózisegységei ampullákban, üvegcsékben vagy tűvel ellátott fecskendőkbe vannak letöltve. A parenterális beadásra szánt készítmények sterilek kell legyenek, mint ahogy az a szakember számára ismert.
Szemléltetés céljából megemlítjük, hogy valamely hatóanyag-tartalmú steril vizes oldat beadásának hatásos módja az intravénás vagy intraartériás infúzió formájában történő beadás. Másik megoldást képez a kívánt gyógyászati hatás elérése céljából valamely hatóanyag-tartalmú steril vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió injekció formájában történő beadása.
Az injekció beadás lokális vagy szisztémás hatás biztosítását szolgálja. Általában a terápiásán hatásos dózisokat oly módon készítjük el, hogy azok legalább mintegy 0,1 tömeg% hatóanyagot vagy akár 90% tömeg%-ot vagy ennél többet tartalmazzanak; előnyösen a kezelt szövetekhez több, mint 1 tömeg% hatóanyagot juttatunk. A hatóanyagot adhatjuk egy adagban vagy kisebb dózisokra felosztva a nap folyamán nagyobb időközökben. Hangsúlyozni szeretnénk, hogy a dózis pontos nagysága és a kezelés időtartama függ a kezelt szövet jellegétől és ismert vizsgálati módszerekkel empirikusan határozható meg az in vivő és in vitro vizsgálatok során kapott adatok extrapolálásával. Meg kívánjuk jegyezni, hogy a koncentrációértékek és a dózisok nagysága változik a kezelt személy korától függően is. Hangsúlyozzuk azt is, hogy egy adott esetben a speciális kezelés rendjét a kezelt beteg állapotával összhangban a kezelő szakember véleménye alapján kell kialakítani, és a leírásban megadott koncentrációtartományok csak a szemléltetés célját szolgálják, és nem tekinthetők a találmány oltalmi körének korlátozásaként.
A találmány szerinti vegyületek mikronizált vagy egyéb alkalmas formában szuszpendálhatók, vagy pedig a vegyületekből származékok képezhetők annak érdekében, hogy oldhatóbb hatóanyaghoz jussunk vagy pedig a vegyületek előgyógyszerré alakíthatók. Az így kapott elegy formája számos tényezőtől függ, így például a beadás módjától vagy a vegyületnek a választott vivőanyagokban és segédanyagokban való oldékonyságától. A hatásos koncentráció empirikus úton határozható meg, és elegendő kell legyen a kezelt állapot vagy szimptómák enyhítésére.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti szulfonamidnátriumsókat tartalmazó készítmények, különösen azok, amelyek képletében R8 jelentése fenil-acetil-csoport, nagyobb stabilitást mutatnak, mint a semleges vegyületet tartalmazó készítmények. Az 5. táblázat adatai szemléltetik a 4-klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)-izoxazol nátrium-hidrogén-foszfát-sóját és nátriumsóját tartalmazó oldatok kedvező, fokozott stabilitási értékeit a semleges vegyület adataihoz viszonyítva. Ezen sók fokozott oldékonyságot is mutatnak vizes közegben a semleges vegyület oldékonyságához viszonyítva. Az 5. táblázat adataiból kitűnik, hogy LABRASOL-oldatban a nátrium-hidrogén-foszfát-só stabilabbnak mutatkozik, mint a semleges vegyület. Bizonyos vizes készítményekben a nátriumsó stabilitása megegyezik a nátriumhidrogén-foszfát-só stabilitásával.
HU 227 183 Β1
5. táblázat
Só mg/ml Vivőanyag ha (%)b
Nem só formájában 150 LABRASOL 24 90,1
Nátrium-hidrogén-foszfát 100 LABRASOL 22.5 50.5 98,2 97,1
50 10% LABRASOL/víz 6 87,0
Foszfát 25 6 89,4
100 DMSO 25 98,6
10 0,01 mol/l NaPO4:PEG:EtOH 6:3:1) (pH=7,7) 24,5 48 98,6 100
Nátrium-hidrogén-foszfát 2,4 VÍZ 17,5 9,65
25 0,1% BSA vízben 92 4,66
25 VÍZ 6 100
10 víz:PEG400:EtOH (6:3:1) 6 100
10 0,01 mol/l NaPO4:PEG 400:EtOH (6:3:1) (pH=7,5) 67,5 7 nap 19 nap 100 98,8 95,6
5 ionmentesített víz 24 48 72 93 85 77
5 csapvíz 24 38 72 91 84 76
Nátrium 0,51 normál nátrium-klorid-oldat 24 96,9
0,51 5%-os dextrózoldat 24 99,4
0,57 0,75% PVP+1,5% PG 24 74,4
0,49 1,5% PVP+3,0% PG 24 90,0
100 5% dextróz 6 93,0
100 30% szorbit 24 93,2
Nátrium 30 5% dextróz 24 92,2
30 20% szorbit 24 93,2
20 5% dextróz 24 92,4
20 10% dextróz 24 93,4
20 10% dextróz+10% PG 24 95,6
20 5% dextróz 24 (13 °C) 93,7
20 5% dextróz 24 90,1
20 5% dextróz+K-foszfát-puffer, 2,5 tömeg/térf.% (pH=7) 20 92,6
Nátrium 20 5% dextróz+K-foszfát-puffer, 2,5 tömeg/térf.% (pH=6,5) 24 89,4
20 „ (PH=6) 24 84,6
20 „ (PH=7,5) 24 93,4
- 20 5% dextróz+citrátpuffer, 0,3 tömeg/térf.% (pH=8) 21 92,9
- 10% dextróz+10% PG+Na-foszfát-puffer, 0,3 tömeg/térf.% (pH=7,5) 24 90,7
24 4 °C 97,4
„ (PH=8) 24 (4°C) 96,4
HU 227 183 Β1
5. táblázat (folytatás)
Só mg/ml Vivőanyag ha (%)b
Nátrium 20 10% dextróz+10% PG+citrátpuffer, 0,3 tömeg/térf.% (pH=7,4) 24 (4°C) 97,6
- - 10% dextróz+10% PG 24 (4°C) 97,6
- 30 10% dextróz+10% PG+citrátpuffer, 0,3 tömeg/térf.% (pH=7,5) 24 (4°C) 98,0
Nátrium 20 5% dextróz+5% PG+citrátpuffer, 0,3 tömeg/térf.% (pH=7,5) 26 (4°C) 97,2
- 100 10% dextróz+10% PG+citrátpuffer, 0,3% tömeg/térf.% (pH=7,5) 24 94,2
- 20 5% dextróz+citrátpuffer, 0,3% tömeg/térf.% (pH=7,5) 27 (4’C) 96,6
100 30% szorbit 24 93,2
30 5% dextróz 24 92,2
30 20% szorbit 24 93,2
20 5% dextróz 24 92,4
20 10% dextróz 24 93,4
Nátrium 20 10% dextróz+10% PG 24 95,6
20 5% dextróz 24 90,2
20 5% dextróz 25 (10’C) 93,7
20 5% dextróz+5% puffer (pH=7,0) 24 92,6
a óra, a készítmény készítését követően;
b a 4-klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)-izoxazol százalékos mennyisége nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján.
Sok esetben a nátriumsók, ideértve a nátriumsót és a nátrium-hidrogén-foszfát-sót, fokozott stabilitást mutatnak a semleges vegyület stabilitási értékeihez viszonyítva. Ezen sók vizes közegben jobb oldékonyságot is mutatnak, mint a semleges vegyületek.
3. Liofilizált porok
Különösen érdeklődésre tarthatnak számot a liofilizált porok, amelyekből újraoldás után beadásra alkalmas oldatok, emulziók vagy egyéb elegyek készíthetők. A liofilizált porok szilárd vagy gél alakú készítményekké is alakíthatók.
A találmány egy előnyös megoldása szerint a szulfonamidvegyületek nátrium-hidrogén-foszfát- vagy nátriumsóiból, előnyösen nátriumsóiból alakítunk ki készítményeket, ezen sók a semleges szulfonamidvegyülethez viszonyítva fokozott mértékű stabilitást mutatnak. Közelebbről, a szulfonamid-nátrium-sókból készíthetők steril, liofilizált por formájú készítmények. Azt találtuk, hogy ezen porok stabilitása nagyobb a semleges szulfonamidtartalmú készítmények stabilitásához viszonyítva.
A steril liofilizált porok oly módon állíthatók elő, hogy a nátriumsót, dextrózt vagy egyéb megfelelő segédanyagot tartalmazó nátrium-foszfát-puffer-oldatban feloldjuk. Ezután az oldatot steril szűrésnek vetjük alá, majd a szakember számára ismert körülmények között liofilizálást végzünk, így a kívánt készítményhez jutunk. Röviden összefoglalva, a liofilizált port oly módon készítjük el, hogy dextrózt, szorbitot, fruktózt, kukoricacsíra-szirupot, xilitet, glicerint, glükózt, szacharózt vagy egyéb megfelelő szert mintegy 1-20 tömeg%ban, előnyösen 5-15 tömeg%-ban egy alkalmas pufferben, mint citrát, nátrium- vagy kálium-foszfát-tartalmú vagy egyéb, a szakember számára ismert pufferoldatban feloldunk mintegy semleges pH-nál. Ezután a szulfonamidvegyület kiválasztott sóját, előnyösen nátriumsóját (mintegy 1 g sót véve 10-100 g pufferoldatra, általában mintegy 1 g/30 g arányban) hozzáadjuk a fenti elegyhez, előnyösen szobahőmérsékleten, még előnyösebben mintegy 30-35 °C-on végezve a műveletet, miközben az elegyet a só feloldódásáig keverjük. Az így kapott elegyet további pufferoldat hozzáadásával meghígítjuk, amikor is a sókoncentráció mintegy 10—50%-kal, általában mintegy 15—25%-kal csökken. Az így keletkezett elegyet steril szűrésnek vetjük alá vagy a részecskéket eltávolítva a sterilitást biztosítjuk, ezután az oldatot liofilizálás céljából üvegcsékbe letöltjük. Mindegyik üvegcse a szulfonamidsó egyetlen dózisát (100-500 mg, előnyösen 250 mg) vagy többszörös dózisát tartalmazza. A liofilizált port megfelelő körülmények között, így mintegy 4 °C-on vagy szobahőmérsékleten tartjuk. A művelet részleteit a példákban mutatjuk be.
HU 227 183 Β1
A liofilizált port injekció céljára alkalmas vízzel feloldva olyan készítményt kapunk, amely a szulfonamidnátrium-só parenterális beadására alkalmas. A liofilizált por oldásánál 1 ml steril vízre vagy egyéb megfelelő vivőanyagra számítva 1-50 mg, előnyösen 5-35 mg, még előnyösebben 9-30 mg liofilizált port számítunk. A pontos mennyiség függ a kezelendő betegségtől, valamint a választott vegyület jellegétől. A szükséges mennyiség meghatározása empirikusan végezhető.
Egy előnyös megoldás szerint a liofilizált szilárd anyagból készült készítmények egy vagy több (I) általános képletű szulfonamidvegyület egy vagy több nátrium-hidrogén-foszfát- vagy nátriumsóját, előnyösen nátriumsóját, valamint egy vagy több alábbi komponenst tartalmaznak:
puffért, mint nátrium- vagy kálium-foszfátot vagy citrátot;
szolubilizálószert, mint LABRASO, DMSO, bisz(trimetil-szilil)-acetamid, etanol, propilénglikol (PG) vagy poli(vinil-pirrolidin) (PVP); valamint cukrot vagy szénhidrátot, mint szorbit vagy dextróz.
Egy előnyös megoldás szerint a készítmények egy vagy több (I) általános képletű szulfonamidvegyület egy vagy több nátrium-hidrogén-foszfát-sóját vagy nátriumsóját, előnyösen nátriumsóját, továbbá egy puffért, mint nátrium- vagy kálium-foszfátot vagy citrátot, valamint cukrot vagy szénhidrátot, mint szorbitot vagy dextrózt tartalmaznak.
A legelőnyösebb megoldás szerint a készítmények a szulfonamidvegyületek egy vagy több nátriumsóját, ezenkívül nátrium-foszfát-puffert, valamint dextrózt tartalmaznak. Ezen készítmények előállítását a példák mutatják be.
4. Helyi kezelés
A helyi és szisztémás kezelésre alkalmas elegyeket a leírásban ismertetett módon állítjuk elő. Az így kapott elegyek lehetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy hasonlók, a készítményeket előállíthatjuk krémek, gélek, kenőcsök, emulziók, oldatok, elixírek, borogatóvizek, szuszpenziók, tinktúrák, paszták, habok, aeroszolok, öblítőoldatok, spray, kúpok, kötések, tapaszok formájában vagy készíthetünk bármely egyéb, helyi alkalmazásra megfelelő készítményt.
A találmány szerinti vegyületek nátriumsóit vagy egyéb származékait elkészíthetjük helyi alkalmazásra, így belégzésre alkalmas készítmény formájában (lásd például a 4 044 126, 4 414 209 és 4 364 923 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, amelyek gyulladásos betegségek, különösen asztma kezelésére adható szteroidtartalmú aeroszolok előállítását ismertetik). A légzőszervi traktusban történő bevitelre alkalmas ezen készítmények készülhetnek aeroszol alakjában vagy ködképző készülékhez alkalmas oldat vagy belégzésre megfelelő mikrofinomságú por formájában, amelyek tartalmazhatják a hatóanyagot önmagában vagy valamely közömbös vivőanyaggal, mint laktózzal elegyítve. Ezen esetben a készítmények szemcsemérete általában 50 μ-nál kisebb, előnyösen 10 μ-nál kisebb.
A vegyületek nátriumsói elkészíthetők helyi kezelésre alkalmas készítmény formájában is, mint például a bőr és nyálkahártya helyi kezelésére, mint a szem kezelésére alkalmas formában, így készíthetünk géleket, krémeket, oldatokat, amelyek a szemre vihetők fel vagy intraciszternálisan vagy intraspinálisan alkalmazhatók. A helyi alkalmazás történhet transzdermális leadás útján a szemen vagy nyálkahártyán keresztül vagy pedig inhalálással. A hatóanyagból önmagában vagy egyéb gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal együtt készíthetők nazális oldatok, amelyek az orron keresztül adhatók be.
Ezen oldatok különösen a szemészeti célra szánt készítmények a megfelelő sóból 0,01-10 tömeg%-os koncentrációjú izotóniás oldat formájában készülnek, amelyek pH-ja mintegy 5-7.
5. Kiszerelt termékek
A találmány szerinti vegyületek származékai, különösen sói, a vegyületekből készített savak, észterek és előnyösen nátriumsók csomagolóanyagok felhasználásával kiszerelt termékké alakíthatók, ahol a vegyületek származékai, különösen nátriumsója hatásosan antagonizálja az endotelinhatást és így enyhíti az endotelin által közvetített rendellenességek szimptómáit vagy gátolja az endotelin peptideknek az ET receptorokhoz való kötését már mintegy 10 μΐτιοΙ/Ι-nél kisebb IC50-értékkel, ahol a hatóanyag a csomagolóanyagon belül helyezkedik el, amely csomagolóanyagon felirat jelzi, hogy a vegyület vagy ennek sója az endotelinhatás antagonizálására, az endotelin által közvetített betegségek kezelésére vagy az endotelin peptideknek egy ET receptorhoz való kötésének gátlására alkalmazhatók.
6. Egyéb úton történő beadásra alkalmas készítmények
Figyelembe véve a kezelendő állapotot, egyéb beadási módok, így helyi alkalmazás, transzdermális tapaszok vagy rektális beadás is figyelembe jöhet.
így például a rektális beadásra alkalmas gyógyászati dózisok készülhetnek rektális kúpok, kapszulák és tabletták formájában, amelyek szisztémás hatással rendelkeznek. A rektális kúpok kifejezés olyan szilárd testeket jelöl, amelyeket a rektrumba bevive ott testhőmérsékleten megolvadnak vagy meglágyulnak és leadják a kúpban lévő egy vagy több terápiás hatóanyagot. A rektális kúpokhoz alkalmazott gyógyászatilag megfelelő anyagok olyan bázisok vagy vivőanyagok vagy szerek, amelyek a kúpok olvadáspontját megemelik. A bázisanyagok közül említjük meg példaként a kakaóvajat (theobromaolaj), glicerin-zselatit, a polimer viaszokat (polioxi-etilénglikol), valamint a zsírsavak mono-, di- és trigliceridszármazékainak megfelelő elegyét. Ezen anyagok különböző kombinációi is használhatók. A kúpok olvadáspontjának növelésére szolgáló szerekhez tartozik a cetvelőolaj és a viaszok. A rektális kúpok előállíthatok préseléssel vagy öntéssel. A rektális kúpok tömege általában mintegy 2-3 g.
A rektális beadásra szánt tabletták és kapszulák ugyanolyan módszerekkel és ugyanolyan gyógyászati40
HU 227 183 Β1 lag megfelelő anyagokból készíthetők, mint az orális beadásra szánt készítmények.
E) A vegyületek biológiai hatásának vizsgálata
Standard fiziológiai, farmakológiai és biokémiai módszerekkel ellenőrizhető egy adott vizsgálati vegyületnél ennek endotelin peptid jellegű biológiai hatása vagy az endotelin peptidekre kifejtett gátlóhatása. Az in vitro körülmények között hatásos vegyületek, mint például amelyek képesek az endotelinreceptorokhoz kötődni vagy egy vagy több endotelin pepiiddel versenyezni az endotelinreceptorokhoz való kötődésnél, alkalmasak arra, hogy e vegyületekkel az endotelinreceptorokat elkülönítsük, az endotelinreceptorokat sajátságaik alapján megkülönböztessük, továbbá ezen vegyületek alkalmazhatók az endotelin által közvetített rendellenességek kezelésére is.
Ezen vizsgálatok segítségével megállapítható az, hogy a (IX) és (X) általános képletű vegyületek közül melyek fejtenek ki endotelinantagonista vagy -agonista hatást.
1. Az endotelin peptid aktivitását befolyásoló vegyületek kiválasztása
A találmány szerinti vegyületeknél vizsgáljuk az endotelin-1 aktivitását befolyásoló képességet. Számos, a szakember számára ismert vizsgálat alkalmazható a vegyületeknek az endotelinaktivitást befolyásoló hatásának ellenőrzésére [lásd például a 5 114 918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (Ishikawa és munkatársai); az EP A 1 0 436 189 számú szabadalmi leírást BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD., (1991. október 7.); Borges és munkatársai, Eur. J. Pharm. 165 223-230 (1989); Filep és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 177, 171-176 (1991)]. Az in vitro körülmények között végzett vizsgálatok eredményeit in vivő kísérletekkel lehet alátámasztani [lásd például az 5 114 918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (Ishikawa és munkatársai; az EP A 1 0 436 189 számú szabadalmi leírást BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD., (1991. október 7.)] Ily módon a vizsgált vegyületek gyógyászati hatása kellően értékelhető. Ezen vizsgálatokat részletesen a példákban ismertetjük, ezek alkalmazásával megállapítható, hogy egy vegyület a sejtmembránon lévő ETA és ETB receptorokhoz kötődik-e, amely sejteket olyan sejtvonalból nyerünk ki, amelyek genetikailag módosítva vannak és a sejt felszínén ETA vagy ETb receptorokat expresszálnak.
Az esetleges antagonistatulajdonságok értékelése egy endotelin által indukált aktivitás gátlása alapján történik, ahol a vizsgálatot in vitro körülmények között végezzük egy adott szöveten, mint patkánytól származó portális véna és aorta, valamint patkány méh, légcső és vas deferens alkalmazásával [lásd például Borges, R., Von Grafenstein, H. és Knight, D. E., „Tissue selectivity of endotehelin”, Eur. J. Pharmacol 165, 223-230 (1989)]. Az in vivő körülmények között kifejtett endotelinantagonista-hatás ellenőrizhető magas vérnyomású patkányoknál, ddy típusú egereken vagy egyéb elfogadott állati modelleken [lásd Kaltenbronn és munkatársai, J. Med. Chem. 33, 838-845 (1990); továbbá az 5 114 918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (Ishikawa és munkatársai); az EP A 1 0 436 189 számú szabadalmi leírást (BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.), (1991. október 7.); Bolger és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 225 291-309 (1983)]. Ezen állatkísérletek eredményei alapján értékelhető a terápiás hatás és kiszámítható a gyógyászatilag hatásos dózis nagysága. A várhatóan agonista hatású vegyület értékelése a szakember számára jól ismert in vitro és in vivő vizsgálati körülmények között történik.
A vizsgálati vegyület endotelinaktivitásának értékelése az izolált patkánytól származó thorax aortára kifejtett összehúzódás stimulálása alapján történhet [Borges és munkatársai, „Tissue selectivity of endothelin” Eur. J. Pharmacol. 165, 223-230) (1989)]. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy a belhámot ledörzsöljük, és az érből készített gyűrűszegmenseket nyomás alatt rögzítjük egy szervfürdőben, majd ezeket a szegmenseket a vizsgált vegyület jelenlétében endotelinnel kezeljük. Az endotelin által előidézett feszültségváltozást feljegyezzük. A dózis/válasz görbék alapján megállapítjuk a vizsgálati vegyület relatív inhibitor képességét. Egy adott vizsgálati vegyületnek a szövet-összehúzódásra kifejtett hatását egyéb szöveteken, így például vázizom, vese, méh, légcső és vas deferens szöveteken is értékelhetjük.
A speciális endotelinantagonisták értékelése a vizsgálati vegyületek azon képessége alapján történik, hogy ezek zavarják az endotelinnek a különböző szövetekhez vagy sejtekhez való kötődését, ahol ezen sejtek különböző endotelinreceptor-altípusokat expresszálnak, továbbá a vegyületeknek azon képessége alapján, hogy befolyásolják az endotelin vagy endotelinhez hasonló anyag biológiai hatását [Takayanagi és munkatársai, Reg. Pép. 32, 23-37 (1991); Panek és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 183, 566-571 (1992)]. így például az ETB receptorokat az érbelhámsejtek expresszálják, amely receptorok feltehetően befolyásolják a prosztaciklinkibocsátást és a belhámból származó relaxálófaktor kibocsátását [De Nucci és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 9797 (1988)]. Az ETB receptorokat expresszáló tenyésztett belhámsejtekben ETA receptorok nem mutathatók ki.
Az endotelinnek az ETB receptorokhoz való kötődésének gátlását vagy a vizsgálati vegyületeknek az ETB receptorokhoz való kötődését oly módon értékelhetjük, hogy mérjük az endotelin-1 által irányított prosztaciklinkibocsátás gátlását, ez a mérés a prosztaciklin egyik fontos stabil metabolitjának, a 6-keto-PGF1a meghatározása alapján történik, amit marhaaorta-belhámsejtek tenyészetében végzünk [lásd például Filep és munkatársai, Biochem. és Biophys Rés. Commun. 177, 171-176 (1991)]. A vizsgált vegyületeknek a különböző endotelinreceptorokkal szemben mutatott relatív aktivitása a gátlásra vonatkozó dózis/válasz görbék értékelése alapján történhet. A vizsgálatokhoz különböző
HU 227 183 Β1 receptoraltípusokat expresszáló szöveteket használunk.
Ezen vizsgálatok segítségével a vizsgált vegyieteknek az ETa receptorokkal és ETB receptorokkal szemben mutatott relatív affinitása jól értékelhető. Az eredmények alapján elkülönítjük azokat a vegyületeket, amelyek értékes tulajdonságokat mutatnak, így például az endotelin-1 kötését specifikusan gátolják. Az értékes aktivitást mutató kiválasztott vegyületek terápiásán is eredményesen alkalmazhatók. A vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságát a fentiekben ismertetett vizsgálatok segítségével értékeljük, amelyekből az in vivő körülmények között kifejtett hatásosság megbecsülhető [lásd például az 5 248 807, az 5 240 910, az 5 198 548, az 5 187 195, az 5 082 838 és az 5 230 999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, a 2 067 288 és 2 071 193 számú közzétett kanadai bejelentéseket, a 2 259 450 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírást, a WO 93/08799 számú közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentést; Benigi és munkatársai Kidney International 44, 440-444 (1993); valamint Nirei és munkatársai közleményét, Life Sciences 52, 1869-1874 (1993)]. Azokat a vegyületeket, amelyek in vitro körülmények között hatásosak és ez a hatás összhangban áll az in vivő körülmények között mutatott hatással, gyógyászati készítmények előállítására alkalmazzuk és e vegyületek terápiás felhasználást nyernek.
A hatásos vegyületek alkalmazhatók endotelinspecifikus receptorok kimutatására és elkülönítésére, valamint még hatásosabb endotelinantagonisták vagy -agonisták, továbbá egy adott endotelinreceptorral szemben még specifikusabb vegyületek felkutatására.
2. Endotelinreceptorok elkülönítése
Az alábbiakban endotelinreceptorok azonosítására alkalmas módszert ismertetünk. E módszer szerint egy vagy több vegyületet hordozóhoz kapcsolunk és ezt a receptorok tisztítására használjuk. Amennyiben specifikus kapcsolódásra képes vegyületeket választunk a vizsgálathoz, azonosíthatjuk az ET receptorok egyes alosztályait.
Egy vagy több vegyületet megfelelő gyantához, mint Affi-gélhez kötünk, a kötés történhet kovalens kötéssel vagy más módon a szakember számára jól ismert módszerrel (amely módszer a szakember számára jól ismert az endotelinnek ezen gyantákhoz való kötése tekintetében) [lásd Schvarz és munkatársai, Endocrinology 126, 3218-3222 (1990)]. E vizsgálathoz az ETa vagy ETB receptorokhoz vagy a receptorok egyéb alcsoportjaihoz specifikusan kötődő vegyületeket használunk.
A gyantát megfelelő pufferoldattal, általában 7-8 pH-jú fiziológiás pufferoldattal előzetesen kiegyensúlyozzuk. Választott szövetből származó szolubilizált receptorokat adunk a gyantához, amelyhez a vegyületet már előzőleg hozzákötöttük, majd a receptorokat szelektív módon eluáljuk. A receptorok azonosítása oly módon történik, hogy ezeket egy endotelin izopeptidhez vagy analóg anyaghoz kötjük (vagy egyéb módszerek segítségével, amelyekkel a fehérjék azonosíthatók és jellemezhetők). A receptorok készítése, a gyanták előkészítése, az eluálási módszer a szakember számára jól ismert standard módszerek módosításával történhet [lásd például Schvarz és munkatársai közleményét, Endocrinology 126, 3218-3222 (1990)].
Egyéb módszerek is alkalmazhatók a receptortípusok meghatározására, ahol is a vegyületekhez való affinitás különbségét értékeljük. A vizsgálatok során mérjük a kiválasztott vegyületeknek az endotelinreceptorokkal szemben mutatott affinitását, ezek a vizsgálatok alkalmazhatók a receptoraltípusok megkülönböztetésére is az adott vegyületekkel szemben mutatott affinitásuk alapján. így például egy ismeretlen receptorról megállapítható, hogy az ETA vagy ETB receptor-e oly módon, hogy mérjük az ismeretlen receptor kötési aktivitását olyan vegyülettel szemben, amelynél ismerjük az ETa és ETb receptorokkal szemben mutatott affinitását. Ezen kölcsönhatások vizsgálata hasznos szerepet játszhat egy adott betegség vizsgálatánál, amelynek kezelésére a találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók. így például azon vegyületek, amelyek az ETA receptorokkal szemben nagy affinitást, de kicsi vagy semmilyen affinitást nem mutatnak az ETB receptorokkal szemben, feltehetően alkalmazhatók vérnyomáscsökkentő szerként; ezzel szemben azok a vegyületek, amelyek az ETB receptorokhoz való kötésre mutatnak preferenciát, asztmaellenes szerként nyerhetnek alkalmazást.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak az oltalmi kör korlátozásának szándéka nélkül.
1. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(amino-karbonil)tiofén-3-szulfonamid
485 mg (2,99 mmol) karbonil-diimidazolt adunk szobahőmérsékleten 1 g (2,72 mmol) N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-karboxi-tiofén-3-szulfonamid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 5 ml vizes NH3-t adunk az elegyhez, majd ezt szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot EtOAc és normál sósavoldattal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO4). A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet betöményítjük. Az olajos maradékot EtOAc-ból átkristályosítva 946 mg N-(4-bróm3-metil-5-izoxazolil)-2-(amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamidot kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (95%-os hozam); op.: 168-170 °C.
2. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metiléndioxi)-benzoil]-tiofén-3-szulfonamid
A) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(N-metoxi-Nmetil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(N-metoxi-N-metil)-karboxamid]-tiofén-3-szulfonamidot az 1. példában leírtak szerint állítunk elő azzal az eltéréssel, hogy N-O-dimetil-hidroxil-amint használunk az ott említett ammónium-hidroxid helyett. Hozam: 90%.
HU 227 183 Β1
B) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metiléndioxi)-benzoil]-tiofén-3-szulfonamid
Frissen előállított (3,4-metilén-dioxi)-fenil-magnézium-bromidot (1,28 g) (3,4-metilén-dioxi)-bróm-benzolból és 172 mg magnéziumot (reszelékből készítve) adunk szobahőmérsékleten N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-2-[(N-metoxi-N-metil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid (652 mg, 1,59 mmol, A) lépés szerinti vegyület) 10 ml THF-fel készült oldatához. Az így kapott elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegy feldolgozására az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 10 ml normál sósavoldatot adunk hozzá. A THF-et ledesztilláljuk, a vizes maradékot normál sósavoldat és EtOAc elegyével kirázzuk. A szerves fázis betöményítése után a maradékot HPLC művelettel tisztítjuk, így N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)benzoil]-tiofén-3-szulfonamidot kapunk sötétsárga porszemtermék formájában (90 mg, 12%-os hozam); op.: 47-49°C.
3. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-hidroxi-fenil)amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-hidroxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamidot azzal az eltéréssel, hogy 3-amino-fenolt használunk az 1. példában említett ammónium-hidroxid helyett. A kapott terméket HPLC művelettel tisztítva N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-hidroxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamidhoz jutunk sötétsárga színű szilárd anyag formájában (50 mg, 18%-os hozam); op.: 42-44 °C.
4. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metiléndioxij-fenil-acetilj-tiofén- -3-szulfonamid A 2. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamidot azzal az eltéréssel, hogy piperonil-magnézium-kloridot alkalmazunk a 2. példában említett (3,4-metilén-dioxi)-fenil-magnéziumbromid helyett, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a 30 percig tartó forralás helyett. Az így kapott nyers elegyet HPLC művelettel tisztítjuk, így sárga színű olaj formájában N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamidot kapunk (20 mg, 40%-os hozam).
5. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metiléndioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid
A 4. példában leírtak szerint eljárva N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén3-szulfonamidot állítunk elő azzal az eltéréssel, hogy N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-karbonil-tiofén-3-szulfonamidot alkalmazunk a 4. példában említett N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-karboxil-tiofén-3-szulfonamid helyett. HPLC művelettel tisztítást végezve sárga színű szilárd termék formájában 3 g N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamidot kapunk (50%-os hozam); op.: 35-38’C.
6. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-6-metil]-fenil-acetil-3-tiofén-szulfonamid (4-klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)-izoxazolként is jelölve és N-(4-klór-3-metil-5-izoxazoHI)-2-[2-metil4.5- (metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid
A) (3,4-Metilén-dioxi)-6-metil-benzil-klorid
100 ml dietil-éter és 100 ml koncentrált sósav 1:1 arányú elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 10 ml (3,4metilén-dioxi)-toluolt adunk. Az elegyhez ezután 20 ml, vízzel készült 37%-os formaldehidoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 10 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd a keletkezett két fázist elkülönítjük. A szerves fázist MgSO4-tal szárítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot ezután 200 ml hexánnal felvesszük és hőkezeljük, az oldhatatlan anyagot a forró oldatból szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet betöményítve (3,4-metilén-dioxi)-6-metil-benzil-klorid (9,4 g, 63%-os hozam) és bisz[(3,4-metilén-dioxi)-6-metil]-fenil-metán (3,6 g) elegyét kapjuk fehér színű szilárd anyag formájában. Az így kapott elegyet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
B) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-6-metil]-fenil-acetil-3-tiofénszulfonamid
Az 5. példában leírtak szerint eljárva N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-6-metil]-acetil3-tiofénszulfonamidot állítunk elő, kiindulási anyagként (3,4-metilén-dioxi)-6-metil-benzil-kloridot alkalmazunk az 5. példában említett (3,4-metilén-dioxi)-benzil-klorid helyett. A nyersterméket preparatív HPLC művelettel tisztítva sárga színű por formájában N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-6-metil]-fenil-acetil3-tiofénszulfonamidhoz jutunk 75%-os hozammal; op.: 42-45’C.
7. példa
4- Klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metil-benzo[b][1,3]dioxol5- il)-acetil)-3-tienil-szulfonamid)-izoxazol-nátriumsó
A) (4-Klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienilszulfonamidoj-izoxazol előállítása
1.5- Klór-metil-6-metil-benzo[d][ 1,3]dioxol előállítása
130 liter metilén-kloridot, 130 liter koncentrált sósavat és 1,61 kg tetrabutil-ammónium-bromidot elegyítünk, az elegyhez lassan 14 liter, vízzel készült 37 tömeg%-os formaldehidoldatot adagolunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, ezután a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; így olajos terméket kapunk. 180 liter hexán hozzáadása után az elegyet forráspontig felmelegítjük,
HU 227 183 Β1 a forró hexánoldatot a sűrű olajos maradékról dekantáljuk; betöményítve fehér szilárd anyag formájában csaknem tiszta 5-klór-metil-6-metil-benzo[d][ 1,3]dioxolt kapunk. A kapott anyagot 50 liter hexánból átkristályosítva 5-klór-metil-6-metil-benzo[d][1,3]dioxolt kapunk (átkristályosítás után a hozam 80%).
2. 4-Klór-3-metil-5-(2-(2-(2-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienilszulfonamido)-izoxazol előállítása 5-Klór-metil-6-metil-benzo[d][1,3]dioxol (16,8 g,
0,09 mól) 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatának egy részét magnéziumpornak (3,3 g, 0,136 g atom, Alfa, vagy Johnson-Matthey, 20+0,15 mm) 120 ml THF-fel készült szuszpenziójához adjuk szobahőmérsékleten alapos keverés közben. A reakcióelegyet ezután mintegy 2-3 percig 40-45 °C hőmérsékletre felmelegítjük, így a reakciót elindítjuk. A magnéziumnak hőkezeléssel történő aktiválása és a reakció megindulása után az elegyet lehűtjük, és 8 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A magnézium aktiválásához hőkezelés helyett alkalmazhatunk dibróm-etánt is.
A reakcióelegyet tartalmazó lombikot lehűtjük, majd az 5-klór-metil-benzo[b][1,3]dioxol megmaradt oldatát 1,5 óra alatt a reakcióelegyhez csepegtetjük, miközben az elegy belső hőmérsékletét 8 °C alatt tartjuk. A hőmérséklet beállításának jelentősége van: amennyiben Grignard-reagenst képezünk és ezt 8 °C hőmérséklet alatt tartjuk, úgy nem következik be Wurtz-féle kapcsolódás. A reakcióelegyet hosszabb ideig magasabb hőmérsékleten tartva az a Wurtz-féle kapcsolódást elősegíti. A Wurtz-féle kapcsolási reakció elkerülésére célszerű nagy tisztaságú magnéziumot alkalmazni és a Grignard-reagenst erélyes keverés közben mintegy 8 °C alatti hőmérsékleten tartani. A reakció -20 °C hőmérsékleten is végbemegy, így bármely 8 °C alatti hőmérséklet alkalmazható, ahol a Grignard-reagens képződése végbemegy. A reakcióelegy színe zöldesre változik.
A reakcióelegyet egy további 5 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, ezalatt N2-metoxi-N2-metil-3-(4-klór3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid (6,6 g, 0,018 mól) 90 ml vízmentes THF-fel készült oldatát töltjük az adagolótölcsérbe. A reakcióelegyet kétszer gázmentesítjük, majd 0 °C hőmérsékleten 5 perc alatt az oldatot a reakcióelegyhez adagoljuk. Közvetlenül az adagolás után a reakcióelegyből kivett mintában vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk (szilícium-dioxid, 12% MeOH/CH2CI2), amikor is N2-metoxiN2-metil-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofén-karboxamid jelenléte már nem mutatható ki. A reakcióelegyet normál sósavtartalmú lombikba töltjük (400 ml, 0,4 ml HCI, jeges fürdőn végzett keverés), az elegyet 2-4 percig keverjük, majd választótölcsérbe visszük és 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk. Az elegyet összerázzuk, a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist további adag (150 ml) etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat félig telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson mintegy 39 °C hőmérsékleten betöményítve a THF-t eltávolítjuk.
B) 4-Klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienilszulfonamido)-izoxazol-nátriumsó előállítása Az A) lépésből kapott terméket etil-acetátban újra feloldjuk, majd 5^50 ml telített NaHCO3-tal mossuk, amíg a mosófolyadék színtelenné nem válik. A szerves oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na2SO4 alkalmazásával szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, így félig kristályos sárga színű maradékot kapunk. 100 ml CH2CI2-t adunk az oldathoz, majd az elegyet nitrogéngáz bevezetése közben 5-10 percig keverjük, amíg finom kristályos termék nem képződik. 150 ml dietil-éter hozzáadása után az elegyet megfelelő ideig (így például 10 percig) keverjük. A keletkezett terméket szűréssel elkülönítjük, CH2CI2/dietil-éter 1:2 arányú elegyével (30 ml), majd dietil-éterrel (30 ml) mossuk és vákuumban szárítjuk. A fentiekben leírtak szerint eljárva 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, a termék tisztasága mintegy 85% (HPLC, RP, 40% acetonitril/víz, 0,1% TFA, ammóniával pH=2,5-re semlegesítve, izokratikus körülmények, 1 ml/perc).
A fentiek szerint előállított sót 600 ml vízben 10 °C hőmérsékleten feloldjuk, az oldatot egy rövid ideig (így például 3 percig) keverjük, majd papírszűrőből álló rétegen (így például három szűrőből álló rétegen) szívatással leszűrjük. Némely esetben a nagy mennyiségű, vízben oldhatatlan szennyeződés (10% vagy ennél több) nagymértékben lelassítja a szűrési műveletet. Ezen oly módon segíthetünk, hogy nagyobb méretű szűrőt használunk a szűréshez. Általában a szűrés problémamentesen végezhető, ha a nyers só tisztasága 90% vagy e feletti.
A szűrés után kapott enyhén zavaros, zöldes színű oldatot jégfürdőn lehűtjük és sav, így 4 normál HCI alkalmazásával a pH-t 2-es értékre állítjuk. Amennyiben az oldat pH-ja 2, úgy a termék tejszerű, nem szűrhető anyag formájában különül el. 4 normál sósavoldatból egy extra adagot lassan az elegyhez csepegtetve finom, könnyen szűrhető csapadék képződik. A halványsárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel csaknem semlegesre mossuk, a szűrőn nyomkodva a felesleges mennyiségű víztől megszabadíthatjuk. Az így kapott szabad sav általában 95%-os tisztaságú (HPLC vizsgálattal ellenőrizve).
A szabad sav formájában kapott terméket mintegy 100 ml etil-acetátban feloldjuk, 30 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a vizet eltávolítjuk. A vízmentesített oldatot hideg telített NaHCO3-oldattal (2x30 ml), majd ismét nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, Na2SO4-tal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük (a fürdő hőmérséklete 40 °C alatt van), így élénk sárga színű habszerű terméket kapunk. Miután a termékből az etil-acetátot teljes mértékben eltávolítottuk, 100 ml CH2CI2-t adunk hozzá, az elegyet 5-10 percig keverjük, amely idő alatt a termék kristályossá válik. 150 ml dietil-éter hozzáadása után az elegyet további 10 percig keverjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönít44
HU 227 183 Β1 jük, 30 ml CH2CI2/dietil-éter 1:2 arányú elegyével, majd 30 ml dietil-éterrel mossuk, ezután csökkentett nyomáson szárítjuk. Ezen tisztítást követően 4-klór-3-metil-5(2-(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienilszulfonamido)-izoxazol-nátriumsót kapunk magas hozammal (5,7 g, 68%) és kielégítő tisztaságban (98,2%-os tisztaságú a HPLC vizsgálat szerint). A kapott terméket tovább tisztíthatjuk, amennyiben a kezdeti tisztaság nem kielégítő, ekkor EtOH/metil-tercbutil-éter (MTBE) alkalmazásával átkristályosítást végzünk.
C) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-6-metil-fenil-acetil-3-tiofénszulfonamidnátrium-hidrogén-foszfát-só, illetőleg
4- Klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol5- il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)-izoxazol-nátriumhidrogén-foszfát
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilénd ioxi )-6-meti I )-fen i l-acetil-3-tiofénszu Ifonam id bői (1,1492 g, 2,5263 mmol) és kétbázisú nátrium-foszfátból (0,3486 g, 2,5263 mmol) álló szilárd elegyhez 25 ml ionmentesített vizet és 25 ml acetonitrilt adunk. Az így kapott elegyet alaposan összerázzuk, majd 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük, így tiszta oldathoz jutunk, amit leszűrünk. A szűrletet -78 °C hőmérsékletre lefagyasztva és liofilizálva sárga színű porszemtermék formájában az előállítani kívánt sót kapjuk (mintegy 1,50 g).
8. példa
Szulfonamid nátriumsót tartalmazó, liofilizált por formájú készítmény
Parenterális beadásra szánt 4-klór-3-metil-5(2-(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3tienil-szulfonamidoj-izoxazol-nátriumsó-tartalmú készítmény
Foszfátpuffert állítunk elő oly módon, hogy 3200 ml injekciós célra alkalmas steril vizet (USP) 4 liter térfogatú beosztással ellátott hengerbe viszünk. A steril vízhez 21,44 g kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot (USP minőség) adunk, majd az elegyet 5 percig vagy a szilárd anyag feloldódásáig keverjük. 11,04 g egybázisú nátrium-foszfátot (USP minőség) adunk az elegyhez, majd a keverést a szilárd anyag feloldódásáig folytatjuk. Az oldatot 4,0 literre meghígítjuk, majd keverjük. A fentiek szerint előállított nátrium-foszfát-pufferból 3000 g-ot viszünk 8 liter térfogatú lombikba. 200,0 g dextrózt (USP minőség) adunk az oldathoz, majd az elegyet vízfürdőn 30-35 °C hőmérsékletre felmelegítjük és teljes feloldódásig keverjük. Erélyes keverés közben az oldathoz 100,0 g 4-klór-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)izoxazol-nátriumsót adunk. Az elegyet legalább 10 percig keverjük, amíg tiszta oldat nem képződik.
A nátriumsó feloldódása után az oldatot a vízfürdőről eltávolítjuk, nátrium-foszfát-pufferrel 4000 g-ra meghígítjuk, majd 5 percig keverjük. Az oldatot sterilre szűrjük, e művelethez 0,22 mikron méretű Durapore Millipak 200-as szűrőt használunk. A leszűrt oldatot steril üvegcsékbe töltjük, majd szokásos körülmények között liofilizáljuk. Az üvegcséket ezután lezárjuk. A liofilizált terméket 9,4 ml vagy 19,4 ml injekciós célra alkalmas vízzel újra feloldjuk, ily módon 25 mg/ml vagy 12,5 mg/ml végső koncentrációjú oldatokat készítünk.
9. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-tiofén-2szulfonamid
5-Amino-4-bróm-3-metil-izoxazol (177 mg 1,0 mmol) 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0-5 °C közötti hőmérsékleten 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz adjuk (ásványolajjal készült 60%-os diszperzió, 90 mg, 2,2 mmol). Az elegyet 5 percig 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakció teljessé tételére az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és 200 mg (1,1 mmol) tiofén-2-szulfonil-kloridnak 2 ml vízmentes THF-fel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A keverést 1 óra hosszat folytatjuk, ez idő alatt a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre felmelegszik. Csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vízzel meghígítjuk, az oldat pH-ját 5 normál nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-11-es értékre állítjuk, ezután a semleges szennyeződés eltávolítására 3x10 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH=2—3), majd 3x10 ml metilén-kloriddal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítve N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-tiofén-2-szulfonamidot kapunk. A kapott anyagot hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítva tiszta termékhez jutunk (110 mg, 34%-os hozam); op.: 125-127 °C.
10. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(3-izoxazolil)tiofén-2-szulfonamid
5-Amino-4-bróm-3-metil-izoxazol (177 mg 1,0 mmol) 2 ml THF-fel készült oldatát 0-5 °C hőmérsékleten nátrium-hidrid (ásványolajjal készült 60%-os diszperzió, 90 mg, 2,2 mmol) 1 ml vízmentes THF-fel készült szuszpenziójához adagoljuk. Az elegyet 5 percig 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 10 percre szobahőmérsékletre felmelegedni, így a reakció teljessé válik. Ezután a reakcióelegyet ismét 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük és 273 mg (1,1 mmol) 5-(3-izoxazolil)-tiofén-2-szulfonil-klorid 2 ml vízmentes THF-fel készült oldatát adagoljuk lassan hozzá. A keverést 1 óra hosszat folytatjuk, ezen idő alatt a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre felmelegszik. Csökkentett nyomáson a THF-t eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk, majd koncentrált sósavval a pH-t 2-3 értékre állítjuk, ezután 3x10 ml metilénkloriddal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítve N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-5-(3-izoxazolil)-tiofén-2-szulfonamidot kapunk. Az így kapott tiszta anyagot hexán/etil-acetát
HU 227 183 Β1 eleggyel átkristályosítjuk (160 mg, 41%-os hozam); op.: 120-123 °C.
11. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(metoxi-karbonil)tiofén-3-szulfonamid
A 10. példában leírtak szerint eljárva N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3-szulfonamidot állítunk elő, kiindulási anyagként 5-amino-4bróm-3-metil-izoxazolt és 2-(metoxi-karbonil)-tiofén3- szulfonil-kloridot alkalmazunk; a cím szerinti vegyületet 73%-os hozammal kapjuk. A kapott terméket etil-acetát/hexán elegyböl átkristályosítva tisztítjuk, így kristályos szilárd anyaghoz jutunk; op.: 198-200 °C.
12. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(karboxil)-tiofén3-szulfonamid
A 11. példa szerint előállított N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3-szulfonamidot (1,5 g, 3,95 mmol) 10 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz nátrium-hidroxid-szemcséket (1 g, 25 mmol) és néhány csepp vizet adunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson a metanolt eltávolítjuk. A maradékot vízzel meghígítjuk és 2x10 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH=2), ezután 2x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószer eltávolítása után 1,2 g N-(4-bróm-3-metil5-izoxazolil)-2-(karboxil)-tiofén-3-szulfonamidot kapunk 82%-os hozammal, a kapott anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás művelettel tisztítjuk, ehhez eluálószerként etil-acetátot használunk; op.: 188-194 °C.
13. példa
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-fenil-tiofén-2szulfonamid
A) N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-bróm-tiofén-2szulfonamid
2,75 g (10 mmol) 5-bróm-tiofén-2-szulfonil-kloridot és 1,07 g (9,57 mmol) 5-amino-3,4-dimetil-izoxazolt piridinben feloldunk, az oldathoz katalitikus mennyiségű
4- dimetil-amino-piridint (DMAP, 10 mg) adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldatot további 1,5 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten hőkezeljük, így a reakciót teljessé tesszük (a reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük). Csökkentett nyomáson a piridint eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, 2x25 ml normál sósavoldattal, 1x25 ml vízzel, majd 1x25 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer bepárlása után viszkózus barna színű gumiszerű terméket kapunk, ezt flash-oszlopkromatográfiás kezelésnek vetjük alá. Az eluáláshoz 3% metanoltartalmú hexánt használva 246 mg tiszta szulfonamidot kapunk 10%-os hozammal.
B) N-(Metoxi-etoxi-metil)-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-5-bróm-tiofén-2-szulfonamid
680 mg (2 mmol) N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-5bróm-tiofén-2-szulfonamid 2 ml vízmentes THF-fel készült oldatát nátrium-hidrid (121 mg 60%-os olajos diszperzió, 3 mmol) 1 ml vízmentes THF-fel készült elegyéhez adjuk. Az így kapott szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd fecskendő segítségével 334 mg (2,68 mmol) metoxi-etoxi-metil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, amit etil-acetáttal extrahálunk, nátrium-klorid-oldattal mosunk, magnézium-szulfáttal szárítunk és betöményítünk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon flash-oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, az eluáláshoz 10-15% etil-acetát/hexán elegyet használunk, így 480 mg terméket kapunk színtelen olaj formájában 56%-os hozammal.
C) N-(Metoxi-etoxi-metil)-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-5-fenil-tiofén-2-szulfonamid
200 mg (0,47 mmol) N-(metoxi-etoxi-metil)-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-5-bróm-tiofén-2-szulfonamid és 23 mg (0,02 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) 4 ml vízmentes benzollal készült elegyéhez argongáz bevezetése közben 2 ml 2 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd 86 ml (0,71 mmol) fenil-bórsav 2 ml 95%-os etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk, ezután 5 ml vízzel meghígítjuk és 3x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1x25 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon flash-oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, ehhez eluálószerként 25% etil-acetát/hexán elegyet használunk, így 123 mg szulfonamidot kapunk színtelen nyúlós termék formájában 62%-os hozammal.
D) N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-fenil-tiofén-2szulfonamid
100 mg (0,24 mmol) N-(metoxi-etoxi-metil)-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-5-fenil-tiofén-2-szulfonamid 3 ml 95%-os etanollal készült oldatához 3 ml 3 normál vizes sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután betöményítjük, 5 ml vízzel meghígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd jégecet alkalmazásával 4-es pH-ra savanyítjuk. Az elegyet 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat egyszer 5 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon flashoszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, ehhez eluálószerként 2% MeOH/CHCI3 elegyet használunk; további tisztításként reverz fázisú HPLC műveletet végzünk, így 33,4 mg tiszta szulfonamidot kapunk fehér színű por formájában 42%-os hozammal; op.: 176-178 °C.
HU 227 183 Β1
14. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-etil-fenil)tiofén-2-szulfonamid
A) N-(5-Bróm-tiofén-2-szulfonil)-pirrol
Nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió,
191 mg, 4,78 mmol) 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd az így kapott zavaros szuszpenziót jégfürdőn 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. 385 mg (5,75 mmol) pírról 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát mintegy 10 perc alatt a fenti szuszpenzióhoz csepegtetjük. A jeges fürdőt eltávolítjuk, az oldatot szobahőmérsékleten a gázfejlődés megszűnéséig keverjük (mintegy 15 percig), ezután 1,0 g (3,82 mmol) 5-bróm-tiofén-2-szulfonil-klorid 4,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá fémcsövön keresztül. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd celitszűrőn átszűrjük. A szűrőbetétet tetrahidrofuránnal átöblítjük, a szűrletet betöményítjük, így halványbarna színű szilárd anyag marad vissza, amit metanolból átkristályosítunk; fehér színű porszerű termék formájában 821 mg szulfonamidot kapunk 74%-os hozammal.
B) 4-Etil-fenil-bórsav
2,0 g (11 mmol) 1-bróm-4-etil-benzol 5 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát 311 mg (13 mmol) magnéziumreszeléknek vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után visszafolyató hűtő alkalmazásával a szuszpenziót 15 percig forraljuk, amely idő alatt a magnézium csaknem teljes mennyisége elreagál. Az oldatot 1,12 g (11 mmol) trimetil-borát 5 ml dietil-éterrel frissen készült oldatához adagoljuk -78 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 90 percig keverve hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 ml 10%-os vizes sósavoldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, ezután az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2x20 ml normál NaOH-oldattal extraháljuk, a vizes extraktumokat híg sósavoldattal 2-es pH-ra savanyítjuk, majd 2x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 10 ml vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük, így 676 mg fehér színű szilárd terméket kapunk 38%-os hozammal; op.: 138-140 °C.
C) N-[5-(4-Etil-fenil)-tiofén-2-szulfonil]-pirrol
A 13C) példában leírtak szerint eljárva N-[5-(4-etilfenil)-tiofén-2-szulfonil]-pirrolt állítunk elő, kiindulási anyagként 4-etil-fenil-bórsavat és N-(5-bróm-tiofénszulfonil)-pirrolt alkalmazunk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, ehhez eluálószerként 10% etil-acetát/hexán elegyet használunk; barnás színű szilárd anyag formájában a tiszta szulfonamidhoz jutunk 81 %-os hozammal.
D) 5-Klór-szulfonil-2-(4-etil-fenil)-tiofén
100 mg (0,32 mmol) N-[5-(4-etil-fenil)-tiofén-2-szulfonilj-pirrolt és 1 ml 6 normál nátrium-hidroxidot 1,5 ml metanolban feloldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldatot mintegy 6 óra hosszat forraljuk.
Az oldószert ledesztillálva a maradékot vákuumban szárítjuk, így olajos termékhez jutunk. 258 ml (2,52 mmol) foszfor-triklorid-oxidot és 131 mg (0,63 mmol) foszfor-pentakloridot adunk az olajhoz, majd a keletkezett barna színű szuszpenziót 3 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten hőkezeljük. A keletkezett tiszta barna színű oldatot óvatosan 20 ml tört jégre öntjük, majd 3x25 ml etil-aceáttal extrahálást végzünk. Az egyesített szerves fázisokat 2x5 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; így olajos maradékot kapunk. Szilikagéllel töltött oszlopon flash-oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, e művelethez eluálószerként 2% etil-acetát/hexán elegyet használunk; 53 mg tiszta szulfonilkloridot kapunk halványsárga színű olaj formájában 59%-os hozammal.
E) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-etil-fenil)tiofén-2-szulfonamid
A 10. példában leírtak szerint állítunk elő N-(4-bróm3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-etil-fenil)-tiofén-2-szulfonamidot. Kiindulási anyagként 47,1 mg (11,16 mmol) 5-klórszulfonil-2-(4-etil-fenil)-tiofént és 29 mg (0,16 mmol)
5-amino-4-bróm-3-metil-izoxazolt alkalmazunk, a kiindulási vegyületek reakciója után a reakcióelegyet flashoszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, ehhez eluálószerként 10% MeOH/CHCI3 elegyet használunk; 46 mg halványbarna színű szilárd anyagot kapunk 66%-os hozammal; op.: 172-175 °C.
15. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-fenil-etil-tiofén-2szulfonamid
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-4-fenil-etil-tiofén-2szulfonamidot állítunk elő a 10. példában leírtak szerint, kiindulási anyagként 5-amino-4-bróm-3-metilizoxazolt és 4-fenetil-2-tiofén-szulfonil-kloridot alkalmazunk, a cím szerinti vegyületet 32%-os hozammal kapjuk. A kapott terméket HPLC művelettel tisztítjuk (5% CH3CN >100% CH3CN 30 perc alatt), így nyúlós terméket kapunk.
16. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(3-karboxifenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid Egymást követően 2,27 ml (16 mmol) Et3N-t,
836 ml (5,44 mmol) 3-amino-benzoesav-etil-észtert és 1,89 g (5,44 mmol) foszfonitril-klorid-trimert adunk 1 g (2,27 mmol) N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(karbonil)-tiofén-3-szulfonamid (a 12. példa szerinti vegyület) 20 ml vízmentes THF-fel készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítjuk. Az oldatot rotációs bepárlón betöményítjük. A maradékot EtOAc-tal meghígítjuk és 2x150 ml 2 normál sósavoldattal mossuk. A szerves fázist MgSO4 alkalmazásával szárítjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot 200 ml normál NaOH-oldattal kezeljük, majd 0 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Az elegyet koncentrált
HU 227 183 Β1 sósavval mintegy 1-es pH-ra savanyítjuk. A keletkezett sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd CH3CN/H2O elegyből átkristályosítást végzünk; így 153 mg N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[N-(3-karboxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamidot kapunk sárgás színű por formájában (11,6%-os hozam); op.: 183-185°C.
Í7. példa
N-(4-Bróm-5-metil-3-izoxazolil)-5-(4-metil-fenil)tiofén-2-szulfonamid
A) N-[5-(4-metil-fenil)-tiofén-2-szulfonil]-pirrol
N-[5-(4-Metil-fenil)-tiofén-2-szulfonil]-pirrolt állítunk elő a 13C) példában leírtak szerint, kiindulási anyagként 4-metil-fenil-bórsavat és N-(5-bróm-tiofén-szulfonil)-pirrolt alkalmazunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, e művelethez eluálószerként 2% etil-acetát/hexán elegyet használunk, így halványsárga szilárd termék formájában N-[5-(4-metil-fenil)-tiofén-2-szulfonil]-pirrolt kapunk 77%-os hozammal.
B) 2-Klór-szulfonil-5-(4-metil-fenil)-tiofén
A 14D) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő 2-klór-szuIfonil-5-(4-metil-feniI)-tiofént, kiindulási anyagként N-[5-(4-metil-fenil)-tiofén-2-szulfonil]-pirrolt használunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, e művelethez 2% etil-acetát/hexán elegyet használunk; így halványsárga színű por formájában 2-klór-szulfoniI5-(4-metil-fenil)-tiofént kapunk 61%-os hozammal.
C) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-metil-fenil)tiofén-2-szulfonamid
A 10. példában leírtak szerint állítunk elő N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(4-metil-fenil)-tiofén2-szulfonamidot. Kiindulási anyagként 100 mg (0,37 mmol) 2-klór-szulfonil-5-(4-metil-fenil)-tiofént és 65 mg (0,37 mmol) 5-amino-4-bróm-3-metil-izoxazolt alkalmazunk; oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, ehhez 10% MeOH/CHCI3-ot adunk, így 96 mg halványsárga színű szilárd végterméket kapunk 63%-os hozammal; op.: 175 °C.
18. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(benzil-oxi-metil)tiofén-2-szulfonamid
A) 2-(Benzil-oxi-metil)-tiofén
2,0 g (0,18 mmol) 2-tiofén-metanol 20 ml THF-fel készült oldatához -40 °C hőmérsékleten 0,41 mg (20 mmol) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet -40 °C hőmérsékleten 25 percig keverjük, majd fecskendő segítségével az elegyhez 3,6 g (20 mmol) oldószertől mentes, tiszta benzil-bromidot adunk. Az oldatot ezután -40 °C-on 0,5 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A THF-fet ledesztilláljuk, a maradékot mintegy 50 ml dietil-éterrel felvesszük. A szerves oldatot 1^10 ml vízzel, majd 1x10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és MgSO4-tal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olaj marad vissza, amit oszlopkromatográfiás művelettel tisztítunk, ehhez eluálószerként 1% dietil-éter/hexán elegyet használunk; halványsárga olaj formájában 2,6 g tiofénszármazékot kapunk 78%-os hozammal.
B) 2-Klór-szulfonil-5-(benzil-oxi-metil)-tiofén
A 17A) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő 2-klór-szulfonil-5-(benzil-oxi-metil)-tiofént; kiindulási anyagként 2-(benzil-oxi-metil)-tiofént (1,0 g, 5,25 mmol) alkalmazunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, e művelethez 2,5% etil-acetát/hexán elegyet használunk, így barna színű olaj formájában 520 mg tiszta tiofénszármazékot kapunk (32%-os hozam).
C) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(benzil-oximetil)-tiofén-2-szulfonamid
A 10. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(benzil-oxi-metil)-tiofén-2-szulfonamidot, kiindulási anyagként 2-klór-szulfonil-5-(benzil-oxi-metil)-tiofént (520 mg, 1,72 mmol) és 5-amino-4-bróm-3-metil-izoxazolt (319 mg, 1,8 mmol) alkalmazunk. Oszlopkromatográfiás művelettel tisztítást végzünk, ehhez eluálószerként 10% MeOH/CHCI3-ot használunk; 238 mg tiszta N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-5-(benzil-oxi-metil)-tiofén-2-szulfonamidot kapunk barna színű félszilárd termék formájában (31 %-os hozam, op.: 92 °C).
19. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-tiofén-2-szulfonamid
A) 3-Bróm-tiofén-2-szulfonil-klorid
8,15 g (50 mmol) 3-bróm-tiofén 50 ml metilénkloriddal készült oldatához 20 ml (300 mmol) klór-szulfonsavat adunk -78 °C hőmérsékleten mintegy 20 perc alatt. Az adagolás befejeződése után a hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keverjük. A reakcióelegyet óvatosan 100 g tört jéghez csepegtetjük. Az elegyet 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4 alkalmazásával szárítjuk, majd betöményítjük. Az így kapott nyersterméket flashkromatográfia segítségével tisztítjuk, e művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként hexánt használunk; 4 g 3-bróm-tiofén-2-szulfonil-kloridot (30%-os hozam) és 200 mg 4-bróm-tiofén-2-szulfonilkloridot (<1%) kapunk.
B) N-(3-Bróm-tiofén-2-szulfonil)-pirrol
A 14A) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(3-bróm-tiofén-2-szulfonil)-pirrolt, kiindulási anyagként 3-bróm-tiofén-2-szulfonil-kloridot pirrollal reagáltatunk 16 óra hosszat. A cím szerinti vegyületet 54%-os hozammal kapjuk.
C) N-{[3-(3,4-Metilén-dioxi)-fenil]-tiofén-2-szulfonil}pirrol
A 13C) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-{[3-(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-tiofén-2-szulfonil}-pirrolt, kiindulási anyagként 3,4-metilén-dioxi-fenil-bórsavat és N-(3-bróm-tiofén-2-szulfonil)-pirrolt alkalmazunk. A nyersterméket flash-oszlopkromatográfiás művelettel
HU 227 183 Β1 tisztítjuk, ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 2% EtOAc/hexánt használunk; 90%-os hozammal N-{[3-(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-tiofén-2-szulfonil}-pirrolt kapunk.
D) 2-Klór-szulfonil-3-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-tiofén
A 18B) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
2- klór-szulfonil-3-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-tiofént, kiindulási anyagként N-{[3-(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-tiofén-2szulfonilj-pirrolt alkalmazunk, a szulfonamidvegyületet lúgos hidrolízissel nátrium-szulfonáttá alakítjuk (100%-os hozam), majd a sót a megfelelő szulfonil-klorid-vegyületté alakítjuk; a végterméket 34%-os hozammal kapjuk.
E) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-tiofén-2-szulfonamid
A 9. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-tiofén-2-szulfonamidot, az előállítás során 2-klórszulfonil-3-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-tiofént 5-amino-4bróm-3-metilén-izoxazollal reagáltatunk, a terméket 60%-os hozammal kapjuk; op.: 183-186 °C.
20. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-klór-3,4metilén-dioxi)-fenoxi-metil]-tiofén-3-szulfonamid
A) N-{2-[(3,4-Metilén-dioxi)-fenoxi-metil]-tiofén-3szulfonilj-pirrol
100 mg (5 mmol) nátrium-hidridet adunk keverés közben 0,607 g (4,5 mmol) 3,4-metilén-dioxi-fenol 5 ml vízmentes DMF-fel készült oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben, 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a keverést 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és N-[(2-bróm-metil)-tiofén-3-szulfonil]-pirrolt adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 16 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 100 ml vízzel meghígítjuk, 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd 2x25 ml normál NaOH-lal mossuk, így a fenolszármazékot eltávolítjuk. Az elegyet MgSO4 alkalmazásával szárítjuk, majd betöményítve N-{2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenoxi-metil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt kapunk, amit hexán//EtOAc elegyből átkristályosítunk (hozam: 1,0 g, 92%).
B) 3-Klór-szulfonil-2-[(2-klór-3,4-metilén-dioxi)fenoxi-metilj-tiofén
A 15E) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
3- klór-szulfonil-2-[(2-klór-3,4-metilén-dioxi)-fenoxi-metil]-tiofént, kiindulási vegyületként N-{2-[(3,4-metiléndioxi)-fenoxi-metil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt alkalmazunk, az előállítás során lúgos hidrolízist végzünk (ehhez izopropanolos kálium-hidroxidot használunk), az így kapott kálium-szulfonátot a megfelelő szulfonil-klorid-származékká alakítjuk át; összhozam: 50%.
C) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-klór-3,4metilén-dioxi)-fenoxi-metil]-tiofén-3-szulfonamid
A 9. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-klór-3,4-metiléndioxi-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfamidot, az előállítás során 3-klór-szulfonil-2-[(2-klór-3,4-metilén-dioxi-fenoxi)metilj-tiofént 5-amino-4-bróm-3-metil-izoxazollal reagáltatunk; hozam: 47%, op.: 152-154 °C.
21. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2[transz-3,4-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofén-3szulfonamid
A) Dietil-2-{3-[(N-pirrol)-szulfonil]-tienil-metil}foszfonát
0,915 g (3 mmol) N-[2-bróm-metil)-tiofén-3-szulfonil]-pirrolt 5 ml trietil-foszfitban szuszpendálunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten keverjük. A trietil-foszfát feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vákuumban szárítjuk, így 0,9 g dietil-2-{3-[(N-pirroliI)-szulfonil]-tienil-metil}-foszfonátot kapunk 83%-os hozammal.
B) N-{2-[transz-3,4-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofén3-szulfonil}-pirrol
200 mg nátrium-hidridet (60%-os diszperzió) adunk 0 °C hőmérsékleten két részletben 900 mg (2,48 mmol) dietil-2-{3-[(N-pirrolil)-szulfonil]-tienil-metil}-foszfonát 10 ml vízmentes THF-fel készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 600 mg piperonalt adunk hozzá. A keverést 12 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután az elegyet 100 ml vízzel meghígítjuk és 2x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4-tal szárítjuk, betöményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon flashkromatográfiás művelettel tisztítjuk, ehhez eluálószerként 0,5% etil-acetát/hexán elegyet használunk; 750 mg N-{2-[transz-(3,4-metilén-dioxi)cinnamil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt kapunk 84%-os hozammal.
C) 3-Klór-szulfonil-2-[transz-3,4-(metilén-dioxi)cinnamilj-tiofén
A 15E) példában leírtak szerint eljárva 3-klór-szulfonil-2-[transz-3,4-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofént állítunk elő, kiindulási anyagként N-{2-[transz-3,4-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt alkalmazunk, lúgos hidrolízissel (ehhez izopropanolt és kálium-hidroxidot használva) a megfelelő kálium-szulfonátot állítjuk elő (100%-os hozam), majd a kapott sót a megfelelő szulfonil-kloriddá alakítjuk; összhozam: 31%.
D) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2[transz-3,4-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofén-3szulfonamid
A 9. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[transz-3,4-(metiléndioxi)-cinnamil]-tiofén-3-szulfonamidot, e művelet során 3-klór-szulfonil-2-[transz-3,4-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofént reagáltatunk 5-amino-4-bróm-3-metilizoxazollal. A kapott nyersterméket HPLC művelettel tisztítjuk, hozam: 33%, op.: 147-149 °C.
HU 227 183 Β1
22. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid
A) N-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3szulfonilj-pirrol
0,6 g (1,67 mmol) N-{2-[transz-3,4-(metilén-dioxi)cinnamil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrol (a 21B) példa szerinti vegyület) 15 ml etil-acetáttal készült oldatát katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, a műveletet 3,7x105 Pa nyomáson 14 óra hosszat végezzük 100 mg 10%-os Pd/C jelenlétében. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet betöményítve 0,55 g N-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt kapunk (91%-os hozam).
B) 3-Klór-szulfonil-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]tiofén
A 15E) példában leírtak szerint eljárva 3-klór-szulfonil-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofént állítunk elő, kiindulási anyagként N-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt alkalmazunk, a művelet során a szulfonamidot lúgos hidrolízissel (kálium-hidroxid és izopropanol jelenlétében) a szulfonsav káliumsójává alakítjuk (93%-os hozam), majd a sót a megfelelő szulfonil-kloriddá alakítjuk (42%-os hozam).
C) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid
A 10. példában leírtak szerint eljárva N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén3-szulfonamidot állítunk elő. 3-klór-szulfonil-2-[3,4(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofént 5-amino-3-bróm-3-metilizoxazollal reagáltatva; a kapott nyersterméket HPLC művelettel tisztítva N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazol)2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamidot kapunk 30%-os hozammal; op.: 180 °C (bomlik).
23. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metilcinnamil)]-tiofén-3-szulfonamid
A) N-[2-(4-Metil-transz-sztiril)-3-szulfonil]-pirrol
A 21B) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-[2-(4-metil-transz-sztiril)-3-szulfonil]-pirrolt, e művelethez kiindulási anyagként dietil-{3-[(N-pirrolil-szulfonil)tien-2-il]-metil}-foszfonátot és 4-metil-benzaldehidet alkalmazunk; a terméket 30%-os hozammal kapjuk meg.
B) 2-(4-Metil-transz-sztiríl)-tiofén-3-szulfonil-kloríd
A 15E) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
2-(4-metil-transz-sztiril)-tiofén-3-szulfonil-kloridot, kiindulási anyagként N-[2-(4-metil-transz-sztiril)-3-szulfonil]-pirrolt alkalmazunk, e vegyületet lúgos hidrolízissel (etanolt és nátrium-hidroxidot használva) a megfelelő nátrium-szulfonáttá, majd ezt a megfelelő szulfonil-klorid-származékká alakítjuk; hozam: 13%.
C) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-metiltransz-sztiril)-tiofén-3-szulfonamid
A 10. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-metil-transzsztiril)-tiofén-3-szulfonamidot, e művelet során 2-(4-metil-transz-szti ri I )-tiofén-3-szulfon i l-kloridot 5-amino-4-bróm-3-metil-izoxazollal reagáltatunk. A kapott nyersterméket HPLC művelettel tisztítjuk, majd átkristályosítjuk; hozam: 34%; op.: 101-105 °C.
24. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil)-fenetil]tiofén-3-szulfonamid
A) N-{2-[(4-Metil)-fenetil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrol
A 22A) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-{2-[(4-metil)-fenetil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt, e művelet során N-[2-(4-metil-transz-sztiril)-3-szulfonil}-pirrolt katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá; hozam: 80%.
B) 2-[(4-Metil)-fenetil]-tiofén-3-szulfonil-klorid
A 15E) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő 2-[(4-metil)-fenetil]-tiofén-3-szulfonil-kloridot, kiindulási anyagként N-{2-[(4-metil)-fenetil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt alkalmazunk, a szulfonamidvegyületet lúgos hidrolízissel (KOH/etanol) káliumsóvá, majd a megfelelő szulfonil-klorid-származékká alakítjuk; hozam: 51%.
C) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil)fenetil]-tiofén-3-szulfonamid
A 10. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamidot, kiindulási anyagként 2-[(4-metil)fenetil]-tiofén-3-szulfonil-kloridot és 5-amino-4-bróm-3metil-izoxazolt alkalmazunk; hozam: 52%.
25. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenoxi)metil]-tiofén-3-szulfonamid
A) N-{2-[(4-Metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonil}pirrol
A 20A) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-{2-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonil}-pirrolt, e művelet során N-[2-bróm-metil)-tiofén-3-szulfonil]-pirrolt reagáltatunk 4-metil-fenollal, az előállítani kívánt vegyületet 81%-os hozammal kapjuk.
B) 2-[(4-Metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonilklorid
A 15E) példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
2- [(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonil-kloridot, kiindulási anyagként N-{2-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3szulfonilj-pirrolt alkalmazunk, e vegyületet lúgos hidrolízisnek vetjük alá (NaOH/EtOH), majd a kapott sót a megfelelő szulfonil-kloriddá alakítjuk; hozam: 46%.
C) N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metilfenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonamid
A 10. példában leírtak szerint eljárva N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3szulfonamidot állítunk elő, e művelet során -3-klór-szulfonil-2-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofént 5-amino-4-bróm3- metil-izoxazollal reagáltatunk, hozam: 64%; op.: 128-130°C.
HU 227 183 Β1
26. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-6-metil]-fenil-amino-karbonil-3tiofénszulfonamid
A) (3,4-Metilén-dioxi)-6-metil-anilin ml (3,4-metilén-dioxi)-toluolt 20 ml ecetsavban feloldunk, az oldatot hideg vízfürdőben lehűtjük és ehhez 5 ml 70%-os salétromsavat csepegtetünk. Az elegyet 45 percig keverjük. A reakcióelegy feldolgozására 100 ml vizet adunk hozzá, a keletkezett sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, amíg a vizes szűrlet színtelen nem lesz. A sárga színű szilárd anyagot 250 ml EtOAc-ban feloldjuk, MgSO4 alkalmazásával szárítjuk, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet 10% Pd/C jelenlétében 1 x105 Pa nyomáson 12 óra hosszat katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A katalizátort ezután szűréssel a reakcióelegyből eltávolítjuk, a szűrletet rotációs bepárlón betöményítjük, így barnásszürke szilárd anyag formájában 5,49 g (3,4metilén-dioxi)-6-metil-anilint kapunk 87%-os hozammal.
B) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-6-metil]-fenil-amino-karbonil-3tiofénszulfonamid
A 3. példában leírtak szerint eljárva N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-6-metil]-fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot állítunk elő, kiindulási anyagként (3,4-metilén-dioxi)-6-metil-alanint alkalmazva. A nyersterméket preparatív HPLC művelettel tisztítjuk, így sárga színű szilárd anyag formájában N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-6metil]-fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot kapunk (45%-os hozam; op.: 60-62 °C).
27. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-metoxi-karbonil2,4,6-trimetil)-fenil-amino-karbonil-3tiofénszulfonamid
A) 3-Amino-2,4,6-trimetil-benzoesav-metil-észter
A 3-amino-2,4,6-trimetil-benzoesav-metil-észter előállítását a 26. példában leírtak szerint a (3,4-metilén-dioxi)-6-metil-alanin előállításához hasonlóan végezzük.
B) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-metoxikarbonil-2,4,6-trimetil)-fenil-amino-karbonil-3tiofénszulfonamid
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-metoxi-karbonil2,4,6-trimetil)-fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamid előállítását a 3. példában leírtak szerint végezzük azzal az eltéréssel, hogy DMF-fet alkalmazunk a 3. példában említett THF helyett továbbá, hogy a reakcióelegyet 5 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten hőkezeljük. A nyersterméket preparatív HPLC művelettel tisztítjuk, így csaknem fehér színű por formájában N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-(3-metoxi-karbonil-2,4,6-trimetil)fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot kapunk (48 mg, 1%-os hozam, op.: 66-70 °C).
28. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)fenil-acetil-3-tiofénszulfonamid
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)-fenilacetil-3-tiofénszulfonamidot, kiindulási anyagként
2,4,6-trimetil-benzil-kloridot és N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-2-(N-metil-N’-metoxi)-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot alkalmazunk. A nyersterméket flashoszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, eluálószerként 1% metanol/CH2CI2 elegyet használunk; így szilárd anyag formájában N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)2-(2,4,6-trimetil)-fenil-acetil-3-tiofénszulfonamidot kapunk 31%-os hozammal; op.: 40-46 °C.
29. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamid
A 3. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)-fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot. A nyersterméket preparatív HPLC művelettel tisztítjuk, így sárgásbarna színű por formájában 410 mg N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)2- (2,4,6-trimetil)-fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot kapunk (30%-os hozam, op.: 45-48 °C).
30. példa
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2-(2,4,6-dimetil)-fenilacetil-3-tiofénszulfonamid
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenil-acetil-3tiofénszulfonamidot, kiindulási anyagként 2,4-dimetilbenzil-kloridot és N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2-(N-metil-N’-metoxi)-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot kapunk. A nyersterméket flashkromatográfiával tisztítjuk, e művelethez eluálószerként 1% metanol/CH2CI2 elegyet használunk; ezután preparatív HPLC műveletet végezve félszilárd anyag formájában N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenil-acetil-3-tiofénszulfonamidot kapunk 34%-os hozammal.
31. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenilacetil-3-tiofénszulfonamid
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenil-acetil)3- tiofénszulfonamidot, kiindulási anyagként 2,4-dimetilbenzil-kloridot és N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(N-metil-N’-metoxi)-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot alkalmazunk. A nyersterméket flashkromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként 1% metanol tartalmú CH2CI2-t használunk; így szilárd anyag formájában N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenil-acetil-3-tiofénszulfonamidot kapunk 52%-os hozammal; op.: 48-54 °C.
32. példa
N-(4-Bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenilacetil-3-tiofénszulfonamid
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenil51
HU 227 183 Β1 acetil-3-tiofénszulfonamidot, kiindulási anyagként 2,4dimetil-benzil-kloridot és N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(N-metil-N’-metoxi)-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot alkalmazunk. A nyersterméket flashkromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként 1% metanoltartalmú CH2CI2-t használunk; ezután preparatív HPLC műveletet végzünk, így szilárd anyag formájában N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenil-acetil-3-tiofénszulfonamidot kapunk 28%-os hozammal; op.: 58-63 °C.
33. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)2-(3,5-dimetil)-fenil-acetil-3tiofénszulfonamid
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-klór-3-metil-5-izoxazol il )-2-(3,5-d imetil )-feni Iacetil)-3-tiofénszulfonamidot, kiindulási anyagként 3,5-dimetil-benzil-bromidot és N-(4-klór-3-metiI-5izoxazolil)-2-(N-metil-N’-metoxi)-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot alkalmazunk. Az így kapott nyersterméket flash-oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, ehhez eluálószerként 2% metanoltartalmú CH2CI2-t használunk; szilárd anyag formájában N-(4-klór-3-metil-5-izoxazol il )-2-(3,5-d imetil )-feni Iacetil-3-tiofénszulfonamidot kapunk 57%-os hozammal; op.: 45-50 °C.
34. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,5-dimetil)-fenilacetil-3-tiofénszulfonamid
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő
N-(4-klór-3-meti l-5-izoxazolil )-2-(2,5-d imetil )-feni Iacetil-3-tiofénszulfonamidot, kiindulási anyagként 2,5d i meti l-benzi l-kloridot és N-(4-klór-3-meti I-5izoxazolil)-2-(N-metil-N’-metoxi)-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot alkalmazunk. A nyersterméket flash-oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, ehhez eluálószerként 2% metanoltartalmú CH2CI2-t használunk; így szilárd anyag formájában N-(4-klór-3metil-5-izoxazoli 1)-2-(2,5-di metil )-fenil-acetil-tiofénszulfonamidot kapunk 33%-os hozammal; op.: 72-76 °C.
35. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-6-(2-acetoxi-etil]-fenil-amino-karbonil-3tiofénszulfonamid
A) 2-(3,4-Metilén-dioxi)-fenil-1-etanol g (25,75 mmol) 2-(3,4-metilén-dioxi)-fenil-ecetsavat 20 ml vízmentes THF-ben feloldunk, az oldathoz 40 ml 1,0 mól koncentrációjú, THF-fel készült BH3.THF-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegy feldolgozása során a THF-et rotációs bepárlón eltávolítjuk, a maradékot 100 ml vízzel kezeljük. Savanyítás után az oldatot 2x100 ml dietil-éter adaggal extraháljuk. Csökkentett nyomáson a szerves fázist betöményítve 4,7 g 2-(3,4metilén-dioxi)-fenil-1 -etanolt kapunk olaj formájában; hozam: 98%.
B) 1-Acetoxi-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-etán
1,68 g (10 mmol) 2-(3,4-metilén-dioxi)-fenil-1 -etanolt vízmentes piridinben feloldunk, az oldathoz keverés közben ecetsavanhidridet adunk, majd a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, majd 2x75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2x50 ml vízzel, 2x50 ml 5%-os sósavoldattal, majd 2x50 ml 5%-os NaHCO3-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva szilárd anyag formájában 1,7 g 1-acetoxi-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]etánt kapunk (81%-os hozam).
C) 1-Acetoxi-2-[(3,4-metilén-dioxi)-6-nitro-fenil]etán
1,7 g (8,09 mmol) 1 -acetoxi-2-[(3,4-metilén-dioxi)fenil]-etán 10 ml ecetsavval készült oldatához keverés közben 4,5 ml koncentrált salétromsavoldatot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízhez öntjük. A csapadékként leváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, magasvákuumban szárítjuk, így 1,8 g 1 -acetoxi-2-[(3,4-metilén-dioxi)-6-nitro-fenil]-etánt kapunk 88%-os hozammal.
D) 1-Acetoxi-2-[(3,4-metilén-dioxi)-6-amino-fenil]etán
0,8 g (3,13 mmol) 1 -acetoxi-2-[(3,4-metilén-dioxi)6-nitro-fenil]-etánt 25 ml etil-acetátban feloldunk, az oldatot 100 mg 10%-os aktív szenes palládium jelenlétében 3,4χ105 Pa nyomáson 30 percig katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva szilárd anyag formájában 0,69 g 1 -acetoxi-2-[(3,4-metilén-dioxi)-6-amino-fenil]-etánt kapunk 98%-os hozammal.
E) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metiléndioxi)-6-(2-acetoxi-etil)]-fenil-amino-karbonil-3tiofénszulfonamid
A 16. példában leírtak szerint eljárva állítunk N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-d ioxi)-6(2-acetoxi-etil)]-fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot. A nyersterméket preparatív HPLC művelettel tisztítjuk, így halványsárga por formájában N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-6-(2-acetoxietil)]-fenil-amino-karbonil-3-tiofénszulfonamidot kapunk; hozam: 12%; op.: 78-82 °C.
36. példa
A fentiekben ismertetett módszerek szerint vagy ezek rutinszerű módosításával további vegyületek állíthatók elő; ezek közül a korlátozás szándéka nélkül az alábbiakat említjük meg;
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenoxi)karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[(4-metilfenoxi)-metil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil52
HU 227 183 Β1
5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[(4-metil-transzsztiril)-karbonil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-fenetil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenil)-acetil]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2[(3-metoxi-fenil)-acetil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-fenetil)-5(4-tolil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-(4-meti l-benzil)-5-(4-tolil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metiltransz-sztiril)-5-(4-tolil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-klór3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2[(5-metil-3-izoxazolil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-hidroxi-6piridazinil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szu Ifonam id, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-{[(3,4-metilén-dioxi)fenoxi]-metil}-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil5-izoxazolil)-2-[(4-metil-cinnamil)]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[(3,4-metiléndioxi)-fenetil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil5-izoxazolil)-3-[(3,4-metilén-dioxi)-transz-sztiril]-tiofén2- szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2[(4-metil-fenetil)]-tiofén-3-szulfonamid, N-(3,4-dimetil5-izoxazolil)-2-(4-tolil-acetil-fenil)-tiofén-3-szulfonamid, N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenilacetil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-meti I-5izoxazolil)-2-[(2-hidroxi-4-metil-fenil)-amino-karbonil]tiofén-3-szulfonamid és hasonlók, ideértve az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket, amelyeket itt közelebbről nem említünk meg.
így például a fentiek szerint eljárva előállítható: N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-cinnamil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm3- metil-5-izoxazolil)-3-[2-(hidroxi-metil)-4,5-(metiléndioxi)-cinnamil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-{2-[(tetrahidro-4H-pirán-2-il-oxi)-metil]-4,5-(metilén-dioxi)-cinnamil}-tiofén-2-szulfonamid és N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazoli I )-3-(2,4-di metilcinnamil)-tiofén-2-szulfonamid, amelyeket az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-[3,4-(metilén-dioxi)transz-sztiril]-tiofén-2-szulfonamid előállításánál leírtak szerint állítottunk elő. Az N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén2-szulfonamidot és N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)2- (2,4,6-trimetil-fenetil)-tiofén-3-szulfonamidot, az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid előállításánál leírtak szerint állítottunk elő (lásd a 24. példát). Az N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-{[2-propil-4,5-(metilén-dioxi)-fenoxi]-metil}tiofén-2-szulfonamidot, az N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-2-szulfonamid és N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-{[3,4-(metiléndioxi)-fenoxi]-metil}-tiofén-2-szulfonamid előállításánál leírtak szerint állítottunk elő. Az N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén3- szulfonamidot az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2[(3,4-metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid előállítása szerint állítottuk elő. Az N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-(2-tolil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-3-(3-tol i I )-tiofén-2-szu Ifonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2-tolil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(3-metoxifen il)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-(3-metoxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2-metoxi-fenil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3(4-etil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-(4-propi l-fen i I )-tiofén-2-szu Ifonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izopropil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3(4-butil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil5-izoxazolil)-3-(2,4-dimetil-fenil)-tiofén-2-szu Ifonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izobutil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3(4-izopentil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-3-(2-metil-4-propil-fenil)-tiofén-2szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izobutil-2-metil-fenil)-tiofén-2-szulfonamid és N-(4-bróm3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-izopentil-2-metil-fenil)-tiofén2- szulfonamid előállítása, az N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-tiofén-2-szulfonamid előállítása szerint történt (lásd a WO 96/31492 számú nemzetközi közrebocsátási irat 125. példáját).
Az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid, az N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3szulfonamid előállítása szerint történt (22. példa). Az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metiléndioxi)-cinnamil]-tiofén-3-szulfonamid előállítása az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-cinnamil)]-tiofén-3-szulfonamid előállítása szerint történt (23. példa).
Az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[3,4-(metiléndioxi)-fenoxi]-metil}-tiofén-3-szulfonamid, az N-(4-bróm3- metil-5-izoxazolil)-2-[(2,4,6-trimetil-fenoxi)-metil]-tiofén3-szulfonamid és az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2{[4,5-(metilén-dioxi)-2-propil-fenoxi]-metil}-tiofén-3-szulfonamid előállítását az N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-3-szulfonamid előállítása szerint végeztünk (a 25. példában ismertetett módszer szerint).
Ezen vegyületek vagy a leírásban említett bármely egyéb vegyület N-(4-halogén-3-metil-5-izoxazolil)-, N-(4-halogén-5-metil-3-izoxazolil)-, N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-, N-(4-halogén-5-metil-3-izoxazolil)-, N-(4-halogén-3-metil-5-izoxazolil)-, N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-származéka bármely fentiekben ismertetett módszer szerint állítható elő. A gyógyászatilag megfelelő származékokat, ideértve a sókat, különösen a nátriumsókat, a készítmények előállításához használjuk a leírásban ismertetettek szerint.
37. példa
Azon vegyületek közül, amelyek a fentiekben ismertetett módszerekkel vagy ezek rutinszerű módosításaival előállíthatok, említjük meg a korlátozás szándéka nélkül az alábbiakat:
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6metil-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid,
HU 227 183 Β1
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6acetil-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6metoxi-karbonil-feni l-ami no-karbon il)-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6karboxil-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6metánszulfoni l-fe ni l-ami no-ka rbon il)-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-meti l-5-izoxazol il)-2-[3,4-trimetoxi-6(cia no-m éti l)-feni l-a mi no-karbon il]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6(2-h id roxi-e ti I )-fe η i I-a m i n o-kar bo η i I ]-ti ofé n-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-metilén-dioxi)2-metoxi-6-metil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-aceti l-feni l-ami no-ka rbon il]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2- metoxi-6-metoxi-karbonil-fenil-amino-karbonil]-tiofén3- szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-karboxil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2- metoxi-6-metánszulfonil-fenil-amino-karbonil-tiofén3- szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-ciano-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-ciano-metil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2- metoxi-6-(2-hidroxi-etil)-fenil-amino-karbonil]-tiofén3- szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2,6-dimetil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-aceti I-2-m éti l-fe n i l-a m i no-ka rbon i l]-ti ofé n-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-metoxi-karbonil-2-metil-fenil-amino-karbonil]-tiofén3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-karboxi l-2-meti l-fenil-am i no-karbon il]-ti ofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-metoxi-2-metil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-metánszulfonil-2-metil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3,4-(metilén-dioxi)6-ciano-2-meti l-fe ni l-ami no-karbon i I ]-ti ofé n-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)
6-(ciano-metil)-2-metil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)
6-(2-hidroxi-etil)-2-metil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi) 2-ciano-6-metil-feni l-ami no-karbon il]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)
6-metoxi-2-ciano-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi) 2-acetil-6-metil-feni l-ami no-karbon i I ]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)
6-metoxi-2-acetil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-meti l-5-izoxazoli I )-2-(3-ciano-2,4,6 trimetil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-karboxil-2,4,6 trimetil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-hidroxi-metil)
2,4,6-trimetil-feni l-ami no-karbon il]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-metánszulfonil
2,4,6-trimetil-feni l-ami no-karbon il]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-ciano-metil
2,4,6-trimetil-feni l-ami no-karbon il]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3-(2-hidroxi-etil)
2,4,6-trimetil-feni l-ami no-karbon il]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3-(karboxil-metil)
2.4.6- trimetil-feni l-ami no-karbon il]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-ciano-2,6 dimetil-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-karboxil-2,6 dimetil-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[4-(hidroxi-metil)
2.6- dimetil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)
2.6- dimetil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[4-(ciano-metil)
2.6- dimetil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[4-(karboxil-metil)
2.6- dimetil-fenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-metánszulfonil
2.6- dimetil-fenil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6 metil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6 acetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6 metoxi-karbonil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6 karboxil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
HU 227 183 Β1
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6metánszulfonil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6(ciano-metil)-fenil]-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6(2-hidroxi-etil)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-metil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-acetil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-metoxi-karbonil-fenil-acetil]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-karboxil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi2-metoxi-6-metán szu Ifon i I )-fen i l-acetil]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-(ciano)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-me toxi-6-(c i a n o-m éti I-f e η i I-ace ti I ]-ti ofé n-3 szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-metoxi-6-(2-h i d roxi-eti l)-fen i I-aceti l]-ti ofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2,6-dimetil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-acetil-2-metil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-metoxi-karbonil-2-meti l-fen il-aceti l]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-karboxil-2-metil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-metoxi-2-metil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-me tán szu Ifon il-2-meti l-fen i l-aceti l]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-ciano-2-metil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-(ciano-metil)-2-metil-feni l-aceti l]-tiofén-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-(2-hid roxi-eti I )-2-meti l-fen il-aceti l]-ti ofé n-3szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-ciano-6-metil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-metoxi-2-ciano-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)2-acetil-6-metil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)6-metoxi-2-acetil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-meti l-5-izoxazoli l)-2-(3-ciano-2,4,6trimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-karboxil-2,4,6trimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-hidroxi-metil2,4,6-trimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3-metánszulfonil2.4.6- trimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazol il)-2-[3-(ciano-metil)2.4.6- trimetil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3-(2-hidroxi-etil)2,4,6-trimetil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3-(karboxil-metil)2.4.6- trimetil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-ciano-2,6dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-karboxi I-2,6dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-hidroxi-metil-2,6dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)2.6- (dimetil)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[4-ciano-metil-2,6(dimetil)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid,
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[4-(karboxi-metil)2.6- dimetil-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid és
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(4-metánszulfonil2.6- dimetil-fenil-acetil)-tiofén-3-szulfonamid.
E vegyületek gyógyászatilag megfelelő származékait, ideértve a sókat, különösen a nátriumsókat, a fentiekben ismertetett készítményekhez használhatjuk.
38. példa
A fenti példákban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő egyéb vegyületek is, amelyek általában hatásosak már 10 pmol/l az IC50-koncentrációban vagy ennél lényegesen alacsonyabb koncentrációban is az ETa vagy ETB receptorok vonatkozásában; azon vegyületek, ahol Ar2 jelentése egy heterociklusos gyűrű, mint tienil-, furil- vagy pirrolcsoport, találmányunk szempontjából különösen kedvezőek (lásd például az 1. táblázatot is). Ezen vegyületek közül említjük meg a korlátozás szándéka nélkül az alábbiakat: N-(4-bróm3-m éti l-5-izoxazoli I )-2-karboxi I-1 -metil-indol-3szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-oxaciklohexil)-oxi-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, 2-[3,4(metilé n-d i oxi)-fen i l-aceti l]-ti ofén-3-szu Ifonam id, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetil}-tiofén-3-szulfonamid-oxim, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil)-2-fenil-benzo[b]tiofén-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-tolil)-amino-karbonil]-1 -metil-indol-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-1-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-indol-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenoxi)-karbonil]-tiofén-3szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-fenil)-acetil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil)-6-metoxi-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-[(4-metil-fenoxi)-metil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metil-fenoxi)metil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-(4-metil-transz-sztiril)-tiofén-2-szulfona55
HU 227 183 Β1 mid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-feniletil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil )-2-[(4-meti l-fen il )-aceti l]-tiofén-3-szu Ifonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-metoxi-fenil)-acetil]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2{1 -hidroxi-1 -[3,4-( m éti lén-d ioxi )-be n zi I ]-eti l}-ti ofé n-3szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metilfenetil)-(4-tolil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metil-benzil)-5-(4-tol il)-tiofén-2szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metiltransz-sztiril)-5-(4-tolil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-klór3-metil-5-izoxazolil)-2-[(p,p-(etilén-dioxi)-3,4-(metiléndioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-2-[p-(dimetil-amino)-3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{a-hidroxi-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazoliI)2- [3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-sztiril-tiofén-2szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-sztiriltiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2(benzoil-amino)-tiofén-3-szulfonamid, N-4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(fenil)-metil-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(feniltio)-furán-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-(hidroxi-metil)-furán-2-szulfonamid, N-(4-bróm3- metil-5-izoxazolil)-5-(karbo-metoxi)-furán-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2,5-dimetil-furán3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(diizopropil-ami no-karbon il)-tiofén-3-szu Ifonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2-(dietil-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-5-sztiril-furán-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil5-izoxazolil)-5-sztiril-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-5(dimetil-amino)-benzo[b]tiofén-3-szu Ifonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)benzil]-7-metoxi-benzo[b]tiofén-3-szu Ifonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)benzil]-7-fenoxi-benzo[b]tiofén-3-szu Ifonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)benzil]-5-metoxi-benzo[b]tiofén-3-szu Ifonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)benzil]-5-izobutil-amino-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)benzil]-5-benzil-amino-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazol i I )-2-[3,4-( metilén-dioxi )-fenoxi]-5-d i metilamino-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-acetil-5-dimetil-amino-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-karbonil]-N-metil-indol-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-2-(3,4-(metilén-dioxi)-fenoxi-karbonil]-indol3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4(meti lén-d ioxi)-fe noxi-karbon i I]-N-meti I-i n dől-3szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(meti I én-d ioxi)-fenoxi-karbon i l]-i ndol-3-szu Ifonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)benzil]-N-metil-indol-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-indol-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metiléndioxi)-benzil-oxi-karbonil]-7-N,N-dimetil-amino)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazol i I )-2-[3,4-(meti lén-dioxi )-benzi l]-7-( N, N-d i metilamino)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil)-2[3,4-(metilén-dioxi)-benzoil-7-(N,N-dimetil)-amino]-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-7-(N,N-dimetil-amino)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-7(metoxi-karbonil)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)benzil]-7-(metoxi)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-7-(metoxi)-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-2(4-metil-fenetil)-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm-3-meti l-5-izoxazolil )-2-(transz-4-metil-cinnamil)-tiofén-3szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(4-metilfenetil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5izoxazoli l)-3-(3-meti l-fenetil )-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(2-metil-fenetil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3(transz-4-metil-cinnamil)-tiofén-2-szu Ifonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-(transz-3-metilcinnamil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5izoxazolil)-3-(transz-2-metil-cinnamil)-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil-5-izoxazolil)-3-((4-metilfenoxi)-metil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-bróm-3-metil5-izoxazolil)-3-[3,4-(metilén-dioxi)-fenetil]-tiofén-2-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{(3,4-(dimetoxi)-fenil]-acetil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil)-2-[(3,5-dimetoxi-fenil)-acetil]-tiofén-3-szulfonamid, N-4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-ízoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-szulfonil]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2[(3,4-metilén-dioxi)-benzil-szulfinil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3,4-metiléndioxi)-benzil-szulfenil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór3-metil-5-izoxazolil)-2-{1-(dimetil-amino)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-etil}-tiofén-szulfonamid, N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-{1 -metil-amino)-2-[(3,4-metiléndioxi)-fenil]-etil}-tiofén-3-szulfonamid, N-4-klór-3-metil5-izoxazolil(-2-{1-(metoxi-imino)-2-[(3,4-metilén-dioxi)fenil]-etil}-tiofén-3-szulfonamid, N-4-klór-3-metil-5izoxazolil)-2-{1-(karboxil)-2-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]etil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{2-(karboxil)-1 -[(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-vinil}tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2{3-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-tiofén3-szulfonamid és N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2{3-[(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-tiofén-3-szulfonamid.
A korlátozás szándéka nélkül megemlítjük az alábbi vegyületeket: N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-{[2-(metánszulfonil)-4,5-(metilén-dioxi)-fenil]-amino-karbonil}tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2{[3,4-(metilén-dioxi)-6-karboxil-fenil]-amino-karbonil}tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-256
HU 227 183 Β1 {[4,5-(metilén-dioxi)-2-(metoxi-karbonil)-fenil]-aminokarbonil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil-2-{[2-ciano-4,5-(metilén-dioxi)-fenil]-aminokarbonil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil-2-[4,5-(metilén-dioxi)-2-hidroxi-metil)-fenil]amino-karbonil-tifofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil-2-[(2-acetil-4-metil-fenil)-amino-karbonil]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2{[2-(metánszulfonil)-4-metil-fenil]-amino-karbonil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-a-2[(2-karboxil-4-metil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-[(2-metoxikarbonil-4-metil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(2-ciano-4-meti l-fen i I )-a m i n o-karbon i I ]-tiofén-3-szu Ifonam i d, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-{[2-(hidroxi-metil)-4-meti l-fen i I ]-a m i n o-karbon i I }-tiofén-3-szu Ifonam id, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-[(3,4-dimetoxi-6-acetilfenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór3-metil-5-izoxazolil-2-{[2-(metánszulfonil)-4,5-dimetoxifenil]-amino-karbonil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór3-metil-5-izoxazolil-2-[(4,5-dimetoxi-2-karboxil-fenil)amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil-2-[(4,5-dimetoxi-2-metoxi-karboxil)-fenil)amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil-2-[2-ciano-(4,5-dimetoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-meti I-5izoxazolil-2-(4,5-dimetoxi-2-hidroxi-metil)-fenil-aminokarbonil-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil-2-{[2-acetil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil]-acetil}tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2{[2-(metánszulfonil)-4,5-(metilén-dioxi)-fenil]-acetil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2{[karboxil-4,5-(metilén-dioxi)-2-fenil-acetil-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[4,5-(metilén-dioxi)-2-metoxi-karbonil-fenil]-acetil-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{2-ciano-[4,5(meti lén-d ioxi )-fen i l]-aceti l}-tiofén-3-szulfonam id, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-{2-hidroxi-metil-[4,5(meti lén-d ioxi )-fen i l]-aceti l}-tiofén-3-szulfonam id, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazoli l-2-[(2,4-dimetoxi-fenil)amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)-amino-karbonil]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2[(2,3-dimetil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-[(2,4-dimetil-fenil)amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil5-izoxazolil-2-[(2,5-dimetil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-[(2,6dimetil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-[(3,4-dimetil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil-2-[(2,5-dimetil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-(3,5-dimeti I )-fe n i l-a m i n o-karbon i I ]-tiofén-3-szu Ifonam i d, N-(4-klór-3-meti l-5-izoxazol il-2-[(2-metoxi-6-metilfenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór3-metil-5-izoxazolil-2-[(2,4,6-trimetil-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-meti I-5izoxazolil-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)-amino-karbonil]tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2[2-etil-(4-metoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-[(2-izopropil-4metoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-[(2-propil-4-metoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil-2-[(4-metoxi-2-bifenil-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil2-{[3,4-(metilén-dioxi)-6-metil-fenil]-acetil}-tiofén-3szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[3,4-(metilén-dioxi)-6-eti l-fenil]-aceti l}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-2-{[3,4-(metilén-d ioxi)-6metoxi-fenil]-acetil}-tiofén-3-szulfonamid.
E vegyületek gyógyászatilag megfelelő származékait, ideértve a sókat, különösen a nátriumsót, az alábbiakban ismertetettek szerint alkalmazzuk gyógyászati készítmények hatóanyagaként.
39. példa
N-(2-Acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid
A) 2’-Amino-3’,5’-dimetil-acetofenon ml, BCI3-nak diklór-metánnal készült 1,0 mol/l koncentrációjú oldatához 0 °C hőmérsékleten lassan 3,03 g (25 mmol) 2,4-dimetil-alanin 25 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát adagoljuk. Ezután 0 °C hőmérsékleten 25 ml acetonitrilt csepegtetünk az elegyhez, és 100 °C hőmérsékletű fürdőn 2 napig hőkezeljük, miközben állandó lassú nitrogénáram bevezetésével az alacsony forráspontú diklór-metánt az elegyből kiűzzük. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, mintegy 25 ml 2 normál sósavoldattal meghígítjuk, majd 80 °C hőmérsékleten tartjuk, amíg homogén oldathoz nem jutunk (mintegy 20 perc alatt). Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd a két fázist elkülönítjük. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk mindaddig, amíg a gázfejlödés meg nem szűnik és jelentős mennyiségű csapadék nem képződik. Az elegyet ekkor mintegy 30 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és betöményítjük. A maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk, majd 40 ml normál NaOH-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután MgSO4 alkalmazásával szárítjuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet betöményítjük. Az olajos maradékot mintegy 5 ml dietil-éterrel feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A keletkezett sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítve 1,3 g 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenont kapunk 30%-os hozammal.
B) N-(2-Acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid
1,9 g (11,66 mmol) 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenon 20 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 1 g (2,86 mmol) N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-N-metoxi-metil-3-szulfamoil-2-tiofénkarbonil-kloridot adunk (az 51. példa szerinti vegyület). Az elegyet 10 óra hosszat keverjük, miközben sárga színű csapadék képződik. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot 50 ml etil-acetáttal meghígít57
HU 227 183 Β1 juk és 50 ml normál sósavoldattal mossuk. A szerves fázist betöményítjük, a maradékot 30 ml metanolban feloldjuk, ezután 15 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 2 óra hosszat forraljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 2x200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, MgSO4-tal szárítjuk, a szilárd anyagot szűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot reverz fázisú HPLC művelettel tisztítva 580 mg N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamidot kapunk (43%-os hozam).
40. példa
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-propionil-fenil)-2-tiofénkarboxamid
A) 2 '-Amino-35 ’-dimetil-propiofenon
A 2’-amino-3’,5’-dimetil-propiofenon előállítását a 39. példában a 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenonnál leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy propionitrilt használunk a 39. példában említett acetonitril helyett.
B) 3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-N-(2,4-dimetil-6-propionil-fenil)-2tiofénkarboxamid
A 39. példában az N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid előállításánál leírtakhoz hasonlóan állítunk elő 3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)N-(2,4-dimetil-6-propionil)-fenil)-2-tiofénkarboxamidot azzal az eltéréssel, hogy 2’-amino-3’,5’-dimetilpropiofenont használunk kiindulási anyagként a 39. példában említett 2-amino-3’,5’-dimetil-acetofenon helyett.
41. példa
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-N-(2-izobutiril-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid
A) 2 '-Amino-3 5 ’-dimetil-2-metil-propiofenon
A 39. példában ismertetett módszer szerint, a 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenon előállításánál leírtak szerint állítunk elő 2’-amino-3’,5’-dimetil-2-metilpropiofenont azzal az eltéréssel, hogy a művelethez izobutironitrilt használunk a 39. példában említett acetonitril helyett.
B) 3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil-N-(2-izobutiril-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid
A 39. példában leírtak szerint az N-(2-acetil-4,6dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-2-tiofénkarboxamid előállításnál leírtak szerint állítunk elő 3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-N-(2-izobutiril-4,6-dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamidot azzal az eltéréssel, hogy 2’-amino-3’,5’dimetil-propiofenont használunk a művelethez a 39. példában említett 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenon helyett.
42. példa
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-(ciklohexil-karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid
A) Ciklohexil-2-amino-3,5-dimetil-fenil-keton
A 39. példában leírtak szerint, a 2’-amino-3’,5’dimetil-acetofenon előállításához hasonlóan állítunk elő ciklohexil-2-amino-3,5-dimetil-fenil-ketont, azzal az eltéréssel, hogy a művelethez ciklohexil-cianidot használunk a 39. példában említett acetonitril helyett.
B) 3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonH)-N-(2-(ciklohexH-karbonil)-4,6-dimetHfenil)-2-tiofénkarboxamid
A 39. példában leírtak szerint, az N-(2-acetil-4,6dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-2-tiofénkarboxamid előállításánál leírtak szerint állítunk elő 3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-N-(2-(ciklohexil-karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamidot azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként ciklohexil-2-amino-3,5-dimetil-fenil-ketont használunk a 39. példában említett 2’-amino-3’,5’dimetil-acetofenon helyett.
43. példa
3-(( (4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil) -N(2-(ciklopropil-karbonil)-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid
A) Ciklopropil-2-amino-3,5-dimetil-fenil-keton
A 39. példában leírtak szerint eljárva a 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenon előállításánál ismertetett művelet szerint állítunk elő ciklopropil-2-amino-3,5dimetil-fenil-ketont azzal az eltéréssel, hogy ciklopropilcianidot használunk a példában említett acetonitril helyett.
B) 3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-N-(2-(ciklopropil-karbonil)-4,6-dimetilfenil)-2-tiofénkarboxamid
A 39. példában leírtak szerint eljárva az N-(2-acetil4.6- dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid előállításánál ismertetett módszer szerint állítunk elő 3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N-(2-(ciklopropil-karbonil)4.6- dimetil-feniI)-2-tiofénkarboxamidot azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként ciklopropil-2-amino-3,5dimetil-fenil-ketont használunk a példában említett 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenon helyett.
44. példa
N-(2-Benzoil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3
-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2tiofénkarboxamid
A) 2-Amino-3,5-dimetil-fenil-fenil-keton
A 39. példában leírtak szerint eljárva a 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenon előállításánál ismertetett művelet szerint állítunk elő 2-amino-3,5-dimetil-fenilfenil-ketont azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként benzol-nitrilt használunk a példában említett acetonitril helyett.
HU 227 183 Β1
B) N-(2-Benzoil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-rnetil5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid
A 39. példában leírtak szerint eljárva az N-(2-acetil4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid előállításánál ismertetett művelet szerint állítunk elő N-(2-benzoil-4,6dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil)-2-tiofénkarboxamidot azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-amino-3,5-dimetil-fenilfenil-ketont használunk a példában említett 2’-amino-3’,5’-dimetil-acetofenon helyett.
45. példa
N-(2-Acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2tiofénkarbonsav
A) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-3-szulfamoil-5metil-2-tiofénkarbonsav g (18,60 mmol) N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-3szulfamoil-2-tiofénkarbonsav 240 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 30 ml n-BuLi (hexánnal készült 2,5 mol/l koncentrációjú, 74,4 mmol) oldatot adagolunk. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 6,6 g (74,4 mmol) jód-metánt adunk hozzá. Az elegyet ezután tört jégre öntjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegy pH-ját koncentrált sósavval 1-es értékre állítjuk, majd 2x200 ml etil-acetát adaggal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, MgSO4 alkalmazásával szárítjuk, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet betöményítve N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-3-szulfamoil-5metil-2-tiofénkarbonsavat és a kiindulási vegyületet 2:1 arányban tartalmazó elegyet kapunk (együttesen
8,5 g).
B) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-3-szulfamoil-5metil-2-tiofénkarboxilsav
8,5 g a 45A) példa szerinti terméket 150 ml THFben feloldunk, az oldathoz egymást követően 9,62 g (74,4 mmol) diizopropil-etil-amint és 7,75 g (90%-os, 55,80 mmol) bróm-metil-metil-étert adunk. Az elegyet 10 óra hosszat keverjük, majd 4,6 (55,80 mmol) morfolint adunk hozzá a felesleges mennyiségű bróm-metilmetil-éter eltávolítására. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 200 ml normál sósavval mossuk. A szerves fázist MgSO4-tal szárítjuk, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot 10% etil-acetát-tartalmú hexánnal kromatografálva N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-3-szulfamoil-5-metil-2tiofénkarbonsav-metoxi-metil-észtert kapunk. Az így kapott észterszármazékot ezután normál NaOH-oldattal hidrolizálva a megfelelő karbonsavhoz jutunk (3,5 g).
C) N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-N-metoxi-metil-3szulfamoil-5-metil-2-tiofén-karbonil-klorid
Az 51. példában leírtak szerint, és az N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-N-metoxi-metil-3-szulfamoil-2tiofén-karbonil-klorid előállítási műveletéhez hasonlóan eljárva állítunk elő N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)N-metoxi-metil-3-szulfamoil-5-metil-2tiofénkarbonsav-kloridot azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil )-Nmetoxi-metil-3-szulfamoil-5-metil-2-tiofénkarbonsavat használunk a példában említett N-(-4-klór-3-metil-5izoxazolil)-N-metoxi-metil-3-szulfamoil-2tiofénkarbonsav helyett.
D) N-(2-Acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2tiofénkarboxamid
A 39. példában leírtak szerint, az N-(2-acetil-4,6dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil-2-tiofénkarboxamid előállítási műveletéhez hasonlóan állítunk elő N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil2-tiofénkarboxamidot azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-N-metoximetil-3-szulfamoil-5-metil-2-tiofénkarbonsav-kloridot használunk a példában említett N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-N-metoxi-metil-3-szulfamoil-2-tiofénkarbonsav-klorid helyett.
46. példa
3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N(2-hidroxi-etánimidoil)-4,6-dimetil-fenil)-2tiofénkarboxamid mg (0,11 mmol) N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamidot (a 39. példa szerinti vegyület) 40 ml 2 normál NaOH és 4 ml metanol elegyében feloldunk, az oldathoz 4 g (57,6 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten hőkezeljük, majd 0 °C-ra lehűtjük és koncentrált sósavval 1-2 pH-ra savanyítjuk. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, híg savval mossuk, liofilizálással szárítjuk, így 45 mg 3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-N-(2-hidroxi-etánimidoil)4.6- dimetil-fenil)-2-tiofénkarboxamidot kapunk (87%-os hozam).
47. példa
3-(((3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil-2-tienil)-karbonil)-amino)-2,4,6-trimetilfenil-metil-karbonát
238 mg (0,524 mmol) N2-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-N-(3-hidroxi-2,4,6-trimetil-fenil)-3-szulfamoil-2-tiofénkarboxamidot vízmentes DMF-ben feloldunk, 0 °C hőmérsékleten az oldathoz 177 mg (1,57 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután 99,2 mg (1,05 mmol) klór-hangyasav-metil-észtert adunk hozzá. Az elegyet savval hígított jégre öntjük, a keletkezett csapadékot elkülönítjük és HPLC művelettel tisztítjuk; így 186 mg 3-(((3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tienil)-karbonil)-amino)2.4.6- trimetil-fenil-metil-karbonátot kapunk (70%-os hozam).
HU 227 183 Β1
48. példa
3-(((3-(((4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)szulfonil-2-tienil)-karbonil)-amino)-2,4,6-trimetilfenil-karbamát
500 mg (1,05 mmol) az 52. példa szerint előállított N2-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-N-(3-hidroxi-2,4,6-trimetil-fenil)-3-szulfamoil-2-tiofénkarboxamidot vízmentes DMF-ben feloldunk, 0 °C hőmérsékleten az oldathoz 295 mg (2,61 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, ezután 317 mg (1,57 mmol) klór-hangyasav-(p-nitro-fenil)-észtert adunk hozzá. Az elegyet 1 percig keverjük, majd 8 ml ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a keverést 2 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet savval hígított jégre öntjük, a keletkezett csapadékot elkülönítjük és HPLC művelettel tisztítjuk; így 213 mg 3-(((3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)amino)-szulfonil)-2-tienil)-karbonil)-amino)-2,4,6-trimetil-fenil-karbamátot kapunk (42%-os hozam).
49. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-metoxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-3-tiofénszulfonamid
A) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-3-szulfamoil-2tiofénkarbonitril g (15,6 mmol) N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-3szulfamoil-2-tiofén-karboxamidot 50 ml POCI3-ban feloldunk, az oldatot 3 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 250 g tört jéghez öntjük, a jeges elegyet mindaddig rázzuk és keverjük, amíg a jég meg nem olvad (mintegy 2 óra hosszat). Etil-acetátos extrakció után a szerves fázist MgSO4-tal szárítjuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet betöményítjük és vákuumban szárítjuk; így 4,8 g N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-3-szuIfamoil-2-tiofénkarbonitrilt kapunk (mintegy 100%-os hozam).
B) 3-Metoxi-2,4,6-trimetil-benzil-klorid
A 7. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő 3-metoxi-2,4,6-trimetil-benzil-kloridot az 5-klór-metil-6metil-benzo[d][1,3]dioxol előállításához hasonlóan azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 1-metoxi2,4,6-trimetil-benzolt alkalmazunk a példában említett 5-metil-benzo[d][ 1,3]dioxol helyett.
C) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2(3-metoxi-2,4,6-trimetil-fenil)-acetil)-3tiofénszulfonamid
A 7. példában leírtak szerint eljárva állítunk elő N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-metoxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-3-tiofénszulfonamidot a 4-klór-3metil-5-(2-(2-(6-meti l-benzo[d][ 1,3]d ioxol-5-i I )-aceti I )-3tienil-szulfonamido)-izoxazol előállításánál leírtakhoz hasonlóan azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 49A) példa szerint előállított N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-3-szulfamoil-2-tiofénkarbonitrilt alkalmazunk a 7. példában említett N2-metoxi-N2-metil-3-(4-klór-3metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid helyett.
50. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-hidroxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-3-tiofénszulfonamid mg (0,107 mmol) a 49. példa szerint előállított
N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-metoxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-3-tiofénszulfonamidot 20 ml diklórmetánban feloldunk, a 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldathoz 3 ml BBr3-oldatot (3,0 mmol, diklór-metánnal készült 1 mol/l koncentrációjú) adunk. Az így kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük, ezután mintegy 100 g tört jégre öntjük. A vizes elegyet a jég megolvadásáig keverjük, majd 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat betöményítjük, a maradékot HPLC művelettel tisztítjuk, így 47 mg N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(2-(3-hidroxi-2,4,6trimetil-fenil)-acetil)-3-tiofénszuIfon-amidot kapunk 85%-os hozammal.
51. példa
N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-N-metoxi-metil-3szulfamoil-2-tiofén-karbonil-klorid
A) 5-Amino-4-klór-3-metil-izoxazol
9,8 g (100 mmol) 5-amino-3-metil-izoxazolt 200 ml metilén-kloridban feloldunk, a 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldathoz 20 perc alatt 14,7 g (110 mmol) N-klórszukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy feldolgozására az elegyet betöményítjük és 150 ml normál NaOH/400 ml etil-acetát elegyével kirázzuk. A szerves fázist normál NaOH-oldattal, vízzel, nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4 alkalmazásával szárítjuk, majd betöményítjük, így barna színű szilárd anyagot kapunk. A terméket kloroform/hexán elegyből újra kicsapjuk, majd etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk; így 5,5 g 5-amino-4-klór-3-metil-izoxazolt kapunk barna színű szilárd termék formájában (41 %-os hozam).
B) 2-Metoxi-karbonil-3-[N-(4-klór-3-metil-izoxazol5-il)]-tiofénszulfonamid
8,5 g (0,21 mól) NaH 60%-os ásványolajjal készült szuszpenzióját 100 ml THF-fel szuszpendáljuk, a szuszpenziót -20 °C-ra lehűtve ehhez 12,4 g (92,4 mmol) 5-amino-4-klór-3-metil-izoxazol 65 ml vízmentes THF-fel készült oldatát adagoljuk nitrogéngáz bevezetése közben mintegy 20 perc alatt. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 22,2 g (92,4 mmol) 2-metoxikarbonil-3-tiofénszulfonil-klorid 65 ml THF-fel készült oldatát adjuk hozzá -20 °C hőmérsékleten 15 perc alatt. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 5 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegy feldolgozására ezt 4 normál sósavhoz öntjük, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és félig telített NaHCO3-oldattal extraháljuk. Az egyesített lúgos oldatokat aktív szénnel kezelve színtelenítjük, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és 4 normál sósavoldattal megsavanyítjuk. A keletkezett terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 23,4 g 2-metoxi-karbonil-360
HU 227 183 Β1 [N-(4-klór-3-metil-izoxazol-5-il)]-tiofénszulfonamidot kapunk fehér színű por formájában (75%-os hozam).
C) 2-Metoxi-karbonil-3-[N-(4-klór-3-metil-izoxazol5-il)-N-metoxi-metil]-tiofénszulfonamid
3,3 g (10,0 mmol) 2-metoxi-karbonil-3-[N-(4-klór-3metil-izoxazol-5-il)]-tiofénszulfonamid 50 ml THF-fel készült oldatához 1,9 g (15,0 mmol) diizopropil-etilamint adunk 0 °C hőmérsékleten, majd 1,5 g (12,0 mmol) bróm-metil-metil-éter adagolása következik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, betöményítjük, majd víz és etil-acetát elegyével kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4 alkalmazásával szárítjuk, betöményítjük, így 3,5 g 2-metoxi-karbonil-3-[N-(4-klór3-metil-izoxazol-5-il)-N-metoxi-metil]-tiofénszulfonamidot kapunk zöldes színű olaj formájában (90%-os hozam).
D) 2-Karboxi-3-[N-(4-klór-3-metil-izoxazol-5-il)-Nmetoxi-metilj-tiofénszulfonamid
3,0 g (7,8 mmol) 2-metoxi-karbonil-3-[N-(4-klór-3metil-izoxazol-5-il)-N-metoxi-metil]-tiofénszulfonamidot 30 ml THF és 30 ml normál NaOH-oldat elegyében feloldunk, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml vízzel meghígítjuk és 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldatot normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, nátrium-kloridoldattal mossuk, MgSO4-tal szárítjuk, majd betöményítjük; így olaj formájában 2-karboxi-3-[N-(4-klór-3-metilizoxazol-5-il)-N-metoxi-metil]-tiofénszulfonamidot kapunk kvantitatív hozammal.
E) N-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-N-metoxi-metil-3szulfamoil-2-tiofén-karbonil-klorid
1,5 g (4,1 mmol) 2-karboxi-3-[N-(4-klór-3-metilizoxazol-5-il)-N-metoxi-metil]-tiofénszulfonamidot 10 ml THF és 5 ml kloroform elegyében feloldunk, a 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldathoz 1 csepp piridint, majd
4,5 ml (9,0 mmol) 2 mol/l koncentrációjú oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegy feldolgozása során a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítve az illő komponenseket eltávolítjuk. Az előállítani kívánt terméket ragadós olaj formájában kapjuk, ami állás közben megszilárdul.
52. példa
N2-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-N-(3-hidroxi-2,4,6trimetil-fenil)-3-szulfamoil-2-tiofénkarboxamid A) 3-Acetoxi-2,4,6-trimetil-anilin 10 g (73,5 mmol) 2,4,6-trimetil-fenol és 11,1 g (110,3 mmol) trietil-amin 200 ml etil-acetáttal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 7,5 g (95,6 mmol) acetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, vízzel meghígítjuk, a szerves fázist normál sósavoldattal mossuk, szárítjuk és szokásos módon betöményítjük. A maradékot szobahőmérsékleten 70% HNO3 és koncentrált H2SO4 elegyével nitráljuk. A barna színű reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd jeges vízhez öntjük. A keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, MgSO4 alkalmazásával szárítjuk, majd betöményítjük. így az előállítani kívánt nitrovegyülethez jutunk. Ezen vegyületet metanolos közegben redukáljuk az oldathoz egymást követően ammónium-kloridot és cinkport adva. A reakcióelegyet erélyesen keverjük amíg az exoterm reakció nyomán az elegy hőmérséklete szobahőmérsékletre nem csökken (2 óra alatt). A nyers elegyet ezután leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot metanollal átmossuk. A metanolos oldatot betöményítjük, a maradékot etil-acetát és normál NaOH alkalmazásával kirázzuk. A szerves fázist MgSO4-tal szárítjuk, majd betöményítjük, így 3-acetoxi-2,4,6-trimetil-anilint kapunk.
B) N2-(4-Klór-3-metil-5-izoxazolil)-N-(3-hidroxi2,4,6-trimetil-fenil)-3-szulfamoil-2-tiofénkarboxamid Az N2-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-N-(3-hidroxi2,4,6-trimeti l-fenil)-3-szulfamoi l-2-tiofénkarboxamid előállításánál úgy járunk el, hogy az 52A) példa szerint kapott aminvegyületet az 51. példa szerinti termékkel reagáltatjuk 0 °C hőmérsékleten THF-es közegben. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra hosszat keverjük. Ezután 0,05 normál sósavoldathoz öntjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 0,05 normál sósavval, vízzel, félig telített NaHCO3-oldattal, vízzel, nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4-tal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk, ehhez szilikagélt és 40% etil-acetát/hexán elegyet használunk; így N2-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)N-(3-hidroxi-2,4,6-tri meti l-fen il)-N-metoxi-metil-3szulfamoil-2-tiofénkarboxamidot kapunk. Az így kapott karboxamidot THF és koncentrált sósav elegyében feloldjuk, az oldatot 3,5 óra hosszat 65-72 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük és vízhez öntjük. A keletkezett terméket etil-acetáttal kirázzuk, az extraktumot vízzel, nátrium-klorid-oldattal, telített NaHCO3-oldattal, ismét nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4-tal szárítjuk, majd betöményítjük, így olajat kapunk. Az MOM védőcsoport eltávolítása során az acetoxicsoport hidrolízis révén hidroxilcsoporttá alakul. Szilárd anyag formájában N2-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)N-(3-hidroxi-2,4,6-trimetil-fenil)-3-szulfamoil-2-tiofénkarboxamidot kapunk (op.: 75-78 °C, hozam: 54%).
53. példa
Endotelinantagonista és/vagy -agonista hatást mutató vegyületek kiválasztására irányuló vizsgálat Az endotelinantagonistaként viselkedő vegyületek kiválasztása oly módon történik, hogy vizsgáljuk elkülönített sejtmembránokon a humán ETA receptorokhoz vagy ETB receptorokhoz való kötődésüket a 125l-vel jelzett ET—1-gyel versenyeztetve és ennek az ETA és ETb receptorokhoz való kötődéséhez viszonyítva. Az endotelin biológiai szövetválaszára kifejtett antagonista vagy agonista hatást a találmány szerinti vegyületek esetében oly módon is értékelhetjük, hogy vizsgáljuk az endotelin jelenlétében az elkülönített patkány thorax
HU 227 183 Β1 aortagyűrűkön jelentkező összehúzódásra kifejtett hatásukat. A vizsgált vegyületeknek az ETB receptorokra kifejtett antagonista vagy agonista hatását úgy értékelhetjük, hogy mérjük az endotelin-1 által előidézett prosztaciklinkibocsátás gátlását, a vizsgálatot marhaaorta-belhám sejttenyészetben végezzük.
A) Endotelin kötődésének gátlása - 1. kötési vizsgálat: az ETA receptorokhoz való kötődés gátlása
A TE 671 sejtek (ATCC katalógusszám: HTB 139) ETa receptorokat expresszálnak. Ezen sejteket összefolyásig tenyésztjük T-175 jelzésű edényekben. A képződött sejteket kaparással több edényből összegyűjtjük és 10 percig 190xg-vel centrifugáljuk. A sejteket foszfátpuffer-tartalmú sóoldatban (PBS) újraszuszpendáljuk, a puffertartalmú sóoldat 10 mmol/l EDTA-t tartalmaz, a szuszpendálást Tenbroek-homogenizátor alkalmazásával végezzük. 4 °C hőmérsékleten a szuszpenziót 57 800xg-vel centrifugáljuk 15 percig. Az összegyűjtött anyagot 5 ml A pufferoldatban (5 mmol/l HEPES-puffer, pH=7,4, 100 KlU/ml aprotinintartalmú) újraszuszpendáljuk, majd lefagyasztjuk és egyszer felolvasztjuk. Ehhez 5 ml B pufferoldatot adunk (5 mmol/l HEPES-puffer-oldat, pH=7,4, 10 mmol/l MnCI2-ot és 0,001% 1-es típusú dezoxiribonukleázt tartalmaz). A szuszpenziót az edény felfordításával összekeverjük, majd 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, ezután az elegyet a fentiek szerint 57 800xg-vel centrifugáljuk, a kiülepített anyagot A pufferoldattal kétszer átmossuk, majd C pufferoldatban (30 mmol/l HEPESpuffer-oldat, pH=7,4, 100 KlU/ml aprotinintartalmú) újraszuszpendáljuk, így 2 mg/ml végső fehérjekoncentrációjú szuszpenziót kapunk, amit -70 °C hőmérsékleten tárolunk felhasználás előtt.
A membránszuszpenziót kötéspufferrel (30 mmol/l HEPES-puffer-oldat, pH=7,4, 150 mmol/l NaCI, 5 mmol/l MgCI2, 0,5% bacitracintartalom) meghígítjuk, a szuszpenzió koncentrációját 8 pg/50 μΙ-re beállítva. 125l-vel jelzett endotelin-1-et (3000 cpm, 50 ml) adunk az alábbi oldatok 50 μΙ-es adagjaihoz: (A): endotelin-1 (nemspecifikus kötés vizsgálata), amelynek végső koncentrációja 80 nmol/l; (B) kötéspuffer (teljes kötéshez); (C) a vizsgálati vegyületet tartalmazó oldat (végkoncentráció: 1 nmol/l-100 μίτιοΙ/Ι). 8 pg membránfehérjét tartalmazó 50 μΙ térfogatú membránszuszpenziót adunk a fenti (A), (B) és (C) oldatokhoz. Az elegyeket összerázzuk és 4 °C hőmérsékleten 16-18 óra hosszat inkubáljuk, ezután 4 °C hőmérsékleten 25 percig 2500xg-vel az elegyeket centrifugáljuk. Másik megoldásként az inkubálást 24 °C hőmérsékleten végezzük. Amennyiben az inkubálást 24 °C hőmérsékleten végezzük, úgy az IC50-koncentrációértékek 2-10-szer nagyobbnak mutatkoznak, mint a 4 °C hőmérsékleten végzett inkubálásnál kapott értékek. Ezt a körülményt figyelembe kell venni, amennyiben a különböző vegyületek IC50-koncentrációértékét összehasonlítjuk.
A meg nem kötött, radioaktívanyag-tartalmú felülúszót dekantáljuk, a kiülepített anyag radioaktivitását Genesys gamma-számlálóberendezéssel megszámoljuk. A kötésre (D) kifejtett gátlóhatás mértékét az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
(C)-(A)
D%=100 x100 (B)-(A)
Általában mindegyik vizsgálatot három párhuzamossal végezzük.
B) Endotelin kötésének gátlása - 2. kötési vizsgálat: Az ETB receptorokhoz való kötés gátlása COS7 jelzésű sejteket az ETB receptort kódoló
DNS-sel transzfektáljuk. A tenyésztett sejtek humán ETb receptort expresszálnak, ezen sejteket összefolyásig T-150 jelzésű edényekben tenyésztjük. A fentiekben leírtak szerint eljárva sejtmembránt különítünk el. A kötési vizsgálatot a fentiekben leírtak szerint végezzük, a vizsgálathoz membránkészítményt használunk, amit kötéspufferrel hígítunk meg 1 mg/50 μΙ koncentrációra.
Röviden összefoglalva, COS7 sejteket ETB receptort kódoló DNS-sel transzfektálunk, a sejtek humán ETb receptort expresszálnak felületükön, ezen sejteket összefolyásig tenyésztjük, a műveletet T-175 jelzésű edényekben végezve. Lekaparással a sejteket több edényből összegyűjtjük és 10 percig 190xg-vel centrifugáljuk. A sejteket foszfátpuffer-tartalmú sóoldattal (PBS) újraszuszpendáljuk, a puffertartalmú sóoldat 10 mmol/l EDTA-t tartalmaz, a szuszpendálást Tenbroeck-homogenizátorban végezzük. A szuszpenziót 4 °C hőmérsékleten 57 800xg-vel 15 percig centrifugáljuk, majd a kiülepített anyagot 5 ml A pufferoldattal újraszuszpendáljuk (5 mmol/l HEPES-puffer, pH=7,4, 100 KlU/ml aprotinintartalmú) a szuszpenziót lefagyasztjuk, majd egyszer felolvasztjuk. 5 ml B puffért (5 mmol/ HEPES-puffer-oldat, pH=7,4, 10 mmol/l MnCI2 és 0,001% 1-es típusú dezoxiribonukleáz) adunk hozzá, majd a szuszpenziót az edény felfordításával összekeverjük és 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk. Az elegyet ezután 57 800xg-vel centrifugáljuk a fentiekben leírtak szerint, majd az összegyűjtött anyagot A pufferrel kétszer mossuk, majd C pufferrel (30 mmol/l HEPES-puffer-oldat, pH=7,4, 100 KlU/ml aprotinintartalmú) újraszuszpendáljuk, így 2 mg/ml végkoncentrációjú fehérjeszuszpenziót kapunk.
A kötési vizsgálatot a fentiekben leírtak szerint végezzük, ehhez hígított membránkészítményt használunk, amikor is 1 pg/50 μΙ kötés-puffer koncentrációjú elegyet kapunk.
C) Az endotelin által előidézett összehúzódásra kifejtett hatás vizsgálata izolált patkány thorax aortagyűrűkön
Az endotelin által előidézett biológiai szövetválaszra kifejtett antagonista vagy agonista hatást a vizsgált vegyületek esetében oly módon is értékeljük, hogy mérjük az endotelin által előidézett összehúzódásra kifejtett hatást a vegyületek jelenlétében és ezek nélkül; a vizsgálatot patkánytól elkülönített thorax aortagyűrűkön végezzük [lásd például Borges és munkatársai Eur. J. Pharmacol. 165, 223-230 (1989)].
HU 227 183 Β1
A vizsgálati vegyületekből 100 pmol/l törzsoldatokat készítünk. Amennyiben az oldáshoz arra szükség van, a vegyületeket először minimális mennyiségű DMSO-ban feloldjuk, majd 150 mmol/l koncentrációjú NaCI-oldattal meghígítjuk. Minthogy a DMSO az aortagyűrű relaxációját idézheti elő, ezért különböző koncentrációban DMSO-t tartalmazó kontrolloldatokat is vizsgálunk.
A felnőtt patkány thorax részéből egy darab aortát kimetszünk, finoman dörzsölve a belhámot levesszük és ebből 3 mm-es gyűrűszegmentumokat vágunk le, a szegmentumokat 2 g-os terheléssel felakasztjuk 10 ml térfogatú szervfürdőben; a fürdőhöz Krebs-Henseleitféle oldatot használunk, amelyet 95% O2 és 5% CO2 gázeleggyel telítünk (az oldat összetétele: 118 mmol/l NaCI, 4,7 mmol/l KCI, 1,2 mmol/l MgSO4, 1,2 mmol/l KH2PO4, 25 mmol/l NaHCO3, 2,5 mmol/l CaCI2, 10 mmol/l D-glükóz).
Azt találtuk, hogy összefüggés mutatkozik az endotelin által a thorax aortagyűrű összehúzódására kifejtett antagonista hatás és az endotelinnek az endotelinreceptorokhoz való kötődését gátló hatás között A pA2 érték az IC50 logaritmus érték lineáris funkcióját képezi.
D) Az ETb receptorokra kifejtett agonista és/vagy antagonista hatás vizsgálata
1. A prosztaciklinkibocsátás stimulálása Minthogy az edotelin-1 stimulálja a prosztaciklinkibocsátást marhaaorta-belhám sejttenyészetben, így az agonista vagy antagonista hatású vegyületeket az endotelin-1 által előidézett prosztaciklinkibocsátás gátlása alapján értékeljük a belhám sejttenyészetben mérve a
6-keto PGF1a mennyiségét; a vizsgálatot lényegében a szakirodalomban ismertetett megoldás szerint végezzük [Filep és munkatársai Biochem. Biophys. Rés. Commun. 177, 171-176 (1991)]. Marhaaortasejteket kollagenázzal kezelt marhaaortából nyerünk, ezeket tenyésztőlemezekre oltjuk, 199-es jelzésű tápközegben tenyésztjük, amely tápközeget hővel inaktivált 15%-os borjúembrió-szérummal, 2 mol/l koncentrációban L-glutaminnal, penicilinnel, sztreptomicinnel és fungizonnal egészítünk ki, a tenyészetet legalább négyszer átoltjuk. A sejteket ezután 6 lyukú lemezen ugyanezen tápközegben tovább tenyésztjük. 8 órával a vizsgálatot megelőzően, amikor a sejttenyészet összefolyik, a tápközeget lecseréljük. A sejteket ezután inkubáljuk (a) csak a tápközeggel, (b) endotelin-1-tartalmú (10 nmol/l) tápközeggel, (c) egyedül a vizsgálati vegyülettel, (d) a vizsgálati vegyület+endotelin-1 10 nmol/l) együttesével.
percig tartó inkubálást követően a tápközeget mindegyik nyílásból eltávolítjuk, a 6-keto PGF1a-koncentrációt közvetlen immunovizsgálattal mérjük. A prosztaciklintermelést oly módon számítjuk ki, hogy az endotelin-1-gyei kezelt sejtek által kibocsátott 6-keto PGF1a mennyiségéből kivonjuk az endotelin-1 nélkül, azonosan kezelt sejtek által kibocsátott mennyiséget. Azok a vegyületek, amelyek stimulálják a 6-keto PGF1a-kibocsátást, agonista hatással rendelkeznek, azok a vegyületek, amelyek gátolják az endotelin-1 6-keto PGF1a-kibocsátást, antagonista hatásúak.
2. Sarafotoxin 6c által indukált összehúzódás gátlása
A sarafotoxin 6c egy speciális ETB antagonista, amely összehúzódásra készteti a patkánytól levett fundális gyomorszeleteket. A vizsgált vegyületek ETB antagonista hatásának értékelésénél ellenőrizzük a sarafotoxin 6c által a patkány fundális gyomorszalagoknál indukált összehúzódás gátlását. Patkányból izolált 2 fundális gyomorszeletet 1 g megterheléssel 10 ml térfogatú szervfürdőben felakasztunk, a fürdő Krebs-Hendseleit-féle oldatot tartalmaz, ennek összetétele: 10 pmol/l ciklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123; lásd az 5 114 918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, Ishikawa és munkatársai), 5 pmol/l indometacin, az oldat 95% O2/5% CO2 gázeleggyel van telítve. A feszültségben bekövetkező változásokat izometriásan ellenőrizzük és Grass-féle poligráffal regisztráljuk, ahol ezen készülék egy erőátvivő berendezéssel van összekapcsolva. Az egyik vizsgálati gyomorszelethez növekvő mennyiségben sarafotoxin 6c-t adunk, a másik szeletet 15 percig a vizsgálati vegyülettel inkubáljuk a sarafotoxin 6c dózisok hozzáadását megelőzően. Az adatok alapján értékeljük a vizsgálati vegyületeknek a koncentráció-válasz görbére kifejtett hatását sarafotoxin 6c vonatkozásában.
E) A vizsgált vegyületek in vivő hatásának értékelése dezoxikortikoszteron-acetát (DOCA)sóval kezelt magas vérnyomású patkánymodellben A kiválasztott vegyületek hatását dezoxikortikoszteron-acetát (DOCA)-sóval kezelt magas vérnyomású patkánymodell segítségével ellenőrizzük. Ezen vizsgálatnál 47 mg (DOCA) tartalmú szilasztik MDX4-4210 elasztomer implantátumot készítünk Ornmsbee és munkatársai módszere szerint [J. Pharm. Sci. 62, 255-257 (1973)]. Röviden összefoglalva DOCA-t inkorporálunk szilikongumi implantátumba, így biztosítva ennek tartós hatóanyag-leadását. Az implantátum készítésénél a DOCA-t nem polimerizált szilikongumiba inkorporáljuk, katalizátort adunk hozzá, majd az elegyet félig hengeres formára alakítjuk.
7-8 hetes Sprague-DawIey-féle patkányok egyik veséjét eltávolítjuk ketaminnal végzett érzéstelenítés közben, majd az állat bal oldali hátsó hasi részén egy DOCA implantátumot helyezünk el. Az állatokat hagyjuk 3 hétig gyógyulni. A gyógyulás alatt tetszés szerinti mennyiségű táplálékot kapnak, ivóvíz helyett pedig 0,9%-os NaCI3-oldatot ihatnak. Az állatoknál 3 hét eltelte után magas vérnyomás mérhető.
Az állatokkal a műtét után a 21-30. nap közötti időpontban kezdjük el a vizsgálatot. Az állatok átlag artériás vérnyomása 165-200 Hgmm. A kísérleti napon brevitállal végzett érzéstelenítés közben a vérnyomás mérésére a jobb oldali femorális artériába katétert helyezünk, a jobb oldali femorális vénába helyezett katéteren keresztül pedig a vizsgálati vegyületet adjuk be. Az állatokat lekötözzük, majd hagyjuk őket magukhoz térni legalább 60 percre vagy amíg stabil artériás vérnyomás mérhető. Ekkor intravénásán 60 percig tartó infúzió formájában vagy orálisan, gyomorszondán ke63
HU 227 183 Β1 resztül beadjuk a vizsgálati vegyületet, vagy csak a vivőanyagot. A vérnyomást a következő 10 óra alatt folyamatosan ellenőrizzük.
F) A vizsgálati vegyületek in vivő hatásának értékelése; az ET-1 által indukált nyomásra adott válasz öntudatnál lévő, funkcióiban korlátozott patkányoknál, az intravénásán beadott vegyületek jelenlétében és ezek nélkül
250-450 Sprague-Dawley hím patkányokat érzéstelenítünk (Brevital 50 mg/kg, IP) a femorális artériába katétert helyezünk az átlagos artériás vérnyomás (MAP) mérésére, a vizsgálati vegyületet pedig a femorális vénába katéteren keresztül adjuk be. Az állatokat lekötözzük, majd hagyjuk, hogy magukhoz térjenek. 30 perccel később az állatok mozgását blokkoljuk (3 mg/kg atropin-metil-nitrát, iv., majd propranalol iv. beadásával). Egy óra eltelte után az állatok 0,5 ml vivőanyagot kapnak bóluszinjekció formájában, 30 perccel később intravénás bólusz beadásával ET-1-gyet adunk be (kontroll, 1 pg/kg). Miután az állatok normalizálódtak, a vizsgálati vegyületet adjuk be 0,5 ml intravénás bólusz formájában, majd 30 perccel később ismét ET-1-gyet adunk az állatoknak. Az eredményeket az ET-1 által előidézett vérnyomásfokozás gátlásának százalékában fejezzük ki összehasonlítva a vizsgálati vegyület beadása után mért vérnyomás-növekedést a kontrollként beadott ET-1 által előidézett vérnyomásnövekedés. Némely esetben 90 perccel a vizsgálati vegyület beadása után egy harmadik ET-1 adagot is adunk az állatoknak.
G) Eredmények
1. In vitro vizsgálatok
Az ETa és ETb receptorok vizsgálatával foglalkozó példákban meghatározzuk a vizsgált vegyületek IC50értékét. A legtöbb vegyület esetében az IC50 értéke 10 pmol/l-nél kisebb, az ETA és ETB receptorok vonatkozásában egyaránt. Számos vegyületnél az IC50 értéke mintegy 10 pmol/l-nél kisebb, egyes vegyieteknél az IC50 értéke mintegy 1 pmol/l alatt van és némely vegyületnél az IC50 értéke mintegy 0,1 pmol/l alatti. Némely vegyület esetében az IC50 értéke az ETa receptorok vonatkozásában lényegesen alacsonyabb (10-100-szor kisebb), mint az ETB receptoroknál mért adatok, így ezen vegyületek az ETA receptorok tekintetében szelektívek. Más vegyületek pedig az ETb receptor vonatkozásában mutatkoztak szelektívnek.
2. In vivő vizsgálatok
a) Kedvező vérnyomáscsökkentő hatást mutattak az alábbi vegyületek a magas vérnyomású patkánymodellben: N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(N-(4-metilfenil)-amino-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-bróm3-metil-5-izoxazolil)-2-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-benzo[b]tiofén-3-szulfonamid, N-[(4-klór-3-meti I-5izoxazolil)-2-(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-benzo[b]-tiofén3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[(3-hidroxi-(3,4-metilén-dioxi)-fenil-etil]-tiofén-3-szulfonamid és N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-(3,4-metilén-dioxi)benzil-karbonil)-tiofén-3-szulfonamid.
b) Kedvező vérnyomáscsökkentő hatást mutattak az alábbi vegyületek a normál vérnyomású patkány modellben: N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-{[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-acetil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór3-metil-5-izoxazolil)-2-{[2-acetil-3,5-(metilén-dioxi)-fenil]-amino-karbonil}-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3metil-5-izoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)-aminokarbonil]-tiofén-3-szulfonamid, N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-2-[2-ciano-4,5-dimetoxi-fenil)-amino-karbonil]-tiofén-3-szulfonamid és N-(4-klór-3-metil-5izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid. Funkcióiban blokkolt normális vérnyomású patkánymodellben hatásosnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek már 30 mg/kg dózisban 30 percen belül mintegy 30%-os vérnyomáscsökkentést és 60 mg/kg dózisban több mint 50%-os vérnyomáscsökkentést idéznek elő. A vizsgálati vegyietekből átlagosan 30-60 mg/kg dózist adva az állatoknak ez 40-60%-ban gátolja a vérnyomás-növekedéssel járó választ.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben leírtak különféle mértékben változtathatók; a találmány szerinti megoldás oltalmi körét az igénypontok határozzák meg.
Az alább felsorolt szabadalmi bejelentéseket találmányunknál teljes terjedelmükben referenciaként tekintjük: 08/938-444 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja: 1997. 09. 27.) (címe: Szulfonamidkészítmények az endotelin által közvetített betegségek kezelésére). 08/847,797 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a bejelentés időpontja: 1997. 04. 28.) (címe: Eljárás hidrofób szulfonamid alkálifémsók előállítására). 08/938,325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja: 1997. 09. 27.) (címe: Endotelin aktivitást befolyásoló szulfonamidszármazékok). PCT/US97/17402 (a bejelentés napja: 1997. 09. 27.) (címe: Endotelinaktivitást befolyásoló szulfonamidok és ezek származékai). 08/721,183 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja: 1996. 09. 27.) (címe: Az endotelinaktivitást befolyásoló szulfonamidok és ezek származékai). PCT/US96/04759 (a bejelentés napja: 1996. 04. 04.) (címe: Az endotelin aktivitását befolyásoló tienil-, furil-, pirrolil- és bifenilszulfonamidok és e vegyületek származékai). 08/477,223 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, ezen bejelentés nyomán a szabadalom száma: 5 594 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a bejelentés napja: 1995. 06. 06.) (címe: Az endotelin aktivitását befolyásoló tienil-, furil-, pirrolil- és bifenilszulfonamidok és e vegyületek származékai). 08/417,075 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja: 1995. 04. 04.) (címe: Az endotelin aktivitását befolyásoló tienil-, furil-, pirrolil- és bifenilszulfonamidok és e vegyületek származékai). 08/247,072 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, a szabadalom száma:
HU 227 183 Β1
571 821 (a bejelentés napja: 1994. 05. 20.) (címe: Endotelin aktivitását befolyásoló szulfonamidvegyületek és ezek származékai). 08/222,287 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, a szabadalom száma: 5 591 761 (a bejelentés napja: 1994. 04. 05.) (címe: Az endotelinaktivitást befolyásoló tienil-, furil- és pirrolilszulfonamid vegyületek és ezek származékai). 08/142,552 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, a szabadalom száma: 5 5174 691 (a bejelentés napja: 1993. 10. 21.) (címe: Az endotelin aktivitását befolyásoló N-(4-halogén-izoxazolil)-szulfonamid vegyületek és ezek származékai). 08/142,159 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, a szabadalom száma: 5 464 853 (a bejelentés napja: 1993. 10. 21.) (címe: Az endotelin aktivitását befolyásoló N-(5-izoxazolil)-bifenil-szulfonamid vegyületek, N-(3-izoxazolil)-bifenilszulfonamid vegyületek és ezek származékai). 08/142,631 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja: 1993.10. 21.) (címe: Az endotelin aktivitását befolyásoló N-(5-izoxazolil)-benzolszulfonamid vegyületek, N-(3-izoxazolil)-benzolszulfonamid vegyületek és ezek származékai).

Claims (49)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A (IX) és (X) általános képletű vegyületek (X) valamelyikének alkálifémsói, ahol R1 és R2 jelentése az alábbi (i), (ii) vagy (iii) pont valamelyike szerinti:
    (i) R1 és R2 egymástól függetlenül H, NH2, NO2, halogenid-, pszeudohalogenid-, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, alkoxi-, alkil-amino-, alkil-tio-, alkil-oxi-, halogén-alkil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, aril-oxi-, aril-amino-, aril-tio-, aril-szulfinil-, aril-szulfonil-, halogén-aril-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, amino-karbonil-, aril-karbonil-, formil-, helyettesített vagy helyettesítetlen amido- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen ureidocsoport, ahol az alkil-, alkenil- és alkinilrészek 1-14 szénatomot tartalmaznak és lehetnek akár egyenes, akár elágazó szénláncúak vagy ciklikusak, és ahol az arilrészek 4-16 szénatomot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése halogenidtől vagy pszeudohalogenidtől eltérő; vagy (ii) R1 és R2 együtt egy -(CH2)n- csoportot alkotnak, ahol n értéke 3-6; vagy (iii) R1 és R2 együtt egy 1,3-butadienilcsoportot képeznek,
    M jelentése (g), (h) vagy (i) képletű csoport;
    R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
    (i) H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, ciano-, halogenid, pszeudohalogenid, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, heteroaril-, alkoxi-, alkil-amino-, alkil-tio-, halogén-alkil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, alkeniltio-, alkenil-amino-, alkeniloxi-, alkenil-szulfinil-, alkenil-szulfonil-, alkoxi-karbonil-, aril-amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil, amino-karbonil-, (alkil-amino-karbonil)-alkil-, karboxil-, karboxi-alkil-, karboxi-alkenil-, alkil-szulfonil-amino-alkil-, ciano-alkil-, acetil-, acetoxi-alkil-, hidroxi-alkil-, alkil-oxi-alkoxi-, (acetoxi)-alkoxi-, (hidroxi)-alkoxi- vagy formilcsoport; vagy (ii) R31, R32, R33, R34 és R35 közül legalább kettőnek a hozzájuk kapcsolódó egymás melletti gyűrűszénatomokkal együtt egy alkilén-dioxi-, alkilén-tioxi-oxivagy alkilén-ditioxi-csoportot képeznek, amelyek helyettesítetlenek vagy oly módon helyettesítettek, hogy egy vagy több hidrogénatom helyén egy halogenidcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy halogén-1-6 szénatomos alkilcsoport áll, és R31, R32, R33, R34 és R35 közül a többi jelentése az (i) pontban megadott; és
    R38 és R39 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, halogén-alkil-, alkil-aril-, heterociklusos-, aril-alkil-, aril-alkoxi-, alkoxi-, aril-oxi-, cikloalkiI-, cikloalkeniI- vagy cikloalkinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben M jelentése C(O)NH-csoport, akkor R31, R32, R33, R34 és R35 közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, amely nátriumsó.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, ahol R1 jelentése halogenid vagy pszeudohalogenid; és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil- vagy halogén-1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, ahol R1 jelentése Br, Cl vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy halogén1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti alkálifém, só, ahol R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
    HU 227 183 Β1 (i) R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, halogenid-, halogén-1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és (ii) R31, R32, R33, R34 és R35 közül legalább kettő etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot alkot és a többi jelentése az (i) pontban megadott.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, ahol R31 és R35 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, ahol R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
    (i) R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, halogén-1-6 szénatomos alkil-, fenil-, alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-1-6 szénatomos alkil-, ciano-1-6 szénatomos alkil-, acetil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, OH-, acetoxi-1-6 szénatomos alkil-, hidroxi1- 6 szénatomos alkil-, acetoxi-1-6 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; vagy (ii) R32 és R33 vagy R33 és R34 egy alkilén-dioxicsoportot képeznek és R31, R32, R33, R34 és R35 közül a többi jelentése az (i) pontban megadott.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, ahol R31, R32, R33, R34 és R35 jelentése az alábbi (i) vagy (ii) pont valamelyike szerinti:
    (i) R33 és R35 jelentése hidrogénatomtól eltérő és jelentésük 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy (ii) R31 és R35 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő és R32 és R33 vagy R33 és R34 metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képeznek és a többi jelentése az (i) pontban megadott.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, amely egy nátriumsó, és amely egy (fenil-acetil)-tiofénszulfonamid.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, amely az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metiléndioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok szerinti alkálifémsó, amely lítium-, kálium-, nátrium-hidrogén-foszfát-, dinátrium-foszfát- vagy nátriumsó.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok szerinti alkálifémsó, amely a nátrium-hidrogén-foszfát-só vagy nátriumsó.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti alkálifémsó, amely az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metiléndioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti alkálifémsó, amely az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metiléndioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti alkálifémsó, amelyet az alábbi csoportból választunk: 4-klór-3-metil-5-(2-(6-metil-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-acetil)-3-tienil-szulfonamido)-izoxazol-nátriumsó; N2-(3-ciano-metil-2,4,6-trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsó; N2-(3-acetil-oxi-metil-2,4,6trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil-szulfamoil)2- tiofénkarboxamid-nátriumsó; és N2-(3-hidroxi-metil2,4,6-trimetil-fen i I )-3-(4-klór-3-metil-5-izoxazol ilszulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsó.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti alkálifémsó, amely az N2-(3-ciano-metil-2,4,6-trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsó.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti alkálifémsó, amely az N2-(3-acetil-oxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil)-3-(4-klór-3metil-5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsó.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti alkálifémsó, amely az N2-(3-hidroxi-metil-2,4,6-trimetil-fenil)-3-(4-klór-3-metil5-izoxazolil-szulfamoil)-2-tiofénkarboxamid-nátriumsó.
  19. 19. Gyógyászati kompozíció, amely az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti sót tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti kompozíció, amelyet orális beadásra formázunk.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti kompozíció, amelyet parenterális beadásra formázunk.
  22. 22. A 19. igénypont szerinti kompozíció, amelyet tabletta vagy kapszula formájúra alakítunk ki.
  23. 23. Eljárás liofilizált por előállítására, amelynek során az alábbi lépéseket hajtjuk végre:
    az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti sót egy cukrot tartalmazó oldat megfelelő mennyiségével összekeverve a só oldatát állítjuk elő;
    a kapott oldatot sterilen szűrjük; és a szűrt oldatot liofilizálva port állítunk elő.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, ahol a cukor dextróz vagy szorbitol.
  25. 25. A 23. igénypont szerint előállított liofilizált por.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti liofilizált por, ahol az alkálifémsó kalcium-, magnézium-, kálium-, nátrium-hidrogén-foszfát-, dinátrium-foszfát-, nátrium- vagy cinksó.
  27. 27. A 25. igénypont szerinti liofilizált por, ahol a só nátriumsó.
  28. 28. A 25. igénypont szerinti liofilizált por, ahol a vegyület az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid sója.
  29. 29. Kombináció, amely egy a 25. igénypont szerinti liofilizált port és annak egy egyszeri vagy többszöri egységadagját magában foglaló steril edényt tartalmaz.
  30. 30. A 29. igénypont szerinti kombináció, ahol az edény egy ampulla, fiola vagy fecskendő.
  31. 31. Egyszeri vagy többszöri egységadag formájában történő beadásra kiszerelt gyógyászati készítmény, amelyet a 25. igénypont szerinti por egy dózisának vizes közeggel való elkeverésével állítunk elő.
  32. 32. A 31. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a szulfonamidsó végső koncentrációja 1 mg/ml és 500 mg/ml közötti.
  33. 33. Kombináció, amely a következőt tartalmazza: egy a 31. igénypont szerinti gyógyászati készítményt tartalmazó steril fiola.
  34. 34. A 33. igénypont szerinti kombináció ahol a mennyiség egyszeri dózisban történő beadásra elegendő.
  35. 35. A 4. igénypont szerinti kombináció, ahol a steril fiola tartalmaz továbbá injekcióhoz szükséges mennyiségű steril vizet, amelyben a szulfonamid-nátrium-só végső koncentrációja 125 mg/ml vagy 25 mg/ml.
    HU 227 183 Β1
  36. 36. A 22. igénypont szerinti kompozíció, amely az alábbiakat tartalmazza:
    50-100 tömeg% vegyület;
    0-25 tömeg% hígítószer vagy kötőanyag;
    0-10 tömeg% dezintegráns; és
    0-5 tömeg% csúsztatószer.
  37. 37. A 22. igénypont szerinti kompozíció, amelynél: a kötőanyag mikrokristályos cellulóz;
    a hígítószer laktóz;
    a dezintegráns kroszkarmellóz-nátrium vagy nátrium-keményítő-glikolát; és a csúsztatószer magnézium-sztearát.
  38. 38. A 35. igénypont szerinti kompozíció, ahol a vegyület az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid nátriumsója.
  39. 39. A 19. vagy 36-38. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció endotelin által okozott betegségek kezelésére.
  40. 40. A 39. igénypont szerinti kompozíció, amely az N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metiléndioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid egy nátriumsóját tartalmazza.
  41. 41. A 39. igénypont szerinti kompozíció, amely az N-(2-aceti I-4,6-d i meti l-fen i l)-3-(((4-klór-3-meti I-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid vagy az N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2-tiofénkarboxamid egy nátriumsója.
  42. 42. A 39. igénypont szerinti kompozíció, ahol a betegség hipertenzió, kardiovaszkuláris betegség, asztma, pulmonáris hipertenzió, gyulladásos betegség, szembetegség, menstruációs rendellenesség, szülészeti állapot, seb, gasztroenterikus betegség, veseelégtelenség, immunszuppresszáns által kiváltott veseérszűkület, eritropoietin által kiváltott érszűkület, endotoxin sokk, anafilaktikus sokk vagy vérzéses sokk.
  43. 43. Termék, amely csomagolóanyagot és a csomagolóanyagban az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti sót tartalmaz, ahol a vegyület képes az endotelin hatásainak antagonizálására, egy endotelin által kiváltott rendellenesség tüneteinek enyhítésére vagy egy endotelin pepiidnek egy kb. 10 μΜ-nál kisebb IC50-értékkel rendelkező ET receptorhoz való kötődésének gátlására, és ahol a csomagolóanyag egy címkével rendelkezik, amely jelzi, hogy a sóvegyületet az endotelin hatásainak antagonizálására, az endotelin egy endotelinreceptorhoz való kötődésének gátlására vagy egy endotelin által kiváltott rendellenesség kezelésére alkalmazzák.
  44. 44. A 43. igénypont szerinti termék, ahol a só nátriumsó.
  45. 45. A 43. vagy 44. igénypont szerinti termék, ahol a só N-(4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilén-dioxi)-fenil-acetil]-tiofén-3-szulfonamid.
  46. 46. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti alkálifémsó, endotelin által kiváltott betegségek kezelésére.
  47. 47. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti alkálifémsó alkalmazása endotelin által kiváltott betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  48. 48. A 25. igénypont szerinti liofilizált por, ahol a vegyület az N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid vagy az N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2tiofénkarboxamid egy nátriumsója.
  49. 49. A 36. igénypont szerinti kompozíció, ahol a vegyület az N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil-5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-2-tiofénkarboxamid vagy az N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-klór-3-metil5-izoxazolil)-amino)-szulfonil)-5-metil-2tiofénkarboxamid egy nátriumsója.
HU0001442A 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders HU227183B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/847,797 US5783705A (en) 1997-04-28 1997-04-28 Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US08/938,444 US6248767B1 (en) 1997-04-28 1997-09-26 Formulation of sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
PCT/US1998/006680 WO1998049162A1 (en) 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001442A2 HUP0001442A2 (hu) 2001-11-28
HUP0001442A3 HUP0001442A3 (en) 2001-12-28
HU227183B1 true HU227183B1 (en) 2010-09-28

Family

ID=27126732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001442A HU227183B1 (en) 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6432994B1 (hu)
EP (1) EP0980369B1 (hu)
JP (3) JP3455233B2 (hu)
CN (2) CN1179961C (hu)
AP (1) AP9901643A0 (hu)
AT (1) ATE292129T1 (hu)
AU (1) AU749167B2 (hu)
BR (1) BR9812258A (hu)
CA (2) CA2281090C (hu)
CZ (1) CZ301452B6 (hu)
DE (2) DE69839534D1 (hu)
EA (1) EA003993B1 (hu)
EE (1) EE04156B1 (hu)
ES (1) ES2241133T3 (hu)
HK (1) HK1028033A1 (hu)
HU (1) HU227183B1 (hu)
ID (1) ID25921A (hu)
IL (2) IL131318A (hu)
NO (1) NO995221L (hu)
NZ (1) NZ336898A (hu)
OA (1) OA11167A (hu)
PL (1) PL197843B1 (hu)
SG (2) SG100767A1 (hu)
SK (1) SK143399A3 (hu)
TR (3) TR199902401T2 (hu)
WO (1) WO1998049162A1 (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP3050424B2 (ja) * 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
DE69839534D1 (de) * 1997-04-28 2008-07-03 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide zur Behandlung von durch Endothelin vermittelten Störungen
EP1023269A4 (en) * 1997-09-30 2001-06-27 Molecular Design Int BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
BR9911914B1 (pt) 1998-07-08 2010-10-19 n-arilamidas do ácido sulfonilaminocarboxìlico substituìdas por enxofre, processo para sua preparação, bem como preparações farmacêuticas que compreendem as mesmas.
WO2001049289A1 (en) * 1999-12-31 2001-07-12 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
CZ20022293A3 (cs) * 1999-12-31 2003-04-16 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US6881741B2 (en) * 2001-06-11 2005-04-19 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2003063576A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Tularik Inc. Arylsulfonamidobenzylic compounds
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
PT1569929E (pt) 2002-12-10 2010-06-18 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
US7754831B2 (en) * 2002-12-25 2010-07-13 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Vinyl polymer, process for producing vinyl polymer, thermosetting coating composition, and coating material
US20060011305A1 (en) * 2003-09-19 2006-01-19 Donald Sandell Automated seal applicator
US7871632B2 (en) * 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
AU2011205048B2 (en) * 2005-05-13 2013-05-02 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
ES2415742T3 (es) 2005-05-13 2013-07-26 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US20070219825A1 (en) * 2005-11-23 2007-09-20 Maetzold Derek J Method of managing and reducing side effects associated with exposure to a drug
US20100010035A1 (en) * 2006-03-03 2010-01-14 Ramesh Chandra Gupta Novel Dual Action Receptors Antagonists (Dara) at the Ati and Eta Receptors
WO2007106494A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
RU2008136315A (ru) * 2006-03-13 2010-04-20 Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) Композиции ситаксентана натрия
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
EA201101492A1 (ru) 2006-11-15 2012-09-28 Вирокем Фарма Инк. Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций
DE602008000809D1 (de) 2007-03-23 2010-04-29 Icagen Inc Ionenkanal-Hemmer
JP2009026126A (ja) * 2007-07-20 2009-02-05 Nec Electronics Corp 半導体装置
BRPI0818323A2 (pt) * 2007-10-12 2017-05-16 Astrazeneca Ab composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, e, método para tratar câncer.
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US20180187263A1 (en) 2017-01-05 2018-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN106831736A (zh) * 2017-02-15 2017-06-13 浙江华海药业股份有限公司 一种制备帕罗西汀杂质的方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
LT3986890T (lt) 2019-06-18 2023-12-11 Pfizer Inc. Benzizoksazolo sulfonamido dariniai
WO2022197658A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds, compositions, and methods for treating type 2 diabetes and dementia
IL306095A (en) 2021-06-22 2023-11-01 Alchemedicine Inc Compound, endothelin-A receptor antagonist, and pharmaceutical preparation

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
US3225085A (en) 1961-09-15 1965-12-21 Monsanto Co Succinic acid derivatives
US3300488A (en) 1963-12-23 1967-01-24 Shionogi & Co Nu, nu'-bis [4-halogenated-5-alkyl-3-isoxazolylsulfamoyl)-phenyl]-ureas
FR1404615A (fr) 1964-05-22 1965-07-02 Kuhlmann Ets Nouveaux colorants pour fibres à base de polyesters
NL128672C (hu) 1964-08-08
US3660383A (en) 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
GB1473433A (hu) 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4315014A (en) 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
EP0076072B1 (en) 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Sulphonamides
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
EP0194548A3 (de) 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
DE3735555A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Bayer Ag Aminomethylheterocyclen
EP0298466A3 (en) * 1987-07-10 1990-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted alkene carboxylic acid amides and derivatives
US4752613A (en) 1987-08-03 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US4997836A (en) 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
DK0411150T3 (da) 1989-02-10 1996-12-16 Otsuka Pharma Co Ltd Indolderivater
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
US5284828A (en) 1990-05-14 1994-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Peptide compound and its preparation
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
CA2056142A1 (en) 1990-11-27 1992-05-28 Hirotomo Masuya Pyridopyridazine compounds and their use
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
JP2950616B2 (ja) 1991-01-29 1999-09-20 塩野義製薬株式会社 トリテルペン誘導体
CA2061246A1 (en) 1991-02-15 1992-08-16 Mitsuhiro Wakimasu Peptides having antagonistic activities to endothelin receptors, production and use thereof
TW270116B (hu) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
FR2687675B1 (fr) 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW224462B (hu) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
LT3200B (en) 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1993023404A1 (en) 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW287160B (hu) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5420123A (en) 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5565485A (en) 1993-03-19 1996-10-15 Merck & Co., Inc. Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists
US5420133A (en) 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
ES2062943B1 (es) 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
FI941826A (fi) 1993-04-21 1994-10-22 Takeda Chemical Industries Ltd Menetelmät ja koostumukset elimen hypofunktion ennaltaehkäisemiseksi ja/tai terapeuttiseksi hoitamiseksi
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
FR2707089B1 (fr) 1993-06-30 1995-08-18 Adir Nouveaux dérivés d'acide phosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5389620A (en) 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
KR960703901A (ko) 1993-08-19 1996-08-31 로즈 암스트롱 치환된 2(5H)푸라논, 2(5H)티오페논 및 2(5H)피롤론 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 길항제로서의 그의 용도(Substituted 2(5H)Furanone, 2(5H)Thiophenone and 2(5H)Pyrrolone Derivatives, Their Preparation and Their Use as Endothelin antagonists)
US5965732A (en) 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5661152A (en) 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3328045B2 (ja) 1994-02-08 2002-09-24 日清製粉株式会社 粉体サンプル調整装置
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE4440066A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Basf Ag Methin- und Azamethinfarbstoffe auf Basis von Trifluormethylpyridonen
ATE223899T1 (de) 1994-12-20 2002-09-15 Hoffmann La Roche Aryl-und hetaryl-sulfonamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin- antagonisten
IL116916A (en) 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5599811A (en) 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
DE19509950A1 (de) 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EE9700251A (et) * 1995-04-04 1998-04-15 Texas Biotechnology Corporation Tienüül-, furüül-, pürrolüül- ja bifenüülsulfoonamiidid ning nende derivaadid, mis moduleerivad endoteliini aktiivsust
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
WO1997019068A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Warner-Lambert Company Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
RU2172735C2 (ru) 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
NZ331941A (en) * 1996-02-22 2000-04-28 Tularik Inc Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs and use in regulation of LDL receptor synthesis
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
AU1991197A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
WO1997037987A1 (en) 1996-04-10 1997-10-16 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
DE69839534D1 (de) * 1997-04-28 2008-07-03 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide zur Behandlung von durch Endothelin vermittelten Störungen
US6313119B1 (en) * 1998-01-23 2001-11-06 Adventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6300341B1 (en) * 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6313123B1 (en) * 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
CZ20022293A3 (cs) 1999-12-31 2003-04-16 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu

Also Published As

Publication number Publication date
CA2496680A1 (en) 1998-11-05
AU749167B2 (en) 2002-06-20
HUP0001442A3 (en) 2001-12-28
CN1636994A (zh) 2005-07-13
SG100766A1 (en) 2003-12-26
US6432994B1 (en) 2002-08-13
TR200202738T2 (tr) 2003-03-21
AP9901643A0 (en) 1999-10-02
EA199900966A1 (ru) 2000-08-28
CZ367599A3 (cs) 2000-02-16
ATE292129T1 (de) 2005-04-15
EA003993B1 (ru) 2003-12-25
US6683103B2 (en) 2004-01-27
HK1028033A1 (en) 2001-03-02
ID25921A (id) 2000-11-09
JP2001520643A (ja) 2001-10-30
US20020091270A1 (en) 2002-07-11
ES2241133T3 (es) 2005-10-16
CZ301452B6 (cs) 2010-03-10
CN1636994B (zh) 2010-05-12
SG100767A1 (en) 2003-12-26
OA11167A (en) 2003-04-29
HUP0001442A2 (hu) 2001-11-28
IL156977A0 (en) 2004-02-08
EP0980369A1 (en) 2000-02-23
DE69829558D1 (de) 2005-05-04
IL131318A (en) 2004-08-31
NO995221L (no) 1999-12-28
NO995221D0 (no) 1999-10-26
SK143399A3 (en) 2000-05-16
EP0980369B1 (en) 2005-03-30
EE9900469A (et) 2000-06-15
IL131318A0 (en) 2001-01-28
DE69839534D1 (de) 2008-07-03
TR199902401T2 (xx) 2000-08-21
AU6950498A (en) 1998-11-24
US20010039289A1 (en) 2001-11-08
EE04156B1 (et) 2003-10-15
PL336290A1 (en) 2000-06-19
CN1253560A (zh) 2000-05-17
JP3455233B2 (ja) 2003-10-14
CN1179961C (zh) 2004-12-15
PL197843B1 (pl) 2008-05-30
CA2281090A1 (en) 1998-11-05
JP2008074875A (ja) 2008-04-03
TR200101905T2 (tr) 2002-06-21
BR9812258A (pt) 2000-07-25
IL156977A (en) 2005-03-20
US6458805B2 (en) 2002-10-01
JP2003176288A (ja) 2003-06-24
DE69829558T2 (de) 2006-02-16
NZ336898A (en) 2001-10-26
WO1998049162A1 (en) 1998-11-05
CA2281090C (en) 2005-06-07
JP4256150B2 (ja) 2009-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227183B1 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
KR100527620B1 (ko) 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조방법
JP3743520B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体
JP4202649B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体
EP1533311B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: ENCYSIVE PHARMACEUTICALS INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): ENCYSIVE PHARMACEUTICALS INC., US; TEXAS BIOTECHNOLOGY CORPORATION, US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees