HU211947A9 - 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones - Google Patents
7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones Download PDFInfo
- Publication number
- HU211947A9 HU211947A9 HU95P/P00462P HU9500462P HU211947A9 HU 211947 A9 HU211947 A9 HU 211947A9 HU 9500462 P HU9500462 P HU 9500462P HU 211947 A9 HU211947 A9 HU 211947A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- hydroxy
- ethoxy
- Prior art date
Links
- JEYVGOXHPJRQET-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-1,3-benzothiazol-7-yl)ethanamine Chemical class NCCC1=CC=CC2=C1S(=O)C=N2 JEYVGOXHPJRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- -1 -OR<1> Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000116 2-fluorophenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003711 4-fluorophenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- FYACJWFMLBLRTB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-3h-1,3-benzothiazol-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.NCCC1=CC=C(O)C2=C1SC(=O)N2 FYACJWFMLBLRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUYJFEUHCNILTL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSCCCOCCC1=CC=CC=C1 AUYJFEUHCNILTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- OYXWNUNPFXKSEM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dioxane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1OCCCO1 OYXWNUNPFXKSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJMYJLDXCDSXFF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethoxy)propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=CC=C1 IJMYJLDXCDSXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODAJDUWYADHGJV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2-nitrophenyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ODAJDUWYADHGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUMAKWZKSPSFPM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethoxy)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)OCCC1=CC=CC=C1 IUMAKWZKSPSFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CS1 WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRLXTIKJUQGLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethanethiol Chemical compound SCCOCCC1=CC=CC=C1 HIRLXTIKJUQGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZPWWIVZVTDRT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCC1=CC=CC=C1 KMZPWWIVZVTDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZICTCXPDLDBI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylsulfanyl]ethanol Chemical compound OCCSCCC1OCCO1 VZZICTCXPDLDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVSFHPZHXBFAL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-bromoethylsulfanyl)ethyl]-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCSCCC1OCCO1 FNVSFHPZHXBFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSRLWKQCVGYPK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]propylsulfonyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=C(F)C=C1 YMSRLWKQCVGYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZACLYPEFCREM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1OCCO1 SSZACLYPEFCREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=N1 BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTIOZOKPRWJIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethoxy)propane-1-thiol Chemical compound SCCCOCCC1=CC=CC=C1 FSTIOZOKPRWJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGINVOWJKDBIAL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-phenylethoxy)ethoxy]propanenitrile Chemical compound N#CCCOCCOCCC1=CC=CC=C1 FGINVOWJKDBIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCGUOXZUQJVJD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCOCCC1=CC=CC=C1 WZCGUOXZUQJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXKKRVQMPPAMQ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 FSXKKRVQMPPAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- GEHJHDIWXQAIOS-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1.O Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1.O GEHJHDIWXQAIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UXGOLLUHVWZFGU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfonyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 UXGOLLUHVWZFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JPJLIDNUUVVPSC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3h-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]-2-[3-(2-phenylethoxy)propoxy]acetamide Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNC(=O)COCCCOCCC1=CC=CC=C1 JPJLIDNUUVVPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical compound CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Description
A találmány új vegyületekre, azok előállítási eljárásaira, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek alkalmazásával végzett kezelési eljárásokra vonatkozik.
A WO 92-08 708. számon nyilvánosságra hozott nemzetközi bejelentésben (amelyet a jelen bejelentés elsőbbségi napja után hoztak nyilvánosságra) számos biológiailag aktív amint írnak le, valamint ismertetik ezek p2-adrenoreceptor agonista és dopamin DA2-agonista aktivitását.
A 7-(2-amino-etil)-benzotiazolon-származékok egy olyan csoportját ismertük fel, amely vegyületek a technika állásából ismert származékokhoz képest jelentős előnyökkel rendelkeznek.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászatilag elfogadható származékaira vonatkozik, ahol a képletben
X és Y jelentése egymástól függetlenül -S(O)„általános képletű csoport vagy oxigénatom, n értéke 0, 1 vagy 2, p, q és r értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3,
Z jelentése adott esetben halogénatommal, -PR1 általános képletű csoporttal, nitrocsoporttal vagy -NR2R3 általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy egy öt- vagy hattagú, nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport és
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány ezenkívül eljárást is nyújt az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható származékainak az előállítására, amelynek során
a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak származékát (III) általános képletű alkilezőszerrel, ahol a képletben
p. q és r értéke, valamint X. Y és Z jelentése a fenti és
L jelentése kilépő csoport, alkilezzük
b) egy fenti (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben
p. q és r értéke, valamint X. Y és Z jelentése a fenti, redukálószer jelenlétében alkilezünk.
c) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
p. q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fenti, szelektíven redukálunk,
d) egy (Va) általános képletű vegyületet, ahol a képletben p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fenti, szelektíven redukálunk,
e) egy megfelelő, védett (I) általános képletű vegyületről, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van. eltávolítunk egy védőcsoportot, és kívánt vagy szükséges esetben a keletkező (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható származékává alakítjuk vagy megfordítva.
Az a) eljárásban az L kilépő csoportok közé tartozhat a halogenid-, így klorid-, bromid- és jodidcsoport és az alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoportok, így a metán-szulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport. A reakciót előnyösen bázis, például szervetlen bázis, így nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy egy szerves bázis, így trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szokásosan oldószerben, így valamilyen éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban, egy helyettesített amidban, például Ν,Ν-dimelil-formamidban, vagy egy klórozott szénhidrogénben, például kloroformban, környezeti hőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között végezzük.
A (III) általános képletű alkilezőszert a megfelelő alkoholból (azaz olyan vegyületből, amelyben L jelentése hidroxilcsoport) ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például az alkoholt halogénezőszerrel reagáltatva olyan (Hl) általános képletű vegyületet nyerhetünk, amelyben L jelentése halogénatom. Az alkalmas halogénezőszerek közé tartozik például a trifenil-foszfin-tetrahalogén-metán adduktum (amelyet egyszerűen előállíthatunk in situ például trifenil-foszfm és szén-tetrabromid reakciójával). A reakciót oldószerben, így acetonitrilben egy egy klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban, 0-30 ’C hőmérséklet-tartományban végezhetjük.
A b) eljárásban az alkalmas redukálószerek közé tartozik a hidrogén, hordozóra, így csontszénre felvitt katalizátor, így platina, platina-oxid, palládium, palládium-oxid, Raney-nikkel vagy ródium jelenlétében, a reakció oldószereként valamilyen alkoholt, például etanolt vagy észtert, például etil-acetátot vagy egy étert, például tetrahidrofuránt vagy vizet vagy egy oldószerkeveréket használunk, normál vagy megnövelt hőmérsékleten és nyomáson végezzük a redukciót. Úgy is eljárhatunk, hogy redukálószerként valamilyen hidridet, így diboránt vagy egy fém-hidridet, így nátriumbór-hidridet. nátrium-ciano-bórhidridet vagy lítiumalumínium-hidridet használunk. Az ezekkel a redukálószerekkel végzett reakció alkalmas oldószerei az alkalmazott hidridtől függnek, azonban közéjük tartoznak az alkoholok. így a metanol vagy az etanol, az éterek, így a dietil-éter, a terc-butil-metil-éter vagy a tetrahidrofurán
A (IV) általános képletű vegyület alkalmazásával végzett alkilezés egy intermedier imint eredményez, amelynek a fentiekben ismertetett körülmények között végzett redukciója az (I) általános képletű vegyületet eredményezi
A (II) és (IV) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületű alkoholok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
A <?) és a d) eljárásban a reakciót a hagyományos redukciós módszerekkel végezhetjük. A redukálőszer lehet egy elektrofil vegyület, például diborán vagy egy nukleofil vegyület, például egy komplex fém-hidrid, így lítium-alumínium-hidrid vagy a nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid. Az oldószer az adott reakciókörülmények között előnyösen közömbös. Előnyösen aprotikus oldószereket alkalmazunk, például tetrahidrofuránt. dietil-étert vagy 1,2-dimetoxi-etánt. A
HU 211 947 A9 reakciót körülbelül 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Az (V) és az (Va) általános képletű vegyületeket egy amin és egy sav vagy egy sav-klorid hagyományos módon végzett kapcsolásával állíthatjuk elő. A kapcsolást végrehajthatjuk például Sheehan és Hess módszerének megfelelően diciklohexil-karbodiimid jelenlétében [Sheehan and Hess, J. Am. Chem. Soc., (1955), 77, 1067], vagy Staab szerint [Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1962), 1, 351] 1,1-dikarbonil-diimidazol alkalmazásával. A kapcsolási reakcióhoz szükséges aminok ismertek vagy hagyományos módokon, például a J. Med.Chem., 1987., 30., 1166. irodalmi helyen leírt módon állíthatók elő.
Az (Va) általános képletű vegyületek újak, a találmány tehát (Va) általános képletű vegyületeket is nyújt, ahol a képletben p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó további részleteket az előállítási példákban adunk meg.
A fenti eljárások során szükség lehet a kiindulási anyagokban lévő funkciós csoportok, így az e) eljárás egy vagy több ilyen védőcsoport eltávolítását foglalhatja magában. A megfelelő védőcsoportok és ezek eltávolítására irányuló eljárások például azok, amelyeket a „Protective Groups in Organic Synthesis” irodalmi helyen ismertet T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991. Ahidroxilcsoportokat például aril-metilcsoportokkal, így fenil-metil-csoporttal, difenil-metilcsoporttal vagy trifenil-metil-csoporttal vagy tetrahidropiranil-származékokként védhetjük meg.
Az alkalmas amino védőcsoportok közé tartoznak az aril-metilcsoportok, így a benzilcsoport, az (R,S)α-fenil-etilcsoport, a difenil-metilcsoport vagy a trifenil-metilcsoport és az acilcsoportok, így az acetilcsoport, a triklór-acetilcsoport vagy a trifluor-acetilcsoport. A védőcsoportok eltávolítására hagyományos módszereket alkalmazhatunk. így például az aril-metilcsoportok eltávolítását egy fém katalizátor, például csontszénre felvitt palládium jelenlétében végzett hidrogenolízissel végezhetjük. A tetrahidropiranil-csoportokat savas körülmények között végzett hidrolízissel hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal végzett hidrolízis útján, míg az olyan csoportokat, mint a triklór-acetilcsoport, például cinkkel és ecetsavval végzett redukcióval távolíthatjuk el.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható származékai közé tartoznak azok gyógyászatilag elfogadható sói, észterei és amidjai.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyászalilag elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen és szerves savakból származó savaddíciós sókat, így a hidro-kloridokat, hidro-bromidokat, szulfátokat, foszfátokat, maleátokat, tartarátokat, citrátokat, benzoátokat, 4-metoxi-benzoátokat, 2- vagy 4hidroxi-benzoátokat, 4-klór-benzoátokat, benzolszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat, naftalinszulfonátokat. metánszulfonátokat, szulfamátokat, aszkorbinátokat, szilicilátokat, acetátokat, difenil-acetátokat, trifenil-acetátokat, adipátokat, fumarátokat, szukcinátokat, laktatókat, glutarátokat, glükonátokat, hidroxinaftalinkarboxilátokat, így 1-hidroxi- vagy 3-hidroxi2-naftalinkarbonátokat vagy oleátokat. A vegyületek megfelelő bázisokkal is képezhetnek sókat. Az ilyen sók közé tartoznak például az alkálifémsók, például a nátriumsók, a kalciumsók és a magnéziumsók. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók só formájában, előnyösen egy gyógyászatilag elfogadható só formájában is. Kívánt esetben az ilyen sók hagyományos módszerek segítségével átalakíthatók a szabad bázisokká. A gyógyászatilag elfogadható sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyülete alkalmas oldószer jelenlétében megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható észterei magukban foglalják az 1-6 szénatomos alkilésztereket, például az etilésztereket. Az észtereket hagyományos módszerekkel, például észterezéssel vagy átészterezéssel állíthatjuk elő.
Az alkalmas amidok közé tartoznak a helyettesítettem vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-amidok, amelyeket hagyományos módokon állíthatunk elő, például úgy, hogy a megfelelő sav valamely észterét ammóniával vagy egy alkalmas aminnal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomériát mutathatnak, továbbá a vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot is tartalmazhatnak, ezért optikai és/vagy diasztereoizoméria is felléphet. A diasztereomereket hagyományos módszerek alkalmazásával, például kromatográfiás úton vagy frakciónál! kristályosítással választhatjuk el. A különböző optikai izomereket a vegyületek racém vagy más keverékeinek hagyományos módszerekkel, például frakciónál! kristályosítással vagy nagynyomású folyadék-kromatográfiával történő elkülönítésével izolálhatjuk. A kívánt optikai izomereket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, optikailag aktív kiindulási anyagokat olyan körülmények között reagáltatjuk, amely körülmények nem okoznak racemizációt.
Az alkilcsoport kifejezés alatt egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen alkilcsoportokat értünk.
Amennyiben Zjelentése halogénatommal, -OR1 általános képletű csoporttal, nitrocsoporttal vagy -NR2R3 általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, a fenilcsoport előnyösen csak egy ilyen csoporttal helyettesített. A fenilcsoport a -(CHjjp-X-íCH^q-Y-íCHj)szubsztituenshez orto-, méta- vagy para-helyzetben tehet helyettesítve, azonban azok a vegyületek az előnyösek, amelyekben a fenilcsoport a -(CH2)p-X(CH2)q-Y-(CH2)[- csoporthoz viszonyítva orto- vagy para-helyzetben helyettesített.
Z jelentésében szereplő öt- vagy hattagú heterociklusos csoportok különösen a furanil-, a piridinil- és a tienilcsoportot foglalják magukban. Azokban azok az (I) általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyekben Y jelentése fenilcsoport.
HU 211 947 A9
Azok közé a halogénatomok közé, amelyekkel Z helyettesítve lehet, tartozik a bróm-, klór- és fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen azok, amelyekben Z jelentése fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X és Y valamelyikének jelentése oxigénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben r értéke 2.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben p és q összege 5.
A -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r- csoportok példái közé tartoznak az alábbiak:
-(CH2)3-S-(CH2)2-O-(CH2)2-,
-(CH2)3-SO2-(CH2)2-O-(CH2)2-,
-(CH2),-O-(CH2)2-O-(CH2)2-,
-(CH2)2-0-{CH2)1-O-(CH2)2-,
-(CH2)2-O-{CH2)2-O-(CH2)2-,
-(CH2)2-SO2-(CH2)3-O-(CH2)2-, —(CH2 )2—S—(CH,)3-O-(CH2)2-.
Az (I) általános képletű vegyületek értékesek mert állatokban farmakológiái aktivitást mutatnak. A vegyületek különösen β-adrenoreceptor agonisták. Az aktivitást izolált tengerimalac-tracheán szemléltethetjük I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson és P. Leff módszerével [Br. J. Pharmacol., (1991), 104, 1057]. A vegyületek ugyanakkor dopamin DA2-agonisták is. A tesztvegyületeknek a szarvasmarha affinitását a [3H]-N-n-propil-norapomorfin és a [3H]-spiperon nem hidrolizálható GTP analóg jelenlétében vagy távollétében való helyettesítése alapján határozhatjuk meg, D. R. Sibley, A. DeLean és I. Creese módszerével. Anterior Pituilary Dopamine Receptort, Demonstráljon of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Bio. Chem., (1982). 257. (11). 6351-6361. A DA, aktivitást izolált nyúl fülartérián, funkcionális vizsgálattal is szemléltethetjük, Brown és O'Connor módszerével, Br. J. Pharmacol. (1981), 73, 189P. A vegyületek előnyös DA| : β2 aktivitási arányokat is mutatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk a reverzibilis elzáródással járó légúti megbetegedések összefoglaló névvel jelölt állapotok kezelésére. Aszakember előtt ismén, hogy a „reverzibilis elzáródással járó légúti megbetegedések” kifejezés magában foglalja a következő állapotokat: asztma, beleértve így bronchialis asztmát, allergiás asztma, inherens (belsődleges) asztma, külsődleges asztma, valamint por által kiváltott asztma, különösen a krónikus vagy idült (makacs) asztma (például a kései asztma és a légúti hiperérzékenység); bronchitis és az ezekhez hasonló állapotok [lásd például GB 2 022 078. számú szabadalmi leírás és valamint Br. J. Pharmacol. (1987), 24., 4983.]. Különös jelentőségű az asztma.
A leírásban használt „kezelés” kifejezés magában foglalja a profilaxist és a megbetegedés tüneteinek enyhítését.
A találmány továbbá eljárást biztosít a reverzibilis elzáródással járó légúti megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, amely eljárás során egy ilyen állapottól szenvedő vagy ilyen állapotra fogékony betegnek egy (I) általános képletű vegyülctnek a vegyület gyógyászatilag elfogadható származékának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek különféle más állapotok kezelésére is felhasználhatók, így például gyulladásos és allergiás bőrrendellenességek, vértolulásos szívelégtelenség és glaukóma kezelésére.
Az előbbiekben említett alkalmazások esetén a beadott dózisok nagysága természetesen függ az alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától, valamint a kívánt kezeléstől. Általában azonban kielégítő eredményeket érünk el, ha az (I) általános képletű vegyületet az állati testtömeg 1 kilogrammjára vonatkoztatva körülbelül 1 pg és körülbelül 20 mg közötti napi mennyiségben adjuk be, amely mennyiséget előnyösen napi 1 -4 részletben vagy késleltetett hatóanyag-felszabadulású készítmény formájában juttatunk be a szervezetbe. Humán terápiában a napi teljes dózis körülbelül 70 pg és körülbelül 1400 mg közötti, és a beadásra alkalmas dózisegységek egy szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve a vegyület 20 pg és 1400 mg közötti mennyiségét tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy pedig topikális, enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk.
A tüdőbe történő topikális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak az aeroszolok, például a nyomás alatti vagy a nyomás alkalmazása nélküli porkészítmények;
A nyelőcsövön át történő beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a tabletták, a kapszulák és a drazsék;
a bőrön át történő beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a krémek, például az olaj-a-vízben típusú emulziók vagy a víz-az-olajban típusú emulziók;
az intravénás beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak az injekciók és az infúziók; és a szemen történő alkalmazáshoz megfelelő készítmények közé tartoznak a cseppek és a kenőcsök.
A találmány oltalma egy gyógyászati készítményt is biztosít, amely előnyösen 80 tömeg%-nál kisebb mennyiségű, különösen 50 tömeg%-nál kisebb menynyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve.
Az ilyen hígítószerek és hordozóanyagok példái: tabletták és drazsék esetén: laktóz, keményítő, (alkum, sztearinsav;
kapszulák esetén: borkősav vagy laktóz; és injektálható oldatok esetén: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket a tüdőben kívánjuk bejuttatni, a vegyület nyomás alatü vagy nyomás alkalmazása nélküli por formájában inhalálható. Az (I) általános képletű vegyületek nyomás alatti porkészítményei cseppfolyósított hajtógázt vagy egy komprimált gázt tartalmazhatnak. A nyomás alkalmazása nélküli porkészítményekben a finoman eloszlatott hatóanyagot egy nagyobb méretű, például legfeljebb
HU 211 947 A9
100 gm átmérőjű szemcsékből álló, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve alkalmazhatjuk. Az alkalmas, inért hordozóanyagok közé tartozik például a kristályos laktóz.
Az (I) általános képletű vegyületek a hasonló szerkezetű vegyületekkel szemben olyan előnyökkel rendelkeznek, hogy kevésbé toxikusak, hatékonyabbak, hatásuk tovább tart, hatásspektrumuk szélesebb, kevesebb mellékhatásuk van, könnyebben abszorbeálódnak vagy más, hasznos farmakológiai tulajdonságaik vannak.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, de nem korlátozzuk, a példákban a hőmérsékleti értékeket Celsius-fok egységben adjuk meg. A reakciókat inért nitrogén- vagy argon atmoszférában hajtottuk végre. A preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiás (HPLC) elválasztásokat általában DYNAMAX™ 60A C-18 reverz fázisú kolonna alkalmazásával végeztük.
I. példa
4-Hidroxi-7-f2-l3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-eti!}-l,3-benztiazol-2(3H)-onhidroklorid
a) 3-I2-(2-Fenil-etoxi)-etil-tio]-propánsav
Nátrium-hidrid (0,60 g. 80%-os olajos diszperzió)
N.N-dimetil-formamiddal (50 ml) készült, 0 ’C hőmérsékletre hűtött, kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadtuk 2-(2-fenil-etoxi)-etán-tiol (2,13 g) száraz N.N-dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatát. A keveréket 0 'C hőmérsékleten 90 percen keresztül kevertük. Ehhez a keverékhez cseppenként 3-bróm-propánsav (3,15 g) száraz N.N-dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatát adtuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán keresztül kevertük. Vizet (250 ml) adtunk a keverékhez és tömény sósavoldat segítségével az egész keverék pH-ját 2/3 értékre savanyítottuk. A vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháltuk, majd az egyesített dietil-éteres rétegeket vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. így a nyers savat kaptuk, amelyet 6 : 1 térfogatarányú metilén-klorid/dietil-éter (1 csepp ecetsav/100 ml eluens) oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon gyors-kromatografálva tisztítottunk. Az alcímben feltüntetett vegyületet
2,15 g mennyiségben kaptuk.
Ή-NMR (CDC1,) δ: 2,6-2,8 (m, 4H), 2,81 (t, 2H),
3,6-3,76 (m, 4H). 7,2-7,4 (m, 5H).
b) 3-[2-(2-Fenil-etoxi)-etil-szulfonill-propánsav
Kálium-peroxi-monoszulfát (15,6 g, OXONE™) vízzel (50 ml) készült oldatát cseppenként hozzáadtuk az a) lépésben kapott anyag (2,15 g) metanollal (50 ml) készült, 0 C hőmérsékletre hűtött oldatához. A beadagolás befejezése után a jégfürdőt el távol ítottuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertük. A reakcióelegyet vízbe öntöttük, majd kloroformmal három alkalommal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mostuk, magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, így az alcímben szereplő vegyületet fehér, szilárd anyag formájában kaptuk (1,91 g, 79%).
Tomegspektrum: El TMS származék 343 [(Μ-15)+]. Ή-NMR (CDC13) δ: 2,76 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,19 (m,
4H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 7,15-7,3 (m, 5H).
c) N-[2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)eti!l-3-[2-(2-fenil-etoxi)-etil-szulfonil]-pmpánamid 7-(2-Amino-etil)-4-hidroxi-1,3-benztiazol-2(3H)-onhidrobromid (1,62 g) és a b) lépésben kapott termék (1,75 g) N,N-dimetil-formamiddal (25 ml) készült, kevert oldatához trietil-amint (0,70 ml), 1-hidroxi-benztiazol-hidrotát (0,98 g) és végül diciklohexil-karbodiimidet (1,62 g) adtunk. A keveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Jégecetet (0,1 ml) adtunk hozzá, és a keverést további 15 percen keresztül folytattuk. Az Ν,Ν-dimetil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot etil-acetátban (50 ml) felszuszpendáltuk. A szuszpendált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és az így kapott maradékot 95 : 5 térfogatarányú metilén-klorid/etanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, így az alcímben szereplő vegyületet kaptuk (1,89 g, 71 %).
Olvadáspont: 142-144 C.
Tömegspektrum: FAB +ve 479 [(M+H)+].
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 2,50 (m, 2H), 2,61 (t, 2H),
2,81 (t, 2H), 3,2-3,4 (széles m, 6H,+D2O), 3,64 (t,
2H), 3,75 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H),
8,14 (t, 1H), 10,0 (széless, 1H), 11,5 (s, 1H). Elcmentár analízis C22H26N2O6S2 összegképletre: talált %: C: 55,03, H: 5,55, N; 5,90, S: 13,07;
számított %: C. 55,21, H: 5,48, N: 5,85, S: 13,19.
d) 4-Htdroxi-7-l2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino}-etil]-J,3-benztiazol-2(3H}-onhidroklorid
A c) lépésben kapott termék (2,06 g) száraz tetrahidrofuránnal (100 ml) készült, kevert oldatához cseppenként borán-tetrahidrofurán-oldatot (1,0 M tetrahidrofurán, 15 ml) adtunk. A reakcióelegyet inért atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraltuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a reakcióelegyben lehűtöttük, majd (óvatosan) metanolt (3,5 ml) adtunk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot feloldottuk metanolban (100 ml), majd tömeg sósavoldatot (sűrűség: 1,18 g/cm3, 0,75 ml) adtunk hozzá. Ezt az elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűtést követően a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, maradékként olajos anyagot kaptunk, amelyet ezt követően dietiléterrel eldörzsöltünk, így halványsárga szilárd anyag formájában kaptuk a nyers, cím szerinti vegyületet. A cím szerinti vegyület részleteit metanol és 0,1%-os trifluor-ecetsav eluensként történő alkalmazásával preparatív, reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk. Végül a hidrokloridsót állítottuk elő oly módon, hogy
HU 211 947 A9 kismennyiségű etanolban feloldottuk és száraz, dietiléteres hidrogén-klorid-oldattal reagál láttuk, majd az oldószereket eltávolítottuk, így fehér színű porként kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 201-203 ”C.
Ή-NMR (Dj-DMSO) 8: 2,01 (m, 2H), 2,80 (m, 4H),
2.98 (széles s, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,36 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 1H),
7,2-7,35 (m, 5H), 8,98 (széles s, 2H), 10,13 (széles s, 1H), 11,77 (s, 1H).
Elementár analízis CjjHjgNjOjSj.HCl összegképletre: talált %
C: 52,31, H: 5,54, N: 5,54, S: 12,54, Cl: 7,48;
számított %
C: 52,73, H: 5,83, N: 5,90, S: 12,79, Cl: 7,08.
2. példa
4-HidrOxi-7-/2-[ 2-(3-<2-feni!-etoxi>-propoxi j-etilaminoJ-etil/-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
a) 2-/2-(2-Fenil-etoxi)-propoxi]-ecetsav
Az alcímben szereplő vegyületet 3-(2-fenil-etoxipropanol alkalmazásával, az 1. példa a) lépésében leírt általános módszer szerint állítottuk elő. A 3-(2-feniletoxi)-propanolt 2-fenil-metil-1.3-dioxánból, az alábbi irodalmi helyen ismertetett módszerrel állítottuk elő: Can. J. Chem. (1974), 52., 888.
Ή-NMR (CDC1,) 8: 1,89 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 3,493,60 (m, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,21-7,30 (m, 5H).
b) N-[2-(4-Hidmxi-2-oxo-3H-I,3-benztiazoI-7-il)etilj-2-[3-l2-fenil-etoxi)-propoxi]-acetamd
Az alcímben szereplő vegyületet az 1. példa c) lépésében leírt általános módszerrel állítottuk elő.
Olvadáspont: 150-151 ’C.
Tömegspektrum: FAB +ve 431 [(M+H)+).
Ή-NMR (D6-DMS0) 8: 1,73 (m, 2H). 2,63 (t, 2H), 2,79 (t. 2H), 3.2-3,4 (széles m, 6H+D;0), 3.54 (t. 2H).
3,76 (széles s, 2H), 6,69 (d. 1H). 6T9 (d, 1H), 7,167.29 (m, 5H), 8,12 (t, 1H). 9,92 (s, 1H), 11,61 (s, 1H). Elementár analízis CjjHj^OjS összegképletre: talált % C: 60,90, H: 6,02, N: 6,40, S: 6,91;
számított % C: 61,37, H: 6,09, N:6,51. S: 7,45.
el 4-Hidroxi-7-(2-[2-(3-<2-fenil-etoxi-propoxijetil-amino]-etilj-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példa d) lépésében leírt általános módszerrel állítottuk elő.
Olvadáspont: 159-160 ’C.
Tomegspektrum: FAB +ve 417 [(Μ+Η)*].
Ή-NMR (D6-DMSO) 8: 1,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,45 (m, 4H+D2O), 3,58 (m,
4H), 6,77 (d. 1H), 6,85 (d, 1H). 7,18-7,27 (m, 5H),
8.99 (széles s, 2H), 10.16 (s, 1H), 11.8 (széles s, 1H). Elementár analízis C^fysNjOjS.HCl összegképletre: talált %
C: 58,33, H: 6,54. N: 6.37, S: 6,79, Cl: 7,96;
számított %
C:58,33, H: 6,23, N:6.18, S: 7,08, Cl: 7,83.
3. példa
4-Hidroxi- 7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-propilamino j-etilj-1,3-benztiazol-2( 3H)-on-hidroklorid
a) 3-/2-(2-Feni/-etoxi)-etoxij-propán-nitril
3-(2-Fenil-etoxi)-propanol [amelyet fenil-metil1,3-dioxánból, az alábbi irodalmi helyen leírt módszer szerint állítottunk elő: Can. J. Chem. (1974), 52., 888.] (8,0 g) 3-bróm-propán-nitril (5,6 ml), nátrium-hidroxid (50 g) és tetrabutil-ammónium-kloridot (0,5 g) diklórmelánban (100 ml) és vízben (100 ml) szobahőmérsékleten 72 órán keresztól kevertünk. Az elegyet vízzel felhígítottuk és a szerves réteget elválasztottuk. A vizes réteget diklór-netán további részletével extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat híg, vizes hidrogénklorid-oldattal, majd vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így nyersterméket kaptunk. Ezt az anyagot 1 : 1 arányú dietil-éter/petroléter (forráspont: 60-80 ’C) oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon gyors-kromatografálva tisztítottuk. így az alcímben szereplő vegyületet olaj formájában kaptuk (9,84 g, 90%).
Tömegspektrum: El 219 (M)+.
Ή-NMR (CDC1,) 8: 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,613,74 (m, 8H). 7,18-7,36 (m, 5H).
b) 3-[2-(2-Fenil-etoxi)-etoxi]-pmpanaI
Az a) lépésben kapott 3-[2-(2-fenil-etoxi)-etoxi]propán-nitril (1,0 g) tetrahidrofuránnal készült. 0 ’C hőmérsékletre hűtött, kevert oldatához cseppenként diizobutil-alumínium-hidridet (3,3 ml, 1,5 M toluolban) adtunk. A keveréket 30 perc elteltével szobahőmérsékletre melegítettük, majd további két órán keresztül kevertük. Óvatosan vizet és 10%-os vizes hidrogén-klorid-oldatot adtunk a keverékhez, és újabb 5 percen keresztül kevertük. A reakcióelegyet több alkalommal dietil-éterrel extraháltuk, az egyesített éteres extraktumokat telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett megszárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Az alcímben szereplő vegyületet sárga olaj formájában kaptuk. Az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
ej 4-Hidroxi-/2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-propilamino j-etil j-1,3-benztiazol-2( 3Hj-on-hidroklorid A b) lépésben kapott 3-[2-(2-fenil-etoxi)-etoxi]-propanal (2,2 g) 6%-os vizes ecetsav és 7-(2-amino-etil)-4hidroxi-l,3-benztiazol-2(3H)-on-h)drobromid (2,05 g) metanollal (180 ml) készült, kevert oldatához nátrium-ciano-bór-hidridet (0,333 g) adtunk, a reakcióelegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, ekkorra a HPLC analízis azt mutatta, hogy a kiindulási anyagnak már a teljes mennyisége felhasználódon. A reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és a metanolt csökkenteti nyomáson eltávolítottuk, így a nyersterméket kaptuk. Metanolos kloroform eluensként történő alkalmazásával, szilícium-dioxidon kromatografálva, majd metanolos, 0,1%-os vizes trifluor6
HU 211 947 A9 ecetsav-oldat eluensként történő alkalmazásával, reverz fázisú preparatív HPLC segítségével tisztítottuk, végül hidrokloridsó-képzéssel fehér, szilárd anyag formájában kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 186-190 ’C.
Tomegspektrum: FAB +ve 417 [(M+H)*].
'H-NMR (D6-DMS0) δ: 1,80-1,88 (m, 2H), 2,782,86 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,47-3,58 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,16— 7,29 (m, 5H), 8,70 (széles s, 2H), 10,13 (s, 1H), valamint 11,76 (széles s, 1H).
Elementár analízis C22H28N2O4S.HC1.1,42 H2O öszszegképletre:
talált %
C: 55,24, H: 5,98, N: 592, S: 6,36, Cl: 7,35;
számított %
C: 55,20, H:6,41, N: 5,88, S: 6,70, Cl: 7,41.
4. példa
4-Hidroxi-7-/2-l2-(2-<2-fenil-etoxi-etoxi)-etil-aminoj-elil}-] ,3-benztiazol-2(3H)-on-hidmklorid
a) 2-l2-(2-Fenil-etoxi)-etoxi]-ecetsav Nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,86 g) petroléterrel többször mostunk, majd tetrahidrofuránban (5 ml) szuszpendáltuk. Az így kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk 2-(2-fenil-etoxi)-etanol [amelyet 2-fenil-metil-l,3-dioxolánból, az alábbi irodalmi helyen leírt módon állítottunk elő: Can. J. Chem. (1974), 52., 888.] (1,5 g) tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatát, majd az elegyet 15 percen keresztül 55 °C hőmérsékleten melegítettük, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Klór-ecetsav (0,85 g) tetrahidrofuránnal (5 ml) készült oldatát adtuk hozzá, majd szobahőmérsékleten 17 órán keresztül folytattuk a keverést. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és dietil-éter között (az éteres fázist eldobtuk). Az elkülönített vizes réteget híg, vizes hidrogénklorid-oldattal megsavanyítottuk és dietil-éterrel extraháltuk. A szerves extraktumokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 1,48 g mennyiségű világosbarna színű olajat kaptunk. Az anyagot 1:1 arányú dietil-éter/petroléter (forráspont 6080 °C) oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon kromatografáltuk, így 1,07 g, alcímben szereplő vegyületet kaptunk.
'H-NMR (CDC13) δ: 2,94 (t, 2H), 3,49-3,82 (m, 6H),
4,16 (s, 2H), 7,18-7,34 (m,5H).
b) N-[2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)etilj-2-l2-(2-fenil-etoxi)-etil]-acetamÍd
Az alcímben szereplő vegyületet az 1. példa c) lépése szerinti általános módszer szerint állítottuk elő.
Tömegspektrum: FAB +ve 417 [(M+H)+].
'H-NMR (D6-DMSO) δ: 2,61 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7,15-7,29 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 9,91 (széles s, 1H), 11,60 (széles s, 1H).
c)4-Hidroxi-7-í2-[2-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-eiilamino ]-etil}-1,3-benztiazol-2( 3H)-on-hidroklorid A cím szerinti vegyületet az 1. példa d) lépésében leírt általános módszerrel állítottuk elő.
Olvadáspont: 123 ’C.
Tomegspektrum: FAB +ve 403 [(M+H+).
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H),
3,09 (m, 4H), 3,56 (m, 6H), 3,65 (t, 2H), 6,77 (d,
1H), 6,83 (d, 1H), 7,08-7,29 (m, 5H), 9,00 (s, 2H), 10 10,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).
Elementár analízis C2]H26N2O4S.HC1 összegképletre (18 mól hidroklorid felesleggel): talált % C: 56,62, H:6,15, N: 6,43, Cl: 9,40;
számított % C: 56,62, H:6,14, N: 6,29, Cl: 9,37.
5. példa
4-Hidroxi-7-/2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-pmpil-tio)-etilamino]-etil}-],3-benztiaz0l-2(3H)-on-hidmklorid
a) 3-Merkapto-etanol
Tiokarbamid (36 g) vízzel (100 ml) készült oldatát összekevertük 3-bróm-propanollal (33 ml) és 4 órán keresztül forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet hagytuk kissé lehűlni, majd 10%-os vizes nátrium-hid25 roxid-oldatot (190 ml) adtunk hozzá. Az elegyet további 3 órán keresztül forraltuk visszafolyató hűtő alatt, hagytuk lehűlni, majd 17 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Tömény kénsavval 4-es pH-ra savanyítottuk az elegyet és dietil-éterrel extraháltuk.
Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így nyersterméket kaptunk sárga színű folyadék alakjában. Desztillálással az alcímben szereplő vegyületet kaptuk (14,67 g).
Tömegspektrum: El 92 (M)+.
Ή-NMR (CDCl,) δ: 1,40 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,63 (q, 2H), 3,75 (t, 2H).
b) 2-Fenil-meti!-1,3-oxatián
Az a) lépésben kapott tiol (14,67 g) toluollal (200 ml) készüli oldatához p-toluolszulfonsavat (1 g) és fenil-acetaldehidet (18,3 ml) adtunk. A reakcióelegyet Dean-Stark feltét alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Miután megfelelő mennyiségű vi45 zet összegyűjtöttünk, a reakcióelegyet lehűtöttük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mostuk és kálium-karbonát felett szárítottuk. A nyersterméket desztilláltuk (forráspont: 100110 °C/0,3 mbar), így 19,65 g mennyiségű, egy sárga színű folyadékot kaptunk.
Tomegspektrum: El 194 (M)+.
Ή-NMR (CDCh) δ: 1,66 (d, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 4,14 (d, 1), 4,90 (t, 1H), 6,69-7,32 (m, 5H).
c) 3-(2-Fenil-etoxi)-propántiol
Cseppfolyós ammóniához (500 ml) részletekben kalcium-forgácsot (3,5 g) adtunk, majd a keveréket 10 percen keresztül erőteljesen kevertük. A sötétkék oldathoz 7 perc alatt cseppenként hozzáadtuk a b) lépésben kapott
HU 211 947 A9 tioacetál (10 g) dietil-éterrel készült (7 ml) oldatát. A keveréket 2 órán keresztül kevertük, majd ammónium-klorid hozzáadásával a pezsgés befejeződéséig leállítottuk a reakciót. Nitrogén éjszakán át végzett átfúvatásával eltávolítottuk az ammónia feleslegét. A visszamaradó szilárd anyagot 10%-os vizes sósav-oldat segítségével pH 1-2 értékre savanyítottuk, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, végül csökkentett nyomáson bepároltuk, így az alcímben szereplő vegyületet kaptuk (8,29 g).
Tomegspektrum: El 196 (M)+.
Ή-NMR (CDCl,) δ: 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,64 (t, 2H),
6,97-7,31 (m, 5H).
d) 2-[3-(2-Fenil-etoxi)-propil-tio]-ecetsav
Nátrium-hidridet (60%, 0,86 g) petroléterrel mostunk, majd 0 °C hőmérsékletű N,N-dimetil-formamidban (5 ml) szuszpendáltuk. Az így nyert szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk a ej lépésben kapott tiol (8,29 g) N,N-dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatát. A keverési 2 órán keresztül 0-8 C közötti hőmérsékleten folytattuk, majd cseppenként bróm-ecetsav (5.88 g) N,N-dimetil-formamiddal (15 ml) készült oldatát adtuk hozzá. A keverés elősegítése céljából további N,N-dimetil-formamidot (20 ml) adagoltunk. Miután a keverést szobahőmérsékleten 17 órán keresztül folytattuk, az Ν,Ν-dimetil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és dietil-étcr között megosztottuk (az éteres réteget eldobtuk). A vizes réteget elkülönítettük, hidrogén-klorid-oldattal pH 1-2 értékig megsavanyítottuk, majd dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumokat egyesítettük, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket 1 : 1 arányú petroléter (forráspont: 60-80 ‘C)/dietil-éter oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon kromatografáltuk, így az alcímben szereplő vegyületet kaptuk (7,10 g).
Ή-NMR (CDCl,) δ: 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H). 3.21 (s, 2H). 3,51 (t, 2H), 3,63 (t, 2H),
7,17-7.30 (m, 5H), 9,74 (s. 1H).
e) N-[2-(4-Hidmxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazo!-7-il)etil]-2-l3-(2-fenil-etoxi)-pmpil-tio]-acetamid
Az alcímben szereplő vegyületet 7-(2-amino-etil)-4hidroxi-1,3-benztiazol-2(3H)-on-hidrobromid alkalmazásával, az 1. példa ej lépésében ismertetett általános módszerrel megfelelően állítottuk elő. A kapott nyersterméket 9 : 1 térfogatarányú metilén-klorid/etanol eluens alkalmazásával szilícium-dioxidon kromatografáltuk, így az alcímben szereplő vegyületet kaptuk (1,08 g).
Tömegspektrum: FAB +ve 447 [(M+H)+].
Ή-NMR (D6-DMS0) δ: 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H),
2,67 (l, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (q, 2H),
3,41 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,71 (d, 1H). 6,83 (d, 1H),
7,15-7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).
f)4-HidrOxi-7-[2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propil-tio)etil-amÍnoJ-etil/-I,3-benzliazol-2<3H)-on-hidroklorid A cím szerinti vegyületet az 1. példa d) lépésében leírt általános módszenei állítottuk elő. A nyersterméket 0,1%-os vizes trifluor-ecetsav/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával végzett reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk.
Olvadáspont: 209-211 ’C.
Tömegspektrum: FAB +ve 433 [(M+H)*].
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H),
2,87 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,53 (t, 2H),
3,65 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,26-7,37 (m,
5H), 9,02 (s, 2H), 10,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H). Elementár analízis C22H28N2O5S2.HCI (0,46 mól víz feleslegével) összegképletre:
talált % C: 55,36, H: 6,35, N: 6,12, S: 13,30;
számított % C: 55,36, H: 6,32, N: 5,87, S: 13,41.
6. példa
4-Hidroxi-7-{2-[2-(3-<2-fenil-etoxi-propil-szulfonil)-etil-amino]-etilf-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
a) 2-[3-(2-Feni!-etoxi)-pmpil-szulfonil]-ecetsav
Az alcímben szereplő vegyületet az 5. példa d) lépésében kapott 2-[3-(2-fenil-etoxi)-propil-tio]-ecetsavból az 1. példa b) lépésében leírt általános eljárással állítottuk elő.
Tömegspektrum: FAB +ve 287 [(M+H)+].
Ή-NMR (CDCl,) δ: 2,12 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,1 (t,
2H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,007,43 (m.5H). 8.79 (s, 1H).
b) N-!2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-},3-benztiazol-7-il)~ etil]-2-l3-(2-fenil-etoxi)-propil-szulfoni!]-acetamid A cím szerinti vegyületet az 1. példa ej lépésében leírt módszerrel állítottuk elő. A nyersterméket 9 : 1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon gy orskromatografál va tiszt ítottuk.
Tömegspektrum: FAB +ve 479 [(M+H)+].
Ή-NMR (D6-DMS0) δ: 1,92 (q, 2H), 2,62 (t, 2H),
2,81 (t, 2H). 3.27 (m. 4H), 3,49 (t, 2Hj, 3,58 (t, 2H),
4,04 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,17-7,29 (m,5H), 8,47 (t, 1H), 9,96 (S, 1H), 11,66 (d, 1H).
ej 4-Hidroxi-7-/2-[2-(3-<2-feidl-etoxi>-propilszulfonil)-etil-amino]-etil)-l,3-benztiazol-2l3H)on-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példa d) lépésében leírt általános módszerrel állítottuk elő. A nyersterméket 0,1%-os vizes trifluor-ecetsav/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával végzett reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk.
Olvadáspont: 217-220 C.
Tömegspektrum: FAB +ve 465 [(M+H)+].
Ή-NMR (D(,-DMSO) δ: 1,91 (kvin, 2H), 2,81 (t, 2H),
2,87 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,51 (t, 2H),
3,57 (q, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7.17-7,31 (m, 5H), 9,27 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,77 (s, 1H).
HU 211 947 A9
Elementár analízis C22H26N2O5S2.HCI összegképletre: talált % C: 52,57, H: 6,05, N: 5,73, S: 12,61;
számított % C: 52,73, H: 5,83, N: 5,59, S: 12,79.
7. példa
4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-tio)-pmpilamino]-etil)-i,3-benztiazol-2-(3H)-on hidrvktorid
a) N-[2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)etil]-3-[2-(2-fenil-etoxi)-etil-tio]-pmpánamid
Az alcímben szereplő vegyületet az 1. példa c) lépésében leírt általános eljárással, kiindulási anyagként az 1. példa a) lépése során kapott vegyületet alkalmazva állítottuk elő.
Tómegspektrum: FAB +ve 447 [(M+H)+].
Ή-NMR (D6-DMSO) 8: 2,26-2,33 (t, 2H), 2,54-2,72 (m, 6H), 2,75-2,83 (t, 2H), 3,19-3,28 (q, 2H),
3,50-3,63 (2xt, 4H),6,68 (d, 1H), 7,15-7,3 (m, 5H),
7,95 (t, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,60 (széles s, 1H).
b) 4-Hidroxi-7-(2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-tio)· pnopil-amiiiol-etil!-I,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példa d) lépésében leírt általános módszerrel állítottuk elő.
Olvadáspont: 211-213 C.
Tömegspektrum: FAB +ve 433 [(M+H)+],
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 1,85 (m, 2H), 2,59 (t, 2H),
2,65 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,97 (t, 2H),
3,08 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 6,76 (d,
1H), 6,87 (d, 1H), 7,17-7,30 (m, 5H), 8,9 (széles s,
2H), 10,14 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
Elementár analízis C22H28N2O3S2.HCI összegképletre: talált %
C:56,49. H: 6,40, N:6,12, S: 13,78, Cl: 7,98;
számított %
C: 56,33. H: 6,23, N: 5,97, S: 13,67, Cl: 7,56.
8. példa
4-Hidmxi-7-f2-l3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etilf-l ,3-benztiazol-2(3H)-on-4metil-benzolszulfonát
a) 4-Hidroxi-7-{2-l3-(2-<2-fenil-etaxi-etil-szuifoni!)-prOpil-amino]-etil)-l,3-benziiazol-2(3H)-on Az 1. példa cím szerinti vegyületének (4,9 g) vízzel (500 ml) készült oldatát összekevertük vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat feleslegével. A szabad fázist kloroformmal extraháltuk, az egyesített extraktumokat vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így az alcímben szereplő vegyületet szürkésfehér szilárd anyag alakjában kaptuk (4,22 g, 91%).
Olvadáspont: 69-70 °C.
b) 4-Hidroxi-7-!2-l3-<2-<2-fenil-etoxÍ-etil>-szulfo· nil)-pmpil-aniinol-etil)-l,3-benztiazol-2f3H)-on-4metil-benzolszulfonát
A szabad bázis egy részét feloldottuk metanolban, majd egy mólekvivalens mennyiségű 4-metil-benzolszulfonsavat adtunk az oldathoz. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, és az összegyűjtött szilárd anyagot átkristályosítottuk (metanol/víz), így a cím szerinti vegyületet fehér, tűs kristályok formájában kaptuk.
Olvadáspont: 170-171 °C.
9. példa
4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etilj-ll3-benztiazol-2(3H)-onhemiszukcinát
A cím szerinti vegyületet borostyánkősav alkalmazásával állítottuk elő, a 8. példa a) és b) lépésében leírt általános eljárással.
Olvadáspont: 182-183 “C; csillogó fehér lemezek (metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva).
70. példa
4-Hidroxi-7-(2-f3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-pmpil-amino]-etil)-l,3-benztiazol-2(3H)-onhexanoái
A cím szerinti vegyületet hexánsav alkalmazásával állítottuk elő a 8. példa a) és b) lépésében leírt általános eljárással.
Olvadáspont: 131-132 °C; fehér, tűs kristályok (metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva).
77. példa
4-Hidn>xi-7-/2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szidfonil)-pmpil-amino]-etilj-l,3-benztiazol-2(3H)-ontartarát
A cím szerinti vegyületet borkősav alkalmazásával állítottuk elő a 8. példa a) és b) lépésében leírt általános eljárással.
Olvadáspont: 158-162 °C; (metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva).
72. példa
4-Hidroxi-7-(2-l3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etil/-l,3-benztiazol-2(3H)-on(7-hidroxi-2-naftoát) (Xinafoát)
A cím szerinti vegyületet l-hidroxi-2-naftoesav alkalmazásával, a 8. példa a) és b) lépésében leírt általános eljárással állítottuk elő.
Olvadáspont: 176-177 C; fehér, tűs kristályok (metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva).
73. példa
4-Hidroxi-7-f2-[3-(2-<2-/-amino-fenil/-etoxi>-etilszulfonil)-propil-amino]-etil)-l,3-benztiazol2( 3Hj-on-dihidroklorid
a) Metil-3-(2-[2-(2-nitm-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil f-propanoát
Metil-3-[2-(2-fenil-etoxi)-etil-szulfonil]-propanoát (amely vegyületet az 1. példa b) lépése szerinti általános eljárással előállított savból készítettünk) (15,21 g) trifluor-ecetsavval készült, kevert és sózott jéggel hűtött oldatához cseppenként, fél óra alatt tömény salétromsavat (3,25 ml) adtunk. A reakcióelegyet hagytuk
HU 211 947 A9 szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül kevertük, vízzel felhígítottuk és etil-acetáttal többször extraháltuk, Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így az izomer metil-3-{2-[2-(nitro-fenil)-etoxi]-etilszulfonilj-propanoátok nyers keverékét kaptuk. Az alcímben szereplő vegyületet 1 : 1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával végzett normál fázisú preparatív HPLC segítségével választottuk el a többi izomertől.
’H-NMR (CDClj) δ: 2,80-2,84 (t, 2H), 3,17-3,24 (m,
4H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,843,87 (t, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,54 <t, 1H), valamint 7,91 (d, 1H).
b) 3-(2-[2-(2-Nitro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonilf -propánsav
Fém lítiumot (0,59 g) metanolban (200 ml) feloldottunk. Az oldathoz vizet (100 ml) adtunk és a sózott jéggel hűtött oldathoz cseppenként az a) lépés során nyert vegyületet (6,05 g) adtuk metanolban (50 ml). A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot vízzel felhígítottuk. A bázikus vizes oldatot etil-acetáttal mostuk (amelyet eldobtunk), (tömeg sósavval) pH 2 értékre savanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Ezeket az extraktumokat egyesítettük, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így nyersterméket kaptunk, amelyet 9 : 1 arányú metilén-klorid/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon gyorskromatografálva tisztítottuk, így az alcímben szereplő vegyületet kaptuk.
Tomegspektrum: TS 349 [(M+MH4)*].
c) N-l2-<4-Hidroxi-2-oxo-31-l-l,3-benztiazol-7-il)etil/-3-(2-(2-12-nitro-fenil)-etoxi j-etil-szulfonil}propánamíd
Az alcímben szereplő vegyület előállítását az 1. példa c) lépésében leírt általános eljárással, az előző b) lépésben kapott 3-{2-|2-(2-nitro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil}-propionsav és 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-l,3benztiazol-2(3H)-on-hidrobromid alkalmazásával végeztük, az így kapott nyersterméket 6% etanolt tartalmazó kloroform eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítottuk, így az alcímben szereplő vegyületet kaptuk.
Tomegspektrum: FAB +ve 524 [(M+H)+].
’H-NMR (D6-DMSO) δ: 2,5 (m. 4H), 2,60 (t, 2H).
3,09 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 3,68 (t, 2H), 3,74 (t, 2H),
6,70 (d, 1H). 6,80 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d,
1H), 7,62 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 9,91 (s,
1H), 11,62 (s, 1H).
d) N-[2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)etil 1-3-12-12-(2-amino-fenil )-e1oxi ]-etil-szulfonil Ipmpánamid
Frissen mosott Raney-nikkel, a c) lépésben kapott vegyület (2,21 g) és etanol (50 ml) kevert szuszpenziójához cseppenként hidrazon-hidrátot (10 ml) adtunk. Miután a reakció teljessé vált, a Raney-nikkelt kiszűrtük (VIGYÁZAT, TŰZVESZÉYES1), és az etanolt csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot megosztottuk víz és diklór-metán között, majd a vizes réteget tovább extraháltuk több részlet diklór-metánnal. Az egesített extraktumokat vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, így nyersterméket kaptunk. Ezt további tisztítás nélkül használtuk fel.
Tömegspektrum: FAB +ve 494 [(M+H)*].
’H-NMR (D6-DMS0) δ: 2,4-2,8 (t, 8H), 3,2-3,4 (m,
6H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 6,46 (t, 1H), 6,59 (d,
1H), 6,70 (d, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 8,16 (t, 1H),
9,93 (széles s, 1H), 11,63 (s, 1H).
e) 4-Hidroxi-7-(2-[3-(2-<2-/2-amino-fenil7-etoxi>etit-szulfonil)-propil-amino]-etilj-1,3-benztiazol2(3H)-on-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példa d) lépésében leírt általános eljárással, az előző d) lépésben kapott termék alkalmazásával állítottuk elő. A nyers reakcióterméket acetonitril és 0,1%-os trifluor-ecetsav oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával preparatív. reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk.
Olvadáspont: 65 “C (lágyul).
’H-NMR (D6-DMSO) δ: 2,00-2,08 (m, 2H), 2,8-3,3 (m, 10H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,81 (t,
2H), 4,5 (széles s, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H),
7,28-7,36 (m. 4H), 9,04 (széles s, 2H), 10,15 (s,
1H), 11,6 (s. 1H).
14. példa
4-Hidroxi-7-12-13-(2-<2-/4-nitm-fenil/-etoxi>-etilszulfonil)-propil-armno]-etilj-l ,3-benztiazol2(3H)-on-hidroklorid
a) N-/2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)etil j-3-/2-l2-l4-nitro-fenil)-etoxi /-etil-szulfonillpropánamid
Az alcímben szereplő vegyület előállítását az 1. példa c) lépésében leírt általános eljárással, a 13. példa a) lépésében kapott 3-{2-[2-(4-nitro-fenil)-etoxi]-etiIszulfonilj-propionsav és 7-(2-amino-etil)-4-hidroxil,3-benztiazol-2(3H)-on-hidrobromid alkalmazásával végeztük. A nyersterméket 8% etanolt tartalmazó metilén-klorid eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítottuk, így az alcímben szereplő vegyületet kaptuk.
Tömegspektrum: FAB +ve 524 [(M+H)+].
Ή-NMR (D6-DMS0) δ: 2,45 (t, 2H), 2,60 (t, 2H),
2,97 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,69-3,77 (m, 4H),
6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 8,12 (d,
3H), 9,91 (széles s, 1H), 11,6 (széless, 1H).
b) 4-Hidroxi-7-(2-[3-(2-<2-/4-nitm-fenil/-etoxi>etil-szulfoniI)-ptOpil-amino]-etil/-l,3-benztiazol2<3H)-on-hidrokloríd
A cím szerinti vegyületet az 1. példa d) lépésében
HU 211 947 A9 leírt általános eljárással állítottuk elő. A nyers reakcióterméket acetonitril és 0,1%-os trifluor-ecetsav oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával preparatív, reverz fázisú HPCL segítségével tisztítottuk.
Olvadáspont; 75-78 C.
Tómegspektrum: FAB +ve 510 [(M+H)*].
Ή-NMR (D6-DMSO) δ; 2,01 (kvin, 2H), 2,83 (t, 2H),
2,98 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,70-3,79 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,55 (d, 2H),
8,16 (d, 2H), 8,83 (széles s, 2H), 10,13 (s, 1H),
11,76 (s, 1H).
75. példa
7-/2-/2-(3-<2-/4-Fluor-feniI/-etoxi > -propil-szulfonil)-etil-aminoJ-etil}-4-hidroxi-I,3-benztiaz0l2(3H)-on-hidmklorid
a) /2-(4-Fluor-fenil)-etil]-allil-éter
Nátrium-hidrid (1,25 g; a 60%-os olajos diszperzióban, amelyet előzőleg 60-80 C forráspont-tartományú petrol éterrel mostunk) N,N-dimetil-formamiddal (50 ml) készült szuszpenziójához lassan 2-(4-fluor-fenil)-etanolt (7,0 g) adtunk. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Ezt követően lassan allil-bromidot (6,0 g) adtunk hozzá, és az egészet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet megosztottuk víz és éter között. A vizes réteget éterrel tovább extraháltuk, majd az egyesített éteres réteget vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így az alcímben szereplő nyers vegyületet kaptuk, színtelen olaj formájában (8,7 g, 96%).
Tómegspektrum: El 180 (M)+.
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (t,
2H), 5,2 (m, 2H). 5,9 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), valamint 7,2 (m, 2H).
Ezt a reakciót ötszörös mennyiségekkel is sikeresen végrehajtottuk.
b) 2-j3-/2-I4-Fluor-fenil)-etoxil-pmpil-tio j-ecetsav
Az előző a) lépésben kapott vegyület (15 g) és tioglikolsav (6,8 ml) keverékét szobahőmérsékleten, kúpos lombikban, az atmoszféra hatásának kitéve 2 órán keresztül kevertük, majd ekkor további tioglikolsavat (3,4 ml) adtunk hozzá. Újabb 30 perces keverést követően a reakció teljessé vált. A nyers anyagot 99 : 1 arányú metilén-klorid/ecetsav oldőszerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon kromatografáltuk, így színtelen olaj formájában kaptuk az alcímben szereplő ecetsav-számíazékot (19,69 g, 87%).
Tómegspektrum: FAB +ve 273 [(M+H)+j.
Ή-NMR (CDC1,) δ: 1,87 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m,2H).
c) 2-/3-[2-{4-Fluor-fenil)-etoxi]-propil-szulfonilJecetsav
Az előző b) lépésben kapott sav (39,5 g), és víz (50 ml) keverékéhez 20 perc alatt, keverés közben kálium-hidrogén-karbonát (150 g) vízzel (500 ml) készült oldatát adtuk. A keverékhez részletekben OXONE™ vizes oldatát (278, g, 400 ml-ben) adtuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át kevertük. Ezt követően vizet (1 liter) adtunk hozzá, és az egészet (a nem savas jellegű anyagok eltávolítása céljából) éterrel extraháltuk. A vizes fázist 20%-os vizes kénsav-oldattal megsavanyítottuk, majd éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres rétegeket egyesítettük, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, így halványsárga színű olajat kaptunk (41,7 g). Az olajból állás közben fehér színű, szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottak, és kis mennyiségű, 1 : 1 arányú éter-pentán oldószereleggyel mosva az alcímben szereplő vegyületet kaptuk.
Olvadáspont: 47-48 ’C.
Tömegspektrum: FAB +ve 305 [(M+H)+].
Ή-NMR (CDC1,) δ: 2,12 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,00 (s, 2H),
6,98 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,80 (széles s, 1H).
d) N-l2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)etill-2-/3-[2-l4-fluor-fenil)-etoxi]-pmpil-szulfonil)-acetamid
Az előző c) lépésben kapott sav (3,64 g) N,N-dimetilformamiddal (15 ml) készült oldatához keverés közben karbonil-diimidazolt (1,94 g) adtunk. A keverést 40 percen keresztül szobahőmérsékleten folytattuk. Ehhez az oldathoz előbb 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidrobromidot (3,48 g), majd trietil-amint (1,7 ml) adtunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Ezt követően az elegyet lassú ütemben 10%-os vizes sósav (100 ml) és éter (100 ml) erőteljesen kevert elegyéhez adtuk. Fokozatosan egy halványsárga színű, szilárd anyag ülepedett ki, amelyet kiszűrtünk, pentánnal mostunk és vákuumban szárítottunk. így barnássárga színű anyag alakjában kaptuk az alcímben szereplő vegyületet, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.
Tömegspektrum: FAB +ve 497 [(M+H)+J.
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 1,91 (m, 2H), 2,61 (t, 2H),
2,80 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,56 (t, 2H),
4,03 (s, 2H), 6,70(d, lH),6,82(d, 1H), 7,10(t,2H),
7,28 (m, 2H), 8,46 (t, 1H), 9,95 (s, 1H), 1,66 (s,
1H).
e) 7-/2-[2-(3-<2-/4-Fluor-fenil/-etoxi>-propil-szutfonil)-etil-aminoJ-etil/-4-hidroxi-l,3-benztiazol2( 3H)-on-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példa d) lépésében leírt általános eljárással, az előző d) lépésben kapott termék alkalmazásával állítottuk elő. A nyers reakcióterméket 35% tetrahidrofuránt tartalmazó, 0,1%-os vizes trifluor-ecetsav-oldat eluensként történő alkalmazásával preparatív, reverz fázisú HPLC-vel tisztítottuk.
Olvadáspont: 240-245 ’C.
Tömegspektrum: FAB +ve 483 [(M+H)+j.
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 1,91 (m, 2H), 2,80 (t, 2H),
2,85 (t, 2H), 3,14-3,21 (m. 4H), 3,24 (2H +D2O),
HU 211 947 A9
3,49 (t, 2H), 3,54 (q, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,87 (d, 1H),
7,10 (t, 2H), 7,27 (t, 2H), 9,14 (s, 2H), 10,15 (s,
1H), valamint 11,78 (s, 1H).
Elementár analízis C22H27N2FO5S2.HC1 összegképletre:
talált % C: 50,58, H: 5,62, N:5,61, S: 12,26;
számított % C: 50,91, H: 5,44, N: 5,40, S: 12,36.
16. példa
4-Hidroxi-7-/2-{2-( 3 - <2-/2-tienil/-etoxi > -propilszulfonil)-etil-amino]-etilj-l,3-benztiazol-2(3H)on-hidroklorid
A cím szerinti vegyület előállítását a 15. példában ismertetett általános eljárással, 2-tienil-etanol alkalmazásával végeztük, azzal az eltéréssel, hogy a 15. példa
c) lépésében szereplő oxidáció helyett ebben az esetben az 1. példa b) lépésében ismertetett általános eljárást használtuk.
Olvadáspont: 220-221 “C.
Tomegspektrum: FAB +ve 471 [(M+H)+J.
'H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,90-1,98 (m, 2H), 2,53 (m,
2H), 2,85 (t, 2H), 3,03 (t. 2H), 3,16 <m, 2H), 3,25 (m, 2H). 3,37 <m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,60 (t, 2H),
6.76 (d, 1H). 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,33 (dd,
1H), 9,09 (széles s, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,78 (széles s, 1H).
Elementár analízis C2oH2sN205S3.HCl összegképletre: talált % C: 46,67, H: 5,51, N: 5.68, S: 18,42;
számított % C: 47,37. H: 5,37. N: 5,52, S: 18,97.
17. példa
4-Hidroxi-7-l2-l3-(2-<2-/2-piridil/-etoxi>-etiltio)-propii-amino}-etil/-l,3-benztiazol-2(3H)-ondihidroklorid
a) 2-[2-(2-Bróm-etil-tio)-etil]-l,3-dioxolán
A nátrium-hidrid alkalmazásával végrehajtott, merkapto-etanol és 2-(2-bróm-etil)-l ,3-dioxolán közötti kondenzációval előállított 2-[2-(l,3-dioxolán-2-il)-etiltio]-etanol (13,6 g) száraz acetonitrillel (150 ml) készült. keveri, lehűtött (0 °C alatti) oldatához trifenilfoszfint (20 g) és szén-tetrabromidot (38 g) adtunk. Az oldatot 4 órán keresztül kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a maradékot szilícium-dioxidon preabszorbeáltuk. Az anyagot 10% etilacetátot tartalmazó petroléter eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon gyorskromatografáltuk. Az alcímben szereplő vegyületet tiszta olaj formájában kaptuk (4,45 g). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
bj 2-(2-[2-(2-<2-Piridil>-etoxi)-etil-tio]-elilf-l,3dioxolán
Az előző a) lépésben nyert anyag (6,12 g), tetra-(nbutil)-ammónium-hidrogén-szulfát (1 g), 2-piridil-etanol (2,85 ml), diklór-metán és 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat (20-20 ml) keverékét addig kevertük, amíg a gázkromatográfiás analízis a reakció befejeződését jelezte. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítva olajat nyertünk, amelyet 4 :
arányú elil-acetát/petroléter (forTáspont-tanomány: 6080 ’C) oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon gyorskromatografálva tovább tisztítottunk. így az alcímben szereplő vegyületet sárga színű olaj formájában állítottunk elő (0,770 g).
'H-NMR (CDClJ δ: 1,92 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,95 (m, 2H),
4,94 (t, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,60 (td,
1H), 8,53 (d, 1H).
c) 3-l2-[2-(2-Piridil)-etoxi]-etil-tioj-propanal
Az előző b) lépésben kapott anyagot (0,850 g) feloldottuk 80%-os hangyasavban (10 ml) és szobahőmérsékleten 22 órán keresztül állni hagytuk. Az elegyet megosztottuk víz és dietil-éter között. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes réteget dietil-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres extraktumokal egyesítettük, sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk, így az alcímben szereplő vegyületet olaj formájában kaptuk (0,70 g).
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,69 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 7,13 (td, 1H),
7,21 (d, 1H), 7,60 (td, 1H), 8,53 (d, 1H), 9.74 (s,
1H).
d) 4-Hidroxi-7-l2-[3-(2-<2-/2-piridil/-etoxi>-etilüo)-pmpil-amino]-etilj-l ,3-benztiazol-2(3H)-ondihidroklorid
Az előző c) lépésben kapott anyagot (0,700 g) feloldottuk metanolban (20 ml). Az oldalhoz 7-(2-aminoetil)-4-hidroxi-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidrobromidot (0.655 g), nátrium-ciano-bór-hidridet (0,100 g) és (a pH 6 -os értékre történő beállításához szükséges menynyiségű) 6%-os vizes ecetsav-oldatot adtunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd tömény ammónium-hidroxid-oldatlal meglúgosítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a maradékot metanolt tartalmazó metilénklorid eluensként történő alkalmazásával szilíciumdioxidon oszlopkromatografálva tisztítottuk. A keletkező, egyesített frakciókat acetonitril és 0,1%-os trifluorecetsav oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával preparatív, reverz fázisú HPLC segítségével tovább tisztítottuk, a hidrokloridsó előállítása után a cím szerinti vegyület tiszta mintáját kaptuk.
Olvadáspont: 50-60 °C (lágyul).
Tömegspektrum: FAB -t-ve 434 [(M+H)+].
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 1,86 (m, 2H), 2,55 (t, 2H),
2,63 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,95 (m,
2H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,78 (d,
1H), 6,88 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,45 (t,
1H), 8,78 (d. 1H), 9,17 (széles s, 2H), 10,17 (széles s, 1H), 11,78 (széles s, 1H).
Elementár analízis C2IH27N3O-iS2.2HCl.l,5H2O öszszegképletre:
talált %
C: 47,69, H: 6,08, N: 7,79, S: 10,88, Cl: 12,84;
számítolt %
C: 47,27, H: 6,05, N: 7,88, S: 12,02, Cl: 13,29.
HU 211 947 A9
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1 (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatiig elfogadható származékai, aholX és Y jelentése egymástól függetlenül —S(O)n— általános képletű csoport vagy oxigénatom, n értéke 0, 1 vagy 2, p, q és r értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3,Z jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, -OR1 általános képletű csoporttal, nitrocsoporttal vagy -NR2R3 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve; vagy egy öt- vagy hattagú, nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ésR1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben Z jelentése fenilcsoport.
- 3. Egy I. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben r értéke 2.
- 4. Egy, az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben p+q összege 5.
- 5. Egy, az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben Y jelentése oxigénatom.
- 6. Egy, az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése kénatom vagy -SO2- csoport.
- 7. Egy (I) általános képletű vegyület, amely 4-hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)propil-amino]-etil)-l,3-benztiazol-2(3H)-on, 4-hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-propoxi)-etilamino]-etil} -1,3-benztiazol-2(3H)-on, 4-hidroxi-7-(2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-propilamino]-etil} -1,3-benztiazol-2(3H)-on, 4-hidroxi-7-(2-[2-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-etil-aminoj-etil} -1,3-benztiazol-2(3H)-on,4-hidroxi-7-{2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propil-lio)-etilamino]-etil) -1,3-benztiazol-2(3H)-on. 4-hidroxi-7-j2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propilszulfonil)elil-amino]-etil)-1,3-benztiazol-2(3H)-on, 4-hidroxi-7-(2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-tio)-propilamino]-etil} -1,3-benztiazol-2(3H)-on,4-hidroxi-7- {2-[3-(2-<2-/2-amino-fenil/-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etil)-l,3-benztiazol-2(3H)-on, 4-hidroxi-7-) 2-[3-(2-<2-/4-nitro-fenil/-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on. 7-(2-[2-(3-<2-/4-fluor-fenil/-etoxi>-propil-szulfonil)etil-amino]-etil}-4-hidroxi-l,3-benztiazol-2(3H)-on,4-hidroxi-7-{2-[2-(3-<2-/2-tienil/-etoxi>-propil-tio)etil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on vagy4-hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-/2-piridil/-etoxi>-etil-tio)-propil-amino]-etil) -1,3-benztiazol-2(3H)-on vagy ezek bármelyikének gyógyászatilag elfogadható sója.
- 8. Gyógyászati készítmény, amely egy, az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, hígítószerrel vagy adjuvánssal együtt.
- 9. Eljárás egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékának az előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak származékát (III) általános képletű alkilezőszerrel, ahol a képletben p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fenti ésLjelentése kilépő csoport, alkilezzük,b) egy fenti (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fenti, redukálószer jelenlétében alkilezünk,c) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fenti, szelektíven redukálunk,d) egy (Va) általános képletű vegyületet, ahol a képletben p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fenti, szelektíven redukálunk,e) egy megfelelő, védett (I) általános képletű vegyületről, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, eltávolítunk egy védőcsoportot, és kívánt vagy szükséges esetben a keletkező (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható származékává alakítjuk vagy megfordítva.
- 10. (Va) általános képletű vegyületek, amelyekben p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
- 11. Új vegyület, lényegében ahogyan itt leírtuk.
- 12. Új gyógyászati készítmény, lényegében ahogyan itt leírtuk.
- 13. Új eljárás egy vegyület előállítására, lényegében ahogyan itt leírtuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929211172A GB9211172D0 (en) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211947A9 true HU211947A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=10716059
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403387A HUT71124A (en) | 1992-05-27 | 1993-05-27 | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones |
| HU95P/P00462P HU211947A9 (en) | 1992-05-27 | 1995-06-27 | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403387A HUT71124A (en) | 1992-05-27 | 1993-05-27 | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0649418B1 (hu) |
| JP (1) | JP3094452B2 (hu) |
| KR (1) | KR100279132B1 (hu) |
| CN (1) | CN1036393C (hu) |
| AT (1) | ATE172726T1 (hu) |
| AU (1) | AU675649B2 (hu) |
| CA (1) | CA2136553C (hu) |
| CZ (1) | CZ286905B6 (hu) |
| DE (1) | DE69321835T2 (hu) |
| DK (1) | DK0649418T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1694A1 (hu) |
| ES (1) | ES2123652T3 (hu) |
| FI (1) | FI945538A (hu) |
| GB (1) | GB9211172D0 (hu) |
| HU (2) | HUT71124A (hu) |
| IL (1) | IL105801A (hu) |
| LV (1) | LV12443B (hu) |
| MA (1) | MA22895A1 (hu) |
| MX (1) | MX9303145A (hu) |
| MY (1) | MY131193A (hu) |
| NO (1) | NO304739B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ253190A (hu) |
| PH (1) | PH31453A (hu) |
| PL (2) | PL172807B1 (hu) |
| RU (1) | RU2114108C1 (hu) |
| SG (1) | SG48068A1 (hu) |
| SK (1) | SK281282B6 (hu) |
| TW (1) | TW368501B (hu) |
| UA (1) | UA27901C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993024473A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA933648B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW356468B (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-21 | Astra Pharma Prod | Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
| GB9526511D0 (en) * | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active compounds |
| SE9900693D0 (sv) * | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| SE9902937D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| SE9902938D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| SE9902935D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| SE9902936D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| DE10063957A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten |
| PE20050130A1 (es) * | 2002-08-09 | 2005-03-29 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| GB0218629D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7345060B2 (en) | 2003-11-21 | 2008-03-18 | Theravance, Inc. | Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200738659A (en) * | 2005-08-29 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200745067A (en) | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| RU2455295C2 (ru) * | 2006-12-20 | 2012-07-10 | АстраЗенека AБ | 4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-2,3-ДИГИДРО-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРНОЙ АКТИВНОСТИ |
| TW200833670A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
| GB0702458D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
| GB0704000D0 (en) * | 2007-03-01 | 2007-04-11 | Astrazeneca Ab | Salts 670 |
| MX2010013477A (es) | 2008-06-18 | 2010-12-21 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzoxazinona que actuan como agonistas de receptores adrenergicos beta2 para el tratamiento de trastornos respiratorios. |
| CN102977050B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-04-22 | 浙江工业大学 | 一种2-苯并噻唑二甲缩醛和2-苯并噻唑甲醛的合成方法 |
| CN106748930B (zh) * | 2016-12-05 | 2019-03-15 | 三门峡奥科化工有限公司 | 3-巯基-1-丙醇的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
-
1992
- 1992-05-27 GB GB929211172A patent/GB9211172D0/en active Pending
-
1993
- 1993-05-05 PH PH46233A patent/PH31453A/en unknown
- 1993-05-25 ZA ZA933648A patent/ZA933648B/xx unknown
- 1993-05-25 IL IL10580193A patent/IL105801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 DZ DZ930063A patent/DZ1694A1/fr active
- 1993-05-26 MA MA23194A patent/MA22895A1/fr unknown
- 1993-05-26 TW TW082104181A patent/TW368501B/zh active
- 1993-05-27 RU RU94046093A patent/RU2114108C1/ru active
- 1993-05-27 AU AU43343/93A patent/AU675649B2/en not_active Ceased
- 1993-05-27 UA UA94119105A patent/UA27901C2/uk unknown
- 1993-05-27 CN CN93108209A patent/CN1036393C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 PL PL93317714A patent/PL172807B1/pl unknown
- 1993-05-27 MY MYPI93000997A patent/MY131193A/en unknown
- 1993-05-27 CZ CZ19942916A patent/CZ286905B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 JP JP06500327A patent/JP3094452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 HU HU9403387A patent/HUT71124A/hu unknown
- 1993-05-27 MX MX9303145A patent/MX9303145A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 AT AT93913203T patent/ATE172726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 DE DE69321835T patent/DE69321835T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 SK SK1433-94A patent/SK281282B6/sk unknown
- 1993-05-27 NZ NZ253190A patent/NZ253190A/en unknown
- 1993-05-27 ES ES93913203T patent/ES2123652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-27 CA CA002136553A patent/CA2136553C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 WO PCT/GB1993/001095 patent/WO1993024473A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-27 EP EP93913203A patent/EP0649418B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-27 KR KR1019940704294A patent/KR100279132B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 PL PL93306303A patent/PL172904B1/pl unknown
- 1993-05-27 DK DK93913203T patent/DK0649418T3/da active
- 1993-05-27 SG SG1996006829A patent/SG48068A1/en unknown
-
1994
- 1994-11-24 NO NO944509A patent/NO304739B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 FI FI945538A patent/FI945538A/fi unknown
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00462P patent/HU211947A9/hu unknown
-
1999
- 1999-10-28 LV LVP-99-152A patent/LV12443B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211947A9 (en) | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones | |
| AU782509B2 (en) | Pteridine compounds for the treatment of psoriasis | |
| US7425560B2 (en) | Thioxanthine derivatives as myeloperoxidase inhibitors | |
| US5648370A (en) | 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones | |
| DE69132689T2 (de) | Biologisch aktive amine | |
| US20070032468A1 (en) | Novel thioxanthine derivatives for use as inhibitors of mpo | |
| EP0841330B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US9120764B2 (en) | Chromene derivatives | |
| US5675023A (en) | Chromone derivative, and aldose reductase inhibitor comprising said compound as active component | |
| EP0105692B1 (en) | 6-h-dibenz(b,e)(1,4)oxathiepin derivatives and their preparation | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| HUT72744A (en) | Derivatives of 3-hydroxyantranilic acid, their preparation, pharmaceutical compns. contg. them and use of the said compds. | |
| PT94044A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzopirano | |
| WO2000073312A1 (en) | Compounds | |
| WO2002020511A1 (en) | Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |