HU217587B - Ranitidint és bizmut-karboxilát-komplexet, valamint bázisos sókat tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát őrális adagőlásra szőlgáló szilárd egységdózisfőrmájú gyógyászati készítmények képezik, amelyek ranitidin és egybizműt-bőrkősav-kőmplex vagy bizműt-citrőmsav-kőmplex által alkőtőttsót és egy lúgős sót tartalmaznak. A készítmény lehet példáűl tablettafőrmájú és tartalmazhat ranitidin- bizműt-citrátőt és nátriűm-karbőnátőt. A készítmény szétesését és/vagy őldódását tekintve azismerteknél jőbb. ŕ

Description

A találmány tárgyát a hidrogénreceptor antagonista hatású ranitidinszármazékok készítményeinek, különösen orális adagolású készítményeinek továbbfejlesztett formája képezi. Közelebbről a találmány tárgyát olyan gyógyászati készítmény képezi, amelynek hatóanyaga a ranitidinnek egy bizmut-karbonsav-komplexszel alkotott sója.

A 2 220 937 A számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírásban ranitidín és egy bizmut-karbonsavkomplex, különösen borkősav-, még előnyösebben citromsav-komplex által alkotott sót írnak le. Ezek a sók a ranitidinhez kapcsolódó H₂-antagonista antiszekréciós tulajdonságokkal bírnak, emellett antibakteriális hatásúak Helicobacter pylori (korábban Campylobacter pylori) ellen. Ezen túlmenően ezek a sók sejtvédő hatásúak, aktivitással bírnak humán gyomorpepszinekkel szemben, különösen gátolják a peptikus fekélyekkel kapcsolatos pepszin 1 és pepszinizozim hatását.

A fenti szabadalmi leírásban ismertetett sók azon tulajdonságok különösen előnyös kombinációjával bírnak, amelyek gasztrointesztinális rendellenességek, különösen peptikus fekélyek és más gasztroduodenális állapotok, például gasztritisz és nem fekélyes diszpepszia kezelésére teszik ezeket alkalmassá.

Ugyanebben a leírásban gyógyászati készítményeket is ismertetnek, amelyek hatóanyagként a ranitidín és a bizmutnak karbonsavval alkotott komplexe által képzett sókat tartalmazzák. Ezek a készítmények elsősorban orális adagolásra szolgálnak, és például tabletták, kapszulák, oldatok, szirupok, szuszpenziók vagy vízzel vagy más vivőanyaggal használat előtt rekonstituálandó száraz termékek lehetnek.

Az orális adagolásra szolgáló szilárd formájú gyógyászati készítmények fontos tulajdonságainak egyike, hogyha a beteg már lenyelte, szét kell, hogy essenek és/vagy oldódjanak annak érdekében, hogy a hatóanyag szabaddá váljon. Arra a felismerésre jutottunk, hogy az ilyen készítmények, különösen a hatóanyagként a fenti 2 220 937 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett típusú sókat hatóanyagként tartalmazó tabletták szétesési sebessége és/vagy oldódási sebessége jelentősen javítható, különösen savas körülmények mellett, azáltal, hogyha a készítménybe egy lúgos sót építünk be. Ezzel növeljük a hatóanyag készítményből való szabaddá válásának mértékét.

így a találmány tárgyát szilárd dózis formájú, orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények képezik, amelyek hatóanyagként egy, a ranitidín és bizmutnak karbonsavval, ezen belül borkősavval vagy citromsavval alkotott komplexe által alkotott sót és egy lúgos sót tartalmaz.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a ranitidinsók szolvátjait, köztük hidrátjait tartalmazó készítmények is.

A ranitidinsó lehet például N-{{2-{[[5-[(dimetilamino)-metil]-2-füranil} -metil]]-tio} -etil}} -N ’ -metil-2nitro-1,1 -eténdiamin-(2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát)bizmut(3+)-komplex, amely ranitidin-bizmut-citrát néven is ismert, vagy N-{{2-{[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2furanil} -metil]]-tio} -etil}} -N ’ -metil-2-nitro-1,1 -eténdiamin-[R-(R*R*)]-2,3-dihidroxi-butándioát-bizmut(3⁺)komplex, amely ranitidin-bizmut-tartarát néven is ismert.

Ezek a sók előállíthatók ranitidinnek megfelelő bizmutkarbonsav-komplexszel, például bizmut-citráttal vagy bizmut-tartaráttal való reagáltatása révén.

Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként ranitidin-bizmut-citrátot tartalmaznak.

A lúgos só lehet például egy karbonát-, hidrogén-karbonát-, citrát-, foszfát- vagy acetátsó. Előnyös egy alkálifém- (például nátrium- vagy kálium-) vagy alkáliföldfém- (például magnézium- vagy kalcium-) -karbonátvagy -hidrogén-karbonát-só vagy ezek elegyeinek alkalmazása. Különösen előnyös a nátrium-hidrogén-karbonát és/vagy nátrium-karbonát, még előnyösebb a nátriumkarbonát, amelyet célszerűen vízmentes formában alkalmazunk. A további alkalmas lúgos sók példáiként említhetjük az ammónium-citrátot, az ammónium-karbonátot, az ammónium-foszfátot, a nátrium-acetátot, a nátriumcitrátot, a nátrium-foszfátot, a kálium-acetátot, a káliumcitrátot és a dikálium-foszfátot.

A ranitidin-bizmut-karboxilát mennyisége a találmány szerinti készítményekben például 150 mg és 1,5 g közötti, előnyösen 200-800 mg.

A lúgos só a készítménynek például 2-20 tömeg% mennyiségét teheti ki, előnyösen 2-8 tömeg%.

A találmány szerinti készítmények ranitidin-bizmutkarboxilát-tartalma például 20-95 tömeg%, előnyösen 50-95 tömeg%, még előnyösebben 80-95 tömeg%.

Egy előnyös készítmény összetevői ranitidin-bizmut-citrát és nátrium-karbonát.

A találmány szerinti készítmények humán vagy állatgyógyászati felhasználásra alkalmasak.

A készítmények beadhatók például napi 1-4 alkalommal, előnyös a napi 1 vagy 2 adagolás. Az adagolt dózis azonban a kezelendő állapot természetétől és súlyosságától függ, és a dózisban a rutinnak megfelelő változtatások szükségesek a beteg korától és testtömegétől függően.

A készítmények lehetnek például tabletta (ezen belül rágható tabletta is), kapszula (kemény vagy lágy típusú), por vagy granulum formájúak. Előnyösek a tabletták.

A találmány szerinti készítmények a szükségnek megfelelően további fiziológiás szempontból elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok alkalmazásával formálhatók. Ilyen további hordozó- és segédanyagok például a kötőanyagok [például az előzselatinált kukoricakeményítő, a poli(vinil-pirrolidon) és a hidroxi-propilmetil-cellulóz], a töltőanyagok (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát); csúszást elősegítő szerek (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid); szétesést elősegítő szerek (például keményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát), valamint nedvesítőszerek (például nátrium-lauril-szulfát). A tabletták ismert módon bevonattal is elláthatók. A készítmények tartalmazhatnak ízesítő-, színezőés/vagy édesítőszereket is a szükségnek megfelelően.

A találmány szerinti készítmények a gyógyszerkészítésben orális adagolásra szolgáló szilárd dózisformák gyártása terén jól ismert szokásos eljárásokkal állíthatók elő. így például a ranitidin-bizmut-karboxilátot és a lúgos sót megfelelő segédanyagokkal elegyíthetjük, és

HU 217 587 Β kívánt esetben granulálhatjuk. Készíthetünk tablettákat például az elegy vagy a granulátum préselésével egy csúszást elősegítő anyag tablettázási segédanyagként való alkalmazásával.

A következő példákban olyan találmány szerinti tablettákat és kapszulákat mutatunk be, amelyek hatóanyaga ranitidin-bizmut-citrát.

A tabletták megfelelő filmképző anyagok felhasználásával, például hidroxi-propil-metil-cellulóz felhasználásával és szokásos eljárások alkalmazásával filmbevonattal láthatók el.

1. példa	mg/tabletta
Hatóanyag Vízmentes nátrium-karbonát	200,0	400,0	800,0
USNF	19,0	25,0	46,0
Mikrokristályos cellulóz Ph. Eur.	149,6	60,0	46,0
Poli(vinil-pirrolidon)	7,6	10,0	18,4
Magnézium-sztearát Ph. Eur.	3,8	5,0	9,2
Préselendő tömeg	380,0	500,0	919,6

A hatóanyagot, a nátrium-karbonátot és a mikrokristályos cellulózt elegyítjük, izopropil-alkoholban készült poli(vinil-pirrolidon)-oldat alkalmazásával granuláljuk, és szárítjuk. A granulumokat magnézium-sztearáttal elegyítjük és megfelelő szerszámok alkalmazásával tablettákká préseljük.

2. példa mg/tabletta

Hatóanyag	400,0	400,0
Nátrium-hidrogén-karbonát USNF	85,0	21,7
Poli(vinil-pirrolidon)	10,0	8,7
Magnézium-sztearát Ph. Eur.	5,0	4,4
Préselendő tömeg	500,0	434,8

A hatóanyagot és a nátrium-hidrogén-karbonátot elegyítjük, poli(vinil-pirrolidon) izopropil-alkoholos oldatának alkalmazásával granuláljuk, és szárítjuk. A granulumokat magnézium-sztearáttal elegyítjük, és megfelelő szerszámok alkalmazásával tablettákká préseljük.

3. példa	mg/tabletta
Hatóanyag	400,0
Vízmentes nátrium-karbonát USNF	2,5
Nátrium-hidrogén-karbonát USNF	22,5
Mikrokristályos cellulóz Ph. Eur.	60,0
Poli( vinil-pirrolidon)	10,0
Magnézium-sztearát Ph. Eur.	5,0
Préselendő tömeg	500,0

Az 1. példában leírt módon tablettákat készítünk azzal az eltéréssel, hogy a nátrium-karbonát mellett nátrium-hidrogén-karbonátot is alkalmazunk.

4. példa mg/tabletta

Hatóanyag 600,0

Vízmentes nátrium-karbonát USNF 36,0

Laktóz 60,0 mg/tabletta

Poli(vinil-pirrolidon) 15,0

Magnézium-sztearát 8,0

Préselendő tömeg 719,0

A hatóanyagot, a nátrium-karbonátot és a laktózt elegyítjük, poli(vinil-pirrolidon) etil-alkoholos oldatának alkalmazásával granuláljuk, és szárítjuk. A granulumokat magnézium-sztearáttal elegyítjük, és megfelelő szerszámok alkalmazásával tablettákká préseljük.

5. példa	mg/tabletta
Hatóanyag	600,0
Nátrium-hidrogén-karbonát USNF	36,0
Laktóz	60,0
Poli(vinil-pirrolidon)	15,0
Magnézium-sztearát	8,0
Préselendő tömeg	719,0

A hatóanyagot, a nátrium-hidrogén-karbonátot és a laktózt elegyítjük, az elegyet poli(vinil-pirrolidon) izopropil-alkoholos oldatának alkalmazásával granuláljuk, majd szárítjuk. A granulumot magnézium-sztearáttal elegyítjük, és megfelelő szerszámok alkalmazásával tablettákká préseljük.

6. példa	mg/tabletta
Hatóanyag	400,0
Vízmentes nátrium-karbonát USNF	2,5
Nátrium-hidrogén-karbonát USNF	22,5
Mikrokristályos cellulóz Ph. Eur.	57,5
Poli(vinil-pirrolidon)	10,0
Magnézium-sztearát	5,0
Szilícium-dioxid	2,5
Töltőtömeg	500,0

A hatóanyagot, a nátrium-karbonátot, a nátrium-hidrogén-karbonátot és a mikrokristályos cellulózt elegyítjük, poli(vinil-pirrolidon) izopropil-alkoholos oldatának alkalmazásával granuláljuk, és szárítjuk. A granulumokat magnézium-sztearáttal és szilícium-dioxiddal elegyítjük, és szokásos kapszulatöltő berendezés alkalmazásával megfelelő méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.

7. példa mg/tabletta

Hatóanyag 400,0

Vízmentes nátrium-karbonát USNF 25,0

Mikrokristályos cellulóz 72,5

Szilícium-dioxid 2,5

Töltőtömeg 500,0

A mikrokristályos cellulózt és a szilícium-dioxidot előkeverékké elegyítjük, majd ezt keveqük a hatóanyaggal és a nátrium-karbonáttal. A kapott elegyet szokásos kapszulatöltő berendezés alkalmazásával megfelelő méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.

8. példa mg/tabletta

Hatóanyag 800,0

Vízmentes nátrium-karbonát USNF 46,0

HU 217 587 Β mg/tabletta

Mikrokristályos cellulóz Ph. Eur. 46,0

Poli(vinil-pirrolidon) 18,4

Magnézium-sztearát 9,2

918^6

A hatóanyagot, a nátrium-karbonátot és a mikrokristályos cellulózt elegyítjük, poli(vinil-pirrolidon) 90:10 arányú izopropil-alkohol/víz elegyben készült oldatának alkalmazásával granuláljuk, és szárítjuk. A granulumot magnézium-sztearáttal elegyítjük, és megfelelő szerszámok alkalmazásával tablettákká préseljük.

9. példa	mg/tabletta
Hatóanyag	750,0
N átrium-karbonát	45,0
Laktóz	78,0
Poli(vinil-pirrolidon)	18,0
Magnézium-sztearát	9,0 900,0

A hatóanyagot, a nátrium-karbonátot és a laktózt elegyítjük, az elegyet poli(vinil-pirrolidon) izopropilalkoholban készült oldatával granuláljuk, és szárítjuk. A granulumot magnézium-sztearáttal elegyítjük, és megfelelő szerszámok alkalmazásával tablettákká préseljük.

Claims (13)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Gyógyászati készítmény orális adagolásra szolgáló szilárd egységdózis formájában, amely ranitidin és bizmut-karbonsav-komplex, ezen belül bizmut-borkősav-komplex vagy bizmut-citromsav-komplex által alkotott sót és egy lúgos sót tartalmaz.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely egységdózisonként 200-800 mg ranitidin-bizmut-karboxilátot tartalmaz.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely 2-20 tömeg% lúgos sót tartalmaz.
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely 2-8 tömeg% lúgos sót tartalmaz.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 50-95 tömeg% ranitidin-bizmut-karboxilátot tartalmaz.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely ranitidinsóként N-{{2-{[[5-[(dimetilamino)-metil]-2-furanil} -metil]]-tio} -etil}} -N’-metil-2nitro-1,1 -eténdiamin-(2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát)-bizmut(3⁺)-komplexet vagy N-{{2-{[[5-[(dimetilamino)-metil]-2-furanil} -metil]]-tio} -etil}} -N ’ -metil-2nitro-1, l-eténdiamin-[R-(R*R*)]-2,3-dihidroxi-butándioát-bizmut(3⁺)-komplexet tartalmaz.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely lúgos sóként karbonát-, hidrogén-karbonát-, citrát-, foszfát- vagy acetátsót tartalmaz.
8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely lúgos sóként egy alkálifém vagy alkáliföldfém karbonátját vagy hidrogén-karbonátját, vagy ezek elegyét tartalmazza.
9. 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely lúgos sóként nátrium-karbonátot és/vagy nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz.
10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely ranitidin-bizmut-karboxilátként N{{2-{[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil]]tio} -etil}} -N ’ -metil-2-nitro-1,1 -eténdiamin-(2-hidroxi1,2,3-propán-trikarboxilát)-bizmut(3⁺)-komplexet, lúgos sóként nátrium-karbonátot tartalmaz.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely tablettává formált.
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy vagy több fiziológiás szempontból elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot is tartalmaz.
13. 13. Eljárás az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a ranitidin-bizmut-karboxilátot és a lúgos sót orális adagolásra alkalmas szilárd egységdózissá formáljuk.