CZ281514B6

CZ281514B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ281514B6
Application number: CZ942097A
Authority: CZ
Inventors: Stephen John Douglas; Colin Roy Heppenstall; Norman Richard Smith
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1992-03-05
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1996-10-16
Also published as: CZ209794A3

Abstract

Řešení se týká farmaceutického prostředku v pevné lékové formě, určené pro perorální podání. Prostředek obsahuje sůl ranitidinu a komplexu vismutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou z kyseliny vinné nebo citronové a mimoto obsahuje alkalickou sůl. Prostředek obsahuje například ranitidinvismutcitrát a uhličitan sodný v tabletové formě. Uvedený prostředek se snáze rozpadá a/nebo rozpouští než prostředky běžného typu.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků, které jako svou účinnou složku obsahuji sůl ranitidinu a komplex vizmutu s karboxylovou kyselinou. Tyto prostředky jsou vhodné pro perorální podání a jsou účinné při antagonizaci H₂-receptorů.

Dosavadní stav techniky

Ve zveřejněné GB patentové přihlášce č. 2220937A se popisují soli, vytvořené mezi ranitidinem a komplexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, zvláště s kyselinou vinnou nebo citrónovou. Uvedené soli mají antagonistický účinek na H₂~receptory a tedy antisekretorický účinek, spojený s ranitidinem, a současně antibakteriální účinnost proti Helicobacter pylori (dříve Campylobacter pylori). Mimoto mají uvedené soli cytoprotektivní vlastnosti a jsou účinné proti pepsinům v lidské žaludeční šťávě, k inhibici dochází zvláště v případě pepsinu 1, což je isoenzym, spojený s tvorbou žaludečních vředů.

Soli, které jsou obsahem uvedené patentové přihlášky, tedy mají zvláště výhodnou kombinaci vlastností pro léčení poruch žaludečního a střevního systému, zvláště vředové choroby a dalších onemocněni žaludku a dvanáctníku, jako je zánět žaludeční slizníce a poruchy trávení nevředové povahy.

Svrchu uvedená GB patentová přihlášky uvádí také farmaceutické prostředky s obsahem soli ranitidinu a komplexu vizmutu a karboxylové kyseliny. Tyto prostředky jsou určeny především pro perorální podání, může jít o tablety, kapsle, roztoky, sirupy, suspenze nebo suché produkty pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným prostředím těsné před použitím.

Jednou z důležitých vlastnosti farmaceutických prostředků v pevné formě pro perorální podání je skutečnost, že se prostředky po spolknutí rozpadají a/nebo rozpouštějí za uvolnění účinné složky. Bylo prokázáno, že rychlost rozpadu a/nebo rozpouštění prostředků, zvláště tablet s obsahem soli typu, popsaného v GB přihlášce č. 2220937A, jako účinné složky, je zvláště v kyselém prostředí možno podstatné zlepšit tak, že se do farmaceutického prostředku jako další složka užije alkalická sůl. Toto opatřeni zvyšuje uvolnění účinné složky z farmaceutického prostředku.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na H₂-receptory a současné s antibakteriálnim účinkem v pevné lékové formě, určené pro perorální podání, který obsahuje 50 až 95 % hmotnostních soli ranitidinu a komplexu vizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou z kyseliny vinné nebo citrónové, a 2 až 20 % hmotnostních alkalické soli ze skupiny uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalických kovů a kovů alkalických zemin, nebo jejich směsí.

-1CZ 281514 B6

Do rozsahu vynálezu spadají také farmaceutické prostředky, obsahující solváty uvedených solí ranitidinu včetně hydrátů.

Solí ranitidinu může být například komplex, označovaný jako N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2-furanyl/methyl/thio/ethyl/-N' -methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin-2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát vismutu (3⁺), který je rovněž znám jako ranitidinvismutcitrát nebo komplex, označovaný jako N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2 -fU£anyl/methyl/thio/ethyl/-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin-/R-(R R )/-2,3-dihydroxybutandikarboxylát vismutu (3⁺), známý také jako ranitidinvismuttartrát. Uvedené soli je možno vytvořit reakcí ranitidnu s příslušným komplexem vismutu s karboxylovou kyselinou, například vismutcitrátem nebo vismuttartrátem.

Zvláště výhodné jsou farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují ranitidinvismutcitrát.

Alkalickou solí může být například uhličitan, hydrogenuhličitan, citrát, fosfát nebo acetát. Výhodné je použití alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku, nebo kovu alkalických zemin, například hořčíku nebo vápníku ve formě uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu, nebo směsí těchto solí. Výhodný je zvláště hydrogenuhličitan a/nebo uhličitan sodný, zejména uhličitan sodný, který je možno použít v bezvodé formě. Příkladem dalších vhodných alkalických solí, které je rovněž možno použít, mohou být uhličitan amonný, octan sodný, citrát sodný, octan draselný, citrát draselný a hydrogenfosforečnan draselný.

Množství ranitidinvismutkarboxylátu v prostředku podle vynálezu se může pohybovat například v rozmezí 150 mg až 1,5 g, s výhodou 200 až 800 mg.

Alkalická sůl může tvořit například 2 až 20 % hmotnostních prostředku podle vynálezu, s výhodou tvoří 2 až 8 % hmotnostních.

Obsah ranitidinvismutkarboxylátu v prostředku podle vynálezu může být například 20 až 95, s výhodou 50 až 95 a zvláště 80 až 95 % hmotnostních.

Výhodný farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje ranitidinvismutcitrát a uhličitan sodný.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou určeny pro použití v lidském i veterinárním lékařství.

Prostředky je možno podávat například jeden až čtyřikrát denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně. Dávka bude záviset na povaze a závažnosti léčeného onemocněni, přičemž je zřejmé, že bude zapotřebí brát ohled také na věk a hmotnost nemocného, jako ve všech případech.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může například mít formu tablety včetně tablet, určených ke žvýkání, měkkých i tvrdých kapslí, prášků nebo granulátů, zvláště výhodné jsou tablety.

Prostředky podle vynálezu je možno připravit obvyklým způsobem při použiti běžných fyziologicky přijatelných nosičů nebo

-2CZ 281514 B6 pomocných látek, jako jsou pojivá, například předem želatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, plniva, jako laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, dezintegrační látky, jako jsou škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, jako laurylsiran sodný. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat látky pro úpravu chuti, barviva a/nebo sladidla.

Prostředky podle vynálezu je možno připravit běžným způsobem, užívaným ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu pevných lékových forem pro perorální podání. Je například možno ranitidinvismutkarboxylát a alkalickou sůl smísit s pomocnými látkami a popřípadě granulovat. Tablety je možno připravit například slisováním směsi nebo granulátu při použiti kluzných látek jako pomocných prostředků pro tabletování.

Praktické provedení vynálezu bude uvedeno v následujících příkladech, které uvádějí složení tablet a kapslí, v nichž je jako účinná složka použit zejména ranitidinvismutcitrát.

Tablety mohou být opatřeny povlakem vhodných materiálů, jako jsou například hydroxypropylmethylcelulóza, při použiti standardních postupů.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

složka		mg/tableta
účinná složka	200,0	400,0	800,0
bezvodý uhličitan sodný USNF	19,0	25,0	46,0
mikrokrystalická celulóza
Ph. Eur.	149,6	60,0	46,0
polyvinylpyrrolidon	7,6	10,0	18,4
stearan hořečnatý Ph. Eur.	3,8	5,0	9,2
hmotnost tablety	380,0	500,0	919,6

Účinná složka, uhličitan sodný a mikrokrystalická celulóza se smísí, smés se granuluje roztokem polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a suší. Přidá se stearan hořečnatý a smés se lisuje na tablety.

Příklad 2 složka mg/tableta účinná složka 400,0 400,0 hydrogenuhličitan sodný USNF 85,0 21,7 polyvinylpyrrolidon 10,0 8,7 stearan hořečnatý Ph.Eur. 5,0 4,4 hmotnost tablety 500,0 434,8

-3CZ 281514 B6

Účinná složka a hydrogenuhličitan sodný se smísí, směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a granulát se usuší. Pak se ke granulátu přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Přiklad 3 složka mg/tableta

účinná složka bezvodý uhličitan sodný USNF hydrogenuhličitan sodný USNF

400,0 2,5 22,5

celulóza Ph.Eur. 60,0

polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý Ph.Eur.	O O o in
hmotnost tablety	500,0

Tablety byly připraveny podle příkladu 1 při použiti směsi uhličitanu a hydrogenuhličitanu sodného místo samotného uhličitanu sodného.

Příklad 4

složka

mg/tableta

účinná složka 600,0 bezvodý uhličitan sodný USNF 36,0

laktóza polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý	60,0 15,0 8,0
hmotnost tablety	719,0

Účinná složka, uhličitan sodný a laktóza se smísí, směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v ethylalkoholu a granulát se suší. Ke granulátu se pak přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Příklad 5 složka mg/tableta

účinná složka hydrogenuhličitan sodný USNF laktóza polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý	600,0 36,0 60,0 15,0 8,0
hmotnost tablety	719,0

-4CZ 281514 B6

Účinná složka, hydrogenuhličitan sodný a laktóza se smisi, smés se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a granulát se suší. Pak se ke granulátu přidá stearan horečnatý a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Příklad 6

složka	mg/kapsle
účinná složka bezvodý uhličitan sodný USNF hydrogenuhličitan sodný USNF	400,0 2,5 22,5

mikrokrystalická celulóza Ph. Eur. 57,5

polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý oxid křemičitý	10,0 5,0 2,5
hmotnost náplně	500,0

Účinná složka, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a mikrokrystalická celulóza se smísí, směs se granuluje při použiti roztoku polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a granulát se suší. Ke granulátu se přidá stearan horečnatý a oxid křemičitý a smés se plní do kapsli z tvrdé želatiny vhodného rozměru při použití běžného zařízení pro plnění kapslí.

Příklad 7

složka	mg/kapsle
účinná složka bezvodý uhličitan sodný USNF mikrokrystalická celulóza oxid křemičitý	400,0 25,0 72,5 2,5
hmotnost náplně	500,0

Mikrokrystalická celulóza a oxid křemičitý se smísí za vzniku předběžné směsi. K této směsi se přidá účinná složka a uhličitan sodný. Výsledná smés se plni do kapslí z tvrdé želatiny vhodného rozměru při použití běžného zařízení pro výrobu kapslí.

Příklad 8

složka	mg/tableta
účinná složka bezvodý uhličitan sodný USNF	800,0 46,0

mikrokrystalická celulóza Ph. Eur. 46,0

polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý	18,4 9,2
hmotnost tablety	918,6

-5CZ 281514 B6

Účinná složka, uhličitan sodný a mikrokrystalická celulóza se smísí a směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu ve směsi isopropylalkoholu a vody v objemovém poměru 90 : 10 a granulát se usuší. Pak se ke granulátu přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Příklad 9

složka	mg/tableta
účinná složka uhličitan sodný laktóza polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý	750,0 45,0 78,0 18,0 9,0

hmotnost tablety

900,0

Účinná složka, uhličitan sodný a laktóza se smísí, směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a granulát se suší. Pak se granulát smísí se stearanem hořečnatým a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na H₂-receptory a současně s antibakteriálním účinkem v pevné lékové formě, určené pro perorální podání, vyznačuj íc í se tím, že obsahuje 50 až 95 % hmotnostních soli ranitidinu a komplexu vizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou z kyseliny vinné nebo citrónové, a 2 až 20 % hmotnostníchalkalické soli ze skupiny uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo jejich směsí.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že v jednotlivé dávce obsahuje 200 až 800 mg ranitidinvizmutkarboxylátu.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 8 % hmotnostních alkalické soli.

4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako sůl ranitidinu obsahuje

N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2-furanyl/methyl/thio/ethyl/-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin-2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát vizmutu (3⁺) nebo

-6CZ 281514 B6

N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2-furanyl/methyl/thio/ethyl/· -N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin-/R-(R*R*)/-2,3-dihydroxybutandikarboxylát vizmutu (3⁺).

5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jako alkalickou sůl obsahuje uhličitan a/nebo hydrogenuhličitan sodný.

6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako ranitidinvizmutkarboxylát obsahuje N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2~furanyl/methyl/thio/ethyl/-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin-2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylátvizmutu (3⁺) a jako alkalickou sůl obsahuje uhličitan sodný.

7. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že ve směsi s účinnou složkou obsahuje alespoň jeden fyziologicky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.