HU182937B - Process for producing new benzodiazepine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű,'új benzopirán-származékok - ahol a képletben R egy - adott esetben 1-4 szénatomos alkanollal észterezett — karboxilcsoportot vagy egy - adott esetben 1—4 szénatomos alkárikarbonsavval észterezett — hidroxi-metil-csoportot jelent,

PhR-CO-NR₃ - általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben hidroxil-, 1—4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,2-feniléncsoportot képvisel,

X jelentése -CO-CR₁ =CR₂ - általános képletű csoport, amelyben

R, és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenil-, piridil-, 1—4 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkanoil-. 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil vagy karboxilcsoportot vagy együttesen 3—5 tagú,

3—5 szénatomos alkiléncsoportot jelent és

R₂ hidroxilcsoportot is képviselhet és R₃ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent előállítására szabad alakban vagy só alakjában. A talál mány tárgyát képezi az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

Az 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoport például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, és butoxi-karbonil-csoport.

A 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például metoxi- vagy etoxi-karbonil-, propoxi-, izopropoxi- vagy butiloxi-karbonil-csoport lehet.

A 3—5-tagú alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, példaképpen megemlítjük a propilén-1,3-, butilén-1,4-, pentilén-1,5- vagy a 2- vagy 3-metil-butilén1,4-csoportot.

Az előzőekre és a következőkre az alábbi érvényes:

Az adott esetben szubsztituált fenil-, valamint az adott esetben szubsztituált benzoilcsoportban vagy benzoil-oxi-csoportban lévő fenilcsoport például egy, adott esetben egyszer vagy többször, például egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport lehet, emellett szubsztituensként főleg i—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatomok, például az alább megnevezett halogénatomok vagy hidroxilcsoport, valamint trifluor-metil-csoport jöhet számításba, ilyen csoport például a fenilcsoport, ο-, m- vagy p-tolil-csoport, ο-, m- vagy p-anizil-csoport, ο-, m- vagy p-klór-fenilcsoport vagy 2,4-, 3,5- vagy 2,6-diklór-fenil-csoport.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, valamint tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, ilyen például a metil-, etil-, propil- vagy n-butilcsoporfi továbbá izopropil-, szekunder- vagy izobutil-csoport.

Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, valamint tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, ilyen például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport.

A 2-5 szénatomos alkanoücsoport például acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport lehet.

A halogénatom például legfeljebb 35-ös atomszámú lehet, például fluor-, klór- vagy brómatom.

Az (I) általános képletű vegyületek — amelyeknek a képletében az R, Rj és/vagy R₂ csoportok karboxilcsoportot jelentenek - sói bázisokkal alkotott sók, elsősorban a megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható sók, például alkálifémsók, alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, továbbá amraó2 niával vagy aminokkal, például 1—4 szénatomos alkilaminokkal vagy hidroxi- (1-4 szénatomosalkil)-amínokkal, így trimetil-aminnal, trietil-aminnal vagy di- vagy tri-(2-hidroxi-etil)-aminnal alkotott sók lehetnek.

A szerkezetileg legközelebb álló, 4-helyzetben szubsztituált 7-karbalkoxi-amino-kumarinokat a 3 008 969 sz. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, ezek textíliák fehérítő szereiként alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Különösen antiallergiás hatásúak, ezt például patkányon mutattuk ki kb. 1—kb. 100 mg/kg dózisban, szájon keresztül történő adagolással, passzív cutan anaphylaxiateszttel (PCA-reakció), amely analóg a Gorse és Blair által az Immunology, 16. kötet, 749. oldalon (1969) leírt módszerrel, emellett a passzív cutan anaphylaxiát Ováry által a Progr. Allergy, 5. kötet, 459. oldalán (1958) leírt módszerrel is előidéztük. A vegyületek gátolják továbbá az immunológiailag indukált hisztaminfelszabadulást, például a Nippostrongylus brasiliensis által in vitro fertőzött patkányok peritonealis sejtjeiben [lásd Dukor et al., Intern. Arch. Allergy, (1976), kinyomtatás alatt]. A vegyületek a különböző bronchokonstrikciós modelleken is nagy -aktivitásúak, amely például kb. 1 — kb. 3 mg/kg intravénás dózistartományban patkányokon az IgE-antitestek által kiváltott bronchokonstrikció és kb. 1 mg/kg intravénás dózistartománytól tengerimalacon az IgG-antitestek által indukált bronchokonstrikció alapján mutathatók ki.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ezért mint az allergiás reakciók gátlói például allergiás megbetegedések, így az asztma, mind az extrinsic, mind az intrinsic asztma, vagy egyéb allergiás megbetegedések, így például a szénaláz, kötőhártya-gyulladás, csalánkiütés és ekcéma kezelésére és megelőzésére használhatók.

A találmány különösen az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében

R_o karboxil-, (2—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-metil- vagy (2—5 szénatomos alkanoiloxi)-metil-csoportot,

Ph’ R_o —CO—NH— általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-,

1— 4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot,

Rí hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoil-,

2— 5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridilcsoportot és

R₂ hidrogénatomot, karboxil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenü- vagy hidroxilcsoportot jelent vagy

R’i és R₂ együttesen tri-, tetra- vagy pentametiléncsoportot képvisel.

A találmány elsősorban az (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében R₃ és R₄ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és az R₆ és R₇ csoportok egyike Ró—CO—NH— általános képletű csoportot - amelyben Ró jelentése karboxilvagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — és a másik hidrogénatomot képvisel.

Az új vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

Eljárhatunk például oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Ph, X

-2182 937 és R₃ a fenti jelentésű — vagy sóját egy R—Y általános képletű vegyülettel — amelynek a képletében R a fenti jelentésű és

Y szabad vagy 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot, egy — adott esetben fenilcsoporttal mono- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal monovagy diszubsztituált — karbamoilcsoportot vagy egy — adott esetben monooxa-, monoaza- vagy monotiaanalóg, 4—7 tagú alkiléncsoporttal diszubsztituált — karbamilcsoportot vagy egy — adott esetben hidrogén-halogeniddel anhidriddé alakított — karboxilcsoportot jelent - vagy annak sójával reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R karboxilcsoportot jelent, 1-4 szénatomos alkanollal észterezzük, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R 1 —4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot jelent, hidrolizáljuk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelynek a képletében Rj és/vagy R₂ 2—5 szénatomos alkanoil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoportot jelent, ezeket a csoportokat termikusán vagy bázikus szerrel lehasítjuk, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett hidroximetil-csoportot jelent, hidrolizáljuk, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R hidroxi-metil-csoportot jelent, 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezzük és/vagy a kapott sóképző vegyületet sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk.

A (II) általános képletű vegyületek sói például azok hidrogén-halogenidjei, így hidro-kloridjai, továbbá azok oxálsavval vagy az oxálsav monoészterével, illetve monoamidjával alkotott sói. Az R—Y általános képletű vegyületek példáiként megnevezzük az R—R általános képletű, szimmetrikus oxálsav-diésztereket, így a di-(rövidszénláncú-alkil)-észtereket, valamint az R—CO—Hal általános képletű, adott esetben észterezett halogén-oxálsavakat, amelyeknek a képletében Hal klór- vagy brómatomot jelent.

A reakciót a szokásos módon, különösen az irodalomból az analóg reakciók esetére leírt módon valósítjuk meg, szükség esetén kondenzálószer jelenlétében, így az oxálsav-észter-halogeniddel vagy oxálsav-amid-halogeniddel történő reakciót például bázikus kondenzálószer, így tercier szerves nitrogénbázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében, vagy egy alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vagy az R—Y általános képletű savval történő reakciót (Y = karboxilcsoport) például egy, a primer keletkező ammóniumsó dehidratálását előidéző kondenzálószer, így egy vízmegkötőszer, például diciklohexil-karbo-diimid vagy egy izonitril, például terc-butilizonitril vagy egy ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy egy savanhidrid, például foszfor-pentoxid jelenlétében és/vagy közömbös oldószerben, így egy N,N-dialkilamidban, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy -acetamidban.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Ph, X és R₃ a fenti jelentésű és R egy — adott esetben 1 —4 szénatomos alkanollal észterezett — karboxilcsoportot jelent és azok sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II’) általános képletű vegyületben amelynek a képletében Ph, X és R³ a fenti jelentésű

Xi egy funkcionálisan átalakított oxalocsoportot jelent, amely funkcionálisan átalakított karboxilcsoportként ciano-, halogén-karbonil-, tri-(l—4 szénatomos alkoxi)-metil-, trihalogén-metil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-metilén-csoportot tartalmaz — az Xi csoportot hidrolízissel

R karboxilcsoporttá, illetve 1-4 szénatomos alkanollal végzett alkoholízissel 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és/vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy más sóvá vagy egy kapott, sóképző vegyületet sóvá alakítunk.

Az ilyen X_t csoportok például hidrolízissel R-COáltalános képletű oxalcsoporttá alakíthatók. A tri-(l—4szénatomos alkoxi)-metil-csoporttal rendelkező Xi csoportok mint funkcionálisan átalakított karboxilcsoportok ezenkívül észterezett, R—CO— általános képletű oxalocsoportokká hidrolizálhatók. A hidrolízist a szokásos módon végezhetjük, szükség esetén bázikus vagy előnyösen savas hidrolizálószer, például egy alkálifém-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vagy előnyösen egy protonos sav, előnyösen egy ásványi sav, például egy hidrogén-halogenid, így sósav, vagy egy szerves karbonsav vagy szulfonsav például ecetsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében.

így például egy tetszés szerinti Xi csoport hidrolízissel, például savas vagy bázikus szer, így egy ásványi sav, például sósav vagy egy alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében szabad oxalocsoporttá alakítható. A reagáltatást szükség esetén poláris oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, ketonban vagy éterben, így etanolban, acetonban vagy dioxánban, és/vagy hűtés vagy melegítés mellett végezzük, például O-tól kb. 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten.

A halogén-karbonil, például klór-karbonil-csoporttal rendelkező Xj csoportok továbbá a szokásos alkoholízissel, azaz egy 1-4 szénatomos alkanollal való kezeléssel észterezett, (1-4 szénatomos alkoxi)-oxalil-csoportokká alakíthatók. Az ilyen csoportok alkoholízisét előnyösen valamilyen bázikus kondenzáló szer, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R karboxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II”) általános képletű vegyületben — amelynek képletében

R₃, Ph és X a fenti jelentésű és

X₂ egy - adott esetben hidráttá vagy egy 1-4 szénatomos alkanollal vagy 2-7 szénatomos alkán-diollal acetállá alakított — glioxiloilcsoportot, egy — adott esetben valamilyen hidrogén-halogeniddel vagy egy 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal éterezett — glikoloilcsoportot jelent - az X₂ csoportot oxidációval R karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttá alakítjuk.

Egy — adott esetben hidráttá alakított — glioxilcsoportot előnyösen az oxidációs reakció folyamán, például egy adott esetben α,/3-helyzetben telítetlen vagy α,β-helyzetben dihidroxilezett elifás vagy aralifás karbonsav acilcsoportjából vagy egy adott esetben egy hidrogén-halogeniddel vagy egy 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett glikoloilcsoportból in situ állítunk elő vagy egy funkcionális származékából, például di-( 1 —4 szénatomos alkil)-, illetve 2-7 szénatomos alkil3

-3182 937 acetáljából szabadítunk fel. Az adott esetben α,/3-helyzet ben telítetlen vagy a,(3-helyzetben dihidroxilezett karbonsavak acilcsoportjai például alkanoilcsoportok, így rövidszénláncú alkanoilcsoport, például acetilcsoportok. az α,/J-helyzetben telítetlen, alifás mono- vagy dikarbonsavak acilcsoportjai például akriloil- vagy krotonilcsoportok vagy az adott esetben funkcionálisan átalakított fumár- vagy maleinsav acilcsoportjai, az a,(3-helyzetben telítetlen aralifás karbonsavak acilcsoportjai, például az adott esetben szubsztituált cinnamoilcsoport vagy az alifás a,(3-dihidroxi-dikarbcnsavaknak, így a boikősavnak vagy azok monofunkcionális karboxil-származékainak, így észtereinek vagy amidjainak az acilcsoportjai. Ahidrogén-halogeniddel észterezett glikoloilcsoportok például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal észterezett ilyen csoportok lehetnek. Az 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett glikoloilcsoportok például ecetsavval észterezett ilyen csoportok lehetnek. Az 1—4 szénatomos alkanolokkal vagy egy 1—4 szénatomos alkándiollal acetállá alakított glioxiloilcsoportok például dimetoxi-, dietoxi- vagy etilén-dioxi-acetil-csoportok. Az 1 —4 szénatomos alkanollal éterezett glikoloilcsoport például rövidszénláncú alkoxi-acetil-csoport.

Az oxidáció a szokásos módon, alkalmas oxidálószerekkel történő reagáltatással végezhető el. Különösen alkalmas oxidálószerek a nehézfémvegyületek, így az ezüstvegyületek, például az ezüstnitrát vagy az ezüstpikolinát, a nehézfémek, például a mangári(IV), a mangánon), a króm(VI) és vas(V^[) oxisavai, vagy a halogének oxisavai, illetve ezek anhidridjei vagy sói, például a krómsav, króm-dioxid, kálium-dikromát, kálium-permanganát, mangán-dioxid, kálium-ferrát, nátrium-jodát, nátrium-peijodát vagy ólom-tetraacetát. Ezekkel az oxidálószerekkel a reagáltatást a szokásos módon végezzük, például közömbös oldószerben, így acetonban, ecetsavban, piridinben vagy vízben vagy egy, előnyösen vizes, közömbös oldószerkeverékben, szobahőmérsékleten vagy szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például kb. O-tól kb. 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Az adott esetben éterezett glikoloilcsoportok adott esetben észterezett oxalocsoportokká történő oxidálása például előnyösen kálium-permanganáttal végezhető vizes piridinben vagy acetonban, szobahőmérsékleten. Az acetálozott glioxiloilcsoportok és az imino-acetilcsoportok eló'nyösen savasan oxidálhatok, például kénsavban káliumdikromáttal. Az α,/3-helyzetben dihidroxilezett alifás karbonsavak alcsoportjait, például a borkősav acilcsoportját előnyösen peijódsawal oxidáljuk, míg a glicilcsoport oxidálásához káliumferrátot használunk alkálikus közegben, például 10 és 13 közötti pH-értéken, vagy szerves ezüstsót, például ezüst-pikolinátot alkalmazunk. Az R— CH=N— általános képletű csoportokat előnyösen szerves persavval, például perecetsawal vagy m-klór-perbenzoesawal oxidáljuk közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban vagy benzolban.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal éterezett, vagy 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett - hidroxi-metil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében

Yx -CR₂=CR, -Y₃, illetve -CO-CR_t =CR₂-Y₄ általános képletű csoportot és

Y₂ hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy — adott esetben helyettesített — benzoiloxicsoportot jelent, vagy

Yx hidrogénatomot, és

Y₂ -0-CR₂ =CRi -Y₃, illetve -O-CO-CRi =CR₂ Y₄ általános képletű csoportot képvisel, vagy Yx -C(O)Y_S általános képletű csoportot és Y₂ -O-C(O)Y₆ általános képletű csoportot jelent, ahol Y₃ karboxil-, ciano-, 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot vagy egy hidrogén-halogeniddel, 1-4 szénatomos alkánkarbonsawal vagy egy adott esetben szubsztituált — benzoesawal anhidriddé alakított karboxilcsoportot képvisel,

Y₄ hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot, halogénatomot vagy egy adott esetben szubsztituált — benzoil-oxi-csoportot jelent, és a —CO—CRií=CR₂—OH, illetve —0—CO— CRi=CR₂—OH általános képletű csoport a —COCHRi -C(O)-R₂, illetve O-CO-CHRj -C(0)-R₂ általános képletű tautomer oxoalakban is előfordulhat, az

Y₅ és Y₆ csoportok egyike —CH₂Ri általános képletű csoportot és a másik R₂ csoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent és

R, Ph, R_1; R₂ és R₃ a fentiekben megadott jelentésű vagy annak sóját intramolekulárisan ciklizáljuk és a kapott, (Γ) általános képletű vegyületben - amelynek a képletében X₃ — C(=Y₀)— CRi=CR₂ — általános képletű csoportot és Y_o iminocsoportot képvisel — az Y_o csoportot oxocsoporttá alakítjuk, szükség esetén a kapott izomerelegyet komponenseire választjuk és kívánt esetben egy vagy több, már említett utólagos lépést végzünk.

Az ásványi savval észterezett hidroxilcsoport például egy hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal vagy - bromiddal vagy egy szerves szulfonsawal észterezett hidroxilcsoport, például metán-, benzol-, p-brómbénzol- vagy p-toluol-szulfonsawal észterezett hidroxilcsoport.

A (IV) általános képletű vegyületek sói különösen az Y₂ helyén fenolos hidroxilcsoportot, az Y₃ és/vagy R helyén karboxilcsoportot, az Y₄ helyén enolos hidroxilcsoportot és/vagy az Y₅ vagy Y₆ helyén Rí —CH₂ -csoportot tartalmazó vegyületek fémsói, így alkálifém-sói, például nátrium- vagy káliumsói.

Az intramolekuláris ciklizálást a szokásos módon, különösen az analóg reakciókra az irodalomban ismertetett módon valósíthatjuk meg, szükség esetén kondenzálószer jelenlétében és/vagy magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján.

A kondenzáló szerek például a szokásos, savas vagy bázikus kondenzálószerek lehetnek. Savas kondenzálószerek például a protonos savak, így a karbonsavak, például az ecetsav vagy triklór-ecetsav, a szerves szulfonsavak, például a benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, p-bróm-benzolszulfonsav vagy metánszulfonsav, vagy főleg az ásványi savak és adott esetben ezek sói, így a sósav, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid, kénsav, kálium-hidrogén-szulfát, foszforsav vagy polifoszforsav vagy savanhidridek, például ecetsavanhidrid, acetilklorid, foszfor-pentoxid vagy foszforoxiklorid, vagy a Lewis-savak, előnyösen a periódusos rendszer 3.,4. és 5. főcsoportjába vagy a 2. mellékcsoportjába tartozó elemek halogenidjei, például fluoridjai, kloridjai vagy bromidjai, így a bór, alumínium, antimon, cink, ón vagy

-4182 937 kadmium fluoridjai, kloridjai vagy bromidjai, például az alumínium-klorid vagy alumínium-bromid, bór-trifluorid, ciúk-klorid vagy antimon-pentaklorid. Bázikus kondenzálószerek például a gyengén vagy mérsékelten bázikus kondenzálószerek, így a karbonsavak alkálifém- vagy ammóniumsói, például a nátrium-acetát, vagy a tercier, szerves nitrogénbázisok, például a piridin vagy a trietilamin, vagy az erősen bázikus kondenzálószerek, így az alkálifémek vagy ezeknek a hidridjei, amidjai, alkoholétjai, szénhidrogén-vegyületei, például a nátrium, kálium, nátrium-hidrid, nátrium-amid, diizopropil-amin-litium, nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy tritil-nátrium.

Közömbös oldószerek például a poláris, inért oldószerek, így a kondenzálószerként említett savak, savanhidridek vagy tercier nitrogénbázisok, alkoholok, például metanol, etanol, glikol, glikol-monometiléter vagy dietilén-glikol-monometiléter, ketonok, például aceton, Ν,Ν-dialkil-karbonsavamidok, például dimetil-formamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, vagy karbonsavak, így 1 —4 szénatomos alkánsavak vagy azok anhidridjei, például ecetsav, ecetsavanhidrid vagy acetil-klorid feleslege.

Valamely (F) általános képletű közbenső termék átalakítását például enyhe hidrolízissel végezhetjük a ciklizálással együtt vagy a ciklizálás után, az utóbbi esetben például egy vizes savoldattal, például sósavoldattal rövid ideig végzett kezeléssel.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint például egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében

Yi —CR₂=CRi—Y₃ általános képletű csoportot,

R₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil-, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy együttesen 3—5 tagú alkiléncsoportot jelent,

Y₂ hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-oxi- vagy — adott esetben szubsztituált - benzoil-oxi-csoportot képvisel és

Y₃ jelentése karboxil-, ciano-, 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxil- vagy 1 —4 szénatomos alkánkarbonsawal, egy - adott esetben szubsztituált benzoesavval vagy hidrogén-halogeniddel anhidriddé alakított karboxilcsoport — szükség esetén savas vagy enyhén-közepesen bázikus kondenzálószer jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek a képletében —OX—OOC— CRi =CR₂ - általános képletű csoportot jelent. Olyan kiindulási anyagok esetén, amelyeknek a képletében Y₃ egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett — karboxilcsoportot képvisel, kondenzálószerként például egy protonos savat, például hidrogén-jodidot, -kloridot vagy -bromidot, kénsavat vagy trifluor-ecetsavat használunk. Ha olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek a képletében Y₂ 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és Y₃ cianocsoportot jelent, a ciklizálást előnyösen valamilyen Lewis-sav, például alumínium-triklorid jelenlétében végezzük, és az elsődlegesen képződött, I’ általános képletű közbenső terméket savas közegben feldolgozva hidrolizáljuk.

A találmány szerinti eljárás egy másik, előnyös foganatosítási módja szerint például egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében

Yi —COCHRi—CO—R₂— általános képletű csoportot és Y₂ hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy Yi —OCR₂ =CRi -Y₃ általános képletű csoportot és Y₂ hidrogénatomot jelent és

R₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy az Rj csoporttal együtt

3-5 tagú alkiléncsoportot alkot és

Y₃ egy - adott esetben 1-4 szénatomos alkanollal észterezett vagy egy hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal anhidriddé alakított — karboxilcsoportot jelent savas kondenzálószer jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, amelynek a képletében -XO- egy -COCR₁=CR₂O- általános képletű csoportot képvisel. Ha kiindulási anyagként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében Yi —0— CR₂ =CRi —Y₃ általános képletű csoportot jelent és Y₃ egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett — karboxilcsoportot képvisel, kondenzálószerként előnyösen valamilyen ásványi savat, például kénsavat vagy polifoszforsavat, hidrogén-jodidot vagy hidrogénbromidot alkalmazunk ecetsavban, vagy valamilyen savanhidridet, például foszfor-pentoxidot vagy acetil-kloridot, ha pedig kiindulási anyagként olyan vegyületet használunk, amelynek a képletében Yi —0—CH₂=CRi — Y₃ általános képletű csoportot és Y₃ halogén-, így klór-karbonil-csoportot jelent, kondenzálószerként előnyösen valamilyen Lewis-savat, például alumínium-trikloridot alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy olyan (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk, amelynek a képletében

Y_t — COY5 általános képletű csoportot,

Y₂ —OCOYe általános képletű csoportot,

Y₅ -CH₂ Rí általános képletű csoportot,

Y₆ R₂ csoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és

R₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Ha kiindulási anyagként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek a képletében Y₆ 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében -OX- egy —0C0CR!=C(0H)— általános képletű csoportot jelent, míg olyan kiindulási anyagok alkalmazásakor, amelyeknek a képletében Y₆ R₂ csoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyeknek a képletében —OX— egy —0CR₂ =CRi —CO— általános képletű csoportot képvisel. A reagáltatást előnyösen valamilyen bázikus kondenzáló szer jelenlétében végezzük; olyan kiindulási anyagok alkalmazásakor, amelyeknek a képletében Y₆ R₂ csoportot jelent, előnyösen egy gyengén-közepesen erős, bázikus kondenzálószer, így egy alkálifém-karboxilát, például nátrium-acetát jelenlétében, és olyan kiindulási anyagok esetén, amelyeknek a képletében Y₆ 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, erősen bázikus kondenzálószer, például nátrium, nátrium-hidrid vagy nátrium-etilát jelenlétében.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módon valamely másik, (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

így például egy szabad R karboxilcsoportot a szokásos módon, például egy, adott esetben egy — adott esetben szubsztituált — aril- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált diazo-(rövidszénlácú)-alkánnal vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-oxónium-, tri-(rövidszénláncú)-alkilkarboxónium- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-karboxóniumsóval, így hexaklór-antimonáttal vagy hexafluor5

-5182 937 foszfáttal történő reagáltatással, vagy főleg a megfelelő alkohollal vagy a megfelelő alkohol vagy egy abból származó olefin valamilyen reakcióképes származékával, így egy karbonsav-, foszforossav-, kénessav- vagy szénsavészterrel, például rövidszénláncú alkánkarbonsav-észterrel, tri-(rövidszénláncú)-alkil-foszfittal, di-(rövidszénláncú)alkil-szulfittal vagy pirokarbonáttal, vagy egy ásványi sav- vagy szulfonsavészterrel, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid- vagy kénsav-, benzolszulfonsav-, toluolszulfonsav vagy metánszulfonsavészterrel, egy észterezett R karboxilcsoporttá alakíthatunk.

A megfelelő alkohollal történő reagáltatást előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezhetjük, így egy protonos sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, bórsav, benzolszulfonsav és/vagy toluolszulfonsav vagy egy Lewis-sav, például bórtrifluoridéterát jelenlétében, közömbös oldószerben, különösen a felhasznált alkohol feleslegében, és szükség esetén vízmegkötőszer jelenlétében, és/vagy a reakció során képződő víz desztillációs, például azeotrop desztillációs eltávolítása közben és/vagy magasabb hőmérsékleten.

A megfelelő alkohol reakcióképes származékával történő reagáltatást a szokásos módon valósíthatjuk meg egy karbonsavészterből, foszforossavészterből, kénessavészterből vagy szénsavészterből kiindulva, például savas katalizátor jelenlétében, így a fentiekben felsorolt katalizátorok egyikének jelenlétében, közömbös oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, vagy a felhasznált alkoholszármazék vagy a megfelelő alkohol feleslegében, szükség esetén például a reakció során képződő víz azeotrop ledesztillálása közben, Ásványi savészterből vagy szulfonsavészterből kiindulva az észterezendő savat előnyösen valamely só alakjában, például nátrium- vagy káliumsó alakjában adagoljuk be, és szükség esetén bázikus kondenzálószer, így egy szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid vagy kalcium-karbonát vagy egy tercier, szerves nitrogénbázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében és/vagy közömbös oldószerben, így a fenti említett tercier nitrogénbázisok egyikében vagy poláris oldószerben, például dimetil-formamidban és/vagy magasabb hőmérsékleten dolgozunk.

Az olefinnel történő reagáltatást például savas katalizátor jelenlétében, így egy Lewis-sav, például bór-trifluorid, egy szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, vagy főleg bázikus katalizátor, például nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezhetjük, előnyösen közömbös oldószerben, így éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban.

A szabad karboxilcsoport fentiekben leírt, észterezett R karboxilcsoporttá történő átalakítását úgy is megvalósíthatjuk, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R karboxilcsoportot jelent, először a szokásos módon egy reakcióképes származékká, például egy foszfor- vagy kén-halogeniddel, például foszfor-trikloriddal vagy -bromiddal, foszfor-pentakloriddal vagy tionil-kloriddal savhalogeniddé, vagy egy megfelelő alkohollal vagy aminnal egy reakcióképes észterré, azaz elektronvonzó szerkezetű észterré, így fenollal, tiofenollal, p-nitro-fenollal vagy ciano-metil-alkohollal képezett észterré vagy egy reakcióképes amiddá, például az imidazolból vagy 3,5-dimetil-pirazolból levezetett amiddá alakítunk, majd az így kapott, reakcióképes származékot a szokásos módon, például az alábbiakban az észterezett R karboxilcsoportok átészterezé6 sére leírt módon, megfelelő alkohollal a kívánt R csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk.

Egy észterezett R karboxilcsoportot a szokásos módon, például hidrolízissel, katalizátor, például bázikus vagy savas szer, így erős bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy egy ásványi sav, például sósav, kénsav, vagy foszforsav jelenlétében szabad R karboxilcsoporttá vagy például ammóniával vagy a megfelelő, legalább egy hidrogénatomot tartalmazó aminnal amidált R karboxilcsoporttá alakíthatunk.

Továbbá valamely észterezett R karboxilcsoport a szokásos módon, például egy megfelelő alkohol fémsójával, így nátrium- vagy káliumsójával, vagy magával a megfelelő alkohollal reagáltatva, katalizátor, például egy erős bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy egy erős sav, így egy ásványi sav, például sósav, kénsav vagy foszforsav vagy egy szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy egy Lewis-sav, például bór-trifluorid-éterát jelenlétében, valamely másik észterezett R karboxilcsoporttá átészerezhető.

Valamely amidált R karboxilcsoport a szokásos módon, például hidrolízissel, katalizátor, például egy erős bázis, így egy alkálifém- vagy egy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát, vagy egy erős sav, így egy ásványi sav, például sósav, kénsav vagy foszforsav jelenlétében szabad R karboxilcsoporttá alakítható át.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületben adott esetben az észterezett vagy éterezett R₂ hidroxilcsoportok egymásba szintén átalakíthatok.

így például egy szabad R₂ hidroxilcsoport egy, előnyösen funkcionálisan átalakított karbonsavval történő reagáltatással, így rövidszénláncú alkánkarbonsawal, például ecetsavval történő reagáltatással egy karbonsavval észterezett Rj és/vagy R₂ hidroxilcsoporttá észterezhető, vagy éterező szerrel történő reagáltatással, például egy rövidszénláncú alkilezőszerrel történő reagáltatással egy éterezett hidroxilcsoporttá, például Rí és/vagy R₂ rövidszénláncú alkoxicsoporttá éterezhető.

Egy funkcionálisan átalakított karbonsav lehet például egy anhidrid, így szimmetrikus anhidrid, vagy egy hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-b romiddal képzett anhidrid, egy reakció képes észter, azaz egy elektronvonzó szerkezetű észter, például egy rövidszénláncú alkánkarbonsavfenilészter, -(p-nitro)fenilészter vagy -ciánmetilészter, vagy egy reakcióképes amid, például egy N-(rövidszénláncú alkanoil)-imidazol vagy -3,5-dimetil-pirazol.

Éterező szerek lehetnek például a reakcióképes, észterezett alkoholok, így egy ásványi savval, például hidrogén-jodiddal, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy szerves szulfonsavakkal, például p-toluol-szulfonsawal, p-brómbenzol-szulfonsawal, benzolszulfonsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval vagy eténszulfonsawal, illetve fluorszulfonsawal észterezett alkoholok, valamint a diazoalkánok. Éterező szerként különösen a rövidszénláncú alkil-kloridok, -jodidok, -bromidok, például a metil-jodid, di-(rövidszénláncú alkil)-szulfátok, például a dimetil- vagy dietil-szulfát, vagy a metil-fluor-szulfonát, rövidszénláncú alkilszulfonátok, így a rövidszénláncú alkilszulfonátok, például metil-, p-toluol-, -ρ-bróm-benzol-, -metán- vagy etánszulfonátok, valamint a diazoalkánok, például a diazometán nevezhetők meg.

-6182 937

Az előnyösen funkcionálisan átalakított savakkal, illetve éterezőszerekkel, például az előzőekben említettekkel történő reagáltatás a szokásos módon valósítható meg, a diazoalkánnal történő reagáltatás például egy közömbös oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban, vagy reakcióképes észterezett alkoholok felhasználása esetén például egy bázikus kondenzálószer, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid vagy -karbonát, vagy tercier vagy kvaterner nitrogénbázis, például piridin, α-pikolin, kinolin, trietil-amin, vagy tetraetil- illetve benzil-trietil-ammónium-hidroxid, és/vagy egy, a mindenkori reakcióhoz szokásos oldószer jelenlétében, amely lehet az észterezésre felhasznált funkcionális savszármazék feleslege is, például egy rövidszénláncú alkánsavanhidrid vagy -klorid feleslege, vagy az éterezéshez felhasznált rövidszénláncú alkilhalogenid vagy -szulfát feleslege, és/vagy egy bázikus kondenzálószerként felhasznált tercier nitrogénbázis, például trietil-amin vagy piridin feleslege, szükség esetén magasabb hőmérsékleten. Ajánlatos a metilezést metiljodiddal végezni amilalkohol (kálium-karbonát jelenlétében, forrásponton, valamint az acilezést rövidszénláncú alkánkarbonsav-anhidriddel 50—150 °C-on, vagy rövidszénláncú alkanoil-kloriddal piridinben vagy piridin) trietilamin elegyben -20 és +100 °C között.

Megfordítva, az éterezett vagy főleg az észterezett R₂ hidroxilcsoport is a szokásos módon, például egy savas szer, így egy hidrogén-halogenid, például hidrogén-jodid jelenlétében, közömbös oldószerben, például etanolban vagy ecetsavban hidroxilcsoporttá alakítható.

Továbbá, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek R₂ és/vagy főleg R_t acilcsoportja hidrogénre cserélhető. így egy R₂ és/vagy főleg Rj karboxilcsoport a szokásos módon, például termikusán dekarboxilezhető, vagy egy karbonsav R_x acilcsoportja a szokásos módon, így bázikus szerek, például alkáliák, így hígított nátrium-hidroxid-oldat vagy főleg nátrium-karbonát-oldat, előnyösen kb. 5%-os nátrium-karbonát-oldat segítségével lehasítható.

Az új vegyületek a kiválasztott kiindulási anyagok és munkamódszerek szerint a lehetséges izomerek egyikének alakjában vagy mint izomer keverékek lehetnek jelen, például az X orientációjának megfelelő izomerekként, továbbá az aszimmetrikus szénatomok számától függően tisztán optikai izomerekként, így antipódokként vagy ízomerkeverékekként, így racemátokként, diasztereoizomerkeverékekként vagy racemátkeverékekként.

A kapott, az X orientációjától függő izomerkeverékek, a diasztereomerkeverékek és a racemátkeverékek az alkotórészek különböző fizikai—kémiai tulajdonságai alapján ismert módon tiszta izomerekké, diasztereomerekké vagy racemátokká választhatók szét, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással.

Továbbá a kapott racemátokat ismert módszerekkel optikai antipó dókra bonthatjuk, például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy egy savas végterméknek egy, a racém savval sót képző, optikailag aktív bázissal történő reagáltatásával, és az így kapott sók diasztereomerekké történő szétválasztásával, valamint például különböző oldhatóságuk alapján végezhetünk, a diasztereomerekből az antipódok megfelelő szerekkel szabaddá tehetők. Előnyösen a két antipód közül a hatékonyabbakat különítjük el.

A kapott, (I) általános képletű szabad vegyületek, például azok, amelyekben R, Rí és/vagy R₂ karboxilcsoportot jelent, önmagában ismert módon sóvá alakíthatók, többek között egy bázissal vagy egy alkalmas karbonsavsóval történő kezeléssel, rendszerint oldószer vagy hígítószer j elenlétében.

A kapott sók önmagában ismert módon szabad vegyületekké alakíthatók, például egy savas reagenssel, így egy ásványi savval történő kezeléssel.

A vegyületek, beleértve a sókat is, hidrát alakjában is előállíthatok, vagy a kristályosításra felhasznált oldószert megköthetik.

A szabad alakban lévő új vegyületek és ezeknek sói közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és az alábbiakban a szabad vegyületek és ezeknek sói alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló, találmány szerinti ciklizálást, amelynek a képletében

R, R!, R_s, Ph és X a fenti jelentésű és

R₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy is megvalósíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R, R₃ és Ph a fenti jelentésű,

Y₇ hidrogénatomot, fenil-, piridil-, 1—4 szénatomos alkil- R₂ csoportot vagy egy 1-4 szénatomos alkanollal éterezett vagy egy 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett hidroxilcsoportot jelent és

Y₈ egy - adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal éterezett, 1—4 szénatomos alkánkarbonsawal észterezett vagy egy sóalakban levő — hidroxilcsoportot képvisel, egy

Rí —CH₂ —COOH általános képletű vegyülettel — amelynek a képletében R_t a fenti jelentésű és a karboxilcsoport adott esetben egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsawal vagy egy hidrogén-halogeniddel anhidriddé van alakítva vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal észterezve van - kondenzáló körülmények között ciklizálunk. Ennek során közbenső termékként (IV) általános képletű vegyület, például egy olyan (IV) általános képletű vegyület keletkezik, amelynek a képletében Yi egy — adott esetben észteralakban levő —

-CR₂=CRi —COOH általános képletű csoportot és

Y₂ Y₈ csoportot jelent, vagy

Yi C0Y₇ általános képletű — COY₅ csoportot és Y₂ —OOC—CH₂Ri általános képletű -OOCY₆ csoportot jelent,

R₂ és R₇ a fenti jelentésű, amelyet a reakció körülményei között ciklizálunk. Az említett kondenzálást a szokásos módon végezzük. Ha egy Rí CH₂ COOH általános képletű sav anhidridjéből indulunk ki, amelynek a képletében Rí hidrogénatomot, fenil-, piridil- vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, előnyösen annak egy szimmetrikus anhidridjéből, a kondenzálást előnyösen egy karbonsav alkálifém-, például nátriumsójának vagy ammóniumsójának, például nátrium-acetátnak vagy az alkalmazott anhidridnek megfelelő sav nátriumsójának a jelenlétében végezzük, előnyösen valamilyen karbonsavban, például az alkalmazott sónak vagy anhidridnek megfelelő savban vagy egy savanhidridben, például az alkalmazott anhidrid feleslegében mint oldószerben. Ha az R_tCH₂COOH általános

-7182 937 képletű sav észteréből indulunk ki, amelynek a képletében Rí a fenti jelentésű, a reagáltatást előnyösen valamilyen alkálifém vagy alkálifém-alkoholát, például nátrium vagy nátrium-metanolát jelenlétében végezzük, szükség esetén az alkalmazott észter feleslegében vagy a megfelelő alkoholban. Az olyan savkomponenst, amelynek a képletében Rí karboxilcsoportot vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, például diészter, így di-(l—4 szénatomos alkil)-, például dietil-észter alakjában adagoljuk be, és a kondenzálást szükség esetén bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük, amely egyidejűleg oldószerként is szolgál, előnyösen szekunder vagy tercier szerves nitrogénbázis, például piperidin, piridin vagy kinolin jelenlétében.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében

R, R₃ Ph és X a fenti jelentésű és

Rí és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenil-, piridil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy azok sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R, Rj, R₃ és Ph a fenti jelentésű - az R₂ -COOH általános képletű, savhalogenidként vagy szimmetrikus anhidridként jelenlévő savval ciklizálunk kondenzáló körülmények között. A reagáltatást például valamilyen bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük, savhalogeniddel való reagáltatás esetén például egy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében, acetonban és egy szimmetrikus savanhidriddel való reagáltatás esetén például egy alkálifém- vagy ammónium-karboxilát, például nátriumacetát jelenlétében, vagy az alkalmazott anhidridnek megfelelő sav nátriumsóját kondenzáljuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek a képletében —OX— egy —C-CR₂=CRi-CO- általános képletű csoportot jelent, és Rí és R₂ a fenti jelentésű, vagy Rí egy R₂ CO- általános képletű csoportot jelent. Ekkor intermedierként egy (IV) általános képletű vegyület képződik, amelyben Yi egy —COCH₂Ri általános képletű -COY_S csoportot és Y₂ egy -COCR₂ általános képletű -ΟΟΟΥβ csoportot jelent, amelyet adott esetben a -COCH₂Ri általános képletű csoport, például egy —COCH₃ képletű csoport —CO—CHRi—CO—R₂, például —COCH₂COR₂ általános képletű csoporttá való előzetes acilezése után a találmány szerint ciklizálunk. Ha valamely adott esetben anhidrid alakban jelenlévő R₂COOH általános képletű savval történő reagáltatás helyett a szokásos módon, például egy alkálifém, így nátrium vagy egy megfelelő alkoholát, így nátrium-etilát jelenlétében egy szénsavdiészterrel, például dietilkarbonáttal végezzük a reakciót, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben —OX— egy —OOC—CR!=C(OH)— általános képletű csoportot jelent és a képletben lévő Rí a fenti jelentésű. Ekkor intermedierként olyan (IV) általános képletű vegyület keletkezik, amelyben Y₃ egy —COCH₂Rj általános képletű -COY5 csoportot jelent, és Y₂ éterezett karboxil-oxicsoportot jelent, ezt a reakció körülményei között a találmány szerinti eljárással ciklizáljuk.

A találmány szerinti ciklizálási módszer egy másik változatában például egy (VII) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R, R₃ és Ph a fenti jelentésű — erősen savas kondenzálószer vagy egy Lewis-sav jelenlétében egy R₂CO—CHRj —COOH általános képletű sav 1—4 szénatomos alkilészterével ciklizálunk, ahol a képletben Rí ésR₂ a fenti jelentésű.

A reagáltatást erősen savas kondenzálószer, így egy ásványi sav, például kénsav, hidrogén-klorid, hidrogénbromid, foszforsav vagy polifoszforsav vagy egy protonmentes savas kondenzálószer, így egy szervetlen savanhidrid, például foszfor-pentoxid vagy foszfor-oxiklorid vagy egy Lewis-sav, például alumínium-triklorid jelenlétében végezzük. Ekkor intermedierként legalább egy, (IV) általános képletű vegyület keletkezik, például olyan vegyület, amelyben Yi egy —COCHRi —C(O)R₂— általános képletű csoportot, vagy egy észteralakban jelenlevő -CR₂(OH)-CHRj - COOH, illetve CR₂=CRj —COOH általános képletű csoportot és Y₂ hidroxilcsoportot jelent, és/vagy egy olyan vegyület, amelyben Yi egy észteralakban jelenlevő —OCR₂=CR! —COOH általános képletű csoportot és Y₂ hidrogénatomot jelent, amelyet a reakciókörülményei között ciklizálunk. Ekkor a kapott, az X orientációjától függő izomerek mennyiségi arányait az RCON—R₃- általános képletű csoportnak a hidroxilcsoporthoz viszonyított helyzete, a Ph csoport további szubsztituenseinek természete és helyzete és a reakciófeltételek határozzák meg. Az RCON—R₃— általános képletű csoport metahelyzete és további elektrontadó, meta-helyzetű szubsztituensek, például rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport vagy halogénatom és az enyhe reakcióközeg, például kénsav/ecetsav, az olyan izomerek keletkezésének kedvez, amelyekben —OX— egy —CR₂ =CRi -COO— általános képletű csoportot jelent. Ezen feltételek hiánya és/vagy erősen savas kondenzálószer, így Lewis-sav, például alumínium-triklorid vagy szervetlen savanhidridek, például foszfor-oxi-klorid, foszfor-pentaklorid, vagy foszfor-pentoxid alkalmazása ezzel szemben az olyan izomerek képződésének kedvez, amelyben —OX- egy —CO—CRi =CR₂ 0— általános képletű csoportot jelent.

A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha ezek újak, önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő.

így a (II) általános képletű kiindulási anyagok úgy állíthatók elő, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületben, amelyben Ph és X a fenti jelentési és R” nitroesoportot, vagy egy, az RC0NR₃- általános képletű csoporttól eltérő, acilezett aminocsoportot jelent, az R” nitroesoportot a szokásos redukcióval, például katalitikusán, vagy egy fémmel és egy savval, például vassal és sósavval, vagy nátriumszulfittal történő redukcióval, vizes ammóniában, primer aminocsoporttá, vagy egy acilezett R” aminocsoporttá alakítjuk át a szokásos hidrolízissel, előnyösen egy sav, így egy ásványi sav, például sósav vagy kénsav, vagy egy anorganikus bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében. Az először képződött primer aminocsoport könnyen —NHR₃ általános képletű csoporttá alkilezhető, például, rövidszénláncú alkil-halogeniddel.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatok továbbá úgy, hogy valamely (Ilb) általános képletű vegyületet egy R₂C0CHRiC00H általános képletű sav észterével, vagy valamely (IIc) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R’” hidrogénatomot, vagy egy —NHR₃ általános képletű csoportot vagy R” csoportot jelent egy R₂ COOH általános képletű sav anhidridjével, például karbonsavval vagy sósavval előállított anhidridjével kondenzáljuk, az R’” hidrogénatomot a szokásos nitrálással nitrocsoportra cseréljük, a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, és szükség esetén az acil-amínocsoportot aminocsoporttá hidrolizál-8182 937 juk és/vagy az aminocsoportot -NHR₃ csoporttá alkilezzük.

Ekkor a szokásos módon, valamely (Ilb) általános képletű vegyületekből kiindulva, például egy erősen savas kondenzálószer, így egy ásványi sav, például kénsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, vagy polifoszforsav, vagy egy protonmentes savas kondenzálószer, így egy savanhidrid, például foszfor-pentoxid vagy foszforoxi-klorid, vagy egy Lewis-sav, például alumínium-triklorid jelenlétében dolgozunk, vagy valamely (IIc) általános képletű vegyületből kiindulva egy bázikus kondenzálószer, például egy alkálifém-karboxilát, így nátriumacetát jelenlétében, egy anhidrid feleslegében, vagy kálium-karbonát jelenlétében acetonban dolgozunk. Analóg módon állíthatók elő az előzőekben kiindulási anyagként megnevezett (Ila) általános képletű vegyületek is.

A kiindulási anyagként megnevezett, (IP) és (II”) általános képletű vegyületek legnagyobbrészt újak. Ezek egyrészt az (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatók kiindulási anyagként, másrészt további előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. így azok a (II”) általános képletű vegyületek, amelyekben X₂—NR₃ - valamely, adott esetben észterezett vagy éterezett glikoloilaminocsoportot jelent, ugyanolyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a megfelelő (I) általános képletű vegyületek, hatáserősségük is hasonló.

A találmány tárgyát képezi ennek megfelelően a (II”) általános képletű vegyületek — ahol a képletben X₂ NR₃— egy adott esetben éterezett vagy egy karbonsavval észterezett glikoloil-csoportot jelent — az előállítási eljárása is.

A kiindulási anyagként megnevezett (IP) és (II”) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő, előnyösen úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely savaddiciós sóját egy megfelelő savval, például az X[-OH, (Illa), illetve X₂ — OH(IIIb) általános képletű savval, vagy ennek valamely funkcionális származékával reagáltatjuk és kívánt esetben az így kapott vegyületet, amelynek a képletében R 1—4 szénatomos alkánkarbonsawal észterezett hidroxi-metil-csoportot jelent, hidrolizáljuk, vagy a kapott olyan vegyületet, amelynek a képletében R hidroxi-metil-csoportot jelent, 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezzük.

A (Illa), illetve (111b) általános képletű savak funkcionális származékai főleg észterezett, amidéit vagy anhidriddé alakított karboxilcsoportok, így rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, adott esetben szubsztituált karbamilesoport, például karbamilcsoport vagy imidazol-1-karbonücsoport, vagy halogén-karbonilcsoport, például klór- vagy bróm-karbonil-csoport, vagy egy —CON₃ vagy — CON^ Haláltalános képletű csoportot tartalmazó savszármazékok. A (Illa), illetve a (Illb) általános képletű savak és ezek funkcionális származékainak a példáiként az alábbiakat nevezzük meg: (Illa) általános képletű savak funkcionális származékai: az oxalil-halogenidek, így az oxalil-klorid vagy oxalil-bromid, a tri-(rövidszénláncú alkoxi)- és dihalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-ecetsav-(rövidszénláncú alkil)-észterek, így az oxálsav-tetraetilészter vagy diklór-oxálsav-dietilészter, az oxálsav-imino-dialkilészterek, így az oxálsav-monoiminodietüészter vagy oxálsav-diimino-dietilészter, az oxálsavamidinek, így az N-(rövidszénláncú alkil)-oxálsav-észteramidinek, az oxálsav-ditio-(rövidszénláncú alkil)-észterek, így az oxálsav-ditio-dimetilészter, a ciano-formilklorid vagy cianogén, és a (Illb) általános képletű savak és ezeknek funkcionális származékai: a glikolsavak, és ezek rövidszénláncú alkilészterei, illetve a megfelelő lak.tidok, mono- vagy di-(rövidszénlátú alkoxi)-ecetsav-(rövidszénláncú alkil)-észterek, így az -etilészterek, például az etoxi-ecetsav-etilészter vagy dietoxi-ecetsav-etüészter, a halogén-ecetsav-anhidridek, így a kíórecetsavanhidrid, vagy klór-acetil-klorid, és a borkősav, illetve a 2,3-diacetoxi-borostyánkősav-anhidrid, továbbá a cinnamoil-klorid, acetil-klorid és glicin.

A (II) általános képletű vegyületek (Illa), Uletve (Illb) általános képletű savakkal és ezeknek származékaival történő reagáltatása a szokásos módon történhet, például egy vízmegkötőszer, így egy savanhidrid, például foszfor-pentoxid vagy diciklohexil-karbo-diimid jelenlétében, vagy egy savas vagy bázikus kondenzálószer, így egy ásványi sav, például sósav vagy egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy egy szerves nitrogénbázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Savanhidriddel vagy savkloriddal történő reagáltatásnál kondenzálószerként előnyösen egy szerves nitrogénbázist használunk. A karbonsavval történő reagáltatást előnyösen egy vízmegkötőszer jelenlétében végezzük. Szükség esetén közömbös oldószerben dolgozunk, normál hőmérsékleten, vagy pedig hűtés vagy melegítés mellett, például körülbelül 0°C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, zárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogéngáz atmoszférában.

Azok a (II”) általános képletű vegyületek, amelyekben X₂ glioxüoilcsoportot jelent, előállíthatók továbbá úgy is, hogy egy megfelelő halogén-acetil-vegyületet, így egy bróm-acetil-vegyületet előnyösen vizes alkoholban hexametilén-tetraminnal melegítünk, vagy ezüst-tetrafluor-boráttal dimetil-szulfoxidban oxidálunk. Egy klóracetil-vegyület is hasonlóképpen oxidálható káliumdikromáttal hexametil-foszforsav-triamidban diciklohexil-18-korona-6-éter jelenlétében. Azok a (II”) általános képletű vegyületek, amelyekben X₂ egy iminoacetil-csoportot, például adott esetben szubsztituált benzil-imino-acetü-csoportot jelent, a megfelelő glicilvegyületekből kiindulva is előállíthatók úgy, hogy ezeket a megfelelő karbonil-vegyülettel, például benzaldehiddel reagáltatjuk és az így kapott közbenső terméket, például a benzilidén-glicil-vegyületet, előnyösen a reakció körülményei között, átrendezzük.

Funkcionálisan átalakított karboxilcsoportként az imino-éter-csoporttal rendelkező, funkcionálisan átalakított oxalocsoportok a megfelelő ciano-karbonilvegyületekből kiindulva a megfelelő alkohollal, például amino(rövidszénláncú)-alkanollal történő reagáltatással is előállíthatók.

Azok a (II”) általános képletű vegyületek, ahol X₂ valamely adott esetben éterezett vagy egy karbonsavval észterezett glikoloilcsoportot jelent, előállíthatók továbbá úgy is, hogy egy (IP) általános képletű vegyületben, amelyben X₂ a kívánt X₂ általános képletű csoporttá alakítható csoportot jelent, az X₂ csoportot a kívánt, X₂ általános képletű csoporttá alakítjuk és kívánt esetben az így kapott vegyületet egy másik, olyan (II”) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben X₂ a kívánt X₂ általános képletű csoportot jelent.

Egy X₂ általános képletű csoporttá átalakítható csoport például az olyan X) általános képletű csoport, amely

-9182 937 egy, adott esetben karbonsavval észterezett glikoloilcsoporttól eltérő, észterezett glikoloilcsoportot, például egy ásványi sa al, így egy hidrogén-halogeniddel észterezett glikoloil-csoportot, így klór-acetil- vagy bróm-acetil-csoportot jelent. Az ilyen X; csoport hidrolitikusan, például egy bázikus hidrolizálószer, így nátrium-hidroxid jelenlétében glikoloilcsoporttá alakítható, vagy egy megfelelő alkohol, illetve megfelelő karbonsav sójával, így alkálifémsójával, például nátriumsójával történő reagáltatással éterezett, illetve karbonsavval észterezett glikoloil-csoporttá alakítható.

További, Rí általános képletű csoporttá átalakítható X₂ csoportok az olyan, X₂ általános képletű csoportok, amelyek egy redukcióval glikoloilcsoporttá átalakítható csoportot, így adott esetben hidratált glioxiloilcsoportot jelentenek. Ez a reakciófeltételek között, például adott esetben só alakban, így nátriumsó alakban vagy egy anhidrid- vagy észteralakban, így mint oxalil-halogenid, például oxalil-klorid vagy oxalil-bromid, vagy difenilfoszforsavval alkotott vegyes anhidrid, vagy rövidszénláncú alkilészter-alakban, például metilészter alakban vagy izopropilészter alakban jelenlevő oxalocsoporttól képezhető. Ezeknek a csoportoknak redukciója a szokásos módon történhet. Oxalil-halogenidből kiindulva előnyösen, például hordozóra, így bárium-szulfátra felvitt palládiummal, szükség esetén kéntartalmú Co-katalizátor, így tiokarbamid jelenlétében katalitikusán aktivált hidrogént használunk. A difenil-foszforsavval készített anhidrideket előnyösen nátriumboranát feleslegével redukáljuk. A sóalakban jelenlevő oxalocsoportokat előnyösen boránnal, így diboránnal vagy borán-éterkomplexszel, például boránnal tetrahidroíuránban redukáljuk, míg az észteralakban jelenlevő oxalocsoportokat előnyösen nátrium-anilino-bórhidriddel redukáljuk, ez nátriumbórhidrid és acet-anilid piridinben történő reagáltatásával állítható elő.

A (II”) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá az előzőekben leírt, az (I) általános képletű vegyületeket eredményező ciklizálási módszerrel teljesen analóg módon úgy, hogy egy (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű kiindulási anyagból indulunk ki, ahol a képletben a Ph csoport az R—C(=O)—NR₃ általános képletű csoport helyett a kívánt X₂ NR₃ általános képletű csoporttal rendelkezik. Ehhez a kiindulási anyagok ugyancsak előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek előállítására felhasznált kiindulási anyagok alább leírt előállítási módszerének analógiájára.

Valamely így kapott (II”) általános képletű vegyület átalakítható valamely másik (II”) általános képletű vegyületté.

így például a vegyületeken elvégezhető az adott esetben észterezett vagy éterezett R₂ hidroxilcsoportok kölcsönös átalakítása és az X orientációjától függő izomerek elválasztása.

Továbbá az X₂ glikoloilcsoportok észterezőszerrel, így egy megfelelő karbonsavanhidriddel, például egy rövidszénláncú alkánsavanhidriddel vagy — kloriddal reagáltatva, előnyösen bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, észterezhetők. Továbbá az Ro glikoloilcsoportok éterezhetők, például egy alkálifémsóvá, így nátriumsóvá történő átalakítással és a megfelelő alkohol reakcióképes származékával, így egy rövidszénláncú alkilhalogeniddel, például -bromiddal vagy di-(rövidszénláncú alkil)-szulfáttal történő reagáltatással. Továbbá a karbonsavval észterezett X₂ glikoloilcsoportok glikoloilcsoporttá hidrolizálhatók, például egy hidrolizálószer, így egy bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatok például úgy, hogy egy (IV’) általános képletű 5 vegyületben ahol a képletben R” az RCONR₃ - általános képletű csoporttól eltérő acil-amino-csoportot, nitrocsoportot vagy aminocsoportot jelent, és Ph, Yi Y₂ a fenti jelentésű - az R” acil-amino-csoportot szokásos hidrolízissel — NHR₃ általános képletű csoporttá, vagy az R” nitrocsoportot a szokásos nitrocsoport-redukálással amino csoporttá alakítjuk, adott esetben rövidszénláncú alkilezőszerrel alkilezzük és az —NHR₃ általános képletű csoportot a szokásos módon, például egy R— CO-Hal általános képletű vegyülettel, amelyben R a fenti jelentésű és Hal klóratomot vagy brómatomot jelent, történő reagáltatással, előnyösen egy bázikus kondenzálószer, így egy tercier, szerves nitrogénbázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében a kívánt, RCO— általános képletű csoporttá acilezzük. A (IV’) ál20 talános képletű nitrovegyületeket például nátriumditionáttal vagy vassal és sósavval, illetve cinkkel és ecetsavval redukáljuk. A megfelelő, az RC0NR₃ általános képletű csoporttól eltérő acil-amino-csoportot tartalmazó acil-amino-vegyületeket például savas vagy bázikus szer, így sósav vagy kénsav, illetve nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében hidrolizáljuk.

Azok a (IV) általános képletű kiindulási'anyagok — ahol a képletben Yi egy —COCHR, -C(O)R₂ általános képletű -CO-CRi =CR₂ Y₄ csoportot jelent, amelyben

R₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil-, 14 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy az Rí csoporttal együtt 3-5tagú alkiléncsoportot alkot és Y₂ hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel — előállíthatok továbbá úgy is, hogy a (IVb) és (IVc) általános képletű vegyületeket - ahol a képletekben az Y₉ és Y₁₀ csoportok közül az egyik egy _CH₂R₁ általános képletű csoportot, és a másik rövidszénláncú alkoxi-csoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot jelent, és R, Rí, R₃ és Ph, valamint Y₂ és R₂ a fenti jelentésű — valamely szo40 kásos észterkondenzációnak vetjük alá, például egy erősen bázikus kondenzálószer, így egy alkálifém vagy egy alkálifémhidrid, -amid vagy -alkoholét, például nátrium, nátrium-hidrid, di-izopropil-amin-litium vagy nátriummetilát jelenlétében reagáltatva, és kívánt esetben egy olyan vegyületből kiindulva, amelyben Rj hidrogénatomot jelent, a képződött -COCH₂ C(O)R₂ — általános képletű csoportot a szokásos módon, például egy a-fémsóvá történő átalakítással, előnyösen az említett, erősen bázikus kondenzálószerek egyikével történő reagáltatás50 sál, például di-izopropil-amin-lítiummal történő reagáltatással és ezt követően a kívánt, adott esetben szubsztituált, adott esetben heteroanalóg szénhidrogéncsoport halogenidjével, például kloridjával vagy bromidjával vagy a kívánt Rí acilcsoportnak megfelelő savval reagáltatva α-helyzetben szubsztituáljuk.

Azok a (TV) általános képletű kiindulási anyagok, ahol a képletben Y_t valamely adott esetben észteralakban jelenlévő — OCR₂ =CR| —COOH általános képletű csoportot és R₂ hidrogénatomot, vagy valamely, adott esetben szubsztituált, adott esetben heteroanalóg szénhidrogéncsoportot jelent, és Y₂ hidrogénatom, továbbá úgy is előállíthatok, hogy egy (IVd) általános képletű vegyületet, és egy észteralakban, például metil- vagy etilészteralakban jelenlévő, (IVe) általános képletű ve65 gyületet - ahol a képletben Yji vagy halogénatomot,

-10182 937 például klóratomot vagy brómatomot és Υ_ί2 egy Rí csoportot jelent, vagy Yu és Y₃₂ együtt egy járulékos kötést jelent, Rí, R, R₃ és Ph, valamint R₂ a fenti jelentésű, és M egy alkálifématomot, például nátriumatomot jelent — a szokásos módon kondenzálunk.

Azok a (IV) általános képletű kiindulási anyagok — ahol a képletben Y₂ adott esetben éterezett vagy egy karbonsavval észterezett hidroxilcsoportot, és Yi egy —CR₂=CR!—Y₃ általános képletű csoportot jelent, amelyben R₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — előállíthatok úgy is, hogy egy (IVf) általános képletű vegyületet és egy előnyösen észteralakban jelenlévő (IVg) általános képletű vegyületet — ahol a képletekben Rí, R, R₃ és Ph, valamint R₂ a fenti jelentésű, és Y_i3 hidrogénatomot vagy halogénatomot, például brómatomot vagy klóratomot jelent — a szokásos módon, a-halogénészterekkel történő reagáltatás esetén előnyösen cink jelenlétében, vagy észterekkel történő reagáltatás esetén kálium-karbonát és aceton jelenlétében kondenzálunk, és a kapott kondenzációs termékben levő, kívánt esetben éterezett Y₂ hidroxilcsoportot a szokásos módon, például hidrogén-jodid segítségével hidroxilcsoporttá alakítjuk.

Az előzőekben leírt, (IV) általános képletű vegyületekhez vezető reakciók azonban megváltoztatott sorrendben is elvégezhetők. így például az említett (IVb), (IVd) vagy (IVf) általános képletű kiindulási anyagok helyett (IVb), (IVi), vagy (IVj) általános képletű vegyületeket is a megadott módon kondenzálhatunk, a képletekben R’” hidrogénatomot, nitrocsoportot, -NHR₃ általános képletű csoportot vagy az ROONR₃ — általános képletű csoporttól eltérő, acilezett aminocsoportot jelent, és a kapott (Illa) általános képletű vegyületben az R’” csoportot a megadott módon a kívánt RCO-csoporttá alakíthatjuk.

A találmány szerinti eljárás megvalósításakor előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előzőekben különösen értékes anyagokként említett vegyületekhez vezetnek.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítási eljárása, amelyek a találmány szerinti (I), illetve (III) általános képletű vegyületek egyikét, vagy ezek valamely, gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák. Ezek olyan gyógyszerkészítmények, amelyek topikus és lokális, valamint enterális, így orális vagy rektális, valamint parenterális adagolásra és inhalálásra alkalmasak melegvérűeknél, és a farmakológiai hatóanyagot egyedül, vagy egy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajtától, életkorától és individuális állapotától, valamint az adagolás módjától függ.

Az új gyógyszerkészítmények például kb. 10 kb. 95%, előnyösen kb. 20— kb. 90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények például aerosol vagy spray alakjában, vagy adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák alakjában szerelhetők ki.

A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például a hagyományos keverő, granuláló, drazsékészítő, oldóvagy liofilizáló módszerekkel állítjuk elő. így orális felhasználású gyógyszerkészítményeket kapunk úgy, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot, kívánt esetben vagy ha szükséges, alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsékká dolgozzuk fel.

Alkalmas hordozóanyagok különösen az olyan töltőanyagok, mint a cukor, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy a kalciumfoszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá az olyan kötőanyagok, mint a keményítőcsiriz például a kukorica-, búza-, rizsvagy burgonyakeményítő-csiriz, zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben szétbomlást elősegítő anyagok, így az említett keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, keresztben térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, így nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban folyásszabályozók és kenőszerek, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek valamely sója, így magnézium- vagy kalcium-sz te arát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben gyomornedvnek ellenálló bevonattal látjuk el, ekkor többek között koncentrált cukoroldatot alkalmazunk, amely adott esetben gumiarabikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot is tartalmaz. Lakkoldatként megfelelő szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben levőt, vagy gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítására megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellulózftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulózftalát oldatait használjuk. A tabletták vagy drazsék bevonatai tartalmazhatnak színezéket vagy pigmenteket, például azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok jelzése céljából.

További, orálisan felhasználható, gyógyszerkészítmények a zselatinból készült kemény kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák.

A kemény kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyaggal, így keményítővel, és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyagok előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban vannak feloldva vagy szuszpendálva, emellett stabilizátorokat is tartalmazhatnak.

Rektálisan felhasználható gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyek egy hatóanyag és egy kúpalapmassza kombinációjából állnak. Kúpalapmasszaként alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffinszénhidrogének, a polietilénglikolok vagy a nagyobb molekulasúlyú alkanolok. Továbbá felhasználhatók olyan rektális zselatinkapszulák is, amelyek a hatóanyag és az alapmassza kombinációját tartalmazzák, az alapmassza anyagaként például a folyékony trigliceridek, a polietilénglikolok vagy a paraffinszénhidrogének jöhetnek számításba.

Parenterális adagoláshoz elsősorban a vízoldható alakban, például vízoldható só alakjában levő hatóanyagok vizes oldatai alkalmazhatók, továbbá a hatóanyagok szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciószuszpenziók, emellett alkalmas lípofil oldószereket vagy vehiculumokat, így zsíros olajokat, például szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot, vagy triglicerideket használunk, vagy olyan vizes injekciós szuszpenziókat, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot

-11182 937 és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.

A légutak kezelésére szolgáló, nazális vagy buccalis adagolásit inhalációs készítmények például az aeroszolok vagy a spray-k, amelyekkel a farmakológiai hatóanyag púder vagy egy oldat vagy szuszpenzió cseppjeinek alakjában eloszlatható. A púdereloszlató tulajdonsággal rendelkező készítmények a hatóanyagon kívül rendszerint szobahőmérséklet alatti forráspont, folyékony hajtógázt is tartalmaz, valamint kívánt esetben hordozóanyagokat, így folyékony vagy szilárd nemionos vagy anionos felületaktív szereket és/vagy szilárd hígítószereket. Azok a készítmények, amelyek a farmakológiai hatóanyagot oldat formájában tartalmazzák, ezenkívül tartalmaznak még egy alkalmas hajtógázt, továbbá, ha szükséges, egy kiegészítő oldószert és/vagy egy stabilizátort. Hajtógáz helyett sűrített levegő is használható, emellett a sűrített levegő alkalmas sűrítő- és expandálókészülékkel az igényeknek megfelelően előállítható.

Topikus és lokális felhasználásra szolgáló gyógyszeripari készítmények például a bőr kezelésére szolgáló emulziók és krémek, amelyek egy folyékony vagy félig kemény olaj -a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, a kenőcsök (amelyek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), a szem kezelésére szolgáló szemcseppek, amelyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, a szemkenőcsök, amelyek előnyösen stabilizált formában állítunk elő, az orr kezelésére szolgáló púderek, aeroszolok és spray-k (hasonlóak a légutak kezelésére fent leírtakhoz), olyan durva porok, amelyeket az orrlyukakon át gyors inhalálással adagoljunk, és az orrcseppek, amelyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, vagy a száj lokális kezelésére szolgáló, bonbonok, amelyek az aktív anyagot egy, általában cukorból és gumiarabikumból vagy tragakantból előállított masszában tartalmazzák, és amelyek ízanyagokat is tartalmazhatnak, valamint a pasztillák, amelyek az aktív anyagokat közömbös masszában, például zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumiarabikumból készült masszában tartalmazzák.

A napi adag, amit egy kb. 70kg-os meleg vérűnek adagolhatunk kb. 200 mg — kb. 1200 mg.

A találmányt az alábbi példák illusztrálják, ezek azonban a találmány oltalmi körét semmilyen módon nem korlátozzák. Akitermelés 20 és 80% közötti, ez még optimalizálható.

1. példa

Bemérünk 35 g 7-amino-4-rnetil-kumarint és 24,5 g trietilamint 400 ml dimetilformamidba. 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 29,5 g oxálsav-monometilészter-kloridból és 100 ml dimetilformamidból készült oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 35 °C alatt tartjuk. A sárga, sűrű szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük és ezután 2 liter jeges vízre öntjük. A szuszpenziót leszívatjuk és a csapadékot acetonból átkristályosítjuk. így 248-251 °C olvadáspontú

7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarint kapunk.

2. példa

Bemérünk 13,2 g 7-amino-4,6-dimetil-kumarint és 7 g trietilamint 250 ml dimetilformamidba, és 45 °C-ra felmelegítjük. Az anyag majdnem teljesen oldódik. Ezután hozzácsepegtetünk 9,5 g oxálsav-monometilészter-kloridból és 100 ml dimetilformamidból készült oldatot.

A belső hőmérsékletet külső hűtéssel 45 °C alatt tartjuk. A csepegtetés kezdetén minden anyag oldatba meg, majd kevés csapadék válik ki. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. A dimetilformamidot vákuumban leszívatjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így nyers 4,6-dimetil-7-metoxi-oxalil-amino-kumarint kapunk, amely kloroformból történő átkristályosítás után 222-225 °C-on olvad.

3. példa g 7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarint 50 ml n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk és 2 1/2 órán át 30—35 °C-on keverjük. Átlátszó oldatot kapunk, amelyet hígított sósavval megsavanyltunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és acetonból átkristályosítjuk. így

2.6 g 236—238 °C olvadáspontú (bomlás) 4-metil-7oxalo-amino-kumarint kapunk. A nátriumsó 300 °C felett olvad.

4. példa

Az 1—3. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatók elő az alábbi vegyületek:

-metoxi-oxalil-amino-3-fenil-kumarin, olvadáspont: 250—252 °C,

3,4-dime til-7 -metoxi-oxalil-amino-kumarín, olvadáspont: 258-260 °C.

5. példa

Az 1-3. példáknál leírtakhoz hasonlóan eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is:

8.7 g 7-amino-4-metil-kumarinból kiindulva a 7-etoxioxalil-amino-4-metil-kumarin, olvadáspont: 218-220 °C, és 5,5 g 3,4-dimetil-7-metoxi-oxalil-amino-kumarinból kiindulva a 233 °C olvadáspontú 3,4-dimetil-7-oxáloamino-kumarin.

6. példa

Az 1. és 2. példáknál leírtakhoz hasonlóan eljárva állítható elő 6 g 7-amino-3-fenil-kumarinból kiindulva a 250—252 C olvadáspontú 7-metoxi-oxalil-amino-3-fenilkumarin.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: melegítés közben feloldunk 40 g 2-metoxi4-acetilamino-benzaldehidet és 223,2 g benzilcianidot 525 ml etanolban. Ezután 30—35 °C-on 19,7 ml 50%-os káliumhidroxid-oldatot és 105 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. 40—45 °C-on 30 perces keverés után egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióoldatot vízzel hígítjuk, az etanolt vákuumban elszívatjuk és a vizes fázist éterrel alaposan kirázzuk. A megszárított éteres oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó olajat 0,1 Hg mm-en ledesztilláljuk. Az a-fenil-2-metoxi-4-acetil-amino-fahéjsavnitril 62 °C-on átdesztillál. 63 g a-feiiil-2-metoxi4-acetil-amino-fahéjsavnitrilt 500 ml meleg toluolban oldunk. 50 °C-ra történő lehűtésnél valamennyi nitril ismét kiválik. Ezután 6 részletben 150 g alumíniumkloridot adunk hozzá és ekkor a belső hőmérsékletet 68 °C-ig emelkedik. A sötétzöld színű keveréket 6 órán át 80°C-on tartjuk. Ezután 800 g jég és 100 ml koncentrált sósav keverékére öntjük, a toluolt vákuumban elszívatjuk, a kiváló terméket leszívatjuk, ráöntünk 700 ml 85%-os ecetsavat és 120 ml koncentrált sósavat,

-12182 937 majd egy gszakán át visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után akivált kristályos 7-amino-3-fenil-kumarint leszivatjuk és etanol/etilacetátból átkristályosítjuk. A termék 205—208 °C-on olvad.

7. példa

Az 1. és 2. példánál leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő 25,2 ξ 7-etilamino-4-metil-kumarinból kiindulva a 136—138 °C olvadáspontú N-etil-7-metoxi-oxalil-amino4-metil-kumarint.

A kiindulási anyagként felhasznált 7-etílamino4-metil-kumarint 50 g 3-etilamino-fenolból 55,5 g acetecetészterrel és 190 ml etanolban oldott 39,7 g cinkloriddal történő 12 órás visszafolyatás közbeni melegítéssel kapjuk. A reakciókeveréket feldolgozás céljából 3000 ml vízbe öntjük, 2 órán keresztül keverjük és a 7-etilamino4metilkumarint leszíyatjuk. Etanolból történő átkristályosítás után 154—155 °C-on olvadó terméket kapunk.

8. példa g N-etil-7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarinból kiindulva a 3. példában leírtakhoz hasonlóan kapjuk a 142 °C olvadáspontú N-etil-7-oxalo-amino4-metil-kumarint.

9. példa

Az 1. és 2. példában leírtakhoz hasonlóan kapjuk

10,6 g 7-metilamino-4-metilkumarinból kiindulva a 164-165 °C olvadáspontú N-metil-7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarint.

A kiindulási anyagot 67,4 g 3-metilamino-fenolból kiindulva a 7. példában a 7-etilamino-4-metilkumarinra leírtak szerint állítjuk elő. A 7-metilamino-4-metil-kumarin 193—194 °C-on olvad.

10. példa

A 3. példában leírtakhoz hasonlóan kapjuk 13,5 g Nmetil-7-metoxi-oxalil-amino4-metil-kumarinból kiindulva a 162—164 °C olvadáspontú N-metil-7-oxaloamino4metíl-kumarínt.

11. példa

Az 1. és 2. példáknál leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő 9,7 g 8-amino-7-metoxi-4-metükumarinból kiindulva a 228—229 °C olvadáspontú 8-metoxi-oxalil-amino-7metoxi4-metilkumarint.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

100 ml koncentrált kénsavban oldott 45,5 g β-metilumbelliferon oldatához külső hűtés közben (a belső hőmérséklet 5 °C alatt) lassan hozzácsepegtetünk 16,3 ml 65%-os salétromsav és 17 ml koncentrált kénsav elegyét. Acsepegtetés befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ha a belső hőmérséklet eléri a 20 °C-ot, a keveréket 1200 ml jeges vízre öntjük és a kivált terméket leszívatjuk. 223—229 °C olvadáspontú, 6-nitro-(3-metil-umbelliferonból és 8-nitro-0-metil-umbelliferonból álló keveréket kapunk. Ezt a keveréket acetonban 139,6 g káliumkarbonát jelenlétében 123,9 g metiljodiddal 19 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Az acetont vákuumban elszívatjuk és a bepárlási maradékhoz 400 ml vizet keverünk. A fel nem oldódott anyagot leszívatjuk, így 233 °C olvadáspontú 8-nitro-7-metoxi4-metilkumarint kapunk. Aszűrletből koncentrált savval történő savanyítással egységes, 243 °C olvadáspontú 6-nitro-/3-metil-umbelliferont kapunk.

A 8-nitro-7-metoxi-4-metilkumarinból a nitrocsoport nátriumhiposzulfittal történő redukálásával 152—155 C olvadáspontú 8-amino-7-metoxi-4-metilkumarint kapunk.

12. példa

Az 1-3. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:

8-metoxi-oxalil-amino-7 -metoxi-4-metilkumarinból kiindulva a 8-oxalo-amino-7-metoxi-4-metilkumarínt,

6-amino-(3-metil-umbelliferonból kiindulva (a nitrocsoport redukciójával kapjuk) a 6-metoxi-oxalil-amino-7hidroxi-4-metilkumarint, és

6- metoxi-oxalil-amino-7 -hidroxi-4-metilkumarinból kiindulva a 6-oxalo-amino-7-hidroxi-4-metilkumarint.

13. példa

Az 1-3. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:

4,6-dimetil-7-oxalo-amino-kumarint, olvadáspont: 250— 251 °C (bomlás),

7- metoxi-oxalil-amino-3,4-tetrametilén-kumarint, olvadáspont: 231—232 °C, és

- o x al o - amino-3,4-tetrametilén-kumarin -mon ohidrátot, olvadáspont: 235 °C (bomlás).

14. példa

Az 1—3. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő 12 g 2,3-dimetil-6-amino4-oxo4H-l-benzopiránból kiindulva a 242-244 °C olvadáspontú 2,3-dimetil-6-metoxi-oxalil-amino-4-oxo-4H-l-benzopiránt.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

100 g 2-metil-acetecetsav-etUészterhez és 3Ö0 ml toluolban feloldott 100 g fenolhoz keverés közben hozzáadunk 150 g foszforpentoxidot. 40 °C-ra történő rövid felmelegítés után exoterm reakció lép fel és a belső hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. Ezután kb. 100 °C belső hőmérsékletre melegítjük és két órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd kissé lehűtjük (kb. 80 °C), további 100 g fenol és 100 g foszforpentoxid hozzáadása után a hőmérsékletet újból 100 °C-ra emeljük és további 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket 300 ml toluollal hígítjuk és a még forró anyagot 1500 ml jeges vízre öntjük. Koncentrált nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és konyhasóval telítjük. Ezután 45 percig erősen keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, 400 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal, majd 600 ml telített konyhasóoldattal mossuk, ezután szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A visszamaradt olajat vákuumban frakciónál tan le desztilláljuk, a 170 °C/13 mmen átmenő frakciókat összegyűjtjük és izopropanol/petroléterből kristályosítjuk. Akapott 91— 93 °C olvadáspontú 2,3-dimetil4-oxo4H-l-benzopiránt 70 ml koncentrált kénsavban 5 °C alatt 6,9 ml füstölgő salétromsavval nitráljuk és az így kapott 6-nitro-2,3-dimetil4oxo4H-l-benzopiránt dimetilformamidban Raney— Nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk. Az így kapott 6-amino-2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopirán 202-204 °C-on olvad.

15. példa

7,4 g 2,3-dimetil-6-metoxi-oxalil-amino4-oxo4H-lhenzopiránt 70 °C-on 5 percen keresztül 100 ml vízben 13

-131

182 937 oldott, 26,9 ml n nátriumhidroxid-oldattal melegítjük. Ekkor az anyag oldódik. Szobahőmérsékleten 90 perces keverés után a kiváló 265 °C feletti olvadáspontú, kristályos 2,3-dimetil-6-oxalo-amino4-oxo-4H-l-benzopiránnátriumsót leszűrjük.

16. példa

Az 1. és 2. példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 17,2 g 7-amino-2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopiránból kiindulva a 228-229 °C olvadáspontú 7-metoxioxalil-amino-2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopiránt.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-hidroxi-4-acetil-amino-propiofenont 25,5 ml acetanhidridben feloldott 14,3 g vízmentes nátriumacetáttal 6 órán keresztül visszafolyatás közben melegítünk, a meleg szuszpenziót jeges vízre öntjük, 30 percig keverjük és leszívatjuk. A 7-acetil-amino-2,3-dimetil-4oxo4H-l-benzopirán 259—261 °C-on olvad. A7-amino2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopiránná (olvadáspont 224—226 °C) történő elszappanosítási koncentrált sósavban 90 perces visszafolyatás közbeni forralással végezzük.

17. példa

A 3. példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő 9 g

7-metoxi-oxalilamino-2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopiránból kiindulva a 234-240 °C olvadáspontú 7-oxaloamino-2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopiránt.

18. példa

Az 1. és 2. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő 11 g 7-amino-2-fenil-3-metil4-oxo-4H-l-benzopiránból kiindulva a 239 °C olvadáspontú 7-metoxi-oxalilamino-2-fenil-3-metil-4-oxo-4H-l-benzopiránt.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 2-hidroxi-4-acetil-aminopropiofenont, 23,8 g benzoilkloridot és 169,1 g káliumkarbonátot 3800 ml acetonban 8 órán keresztül visszafolyatás közben melegítünk. Az acetont vákuumban elszívatjuk és a maradékhoz 1200 ml vizet adunk. Jól összekeverjük, a fel nem oldódott anyagot leszívatjuk, először 5%-os nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott anyagot ezután 420 ml telített, metanolos sósavval 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A metanolt vákuumban le desztilláljuk és a maradékhoz koncentrált ammóniaoldatot adunk. Akivált terméket leszívatjuk, és toluollal kezeljük, majd a visszamaradó, oldhatatlan 204—206 °C. olvadáspontú 7-amino-2-fenil-3me til-4-oxo-4H-1 -benz opiránt leszűrj ük.

A 3. példában leírtakhoz hasonlóan kapjuk 7,5 g 7-metoxi-oxalil-amin o-2-fenil-3-metil-4-oxo-4H-l-benzopiránból kiindulva a 243 °C olvadáspontú 7-oxalo-amino-2-fenil-3-metil4-oxo-4H-l -benz opiránt

19. példa g 7-hidroxi-acetamido4-metil-kumarint 60 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 1 g 50 ml vízben feloldott káliumpermanganátot, majd szobahőmérsékleten 40 órán keresztül keveijük. A 7-oxalo-amino-4-metilkumarint 2n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk és savanyítással kicsapjuk. A kapott vegyület bomlás közben 236-238 °C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

8.7 g 7-amino4-metil-kumarint és 7,6 g glikolsavat gömblombikban, nitrogéngáz atmoszférában 150-160 °C hőmérsékletű olajfürdőbe helyezve keverünk. Kb. 30 perc múlva a reakciómassza kristályos lesz. Ezt víz5 zel hígítjuk, leszívatjuk és 200 ml dimetilformamídból és 100 ml etanolból átkristályosítjuk. Ekkor 253—254 °C olvadáspontú 7-hidroxi-acetamido-4-metilkumarint kapunk.

Analóg módon kapjuk a 7-amino-4-metilkumarinból és a metoxi-ecetsavból kiindulva, a 7-metoxi-acetil-amino4-metilkumarinon keresztül (olvadáspont 168-171 °C) a 7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarint, amelynek olvadáspontja 248—251 °C.

20. példa g 4-metil-7-triklór-acetamido-kumarint 100 ml etanolban és 10 ml 25%-os nátriumhidroxid-oldatban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az etanolt vákuumban leszívatjuk, a vizes maradékot 2n 20 sósavval megsavanyítjuk és a kiváló, 236-238 °C olvadáspontú (bomlás) 4-metil-7-oxalo-amino-kumarint vízsugárszivattyú segítségével leszűrjük.

A kiindulási anyagot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 7-amino-4-metil-kumarin és triklór-acetil25 ldorid reagáltatásával állíthatjuk elő:

21. példa

5.8 g m-metoxi-oxalil-aminofenolt 50 ml 33%-os hidrogénbromidos ecetsavoldatban szuszpendálunk. 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 4,6 g acetecetsav-etilésztert. A gyengén exoterm reakció befejezése után 5 1/2 órán keresztül szobahőmérsékleten és 11/2 órán keresztül 30—40°C-on tovább keverjük. A reakciókeveréket jeges vízre öntjük, leszívatjuk és hideg vízzel mossuk. Ekkor

248—251 °C olvadáspontú 7-metoxi-oxalil-amino-4-metilkumarint kapunk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

5,45 g m-aminofenolt 55 °C-on 40 ml etilacetátban oldunk. 40 °C-on 8 g oxálsav-monometilészter-kloridot csepegtetünk gyorsan hozzá és közben a belső hőmérséklet 60 °C-ra emelkedik. Ezután 5 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük, leszívatjuk, majd 2n sósavban szuszpendáljuk. 45 perces szobahőmérsékleten történő keverés után ismét leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. Ekkor 228—230 °C olvadáspontú m-metoxi-oxalil-amino-fenolt kapunk.

22. példa

6,1 g 5-metoxi-oxalil-amino-szalicilaldehidet (5-nitroszalicilaldehidből a nitrocsoport redukálásával és oxálsavmonometilészter-kloriddal történő kondenzációval állítható elő) 65 ml abszolút etanolban oldunk, hozzáadunk

4,6 g 2-piridil-ecetsav-metilésztert és 1,4 g piperidint, ma, 1 3 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Ekkor közbenső termékként 3-(2-hidroxi-S-metoxi-oxalilamino-fenü)-2-(2-piridil)-akrilsav-metilészter képződik. A reakciókeveréket 5 °C-ra lehűtjük, és leszívatjuk.

Ekkor 240—242 °C olvadáspontú (bomlás) 6-metoxioxalil-amino-3-(2-piridil)-kumarint kapunk.

23. példa

Bemérünk 1,4 g nátriumot 60 ml tetrahidrofuránba.

Ezután lassan hozzáadunk 9 g acetecetsav-metilésztert.

-14182 937

Adagolás közben a belső hőmérséklet 52 °C-ra emelkedik. 2 órán keresztül 40 °C-on keverjük, amíg a nátrium teljesen feloldódik. A sötétvörös, zavaros oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 6 g 50 ml tetrahidrofuránban feloldott 2-acetoxi4-metoxi-oxalil-amino-benzoilkloridot. Ezután 18 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. A szuszpenziót lehűtjük, leszivatjuk és a szűrőn lévő anyagot jeges vízben feloldjuk, n sósavval gyengén megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot leszivatjuk. A sárga színű terméket metanollal kezeljük, ismét leszivatjuk és szárítjuk. Ekkor 205—206 °C olvadáspontú 3-acetil-4-hidroxi-7 -metoxi-oxalil-amino-kumarint kapunk.

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő:

41,4 g 4-amino-szalicilsavat 420 ml acetonban oldunk. Jéggel történő hűtés közben hozzácsepegtetünk 120 ml acetonban oldott 18,3 g oxálsav-monometilészter-kloridot. A tejszerű szuszpenzíót 1 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük és 300 ml jeges vízre öntjük. A szuszpenziót leszivatjuk és szárítjuk. A kapott 4-metoxi-oxalil-amino-szalicilsavból (o. p. 229—231 °C) 31,2 g-ot 600 ml benzollal és 300 ml acetanhidriddel 4 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklórmetán/éterből és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-acetoxi4-metoxi-oxalil-aminobenzoesavat dioxanban foszforpentakloriddal savkloriddá alakítjuk.

24. példa

4,25 g 2-hidroxi-4-metoxi-oxalil-amino-propiofenint (előállítható 2-hidroxi-4-acetilamino-propiofenonból ecetsavban sósavval történő elszappanosítással és oxálsavmonometilészter-kloriddal történő kondenzációval) 2,4 g benzoilkloriddal és 17 g káliumkarbonáttal 380 ml acetonban 8 órán keresztül visszafolyatás közben melegítünk. Az acetont vákuumban elszívatjuk és a maradékhoz jeges vizet adunk. A fel nem oldódott anyagot leszívatjuk, először jéggel hűtött hígított nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ekkor 239 °C olvadáspontú 7-metoxi-oxalil-amino-2-fenil-3-metil-4-oxo-4H-1 -benzopiránt kapunk.

25. példa

1,5 g nátriumot 50 ml metanolban feloldunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nátriummetilátot 15 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk és 130 ml dimetilformamidban oldott 13,24 g 2-metoxi4metoxi-oxalil-amino-propiofenon (előállítható 2-hidroxi4-metoxi-oxalil-amino-propiofenonból és metiljodidból) oldatához adjuk. Ezután még 15 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 5 °C-on 10 ml dimetilformamidban oldott 3,7 g etilacetátot csepegtetünk hozzá és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A keveréket jégre öntjük, gyengén megsavanyítjuk és leszívatjuk. A terméket hidrogénjodiddal felvesszük, 2 órán át enyhén melegítjük visszafolyatás közben, kevés jeges vízre öntjük, koncentrált nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keveijük, A kiváló 2,3-dimetil-7-oxalo-amino-4-oxo4H1-benzopirán-nátriumsót leszivatjuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott vegyület 290 °C felett olvad.

26. példa

Az 1-25. példáknál leírtakhoz hasonlóan kaphatjuk az alábbi vegyületeket is:

4- metoxi-oxalil-amino-4-oxo-4H-l-benzopirán, 6-oxalo-amino-4-oxo-4H-l-benzopirán,

6-metoxi-oxalil-amino-2-metil4-oxo4H-l-benzopirán, 6-oxalo-amino-2-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán, 6-oxalo-amino-3-(2-piridil)-kumarin,

8-metoxi-oxalil-amino-3-(2-piridil)-kumarin,

8-oxalo-amin o-3-(2-piridil)-kumarin,

6-metoxi-5-oxalo-amino-kumarin,

8-metoxi-oxalil-amino-kumarin,

8-oxalo-amino-kumarin,

5- metoxi-oxalil-amino-kumarin,

5- oxalo-amino-kumarin-kumarin,

6- met oxi- 5 -metoxi -o xalil -amin ο-4-me til -kumarin,

6-metoxi4-metil-5-oxalo-amino-kumarin,

6- hidroxi4-metil-5-oxalo-amino-kumarin,

7- metoxi4-metil-8-oxalo-amino-kumarin, olvadáspont

214 °C, és

7-metoxi-8-metoxi-oxalil-amino4-metil-kumarin, olvadáspont 216 °C,

7-metoxi-oxalil-amino-kumarin,

6- oxalo-amino-kumarin,

7- oxalo-amino-kumarin,

4-metil-6-oxalo-amino-kumarin,

4-hidroxi-6-metoxi-oxalil-amino-kumarin,

4-hidroxi-6-oxalo-amino-kumarin,

7-hidroxi4-me til-6-oxalo-amino-kumarin,

4-hidroxi-7-oxalo-amino-kumarin.

27. példa

A 0,1 g 7-oxalo-amino4-metil-kumarint tartalmazó tablettákat a következőképpen állítjuk elő:

Összetétel (1000 tablettához)

7-oxalo-amino4-metil-kuroarin 100 g

Laktóz 50 g

Búzakeményítő 73 g

Kolloidális kovasav 13 g

Magnéziumsztearát 2 g

Talkum 12 g

Víz q. s.

A 7-oxalo-amino4-metil-kumarint a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloidális kovasavval összekeverjük és a keveréket átszitáljuk. Egy további rész keményítőt ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítünk és a fenti porkeveréket ezzel a keményítőcsirizzel addig gyúrjuk, amíg képlékeny masszát kapunk. A képlékeny masszát kb. 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, megszárítjuk és a száraz granulátumot mégegyszer átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a maradék keményítőt, a talkumot és a magnéziumsztearátot, majd a kapott keveréket 0,25 g-os osztórovátkás tablettákká préseljük.

Hasonló módon állíthatók elő olyan tabletták is, amelyek az 1. és 2. példában megnevezett, 1 általános képletű vegyületek 100 mg-ját tartalmazzák.

28. példa

Inhalálásra alkalmas, a találmány szerinti hatóanyag vízoldható szabad formájának vagy nátriumsójának kb. 2% mennyiséget tartalmazó vizes oldat a következő összetételben állítható elő:

-15182 937 összetétel:

Hatóanyag, például 4-metil-7-oxaloamino-kumarin 2000 mg

Stabilizátor, például etiléndiamintetraecetsav-dinátriumsó 10 mg

Konzerválószer, például benzalkoniumklorid 10 mg

Víz, frissen desztillált ad 100 ml

Előállítás

A hatóanyagot ekvimolekuláris mennyiségű 2n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával frissen desztillált vízben oldjuk. Ezután hozzáadjuk a stabilizátort és a konzerválószert. Az összes komponens teljes feloldódása után a kapott oldatot 100 ml-re feltöltjük, kis üvegedényekbe letöltjük és az üvegedényeket légmentesen lezárjuk.

Hasonló módon állítható elő az 1., 2. és 4. példák egyikének célvegyületét, mint hatóanyagot tartalmazó 2%-os inhalációs oldat is.

29. példa

Inhalálásra alkalmas a találmány szerinti hatóanyag vízoldható szabad formájának vagy nátriumsójának kb. 2% mennyiségér tartalmazó vizes oldat például a következő összetételben állítható elő:

összetétel

Hatóanyag, például 3,4-dimetil-7-oxaloamino-kumarin-nátrium 2000 mg

Stabilizátor, például etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 10 mg

Konzerválószer, például benzalkoniumklorid 10 mg

Víz, frissen desztillált ad 100 ml

Előállítás

A hatóanyagot frissen desztillált vízben feloldjuk. Ezután hozzáadjuk a stabilizátort és a konzerválószert. Az összes komponens teljes feloldódása után a kapott oldatot 100 ml-re feltöltjük, kis üvegedényekbe letöltjük és az üvegedényeket légmentesen lezáquk.

Hasonló módon állítható elő az 5-18. példák egyikének más célvegyületét, mint hatóanyagot tartalmazó 2%-os inhalációs oldat is.

30. példa inszufflációra alkalmas a találmány szerinti hatóanyag kb. 25 mg-ját tartalmazó kapszulákat például a következő Összetételben állíthatunk elő:

Összetétel

Hatóanyag, például 7-metoxi-oxalil-amino4-metil-kumarin 25 g

Laktóz, legfinomabbra őrölt 25 g

Előállítás

A hatóanyagot és a laktózt jól összekeveqük. A kapott port azután átszitáljuk és 50—50mg-os adagokban 1000 zselatinkapszulába letöltjük.

Analóg módon állíthatók elő a 2—4. példák szerinti célvegyületet tartalmazó inszufflációs kapszulák is.

31. példa

Inszufflációra alkalmas, a találmány szerinti hatóanyag kb. 25 mg-ját tartalmazó kapszulák a következő összetételben állíthatók elő:

összetétel

Hatóanyag, például 3,4-dimetil-7-oxaloamino-kumarin 25 g

Laktóz, legfinomabbra őrölt 25 g

Előállítás

A hatóanyagot és a laktózt jól összekeveqük. A kapott port ezután megszitáljuk és 50—50 mg-os adagokban 1000 zselatinkapszulába letöltjük.

Analóg módon állíthatók elő az 5—18. példák szerinti egyéb célvegyületét tartalmazó inszufflációs kapszulák is.

32. példa

12,3 g 4-metil-7-oxalo-amino-kumarint 500 ml metanolban szuszpendálunk. Hozzáadunk 7,5 g trietanolamint és az elegyet addig forraljuk, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Ezt vákuumban bepároljuk. A kivált 4-metil7-oxalo-amino-kumarin-trietanolammóniumsó 141 —

142,5 “C-on olvad.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a dietanolammóniumsót (op.: 197—199 °C) és a monoetanolammóniumsót (op.: 206—208 °C).

33. példa g 7-metoxi-oxalil-amino-3-fenil-kuniarint melegítés közben feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és az oldatot összekeveqük 10,2 ml n nátrium-hidroxid-oldattal. A keletkező szuszpenziót 50 ml vízzel felhígítjuk és éjszakán át keveijük. Az így kapott 7-oxalo-amino-3-fenÜkumarint leszivatjuk, mossuk és megszárítjuk. Olvadáspontja 270 °C fölötti.

34. példa

15,2 g glikolsavat és 23,7 g 7-amino-3-fenil-kumarint összekeverünk és nitrogén áramban 180°C-ra melegítjük. Ezután az elegyet gyenge vákuum alá helyezzük. A reakcióelegyet lehűtjük és kis mennyiségű alkohollal összekeverjük. Hűtéssel és kapargatással megindítjuk a kristályosodást. A kapott kristályokat metanol és kloroform 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A 7-hidroxi-acetamido-3-fenil-kumarin 232—234 °C-on olvad.

35. példa

1,5 g 4-hidroxi-7-amino-kumarin-3-karbonsav-etilésztert 70 °C hőmérsékleten 60 ml piridinben feloldunk és az oldatot 30 °C-ra lehűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,61 ml oxálsav-monometilészter-kloridot.

A sötétsárga színű oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40 °C-on, vákuumban bepároljuk. Az így kapott szuszpenziót 150 ml jég—viz elegyre öntjük, 30 percen át keveijük, leszivatjuk és vízzel mossuk. A nyers kristályokat kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-etoxi-karbonil-4-hidroxi-7-metoxi-oxalil-amino-kumarin 248 °C-tól olvad.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:

215 ml ón-tetraklorid 9,6 ml tömény sósavval készített, jéghideg oldatához hozzáadunk 3 g 4-hidroxi-7-nitro-kumarin-3-karbonsav-etilésztert. Ezután 0-5 °C-on beadagoljuk 8,56 g ón-klorid-hidrát (S_nCl₂-H₂O)

4,8 ml tömény sósavval készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át keverjük. A szuszpenziót leszivatjuk és éterrel mossuk. A maradékot 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml etil-acetát elegyéhez adjuk, kirázzuk, leszűrjük és

-16182 937 dimetil-formamidban felmelegítjük. A terméket közvetlenül feldolgozzuk.

ml etanol és 200 toluol elegyébe beadagolunk

3,8 g nátriumot és 80 °C-ra való melegítés közben feloldjuk. Az alkoholát-oldathoz hozzáadunk 24,7 ml dietilmalonátot, végül hűtés nélkül 13 g, 80 ml toluolban feloldott 2-acetoxi-4-nitro-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk, majd lehűtés után 1 liter vízzel felhígítjuk, kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist tömény sósavoldattal megsavanyitjuk. Akivált terméket jégecetből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 202-204 °C.

27,9 g 2-acetoxi-4-nitro-benzoesavat (amelyet 4-nitroszalicilsavból és ecetsavanhidridből állítottunk elő toluolban, op.: 151—163 °C) és 37 ml tionil-kloridot 15 órán át forralunk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Forráspont: 128 °C/3 torr. A sárga színű desztillátum 57—60 °C-on kristályosodik.

36. példa

1,5 g 3-acetil-7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarint 20 ml metanolban feloldunk és szobahőmérsékleten való keverés közben vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az oldatot vákuumban bepároljuk, éterben felvesszük és leszűrjük. Az éteres oldatot nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így 7-metoxi-oxalilamino-4-metil-kumarint kapunk, olvadáspontja 248— 251 °C.

37. példa

1,5 g 2-hidroxi-4-amino-acetofenont 25 ml dimetilformamidban feloldunk és összekeverjük 0,8 g trietilaminnal. Ezután keverés és külső hűtés közben hozzácsöpögtetünk 1,4 g oxálsav-metilészter-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felhígítjuk és kloroformmal többször extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűqük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 2-hidroxi4-metoxi-oxalil-amino-acetofenont kapunk, amelyet elkülönítés nélkül feldolgozunk.

2,4 g 2-hidroxi-4-metoxi-oxalil-amino-acetofenont 40 ml abszolút etanolban feloldunk, majd összekeveqük

1,6 g 20 ml etanolban feloldott acetil-ecetsav-etilészterrel. Az oldathoz 0,9 g piperidint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 0 °C-on keverjük, a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, leszivatjuk és vízzel mossuk. A maradékot kloroformból átkristályosítva 3-acetil-7-metoxi-oxalil-aminokumarint kapunk.

38. példa

3,1 g 3-karboxi-7-metoxi-oxalil-amino4-metil-kumarint 0,5 g rézporral elkeverünk és 220 °C-ra melegítjük, eközben szén-dioxid fejlődik. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet hagyjuk lehűlni, majd kloroformban felvesszük és a maradékot leszűrjük. így 7-metoxi-oxalilamino-4-metil-kumarint kapunk, amelynek az olvadáspontja 248—250 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő:

1,7 g N-(2-hidroxi-fenil)-etil-karbamátot és 2 g 2-acetil-malonsav-dietilésztert összekeverünk 8 ml tömény kénsavval, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveq'ük. Ezután az elegyet jeges vízre öntjük, leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk.

így 3-etoxi-karbonil-7-metoxi-karbonil-amino4-metil-kumarint kapunk.

Ennek 3,1 g-ját 20 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és a terméket 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk. Az így kapott 7-amino-3-karboxi-4-metil-kumarin 2,2 g-ját 30 ml dimetil-formamidban feloldjuk és összekeverjük 1,6 g trietil-aminnal. Ezután hűtés és keverés közben 1,4 g oxálsav-metilészter-kloridot csöpögtetünk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel felhígítjuk és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így

3- karboxi-7 -metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarint kapunk.

39. példa

0,5 g 4-metil-7-klór-acetil-amino-kumarint, amelyet

4- metil-7-amino-kumarinból és klór-acetil-kloridból vagy klór-ecetsavból állíthatunk elő, és 0,55 g kálium-aeetátot éjszakán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 200 ml etanolban. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 200 g jeges vízbe öntjük, 2 n sósav-oldattal 6-os pH-értékre sav anyíljuk és leszivatjuk. A kapott, nyers 4-metil-7 -acetoxi-acetil-amino-kumarint dimetilformamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 264—266 °C.

40. példa

0,3 g 4-metil-7-acetoxi-acetil-amino-kumarint 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk és 3 órán át 40°C-on keveijük. Ezután hagyjuk az elegyet 20 °C-ra lehűlni, majd 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk és a képződött 4-metil-7-hidroxi-acetil-amino-kumarint leszivatjuk. Olvadáspont: 252—254 °C.

Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő a 7-hidroxi-acetil-amino-3-fenil-kumarin-hemihidrátot, olvadáspont: 232-234 °C.

41. példa

0,5 g 4-metil-7-hidroxi-acetil-amino-kumarint összekeverünk. 25 ml ecetsavanhidriddel és néhány csepp tömény kénsavval. Ezután a reakcióelegyet felmelegítjük és 2 órán át keverjük. így 7-acetoxi-acetil-amino-4-metilkumarint kapunk; olvadáspont: 266—268 C.

42. példa

4,6 g 7-ciano-formil-amino-4-metil-kumarint 3 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 75 ml, 1,5 g ammónium-kloridot tartalmazó, 96%-os etanolban. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, végül acetonból átkristályosítjuk. így 7-etoxi-oxalil-amino4metil-kumarint kapunk, amelynek az olvadáspontja 218-220 °C.

A kiindulási anyagot az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő 7-amino4-metil-kumarinból és ciano-hangyasav-me til észterből.

43. példa

4,5 g 7-ciano-formil-4-metíl-kumarin 50 ml abszolút etanollal készített oldatába vízmentes sósavgázt vezetünk. így 7-etoxi-karbimido-karbonil-amino4-metil-kumarin-hidrokloridot kapunk, amelyet ezután szobahő17

-171

182 937 mérsékleten 25 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal kezelve és keverve hidrolizálunk. Ezután az oldatot 2n sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. Így 4-metil-7-oxaloamino-kumarint kapunk, amelynek olvadáspontja 236— 238 °C (bomlás).

44. példa

6.2 g 7-etoxi-karbimido-karbonil-amino-4-metil-kumarin-hidroklorid 100 ml etanollal készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután lehűtjük, a 7-trietoxi-acetíl-amino4-metil-kumarint tartalmazó oldatot 50 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal összekeverjük, és 3 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a tiszta oldatot 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a képződött csapadékot acetonból átkristályosítjuk. így 4-metíl-7-oxalo-amino-kumarint kapunk, amelynek az olvadáspontja 236-238 °C (bomlás).

45. példa

1.3 g 7-klór-oxalil-amino-4-metil-kumarint 20 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. így a4-metil-7-oxalo-amino-kumarin nátriumsóját kapjuk, amely 300 °C fölött olvad.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő:

4.4 g 7-amino-4-metil-kumarin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatába 0 °C hőmérsékleten belecsöpögtetjük 1,3 g oxalil-klorid 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát és az elegyet óvatosan keverjük. Ezután az oldószert nagy vákuumban le desztilláljuk. így 7-klór-oxalil-amino-4-metil-kumarint kapunk, amelyet azonnal tovább reagáltatunk.

45. példa

6.3 g 5-metoxi-oxalil-amino-2-propionil-fenol, 15 ml eeetsavanhidrid és»l g nátrium-acetát elegyét körülbelül 5 órán át melegítjük 160 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az elegyet jeges vízbe öntjük. A maradékot leszűijük, egymást követően jéggel hűtött, felhígított nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Így a 7-metoxi-oxalil-amino-3,4-dimetil-kumarin és a 7-metoxi-oxalil-amino-2,3-dimetil-4-oxo-4H-lbenzopirán elegyét kapjuk, amelyet kovasavgélen acetonna! végzett kromatografálással választunk szét.

47. példa

5.4 g 3-(3-metoxi-oxaIil-amino-fenoxi)-2-metil-2-butén-karbonsav-nitrilt 50 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk. Az oldatot ezután összekeveijük 5,4 g, részletekben beadagolt, vízmentes alumínium-kloriddal, és az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és körülbelül 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ennek során a közbenső termékként képződött 4-imino-7-metoxioxalil-amino-2,3-dimetil-4H-l-benzopirán hidrolízist szenved. így 7-metoxi-oxalil-amino-2,3-dimetil-4-oxo-4H-lbenzopiránt kapunk, amelynek olvadáspontja 228— 229 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő:

4,3 g m-metoxi-oxalil-amino-fenol-nátriumsót 50 ml dimetil-formamiddal elkeverünk. Ezután részletekben hozzáadunk 3,2 g 3-bróm-2-metil-2-hutenil-nitrilt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 18 további 2 órán át 50 °C-on keveijük. Ezt követően az oldószert vákuumban lepároljuk, így 3-(3-metoxi-oxalilamino-fenoxi)-2-metil-2-buténkarbonsav-nitrilt kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk.

Claims (10)

Szabadalmi igénypontok

1— 4 szénatomos alkanollal éterezett glikoloil-csoportot jelent, az X₂ csoportot oxidációval R karboxil-, illetve

1—4 szénatomos alkárikarbonsavval észterezett — hidroxi-metil-csoportot jelent,

PhR—CO—NR₃ - általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben hidroxil-, 1—4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot képvisel,

X jelentése —CO—CR₁=CR₂— általános képletű csoport, amelyben

Rí és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenil-, piridil-, 1—4 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkanoil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilvagy karboxilcsoportot vagy együttesen 3-5-tagú, 3—5 szénatomos alkiléncsoportot jelent és

R₂ hidroxilcsoportot is képviselhet és R₃ hidrogénatomot vagy i—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — szabad alakban vagy só alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Ph, X és R₃ a fenti jelentésű — vagy sóját egy R-Y általános képletű vegyülettel — amelynek a képletében

R a fenti jelentésű és

Y szabad vagy 1-4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot, egy — adott esetben fenilcsoporttal mono- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal monovagy diszubsztituált - karbamoilcsoportot vagy egy adott esetben monooxa-, monoaza- vagy monotiaanalóg, 4—7 tagú alkiléncsoporttal diszubsztituált — karbamil-csoportot vagy egy — adott esetben hidrogén-halogeniddel anhidriddé alakított — karboxilcsoportot jelent - vagy annak sójával reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só alakjában történő előállítására, amelyeknek a képletében Ph, X és R₃ a fenti jelentésű és

R egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett — karboxilcsoportot jelent, ^egy (Π ) általános képletű vegyületben - amelynek a képletében Ph, X és R³ a fenti jelentésű és

Xi egy funkcionálisan átalakított oxalocsoportot jelent, amely funkcionálisan átalakított karboxilcsoportként ciano-, halogén-karbonil-, tri-(l—4 szénatomos alkoxi)-metil-, trihalogén-metil- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-imino-metilén-csoportot tartalmaz - az Xi csoportot hidrolízissel

R karboxilcsoporttá, illetve 1-4 szénatomos alkanollal végzett alkoholízissel 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttá alakítjuk, vagy

c) egy (II”) általános képletű vegyületben — amelynek a képletében

R⁵, Ph és X a fenti jelentésű és

X₂ egy — adott esetben hidráttá vagy egy 1 —4 szénato-18182 937 mos alkanollal vagy 2—7 szénatomos alkándiollal acetállá alakított — glioxiloilcsoportot, egy — adott esetben valamilyen hidrogén-halogeniddel vagy egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal éterezett — glikoloilcsoportot jelent — az X₂ csoportot oxidációval R karboxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttá alakítjuk, vagy

d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében

R₃, Ph és X a fenti jelentésű és

R egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal éterezett vagy 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett — hidroxi-metil-csoportot jelent, egy (II’”) általános képletű vegyületben — amelynek a képletében Ph, R₃ és X a fenti jelentésű és Xj egy hidrogén-halogeniddel észterezett glikoloilcsoportot képvisel — az Xj csoportot hidrolízissel glikoloilcsoporttá, illetve egy 1-4 szénatomos alkanol, illetve 1-4 szénatomos alkánkarbonsav alkálifémsójával reagáltatva 1—4 szénatomos alkanollal éterezett, illetve 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett glikoloilcsoporttá alakítjuk, vagy

e) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében

Yi -CR₂=CRi-Y₃₎ illetve -CO-CRi =CR₂-Y₄ általános képletű csoportot és

Y₂ hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy — adott esetben helyettesített — benzoiloxicsoportot jelent, vagy

Yi hidrogénatomot és

Y₂ -O CRj-CRr-Ya, illetve -O-CO-CRj =CR₂ Y₄ általános képletű csoportot képvisel, vagy

Yi -C(O)Y₅ általános képletű csoportot és γ₂ — O—C(O)Y₆ általános képletű csoportot jelent, ahol Y₃ karboxil-, ciano-, 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot vagy egy hidrogén-halogerűddel, 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval vagy egy — adott esetben szubsztituált — benzoesawal anhidriddé alakított karboxilcsoportot képvisel,

Y₄ hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoportot, halogénatomot vagy egy adott esetben szubsztituált - benzoil-oxi-csoportot jelent, és a -CO-CR, =CR₂-OH, illetve -O-CO-CR_t =CR₂OH általános képletű csoport a -CO-CHRi -C(O)-R₂, illetve -O-CO-CHRi -C(O)-R₂ általános képletű tautomer oxoalakban is előfordulhat, az

Y₅ és Y₆ csoportok egyike -CH₂R] általános képletű csoportot és a másik R₂ csoportot vagy 1—4 szénatomos álkoxícsoportot jelent és

R, Ph, Rí, R₂ és R₃ a fentiekben megadott jelentésű vagy annak sóját intramolekulárisan ciklizáljuk, és a kapott, (Γ) általános képletű vegyületben - amelynek a képletében X₃-C(=Y₀)-CRi =CR₂- általános képletű csoportot és Y_o iminocsoportot képvisel és R₍, R₃ és Ph a fenti jelentésű — az Y_o csoportot oxocsoporttá alakítjuk, vagy

f) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében

R, Rí, R₃, Ph és X a fenti jelentésű és R₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil-vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében

R, R₃ és Ph a fenti jelentésű,

Y₇ hidrogénatomot, fenil-, piridil-, 1—4 szénatomos alkil- R₂ csoportot vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal éterezett vagy egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett hidroxilcsoportot jelent és

Ys egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal éterezett, 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett vagy egy sóalakban levő — hidroxilcsoportot képvisel, egy

Rí — CH₂— COOH általános képletű vegyülettel — amelynek a képletében R] a fenti jelentésű és a karboxilcsoport adott esetben egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsavval vagy egy hidrogén-halogeniddel anhidriddé van alakítva vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal észterezve van — kondenzáló körülmények között ciklizálunk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek szabad akakban vagy só alakjában történő előállítására, amelyeknek a képletében R, R₃, Ph és X a fenti jelentésű és Rí és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenil-, piridil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R, Rí, R₃ és Ph a fenti jelentésű — az R₂—COOH általános képletű, savhalogenidként vagy szimmetrikus ar.hidridként jelenlévő savval ciklizálunk kondenzáló körülmények között, vagy

h) egy (VII) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében, R, R₃ és Ph a fenti jelentésű - egy R₂CO—CHRi—COOH általános képletű sav 1-4 szénatomos alkilészterével — amelynek a képletében Rí és R₂ a fenti jelentésű - ciklizálunk erősen savas kondenzálószer vagy egy Lewis-sav jelenlétében szükség esetén a kapott izomerelegyet komponensekre bontjuk és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R karboxilcsoportot jelent, 1-4 szénatomos alkanollal észterezzük, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R 1-4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot jelent, hidrolizáljuk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelynek a képletében R[ és/vagy R₂ 2—5 szénatomos alkanoil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoportot jelent, ezeket a csoportokat termikusán vagy bázikus szerrel lehasítjuk, vagy az olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R 1-4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett hidroxi-metil-csoportot jelent, hidrolizáljuk, vagy az olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R hidroxi-metil-csoportot jelent, 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezzük és/vagy a kapott, sóképző vegyületet sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

1. Eljárás az (I) általános képletű benzopirán-származékok — amelyeknek a képletében R egy — adott esetben 1-4 szénatomos alkanollal észterezett — karboxilcsoportot vagy egy — adott esetben

2— 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só alakjában történő előállítására, amelyeknek a képletében

R egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett — karboxilcsoportot,

Ph R-CO-NR3- általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1,2-fenilén-csoportot,

X —CO-CRj = CR₂ — általános képletű csoportot, amelyben

-19182 937

Rí és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenil-, piridil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoportot képvisel és R₂ hidroxilcsoportot is jelenthet és

R₃ hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében Ph, X, Rj, R₂ és R₃ a fenti jelentésű - vagy annak valamilyen sóját oxáísavval vagy annak funkcionális származékával - ahol a funkcionálisan átalakított karboxilcsoportok 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportok, halogén-karbonil-, riano-, tri-(l —4 szénatomos - alkoxi)- vagy trihalogén-metil-csoportok lehetnek — vagy annak sójával reagáltatjuk és adott esetben egy kapott, (11() általános képletű vegyületben — amelynek a képletében Xi egy funkcionálisan átalakított oxalo-csoportot jelent, ahol a funkcionálisan átalakított karboxilcsoport halogén-karbonil-, ciano-, tri-(l —4 szénatomos alkoxi)- vagy trihalogén-metil-csoport lehet - az Xi csoportot hidrolízissel vagy alkoholízissel R-COáltalános képletű csoporttá alakítjuk, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében

Yj -CR₂=CR!-Y₃, illetve -CO-CRi =CR₂-Y₄ általános képletű csoportot és

Y₂ ^egy ^— adott esetben 2—4 szénatomos alkánkarbonsawal észterezett — hidroxilcsoportot jelent, vagy

Yi hidrogénatomot és

Y₂ O-CR₂=CR₁-Y₃, illetve -O-CO-CR! =CRiY₄ általános képletű csoportot képvisel, vagy Yi -CO-Y5 általános képletű csoportot és Y₂ -O-CO-Y$ általános képletű csoportot jelent és

Y₃ egy adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot vagy egy hidrogénhalogeniddel, 2—4 szénatomos alkánkarbonsawal vagy egy adott esetben szubsztituált benzoesawal anhidriddé alakított karboxilcsoportot képvisel,

Y₄ egy — adott esetben 2—4 szénatomos alkánkarbonsawal észterezett — hidroxilcsoportot vagy egy 1-4 szénatomos alkanollal éterezett hidroxilcsoportot jelent és _a -CO—CR!=CR₂-OH, illetve -O-CO-CRn =CR₂ OH általános képletű csoport a —CO—CHRi—C(O)—R₂, illetve -O-CO—CHRi-CO R₂ általános képletű tautomer oxoalakban is előfordulhat, az

Y₅ és Y₆ csoportok egyike — CH₂— Rí általános képletű csoportot és a másik R₂ csoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel,

R, Rj, R₂, R₃ Ph és X a fenti jelentésű - vagy annak egy sóját kondenzáljuk, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R karboxilcsoportot jelent, 1—4 szénatomos alkanollal észterezzük, vagy az olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot jelent, hidrolizáljuk, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületben, amelynek a képletében Rj és/vagy R₂ 2—5 szénatomos alkanoil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoportot jelent, ezeket a csoportokat termikusán vagy bázikus szenei lehasítjuk, és/vagy a kapott sóképző vegyületet sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.)

3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű 20 vegyületet egy szimmetrikus oxálsav-di-(l -4 szénatomos alkÚ)-észterrel vagy egy halogén-oxálsav-(l —4 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.)

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet oxálsawal, egy szimmetrikus oxálsav-di-(l —4 szénatomos alkil)-észterrel vagy egy halogén-oxálsav(1—4 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

5 23. Eljárás antiallergiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 3., 5.,

5. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II’) általános képletű vegyületben az Xj csoportot hidrolízissel vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal végzett reagáltatással R-CO— általános képletű csoporttá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.)

6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II’) általános képletű vegyületben, amelynek a képletében X_x trihalogén-metilcsoportot jelent, az Xi csoportot hidrolízissel R csoporttá alakítjuk, ahol R karboxilcsoportot jelent.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

7., 9., 12., 14., 16., 18., 20. és 22. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket — amelyeknek a képletében R, Ph, X és R₃

0 a hivatkozott igénypontokban megadott jelentésű — vagy azok sóit a gyógyszerkészítésben szokásos módon, a szokásos hordozó-, kötő-, tapadást gátló, ízesítőanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású készítményekkel kombinálva tabletták, pilulák, kapszulák, injekciós olda5 tok és hasonló készítmények alakjában elkészítjük.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.) 24. Eljárás antiallergiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 4., 6., 8.,

7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (11”) általános képletű vegyületben, amelynek a képletében X₂ glikoloil-, illetve

8. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek a képletében

Yi -CR₂=CRi-Y₃ általános képletű csoportot,

Y₂ egy - adott esetben 1—4 szénatomos alkánkarbonsawal észterezett — hidroxilcsoportot és Y3 ^egy _ adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy egy hidrogén-halogeniddel vagy 1-4 szénatomos alkánkarbonsawal anhidriddé alakított — karboxilcsoportot jelent.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.)

9. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében

Yi —CR₂=CR!—Y₃ általános képletű csoportot,

R₂ fenil-, piridil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, Y₂ egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkánkarbonsawal észterezett vagy 1—4 szénatomos alkanollal éterezett — hidroxilcsoportot és

Y₃ egy— adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy adott esetben hidrogén-halogeniddel vagy 1 —4 szénatomos alkánkarbonsawal anhidriddé alakított karboxilcsoportot jelent.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

10. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében

Yi —O-CR₂=CRi-Y₃ általános képletű csoportot jelent, amelyben

R₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil-, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot és

Y₃ egy - adott esetben 1-4 szénatomos alkanollal észterezett vagy hidrogén-halogeniddel anhidriddé alakított — karboxilcsoportot képvisel és

-20182 937

Y₂ hidrogénatomot jelent, savas kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.)

11. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében Yi -COCHRi-CO-R₂ általános képletű csoportot és Y₂ egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal éterezett — hidroxilcsoportot jelent, vagy Yj —0—CR₂ =CRi — Y₃ általános képletű csoportot és Y₂ hidrogénatomot, fenil-, piridil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és Y₃ egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy egy hidrogén-halogeniddel anhidriddé alakított - karboxilcsoportot vagy cianocsoportot jelent — savas kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

12. A 2. igénypont szerinti a) és b), a 8. és 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (la) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só alakjában történő előállítására, amelyeknek a képletében

R_o karboxil- vagy (2—5 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoportot,

Ph’R_o -CO-NH- általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben 1—4 szén atomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1,2-fenilén-csoportot,

Rj hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridilcsoportot és

Rj hidrogénatomot, karboxil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.)

13. Az 1. igénypont szerinti a)—4., a 4., 6., 7., 9. és

11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az olyan (la) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só formájában történő előállítására, amelyeknek a képletében

Ro karboxil-, (2—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-metil- vagy (2—5 szénatomos alkanoil-oxi-)metil-csoportot,

Ph’Ro—CO—NH— általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot,

Rj hidrogénatomot, 2—5 szénatomos alkanoil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridilcsoportot és

Rj hidrogénatomot, karboxil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoportot jelent vagy

Rj és Rj együttesen tri-, tetra- vagy pentametiléncsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

14. A 2. igénypont szerinti a) és b), a 3., 5., 8. és 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az olyan (Ib) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só formájában történő előállítására, amelyeknek a képletében

R_o karboxil- vagy (2—5 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoportot,

Ph’Ro-CO-NH- általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1,2-fenilén-csoportot,

Rj hidrogénatomot, 2—5 szénatomos alkanoil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridilcsoportot és

Rj hidrogénatomot, karboxil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.)

15. Az 1. igénypont szerinti a)—4., a 4., 6., 7., 9. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az olyan (Ib) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só formájában történő előállítására, amelyeknek a képletében

Ro karboxil-, (2—5 szén atomos alkoxfi-karbonil-, hidroxi-metil-, (1 -4 szénatomos alkoxi)-metilvagy (2—5 szénatomos alkanoil-oxi)-metil-csoportot,

Ph’ R₀-CO—NH- általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1 —4 szénatomos alkoxi-, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot,

Rj hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridilcsoportot és

Rj hidrogénatomot, karboxil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxil csoportót jelent vagy

Rj és Rj együttesen tri-, tetra- vagy pentametiléncsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

16. A 2. igénypont szerinti a) és b), a 3., 5., 8. és 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az olyan (Ic) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só formájában történő előállítására, amelyeknek a képletében

R₃ és R< egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és az

R^ és R₇ csoportok egyike Rj—CO-NH— általános képletű csoportot — amelyben R’_o jelentése karboxil- vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot - és a másik hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kündulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

17. Az 1. igénypont szerinti a)-4., a 4., 6., 7., 9. és

11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az olyan (Ic) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só formájában történő előállítására, amelyeknek a képletében

R₃ és R» egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és az

Re és R₇ csoportok egyike Rj—CO-NH-általános képletű csoportot — amelyen Rj jelentése karboxil- vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot — és a másik hidrogénatomot képvisel,

-21182 937 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége; 1977. augusztus 1.)

18. A 2. igénypont szerinti a) és b), a 3., 5., 8. és 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4-metil-7-oxalo-amino-kumarin vagy valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1976. augusztus 31.)

19. Az 1. igénypont szerinti a)-4., a 4., 6., 7., 9. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4-metil-7-oxalo-amino-kumarin vagy valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.) 1

20. Az 1. igénypont szerinti a)-4., a 4., 6., 7., 9. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 3,4-dimetil-7-oxalo-amino-kumarin vagy valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. j (Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

21. Az 1. igénypont szerinti a)-4., a 4., 6., 7., 9. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 7-metoxi-4-metil-8-oxalo-amino-kumarin vagy valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy meg- -_t felelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

22. Az 1. igénypont szerinti a)—4., a 4., 7., 9. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 7-hidroxi-acet-amino-4-metil-kumarin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1977. augusztus 1.)

10., 11., 13., 15., 17., 19., 21. és 23-26. igénypontok '0 bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - amelyeknek a képletében R, Ph, X és R₃ a hivatkozott igénypontok megadott jelentésű . vagy azok sóit a gyógyszerkészítésben szokásos módon, a szokásos hordozó-, kötő-, tapadást gátló, ízesítőanyagok!5 kai, adott esetben más, hasonló hatású készítményekkel kombinálva tabletták, pilulák, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók, injekciós oldatok és hasonló készítmények alakjában elkészítjük.