AT371462B - Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und ihrer salze - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel 
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 körper induzierten Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt. Die Verbindungen der Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen,   z. B.   in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzeme verwendbar. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 anderseits Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin einer der Reste R, und R2 eine Gruppe der Formel   R-CO-NH.   in der R Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt und der andere Wasserstoff darstellt, und   R, und R   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeuten, in freier Form oder in Salzform. 



   Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel 

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 gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls heteroanalogen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituierte Aminogruppe aufweisen, können hydrolytisch in die freie Oxalogruppe überführt werden. Hydrolytisch in Hydroxymethyl überführbare Gruppen   R'sind   beispielsweise solche der Formel   X}-CO-NR,-,   worin X mit einer Mineralsäure,   z.

   B.   mit einer Halogenwasserstoffsäure verestertes Hydroxymethyl, wie Chlor- oder Brommethyl, oder mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxymethyl, wie Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeroyloxy-,   Capropyloxy- oder   Pivaloyloxymethyl. Derartige Gruppen   Xl   können   z. B.   hydrolytisch in Oxalogruppen,   X   in Hydroxymethyl überführt werden. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen oder vorzugsweise sauren Hydrolysemittels, wie eines 

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Alkalimetallhydroxyds, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder vorzugsweise einer Protonensäure, vorzugsweise einer Mineralsäure,   z.

   B.   einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, oder einer or- ganischen Carbon- oder Sulfonsäure,   z. B.   von Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. 



   So kann man beispielsweise eine beliebige funktionell abgewandelte Oxalogruppe durch Hy- drolyse, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels, wie einer Mineralsäure,   z. B.   von Salzsäure, oder eines Alkalimetallhydroxyds,   z. B.   von Natron- oder Kalilauge, in die freie Oxalogruppe überführen. Dabei arbeitet man erforderlichenfalls in einem polaren Lösungsmit- tel, wie einem Niederalkanol, Keton oder Äther,   z. B.   in Äthanol, Aceton oder Dioxan, und/oder unter Kühlen oder Erwärmen,   z. B.   bei etwa 0 bis etwa   100 C.   



   Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in
Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben,   z. B.   als Isomeren bezüglich der
Orientierung von X, ferner je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine op- tische Isomeren, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen. 



   Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze,   z. B.   auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. 



   Erhaltene freie Verbindungen der Formel   (I),     z. B.   solche, worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, unter anderem durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines   Lösungs- oder   Verdünnungsmittels. 



   Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden,   z. B.   durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure. 



   Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. 



   Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. 



   Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel   (III)   können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel 
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 oder ein Säureadditionssalz davon mit einer entsprechenden Säure,   z. B.   einem funktionellen Derivat der Formel 
XI-OH oder X2-OH (IVa) (IVb) umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (III), worin   R'eine   Gruppe   R-CO-NR,-bedeutet,   überführt.

   

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 öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Trafakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse,   z. B.   aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum enthalten. 



   Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 bis etwa 1200 mg. 

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   Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 3 g 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin werden in 50 ml n-Natronlauge suspendiert und 2 1/2 h bei 30 bis   350 gerührt.   Man erhält eine klare Lösung, die mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 2, 6 g   4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin   vom Fp. 236 bis 2380 (Zers. ). Das Natriumsalz schmilzt über 3000. 



   Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden :
35 g 7-Amino-4-methyl-cumarin und 24, 5 g Triäthylamin werden in 400 ml Dimethylformamid vorgelegt. Dazu tropft man innerhalb von 15 min eine Lösung von 29, 5 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid in 100 ml Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur wird durch Aussenkühlung unter 350 gehalten. Die gelbe, dicke Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 2   l   Eiswasser gegossen. Die Suspension wird abgenutscht und der Niederschlag aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 248 bis   251 .   



   Beispiel 2 : Ausgehend von 14 g N-Äthyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin erhält man analog wie in Beispiel 1 beschrieben das N-Äthyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin vom Fp.   142 .   



   Das Ausgangsmaterial wird aus 50 g   3-Äthylaminophenol   durch 12stündiges Erhitzen mit 55, 5 g Acetessigester und 39, 7 g Zinkchlorid in 190 ml Äthanol zum Rückfluss erhalten. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 3000 ml Wasser gegossen, 2 h gerührt und das 7-Äthylamino-4-methyl-cumarin abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 154 bis 
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   In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann ausgehend von 25, 2 g 7-Äthylamino-4-   - methyl-cumarin N-Äthyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin   vom Fp. 136 bis   1380 hergestellt   werden. 



   Beispiel 3 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 13, 5 g N-Methyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin das   N-Methyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin   vom Fp. 162 bis   164 .   



   Das Ausgangsmaterial wird aus 67, 4 g 3-Methylaminophenol in analoger Weise wie in Beispiel 2 für das 7-Äthylamino-4-methyl-cumarin beschrieben hergestellt. Das 7-Methylamino-4-methyl- - cumarin schmilzt bei 193 bis 1940. 



   In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben erhält man ausgehend von 10, 6 g 7-Methylamino-4-methyl-cumarin das N-Methyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 164 bis   165 .   



   Beispiel 4 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben kann man ferner   4, 6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin,   Fp. 250 bis 2510 (Zers. ), und   7-0xaloamino-3, 4-tetramethylen-   - cumarin-monohydrat, Fp. 2350   (Zers.),   herstellen. 



   Beispiel 5 : 7, 4 g   2, 3-Dimethyl-6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran   werden 5 min bei 
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    mit 26, 9- oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran   vom Smp. über   2650 abgesaugt.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu 100 g 2-Methylacetessigsäureäthylester und 100 g Phenol in 300 ml Toluol werden unter Rühren 150 g Phosphorpentoxyd zugegeben. Nach kurzem Erwärmen auf 40  tritt exotherme Reaktion ein und die Innentemperatur steigt bis auf 40 . Man erwärmt sodann 2 h auf etwa   100    Innentem- 
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 dünnt und noch heiss auf 1500 ml Eiswasser gegossen. Man macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und sättigt mit Kochsalz. Dann lässt man 45 min energisch rühren, trennt die organische Phase ab, wäscht mit 400 ml 2n-Natronlauge und dann mit 600 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft zur Trockne ein.

   Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei die bei 1700/13 mm übergehenden Fraktionen gesammelt und aus Isopropanol/Petrol- 

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 Anwesenheit von Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert. Das so erhaltene   6-Amino-2, 3-dimethyl-4-     - oxo-4H-1-benzopyran   schmilzt bei 202 bis   204 .   



   In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben kann man ausgehend von 12 g   2, 3-Dimethyl-6-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran   das   2, 3-Dimethyl-6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-     - 1-benzopyran   vom Fp. 242 bis   2440 erhalten.   



   Beispiel 6 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ausgehend von 9 g   7-Methoxyoxalylamino-2, 3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran   das   7-0xaloamino-2, 3-dimethyl-4-oxo-4H-     - 1-benzopyran   vom Smp. 234 bis   2400 erhalten.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
30 g   2-Hydroxy-4-acetylaminopropiophenon   werden mit 14, 3 g wasserfreiem Natriumacetat in 25, 5 ml Acetanhydrid 6 h zum Rückfluss erhitzt, die warme Suspension wird auf Eiswasser gegos- 
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 wird durch 90minütigen Rückflusssieden in konzentrierter Salzsäure bewirkt. 



   In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben kann man ausgehend von
17, 2 g   7-Ami no-2, 3-dimethy 1-4-oxo-4H-1- benzopyr an   das   7-Methoxyoxalylamino-2, 3-dimethyl-4-oxo-4H-     - 1-benzopyran   vom Fp. 228 bis   2290 herstellen.   



   Beispiel 7 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ausgehend von 7, 5 g   7-Methoxyoxal ylamino-2-phenyl-3-methy 1-4-oxo-4H-1- benzopyran   das 7-Oxaloamino-2-phenyl-3-methyl-   - 4-oxo-4H-1-benzopyran   vom Fp. 2430 erhalten. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
35 g 2-Hydroxy-4-acetylaminopropiophenon,   23, 8   g Benzoylchlorid und 169, 1 g Kaliumcarbonat werden in 3800 ml Aceton 8 h zum Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 1200 ml Wasser versetzt. Man rührt gut durch, nutscht das Ungelöste ab, wäscht nacheinander mit 5%iger Natronlauge und Wasser und trocknet im Vakuum. Das erhaltene Material wird sodann mit 420 ml gesättigter methanolischer Salzsäure 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. 



  Das sich ausscheidende Produkt wird abgenutscht und mit Toluol digeriert und das ungelöst zu-   rückbleibende- 7-Amino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran   vom Fp. 204 bis   2060 abgesaugt.   



   In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ausgehend von 11 g 7-Amino-2-phe-   nyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran   das   7-Methoxyoxalylamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopy-   ran vom Fp.   2390 erhalten.   



   Beispiel   8 : 1   g 4-Methyl-7-trichloracetoamido-cumarin werden in 100 ml Äthanol und 100 ml 25%ige Natronlauge 5 h am Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird im Vakuum abgezogen, der wässerige Rückstand mit 2n-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene   4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin   vom Fp. 236-2380 (Zers.) abgesaugt. 



   Das Ausgangsmaterial kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durch Umsetzung von   7-Amino-4-methyl-cumarin   und Trichloracetylchlorid hergestellt werden. 



   Beispiel 9 : 0, 3 g 4-Methyl-7-acetoxyacetylamino-cumarin werden in 10 ml 2n-Natronlauge suspendiert und 3 h bei   400 gerührt.   Man lässt auf 200 abkühlen, säuert mit 2n-Salzsäure an und saugt das gebildete 4-Methyl-7-hydroxyacetylamino-cumarin vom Smp. 252 bis 254  ab. 



   Das Ausgangsmaterial kann   z. B.   folgendermassen hergestellt werden :
0, 5 g   4-Methyl-7-chloracetylamino-cumarin,   erhältlich durch Umsetzung von 4-Methyl-7-amino- -cumarin mit Chloressigsäure, werden mit 0, 55 g Calciumacetat in 20 ml Äthanol über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, giesst in 200 g Eiswasser, säuert mit 2n-Salzsäure auf PH = 6 an und nutscht ab. Das erhaltene rohe 4-Methyl-7-acetoxyacetylamino- -cumarin wird aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt dann bei 264 bis   266 .   



   Beispiel 10 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben kann man ferner herstellen : 

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   7-0xaloamino-3, 4-dimethyl-cumarin,   Fp. 233    6-Qxaloamino-4-methyl-7-hydroxy-cumarin,   Fp. über 270    7-0xaloamino-4, 6-dimethyl-cumarin,   Fp. 250-251  (Zers. ) 
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   Beispiel 11 : In analoger Weise wie im Beispiel 9 erhält man ausgehend von 4-Methyl-7-chloracetylamino-cumarin das 4-Methyl-7-hydroxyacetylamino-cumarin vom Smp. 252 bis   254 .   



   Anwendungsbeispiele :
1. Beispiel : Tabletten, enthaltend 0, 1 g   7-0xaloamino-4-methyl-cumarin,   werden wie folgt hergestellt : 
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<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> (für <SEP> 1000 <SEP> Tabletten) <SEP> : <SEP> 
<tb> 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 50 <SEP> g <SEP> 
<tb> Weizenstärke <SEP> 73 <SEP> g
<tb> kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> 13 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 12 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 
 



   Das   7-0xaloamino-4-methyl-cumarin   wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten   von -0,   25 g (mit Bruchkerbe) verpresst. 



   In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der in den Beispielen 1 bis 11 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden. 



   2. Beispiel : Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffes kann   z. B.   in folgender Zusammensetzung hergestellt werden : 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> :- <SEP> 
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin <SEP> 2000 <SEP> mg
<tb> Stabilisator, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 
<tb> 



  Benzalkoniumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Wasser, <SEP> frisch <SEP> destilliert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 
Herstellung :
Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. 



  Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufge- 

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 füllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen. 



   In analoger Weise können auch   2%ige Inhalationslösungen   enthaltend eine Zielverbindung eines der Beispiele 1 bis 11 als Wirkstoff hergestellt werden. 



   3. Beispiel : Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffes kann   z. B.   in folgender Zusammensetzung hergestellt werden : 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP> 
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin-natrium <SEP> 2000 <SEP> mg
<tb> Stabilisator, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 
<tb> 



  Benzalkoniumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Wasser, <SEP> frisch <SEP> destilliert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 
Herstellung :
Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen. 



   In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen enthaltend eine andere Zielverbindung eines der Beispiele 1 bis 11 als Zielverbindung hergestellt werden. 



   4. Beispiel : Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes enthaltende Kapseln können   z. B.   in folgender Zusammensetzung hergestellt werden : 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP> 
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Lactose, <SEP> feinst <SEP> gemahlen <SEP> 25 <SEP> g
<tb> 
 
Herstellung :
Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt. 



   In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine andere   Zilver-   bindung gemäss einem der Beispiele 1 bis 11 hergestellt werden. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel 
 EMI10.3 
 worin R Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph die Gruppe   R-CO-NR,-enthaltendes,   gegebenenfalls ein-oder zweifach zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der   Formel-CO-CR ; =CR,- bedeutet,   in der Ri und   R1   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bzw. 

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Claims (1)

1. Pyridyl oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R : auch Hydroxy sein kann <Desc/Clms Page number 11> und R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in Form eines möglichen Isomeren oder eines Isomerengemisches und ihrer Salze, auch in Form der Hydrate, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI11.1 worin R'eine Gruppe der Formel X1-NR3- bzw. X11-NR3- bedeutet und X, funktionell abgewandeltes Oxalo bzw.

   XI mit einer Niederalkancarbonsäure oder Mineralsäure verestertes Hydroxyacetyl bedeutet, RI durch Solvolyse in die Gruppe R-CO-NR3 - überführt, erforderlichenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und gewünschtenfalls eine erhaltene salzbildende Verbindung der Formel (I) in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (III) einsetzt, worin die funktionell abgewandelte Oxalogruppe Xl Niederalkoxyoxalyl oder Trihalogenmethylcarbonyl und XI Niederalkanoyloxyacetyl oder Halogenacetyl darstellt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI11.2 worin jeweils R, Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph' die Gruppe R,-CO-NH-enthaltendes, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy zusätzlich ein-oder zweifach substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, RI, und R ! ;

   gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder Rj Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes EMI11.3 bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenyl und Pyridyl Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen in Betracht kommen, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI11.4 ausgeht, worin Ph', RI, und R21 obige Bedeutungen haben und RI, eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe oder mit einer Niederalkancarbonsäure oder Mineralsäure verestertes Hydroxymethyl darstellt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 worin jeweils R, Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph'die Gruppe R,-CO-NH-enthaltendes, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy zusätzlich ein-oder zweifach substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R21 und RI, gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R ;

   Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R1 eine der für R angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenyl und Pyridyl Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen in Betracht kommen, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI12.2 EMI12.3 Carboxygruppe oder mit einer Niederalkancarbonsäure oder Mineralsäure verestertes Hydroxymethyl darstellt.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) und deren Salzen, worin R, Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph' die Gruppe R,-CO-NH-enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder Hydroxy, ein-oder zweifach substituiertes 1,2-Phe- EMI12.4 dass man von Verbindungen der Formel (lila) ausgeht, worin Ph, R und R obige Bedeutungen haben und R21 eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe oder mit einer Niederalkancarbonsäure oder Mineralsäure verestertes Hydroxymethyl darstellt.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib) und deren Salzen, worin R, Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph'die Gruppe R,-CO-NH-enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder Hydroxy, ein-oder zweifach substituiertes 1.

   2-Phenylen bedeutet, RI Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, und R eine der für RI angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (IIIb) ausgeht, worin Ph, RI, und R1 obige Bedeutungen haben und R eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe oder mit einer Niederalkancarbonsäure oder Mineralsäure verestertes Hydroxymethyl darstellt.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI12.5 <Desc/Clms Page number 13> und deren Salze, worin einer der Reste R und R7 eine Gruppe der Formel RJ-CO-NH, in der R Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt und der andere Wasserstoff darstellt, und R, und R,, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI13.1 ausgeht, worin R sund R4 obige Bedeutungen haben und einer der Reste Rj, und Reine Gruppe der Formel R'-CO-NH-darstellt, in der RI, funktionell abgewandeltes Carboxy oder Niederalkoxymethyl bedeutet,

   und der andere Wasserstoff ist.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (III) ausgeht, worin Ph in 5-Stellung den Rest R' enthaltenden 1,2-Phenylen und R' die Gruppe der Formel Xt-NH-bedeutet, in der Xl funktionell abgewandeltes Oxalo darstellt, und X eine Gruppe der Formel-CO-CH=C (CH,)-bedeutet, wobei die CO-Gruppe an den Sauerstoff gebunden ist.

   9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von 3,4-Dimethyl-7-oxaloamino- - cumarin oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (III) ausgeht, worin Ph in 5-Stellung den Rest R'enthaltendes 1, 2-Phenylen und RI die Gruppe der Formel Xl -NH- bedeutet, in der X 1 funktionell abgewandeltes Oxalo darstellt, und X eine Gruppe der Formel-CO-C (CH ) =C (CH,)-bedeutet, wobei die CO-Gruppe an den Sauerstoff gebunden ist.

   10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von 6-0xaloamino-7-hydroxy-4- - methyl-cumarin oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (III) ausgeht, worin Ph in 5-Stellung Hydroxy und in 4-Stellung den Rest R'enthal- tendes 1, 2-Phenylen bedeutet und R' die Gruppe der Formel Xt-NH-darstellt, in der Xl funktionell abgewandeltes Oxalo bedeutet und X eine Gruppe der Formel-CO-CH=C (CH,)- darstellt, wobei die CO-Gruppe an den Sauerstoff gebunden ist.

   11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von 8-0xaloamino-7-methoxy-4- EMI13.2 CO-Gruppe an den Sauerstoff gebunden ist.

   12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von 7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (III) ausgeht, worin Ph in 5-Stellung den Rest R'enthaltendes 1, 2-Phenylen bedeutet und R'die Gruppe der Formel X21-NH- darstellt. in der X, Niederalkanoyloxyacetyl oder Halogenacetyl bedeutet und X eine Gruppe der Formel-CO-CH=C (CH,)-darstellt, wobei die CO-Gruppe an den Sauerstoff gebunden ist.