HU179171B - Process for producing phenethanolamine derivatives - Google Patents
Process for producing phenethanolamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU179171B HU179171B HU79EI867A HUEI000867A HU179171B HU 179171 B HU179171 B HU 179171B HU 79EI867 A HU79EI867 A HU 79EI867A HU EI000867 A HUEI000867 A HU EI000867A HU 179171 B HU179171 B HU 179171B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- propylamine
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/06—Preparation of carboxylic acid nitriles from N-formylated amino compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Dairy Products (AREA)
Description
Eljárás fenetanolamin-szárniazékok előállítására á találmány tárgya eljárás az emlősök gulyának szabályozásúra használható uj *onetanol-esin-száxi;iazókok előállitásáxa. . A jelenleg folyó alapkutatás ok jelentős réssefi-fenil-etil-ariin-szárraazékokksl kapcsolatos, amely vegyülitek a ka-tekol-aninok közé tartósnak. A kísérletek nagyrászát a természetesen előforduló kat-kol-aminnal, az epinefrinnel végzik. Az epinefrin erős sziupatomiaetikus gyógyszer, és erőteljes szívstimuláns. Ilivel az epinefrin nemkívánatos mellékhatásokkal rendelkezik, például féleleméin est és aggodalmat, remegést, feszültséget? lüktető fejfájást, megnőveked~tt vérnyomást, szédülést, légzési nehézségeket és rángásoket okoz, használata korlátozott. Ezenfelül hatása rövid ideig örvényesül.
Azoknak a gyógyszereknek a használata, amelyek egynél több biológiai hatással rendelkeznek, igen veszélyest Például a bronchodilatációt és a szívstimulációt d-receptorok néven ismert receptorok szabályozzák, ezért egy δ-receptorokra ható ^yó^yszer nem csak bronchodilatációt okoz, hanemezen felül erzekelhető hatást fejt ki a szívre is. Egyes betegek állítólag meghaltak a bronchodilatációs szedek okozta jelentős ¢-stimuíáció révén létrejött ventrikuláris fibrillációtól Greenburg és Pines, Br.LIed. J., 1 563, 1967
A fenetil-amin-származékok szívre kifejtett hatása hős?-, szu ideje ismert: lásd például a j 816 516 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leiránt. A leírásban a jelen szabadalmi
17917 leírásban szereplő vegyületekhez hasonló bizonyos l-fenil-2-alkil-amino-alkanol-származékokj-izgató tulajdonságát ismertetik.
ügy találtuk, hogy bizonyos para-szubsztituált-N-fenilpropil-fenetanol-aminok meglepő módon hatásosan csökkentik vagy gátolják az emlősökban a zsírszövetek kialakulását, és ez azt jelenti, hogy az ebbe a csoportba tartozó vegyületek mind ez ideig nem ismert aktivitását fedeztük fel, amely aktivitás a lehető legkisebb szívre ható mellékhatásokkal jár.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészeti* szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol az I általános képletben Sj . amino-karbon11-, vagy /1-2 szénatómos alkoxi/-karbonilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általános néven fenetanol-amipoknak nevezzük, szisztematikus nevük N-szubsztituált-3-fenil-propil-aminok. így például azt az I általános képletű vegyületet, ahol Rx amino-karbonil-csoport, úgy nevezzük, hogy N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-3-/4-ami-no-karbonil-fenil/-propil-amin.
Az I általános képletben Cx-vel jelölt szénatom aszimmetrikus szénatom, amely előnyösen R-sztereokémiai konfigurációju, ahogy azt Gahn és munkatársai leírják /Experientia, 12. kötet, 81-124. oldal, 1956/.
A találmány szerinti előnyös eljárás szerint úgy járunk elK hogy egy sztirol-oxidot, előnyösen egy optikailag aktiv vegyületet 3-fenil-propil-aminnal reagáltatunk.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a II képletű sztirol-oxidot egy IV általános képletű propil-amin-származékkal reagáltatunk, ahol az általános képletben Rz az előzőekben megadott jelentésű. Abban az esetben, ha a sztirol-oxid optikailag nem aktiv? azaz nem R-sztirol-oxid, úgy ismert módszerekkel reszolvalva a terméket, optikailag aktiv vegyületet- állíthatunk elő.
Például úgy járunk el, hogy á sztirol-oxidot közelítőleg ekvimoláris mennyiségben egy fenil-propil-aminnal, például 5/4-met i 1-amin o- kar b on i 1- f en i l/-pr op i 1-am inn al r e ag ált at un k,J amikor megkapjuk a megfelelő fenetanol-amint, például az R-N[2-f enil-2-hi droxi-etiU - 5-/4-me t i 1-am in o- kar honi 1-f en i 1/-propil-amint. Az ilyen kondenzációs reakciókat általában egy nem reakcióképes, poláris, szerves oldószerrel, például etanollal. dloxánnal, toluollal vagy dimetil-formamiddal készült reakcioelegyben, általában 20 Cö és 120 09 előnyösen 50 C° és 110 0° közötti hőmérsékleten végezzük. Ilyen reakciókörülmények között a kondenzáció általában 6-10 óra alatt teljes és a keletkező fenetanol-amint az oldószer eltávolításával, például csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációjával könynyen elkülöníthetjük. A termék további tisztítását adott esetben ismert módszerekkel, például kromatográfiával, kristályosítással vagy sóképzéssel végezzük.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Rj amino-karbonil-csoport, vagy közvetlenül állítjuk elő a megfelelő fenil-propil-amin és a sztirol-oxid reakciójával, de eljárhatunk oly módon is, hogy az Rjcsoportot 1-2 szénatomos alkoxi2
79171
-karbonil-csoportból, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csopor.tból alakítjuk ki. így például úgy járunk el, hogy az B-mandulasavat a 3-/4-metoxi-karbonil-fenil/-propil-aminnal reagáltatjuk, majd az amid karbonilesöpörtjának redukciója után megkapjuk a megfelelő optikailag aktív, amint, nevezetesen az R-N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-3-/4-metoxi-kar-bonil-fenil/-propll-amint. Ezt az amint 2-40 órán át 50 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten hidrazinnal reagáltatjuk, amikor az alkoxl-karbonil-csoporü hidrazino-karbonil-csoporttá alakul át. Ez utóbbi vegyületet hidrogénez essel átalakítjuk a megfelelő amino-karbonil-származékká. A hidrogénez és t közönséges katalizátorral, például Baney-nikkellel végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aminok, és.igy bázikus természetűek. Ezért szerves vagy szer- vetlen savakkal reagáltatva könnyen átalakithatók savaddíciós sóikká. A fentiek szerint a találmány további tárgya eljárás az I általános képletű N-fenil-propil-fenetanol-aminok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására. A sóképzésre használt sav minősége nem lényeges, a találmány oltalmi körébe tartoznak mindazon sók, amelyek a találmány szerinti amin és egy sav reakciójával jönnek létre; savként például hidrogén-kloridőt, hidrogén-bromldot, kénsavat, fosz-forsavat, salétromsavat, per klórsavat, hangyasavat,ecetsavat, vajsavat, citromsavat, maleinsavat, borostyánkősavat, oxálsavat, fumarsavat, tejsavat, metán-szulfonsavat, para-toluol-szulfonsavat, vagy ezek rokonvegyületeit használjuk. A találmány szerinti amin és példáiul a fentiekben megnevezett savak egyikével képzett gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók könnyen kristályosodó szilárd halmazállapotú anyagok, igy ismert oldószerekből, például metanolból, etanolból, etilacetátból vagy másokból kikristályositva könnyen tisztíthatok. Ezekből a sókból könnyen előállíthatunk elhízás miatt kezelést igénylő egyednek adagolható, különösen orálisan adagolható készítményeket. Adott esetben ezeket a savaddiciós sókat.^ könnyen átalakíthatjuk a megfelelő szabad amin bázissá oly módon, hogy megfelelő bázissal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, trletil-aminnal, nátrium-bikarbonáttal vagy hasonló vegyületekkel reagáltatjuk.
Az elhízás nagyon súlyos betegség, ami napjainkban komoly kutató munkát indított, különösen azért, mivel hatásos kezelési mód nem ismeretes. A táplálkozási betegségek és az elhízás problémakörét általánosan tárgyalja Albrink /Textbook of Medicine, 12. kiadás, 1969, Saunders Company, Philadelphia, Pa., 1163-1174/ és Salans /Current Therapy, 1977· Saunders Company, 455-450/.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti célra különösen jól használhatók, mivel kifejlett elhízott állatoknak adagolva.csökkentik azok súlyát. Ez a súlycsökkenés anélkül következik be, hogy a napi táplálékíeIvókelben ugyanakkor csökkenés következne be. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületeket ki nem fejlett elhízott állatoknak adagoljuk, úgy a súlynövekedés a találmány szerinti vegyületeket nem kapott fiatal elhízott állatokhoz viszonyítva jelentősen csökken.
A találmány szerinti vegyületek elhizás-ellenes hatását egerekkel, patkányokkal és kutyákkal végzett biológiai kísérletek soravál bizonyltjuk. A találmány szerinti vegyületek legfontosabb túmadáspontja a biológiai rendszerekben, láthatóan a zsírszövet raktáraiban lévő zsírsavak mobilizációja.
A találmány szerinti vegyületek ezen felül csökkentik a kifejlett elhízott állatok testsúlyát, anélkül, hegy csökkentenék a takaruány-felv ételt, azaz étvágytalanságot okoznának.
Ahogy azt már kifejtettük, a találmány szerinti vegyületek egyedülálló élettani hatása abban áll, hegy erőteljes elhízás-ellenes hatással rendelkeznek, és ugyanakkor a kaxdióvaszkaláris aktivitásuk élettanilag elfogadható mértékű. A biológiai aktivitásuk ilyen szokatlan és váratlan elkülönítését úgy érjük el, hogy a találmány szerinti fenetanol-aminok szubsztituenseit megfelelően választjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek meglepően alacsony inotxop aktivitása miatt a vegyületeket elég ήε·7 adagban adagolhatjuk állatnak ahhoz, hogy a zsiradékraktárakból felszabadítsa a szabad zsírsavakat, anélkül, hogy a szív vértovábbító képességét jelentősen növelne. A találmány szerinti vegyületek ezen egyedülálló biológiai hatása léhetővé teszi, nogy az elhízott állatok súlyának szabályozására használjuk fel ükét. A leixás során ''elhízott állatok súlyának szabályozása” alatt a találmány szerinti vegyületek azon képességét értjük, ho(:y ha kifejlett elhízott állatnak adagoljuk, úgy csökkenti az állatok súlyát, ugyanakkor özek a vegyületek nem akadályozzák meg a még ki nem fejlett elhízott állatok súlyának erőteljes növekedését. A kifejlett és a fejlett meghatározásokat a szokásos értelemben használjuk a fejlődés kortól és növekedéstől függő állapotának jellemzésére. Az elhízás kifejezést a szokásos értelemben használjak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elhízás-ellenes hatásos dózisa az elhízás szabályozásakor a használt egyes gyógyszertől és a kezelendő egyed állapotának súlyosságától függ, a szokásos dózis az állat testsulykilogr araijára számítva 1,0 mg és 25 mg között változik. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk, naponta 1-4 alkalommal, testsulykilojjrannra ''•zárni tv a 1 mg és 5 mg közötti mennyiségben, esetenként. Adott esetben tablettában vagy kapszulákban adagolhatjuk a gyógyszert, de adagolhatjuk olyan alakban is, hogy az lassan szabaduljon fel a szervezetben. A találmány szerinti eljárás értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy adagoljuk a kifejlett elhízott állatoknak azok súlyának csökkentésére, hogy nem változtatjuk a napi takarmányt. A gyóg?;szert naponta'adagoljuk, adott ecetben növekvő dózisban, mindaddig, mig el nem érjük a kívánt súlycsökkenést. Adagolhatók a találmány szerinti vegyületek még ki nem fejlett elhízott állatoknak is azok súlyának csökkentésére, anélkül, hogy a napi takarmányt változtatnánk. Amikorra a kifejletlen állat megnő, súlya csökkent lesz, majd gyakorlatilag normális testsúlyt ér el.
A találmány szerinti vegyületeket többféle adagolást lehetővé tevő készítményekben hozhatjuk forgalomba. Előnyösen orális adagolásra alkalmas készítményeket állítunk elő. A találmány további tárgya eljárás az elhízott állatok súlyának szabályozására alkalmas gyógyszerészeti készítmények előálli4 tására.
A fenti gyógyszer ászéti készítmények aktív összetevőként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben biológiailag inaktív izomereket kombinálva, továbbá gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokat vagy hígítókat. Vivőanyagként és hígítóként például zselatint, keményítőt, dextrózt, szacharózát, laktózt, cellulóz-származékokat, szteaxátokat, pollvinil-pirrolidint, glicerint, etil-laktatót, ssorbitot, mannitot vagy hasonlókat használunk, A gyógyszer észeti készítmények adott esetben általánosan használt konzerválás zérókét, stabilizálószereket, antioxidánsokat, izmódosltokat és hasonlókat tartalmaznak. Ilyen kiegészítő anyagok például az aszkoxbinsav, a szorbóz és a para-hidroxi-bonzoesav. különböző észterei.
Az elhízás kezelésére használt gyógyszerészeti készítmények általában 1 % és 50 7 közötti mennyis égben tartalmazzák az aktív összetevőt. A gyógyszerészeti készítmény ezen felül megfelelő vivőanyagokból és hígítókból áll.
A legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítményből tablettákat készíthetünk, Letölthetjük üres zselatin kapszulákba, de készíthetünk oldatot vagy szuszpenziót is belőle. Ezeket a gyógyszerészeti készítményeket az elhízott egyednek különbözőképpen , oéLdául orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, ügy előnyös készítmény előállítására például úgy járunk el, hogy 5CC mg N-/2-íenil-2-hidroxi-etil/-3-/4-amino~kaxbonil-fenil/-pxcpil-amintum-kloxidot megfelelő vivőanyagokkal keverünk, majd az elhízott ember számára sulyszabályozás céljára naponta 1-4 tabletta orális adagolására alkalmas tablettákat készítünk.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. Az első példákban bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek előállításakor kiindulási anyagként tesznált vegykletek előállítását, majd szemléltetjük néhány példán az I általános képletű vegyületek előállítását és ezek használatát gyógyszerészeti készítményekben. A példák szemléltető jellegűek, és' a találmány oltalmi körét nem szűkítik.
1. példa
Az R-sztirol-oxid előállítása
2000 ml tetrahidxoíuránban J00 g K-mandulssavat oldunk, majd cseppenként, 2 óra alatt JOGC ml 1 mólos tetrahidxoíuránnal készült álborán oldatot adunk az oldathoz. Az adagolás befejezését követően 12 órán át 25 C® hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízfürdőben, 0 C° hőmérsékletre hütjük. G00 ml metanolt adunk cseppenként, körülbelül 50 perc alatt a hideg reakcióelegyhez, majd további 3 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert,amiután szilárd desztillációs maradékként 260 g terméket kapunk. Ezt dietil-éterből kikxistályositva kristályos R-2-fenil-2-hidroxi-etanolt kapunk.
1000 ml, 5C ml piridint tartalmazó toluolban 256,7 g R-2-fenil-2-hidioxi-etanolt oldunk, az oldathoz 0 G° hőmérsékleten keverés közben 372,1 g, 400 ml toluolban oldott para-to-luol-szulfonil-kloridőt adunk cseppenként, 2 óra alatt. 0 C° hőmérsékleten 48 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd a kivált píridin-hidrogén-klorid eltávolítására szűrjük. Csök kentett nyomáson desztilláljuk a szünetet, amlután olajos desztillációs maradékot kapunk. Ezt friss toluolban oldjuk, hig vizes hidrogén-klorid oldattal és vízzel mossuk, majd ezt követően vizmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékként kapott terméket dietil-éterből kikristályositjak, amlután 435 g R-2-fenil-2-hidroxi-l-para-toluol-szulfonil-oxi-etánt kapunk. 1000 ml, 418 ml 5N nátrium-hidroxidot tartalmazó dimetil-szul-foxidban oldjuk a terméket. 0 C° hőmérsékleten 12 órán át keverjük az alkalikus reakcióelegyet, majd jeges vízhez öntjük. 50 %-os dietil-éterrel extraháljuk az elegyet, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és vizmentesitjük. Desztillációval eltávolítjuk.az oldószert, amiután desztillációs maradékként 165 g B-sztirol-oxidot kapunk.
Az előállított vegyület 55~56 C° hőmérsékleten /0,6 Hgmm/ forr. &7d : -25,7° /kloroform/.
2. példa
A 3-/4-metoxi-karbonil-fenll/-jropil-amin előállítása g 50 %-os ásványi olajjal készült nátrium-hidrid diszperzióból az olajat atmoszférikus sugárzású nitrogén alatt végzett többszöri toluolos mosással eltávolítjuk. A nátrium-hidridet 500 ml dimetril-formamiddel és 500 ml toluollal fedjük be. Jégfürdőben keverjük és hütjük a szuszpenziót. 359 g cián-ecetsav-etilésztert adunk hozza, lassú ütemben, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 25 0°-on tartjuk. Az adagolás befejezését követően lassú ütemben 500 ml toluolban oldott 4- -bróm-metil-benzoesav-metil-észterü adunk a reakcióelegyhez. 4 órán át forraljuk a reakcióelegyet, majd jég és hidrogén-klorid keverékéhez öntjük, és éterrel extrahaljuk. Vízzel mossuk az éteres extraktumokat, és csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldószert a fölös cián-ecetsav-etilészter eltávolítására. Az olajos desztillációs maradék 218 g 3-/4—metoxi-karbonil-fenil/-2-ciano-propionsav-etil-észter.
26,1 g fentiek szerint előállított észtert 75 ml dimetil-szulfoxidhoz adunk, majd 6,4 nátrium-kloriddal és 5,4 g vízzel egészítjük ki a reakcióelegyet, amit addig tartunk 150 C° hőmérsékleten, míg a széndioxid fejlődés megszűnik. Szárítjuk a reakcióelegyet, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel mossuk a szerves Oldószeres extraktumokat, majd vizmentesitjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot desztillálva 6.4 g olajat kapunk, amely 0,05 Hgmm nyomáson 100-120 C° hőmérsékletén forr. A termék állás közben megszilárdul.
Elemanalizis számitott: mért:
A megszilárdult terméket 90 mi metanolhoz adjuk, az oldathoz 3,5 ml tömény sósavat es 1 g piátina-oxidót adunk, majd hidrogénezzük a vegyületet. Szűréssel eltávolítjuk a katalizátort, az oldószert desztilláljuk. A szilárd desztillációs maradékot metanolból kikristályositva 7,4 g, 163-168 C° hőmérsékleten olvadó 5-/4~metoxi-karbonil-fenil/-pxopil-ami-nium-kloridot kapunk.
A hidrogén-klorid sót nátrium-hidroxiddal kezelve szabad bázisként megkapjuk a 3-/5-metoxi-karbonil-feniJ./-propil-amint, amit a 3· példában ismertett eljárás során azonnal
CiiHiiN02-íe
C: 69,83; H: 5,86; N: 7,40 %;
0: 69,57; H: 5,69; N: 7,62 %.
G:
/179171 felhasználunk.
J. példa
A dl-N-/2-fenil-2-hidr oxi-e t i1/-3-/4-met oxi-kar b on il-fenil-propil-amln előállítása ml, 4,8 g dl-sztirol-oxidot tartalmazó etanolban 7,0 g 3-/4-metoxi-kar6onil-fenil/-propil-amint oldunk, majd vissza- , csepegő hütő alatt keverés közben 7 órán át forraljuk a reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre hütjük, majd desztillációval eltávolítjuk az elegéből az oldószert, amiután szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot kapunk. Ezt dletil-éterből kikristályos ltjuk, amiután 1,7 g dl-N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-3-/4~metoxi-karbonil-fenil/-propil-aminhoz jutunk. Az előállított vegyület 109-112 0° hőmérsékletén olvad.
Az igy előállított amint hidrogén-kloriddal metanolban reagáltatva hidrogén-klorid sójává alakítjuk, amikor 1,5 g dl-Sr-/2-fenil-2-hidxoxi-etil/-J-/4-metoxi-karbonil-íenil/-propil-aminium-klór időt kapunk.
Az előállított vegyület 179-181 C° hőmérsékleten olvad. Elemanalizis C^^Hg^NOjCl-re számított: 0: 65,23; Hl 6,91; N: 4,00 %;
mért: G: 65,49; H: 6,79; N: 3,97 %.
Az előállított optikai Izomerek keverékéből álló terméket igy használjuk, mivel az S-izomer biológiai aktivitással gyakorlatilag nem rendelkezik. Adott esetben azonban ismert módszerekkel reszolválhatjuk a racém elegyet.
4. példa
A dl-lí-/2-feni 1-2-hidr oxi-et i 1/-3-/4—amino-kar b on i 1-f enil/-propil-amin előállítása
200 ml etanolban 3,4 g dl-N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-3-/4-metoxi-karbonil-fenil/-propil-amint oldunk, az oldathoz 50 ml hidrazint adunk, majd visszacsepegő hütő alatt keverés közben 12 órán át forraljuk a reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre hütjük az elegyet, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A száraz desztillációs maradékot etanolból kikristályositva 3,0 g dl-N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-3-/4-hidra-zino-karbonil-fenil/-propil-amint kapunk. Az előállított vegyület 143-145 C° hőmérsékleten olvad.
Eleman.alizis θΐ8Η2 5® 3^2“^® számított: G: 68,98; H: 7,40; ΪΊ: 13,41 %;
mért: C: 69,25; Ξ: 7,45; N: 13,55 %·
500 ml etanolban 3,0 g dl-ll-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-3-/4-hidrazino-karbonil-fenil/-propil-amint oldunk, az oldatot 25 G° hőmérsékleten Brown-féle hidrogénezőben 4 teáskanálnyl mennyiségű Baney-nikkel jelenlétében hidxogénatmosaféra alatt 72 órán at hidrogénezzük. További katalizátort adunk a reakcióelegyhez, majd a keverést 12 órán át folytatjuk. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, a szürletből csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amiután szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot kapunk. Ezt etil-acetátban oldjuk, az oldatot híg ammónium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk és vízmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, a szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot metanolból kikristályositva 600 mg dl-N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-3-/4-amino-karbonil-fenil/4 -propil-amint kapunk. Az előállított vegyület 138-140 GO hő179171 •Ój: c ú íil· ~ e n olvad. Az igy vldálai ; olt m 'uv nm'mnolo? 'j.uqgén-ulex ί;\<·..1 is?-gáltatvc iddxo·;όπ-11ονϋ sójává alakítjuk, amiután SCG rug dl-K-/2-fenil-2-hidxo:d-etil/-5-/4-aminü-karbonil-feniL/-propil-asiiaium-kloxidőt kapunk. Az előállított vegyület 250-2J2 C° hőmérsékleten olvad.
Elemanalizis Ci gl^jNgOsCl-r e számított: C: 6^1,57: II: 6,92; II: 8,57 mért: ű: 54,64; H: 5,55; II: 8,51 0.
Ahogy azt a 3. példában már megadtuk, az igy kapott racém kever éket önmagában, vagy az optikai izomereket ismert módé serekkel elválasztva, használhatjuk.
5. példa
A 250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítása
Az alábbi összetételű keveréket állítjuk elő: 11-/2-1 en 11-2-hi dr oxi-et i l/-3-/4-amin o-kax b on il-
| -fenil/-pr opi1-aminiua-kioxld | 250 | mg |
| Lakt óz | 200 | mg |
| Kukoricakeményitő | 500 | mg |
| Kukoxicakeményitő pászta | 50 | mg |
| Ka1c i urn-s z t eax át | 5 | mg |
| Dikalcium-íoszfát | 45 | mg |
Az aktív vegyületet, a kukoxicakeiaányitőt ? a laktózt és a ciihalciUB-íossfátot összekeverjük. A keményítő pasztát 10 o vizes pasztaként használjuk, és homogénen bekeverjük a fenti keverékbe. Az igy kapott anyaghoz hozzáadjuk a kalcium-sztea-rútot és tablettákat készítünk. Özeket a tablettákat 1-4 tabletta naponkénti mennyiségben, vagy szükség szerint adagoljuk az elhízott egyebeknek.
6. példa
A szuppozitóxiumok előállítása
Az alábbi összetételű készítményt állítjuk elő: lT-/2-íenil-2-iiidro::i-etil/-3-/4-metoxi-karbonil/-px opil-aminium-klor id 500 mg
Theobxoma olaj 1500 mg
A fenti két anyagot 50 '0 hőmérsékleten homogénen elkeverjük, majd hagyjuk kihűlni. Egyenként 2 g súlyú szuppozitoxiunoket készítünk a készítményből, amelyeket naponta 1-2 alkalommal adagolunk kifejlett elhízott egyedisek annak súlyának csökkentesére, vvgy még ki nem fejlett elhízott egyednek a súlynövekedés szabályozására.
7. példa
Orális szuszpenzió készítése
Az alábbi összetételű készítményt állítjuk elő; 1T-Z2-/2-Íluor-fenil/-2-hidroxi-etij -5-/4-metoxi-kc:xbonil-fenil/-propil-aminium-acetát 5000mg
Szórbit oldat /70 ','/ 40mg
Ilátxiua-benzoát ‘ 150 mg
Laktóz 10mg ízesítőszer 50mg
Desztillált viz 100 ml-re feltöltve
A szorbit oldatot 40 ml desztillált vízhez adjuk, majd az clegyben feloldjuk az N-Z^-/2-íluor-fonil/-2-hidroxi-etii7-3/4-me toxi-kaxbonil-fonil/-pxopi1-aminium-acetátot. Ezután hozzáadjuk az oldathoz a laktózt, a nátrium-benzoátot ás az \179171
Ízesítőszert. Desztillált vizzel 100 ml-re töltjük fel az elegyet. A szírup. milliliterenként 50 mg aktív vegyületet tartalmaz. Kifejlett elhízott emlősnek hatékony sulyvesztés kiváltására naponta 5 ml és 200 ml közötti mennyiségű szirupot adagolunk.
8. és 9· példa
Ahogy azt máj; az előzőekben ismertettük, a találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen használhatók a sertések hasának tökéletesítésére. Az alábbiakban ismertetjük a sertések tartására és hizlalására alkalmas takarmányt!
Összetevő Kilogramm/tonna
Sárga őrölt kukorica664
Lucernaliszt, vizmentesitett, 17 %22,7
Szójaolajliszt, oldószerrel extrahált, 50%-os112
| Hús liszt, 55 % | 22,7 | |
| Halliszt oldható anyagokkal | 22,7 | |
| A kukorica desztillációs maradéka | , szárított, | |
| oldódó rész | 22,7 | |
| Állati zsiradék | 18,2 | |
| Kalci um-kar b on át | 0.3 | |
| Dikalcium-foszfát, takarmányozási | minős ég | 4,5 |
| Nátrium-klorid | 4,5 | |
| Nyomelem-premix | 0,9 | |
| Sertés-vitamin-premix | 4,5 | |
| Metionin-hidroxi-analóg, 90 %-os | 1,8 | |
| Az alábbiakban ismertetjük a ι | sertések befejező hizlalása- | |
| ra használható takarmány összetételét: | ||
| Összetevő í | Jzázalék | Kilogramm/tonna |
| Sárga őrölt kukorica | 78,25 | 710 |
| Lucernaliszt, vizmentesitett | ||
| 17 %-os | 2,50 | 22,7 |
| Szójaolajliszt, oldószerrel | ||
| extrahált, 50 %-os | 10,50 | 95 |
| Hús liszt, 55 %-os | 2,50 | 22,7 |
| Kukorica desztillátum, szárított, | ||
| oldható | 2,50 | 22,7 |
| Állati zsiradék | 2,00 | 18,2 |
| Dikalcium-foszfát, takarmányozási | ||
| minős égü | 0,50 | 4,5 |
| Kalcium-karbonát | 0;40 | 3,6 |
| Nátrium-klorid | 0,50 | 4,5 |
| Nyomelem-premix | 0,10 | 0,9 |
| Sertés vitamin-premix | 0,25 | 2,27 |
| A találmány szerinti vegyület | eket ezekbe | a takarmányokba |
| olyan mennyiségben keverjük, hogy | a sertések | a takarmány ki- |
logrammjavai 5 mg és 250 mg közötti mennyiségű hatóanyagot kapjanak.
Claims (4)
1. Eljárás a racém és optikailag aktív I általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol az általános képletben B, amino-karbonil-vagy /1 vagy 2 szénatomos alkoxi/-karbo-2 nll-csoport, azzal jellemezve, hogy a II képletű sztirol-oxidot egy IV általános képletű propll-amin-szarmazékkai reagáltatunk, ahol
178 |7]1
Β3 az előzőekben megadott jelentésű; és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rz amino-karbonilcsoport. egy keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol Ez /1 vagy 2 szénatomos alkoxi/-karbonilcsoport, hidrazinnal reagáltatunk, majd hidrogénezünk;
és kivánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja . az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben szereplő Cx E-abszolut sztereokémiái konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy olyan II képletű sztiroloxidból indulunk ki, amelyben a Cx R-abszolut sztereokémiái konfigurációjú.
3· Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az IT-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-5-/4-metoxi-karbonil-fenil/-propil-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-/4-metoxi-karbonil-fenil/-propil-amint és dl-sztirol-oxldot reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-5-/4-amino-karbonil-fenil-propil-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-/2-fenil-2-hi dr oxi-et i1/-3-/4-met oxi-kar b on i1-fe n il/-pr opi1-ami n t hidrazinnal reagáltatjuk, majd hidrogénezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92167078A | 1978-07-03 | 1978-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179171B true HU179171B (en) | 1982-08-28 |
Family
ID=25445792
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79EI867A HU179171B (en) | 1978-07-03 | 1979-06-29 | Process for producing phenethanolamine derivatives |
| HU79EI868A HU179172B (en) | 1978-07-03 | 1979-06-29 | Process for producing phenethanolamine derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79EI868A HU179172B (en) | 1978-07-03 | 1979-06-29 | Process for producing phenethanolamine derivatives |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0007204B1 (hu) |
| JP (2) | JPS559096A (hu) |
| KR (1) | KR880002310B1 (hu) |
| AR (4) | AR229080A1 (hu) |
| AT (2) | AT367025B (hu) |
| AU (2) | AU523720B2 (hu) |
| BE (2) | BE877394A (hu) |
| BG (4) | BG31647A3 (hu) |
| CA (2) | CA1142954A (hu) |
| CH (2) | CH642618A5 (hu) |
| CS (4) | CS209815B2 (hu) |
| DD (2) | DD144761A5 (hu) |
| DE (2) | DE2964604D1 (hu) |
| DK (2) | DK160936C (hu) |
| EG (1) | EG14238A (hu) |
| ES (4) | ES482155A1 (hu) |
| FI (2) | FI792081A (hu) |
| FR (3) | FR2430410B1 (hu) |
| GB (3) | GB2101582B (hu) |
| GR (2) | GR72940B (hu) |
| HU (2) | HU179171B (hu) |
| IE (2) | IE48769B1 (hu) |
| IL (2) | IL57672A (hu) |
| LU (2) | LU81457A1 (hu) |
| NZ (2) | NZ190861A (hu) |
| PH (2) | PH14522A (hu) |
| PL (4) | PL117551B1 (hu) |
| PT (2) | PT69843A (hu) |
| RO (4) | RO77732A (hu) |
| SU (4) | SU965350A3 (hu) |
| ZA (2) | ZA793297B (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006735B1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| DE3061693D1 (en) * | 1979-10-25 | 1983-02-24 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0029320B1 (en) * | 1979-11-15 | 1985-07-10 | Beecham Group Plc | Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE3161165D1 (en) * | 1980-05-08 | 1983-11-17 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| DE3264364D1 (en) * | 1981-03-06 | 1985-08-01 | Beecham Group Plc | Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0061907B1 (en) * | 1981-03-31 | 1984-08-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| DE3271132D1 (en) * | 1981-07-11 | 1986-06-19 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| EP0089154A3 (en) * | 1982-03-12 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| JPS5980640A (ja) * | 1982-09-27 | 1984-05-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ２−ヒドロキシ−２−フエニルエチルアミン類の製造方法 |
| DE3473439D1 (en) * | 1983-01-31 | 1988-09-22 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to phenethanolamines |
| CA1262729A (en) * | 1983-10-19 | 1989-11-07 | Leo Alig | Phenoxypropanolamines |
| US5166218A (en) * | 1983-10-19 | 1992-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof |
| US4602044A (en) * | 1983-12-19 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | β-phenethanolamine antiobesity agents |
| EP0151513A1 (en) * | 1984-01-12 | 1985-08-14 | Eli Lilly And Company | Inotropic agent |
| ES8800842A1 (es) * | 1985-03-01 | 1987-12-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para preparar una formulacion veterinariamente aceptable de ariletanolaminas promotora del crecimiento. |
| GB8505284D0 (en) * | 1985-03-01 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Growth promoters |
| IT1204416B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Midy Spa | Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini |
| JP2837408B2 (ja) * | 1987-05-30 | 1998-12-16 | 鐘紡株式会社 | アクリル系繊維の処理方法 |
| US5135955A (en) * | 1988-04-25 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Propanamine derivatives |
| FI892341A (fi) * | 1988-06-10 | 1989-12-11 | Hoffmann La Roche | Propanolaminderivat. |
| CA2023954C (en) * | 1989-10-17 | 1999-05-04 | Hiroyuki Nohira | Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| CA2115828C (en) * | 1991-08-23 | 2011-09-20 | Edward F. Nemeth | Calcium receptor active molecules |
| US5321036A (en) * | 1993-02-10 | 1994-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists |
| US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| HU229474B1 (en) | 1994-10-21 | 2014-01-28 | Nps Pharma Inc | Calcium receptor-active compounds, pharmaceutical compositions containing them and use of the compositions |
| ES2280460T3 (es) | 1996-05-01 | 2007-09-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos. |
| US7321065B2 (en) * | 2003-04-18 | 2008-01-22 | The Regents Of The University Of California | Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL56308C (hu) * | 1941-03-15 | |||
| GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
| GB1301134A (en) | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
| BE788850A (fr) * | 1972-09-15 | 1973-03-15 | Hoffmann La Roche | Derives d'acide benzoique |
| US4000192A (en) * | 1973-05-07 | 1976-12-28 | Allen & Hanburys Limited | Pharmacologically active compounds |
| IE39247B1 (en) * | 1973-05-07 | 1978-08-30 | Allen & Hanburys Ltd | Substituted benzamides |
| NZ190854A (en) * | 1978-06-28 | 1984-10-19 | Beecham Group Ltd | 2-hydroxy-2-phenyl ethylamine derivatives;pharmaceutical compositions |
| IL57673A0 (en) * | 1978-07-03 | 1979-10-31 | Lilly Co Eli | Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility |
-
1979
- 1979-06-26 DK DK268679A patent/DK160936C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 DK DK268779A patent/DK268779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 IL IL57672A patent/IL57672A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA000330553A patent/CA1142954A/en not_active Expired
- 1979-06-26 CA CA000330554A patent/CA1145767A/en not_active Expired
- 1979-06-26 IL IL57671A patent/IL57671A/xx unknown
- 1979-06-27 NZ NZ190861A patent/NZ190861A/xx unknown
- 1979-06-27 PH PH22702A patent/PH14522A/en unknown
- 1979-06-27 PH PH22698A patent/PH15275A/en unknown
- 1979-06-27 EG EG387/78A patent/EG14238A/xx active
- 1979-06-27 NZ NZ190863A patent/NZ190863A/xx unknown
- 1979-06-28 PT PT69843A patent/PT69843A/pt unknown
- 1979-06-28 AU AU48487/79A patent/AU523720B2/en not_active Expired
- 1979-06-28 PT PT69839A patent/PT69839A/pt unknown
- 1979-06-28 AU AU48489/79A patent/AU523721B2/en not_active Ceased
- 1979-06-29 HU HU79EI867A patent/HU179171B/hu unknown
- 1979-06-29 FR FR7916993A patent/FR2430410B1/fr not_active Expired
- 1979-06-29 FR FR7916994A patent/FR2430411A1/fr active Granted
- 1979-06-29 HU HU79EI868A patent/HU179172B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 JP JP8489079A patent/JPS559096A/ja active Granted
- 1979-07-02 RO RO7998013A patent/RO77732A/ro unknown
- 1979-07-02 DE DE7979301278T patent/DE2964604D1/de not_active Expired
- 1979-07-02 RO RO7998009A patent/RO77728A/ro unknown
- 1979-07-02 EP EP79301279A patent/EP0007204B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 CS CS794632A patent/CS209815B2/cs unknown
- 1979-07-02 GB GB08135768A patent/GB2101582B/en not_active Expired
- 1979-07-02 BG BG045343A patent/BG31647A3/xx unknown
- 1979-07-02 SU SU792786202A patent/SU965350A3/ru active
- 1979-07-02 CS CS794631A patent/CS208664B2/cs unknown
- 1979-07-02 BE BE1/9445A patent/BE877394A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 GR GR59490A patent/GR72940B/el unknown
- 1979-07-02 GB GB7922952A patent/GB2028799B/en not_active Expired
- 1979-07-02 EP EP81109789A patent/EP0048037A1/en not_active Ceased
- 1979-07-02 BE BE1/9444A patent/BE877393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 BG BG044169A patent/BG31375A3/xx unknown
- 1979-07-02 DE DE7979301279T patent/DE2964091D1/de not_active Expired
- 1979-07-02 RO RO105064A patent/RO83051B/ro unknown
- 1979-07-02 FI FI792081A patent/FI792081A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-02 LU LU81457A patent/LU81457A1/xx unknown
- 1979-07-02 BG BG044166A patent/BG31645A3/xx unknown
- 1979-07-02 LU LU81458A patent/LU81458A1/xx unknown
- 1979-07-02 JP JP8489179A patent/JPS559097A/ja active Pending
- 1979-07-02 SU SU792782302A patent/SU849997A3/ru active
- 1979-07-02 GB GB7922955A patent/GB2028802B/en not_active Expired
- 1979-07-02 EP EP79301278A patent/EP0006766B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 FI FI792082A patent/FI792082A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-02 RO RO105065A patent/RO83052B/ro unknown
- 1979-07-02 CH CH616179A patent/CH642618A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 CS CS794631A patent/CS208663B2/cs unknown
- 1979-07-02 CH CH616279A patent/CH643529A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 CS CS794631A patent/CS208662B2/cs unknown
- 1979-07-02 GR GR59491A patent/GR74524B/el unknown
- 1979-07-02 BG BG045342A patent/BG31646A3/xx unknown
- 1979-07-03 ZA ZA793297A patent/ZA793297B/xx unknown
- 1979-07-03 AT AT0463679A patent/AT367025B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 ZA ZA793296A patent/ZA793296B/xx unknown
- 1979-07-03 ES ES482155A patent/ES482155A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 PL PL1979216814A patent/PL117551B1/pl unknown
- 1979-07-03 DD DD79214069A patent/DD144761A5/de unknown
- 1979-07-03 DD DD79214070A patent/DD144762A5/de unknown
- 1979-07-03 AR AR277167A patent/AR229080A1/es active
- 1979-07-03 AT AT0463579A patent/AT372937B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 AR AR277166A patent/AR225744A1/es active
- 1979-07-03 PL PL1979216811A patent/PL121297B1/pl unknown
- 1979-07-03 ES ES482156A patent/ES482156A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 PL PL1979226370A patent/PL117997B1/pl unknown
- 1979-07-03 PL PL1979226371A patent/PL117996B1/pl unknown
- 1979-08-08 IE IE1227/79A patent/IE48769B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE1228/79A patent/IE48586B1/en unknown
-
1980
- 1980-04-01 ES ES490215A patent/ES8104190A1/es not_active Expired
- 1980-04-01 ES ES490214A patent/ES8104189A1/es not_active Expired
- 1980-04-24 FR FR8009239A patent/FR2450806B1/fr not_active Expired
- 1980-08-13 SU SU802957757A patent/SU1007554A3/ru active
- 1980-08-13 SU SU802955864A patent/SU957761A3/ru active
- 1980-10-29 AR AR283051A patent/AR231434A1/es active
- 1980-10-29 AR AR283050A patent/AR227165A1/es active
-
1982
- 1982-02-12 KR KR8200619A patent/KR880002310B1/ko active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU179171B (en) | Process for producing phenethanolamine derivatives | |
| EP0110781B1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| CA2041818C (en) | Separation of enantiomers of cimaterol, (-)-cimaterol and the use thereof as pharmaceutical compositions or as performance enhancers | |
| DE2722162A1 (de) | Verfahren zur herstellung von phosphonigen saeuren | |
| DE2238504A1 (de) | Propanolaminderivate | |
| CA1085400A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy | |
| FR2501506A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine | |
| JPS6136516B2 (hu) | ||
| US4602044A (en) | β-phenethanolamine antiobesity agents | |
| EP0543713A1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4252947A (en) | Novel quinazolinone | |
| FR2614022A1 (fr) | Nouveaux derives 17-aza de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et ces compositions les renfermant | |
| CH636846A5 (de) | Alpha-halogenmethyl-aminosaeuren und alpha-halogenmethylaminosaeure-derivate. | |
| EP0063075B1 (fr) | (2,6-Diméthoxy-4-hydroxyphényl)-(3-pipéridinopropyl)-cétone et ses sels d'addition, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation | |
| HU196069B (en) | Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions | |
| FR2653767A1 (fr) | Derives de 1-(aminophenyl)-2-piperidinopropanone, procede et utilisation en therapeutique. | |
| FR2501682A1 (fr) | Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| KR820001300B1 (ko) | 펜에탄올아민 유도체의 제조방법 | |
| DE3423003A1 (de) | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| KR820002065B1 (ko) | 펜에탄올 아민류의 제조방법 | |
| EP0244318A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-[(triméthoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl] pipéridine, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE2229931A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten phenylaethylguanidinen | |
| FR2458550A1 (fr) | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| EP0110748A1 (fr) | Dérivés de phényl-(3-aminopropyl)-cétone, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation |