HRP20010445A2 - 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders - Google Patents

Description

Predloženi izum se odnosi na nove spojeve formule (1) koji imaju povoljna gastrointestinalna svojstva. Izum se, nadalje, odnosi na metode za proizvodnju tih novih spojeva, na farmaceutske pripravke koji sadrže spomenute nove spojeve, kao i na upotrebu tih spojeva kao lijeka.

WO 93/05038, objavljen 18. ožujka 1993. (SmithKline Beecham PLC) opisuje nekoliko supstituiranih 4-piperidinil-metil 8-amino-7-klor-1,4-benzodioksan-5-karboksamida koji imaju 5HT4-receptor antagonističke djelovanje.

WO 94/10174, objavljen 11. svibnja 1994. (SmithKline Beecham PLC) opisuje nekoliko supstituiranih 4-piridinil-metil oksazino[3,2-a]indol-karboksamidnih derivata koji imaju 5 HT4-receptor antagonističke djelovanje.

WO 93/16072, objavljen 19. kolovoza 19. 1993. opisuje N-[(1-butil-4-piperidinil)-metil]-6-klor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-karboksamide koji imaju 5 HT4 receptor antagonističke djelovanje.

Spojevi predloženog izuma razlikuju se strukturno od citiranih spojeva poznatih iz stanja tehnike po prisutnosti hidroksi ili C1-6-alkiloksi skupine u položaju 3 ili 4 piperidinske skupine, prisutnosti metilenske skupine između karbamoilne skupine i piperidinskog prstena, i po odsutnosti amino skupine u položaju 4 benzamidne skupine.

Neočekivano, predloženi spojevi formule (1) imaju povoljna gastrointestinalna svojstva.

Predloženi izum odnosi se na spoj formule (1)

[image]

na njegov stereokemijski izomerni oblik, njegov N-oksid, njegov predlijek, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku ili bazičnu adicijsku sol, u kojoj formuli

-R-R2- je dvovalentni radikal formule

-O-CH2-O- (a-1),

-O-CH2-CH2- (a-2),

-O-CH2-CH2-O- (a-3),

-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),

-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),

pri čemu se u spomenutim dvovalentnim radikalima prema potrebi jedan ili dva vodikova atoma na istom ili na različitim ugljikovim atomima mogu zamijeniti sa C1-6-alkilom ili hidroksi,

R3 je vodik ili halogen;

R4 je vodik ili C1-6-alkil;

R5 je vodik ili C1-6-alkil;

L je C3-6-cikloalkil, okso-C5-6-cikloalkil, ili C2-6-alkenil, ili

L je radikal formule:

-Alk-R6 (b-1),

-Alk-X-R7 (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), ili

-Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4),

gdje svaki Alk predstavlja C1-12-alkandiil;

i R6 je vodik, cijano, amino, C1-6-alkilsulfonilamino, C3-6-cikloalkil, okso-C5-6-cikloalkil, aril ili Het1;

R7 je vodik, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C3-6-ciklo-alkil, aril ili Het2;

X je O, S, SO2 ili NR8; gdje

R8 predstavlja vodik ili C1-6-alkil;

R9 je vodik, C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi ili aril;

Y je izravna veza, NR10, O, S, O-(CH2)n-, S-(CH2)n-, ili –NR10-(CH2)n-, gdje

n predstavlja cijeli broj od 1 do 6, i

R10 je vodik ili C1-6-alkil;

svaki od R11 i R12 neovisno predstavlja vodik, C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, ili R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom koji nosi R11 i R12 mogu oblikovati pirolidinilni ili piperidinilni prsten, pri čemu su obadva prema potrebi supstituirani sa C1-6-alkilom, amino ili mono- ili di(C1-6-alkil)amino, ili spomenuti R11 i R12 zajedno s dušikom koji nosi R11 i R12 mogu oblikovati piperazinilni ili 4-morfolinilni radikal, pri čemu su obadva prema potrebi supstituirani sa C1-6-alkilom; i

svaki aril prestavlja nesupstituirani fenil ili fenil supstituiran s l, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aminosulfonil, C1-6-alkilkarbonil, nitro, trifluormetil, amino ili amino-karbonil; i

svaki od Het1 i Het2 neovisno je odabran iz skupine koju čine furan, furan supstituiran sa C1-6-alkilom ili halogenim; tetrahidrofuran; tetrahidrofuran supstituiran sa C1-6-alkilom; dioksolan; dioksolan supstituiran sa C1-6-alkilom; dioksan; dioksan supstituiran sa C1-6-alkilom; tetrahidropiran; tetrahidropiran supstituiran sa C1-6-alkilom; pirolidinil; pirolidinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, cijano, ili C1-6-alkil; piridinil; piridinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između halogenog, hidroksi, cijano, C1-6-alkila; pirimidinil; pirimidinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino i mono- i di(C1-6-alkil)amino; piridazinil; piridazinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između hidroksi, C1-6-alkil-oksi, C1-6-alkila ili halogenog; pirazinil; pirazinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino, mono- i di(C1-6-alkil) amino i C1-6-alkiloksikarbonil;

Het1 također može biti radikal formule

[image]

svaki od Het1 i Het2 također može biti neovisno odabran između radikala formule

[image]

svaki od R13 i R14 neovisno predstavlja vodik ili C1-4-alkil.

Kako se rabi u gornjim definicijama, halogen (halo) se odnosi na fluor, klor, brom i jod.

C1-4-alkil definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma kao, na primjer, metil, etil, propil, butil, 1-metil-etil, 2-metilpropil i slično; C1-6-alkil uključuje C1-4-alkil i njegove više homologe koji imaju 5 ili 6 ugljikovih atoma kao, na primjer, 2-metil-butil, pentil, heksil i slično; C3-6-cikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklo-pentil i cikloheksil; C2-6-alkenil definira nezasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma, kao što je etenil, propenil, butenil, pentenil ili heksenil; C1-12-alkandiil definira dvovalentne ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 12 ugljikovih atoma, kao što je, na primjer, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil, 1,7-heptandiil, 1,8-oktandiil, 1,9-nonandiil, 1,10-dekandiil, 1,11-undekandiil, 1,12-dodekandiil i njihovi razgranati izomeri. Analogno kao C1-12-alkandiil definiran je i C1-6-alkandiil.

Radikal -OR4 nalazi se oonajprije u položaju 3 ili 4 piperidinske skupine.

Pojam "stereokemijski izomerni oblici", kako se ovdje rabi, definira sve moguće izomerne oblike koje mogu imati spojevi formule (1). Ako nije spomenuto ili navedeno drugačije, kemijska oznaka spoja označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, pri čemu ta smjesu sadrži sve diastereomere i enantiomere osnovne molekularne strukture. Pobliže, stereogena središta koja mogu imati R-ili S-konfiguraciju; supstituenti na dvovalentnim cikličkim (djelomično) zasićenim radikalima mogu imati cis ili trans konfiguraciju. Spojevi koji sadrže dvostruku vazu mogu imati E ili Z stereokemiju na dotičnoj dvostrukoj vezi. Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (1) su razumljivo obuhvaćeni okvirom smisla ovog izuma.

Pojam predlijek, kako se rabi u ovom tekstu, znači farmakološki prihvatljive derivative, npr. estere i amide, tako da je proizvod dobiven biološkom transformacijom derivata aktivan lijek kako je definiran u spojevima formule (1). Predlijekove su općenito opisali Goodman i Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. izd., McGraw-Hill, Int. izdanje 1992, "Biotransformation of Drugs", str. 13-15), što je ovdje uvršteno kao literatura.

Farmaceutski prihvatljive kiselinske i bazične adicijske soli, kako se ovdje spominju, obuhvaćaju terapeutski aktivnne netoksične kiselinske i bazične adicijske soli koje mogu oblikovati spojevi formule (I). Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli mogu se uobičajeno dobiti obradom bazičnog oblika s odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline uključuju, na primjer, anorganske kiseline kao što su halogenovodične kiseline, npr. solna ili bromovodična kiselina, sumporna, dušična, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao, na primjer, octena, propionska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna (tj. etandionska), malonska, sukcinska (tj. butan-dionska kiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzen-sulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.

Obrnuto, spomenuti oblici soli mogu se prevesti obradom s odgovarajućom bazom u oblik slobodne baze.

Spojevi formule (1) koji sadrže kiseli proton mogu se također prevesti u njihove netoksične adicijske soli metala ili amina obradom s odgovarajućom organskom ili anorganskom bazom. Odgovarajući oblici bazičnih soli obuhvaćaju, na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, npr. soli litija, natrija, kalija, magnezija, kalcija i slično, soli s organskim bazama, npr. soli benzatina, N-metil-D-glukamina, hidrabamina i soli s amino kiselinama kao, na primjer, arginina, lizina i slično.

Pojam adicijska sol, kako se ovdje koristi, uključuje također solvate koje mogu oblikovati spojevi formule (1) kao i njihove soli. Takovi solvati jesu, na primjer, hidrati, alkoholati i slično.

Neki spojevi formule (I) mogu također postojati u njihovom tautomernom obliku. Takovi oblici, iako nisu izričito navedeni u gornjim formulama, smatraju se obuhvaćeni okvirom smisla predloženog izuma. Na primjer, ako je aromatski heterociklički prsten supstituiran s hidroksi, keto oblik može biti uglavnom više zastupljeni tautomer.

Oblici N-oksida spojeva formule (I)/ koji se mogu proizvesti na poznati način, obuhvaćaju one spojeve formule (I) u kojima je jedan ili više dušikovih atoma oksidirano u N-oksid. Posebno su zanimljivi oni N-oksidi u kojima je N-oksidiran piperidinski dušik.

Prva skupina zanimljivih spojeva su spojevi formule (I), njihovi stereokemijski izomerni oblici, njihovi N-oksidi, ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli, u kojima

-R1-R2- predstavlja dvovalentni radikal formule

-O-CH2-O- (a-1),

-O-CH2-CH2- (a-2),

-O-CH2-CH2-O- (a-3),

-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),

-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),

pri čemu u ovim dvovalentnim radikalima prema potrebi jedan ili dva vodikova atoma na istom ili na različitim ugljikovim atomima mogu biti zamijenjeni sa C1-6-alkilom ili s hidroksi,

R3 je vodik ili halogen;

R4 je vodik ili C1-6-alkil;

R5 je vodik ili C1-6-alkil;

L je C3-6-cikloalkil, okso-C5-6-cikloalkil, ili C2-6-alkenil, ili

L je radikal formule

-Alk-R6 (b-1),

-Alk-X-R7 (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), ili

-Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4), gdje

svaki Alk predstavlja C1-12-alkandiil; i

R6 je vodik, hidroksi, cijano, amino, C1-6-alkil-sulfonilamino, C3-6-cikloalkil, okso-C5-6-cikloalkil, aril ili Het1;

R7 je vodik, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, aril ili Het2;

X je O, S, SO2 ili NR8; i spomenuti

R8 je vodik ili C1-6-alkil;

R9 je vodik, C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi ili aril;

Y je izravna veza ili NR10; i spomenti

R10 je vodik ili C1-6-alkil;

svaki od R11 i R12 neovisno predstavlja vodik, C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, ili

R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom koji nosi R11 i R12 mogu oblikovati pirolidinilni ili piperidinilni prsten, obadva prema potrebi supstituirana sa C1-6-alkilom, amino ili mono- ili di(C1-6-alkil) amino, ili spomenuti

R11 i R12 zajedno s dušikom koji nosi R11 i R12 mogu oblikovati piperazinilni ili 4-morfolinilni radikal, obadva prema potrebi supstituirana sa C1-6-alkilom; i

svaki aril predstavlja nesupstituirani fenil ili fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aminosulfonil, C1-6-alkilkarbonil, nitro, trifluormetil, amino ili aminokarbonil; i

Het1 i Het2, svaki neovisno, su odabrani iz skupine koju čine: furan; furan supstituiran sa C1-6-alkilom ili s halogenim; tetrahidrofuran; tetrahidrofuran supstituiran sa C1-6-alkilom; dioksolan; dioksolan supstituiran sa C1-6-alkilom; dioksan; dioksan supstituiran sa C1-6-alkilom; tetrahidropiran; tetrahidropiran supstituiran sa C1-6-alkilom; pirolidinil; pirolidinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, cijano, ili C1-6-alkil; piridinil; piridinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabrana između halogenog, hidroksi, cijano i C1-6-alkila; pirimidinil; pirimidinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino i mono- i di(C1-6-alkil)amino; piridazinil; piridazinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između hidroksi, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkila ili halogenog; pirazinil; pirazinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkil-oksi, amino, mono- i di(C1-6-alkil) amino i C1-6-alkiloksi-karbonil;

Het1 također može biti radikal formule

[image]

svaki od Het1 i Het2 također može biti neovisno odabran između radikala formule

[image]

svaki od R13 i R14 neovisno predstavlja vodik ili C1-4-alkil.

Druga skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) u kojoj je primijenjeno jedno ili više slijedećih ograničenja:

a) –R1-R2- je radikal formule (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) ili (a-7), u kojem je prema potrebi jedan ili su dva vodikova atoma supstituirana sa C1-4-alkilom;

b) R3 je fluor, klor ili brom; posebno klor;

c) R4 je vodik, metil ili etil, i –OR4 radikal se nalazi u položaju 3 ili 4 piperidinskog prstena; ili

d) R5 je vodik.

Još su zanimljiviji oni spojevi formule (I) u kojoj dvovalentni radikal –R1-R2- ima formulu (a-2), ili (a-4), pri čemu je u tim dvovalentnim radikalima prema potrebi jedan ili su dva vodikova atoma na istom ili na različitim ugljikovim atomima zamijenjeni s metilom.

Drugi, još zanimljiviji, spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj dvovalentni radikal –R1-R2- ima formulu (a-3), (a-5), ili (a-7), pri čemu je u spomenutim dvovalentnim radikalima prema potrebi jedan ili su dva vodikova atoma na istom ili na različitim ugljikovim atomima zamijenjeni s metilom.

Daljnji još zanimljiviji spojevi su oni zanimljivi spojevi formule (i) u kojoj R4 predstavlja vodik ili metil.

Specijalni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj radikal L ima formulu -Alk-R6- (b-1), gdje R6 predstavlja vodik, cijano ili Het1, a Het1 je furan; furan supstituiran sa C1-6-alkilom ili s halogenim; tetrahidrofuran; tetrahidrofuran supstituiran sa C1-e-alkilom; dioksolan; dioksolan supstituiran sa C1-6-alkil; dioksan; dioksan supstituiran sa C1-6-alkilom; tetrahidropiran; tetrahidropiran supstituiran sa C1-6-alkilom.

Drugi specijalni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj radikal L ima formulu -Alk-X-R7 (b-2) gdje X predstavlja O i R7 je vodik, C1-6-alkil ili hidroksi-C1-6-alkil.

Također, drugi specijalni spojevi su oni spojevi formule (1) u kojoj radikal L ima formulu -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) gdje Y predstavlja izravnu vezu i R9 je C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, ili hidroksi.

Posebni spojevi su oni još zanimljiviji spojevi u kojima radikal –OR4 predstavlja ponajprije hidroksi i nalazi se u položaju 3 piperidinske skupine koja ima trans konfiguraciju, tj. –OR4 je radikal u trans položaju u odnosu na metilen na piperidinskoj skupini.

Drugi posebni spojevi su oni još zanimljiviji spojevi u kojima se radikal –OR4 nalazi u položaju piperidinske skupine.

Prednosni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj dvovalentni radikal –R1-R2- ima formulu (a-3) ili (a-5), radikal –OR4 se nalazi u položaju 3 piperidinske skupine koja ima trans konfiguraciju, i L ima formulu -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), gdje Y predstavlja izravnu vezu i R9 je C1-6-alkiloksi ili hidroksi.

Spojevi predloženog izuma mogu se općenito proizvesti N-alkiliranjem intermedijata formule (III) s intermedijatom formule (II), u kojoj W predstavlja prikladnu otpusnu skupina kao što je, na primjer, halogen, npr. fluor, klor, brom, jod, ili u nekim slučajevima W također može biti sulfoniloksi skupina, npr. metansulfoniloksi, benzen-sulfoniloksi, trifluormetansulfoniloksi i slična reaktivna otpusna skupina. Reakcija se može provesti u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, acetonitril, i prema potrebi u prisutnosti prikladne baze kao što je, na primjer, natrijev karbonat, kalijev karbonat ili trietil-amin. Miješanje može povećati brzinu reakcije. Reakcija se može uobičajeno provesti pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa reakcijske smjese.

[image]

Alternativno, spojevi formule (1) mogu se također proizvesti redukcijskim N-alkiliranjem intermedijata formule (III) s intermedijatom formule L'=O (IV), gdje L'=O predstavlja derivat formule L-H u kojoj su dva geminalna vodikova atoma zamijenjena s kisikom, poznatim postupcima redukcijskog N-alkiliranja.

[image]

Ovo redukcijsko N-alkiliranje može se provesti u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, diklormetan, etanol, toluen ili njihova mješavina, i u prisutnosti redukcijskog sredstva kao što je, na primjer, borhidrid, npr. natrijev borhidrid, natrijev cijano-borhidrid ili triacetoksi borhidrid. Također može biti prikladno upotrijebiti vodik kao redukcijsko sredstvo zajedno s prikladnim katalizatorom kao što je, na primjer, paladij na ugljenu ili platina na ugljenu. U slučaju upotrebe vodika kao redukcijskog sredstva, u reakcijsku smjesu može biti korisno dodati sredstvo za dehidrataciju kao što je, na primjer, aluminijev terc-butoksid. Da se spriječi neželjenu daljnju hidrogenaciju određenih funkcionalnih skupina u reaktantima i reakcijskim proizvodima, također može biti korisno dodati u reakcijsku smjesu prikladan katalizator-otrov, npr. tiofen ili kinolin-sumpor. Da se ubrza reakciju, temperaturu se može povisiti u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa reakcijske smjese, a prema potrebi može se povisti tlak plina vodika.

Spojevi formule (1) mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (V) s derivatom karboksilne kiseline formule (VI) ili s njegovim reaktivnim funkcionalnim derivatom, kao što su, npr. derivati karbonil imidazola ili miješani anhidridi. Spomenuta tvorba amidne veze može se izvršiti miješanjem reaktanata u prikladnom otapalu, prema potrebi u prisutnosti baze, kao što je natrijev imidazolid ili trietilamin.

[image]

Nadalje, spojevi formule (1) mogu se proizvesti karboniliranjem intermedijata formule (VII), gdje X predstavlja brom ili jod, u prisutnosti intermedijata formule (V).

[image]

Ovu reakciju karboniliranja može se provesti u reakcijski inertnom otapalu kao što je, npr. acetonitril ili tetrahidrofuran, u prisutnosti prikladnog katalizatora i prikladne baze kao što je tercijarni amin npr. trietil-amin, i pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa reakcijske smjese. Prikladni katalizatori jesu, na primjer, kompleks paladij(trifenil-fosfina). Ugljikov monoksid se dodaje pod atmosferskim tlakom ili pod povišenim tlakom. Analogne reakcije karboniliranja opisane su u 8. poglavlju u "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., izd. Benchtop 1990, od Richard F. Heck-a; i to je ovdje uvršeno kao literatura.

Spojevi formule (1) mogu se dalje proizvesti pretvorbom spojeva formule (I) jednog u drugi u skladu s poznatim reakcijama transformacije skupine. Na primjer, u spojevima formule (I), u kojoj L predstavlja radikal formule -Alk-R6, a R6 je cijano, tu cijano skupinu se može prevesti u amino skupinu primjenom u struci poznatih postupaka hidrogeniranja, kao što je, npr. hidrogeniranje pomoću Raney nikla kao katalizatora.

Polazni materijali i neki intermedijati su poznati spojevi i komercijalno su dostupni ili se mogu proizvesti u skladu s uobičajenim reakcijskim postupcima koji su općenito poznati u struci. Na primjer, neki intermedijati formule (VI) mogu se proizvesti u skladu s metodologijama koje su poznate u struci i opisane su u EP-0,389,037.

Intermedijat formule (III) može se proizvesti reakcijom intermedijata formule (VET), pri čemu PG predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu, kao što je, na primjer, terc-butoksikarbonil ili benzilna skupina ili skupina koju se može premjestiti pomoću svjetla, s kiselinom formule (VI), ili s njezinim prikladnim reaktivnim funkcionalnim derivatom, kao što su, na primjer, derivati karbonil imidazola, i zatim deprotekcijom tako dobivenog intermedijata, tj. odstranjivanjem PG skupine metodama koje su poznate u struci.

[image]

Intermedijat formule (V) može se proizvesti reakcijom intermedijata formule (X) s intermedijatom formule (II). Spomenuti intermedijat formule (X) može se proizvesti deprotekcijom intermedijata formule (VIII).

[image]

U nekim slučajevima, u gore opisanoj sekvencnoj reakciji može biti prikladno zaštititi aminsku funkcionalnu skupinu koja nosi radikal R5 Zaštitne skupine za aminske funkcionalne skupine su poznate. Te se zaštitne skupine mogu zatim odstraniti u prikladnom trenutku tijekom daljnje sinteze.

Intermedijati formule (VIII-a), a to su intermedijati formule (VIII) u kojoj PG1 predstavlja zaštitnu skupinu koju se ne može odstraniti hidrogeniranjem, kao što je npr. terc-butoksikarbonil, mogu se proizvesti u skladu sa shemom 1.

Shema 1

[image]

U shemi I, intermedijat formule (XI-a) se prevede u intermedijat formule (XII), u kojoj W1 predstavlja otpusnu skupina kao što je halogen ili sulfoniloksi. Zatim se intermedijat (XII) obradi s intermedijatom formule (XIII), u kojoj PG2 predstavlja zaštitnu skupinu koju se može odstraniti hidrogeniranjem, kao što je npr. benzil. Odstranjivanjem zaštitne skupine PG2 s intermedijata (XIV) dobije se intermedijat formule (XVIII-a).

Intermedijati formule (VIII-a-1), definirani kao intermedijati formule (VIII-a), u kojoj R4 predstavlja metil, mogu se proizvesti kako je opisano u shemi 2.

Shema 2

[image]

U shemi 2, intermedijat formule (XI-a), u kojoj R4a predstavlja vodik, prevede se u intermedijat formule (XII-1), u kojoj W2 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao što je npr. tosilatna skupina. Zatim se sekundarnu hidroksi skupinu u intermedijatu (XII-1), tj. –OR4a skupinu, prevede u metoksi primjenom prikladnih uvjeta metiliranja, kao što je npr. obrada s natrijevim hidridom u tetrahidrofuranu i dodatak metil jodida. Pretvorbu intermedijata (XX) u intermedijat (VIII-a-1) može se učiniti primjenom u struci poznatih reakcijskih postupaka.

Prema predloženom izumu, dobiveni su novi spojevi formule (IX) u kojoj su R15 i R16, svaki neovisno, odabrani između vodika ili zaštitne skupine PG, a R4 i R5 su definirani kao gore. Prikladne zaštitne skupine PG jesu, npr. C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkiloksikarbonil, trihalogen-metilkarbonil, difenilmetil, trifenilmetil ili arilmetil, pri čemu aril je fenil prema potrebi supstituiran sa do dva supstituenta odabrana između C1-4-alkiloksi ili halogenog. Ti novi spojevi formule (IX) uključuju intermedijate formula (VIII), (X) i (XIV).

[image]

Intermedijati formule (XI-a), u kojoj PG1 predstavlja zaštitnu skupinu koju se ne može odstraniti hidrogeniranjem, kao što je npr. terc-butoksikarbonil, mogu se prevesti u intermedijate formule (XI-b), u kojoj PG2 predstavlja zaštitnu skupinu koju se može odstraniti hidrogeniranjem, kao što je. npr. benzil, primjenom prikladne sekvencne reakcije deprotekcije. Obrnuto, intermedijati formule (XI-b) mogu se također prevesti u intermedijate formule (XI-a).

[image]

Intermedijat formule (XI-b), u kojoj je skupina –OR4 smještena u položaju 3 piperidinske skupine, R4 je vodik i PG2 je benzilna skupina, koji imaju trans konfiguraciju, je poznat iz J. Med. Chem., 16. str. 156-159 (1973). U tom članku također je opisan intermedijat formule (XIX), u kojoj se skupina –OR4 nalazi u' položaju 3 piperidinske skupine, a R4 je vodik, i koji ima trans konfiguraciju.

Intermedijati formule (XI-1-a) su definirani kao intermedijati formule (XI-a) u kojoj se skupina –OR4 nalazi u položaju 3 piperidinske skupine.

[image]

Ovi intermedijati formule (XI-1-a), u kojoj R4 predstavlja C1-6-alkil i koji imaju cis konfiguraciju, mogu se proizvesti hidrogeniranjem intermedijata formule (XVI) poznatim metodama. Intermedijat (XVI), u kojoj su PG1 i PG2 definirani kao gore, mogu se proizvesti reakcijom zaštićenog piperidona formule (XV) s fosfonijevim reagentom formule [(aril)3P-CH2-O-PG2]+-halogenid-, pod prikladnim uvjetima za provedbu Wittigove reakcije. Zatim se odstranjivanjem PG2 dobije intermedijat formule (XI-1-a) koji ima cis konfiguraciju.

[image]

Pronađen je način sinteze intermedijata formule (XI-1-b) koji ima trans-konfiguraciju. Ta nova sinteza polazi od intermedijata formule (XI-1-b) koji ima cis-konfiguraciju ili od intermedijata formule (XVII) koji ima cis-konfiguraciju. U tim intermedijatima formula (XI-1-b) i (XVII) skupina PG2 je definirana kao gore, R4a je vodik, C1-6-alkil ili zaštitna skupina kao što je na primjer, benzil, terc-butoksikarbonil i slično.

[image]

Ova reakcija inverzije provodi se u prikladnom otapalu, kao što je, na primjer eter, npr. tetrahidrofuran, u prisutnosti CuO ⋅Cr2O3 u atmosferi vodika i u prisutnosti prikladne baze, kao što je, na primjer kalcijev oksid.

Povoljan tlak vodika i temperatura reakcije ovise o polaznom materijalu. Počevši od cis-(XI-1-b) tlak vodika se kreće povoljno od 900 do 2000 kPa (mjeren pri sobnoj temperaturi), a temperatura reakcije se kreće od sobne temperature pa sve do 200°C, ponajprije, temperatura reakcije je otprilike 120°C.

Ako se polazi od cis-(XVII), povoljan tlak vodika je od 1500 kPa do 2200 kPa, ponajprije između 1800 kPa do 2000 kPa. Reakcijska temperatura je između 100°C i 200°C ponajprije pri pribl. 125°C Plinskom kromatografijom utvrđeno je da se prividna ravnoteža postiže tipično s omjerom diastereomera od pribl. 65:35 (transicis). Međutim, željeni trans-izomer se može očistiti prekristalizacijom. Prikladno otapalo za prekristalizaciju je eter, npr. diizopropil eter.

Čisti intermedijat formule trans-(XI-1-b) koji ima trans konfiguraciju također se može dobiti kromatograskim tehnikama, kao što je, na primjer gravitacijska kromatografija ili (H)PLC, počevši od cis/trans smjese intermedijata (XI-1-b).

Intermedijati formule (XXXV), u kojoj je PG2 definiran kao gore, a X predstavlja OH, NH-PG, NH2, može se proizvesti reakcijom intermedijata formule (XVIII) s boranom ili s derivatom borana. Sam boran je komercijalno dostupan, npr. kao kompleks boran-tetrahidrofurana. Derivati borana, posebno kiralni derivati borana, također su komercijalno dostupni. Reakcija s boranom se provodi u reakcijski inertnom otapalu, povoljno u eteru, npr. u tetrahidrofuranu. Tijekom dodavanja borana ili derivata borana reakcijsku smjesu se drži pri temperaturi ispod 0°C, zanimljivo pri temperaturi od pribl. -30°C. Nakon dodatka borana ili derivata borana u reakcijsku smjesu, smjesu se pusti zagrijati, pri čemu se nastavlja miješanje. Smjesu se miješa nekoliko sati, zatim se dodaju hidroksidi, npr. natrijev hidroksid kao i peroksid, npr. vodikov peroksid i reakcijsku smjesu se miješa nekoliko sati pri povišenoj temperaturi. Nakon te obrade, reakcijski proizvod se izolira na poznat način.

[image]

U nekim slučajevima, u gore opisanoj sekvencnoj reakciji može biti prikladno zaštititi hidroksi ili amino funkcionalnu skupinu u intermedijatu formule (XVIII). Zaštitne skupine za hidroksi ili amino funkcionalne skupine su poznate. Te se zaštitne skupine mogu zatim odstraniti u odgovarajućem trenutku tijekom daljnje sinteze.

Intermedijati formule (XVIII) mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (XXI), u kojoj je PG2 definiran kao gore, a W je otpusna skupina definirana kao gore, s intermedijatom formule (XXII), u kojoj X predstavlja OH, NH2, i zatim redukcijom tako dobivenog intermedijata (XXIII) s natrijevim borhidridom, čime se dobije intermedijat formule (XVIII).

[image]

Spomenuti reakcijski postupak može se također primijeniti za proizvodnju intermedijata formule (V). Tako intermedijat formule (II) reagira s intermedijatom formule (XXII) i tako dobiven intermedijat formule (XXIV) se reducira u intermedijat formule (XXV) upotrebom natrijevog borhidrida. Zatim se intermedijat formule (XXV) prevede u intermedijat formule (XXVI) primjenom gore opisanog reakcijskog postupka za pretvorbu intermedijata (XVIII) u intermedijate formule trans-(XI-b).

[image]

U nekim slučajevima, u gore opisanoj reakcijskoj sekvenci može biti prikladno zaštiti radikal X, tj. hidroksi skupinu ili amino funkcionalnu skupinu u intermedijatima formule (XVII), (XXIV), (XXV) ili (XXVI). Zaštitne skupine za hidroksi ili amino funkcionalne skupine su poznate. Te se zaštitne skupine mogu zatim odstraniti u prikladnom trenutku tijekom daljnje sinteze.

Intermedijati formule (XXVI) mogu se prevesti u intermedijate formule (V) koji imaju trans konfiguraciju primjenom reakcijskog postupka koji je opisan gore u shemi 1 ili shemi 2.

Intermedijati formule (VIII-a) definirani su kao intermedijati formule (VIII) u kojoj se skupina –OR4 nalazi u položaju 4 piperidinske skupine, a R4 je vodik.

[image]

Spomenuti intermedijati formule (VIII-a) mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (XXVII) s nitro-metanom pod prikladnim reakcijskima, kao što je, npr. natrijev metoksid u metanolu, i zatim pretvorbom nitro skupine u amino skupinu, čime se dobije intermedijat formule (VIII-a).

[image]

Intermedijati formule (V-a), definirani kao intermedijati formule (V) u kojoj R5 predstavlja vodik i -OR4 je OH skupina koja se nalazi u položaju 3 piperidinske skupine koja ima trans konfiguraciju, mogu se proizvesti kako slijedi:

[image]

Intermedijat formule (II) reagira s intermedijatom formule (XXIX) u kojoj PG3 predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu kao što je p-toluensulfonil, i tako dobiven intermedijat formule (XXX) se reducira u intermedijat formule (XXXI) upotrebom natrijevog borhidrida. Zatim se intermedijat formule (XXXI) prevede u intermedijat formule (XXXII) primjenom gore opisanog reakcijskog postupka za pretvorbu intermedijata (XVIII) u intermedijate formule trans-(XI-b). Zatim se odstranjivanjem zaštitne skupine PGP iz intermedijata (XXXII) dobije intermedijat formule (V-a).

Intermedijati formule (V-b), definirani kao intermedijati formule (V) u kojoj R5 predstavlja vodik i skupina -OR4 se nalazi u položaju 3 piperidinske skupine koja ima trans konfiguraciju, mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (XXXIII) s litijevim cijanidom i zatim redukcijom intermedijata formule (XXXIV). Ako se pretvorbu intermedijata (XXXIII) u intermedijate (XXXIV) provodi u prisutnosti prikladnog sredstva za alkiliranje, kao što je, npr. dimetilsulfat ili dietilsulfat, (vidi, na primjer, primjer A. 10,a), radikal -OR4 se prevede iz hidroksi skupine u alkiloksi skupinu. U odsutnosti prikladnog sredstva za alkiliranje, skupia –OR4 predstavlja hidroksi skupinu. Pretvorba od intermedijata (XXXIV) u intermedijat (V-b) može se provesti primjenom poznatih postupaka za pretvorbu cijano skupine u amino skupinu (vidi, na primjer, primjer A.10,b).

[image]

Gore opisanu reakciju može se također primijeniti za proizvodnju intermedijata u kojem je radikal L zamijenjen s prikladnom zaštitnom skupinom.

Spojevi formule (I), njihovi N-oksidi, predlijekovi, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi stereoizomerni oblici imaju korisna gastrointestinalna svojstva.

Pokazalo se je da većina intermedijata formule (III) ima analogno djelovanje kao i krajnji spojevi formule (1).

Povoljna gastrointestinalna svojstva spojeva predloženog izuma dokazana pomoću njihovog 5HT4-antagonističkog djelovanja, kako je opisano u primjeru C.1. Učinak predloženih 5HT4-antagohističkih spojeva na gastrično popuštanje može se pokazati u pokusu u kojem je gastrično popuštanje pogoršano ili smanjeno; prethodnom obradom s inhibitorom 5-HT transportera (npr. fluvoksamin) i zatim normalizacijom davanjem 5HT4-antagonističkog spoja predloženog izuma. Taj pokus in vivo opisan je u pojedinostima WO-97/29739 na stranicama 8 do 10.

Imajući u vidu povoljna gastrointestinalna svojstva spojeva predloženog izum, ovi spojevi mogu se općenito upotrijebiti za liječenje ili profilaksu gastrointestinalnih stanja kao što je hiper pokretljivost, sindrom iritacije crijeva (e. iritable bowel syndrome, IBS), pretežitog IBS-a začepljenosti ili dijareje, pretežitog IBS-a s bolom i bez bola, crijevne preosjetljivosti, i smanjenje bola povezanog s gastrointestinalnom preosjetljivošću i/ili hiper aktivnošću.

Također se vjeruje da se spojevi formule (1) mogu upotrijebiti u prevenciji ili profilaksi dispepsije. Simptomi dispepsije jesu na primjer epigastrički tlak, nedostatak apetita, osjećaj popunjenosti, rana zasićenost, mučnina, povraćanje, nadutost i podrigivanje plinova.

Imajući u vidu upotrebljivost spojeva formule (1), slijedi da predloženi izum također osigurava metodu za liječenje toplokrvnih bića, uključiv ljude, (koji se ovdje općenito nazivaju pacijenti) koji pate od gastrointestinalnih stanja kao što je sindrom iritacije crijeva (IBS). Data je, dakle, metoda za olakšavanje pacijentima koji pate od stanja kao što je hiper pokretljivost, sindrom iritacije crijeva (IBS), začepljenost ili dijareja pretežitog IBS-a, pretežiti IBS s bolom i bez bola, preosjetljivost crijeva, i smanjenje bola povezanog s gastrointestinalnom preosjetljivošću i/ili hiper aktivnošću.

Spojevi formule (1) mogu se također upotrijebiti kod drugih gastrointestinalnih poremećaja, kao što su oni koji su povezani s pokretljivošću s gornjim crijevom. Posebno, oni se mogu upotrijebiti za liječenje gastričkih simptoma bolesti gastro-ezofagusnog refluksa, kao što je žgaravica (uključiv povremenu žgaravicu, noćnu žgaravicu, i žgaravicu izazvanu s jelom).

Stoga, dakle, predloženi izum daje spojeve formule (1) za upotrebu kao lijeka, posebno upotrebu spojeva formule (1) za proizvodnju lijeka za liječenje gastrointestinalnih stanja kao što je hiper pokretljivost, IBS, pretežiti IBS začepljenosti ili dijareje, pretežiti IBS s bolom i bez bola, crijevna preosjetljivosti, i smanjenje bola povezanog s gastrointestinalnom preosjetljivošću i/ili hiper aktivnošću.

Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka ovog izuma, učinkovitu količinu dotičnog spoja, u obliku bazične ili kiselinske adicijske soli, kao aktivnog sastojka, temeljito se pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može imati vrlo različite oblike ovisno o željenom obliku pripravka za aplikaciju. Ti farmaceutski pripravci su poželjni u obliku jediničnog doziranja prikladnog, ponajprije za oralno, perkutano ili davanje parenteralnom injekcijom. Na primjer, za proizodnju pripravaka u obliku za oralno doziranje, može se upotrijebiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo kao što je na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine; ili kruti nosači kao škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično u slučaju praha, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihovog lakog davanja, tablete i kapsule predstavljaju jedinični oblik oralnog doziranja kojem se daje najveću prednost, i u tom slučaju upotrebljavaju se naravno kruti farmaceutski nosači. Za parenteralne pripravke nosač obično uključuje vodu, barem velikim dijelom, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, na primjer za poboljšanje topivosti. Mogu se pripraviti, na primjer, injekcijske otopine u kojima nosač uključuje otopinu soli, otopinu glukoze ili mješavinu otopine soli i otopine glukoze. Mogu se proizvesti također i injekcijske suspenzije i u tom slučaju se mogu upotrijebiti prikladni tekući nosači, suspenzijska sredstva i slično. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, nosač prema potrebi uključuje sredstvo za pojačavanje prodiranja i/ili prikladno sredstvo za kvašenje, prema potrebi zajedno s prikladnim dodacima bilo koje vrste u malim udjelima, koji dodaci ne uzrokuju nikakve značajke štetne efekte na kožu. Ti dodaci mogu olakšati aplikaciju na koži i/ili mogu biti korisni za proizvodnju željenih pripravaka. Ti pripravci se mogu dati na razne načine, npr. kao transdermalni flaster, oblog, ili pomast. Adicijske soli (I) zbog njihove povišene topivosti u vodi u usporedbi s odgovarajućim oblicima slobodnih baza ili slobodnih kiselina su očito mnogo prikladnije za proizvodnju vodenih pripravaka.

Posebno je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u obliku jediničnog doziranja za lakše davanje i ujednačeno doziranje. Oblik jediničnog doziranja, kako se rabi u ovom opisu i u patentnim zahtjevima, odnosi se na fizički odvojene jedinice prikladne kao jedinično doziranje, od kojih svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski učinak, zajedno s potrebnim farmaceutskim nosačem. Primjeri takovih oblika jediničnog doziranja jesu tablete (uključiv zarezane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketići praha, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije, čajne žličice, jušne žlice i slično, i njihova odvojena višestruka pakovanja.

Za oralno davanje, farmaceutski pripravci mogu biti u krutom obliku za doziranje kao, na primjer, tablete (koje samo nabubre i one koje se žvaču), kapsule ili gel kapsule, proizvedene na uobičajen način s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima kao što je vezno sredstvo (npr. prethodno želatinizirani kukuruzni škrob, polivinil-pirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punila (npr. laktoza, mikrokristalinična celuloza ili kalcijev fosfat); lubrikanti npr. magnezijev stearat, talk ili silicijev dioksid); sredstva za dezintegranciju (npr. krumpirov škrob ili natrijev škrobni glikolat); ili sredstva za kvašenje (npr. natrijev lauril sulfat). Tablete se mogu prevući metodama koje su dobro poznate u struci.

Tekući pripravci za oralno davanje mogu biti u obliku, na primjer, otopina, sirupa ili suspenzija, ili oni se mogu proizvesti kao suhi proizvod koji se prije upotrebe miješa s vodom ili s drugim prikladnim nosačem. Takovi tekući pripravci se mogu proizvesti na uobičajen način, prema potrebi s farmaceutski prihvatljivim dodacima kao što su suspenzijska sredstva (npr. sorbitol sirup, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza ili hidrogenirane jestive masti); emulgatori (npr. lecitin ili akacija); ne-vodeni nosači (npr. bademove ulje, uljni esteri ili etilni alkohol); i konzervansi (npr. metil ili propil p-hidroksi-benzoati ili sorbinska kiselina).

Farmaceutski prihvatljivi zaslađivači uključuju ponajprije najmanje jedno intenzivno sladilo kao što je saharin, natrij ili kalcij saharin, aspartam, acesulfam kalij, natrij ciklamat, alitam, dihidrokalkonsko sladilo, monelin, steviozid ili sukralozu (4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksigalaktosaharozu), ponajprije saharin, natrij ili kalcij saharin, i prema potrebi zaslađivač za nadopunjavanje volumena kao što je sorbitol, manitol, fruktoza, saharoza, maltoza, izomalt, glukoza, hidrogenirani glukozni sirup, ksilitol, karamel ili med.

Intenzivna sredstva za zaslađivanje se obično koriste u niskim koncentracijama. Na primjer, u slučaju natrij saharina, koncentracija može biti od 0,04% do 0,1% (masa/volumen) računate prema ukupnom volumenu krajnje formulacije, a ponajprije je otprilike 0,06% u formulacijama niskog doziranja i otprilike 0,08% kod visokog doziranja. Zaslađivač koji se upotrebljava za dopunjavanje volumena koristi se većom količinom u rasponu od pribl. 10% do pribl. 35%, ponajprije od pribl. 10% do 15% (masa/volumen).

Farmaceutski prihvatljivi začini koji mogu maskirati gorak okus sastojaka u formulacijama za nisko doziranje jesu ponajprije voćni začini kao što je višnja, malina, crni ribiz, ili miris jagode. Dobri rezultati mogu se dobiti s kombinacijom dvaju začina. U formulacijama za visoko doziranje mogu biti potrebni jači začini kao što je karamelno čokoladni začin, hladni okus peperminta, miris fantazija (Fantasy) i slični farmaceutski prihvatljivi jaki začini. Svaki začin može biti prisutan u krajnjem pripravku koncentracijom u rasponu od 0,05% do 1% (masa/volumen). Kombinacije spomenutih jakih okusa imaju prednost pri upotrebi. Upotrebljavaju se ponajprije oni začini koji nisu skloni promjenama ili gubitku okusa i boje pod kiselim uvjetima formulacije.

Formulacije predloženog izuma mogu prema potrebi uključiti anti-flatulent, kao što je simetikon, alfa-D-galaktozidaza i slično.

Spojevi izuma mogu se također formulirati kao depot pripravci. Takove formulacije dugotrajnog djelovanja mogu se aplicirati implantacijom (na primjer supkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako se, na primjer, spojevi mogu formulirati s prikladnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primjer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili smoli za ionsku izmjenu, ili kao derivati slabe topivosti, na primjer kao sol niske topivosti.

Spojevi izuma mogu se formulirati za parenteralnu aplikaciju injekcijom, obično intravenskom, intramuskularnom ili supkutanom injekcijom, na primjer bolus injekcijom ili trajnom intravenskom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu se pripraviti u obliku za jedinično doziranje kao npr. ampule ili spremnici za više doza s dodatkom konzervansa. Pripravci mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u ulju ili vodi kao nosaču, i mogu sadržavati sredstva za formuliranje kao što su sredstva za izotonizaciju, suspendiranje, stabilizaciju i/ili dispergiranje. Alternativno, aktivan sastojak može biti u obliku praha koji se prije upotrebe miješa s odgovarajućim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena.

Spojevi izuma mogu se također formulirati u obliku rektalnih pripravaka kao što su čepići ili sredstva za retenciju, koja sadrže npr. uobičajenu osnovu za čepiće kao što je kakao maslac ili drugi gliceridi.

Za intranazalnu aplikaciju spojevi izuma mogu se upotrijebiti, na primjer, kao tekućinski sprej, kao puder ili u obliku kapljica.

Općenito se smatra da će terapeutski učinkovita količina biti od pribl. 0,001 mg/kg do pribl. 2 mg/kg tjelesne težine, ponajprije od pribl. 0,02 mg/kg do pribl. 0,5 mg/kg tjelesne težine. Metoda liječenja može također uključiti aplikaciju aktivnog sastojka režimom od dva do četiri uzimanja dnevno.

Eksperimentalni dio

U postupcima koji su opisani ovdje u nastavku upotrebljavaju se slijedeće kratice: "ACN" je acetonitril; "THF" je tetrahidrofuran; "DCM" je diklormetan; "DIPE" je diizopropileter; "EtOAc" je etil acetat; "NH4OHAc" je amonijev acetat; "HOAc" je octena kiselina; "MIK" je metil izobutil keton.

Za neke kemikalije koriste se kemijske formule. Npr. NaOH je natrijev hidroksid, Na2CO3 je natrijev karbonat, K2CO3 je kalijev karbonat, H2 je plin vodik, MgSO4 je magnezijev sulfat, CuO ⋅ Cr2O3 je bakreni kromit, N2 je plin dušik, CH2Cl2 je diklormetan, CH2OH je metanol, NH3 je amonijak, HCl je solna kiselina, NaH je natrijev hidrid, CaCO3 je kalcijev karbonat, CO je ugljikov monoksid, i KOH je kalijev hidroksid.

A. Pripravljanje intermedijata

Primjer A.1

a) Otopinu 4-piridinmetanola (1,84 mola) u ACN-u (1000 ml) doda se k otopini benzil klorida (2,2 mola) u ACN-u (1000 ml) i reakcijsku smjesu se refluktira 3 sata, ohladi se na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se suspendira u dietileteru, profiltrira i osuši, čime se dobije 1-(fenil-metil)-4-(hidroksi-metil)-piridinil klorid (411 g, 97%). b) 1-(fenilmetil)-4-(hidroksimetil)-piridinil klorid (0,87 mola) otopi se u metanolu (2200 ml) i ohladi na -20°C. U obrocima i u atmosferi dušika doda se natrijev borhidrid (1/75 mola). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta i kap po kap doda se vodu (200 ml). Reakcijsku smjesu se djelomično ispari, doda se vodu i reakcijsku smjesu se ekstrahira s DCM-om. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i ispari. Ostatak se očisti preko silika gela (sredstvo za ispiranje: DCM), čime se dobije 155 g l,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinmetanola.

Primjer A.2

a) Otopinu 1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridin-metanola (0,5 mola) u THF-u (1000 ml) se ohladi na - 30°C i kap po kap u atmosferi dušika doda se k otopini borana u THF-u (1 M, 1000 ml) pri čemu se reakcijsku smjesu drži pri temperaturi između -20°C i - 30°C. Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se miješa 4 sata, pusti se zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ohladi na - 10°C i doda se, kap po kap, vodu (25 ml). Zatim se istovremeno kap po kap doda NaOH (3M u vodi, 70 ml) i vodikov peroksid (30%-tna otopina u vodi, 63,3 ml) pri čemu se reakcijsku smjesu drži pri temperaturi od -10°C. Ponovno se doda NaOH (50% u vodi, 140 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi i profiltrira. Filtrat se ispari. Dobiveni talog se otopi u vodi (500 ml) i zasiti se s K2CO3. Proizvod se ekstrahira s DCM-om. Dobivenu otopinu se osuši preko MgSO4 i ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE/CH3CN. Nakon nekoliko kristalizacija dobiven je (±)-trans-l-(fenilmetil)-3-hidroksi-4-piperidin-metanol (iskorištenje: 50,1 %).

b) Mješavinu (±)-trans-1-(fenilmetil)-3-hidroksi-4-piperidinmetanola (17,8 g, 0,085 mola) (koji je već opisan u J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973)) u metanolu (250 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktiviranom ugljenu (10%, 2 g) kao katalizatoru. Po prestanku uzimanja vodika (1 ekv.), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari, čime se dobije 12 g (±)-trans-3-hidroksi-4-piperidinmetanola (interm. 1-a) (koji je upotrijebljen u slijedećem stupnju reakcije bez daljnjeg čišćenja). Odgovarajući cis-izomer je poznat iz J. Org. Chem.,34, str. 3674-3676 (1969).

c) Mješavinu intermedijata (1-a) (0,086 mola) u DCM-u (250 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Kap po kap doda se otopinu di-terc-butil dikarbonata (BOC-anhidrid) (0,086 mola) u DCM-u (59 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. Ulje se istaloži. Doda se metanol (60 ml) i dobivenu reakcijsku otopinu se miješa 60 minuta pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 13,7 g (68,8%) 1,1-dimetiletil (trans)-3-hidroksi-4-(hidroksi-metil)-l-piperidinkarboksilata (intermedijat 1-b).

d) Intermedijat (1-b) (0,087 mola) otopi se u klorformu (400 ml) i piridinu (7,51 ml). Otopinu se ohladi na 0°C. 4-metil-benzensulfonil klorid (0,091 mola) se doda u obrocima tijekom 20 minuta. Reakcijsku smjesu se miješa i refluktira 16 sati. Doda se još 4-metil-benzensulfonil klorida (1,7 g) i piridina (1,4 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu se miješa i refluktira 6 sati, zatim se ohladi, ispere s limunskom kiselinom (10% masa/masa u vodi), ispere sa zas. otop. NaCl, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti vakumskom kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: DCM). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 9 g (intermedijat 1-e) kao bezbojno ulje. Intermedijat (1-e) (0,13 mola) se rastavi na enantiomere kiralnom kromatografijom na stupcu preko dinamičkog aksijalnog tlačnog stupca sa Chiralcel-om AD (20 pm, 100 A, oznake 061347) (sobna temperatura, promjer stupca: 11 cm; sredstvo za ispiranje: heksan/etanol 80/20; 50 g proizvoda u 5 litara sredstva za ispiranje). Skupe se dvije skupine frakcija i njihovo otapalo se ispari, čime se dobije 26,2 g frakcije (1) koja je prva isprana i 26 g frakcije (II) koja je druga isprana. Frakcija (1) kristalizira iz DIPE, odfiltrira se i osuši, čime se dobije 12,5 g (+)-1,1-dimetiletil (trans)-3-hidroksi-4-[[(4-metilfenil)sulfonilloksimetil]-1-piperidin-karboksilata [intermedijat (1-c-1);

[α]20D = +13,99° (c = 27,87 mg/5 ml u CH3OH)].

Frakcija (II) kristalizira iz DIPE, odfiltrira se i osuši, čime se dobije 15 g (-)-1,1-dimetiletil(trans)-3-hidroksi-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksimetil]-1-piperidin-karboksilata [intermedijat (1-c-II);

[α]20D = -38,46° (c = 25,35 mg/5 ml u CH3OH)].

e) Mješavinu intermedijata (1-e) (0,023 mola) i benzil-amina (0,084 mola) u THF-u (100 ml) miješa se 16 sati pri 125°C (autoklav). Reakcijsku smjesu se ohladi. Otapalo se ispari. Ostatak se podijeli između DCM i vodene otopine K2CO3. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari, čime se dobije 15,4 g 1,1-dimetiletil (trans)-3-hidroksi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidin-karboksilata (intermedijat 1-d).

f) Mješavinu intermedijata (1-d) (najviše 0,023 mola sirovog ostatka) u metanolu (100 ml) hidrogenira se s paladijem na ugljenu (10%, l g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika (1 ekvivalent), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak skrutne u DIPE + ACN, odfiltrira se i osuši (vakum, 40°C), čime se dobije 4 g (76%) 1,1-dimetiletil (trans)-4-(aminometil)-3-hidroksi-1-piperidin-karboksilata (intermedijat 1-e, talište 178°C). Analognim postupkom, ali počevši od cis-3-hidroksi-4-piperidinmetanola (koji je opisan u J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969)), proizveden je 1,1-dimetiletil (cis)-4-(aminometil)-3-hidroksi-l-piperidifikarboksilata (interm. 1-f).

Primjer A.3

Otopinu 5-klor-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilne kiseline (0,14 mola) u klprformu (500 ml) ohladi se na <10°C i doda se trietilamin (0,14 mola). Zatim se doda etoksikarbonil klorid (0,14 mola) pri <10°C. Smjesu se miješa 45 min pri <10°C, čime se dobije mješavinu (A) . Intermedijat (1-f) (0,14 mola) se pomiješa u klorformu (250 ml), čime se dobije mješavinu (B). Mješavinu (A) doda se k mješavini (B) pri <10°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta, ispere s 5%-tnom NaOH, s vodom, zatim se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CAN-a, zatim se ohladi na 0°C i dobiveni talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 26 g (±)-1,1-dimetiletil (cis)-4-[[[(5-klor-2,3-dihidro-7-benzofuranil)karbonil]-amino]-metil]-3-hidroksi-1-piperidinkarboksilata (interm. 2).

Primjer A.4

Mješavinu intermedijata (2) (0,068 mola) u mješavini HCl/2-propanola (80 ml) i 2-propanola (800 ml) miješa se i refluktira 45 minuta, zatim se ohladi i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz mješavine 2-propanola i vode, zatim se ohladi na 0°C i talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 16 g (76%) (±)-(cis)-5-klor-2,3-dihidro-N-[(3-hidroksi-4-piperidinil)metil]-7-benzofuran-karboksamid monohidroklorida (interm. 3-a, talište 230 °C).

Primjer A.5

Mješavinu etil 4-[[[(7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioksin-5-il)karbonil]-amino]metill-3-metoksi-1-piperidin-karboksilata (0,051 mola) i kalijevog hidroksida (0,5 mola) u etanolu (200 ml) miješa se i refluktira 30 sati i zatim se ohladi. Otapalo se ispari. Ostatak se otopi u vodi i otapalo se ponovno ispari. Ostatak se podijeli između DCM i vode. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 9 g (cis)-7-klor-2,3-dihidro-N-[(3-metoksi-4-piperidinil)metil]-1,4-benzodioksin-5-karboksamida (interm. 3-i). Dio intermedijata (3-i) otopi se u 2-propanolu i prevede se u sol etandionske kiseline (1:1). Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,2 g (cis)-7-klor-2,3-dihidro-N-[(3-metoksi-4-piperidinil)metil]-1,4-benzo-dioksin-5-karboksamid etandioata (1:1) (interm. 3-j, talište 208°C).

Primjer A.6

a) Mješavinu etil 4-(aminometil)-4-hidroksi-1-piperidin-karboksilata (0,125 mola) i kalijevog hidroksida (1,25 mola) u 2-propanolu (700 ml) miješa se i refluktira 6 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi i otapalo se ispari. Ostatak se se preuzme u vodu, zatim se ekstrahira s DCM-om s malom količinom metanola. Mješavinu se zasoli s NaCl. Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari, čime se dobije: 11,2 g intermedijata (4).

b) Mješavinu intermedijata (4) (0,1 mola), 2-(brom-metil)-1,3-dioksolana (0,1 mola) i Na2CO3 (0,2 mola) u ACN-u (1000 ml) miješa se i refluktira 24 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi. Talog se odfiltrira, ispere i filtrat se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 8,2 g 4-(aminometil)-l-(1,3-dioksolan-2-ilmetil)-4-piperidinola (intermedijat 5, talište 137°C).

Primjer A.7

a) Mješavinu intermedijata (1-d) (0,33 mola) u mješavi HCl u 2-propanolu (500 ml) i 2-propanolu (2500 ml) miješa se i refluktira 30 minuta. Reakcijsku smjesu se ohladi, i otapalo se ispari. Ostatak se preuzme u CH2Cl2/CH3OH(H2O/NH3). Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 90/10 i CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 49 g intermedijata (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (intermedijat 6).

b) Mješavinu 2-(2-brom-etil)-1,3-dioksolana (0,04 mola), intermedijata (6) (0,04 mola) i Na2CO3 (10%, 0,08 mola) u MIK-u (400 ml) miješa se i refluktira 20 sati i zatim se ohladi. Otapalo se ispari. Ostatak se preuzme u DCM i vodu. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Doda se toluen i ponovno se ispari, čime se dobije 6 g (trans)-1-[2-(1,3-dioksolan-2-il)etil)-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinola (intermedijat 7).

c) Mješavinu intermedijata (7) (0,019 mola) u metanolu (150 ml) hidrogenira se s paladijem na ugljenu (10%, 2 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika (1 ekvivalent), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari, čime se dobije 4 g (trans)-4-(aminometil)-1-[2-(1,3-dioksolan-2-il)etil]-3-piperidinola (intermedijat 8).

Primjer A.8

a) Mješavinu metanola (60 ml) i sumporne kiseline (5,2 ml) se miješa pri sobnoj temperaturi. Doda se 5-klor-2,3-dihidroksibenzojevu kiselinu (0,11 mola). Reakcijsku smjesu se miješa i refluktira 20 sati, i zatim se prelije na led. Talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši, čime se dobije 18,48 g metil 5-klor-2,3-dihidroksibenzoata (intermedijat 9; talište 102°C).

b) Mješavinu intermedijata (9) (0,3 mola), 1,3-dibrom-propana (0,42 mola) i K2CO3 (0,66 mola) u 2-propanonu (500 ml) miješa se i refluktira 20 sati, zatim se vruće profiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: DCM). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Doda se toluen i azeotropira se na rotacijskom isparivaču, čime se dobije 69 g metil 8-klor-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-6-karboksilata (intermedijat 10).

c) Mješavinu intermedijata (10) (0,25 mola) i kalijevog hidroksida (1 mol) u vodi (650 ml) miješa se i refluktira 2 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi, zakiseli s HCl i dobiveni talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši, čime se dobije 48 g 8-klor-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-6-karboksilne kiseline (intermedijat 11).

Primjer A.9

a) Intermedijat (11) (0,1 mola), trietilamin (0,1 mola) i DCM (500 ml) se miješaju pri temperaturi ispod 10°C. Kap po kap doda se etil klorformat (0,1 mola) pri temperaturi ispod 10°C. Smjesu se miješa 30 minuta pri temperaturi ispod 10°C. Doda se otopinu 1,1-dimetiletil(3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroksi-1-piperidinkarboksilata (0,1 mola) u trietilaminu (250 ml) pri temperaturi ispod 10°C. Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira na polovicu početnog volumena. Koncentrat se ispere s vodom, s H2O/50% NaOH, i ponovno s vodom. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari, čime se dobije 44 g l,l-dimetiletil(3S-trans)-4-[[[(8-klor-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-6-il)karbonil]amino]metil]-3-hidroksi-1-piperidinkarboksilat monohidrata (intermedijat 12) (talište: 88°C; ljepljivo)

[α]20D = -0.97° (c = 25,71 mg/5 ml u CH3OH).

b) Mješavinu intermedijata (12) (0,095 mola) u mješavini HCl u 2-propanolu (100 ml) i HCl (500 ml) miješa se i refluktira 1 sat. Reakcijsku smjesu se ohladi. Otapalo se ispari. Ostatak se preuzme u DCM i ispere s NH2/H2O. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Frakcije s proizvodom se skupe i otapalo se ispari. Uzorak (2 g) od tih frakcija kristalizira iz DIPE s malom količinom ACN-a, odfiltrira se, ispere i osuši, čime se dobije 1,8 g (3S-trans)-8-klor-3,4-dihidro-N-[(3-hidroksi-4-piperidinil)metil]-2H-1,5-benzodioksepin-6-karboksamida (intermedijat 3-t) (talište: 114°C); [α]20D = -14,34° (c = 24,41 mg/5 ml u CH3OH).

Primjer A.10

a) Reakcija se provodi u atmosferi dušika. Litijev hidrid (95%) (0,036 mola) se suspendira u THF-u (30 ml). Kap po kap doda se otopinu 2-hidroksi-2-metil-propan-nitrita (0,036 mola) u THF-u (10 ml) (razvijanje plinovitog vodika). Smjesu se miješa 90 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilne kiseline, etil estera (0,03 mola) u THF-u (15 ml) kroz 90 minuta. Reakcijsku smjesu se ohladi na 15°C. Doda se dietil sulfat (0,039 mola) (egzotermni porast temperature do 25°C). Reakcijsku smjesu se miješa l sat pri sobnoj temperaturi, zatim se miješa i refluktira 6 sati, ohladi se i doda kap vode. Otapalo se ispari. Ostatak se podijeli između voda i DCM-a. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH od 100/0 do 99/1). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 4,3 g etil (trans)-4-cijano-3-etoksi-1-piperidin-karboksilata (intermedijat 13).

b) Mješavinu intermedijata (13) (0,19 mola) u metanolu zasićenu s NH3 (500 ml) hidrogenira se pri 14°C s Raney niklom kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja vodika (2 ekv.), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 12 g etil (trans)-4-(aminometil)-3-etoksi-l-piperidinkarboksilata (intermedijat 14).

c) Pri temperaturi ispod 0°C, doda se trietilamin (0,01 mola) k 7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-karboksilnoj kiselini (0,01 mola) u klorformi (40 ml). Pri temperaturi ispod 10°C doda se etil kloroformat 01 mol) i smjesu se miješa 30 minuta pri temperaturi ispod 10°C. Tu mješavinu se doda k otopini intermedijata (14) (0,01 mola) u klorformu (20 ml), pri temperaturi ispod 10°C, reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta, zatim se ispere s 5%-tnom otopinom HCl, s vodom, osuši se, profiltrira i otapalo se ispari, čime se dobije 4 g (trans)-etil4-[[[(7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)karbonil]-amino]metil]-3-etoksi-1-piperidinkarboksilata (intermedijat 15). d) Intermedijat (15) se prevede u intermedijat (3-p) primjenom postupka koji je opisan u primjeru A.5.

Na taj i na sličan način proizvedeni su:

Tablica I-1:

[image]

[image] [image] -C2H2O4 predstavlja etandioatnu sol.

Tablica I-1a:

[image]

[image]

B. Proizvodnja krajnjih spojeva

Primjer B1

Mješavinu 3-klorpropil metil etera (0,014 mola), intermedijata (3-e) (0,01 mola) i Na2CO3 (0,02 mola) u metil izobutilketonu (100 ml) miješa se i refluktira 20 sati i zatim ohladi. Otapalo se ispari. Ostatak se podijeli između DCM-a i vode. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH)NH3) 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se suspendira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,8 g (21%) (±)-(trans)-7-klor-2,3-dihidro-N[[3-hidroksi-1-(3-metoksipropil)-4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioksin-5-karboksamida (spoj 67, talište ±110°C).

Primjer B.2

Mješavinu intermedijata (3-e) (0,01 mola) i butir-aldehida (0,014 mola) u metanolu (150 ml) hidrogenira se s platinom na ugljiku (5%, 1 g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%, 2 ml). Po prestanku uzimanja vodika (1 ekvivalent), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se podijeli između DCM-a i vode. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se suspendira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,4 g (37%) (±)-(trans)-N-[(1-butil-3-hidroksi-4-piperidinil)metil]-7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-karboksamida (spoj 64, talište 112 °C).

Primjer B.3

Mješavinu intermedijata (3-c) (0,04 mola) i akrilonitrila (0,05 mola) u 2-propanolu (80 ml) miješa se i refluktira 2 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Ostatak se suspendira u DIPE, odfiltrira i osuši, čime se dobije 7,1 g (±)-(trans)-7-klor-N-[[1-(2-cijano-etil)-3-hidroksi-4-piperidinil]metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-karboksamida (spoj 73).

Primjer B.4

Mješavinu spoja (73) (0,019 mola) u mješavini NH3/CH3OH (300 ml) hidrogenira se s Raney niklom (3 g) kao katalizatorom. Po prestanku uzimanja plina vodika (2 ekvivalenta), katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari, čime se dobije 6 g (±)-trans-N-[[1-(3-aminopropil)-3-hidroksi-4-piperidinil]metil-7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-karboksamida (spoj 76).

Primjer B.5

Mješavinu 2-klor-3-metil-pirazina (0,011 mola), spoja (76) i kalcijevog oksida (0,011 mola) miješa se 6 sati pri 120°C, zatim se ohladi. Ostatak se otopi u maloj količini DCM-a. Dobiveni talog se odfiltrira i filtrat se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz ACN-a, odfiltrira se i osuši, čime se dobije 0,6 g (16%) (±)-(trans)-7-klor-2,3-dihidro-N-[[3-hidroksi-1-[3-[(3-metil-2-pirazinil)amino]propil]-4-piperidinil]metil]-1,4-benzo-dioksin-5-karboksamida (spoj 84, talište 185°C).

Primjer B.6

Mješavinu spoja (70) (0,007 mola) i HCl (8 ml) u THF-u (80 ml) miješa se i refluktira 1 sat, ohladi se, prelije u NHs/H^O i tu mješavinu se ekstrahira s DCM-om. Organski sloj se odstrani, osuši i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se skrutne u DIPB-u s kapi ACN-a, ohladi se na 0°C, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,7 g (60%) (±)-(trans)-7-klor-2,3-dihidro-N-[[3-hidroksi-1-(4-oksopentil)-4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioksin-5-karboksamida (spoj 65).

Primjer B.7

Mješavinu spoja (75) (0,012 mola) i 4-hidroksi-2-metiltiopirimidina (0,017 mola) u dimetilacetamidu (DMA) (6 ml) miješa se 3 sata pri 130°C, zatim se ohladi i podijeli između CH2Cl2/H2O. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se suspendira u DIPE, odfiltrira i osuši. Tu frakciju se promiješa u kipućem DIPE, odfiltrira se i osuši, čime se dobije 0,58 g (10 %) (trans)-7-klor-2,3-dihidro-N-[[3-hidroksi-1-[2-[(4-hidroksi-2-pirimidinil)amino]-etil]-4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioksin-5-karboksamid monohidrata (spoj 85).

Primjer B.8

Mješavinu spoja (23) (0,0084 mola), 2-klor-4-metoksi-pirimidina (0,0106 mola) i K2CO3 (0,017 mola) u 1-butanolu (25 ml) miješa se i refluktira 14 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi. Doda se vodu (100 ml). Tu mješavina se ekstrahira s DCM-om (3 x 80 ml). Odvojeni organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na kratkom stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) iz 97/3 to 95/5). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 3,60 g (90%) spoja (25).

Primjer B.9

Mješavinu spoja (25) (0,0075 mola) i HC1 (36%, 0,075 mola) u vodi (35 ml) miješa se i refluktira 4 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi. Doda se DCM (35 ml). Kap po kap dodaje se vodenu otopinu NH3 dok se dobije pH >9. Time dolazi do taloženja. Otapalo se dekantira. Talog se otopi u metanolu, profiltrira preko staklenog filtera i koncentrira. Ostatak kristalizira iz CH3OH/CH3CH, odfiltrira se, osuši, prekristalizira iz CH3CN/CH3OH, odfiltrira se i osuši, čime se dobije 1,63 g spoja (26) (talište: >160°C).

Primjer B.10

Mješavinu 7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-karboksilne kiseline (0,009 mola) i trietilamina (0,009 mola) u DCM-u (50 ml) miješa se pri 5°C. Kap po kap pri 5°C doda se etil kloroformat (0,009 mola). Smjesu se miješa 30 min pri 5°C. Pri 5°C doda se otopinu intermedijata (5) (0,009 mola) u DCM-u (20 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispere s vodom, s 5%-tnom vodenom otopinom NaOH i ponovno s vodom. Odvojen organski sloj se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE + ACN, odfiltrira se, ispere i osuši, čime se dobije 1,84 g spoja (102) (talište: 137°C).

Primjer B.11

Etilen oksid (plin) propušta se 1 sat kroz mješavinu intermedijata (3-f) (0,01 mola) u metanolu (100 ml). Otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 92/8). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se skrutne u DIPE, doda se kap ACN-a i kap vode. Talog se odfiltrira i osuši pri 40°C, čime se dobije 1,3 g spoja (147) (talište 108°C).

Primjer B.12

Mješavinu spoj (155) (0,03 mola), THF-a (150 ml), vode (150 ml) i Amberlita IRA-400 (OH") (60 g) miješa se 22 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani filtracijom. Ostatak se ispere s vodom, THF-om, ponovno s vodom, zatim se miješa još 30 minuta u HCl (1N, 75 ml) (3 x; Amberlit se odfiltrira svaki puta). Otapalo se dekantira. Ostatak kristalizira iz CAN-a, odfiltrira se, ispere i osuši, čime se dobije 3,25 g spoja (156) (talište 142°C).

Primjer B.13

Spoj (158) (0,0088 mola), trietilamin (0,01 mola) i kloroform (100 ml) miješaju se pri temperaturi ispod 10°C. Kap po kap pri temperaturi ispod 10°C doda se otopinu etoksikarbonil klorida (0,009 mola) u kloroformu (10 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispere s vodom. Organski sloj se odvoji, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Frakcije koje sadrže proizvod se skupe i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE + ACN i male količine vode, odfiltrira se, ispere i osuši, čime se dobije 2,73 g spoja (159) (talište: ljepljivo pri 70°C).

U tablicama F-1 do F-5a navedeni su spojevi koji su proizvedeni u skladu s nekim od gornjih primjera. U tablicama u upotrijebljene slijedeće kratice: ⋅ C2H2O4 je etandioatna sol, ⋅ (E)-C4H4O4 je (E)-2-butendioatna sol, i ⋅ (Z)-C4H404 je - ⋅ (Z)-2-butendioatna sol.

Tablica F-1

[image]

[image] [image]

Tablica F-1a

[image]

[image]

Tablica F-2

[image]

[image] [image]

Tablica F-2a

[image]

[image]

Tablica F-3

[image]

[image] [image]

Tablica F-3a

[image]

[image] [image]

Tablica F-4

[image]

[image] [image] [image]

Tablica F-4a

[image]

[image]

Tablica F-5

[image]

[image]

Tablica F-5a

[image]

[image]

Farmakološki primjeri

Primjer C.1

"5HT4 antagonizam u sluznici ezofagusnog mišića štakora"

Jačina predloženih spojeva u pogledu 5HT4 antagonizma izmjerena je postupkom koji je opisan u Baxter G.S. et. al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (191).

pA2 vrijednost je izračunata kako slijedi:

[image]

Tablica C.1:

Podaci o 5HT4 antagonizmu

[image] [image]

Claims (10)

1. Spoj formule (1) [image] njegov stereokemijski izomerni oblik, njegov N-oksid, njegov predlijek, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva kiselinska ili bazična adicijska sol, naznačen time, da -R-R2- je dvovalentni radikal formule -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8), pri čemu se u spomenutim dvovalentnim radikalima prema potrebi jedan ili dva vodikova atoma na istom ili na različitim ugljikovim atomima mogu zamijeniti sa C1-6-alkilom ili hidroksi, R3 je vodik ili halogen; R4 je vodik ili C1-6-alkil; R5 je vodik ili C1-6-alkil; L je C3-6-cikloalkil, okso-C5-6-cikloalkil, ili C2-6-alkenil, ili L je radikal formule: -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), ili -Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4), gdje svaki Alk predstavlja C1-12-alkandiil; i R6 je vodik, cijano, amino, C1-6-alkilsulfonilamino, C3-6-cikloalkil, okso-C5-6-cikloalkil, aril ili Het1; R7 je vodik, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C3-6-ciklo-alkil, aril ili Het2; X je O, S, SO2 ili NR8; gdje R8 predstavlja vodik ili C1-6-alkil; R9 je vodik, C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi ili aril; Y je izravna veza, NR10, O, S, O-(CH2)n-, S-(CH2)n-, ili –NR10-(CH2)n-, gdje n predstavlja cijeli broj od 1 do 6, i R10 je vodik ili C1-6-alkil; svaki od R11 i R12 neovisno predstavlja vodik, C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, ili R11 i R12 zajedno s dušikovim atomom koji nosi R11 i R12 mogu oblikovati pirolidinilni ili piperidinilni prsten, pri čemu su obadva prema potrebi supstituirani sa C1-6-alkilom, amino ili mono- ili di(C1-6-alkil)amino, ili spomenuti R11 i R12 zajedno s dušikom koji nosi R11 i R12 mogu oblikovati piperazinilni ili 4-morfolinilni radikal, pri čemu su obadva prema potrebi supstituirani sa C1-6-alkilom; i svaki aril prestavlja nesupstituirani fenil ili fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aminosulfonil, C1-6-alkilkarbonil, nitro, trifluormetil, amino ili amino-karbonil; i svaki od Het1 i Het2 neovisno je odabran iz skupine koju čine furan, furan supstituiran sa C1-6-alkilom ili halogenim; tetrahidrofuran; tetrahidrofuran supstituiran sa C1-6-alkilom; dioksolan; dioksolan supstituiran sa C1-6-alkilom; dioksan; dioksan supstituiran sa C1-6-alkilom; tetrahidropiran; tetrahidropiran supstituiran sa C1-6-alkilom; pirolidinil; pirolidinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, cijano, ili C1-6-alkil; piridinil; piridinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između halogenog, hidroksi, cijano, C1-6-alkila; pirimidinil; pirimidinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino i mono- i di(C1-6-alkil)amino; piridazinil; piridazinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između hidroksi, C1-6-alkil-oksi, C1-6-alkila ili halogenog; pirazinil; pirazinil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino, mono- i di(C1-6-alkil) amino i C1-6-alkiloksikarbonil; Het1 također može biti radikal formule [image] svaki od Het1 i Het2 također može biti neovisno odabran između radikala formule [image] svaki od R13 i R14 neovisno predstavlja vodik ili C1-4-alkil.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da se radikal -OR4 nalazi u položaju 3 piperidinske skupine koja ima trans konfiguraciju.

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da se radikal -OR4 nalazi u položaju 4 piperidinske skupine.

4. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski aktivnu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu l do 3.

5. Postupak za proizvodnju farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 4, naznačen time, da se terapeutski aktivnu količina spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3 temeljito pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosačem.

6. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da se upotrebljava kao lijek.

7. Spoj formule (III) [image] njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik, njegov N-oksid, njegov predlijek, ili njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska ili bazična adicijska sol, naznačen time, da su R1 R2, R3, R4 i R5 definirani kao u zahtjevu 1.

8. Postupak za proizvodnju spoj formule (1), naznačen time, da a) intermedijat formule (II) se N-alkilira s intermedijatom formule (III) u reakcijski inertnom otapalu i, prema potrebi, u prisutnosti prikladne baze, [image] b) odgovarajući ketonski ili aldehidni intermedijat formule L'=O (IV), pri čemu L'=O je spoj formule L-H, u kojoj su dva geminalna vodikova atoma u C1-12-alkandiilnoj skupini zamijenjena s =O, reagira s intermedijatom formula (III), [image] c) intermedijat formule (V) reagira s derivatom karboksilne kiseline formule (VI) ili s njezinim reaktivnim funkcionalnim derivatom; [image] d) intermedijat formule (VII), u kojoj X predstavlja brom ili jod, se karbonilira u prisutnosti intermedijata formule (V) u reakcijski inertnom otapalu u prisutnosti prikladnog katalizatora i tercijarnog amina, i pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa reakcijske smjese; [image] pri čemu su u gornjoj reakcijskoj shemi radikali L, R1 R2, R3 R4 i R5 definirani kao u zahtjevu 1, a W je odgovarajuća otpusna skupina; e) ili, spojevi formule (I) se prevedu jedan u drugi poznatim reakcijama transformacije; ili, po želji, spoj formule (I) se prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol, ili obrnuto, kiselinsku adicijsku sol spoja formule (I) se prevede u oblik slobodne baze s lužinom; i, po želji, proizvedu njihovi stereokemijski izomerni oblici.

9. Postupak za proizvodnju spoja formule (III), naznačen time, da a) intermedijat formule (VIII), u kojoj PG predstavlja odgovarajuću zaštitnu skupinu, reagira s kiselinom formule (VI), ili s njezinim odgovarajućim reaktivnim funkcionalnim derivatom, u reakcijski inertnom otapalu i zatim se izvrši deprotekciju zaštitne skupine PG, čime se dobije spoj (III); [image] pri čemu su u gornjoj reakcijskoj shemi radikali L, R1, R2, R3, R4 i R5 definirani kao u zahtjevu 1, a W je odgovarajuća otpusna skupina; b) ili, spojevi formule (III) se prevedu jedan u drugi poznatim reakcijama transformacija; ili, po želji, spoj formule (III) se prevede u kiselinsku adicijsku sol, ili obrnuto, kiselinsku adicijsku sol spoja formule (III) se prevede u oblik slobodne baze obradom s lužinom; i, po želji, proizvedu se njegovi stereokemijski izomerni oblici.

10. Spoj formule (XXXIV), naznačen time, da su L i R4 definirani kao u zahtjevu 1. [image]