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ES2355824T3 - 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas sustituidas con hidroxicarbonilfenilo como antagonistas 5ht4. - Google Patents

4-(aminometil)-piperidina-benzamidas sustituidas con hidroxicarbonilfenilo como antagonistas 5ht4. Download PDF

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ES2355824T3
ES2355824T3 ES04739777T ES04739777T ES2355824T3 ES 2355824 T3 ES2355824 T3 ES 2355824T3 ES 04739777 T ES04739777 T ES 04739777T ES 04739777 T ES04739777 T ES 04739777T ES 2355824 T3 ES2355824 T3 ES 2355824T3
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ES
Spain
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formula
compounds
6alkyl
compound
aryl
Prior art date
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ES04739777T
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Jean-Paul René Marie André BOSMANS
Henricus Jacobus Maria Gijsen
Laurence AnneJanssen-Cilag MEVELLEC
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8), en el cual, en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por C1-6alquilo o hidroxi, R3 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi; R4 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con ciano, o C1-6alquiloxi; C1-6alquiloxi; ciano; amino o monoo di(C1-6alquil)amino; R5 es hidrógeno o C1-6alquilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), en donde cada Alk es C1-12alcanodiílo; y R6 es arilo; R7 es arilo; X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o C1-6alquilo; R9 es arilo; Y es un enlace directo, O, S, o NR10 en donde R10 es hidrógeno o C1-6alquilo; y arilo representa fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxicarbonilo.

Description

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas 5HT4. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparación de dichos nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y al uso como medicamento de dichos compuestos.
WO-00/37461 describe benzamidas bicíclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperidina sustituidos en posición 3 5 ó 4 que tienen propiedades antagonistas 5HT4.
Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos citados conocidos en la técnica por la presencia de un resto radical L diferente.
Inesperadamente, los presentes compuestos de fórmula (I) tienen propiedades mejoradas de estabilidad metabólica comparados con los compuestos descritos en WO-00/37461. 10
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
una forma estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde 15
-R1-R2- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), 20 -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),
en los cuales en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo 25 o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por C1-6alquilo o hidroxi,
R3 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi;
R4 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con ciano, o C1-6alquiloxi; C1-6alquiloxi; ciano; amino o mono- o di(C1-6alquil)amino;
R5 es hidrógeno o C1-6alquilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; 30
L es un radical de fórmula
-Alk-R6 (b-1),
-Alk-X-R7 (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3),
en donde cada Alk es C1-12alcanodiílo; y 35
R6 es arilo;
R7 es arilo;
X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o C1-6alquilo;
R9 es arilo;
Y es un enlace directo, O, S, o NR10 en donde R10 es hidrógeno o C1-6alquilo; y 40
arilo representa fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxicarbonilo.
Como se utiliza en las definiciones anteriores, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; C1-4alquilo define radicales hidrocarbonados saturados lineales y de cadena ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; C1-6alquilo tiene por objeto 45 incluir C1-4alquilo y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
2-metilbutilo, pentilo, hexilo y análogos; C1-12alcanodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, 1,7-heptanodiílo, 1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo, 1,10-decanodiílo, 1,11-undecanodiílo, 1,12-dodecanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos. C1-4alcanodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes lineales o de cadena ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales 5 como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, y 1,4-butanodiílo.
El término "formas estereoquímicamente isómeras", como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mixtura de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mixturas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular 10 básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Obviamente, debe entenderse que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de esta invención. 15
Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria tienen por objeto comprender las formas de sal de adición de ácido y base terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o 20 bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.
Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de 25 base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal no tóxicas de metal o amina por tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-30 glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
El término sal de adición, como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautómera. Dichas formas, aunque 35 no se indique explícitamente en la fórmula anterior, deben entenderse incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse de maneras conocidas en la técnica, tienen por objeto comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el N-óxido. Se contemplan particularmente aquellos N-óxidos en los cuales el 40 nitrógeno de piperidina está oxidado en N.
Un grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) -R1-R2- es un radical de fórmula (a-5); y/o
b) R3 es hidrógeno, halo, metilo, o metoxi; y/o 45
c) R4 es hidrógeno, halo o metilo; y/o
d) R4 es fluoro; y/o
e) arilo representa fenilo sustituido con hidroxicarbonilo; y/o
f) R5 es hidrógeno o metilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del anillo de piperidina; y/o
g) R5 es hidrógeno o metilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 del anillo de piperidina; y/o 50
h) el radical -OR5, en donde R5 es hidrógeno o metilo, está situado en la posición 3 del anillo de piperidina y se encuentra en posición trans con relación al metileno en la posición 4 del resto piperidina; y/o
i) el radical -OR5, en donde R5 es hidrógeno o metilo, está situado en la posición 3 del anillo de piperidina y se encuentra en posición trans con relación al metileno en la posición 4 del resto piperidina y la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S,4S); y/o 55
j) L es un radical de fórmula (b-2) en donde Alk es C1-4alcanodiílo, X representa O, y R7 es un arilo en donde arilo es fenilo sustituido con hidroxicarbonilo.
Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales
-R1-R2- es un radical bivalente de fórmula
-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),
R3 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi;
R4 es hidrógeno, halo, o C1-6alquilo; 5
R5 es hidrógeno o C1-6alquilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina;
L es un radical de fórmula
-Alk-X-R7 (b-2),
en donde cada Alk es C1-12alcanodiílo; y
R7 es arilo; 10
X es O;
arilo representa fenilo sustituido con hidroxicarbonilo.
Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical -OR5, que representa preferiblemente hidroxi o metoxi, está limitado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración trans, es decir el radical -OR5 se encuentra en la posición trans con relación al metileno del resto piperidina. 15
Compuestos más particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -R1-R2- es un radical de fórmula (a-5), el radical -OR5 representa hidroxi y está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración (3S-trans) que correspondiente a la configuración absoluta (3S-4S) de dicho resto piperidina.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos más particulares en los cuales L es un radical de fórmula (b-2) en donde Alk es C1-4alcanodiílo, y R7 es arilo en donde arilo es fenilo sustituido con hidroxicarbonilo. 20
Compuestos más preferidos son aquellos compuestos preferidos en los cuales Alk es 1,3-propanodiílo o 1,4-butanodiílo y R7 es arilo en donde arilo es fenilo sustituido con hidroxicarbonilo situado en la posición 3 ó 4 del resto fenilo.
Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos más preferidos en los cuales Alk es 1,3-propanodiílo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con 25 un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) u, opcionalmente, un derivado funcional del mismo, tal como, v.g. derivados de carbonil-imidazol, haluros de acilo o anhídridos mixtos. Dicha formación de enlaces amida puede realizarse por agitación de las sustancias reaccionantes en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina. El grupo hidroxicarbonilo presente en los sustituyentes R6, R7 y R9 se protege usualmente en la secuencia de reacciones arriba descrita en la forma de un éster que se elimina después de la reacción de formación 30 de enlaces amida por hidrólisis en condiciones básicas.
El grupo hidroxicarbonilo presente en los sustituyentes R6, R7 y R9 se protege usualmente en la secuencia de reacciones arriba descrita en la forma de un éster que se elimina después de la reacción de formación del enlace amida por hidrólisis en condiciones básicas. 35
Asimismo, pueden prepararse generalmente compuestos de fórmula (I) por alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (V) con un compuesto intermedio de fórmula (IV), en donde W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g., fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W puede ser también un grupo sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos reactivos lábiles análogos. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, 40 dimetil-acetamida o DMF, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, N-metilpirrolidona o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mixtura de reacción.
El grupo hidroxicarbonilo presente en los sustituyentes R6, R7 y R9 se protege usualmente en la secuencia de reacciones arriba descrita en la forma de un éster que se elimina después de la reacción de formación del enlace amida por hidrólisis en condiciones básicas.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de 5 fórmula (VII), en donde PG representa un grupo protector apropiado conocido en la técnica, tal como por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo bencilo o un grupo fotoeliminable, con un ácido de fórmula (III), o un derivado funcional reactivo apropiado del mismo, tal como por ejemplo derivados de carbonil-imidazol, y desprotección subsiguiente del compuesto intermedio así formado, es decir eliminación de PG por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse ulteriormente por conversión de compuestos de fórmula (I) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (II) de (VI) pueden 15 prepararse de acuerdo con las metodologías descritas en WO-99/02156 o WO-00/37461.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con la metodología general descrita en WO-99/02156 o WO-00/37461 para los compuestos intermedios de fórmula (VIII) descritos en dichos lugares.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria pueden sintetizarse en la forma de mixturas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo 20 procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras 25 estereoquímicamente isómeras pueden derivarse también de las formas puras estereoquímicamente isómeras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. 30
Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisómeras de los mismos poseen propiedades antagonistas 5HT4 como se describe en el Ejemplo C.1.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) han demostrado estabilidad metabólica mejorada como se describe en el Ejemplo C.2. Estas propiedades ventajosas de estabilidad metabólica dan como resultado un riesgo 35 reducido de interacción fármaco-fármaco al nivel de las enzimas del citocromo P450 tales como v.g. CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, y por consiguiente los presentes compuestos tienen un perfil mejorado de seguridad de fármaco. Adicionalmente, estas propiedades ventajosas de estabilidad metabólica pueden permitir una administración una sola vez al día de los compuestos de fórmula (I) en lugar de la administración usual del ingrediente activo conforme a un régimen comprendido entre 2 y 4 tomas por día, proporcionando con ello una mayor aceptación del paciente. 40
Teniendo en cuenta las propiedades antagonistas 5HT4 de los compuestos de la presente invención, los presentes compuestos pueden utilizarse generalmente en el tratamiento o la profilaxis de afecciones gastrointestinales tal como hipermotilidad, síndrome de intestino irritable (IBS), IBS con predominio de estreñimiento o diarrea, IBS con predominio o no de dolor, hipersensibilidad intestinal, y la reducción de dolor asociado con la hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal. 45
Se cree también que los compuestos de fórmula (I) son útiles en la prevención o la profilaxis de una acomodación gástrica alterada, dificultada o empeorada tal como dispepsia. Síntomas dispépticos son por ejemplo presión epigástrica, falta de apetito, sensación de plenitud, saciedad precoz, náusea, vómito, hinchamiento y eructo gaseoso.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles también en el tratamiento de otros trastornos relacionados con 5 5HT4 tales como bulimia e hiperfagia.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se sigue que la presente invención proporciona también un método de tratamiento de animales de sangre caliente, con inclusión de los humanos (denominados generalmente en esta memoria pacientes) que sufren afecciones gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable (IBS). Por consiguiente, se proporciona un método de tratamiento para alivio de pacientes que sufren afecciones 10 tales como hipermotilidad, síndrome de intestino irritable (IBS), IBS con predominio de estreñimiento o diarrea, IBS con predominio o no de dolor, hipersensibilidad intestinal, y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o hiperactividad gastrointestinal.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uso potencial también en otros trastornos gastrointestinales, tales como los asociados con motilidad intestinal superior. En particular, aquéllos son de uso potencial en el tratamiento de 15 síntomas gástricos de enfermedad de reflujo gastroesofágico, ardor (con inclusión de ardor episódico, ardor nocturno, y ardor inducido por las comidas).
Adicionalmente, los compuestos antagonistas 5HT4 de fórmula (I) pueden ser también de uso potencial en el tratamiento o la profilaxis de la hipersensibilidad de la vejiga, vejiga hiperactiva, síntomas del tracto urinario inferior, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, insuficiencia urinaria, 20 nocturia, urgencia urinaria, hipersensibilidad pélvica, incontinencia apremiante, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad idiopática de la vejiga, incontinencia urinaria o incontinencia urinaria asociada con síndrome de intestino irritable. A este respecto, puede ser ventajoso combinar los compuestos antagonistas 5HT4 de fórmula (I) con un antagonista adrenoceptor alfa tal como alfuzosina, indoramina, tamsulosina, doxazosina, terazosina, abanoquil, o prazosina a fin de obtener composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista adrenoceptor alfa de este tipo 25 y un antagonista de los receptores 5HT4 de fórmula (I).
Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento, y en particular el uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones gastrointestinales tales como hipermotilidad, IBS, IBS con predominio de estreñimiento o diarrea, IBS con predominio o no de dolor, hipersensibilidad intestinal, y la reducción del dolor asociado con hipersensibilidad y/o 30 hiperactividad gastrointestinal. Se contempla tratamiento tanto profiláctico como terapéutico.
Teniendo en cuenta las propiedades antagonistas 5HT4 de los compuestos de la presente invención, los presentes compuestos pueden ser también útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS relacionados con 5HT4 en un humano. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para tratar una diversidad de trastornos del CNS que incluyen, pero sin carácter limitante, abuso de drogas, trastornos cognitivos tales como 35 enfermedad de Alzheimer y demencia senil; trastornos del comportamiento tales como esquizofrenia, manía, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos debidos al uso de sustancias psicoactivas; trastornos del estado de ánimo tales como depresión, trastorno bipolar afectivo, ansiedad y trastorno de pánico; trastornos de control de la función autónoma tales como hipertensión y trastornos del sueño; trastornos obsesivo/compulsivos que incluyen anorexia y bulimia, y trastornos neuropsiquiátricos tales como el síndrome de Gilles de la Tourette, y enfermedad de Huntington. 40
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente activo se combina en mixtura íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vías oral, rectal, o por inyección parenteral. Por 45 ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria 50 de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mixtura de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos 55 líquidos, agentes de suspensión y análogos adecuados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de 60 diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento. Las sales de adición de
ácido de (I), debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta memoria hace referencia a unidades físicamente discretas 5 adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas. 10
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto formas tragables como formas masticables), cápsulas o Gelcaps, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes, v.g. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (v.g. almidón de patata o 15 almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentarse en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales, 20 opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa o aceites hidrogenados comestibles); agentes emulsionantes (v.g. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso 25 tal como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviosido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de 30 la sacarina sódica, la concentración puede estar comprendida entre 0,04% y 0,1% (p/v) basada en el volumen total de la formulación final, y con preferencia es aproximadamente 0,06% en las formulaciones de dosis baja y aproximadamente 0,08% en las de dosis altas. El edulcorante a granel puede utilizarse eficazmente en mayores cantidades, comprendidas entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35%, con preferencia entre aproximadamente 10% y 15% (p/v).
Los saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en 35 las formulaciones de dosis baja son preferiblemente saborizantes frutales tales como saborizante de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos saborizantes puede proporcionar resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosis alta, puede requerirse saborizantes más fuertes tales como saborizante de Caramelo-Chocolate, saborizante de Menta Fresca, saborizante de Fantasía y saborizantes fuertes análogos farmacéuticamente aceptables. Cada saborizante puede estar presente en la composición final en una concentración comprendida entre 0,05% y 1% 40 (p/v). Se utilizan ventajosamente combinaciones de dichos saborizantes fuertes. Preferiblemente se utiliza un saborizante que no sufre ningún cambio o pérdida de sabor y color en las condiciones ácidas de la formulación.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente anti-flatulento, tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y análogos.
Los compuestos de la invención pueden formularse también como preparaciones de tipo depósito. Tales 45 formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas cambiadoras de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como una sal escasamente soluble.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, 50 convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección en bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden estar presentes en forma de dosis unitaria, v.g. en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente 55 activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos antes de su utilización.
Los compuestos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contengan bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. 60
Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden utilizarse, por ejemplo, como una pulverización líquida, como un polvo o en forma de gotas.
En general se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería desde aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, con preferencia desde aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. 5
Parte experimental
En los procedimientos descritos más adelante en esta memoria, se utilizaron las abreviaturas siguientes: "ACN" significa acetonitrilo; "THF", significa tetrahidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa diisopropiléter; "DMF" significa dimetilformamida, y "DMA" significa dimetilacetamida.
Para algunos productos químicos se utilizó la fórmula química, v.g. NaOH para hidróxido de sodio, Na2CO3 para 10 carbonato de sodio, K2CO3 para carbonato de potasio, CuO para óxido de cobre (II), NaNO2 para nitrito de sodio, CH2Cl2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoníaco, HCl para ácido clorhídrico, NaBF4 para tetrafluoroborato de sodio.
Chiralcel AD es un material quiral de fase estacionaria de columna adquirido de Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón. 15
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A.1
a) Preparación de compuesto intermedio (1)
Una mezcla de 2,3-dihidroxi-5-metilbenzoato de metilo (0,198 moles), 1,3-dibromopropano (0,198 moles) y K2CO3 (0,396 moles) en 2-propanona (360 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 6 horas, después de lo cual se 20 enfrió y se evaporó el disolvente. La mixtura se vertió en agua con hielo y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, se evaporó el disolvente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 80/20 a 70/30), obteniéndose el compuesto intermedio (1).
b) Preparación d compuesto intermedio (2)
Una mixtura de compuesto intermedio (1) (0,1129 moles) en una mixtura de una solución de HaOH 2N (370 ml) y 25 THF (370 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se evaporó THF y la mixtura se acidificó con HCl 12N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 21,9 g de compuesto intermedio (2) (pf. 74ºC).
Ejemplo A.2
a) Preparación decompuesto intermedio (3)
Una mixtura de éster metílico del ácido 2,3-dihidroxi-4-metil-benzoico (1,2 moles), 1,3-dibromopropano (152 ml) y 30 K2CO3 (380 g) en 2-propanona (2500 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas. La mixtura de reacción se enfrió, se filtró y se evaporó el filtrado, obteniéndose 300 g de compuesto intermedio (3).
b) Preparación de compuesto intermedio (4)
Una mixtura de compuesto intermedio (3) (1,12 moles) en NaOH (2 M) (1800 ml) y THF (500 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La mixtura de reacción se enfrió y el disolvente orgánico se evaporó. El concentrado 35 acuoso se acidificó con HCl y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 403 g de compuesto intermedio (4).
Ejemplo A.3
a) Preparación de compuesto intermedio (5)
Una mixtura de éster metílico del ácido 5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoico (0,3 moles), 1,3-dibromopropano (0,42 moles) y K2CO3 (0,66 moles) en 2-propanona (500 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas, se filtró luego en caliente y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 5 DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo, produciéndose 69 g de 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 5).
b) Preparación de compuesto intermedio (6)
Una mixtura de compuesto intermedio (5) (0,25 moles) y KOH (1 mol) en agua (650 ml) se agitó y se mantuvo a 10 reflujo durante 2 horas. La mixtura de reacción se enfrió, se acidificó con HCl y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó, obteniéndose 48 g de ácido 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxílico (compuesto intermedio 6).
Ejemplo A.4
a) Preparación de compuesto intermedio (7) 15
Una mixtura de éster metílico del ácido 2,3-dihidroxi-4-metoxi-benzoico (0,45 moles), 1,3-dibromopropano (0,72 moles), K2CO3 (155 g) y CuO (3,6 g) en DMF (2500 ml) se agitó a 120ºC hasta 130ºC durante 7 horas, se enfrió y se filtró. El disolvente se evaporó. Se añadió HCl (solución acuosa de 0,5 N, 1000 ml). La mixtura se extrajo dos veces con DCM (750 ml). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo/DCM 70/30/15). Se recogieron las 20 fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE, obteniéndose 3,4-dihidro-9-metoxi-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 7).
b) Preparación de compuesto intermedio (8)
Se añadió una solución de NaOH (500 ml, 2N) a una solución de compuesto intermedio (7) en THF (250 ml). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó parcialmente el disolvente. El residuo se 25 extrajo con DCM. La mixtura se separó en sus capas. La capa acuosa se acidificó con una solución concentrada de HCl hasta pH = 1 a 2. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 35,5 g de ácido 9-metoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxílico (compuesto intermedio 8).
Ejemplo A.5
a) Preparación de compuesto intermedio (9) 30
Una mixtura de éster metílico del ácido 5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoico (0,49 moles), en ácido acético (2000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo. Se añadió gota a gota a reflujo una solución de N-clorosuccinimida (0,49 moles) en ácido acético (600 ml). La mixtura de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Se añadió gota a gota a reflujo solución adicional de N-clorosuccinimida (0,075 moles) en ácido acético (100 ml). La mixtura de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos, se enfrió luego y se vertió en agua (500 ml). El residuo se extrajo con tolueno 35 (3 veces). La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en DIPE y éter de petróleo, obteniéndose 70 g de compuesto intermedio (9).
b) Preparación decompuesto intermedio (10)
Una mixtura de compuesto intermedio (9) (0,3 moles), 1,3-dibromopropano (0,35 moles), y K2CO3 (0,7 moles) en 2-propanona (1000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 horas. La mixtura de reacción se enfrió, se diluyó con agua (2000 ml) y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE y bencina de petróleo, obteniéndose 55 g de compuesto intermedio (10). 5
c) Preparación decompuesto intermedio (11)
Una mixtura de compuesto intermedio (10) (0,2 moles) y KOH (1 mol) en agua (1000 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 90 minutos. La mixtura de reacción se enfrió, se acidificó con HCl y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó, obteniéndose 46 g de compuesto intermedio (11).
Ejemplo A.6 10
a) Preparación decompuesto intermedio (12)
Una mixtura de éster metílico del ácido 5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoico (0,1 mol) en ácido acético (250 ml) y N-bromosuccinimida (0,11 moles) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. La mixtura de reacción se enfrió y se vertió en agua con hielo (500 ml). El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 23 g de compuesto intermedio (12).
b) Preparación decompuesto intermedio (13) 15
Una mixtura de compuesto intermedio (12) (0,7 moles), 1,3-dibromopropano (0,94 moles) y K2CO3 (1,55 moles) en 2-propanona (1300 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas. La mixtura de reacción se enfrió, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se solidificó en éter de petróleo, se filtró y se secó, obteniéndose 240 g de compuesto intermedio (13).
20
c) Preparación decompuesto intermedio (14)
Una mixtura de compuesto intermedio (13) (0,053 moles) y KOH (0,2 moles) en agua (160 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 90 minutos. La mixtura de reacción se enfrió y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó, obteniéndose 13 g de compuesto intermedio (14). 25
Ejemplo A.7
a) Preparación decompuesto intermedio (15)
Una mixtura de éster metílico del ácido 5-nitro-2,3-dihidroxibenzoico (0,3 moles), K2CO3 (0,66 moles), 1,3-dibromopropano (0,42 moles) y bromuro de tetra-n-butilamonio (4,5 g) en 2-propanona (900 ml) y DMA (600 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 horas. La mixtura de reacción se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente y se 30 filtró luego. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica separada se secó, se
filtró y se concentró. El residuo se suspendió en DIPE, se filtró, se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2), obteniéndose 35,5 g de compuesto intermedio (15).
b) Preparación decompuesto intermedio (16)
Una mixtura de compuesto intermedio (15) (0,11 moles) en THF (250 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono al 10% (3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml). Después de la absorción de 5 hidrógeno (3 equivalentes) se separó el catalizador por filtración sobre dicalita y se concentró el filtrado, obteniéndose 24,7 g de compuesto intermedio (16).
c) Preparación decompuesto intermedio (17)
Se añadió poco a poco compuesto intermedio (16) (0,0448 moles) a 5ºC a una mixtura de HCl concentrado (10 ml) en agua (10 ml). La mixtura se llevó a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (0,048 moles), en agua 10 (10 ml) a 0ºC. La mixtura se agitó a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC durante una hora, y se filtró luego. El filtrado se enfrió a 0ºC y se añadió luego a una solución de NaBF4 (0,076 moles) en agua (20 ml). La mixtura se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con un mínimo de agua, a continuación con éter dietílico/agua (50/50), seguidamente con éter dietílico y se secó a la temperatura ambiente a vacío, obteniéndose 12,10 g de compuesto intermedio (17). 15
d) Preparación decompuesto intermedio (18)
Una mixtura de compuesto intermedio (17) (0,0387 moles) y fluoruro de sodio (0,1549 moles) en tolueno (120 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se filtró el precipitado. El filtrado se lavó con tolueno y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en DCM. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM), obteniéndose 2,8 g 20 de compuesto intermedio (18).
e) Preparación decompuesto intermedio (19)
Una mixtura de compuesto intermedio (18) (0,0124 moles) en una solución de NaOH (2 N, 25 ml) y THF (25 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó THF y se añadió acetato de etilo. La mixtura se extrajo con acetato de etilo, y se acidificó luego con HCl hasta que se alcanzó pH 2. El precipitado se filtró, se lavó con 25 agua, a continuación con dietil-éter y se secó, obteniéndose 2,16 g de compuesto intermedio (19).
Ejemplo A.8
Preparación decompuesto intermedio (20)
Una mixtura de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en WO-00/37461 como compuesto intermedio (1-d)] (0,023 moles) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre 30 carbono (10%, 1 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se solidificó en DIPE + ACN, se filtró y se secó, obteniéndose 4 g de (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 20, pf. 178ºC),
Ejemplo A.9
a) Preparación decompuesto intermedio (21)
Se separó (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en WO-00/37461 como compuesto intermedio (1-d)] (2,73 moles) y se purificó por cromatografía quiral en columna sobre Chiralcel AD (eluyente: hexano/etanol 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se 5 añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo, obteniéndose 377 g de (3S-trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 21).
b) Preparación decompuesto intermedio (22)
Una mixtura de compuesto intermedio (21) (0,028 moles) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 2 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente) se separó el catalizador por 10 filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 4,7 g de (3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio (22); [α]20D = +4,37º (c = 24,03 mg/5 ml en CH3OH)).
Ejemplo A.10
a) Preparación decompuesto intermedio (23)
Sección en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (0,3 moles) a una solución de trans-3-hidroxi-4-15 [[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito en WO-00/37461 como compuesto intermedio (1-c)] (0,27 moles) en THF (1300 ml). La mixtura se agitó durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,54 moles) y la mixtura de reacción resultante se agitó durante 90 minutos. Se añadió una pequeña cantidad de agua. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose trans-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-20 dimetiletilo (compuesto intermedio 23).
b) Preparación decompuesto intermedio (24)
Una mixtura de compuesto intermedio (23) (0,065 moles) en THF (250 ml) se trató con NH3 líquido en un autoclave a 125ºC durante 16 horas. La mixtura de reacción se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre una solución acuosa de NaOH al 5% y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, 25 obteniéndose 16 g de (trans)-4-(aminometil)-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 24).
Ejemplo A.11
a) Preparación decompuesto intermedio (25) (3S-trans)
Una mixtura de compuesto intermedio (2) (0,336 moles) y trietilamina (0,4 moles) en DCM (1000 ml) se agitó a 30 5ºC, se añadió luego gota a gota cloroformiato de etilo (0,35 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió a esta mixtura una solución de compuesto intermedio (22) (83 g) en DCM (1000 ml) a 5ºC, se dejó luego que la mixtura de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 150 g de compuesto intermedio (25).
b) Preparación decompuesto intermedio (26) (3S-trans)
Una mixtura de compuesto intermedio (25) (0,336 moles) en 2-propanol saturado con HCl (160 ml) y 2-propanol (1400 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en una mixtura de DCM y una pequeña cantidad de metanol. La mixtura se lavó con una solución acuosa de amoníaco y la capa orgánica se separó, se secó, y se filtró. El disolvente se evaporó, obteniéndose 71 g de compuesto intermedio 5 (26).
Tabla I-1: Los compuestos intermedios (27) a (36) se prepararon de acuerdo con el mis mo procedimiento del Ejemplo A.11
Comp. intermedio
Estructura Datos físicos
27
trans;
28
3S-trans; pf. 215°C; (c = 23.88 mg/5 ml en metanol)
29
3S-trans; pf. 114°C; (c = 24.41 mg/5 ml en metanol)
30
trans; .HCl (1:1); pf. 173°C
31
trans; .HCl (1:1); pf. 206°C
32
trans;
33
trans;
34
trans; .HCl (1:1); pf. 220°C
Comp. intermedio
Estructura Datos físicos
35
trans;
36
trans; ; pf. 145°C
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B.1
a) Preparación decompuesto intermedio (37) 5
Una mixtura de compuesto intermedio (27) (0,0156 moles), éster etílico del ácido 2-(3-cloropropoxi)-benzoico (0,0187 moles) y K2CO3 (0,037 moles) en acetonitrilo (50 ml) se mantuvo a reflujo durante una noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (37) (pf. 116ºC). 10
b) Preparación decompuesto (1)
Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,0113 moles) a la temperatura ambiente a una mixtura de compuesto intermedio (38) (0,0056 moles) en THF (30 ml) y agua (30 ml). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó en THF. La mixtura se acidificó con HCl (3N) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de 15 sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/1 y a continuación eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 70/30/2), obteniéndose el compuesto (1) (pf. 114ºC).
La Tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo B.1 por reacción de uno de los compuestos intermedios (26) a (36) con uno de los compuestos siguientes: éster metílico del ácido 4-(4-clorobutoxi)-benzoico, éster metílico del ácido 4-(4-cloroetoxi)-benzoico, éster etílico del ácido 3-(3-20 cloropropoxi)-benzoico, éster etílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-benzoico, o éster etílico del ácido 2-(3-cloropropoxi)-benzoico.
Tabla F-1
Co. No.
Ra n R3 R4 R5 Datos físicos
1
2-HOOC 3 H CH3 H trans; pf. 114°C
2
4-HOOC 4 H CH3 H 3S-trans; pf. 188°C; (c = 23.63 mg/5 ml en metanol)
3
4-HOOC 4 CH3 H H 3S-trans; pf. 170°C; (c = 23.06 mg/5 ml en metanol)
4
4-HOOC 2 H Cl H 3S-trans; pf. 220-225°C
5
4-HOOC 4 H Cl H 3S-trans; pf. 190°C; (c = 26.23 mg/5 ml en metanol) 3S-trans; pf. 175°C;
6
4-HOOC 2 H CH3 H (c = 24.96 mg/5 ml en metanol)
7
2-HOOC 3 H Cl H trans; pf. 148°C 3S-trans; .HCl (1:1) .H2O (1:1);
8
4-HOOC 2 CH3 H H pf. >120°C; (c = 24.04 mg/5 ml en metanol)
9
4-HOOC 3 H Cl H trans; pf. 122°C
10
3-HOOC 3 H Cl H trans 3S-trans; pf. 120°C;
11
3-HOOC 3 CH3 H H (c = 9.23 mg/2 ml en metanol)
12
3-HOOC 3 H CH3 H trans; pf. 122°C
13
4-HOOC 3 H CH3 H trans; pf. 118°C 3S-trans; pf. 155°C;
14
4-HOOC 3 CH3 H H (c = 12.20 mg/2 ml en metanol) 3S-trans; .H2O (1:1); pf. 156°C;
Co. No.
Ra n R3 R4 R5 Datos físicos
15
2-HOOC 3 CH3 H H (c = 11.54 mg/2 ml en metanol)
16
4-HOOC 3 Cl Cl H trans; .HCl (1:1); pf. 256°C trans; .HCl (1:1) .H2O (1:2);
17
4-HOOC 3 Br Cl H pf. 268°C trans; .HCl (1:1) .H2O (2:3);
18
4-HOOC 3 Br Cl CH3 pf. 136°C
19
4-HOOC 3 H F CH3 trans; pf. 187.7-198.6°C
20
4-HOOC 3 Cl Cl CH3 trans; pf. 200°C
21
4-HOOC 3 CH3O CH3 CH3 trans; pf. 179.4-189.2°C
22
4-HOOC 3 H CH3 CH3 trans
Ejemplos farmacológicos
Ejemplo C.1: "Antagonismo 5HT4"
Se cultivaron células h5-HT4b-HEK 293 del clon 9 en cápsulas Petri de 150 mm y se lavaron dos veces con PBS 5 fría. Las células se desprendieron luego de las placas por raspado y se suspendieron en tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se cosecharon por centrifugación a 23.500 rpm durante 10 minutos. Se resuspendió el pelet en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, y se homogeneizó con un homogeneizador Ultra Turrax. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 rpm durante 20 min, se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM de pH 7,4 y se guardaron a -80ºC. Para el experimento, las mezclas de ensayo (0,5 ml) contenían 50 μl del ligando tritiado (antagonista 5-HT4 [3H]GR113808 0,1 nM) y 0,4 ml de 10 preparación de membrana (15 μg proteína/ml). Se añadieron 50 μl de DMSO al 10% para fijación total. Se añadieron 50
μl de 1 μM de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de (+)-trans-(1-butil-3-hidroxi-4-piperidinil)metilo (un agonista 5HT4 patentado de Janssen Pharmaceutica) para determinación de la fijación inespecífica.
El tampón del ensayo [3H]GR113808 era HEPES-NaOH 50 mM, de pH 7,4. Las mixturas se incubaron durante 30 min a 25ºC. La incubación se determinó por filtración sobre un Unifilter 96GF/B preimpregnado en 0,1% de polietilenimina, seguido por 6 pasos de lavado con HEPES-NaOH 50 mM, de pH 7,4. 5
Se calcularon las isotermas de fijación de concentración de ligando (hipérbola rectangular) por análisis de regresión no lineal y los datos pCI50 para todos los compuestos testados se presentan a continuación en la Tabla C.1.
Tabla C.1: Datos de los antagonistas 5HT4
Co. No.
pCI50 Co. No. pCI50
1
6,92 12 7,63
2
8,02 13 7,68
3
8,31 14 8,06
4
7,84 15 7,02
5
8,29 16 8,12
6
7,2 17 8,25
7
7,1 18 8,15
8
7,37 19 7,74
9
7,95 20 8,11
10
7,5 21 7,18
11
8,07 22 7,87
Ejemplo C.2 "Estabilidad metabólica" 10
Se hicieron preparaciones sub-celulares de tejido de acuerdo con Gorrod et al. (Xenobiotica 5:453-462, 1975) por separación centrífuga después de homogeneización mecánica del tejido. Se lavó tejido hepático en tampón Tris-HCl 0,1 M enfriado en hielo (pH 7,4) para eliminar por lavado el exceso de sangre. Se secó luego el tejido con papel secante, se pesó y se desmenuzó toscamente utilizando tijeras quirúrgicas. Los trozos de tejido se homogeneizaron en 3 volúmenes de tampón de fosfato 0,1 M enfriado en hielo (pH 7,4). 15
Los homogeneizados de tejido se centrifugaron a 9.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante se guardó a -80ºC y se designa 'S9'.
La fracción S9 puede centrifugarse ulteriormente a 100.000 x g durante 60 minutos (4ºC). El sobrenadante resultante se aspiró cuidadosamente, se dividió en partes alícuotas y se designó 'citosol'. El pelet se resuspendió en tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,4) en un volumen final de 1 ml por cada 0,5 g de peso de tejido original, y se designó 20 'microsomas'.
Todas las fracciones subcelulares se dividieron en partes alícuotas, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se guardaron a -80ºC hasta su utilización.
Para las muestras a testar, la mixtura de incubación contenía PBS (0,1 M), compuesto (5 μm), microsomas (1 mg/ml) y un sistema generador de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,8 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM y 0,8 unidades de 25 glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material, pero los microsomas se reemplazaron por microsomas desactivados por calentamiento (10 minutos a 95º Celsius). La recuperación de los compuestos en las muestras de control eran en todos los casos 100%.
Las mixturas se preincubaron durante 5 minutos a 37º Celsius). La reacción se inició en el momento cero (t = 0) por adición de NADP 0,8 mM y las muestras se incubaron durante 60 minutos (t = 60). La reacción se terminó por la 30 adición de 2 volúmenes de DMSO. A continuación se centrifugaron las muestras durante 10 minutos a 900 x g y los sobrenadantes se guardaron a la temperatura ambiente durante no más de 24 horas antes del análisis. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. Los sobrenadantes se analizaron por análisis LC-MS. La elución de las muestras se realizó en un equipo XTerra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 μm, Waters, EE.UU.). Se utilizó un sistema de HPLC Alliance 2790 (suministrador: Waters, EE.UU.). La elución se realizó con tampón A (acetato de amonio 25 mM (pH 5,2) 35 en H2O/acetonitrilo (95/5)), siendo el disolvente B acetonitrilo y el disolvente C metanol a un caudal de 2,4 ml/min. El gradiente empleado aumentaba la concentración de la fase orgánica desde 0% a 50% B y 50% C en 5 min, hasta 100% B en 1 minuto de manera lineal y la concentración de la fase orgánica se mantuvo estacionaria durante 1,5 minutos adicionales. El volumen total de inyección de las muestras era 25 μl.
Se utilizó como detector un espectrómetro de masas Quatro de cuadripolo triple provisto de una fuente ESP. La 40 fuente y la temperatura de desolvatación se ajustaron a 120 y 350ºC respectivamente y se utilizó nitrógeno como
nebulizador y gas de secado. Los datos se adquirieron en modo de escaneo positivo (reacción de un solo ion). El voltaje del cono se ajustó a 10 V y el tiempo de residencia era 1 segundo.
La estabilidad metabólica se expresó como % de metabolismo del compuesto después de 60 minutos (se da la ecuación como ejemplo) de incubación en presencia de microsomas activos (E (act))
5
metabolismo
Corriente Iónica Total (TIC) de E(act) a t = 60
TIC de E(act) a t = 0
Tabla C.2: % compuesto metabolizado después de 60 minutos
Co. No.
% metabolizado Co. No. % metabolizado
2
6 12 0
3
16 14 0
5
15 15 6,5
7
14 16 3
9
7,5 17 6
10
13,5 18 20
11
1 22 6

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 5
    -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula
    -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), 10 -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),
    en el cual, en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un 15 átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por C1-6alquilo o hidroxi,
    R3 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi;
    R4 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con ciano, o C1-6alquiloxi; C1-6alquiloxi; ciano; amino o mono- o di(C1-6alquil)amino;
    R5 es hidrógeno o C1-6alquilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; 20
    L es un radical de fórmula
    -Alk-R6 (b-1),
    -Alk-X-R7 (b-2),
    -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3),
    en donde cada Alk es C1-12alcanodiílo; y 25
    R6 es arilo;
    R7 es arilo;
    X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o C1-6alquilo;
    R9 es arilo;
    Y es un enlace directo, O, S, o NR10 en donde R10 es hidrógeno o C1-6alquilo; y 30
    arilo representa fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxicarbonilo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el radical -OR5 está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración trans.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el cual la configuración absoluta de dicho resto piperidina es 35 (3S,4S).
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el cual L es un radical de fórmula (b-2) en la cual Alk es C1-4alcanodiílo, y R7 es arilo en donde arilo es fenilo sustituido con hidroxicarbonilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual Alk es 1,3-propanodiílo o 1,4-butanodiílo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R7 es arilo en donde arilo es fenilo sustituido con 40 hidroxicarbonilo situado en la posición 3 ó 4 del resto fenilo.
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla 45 íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
  10. 10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en el cual
    a) un compuesto intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo del mismo;
    5
    b) un compuesto intermedio de fórmula (IV) se somete a alquilación en N con un compuesto intermedio de fórmula (V), en un disolvente inerte en la reacción y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada;
    en donde, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales -R1-R2-, R3, R4, R5, y L son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil apropiado; 10
    c) o bien, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o, si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isómeras del mismo. 15
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