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FR2986232A1 - Derives heterocycliques bicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives heterocycliques bicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Gilbert Marciniak
Nicolas Muzet
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Bertrand Vivet
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Abstract

L'invention concerne les dérivés hétérocycliques bicycliques, de formule générale (I) leur procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS HETEROCYCLIQUES BICYCLIQUES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés hétérocycliques bicycliques, à 5 leur préparation et à leur application en thérapeutique. mTOR (mammalian target of rapamycin), également connu sous le nom FRAP (FKBP12 and rapamycin associated protein), est une sérine/thréonine kinase de 289 kDa de la famille des Pl KKs (phosphoinositide 3-kinase-like kinases), même si mTOR ne phosphoryle pas les phospholipides. 10 La protéine contient plusieurs domaines dont un domaine kinase C-terminale, un domaine FKBP12-rapamycin binding, 20 répétitions HEAT N-terminale impliquées dans les interactions protéine-protéine, un domaine FAT (FRAP-ATM-TRRAP) et un domaine FAT C-terminal également présent dans d'autres Pl KKs (Wullschleger et al. (2006) Cell, 124, 471-484). 15 La kinase mTOR est un régulateur central de la croissance et de la prolifération cellulaire, mais elle joue aussi un rôle important dans l'angiogenèse et le métabolisme cellulaire. mTOR est activé par l'axe PI3K/Akt et à son tour phosphoryle les effecteurs en aval de la voie de signalisation PI3K/Akt, en particulier la protéine ribosomale S6 kinase (S6K1) et le facteur d'initiation eucaryotique 4E binding protein (4E-BP1), deux 20 principaux régulateurs de la machinerie de traduction des protéines cellulaires (la voie de signalisation mTOR est décrite dans Zoncu et al. (2011) Nature Rev Mol Cell Biol 12, 21-35). La voie de signalisation mTOR est mutée et dérégulée dans une variété de cancers humains. Des mutations de la protéine kinase Akt, de la lipide kinase PI3K et/ou 25 l'inactivation des suppresseurs de tumeurs PTEN et TSC2, mais aussi l'amplification et/ou les mutations touchant les récepteurs des facteurs de croissance sont quelques-uns des événements en amont de mTOR qui conduisent à l'activation constitutive de la voie PI3K/Akt/mTOR et de la prolifération incontrôlée des cellules (Pour une revue du rôle de la protéine mTOR dans le cancer, voir Guertin et Sabatini (2007) Cancer Cell 12, 30 9-22). Des mutations et des amplifications génétiques qui activent la voie mTOR ont été identifiées dans la formation de glioblastomes, de cancers de la prostate, de la sclérose tubéreuse, de cancers du poumon (NSCLC), de cancers du sein, de l'ovaire, de l'endomètre, du colon, du pancréas, de la tête et du cou, de la peau, de carcinomes 35 hépato-cellulaires (Yuan et Cantley (2008) Oncogene 27, 5497-5510 ; Whittaker et al (2010) Oncogene 29, 4989-5005). mTOR recrute plusieurs partenaires pour former deux complexes multiprotéiques essentiels pour la croissance tumorale. Le complexe mTORC1 en phosphorylant les protéines S6K et 4E-BP1 fait le lien entre la signalisation oncogénique et la synthèse des protéines, la glycolyse et la biosynthèse des lipides (Yecies et Manning (2011) J. Mol. Med. 89, 221-228). Le complexe mTORC2 a récemment été identifié comme la kinase qui phosphoryle Akt sur le résidu Ser-473, agissant ainsi comme un activateur essentiel de la kinase Akt. Le rôle du complexe mTORC2 a été récemment spécifiquement liée à la transformation cellulaire (Sparks et Guertin (2010) Oncogene 29, 3733-3744).
La rapamycine et ses analogues, les rapalogues, via leur association avec la protéine FKBP12, sont des inhibiteurs allostériques du complexe mTORC1. Plusieurs d'entre eux sont en développement clinique pour le traitement de certains cancers. L'évérolimus (Novartis) et le temsirolimus (Wyeth) ont été récemment approuvés pour le traitement du cancer du rein (renal cell carcinoma ou RCC). Néanmoins, l'efficacité des rapalogues dans le traitement du cancer est restée en deçà des attentes, malgré certains résultats prometteurs, et semble limitée à un sous-ensemble de cancers. Ces limitations ont été attribuées au fait que les rapalogues n'interagissent pas avec le complexe mTORC2, et que certains aspects de l'activité du complexe mTORC1, et en particulier la phosphorylation de 4E-BP1, sont résistants à la rapamycine et à ses analogues (Benjamin et al. (2011) Nature Reviews Drug Discovery 10, 868-880). En revanche, les inhibiteurs du site kinase de mTOR ne souffrent pas de cet inconvénient (Feldman et al. (2009) PLoS Biology 7, 371-383) et sont considérés comme une nouvelle génération de modulateurs de la voie mTOR avec comme avantages une augmentation potentielle de l'efficacité anti-tumorale et un champ d'applications thérapeutiques élargi. Plusieurs d'entre eux sont entrés maintenant en phases cliniques (Garcia-Echeverria (2011) Biochem Soc Trans 39, 451-455 ; Richard et al (2010) Curr Drug Opinion Disc Dev 13, 428-440). D'autres indications thérapeutiques potentielles ont été proposées pour les inhibiteurs de mTOR (Tsang et al. (2007) Drug Discovery Today 12, 112-124). Les inhibiteurs de mTOR peuvent avoir un rôle neuroprotecteur dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington (Bové et al. (2011) Nature Reviews Neuroscience 12, 437-452). D'autre part, une hyperactivité de mTOR a été corélée à des pathologies liées à l'âge (Harrison et al. (2009) Nature 460, 392). D'autres applications incluent la fibrose du rein, du poumon et du foie (Mehrad et al (2009) Int J. Biochem Cell Biol 41, 1708-1718; Lieberthal et Levine (2009); Shouval (2011)), l'inflammation et les troubles auto- immunes (Bhonde et al (2008) Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol 295, G1237-G1245; Young et Nickerson-Nutter (2005) Curr Opinion Pharmacol 5, 418-423), le diabète, l'obésité (Dann et colt (2007) Trends Mol Médecine 13, 252-259), la maladie de Pompe (Ashe et al. (2010) Molecular Genetics and Metabolism 100, 309-315), les maladies cardiovasculaires (Hagenmueller et al (2010). FEBS Lett 584, 74-80), les maladies oculaires (Blumenkranz (2007) Retina Today 24-26), l'épilepsie (Huang et colt (2010) Neurobiology of Disease 40, 193-199), les maladies parasitaires (Wang et coll. (2010) 240th ACS National Meeting Boston, MEDI-152). L'inhibition de mTOR active également l'autophagie et un certain nombre de 10 maladies devrait être sensible à son inhibition, en particulier les protéinopathies, les infections bactériennes et virales et le cancer (revue dans Rubinsztein et al. (2007) Nature 6, 304-312). Le développement de composés ciblant le site kinase mTOR et inhibant l'activité des deux complexes mTORC1 et mTORC2 est donc important. 15 [COMPOSES] Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) : C.1)( TR,), R, ,X' 6 -)C. 1 G Li R4 N\ N v\ N N R3O I \ m R2 (I) dans laquelle : 20 - chacun des R1 représente indépendamment un groupe (C1-C6)-alkyle, étant entendu que deux groupes R1 portés par deux atomes de carbone différents du cycle morpholinyle peuvent être liés entre-eux pour former avec le cycle morpholinyle une structure hétérocyclique bicyclique, - R2 et R3 représentent indépendamment : 25 - H, ou - un groupe (C1-06) alkyle, - R4 représente : - H, un groupe (C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, un groupe (C1-C6)-alkoxyle, un groupe -L1-R10, dans lequel : - L1 représente un groupe (C1-C6)-alkylène, - R10 représente un groupe choisi parmi -COOR11, -00-R12, -0R13, -CONR14R15 ou un hétérocycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un groupe -R16, -COOR17, -00-R18, -0R10, -NR20R21, ou un hétérocycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un groupe -R22, -COOR23, -00-R24, -0R25 ou -CONR26R27, - G1 représente un radical divalent phényle ou hétéroaryle de 5 à 6 atomes, éventuellement substitués par 1 à 4 groupes R5 indépendamment choisis parmi un halogène, un groupe -0R30 ou un groupe -(C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un hydroxyle, - X1 représente un groupe -O- ou -NR4o-, - X2 représente une liaison simple ou un groupe -CON R50-, -CONR51-0-, -000-, -CO-ou -S02-, - R6 représente : H, un groupe -L2-R7, dans lequel : - -L2- représente un groupe (01-06)-alkylène ou (03-06)-cycloalkylène, - R7 représente un groupe choisi parmi : - H, - OR60, - un halogène, - un groupe (01-06)-halogénoalkyle, - un hétérocycle de 5 à 6 atomes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe (01-06)-alkyle, un groupe (Cl- C6)-alkoxyle ou un groupe =0, ou un groupe -G2-X3-G3, dans lequel : - X3 représente une liaison simple ou un groupe -0-, -CO- ou -CH2-, - G2 représente une liaison simple ou un radical divalent cyclique de 5 à 6 atomes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R80, - G3 représente un cycle de 4 à 6 atomes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R81, - OU -G2-X3-G3 forment ensemble un bicycle fusionné comprenant de 7 à 10 atomes, 5 - chaque R80 et chaque R81 sont indépendamment choisis parmi : - un halogène, - un groupe -COOR70, -00-R71, -0R72, -NR73R74, -CONR75R76 ou -S(0)p-R77, - un groupe (C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 10 R100 et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, - un groupe (C1-C6)-alkoxyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R101 et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, - n représente 0,1 ou 2, - m représente 0 ou 1, 15 - p représente 0, 1 ou 2, - R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R30, R40, R50, R51, Rgo, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 et R77 représentent indépendamment H ou un groupe (C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un groupe R90 et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, 20 - R90 représente un groupe -0R91 ou -NR92R93, - R91, R92 et R93 représentent indépendamment H ou un groupe (C1-C6)-alkyle, - R100 et R101 sont indépendamment choisi parmi un halogène et un hydroxyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 25 diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les énantiomères purs des composés de l'invention peuvent être obtenus à partir de précurseurs énantiomèriquement purs ou bien par chromatographie sur des phases chirales ou bien, lorsque les composés comportent des fonctions acides ou des 30 amines par cristallisations sélectives de sels diastéréoisomèriques obtenus par réaction des composés (I) avec, respectivement, des amines ou des acides chiraux. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme tautomères. Ces formes tautomères font partie de l'invention.
De par leur structure, les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme d'isomères de type rotamère ou d'atropoisomère. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode, notamment un fluor ; - une chaîne hydrocarbonée : une chaîne composée d'atomes de carbone et d'hydrogène, et éventuellement d'atomes d'oxygène lorsqu'il est précisé qu'elle peut être interrompue par de tels atomes ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié comprenant, sauf mention contraire, de 1 à 6, notamment de 1 à 4, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone, ou cyclique aussi désigné cycloalkyle et défini ci-après. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant, sauf mention contraire, de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un alkylène est un groupe divalent aliphatique hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié comprenant, sauf mention contraire, de 1 à 6 atomes de carbone ; - un groupe cycloalkylène : un groupe divalent aliphatique hydrocarboné cyclique comprenant, sauf mention contraire, de 3 à 6 atomes de carbone ; - un groupe alcoxyle : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes les groupes -0- (C1-C6)alkyle ou -(C1-C6)-alcoxy, et en particulier comme (i) groupe -0-C1alkyle, le groupe -O-méthyle, comme (ii) groupe -O-C2alkyle, le groupe -O-éthyle, comme (iii) groupe -O-C3alkyle, le groupe -0-propyle, -0-isopropyle, comme (iv) groupe -0- C4alkyle, le groupe -0-butyle, -0-isobutyle, -O-tertbutyle, comme (v) groupe -0- C5alkyle le groupe -0-pentyle, -0-isopentyle; comme (vi) groupe -O-C6alkyle le groupe -0-hexyle; - un cycle : un carbocyle ou un hétérocycle, saturé, insaturé ou aromatique (aryle ou hétéroaryle), - un carbocycle : un cycle composé d'atomes de carbone, saturé (les carbocycles saturés étant notamment un cycloalkyle, tel que un cyclopropyle, un cyclopentyle, un cyclohexyle ou un adamantyle (exemple de tricycle ponté)), insaturé (par exemple un cyclohexène) ou aromatique (c'est-à-dire un aryle), - lorsque le carbocycle comporte plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être portés par un même atome ou des atomes différents, - un aryle : un groupe hydrocarboné aromatique mono ou bicyclique comprenant, sauf mention contraire, entre 5 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryle, on peut citer un phényle, un naphtyle, en particulier un phényle, - un hétérocycle : un groupe mono ou bicyclique comprenant, sauf mention contraire, de 3 à 10 atomes, et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et/ou S. Ledit hétérocycle peut être saturé ou partiellement insaturé et comprendre une ou plusieurs doubles liaisons. On parle alors de groupe hétérocycloalkyle. Il peut également être aromatique, comprenant, sauf mention contraire, de 5 à 10 atomes et représenter alors un groupe hétéroaryle. - à titre d'hétérocycle non aromatique ou hétérocycloalkyle, on peut citer l'époxyéthyle, l'oxiranyle, l'aziridinyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, le dihydrofuranyle, le 2-imidazolinyle, le 2,-3- pyrrolinyle, le pyrazolinyle, le dihydrothiophényle, le dihydropyranyle, le pyranyle, le tétrahydropyridyle, le dihydropyridyle, le tétrahydropyrinidinyle, le dihydrothiopyranyle, l'isoxazolidinyle et les groupes correspondants issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement les cycles morpholinyle, dioxalanyle, benzothiazolidinyle, pyrrolidinyle, benzopyrrolidinyle. - à titre d'hétéroaryle, on peut notamment citer les groupes représentatifs suivants : benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, furazanyle, imidazolyle, indolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, quinolinyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle, triazolyle, 1,2,3-triazolyle et 1,2,4- triazolyle ; - lorsque l'hétérocycle est substitué, la (les) substitution(s) peuvent être sur un(des) atome(s) de carbone et/ou sur le(s) hétéroatome(s). Lorsque l'hétérocycle comporte plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être portés par un même atome ou des atomes différents. - un bicycle fusionné comprend deux cycles tels que définis ci-dessus, la fusion des deux cycles pouvant s'opérer par partage d'une séquence d'atomes (branche et tête de pont) (par exemple le norborane) ou par partage d'une liaison entre deux atomes (par exemple l'isoquinoléïne ou la quinoléïne) - le cycle d'un radical divalent cyclique est tel que défini ci-dessus. Le cycle du radical divalent cyclique peut être un carbocycle ou un hétérocycle et il peut être saturé, insaturé, ou aromatique, notamment aromatique. En particulier, le cycle d'un radical divalent cyclique peut être un aryle, tel qu'un phényle, ou un hétéroaryle, dans lequel l'(les) hétéroatome(s) est(sont) notamment un(des) atome(s) d'azote. A titre d'exemple de radical divalent cyclique de 5 atomes, on peut citer un radical divalent du triazole et à titre d'exemples de radical divalent cyclique de 6 atomes, on peut citer les radicaux divalents du phényle (phénylène), de la pyridine et de la pyrazine. Par exemple, un radical divalent cyclique de 5 ou 6 atomes peut avoir l'une des formules suivantes, étant entendu que les atomes des cycles peuvent être substitués (par un ou plusieurs groupes R80) : N-N , C_) N- 1\\I\ Dans un mode de réalisation, dans la formule (I) ci-dessus, m représente 0 et R2 et R3 représentent un méthyle, les composés ayant alors la formule (II) suivante : dans laquelle n, R1, R4, G1, X1, X2 et R6 sont tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, dans la formule (II) ci-dessus, G1 représente un groupe phényle éventuellement substitué, X1 représente -NH- et les composés ont la formule (III) suivante : N N N 0 ( Ri )n dans laquelle : - R4 représente un groupe (C1-C6)-alkyle, en particulier un éthyle ou un méthyle, - R'5 et R"5 représentent -H ou -F, étant entendu que lorsque l'un des R'5 et R"5 représente -F, l'autre représente -H, - X2 représente -CON R50- ou -000-, notamment -CONH- ou -000-, en particulier - CONH-, - R6 représente : - un groupe -L2-R7, dans lequel : - -L2- représente un groupe (C1-C6)-alkylène ou (C3-C6)-cycloalkylène, - R7 représente un groupe choisi parmi : - H, ou - OR60, - un groupe -G2-X3-G3, dans lequel : - X3 représente une liaison simple ou un groupe -0-, - G2 représente une liaison simple ou un radical divalent cyclique de 6 atomes, - G3 représente un cycle de 4 à 6 atomes éventuellement substitué par un ou plusieurs (notamment 1 ou 2) groupes R81, - n, R1 , R50, R60 et R81 sont tels que définis ci-dessus. Dans les formules susmentionnées, les modes de réalisations suivants peuvent être mis en oeuvre et combinés indépendamment les uns avec les autres : 25 - m représente 0, 10 - le groupe est notamment choisi parmi les groupes suivants: CH3 ,CH3 71\1--- 7'NN--- '''1\1--- 71\1--- ON ON 0 ON/, - R2 et R3 représentent un méthyle, - R4 représente : - H, - un groupe (C1-C6)-alkyle (notamment (C1-02) alkyle), éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, - un groupe -L1-R10, dans lequel : - L1 représente un groupe (C1-C6)-alkylène, - R10 représente un groupe choisi parmi -COOR11, -0R13, -CONR14R15, ou un hétérocycle saturé de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un groupe -COOR17 ou -00-R18, ou - un hétérocycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un groupe -R22, - R4 représente notamment un groupe (C1-C6)-alkyle, tel qu'un méthyle ou un éthyle, - G1 représente un radical divalent phényle ou pyridinyle éventuellement substitués par un groupe R5 choisi parmi les halogènes, notamment le fluor, - G1 représente un radical divalent pyridinyle ou un radical divalent phényle éventuellement substitué par un groupe R5 choisi parmi les halogènes, notamment le fluor, - G1 représente notamment un radical divalent phényle éventuellement substitué par un groupe fluor, - lorsque X1 représente 0, X2 représente une liaison simple et R6 représente un groupe (C1-C6)-alkyle (c'est-à-dire un groupe -L2-R7 dans lequel -L2- représente un (C1-C6)-alkylène et R7 représente -H), - X1 représente un groupe -N Re- , notamment -NH-, - X2 représente une liaison simple ou un groupe -CONH-, -000-, -CO- ou -S02-, notamment -CONH- ou -000-, - X2 représente -CON R50- ou -000-, notamment -CONH- ou -COO-, - lorsque R7 représente un hétérocycle de 5 à 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes =0, ledit hétérocycle est typiquement un hétérocycle porteur d'un atome de soufre oxydé, tel que la tétraméthylène sulfone, - lorsque -G2-X3-G3 forment ensemble un bicycle fusionné comprenant de 7 à 10 atomes, ledit cycle est un benzymidazolyle ou un 7-azaindolyle, - G2 est un radical divalent cyclique à 6 atomes, - G2 est un radical divalent cyclique à 6 atomes et les groupes X2 et X3 sont en position para sur ce cycle, - G2 est éventuellement substitué par un groupe R80, - G3 est éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupes R80, notamment 1 ou 2, - G2 est un cycle aromatique, - G2 est un cycle aromatique et G3 est un cycle saturé, - chaque R80 et chaque R81 sont indépendamment choisis parmi : - un halogène, notamment le fluor, - un groupe -COOR70, -0R72, -NR73R74, -CONR75R76 ou -S(0)p-R77, - un groupe (C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R100, 20 - un groupe (C1-C6)-alkoxyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R101 et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés du tableau 1 suivant : 1 1 -{446-Ethy1-8,8-d im ethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yI)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1 ,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-methylurea 2 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1 ,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-methylurea 3 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1 ,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 4 1-{448,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(S) -1-pyrrolidin-2-ylmethy1-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-f1uoro-pheny1}-3-ethyl-urea (S)-24444-(3-Ethyl-ureido)-3-fluoro-pheny1]-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-6-ylmethyq-pyrrolidine-1-carboxylic acid ethyl ester 6 1-{4464(S)-1-Acetyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-f1uoro-pheny1}-3-ethyl-urea 7 34444-(3-Ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3- y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-y1] -propionic acid 8 34444-(3-Ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3- y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-y1]-N, Ndimethyl-propionamide 9 1-Ethy1-3-{446-(3-hydroxy-propy1)-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- urea 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-1,3,6-triaza-benzocycloocten-4-y1] -pheny1}-urea 11 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-methylurea 12 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-pyridin4-yl-urea 13 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-344- (4- methyl-piperazin-1-y1)-pheny1]-urea 14 1-{448,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydropyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- 3-ethyl-urea 1-{448,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydropyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- 3-(5-methyl-isoxazol-3-y1)-urea 16 1-{448,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydropyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- 3-(1-methy1-1H-pyrazol-3-y1)-urea 17 1-Ethy1-3-{546-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pyridin-2-y1}-urea 18 1-(3-Difluoromethoxy-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 19 1-(2,4-Difluoro-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 20 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -carbamic acid (S)-2-hydroxy-propyl ester 21 1-(4-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- urea 22 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- (1- methyl-piperidin-4-yloxy)-pyridin-3-y1]-urea 23 144-(4-Dimethylamino-piperidine-1-carbony1)-pheny1]-3-{446-ethyl-8, 8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 24 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2- hydroxy-2-methyl-propy1)-urea 25 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-yI)-urea 26 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-methyl-pheny1}-3- isoxazol-3-yl-urea 27 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-( (R)-2- hydroxy-1-methyl-ethyl)-urea 28 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (6-methoxypyrazin-2-y1)-urea 29 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- ((S)- 3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 30 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- ((R)- 3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 31 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-f1uoro-pheny1}-3- (3,4,5,6- tetrahydro-2H41,21bipyridinyl-5'-y1)-urea 32 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-y1)-urea 33 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-2-yl-urea 34 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methylpyridin-2-yI)-urea 35 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (4-methoxypyridin-2-y1)-urea 36 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (6-methylpyridin-2-yI)-urea 37 1-{446-Ethy1-24(S)-3-ethyl-morpholin-4-y1)-8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methyl-pyridin-3-y1)-urea 38 1-Methy1-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 39 1-Pyridin-2-y1-3-{446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 40 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-345- (2-methoxyethoxy)-pyridin-2-y1]-urea 41 1-Pyridin-2-y1-3-{446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 42 1-(5-Methyl-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}- urea 43 1-Methy1-3-{446,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 44 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methoxypyridin-2-y1)-urea 45 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}-3-methyl-urea 46 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}-3-methyl-urea 47 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-methylurea 48 1-(5-Methyl-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-8- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}- urea 49 1-(5-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3. 2.1]oct8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- urea 50 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin3-yl-urea 51 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin4-yl-urea 2 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin4-yl-urea 53 {446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid (1S,2R)-2- hydroxy-cyclopentyl ester 54 1-(5-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- urea 55 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2- methyl-pyridin-4-y1)-urea 56 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2- methyl-pyridin-4-y1)-urea 57 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-( (S)-2- hydroxy-1-methyl-ethyl)-urea 58 1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 59 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-(2- methyl-pyridin-4-yI)-urea 60 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-(2- methyl-pyridin-4-yI)-urea 61 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -carbamic acid (S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl ester 62 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -carbamic acid (R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl ester 63 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-2-yl-urea 64 1-(5-Dimethylamino-pyridin-2-y1)-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 65 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid 2- hydroxy-ethyl ester 66 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-(6- methyl-pyridin-3-yI)-urea 67 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-(6- methyl-pyridin-3-yI)-urea 68 1-Pyridin-4-y1-3-{446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 69 1-Pyridin-4-y1-3-{446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 70 1-(4-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3. 2.1]oct8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- urea 71 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-pyridin4-yl-urea 72 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-345- (3-hydroxypyrrolidin-1-y1)-pyridin-2-y1]-urea 73 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -346-((S)-3- methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 74 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -346-((S)-3- methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 75 1-[4-((1S,5R)-6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-8-y1-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1)-pheny1]-3-(3-fluoro-pyridin-4-y1)-urea 76 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (3-fluoro-pyridin4-y1)-urea 77 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-344- (tetrahydro-furan-3-yloxy)-phenyl]-urea 78 1-(2-Dimethylamino-pyridin-4-y1)-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 79 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (4-methoxypyridin-2-y1)-urea 80 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-342- (4- methanesulfonyl-piperazin-1-y1)-pyridin-4-y1]-urea 81 445-(3-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}- ureido)-pyridin-2-y1]-piperazine-1-carboxylic acid methyl ester 82 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-4- yl-urea 83 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-4- yl-urea 84 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-pyridin2-yl-urea 85 1-(3-Fluoro-pyridin-4-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}- urea 86 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-y1)-urea 87 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -346-((R)-3- methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 88 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid (S)- 2-hydroxy-propyl ester 89 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1}-3- (4- methoxy-pyridin-2-y1)-urea 90 1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 91 1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-24(S) -3-methylmorpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4- y1]-pheny1}-urea 92 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyrimidin-4-ylurea 93 1-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 94 1-[4-(8,8-Dimethy1-2-morpholin-4-y1-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1)-pheny1]-3-ethyl-urea 95 4-(6-Amino-pyridin-3-y1)-8,8-dimethy1-2-morpholin-4-y1-7, 8-dihydro-6H-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one 96 1-Ethy1-344-(6-ethy1-8,8-dimethyl-2-morpholin-4-y1-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1)-pheny1]-urea 97 1-Ethy1-3-[4-(6-ethy1-2-morpholin-4-y1-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6- triaza-benzocyclohepten-4-y1)-pheny1]-urea 98 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 99 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 100 6-Ethy1-4-(3-hydroxymethy1-4-methoxy-pheny1)-8, 8-dimethyl-2-morpholin-4-yl7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one 101 6-Ethy1-4-(3-hydroxymethy1-4-methoxy-pheny1)-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5- one 102 4-(4-Amino-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-morpholin-4-y1-7, 8-dihydro-6H-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one 103 [4-(6-Ethy1-8,8-dimethyl-2-morpholin-4-y1-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1)-pheny1]-carbamic acid methyl ester 104 1-Methoxy-344-(6-ethy1-8,8-dimethy1-2-morpholin-4-y1-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1)-pheny1]-urea 105 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid methyl ester 106 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid ethyl ester 107 4-(6-Amino-pyridin-3-y1)-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3- y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one 108 N-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-propionamide 109 1-{4424(2S,6R)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-y1)-6-ethy1-8,8-dimethy1-5-oxo-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-10-oxa-1,3,6-triaza-benzocycloocten-4-y1]-pheny1} -3-ethyl-urea 110 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}- urea 111 Ethanesulfonic acid {4[6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}- amide 112 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-3-yl-urea 113 1-Ethy1-3-{4[6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 114 1-{4424(2S,6R)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-y1)-6-ethy1-8,8-dimethy1-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3-ethyl-urea 115 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (2-methyl-2Hpyrazol-3-y1)-urea 116 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methylisoxazol-3-y1)-urea 117 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (2-hydroxyethyl)-urea 118 4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-pheny1]-6-ethyl-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5- one 119 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (3-hydroxypropy1)-urea 120 34444-(3-Ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3- y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-y1] -propionic acid tert-butyl ester 121 6-Ethy1-8,8-dimethy1-444-(5-methy141,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one 122 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (1-methyl-1Hpyrazol-3-y1)-urea 123 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (2-fluoro-ethyl)- urea 124 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-3-y1)-urea 125 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyrazin-2-yl-urea 126 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (1-methyl-1Hpyrazol-4-y1)-urea 127 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (3-methoxypheny1)-urea 128 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-urea 129 1-(1,1-Dioxo-tetrahydro-11ambda6-thiophen-3-ylmethyl)-3-{446-ethyl-8,8- dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -urea 130 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (1- methyl-piperidin-4-ylmethyl)-urea 131 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2- methoxy-ethyl)-urea 132 1-{448,8-Dimethy1-6-(1-methyl-piperidin-4-y1)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}-3- ethyl-urea 133 1-Cyclopropy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoropheny1}-urea 134 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-urea 135 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- isoxazol-3-yl-urea 136 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2- methoxy-pyrimidin-5-y1)-urea 137 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-oxetan3-yl-urea 138 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (4- fluoro-3-methoxy-pheny1)-urea 139 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyrazin-2-y1)-urea 140 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridazin-3-y1)-urea 141 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-3-y1)-urea 142 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-2-y1)-urea 143 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (1- methyl-1H-pyrazol-4-y1)-urea 144 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2- methoxy-pyrimidin-4-y1)-urea 145 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-3-ylmethyl)-urea 146 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (6-methoxypyridazin-3-y1)-urea 147 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3-(3- trifluoromethyl-pheny1)-urea 148 1-{448,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydropyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- 3-(6-methoxy-pyridin-3-y1)-urea 149 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2,2,2- trifluoro-ethyl)-urea 150 1-Cyclopropy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethyl-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoro-pheny1}- urea 151 1-Ethy1-3-{446-ethy1-24(S)-3-ethyl-morpholin-4-y1)-8,8-dimethyl-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 152 6-Ethy1-4-[3-fluoro-4-(5-methy1-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-phenyl]-8, 8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one 153 1-{448,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydropyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2- fluoro-pheny1}-3-isoxazol-3-yl-urea 154 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (2-fluoro-4- trifluoromethyl-pheny1)-urea 155 1-(2,4-Difluoro-5-methoxy-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 156 1-{448,8-Dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4- y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoropheny1}-3-isoxazol-3-yl-urea 157 1-{448,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydropyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- 3-isoxazol-3-yl-urea 158 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin2-yl-urea 159 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- isoxazol-3-yl-urea 160 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyrazin2-yl-urea 161 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methyl-pyridin-3-y1)-urea 162 1-(2,4-Difluoro-pheny1)-3-{446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 163 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (5- methoxy-pyridin-2-y1)-urea 164 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (5- methyl-pyridin-2-yI)-urea 165 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-methyl-pheny1}-3- isoxazol-3-yl-urea 166 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (1- methyl-1H-pyrazol-3-y1)-urea 167 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (5- methyl-pyrazin-2-y1)-urea 168 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methylpyridin-2-yI)-urea 169 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methylpyridin-2-yI)-urea 170 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (5- methy141,3,4]oxadiazol-2-y1)-urea 171 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- (4- methyl-piperazin-1-y1)-pyridin-3-y1]-urea 172 1-Isoxazol-3-y1-3-{446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 173 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methoxypyridin-2-y1)-urea 174 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-346- (4-methylpiperazin-1-y1)-pyridin-3-y1]-urea 175 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-methyl-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-3-yI)-urea 176 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yI)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-ureido)-N-methyl-benzam ide 177 144-(4-Dimethylamino-piperidine-1-carbony1)-pheny1]-3-{446-ethyl-8, 8-dimethyl2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 178 1-{2-Fluoro-446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- 3-(6-methoxy-pyridin-3-yI)-urea 179 1-{2-Fluoro-446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- 3-isoxazol-3-yl-urea 180 1-Isoxazol-3-y1-3-{446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2-((S) -3-methyl-morpholin4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- urea 181 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (4- methoxy-pyridin-2-y1)-urea 182 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (1- methyl-1H-imidazol-4-y1)-urea 183 6-Ethy1-4-{3-fluoro-4-[5-(6-methoxy-pyridin-3-y1)-4H-[1,2,4] triazol-3-ylamino]- pheny1}-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7, 8-dihydro-6H-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one 184 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (4-methoxypyridin-2-y1)-urea 185 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methyl-pyridin-3-y1)-urea 186 {446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid 2-hydroxy-ethyl ester 187 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- morpholin-4-yl-pyridin-3-y1)-urea 188 1-(2,4-Difluoro-pheny1)-3-{446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2-((S) -3-methylmorpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4- y1]-pheny1}-urea 189 1-{448,8-Dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4- y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoropheny1}-3-(6-methoxy-pyridin-3-y1)-urea 190 4-(3-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-ureido)-N-(2- hydroxy-2-methyl-propyI)-benzamide 191 1-(2,4-Difluoro-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S) -3-methyl-morpholin-4- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}- urea 192 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin2-y1-urea 193 {446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid 3-methoxyphenyl ester 194 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (1- methyl-1H-imidazol-4-y1)-urea 195 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- (4- methyl-piperazin-1-y1)-pyridin-3-y1]-urea 196 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-methyl-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-3-yI)-urea 197 1-{446-(2-Methoxy-ethyl)-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-(6- methoxy-pyridin-3-y1)-urea 198 1-{4[6-Ethyl-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methoxypyrazin-2-y1)-urea 199 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2- methyl-pyridin-4-y1)-urea 200 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- morpholin-4-yl-pyridin-3-y1)-urea 201 1-{446-(2-Methoxy-ethyl)-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-(1- methy1-1H-pyrazol-4-y1)-urea 202 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (2-fluoropheny1)-urea 203 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (4-piperidin-1- ylmethyl-phenyI)-urea 204 1-(3-Difluoromethoxy-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S) -3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4 yI]-pheny1}-urea 205 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-344- (4-methylpiperazin-1-y1)-pheny1]-urea 206 1-[4-((1S,4S)-6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1)-2-f1uoro-pheny1]-3- methyl-urea 207 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methylurea 208 1-(2,4-Difluoro-5-methoxy-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S) -3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4 y1]-pheny1}-urea 209 {446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -carbamic acid 2- hydroxy-ethyl ester 210 1-{2-Fluoro-446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- 3-methyl-urea 211 1-Ethy1-3-{2-fluoro-4-[6-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 212 1-(3-Difluoromethoxy-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S) -3-methylmorpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4- y1]-2-fluoro-phenyl}-urea 213 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (2-fluoro-5- methoxy-pheny1)-urea 214 {446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid 2-hydroxy-2- methyl-propyl ester 215 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-24(S) -3-methylmorpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4- y1]-pheny1}-ureido)-N-methyl-benzamide 216 1-(3-Difluoromethoxy-pheny1)-3-{446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2-((S) -3- methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 217 1-Ethy1-3-{446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- urea 218 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-345- (4-methylpiperazin-1-y1)-pyridin-2-y1]-urea 219 4-(3-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-ureido)-N-(2- hydroxy-2-methyl-propyI)-benzamide 220 1-(3-Difluoromethoxy-pheny1)-3-{2-fluoro-446-(2-methoxy-ethyl)-8, 8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 221 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-2-yl-urea 222 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -carbamic acid 2-hydroxy-ethyl ester 223 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin3-yl-urea 224 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2- hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-urea 225 1-{2-Fluoro-446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-24(S) -3-methyl-morpholin-4-y1)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3- methyl-urea 226 1-{2-Fluoro-446-(2-methoxy-ethyl)-8,8-dimethyl-24(S) -3-methyl-morpholin-4-y1)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-(2- hydroxy-2-methyl-propy1)-urea 227 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (4- morpholin-4-yl-pheny1)-urea 228 1-{446-Ethy1-24(S)-3-ethyl-morpholin-4-y1)-8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methylurea 229 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methyl-pyridin-3-y1)-urea 230 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- trifluoromethyl-pyridin-3-y1)-urea 231 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin4-yl-urea 232 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-morpholin-4- yl-pyrazin-2-y1)-urea 233 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (5- morpholin-4-yl-pyrazin-2-y1)-urea 234 1-(5-Dimethylamino-pyrazin-2-y1)-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 235 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-344- (4- methanesulfonyl-piperazin-1-y1)-phenyl]-urea 236 444-(3-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoro-pheny1}- ureido)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid methyl ester 237 144-(1,1-Dioxo-11ambda6-thiomorpholin-4-y1)-pheny1]-3-{446-ethyl-8, 8-dimethyl2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 238 {4[6,8,8-Trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid (S)- 2-hydroxy-1-methyl-ethyl ester 239 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -carbamic acid (R)-2-hydroxy-propyl ester 240 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-3-y1)-urea 241 1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 242 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1}-3- (4- methoxy-pyridin-2-y1)-urea 243 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -carbamic acid 2-hydroxy-ethyl ester 244 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -346-(8- oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1]-urea 245 1-{2-Fluoro-446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -346-(3- oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-pyridin-3-y1]-urea 246 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -carbamic acid 2-hydroxy-ethyl ester 247 1-(6-Cyano-pyridin-3-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 248 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- ((S)- 3-ethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 249 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- ((S)- 3-ethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 250 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-morpholin-4- yl-pyridin-2-y1)-urea 251 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-345- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-2-y1]-urea 252 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- R1S,4S)-6-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1)-pyridin-3-y1]-urea 253 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- [(1S,4S)-6-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1)-pyridin-3-y1]-urea 254 1-Cyclopropy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-8-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoropheny1}-urea 255 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}- urea 256 146-(3,3-Dimethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-3-{446-ethy1-8, 8-dimethy1-24(S)- 3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 257 146-(3,3-Dimethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-3-{446-ethy1-8, 8-dimethy1-2-(3- oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 258 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- (8- oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1]-urea 259 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- (8- oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1]-urea 260 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-342- (8- oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-4-y1]-urea 261 1-(4,4-Difluoro-3,4,5,6-tetrahydro-2H41,21bipyridiny1-4'-y1)-3- {446-ethyl-8,8- d im ethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-241 uoro-phenyI}-urea à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Tableau 1 : Composés selon l'invention-nomenclature IUPAC Il est à noter que les numéros attribués aux composés correspondent à ceux des exemples et restent les mêmes tout au long de la demande.
Parmi les composés de formule (III) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés du tableau 2 suivant : 1 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methylurea 2 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methyl-urea 3 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 12 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-pyridin-4-yl-urea 13 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-344- (4- methyl-piperazin-1-y1)-pheny1]-urea 21 1-(4-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}-urea 22 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- (1- methyl-piperidin-4-yloxy)-pyridin-3-y1]-urea 29 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- ((S)-3- methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 30 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- ((R)-3- methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 31 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-f1uoro-pheny1}-3- (3,4,5,6- tetrahydro-2H41,21bipyridinyl-5'-y1)-urea 32 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-y1)-urea 37 1-{446-Ethy1-24(S)-3-ethyl-morpholin-4-y1)-8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-methyl-pyridin-3-y1)- urea 38 1-Methy1-3-{4[6,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 40 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-345- (2-methoxyethoxy)-pyridin-2-y1]-urea 43 1-Methy1-3-{4[6,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 45 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3-methyl-urea 46 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3-methyl-urea 49 1-(5-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-8- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}-urea 50 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin-3- yl-urea 51 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin-4- yl-urea 52 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin-4- yl-urea 54 1-(5-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}-urea 5 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2-methylpyridin-4-y1)-urea 56 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2-methylpyridin-4-y1)-urea 58 1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 59 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (2-methyl-pyridin-4- y1)-urea 60 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (2-methyl-pyridin-4- y1)-urea 64 1-(5-Dimethylamino-pyridin-2-y1)-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 66 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (6-methyl-pyridin-3- y1)-urea 67 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (6-methyl-pyridin-3- y1)-urea 68 1-Pyridin-4-y1-3-{446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 69 1-Pyridin-4-y1-3-{446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 70 1-(4-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-8- y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pheny1}-urea 71 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-pyridin-4- yl-urea 73 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-346-((S) -3-methylmorpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 74 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-346-((S) -3-methylmorpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 75 1-[4-((1S,5R)-6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-8-y1-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1)-pheny1]-3-(3-fluoro-pyridin-4-y1)-urea 76 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (3-fluoro-pyridin-4- y1)-urea 77 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-344- (tetrahydro-furan-3-yloxy)-phenyl]-urea 78 1-(2-Dimethylamino-pyridin-4-y1)-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 79 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (4-methoxy-pyridin2-yI)-urea 80 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-342- (4- methanesulfonyl-piperazin-1-y1)-pyridin-4-y1]-urea 81 445-(3-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -ureido)- pyridin-2-y1]-piperazine-1-carboxylic acid methyl ester 82 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-4-yl-urea 83 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-4-yl-urea 87 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-346-((R) -3-methylmorpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 98 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 99 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -urea 110 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-urea 112 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-3-yl-urea 116 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methyl-isoxazol3-y1)-urea 124 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-3-y1)-urea 133 1-Cyclopropy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}- urea 135 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-isoxazol-3- yl-urea 141 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-methoxy-pyridin-3- y1)-urea 150 1-Cyclopropy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethyl-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoro-pheny1}-urea 159 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-isoxazol-3-yl-urea 161 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-methyl-pyridin-3-y1)- urea 168 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methyl-pyridin-2-y1)-urea 171 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -346-(4-methyl-piperazin-1-y1)-pyridin-3-y1]-urea 174 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yq-pheny1}-346- (4-methyl-piperazin-1-y1)- pyridin-3-yI]-urea 184 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yq-pheny1}-3- (4-methoxy-pyridin-2-y1)-urea 185 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-methylpyridin-3-y1)-urea 186 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid 2-hydroxy-ethyl ester 187 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-morpholin-4-yl-pyridin-3-y1)-urea 195 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- (4- methyl-piperazin-1-y1)-pyridin-3-y1]-urea 199 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2-methyl-pyridin-4-y1)- urea 200 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- morpholin-4-yl-pyridin-3-y1)-urea 202 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yq-pheny1}-3- (2-fluoro-pheny1)-urea 205 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-344- (4-methylpiperazin-1-y1)-pheny1]-urea 207 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methylurea 218 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yq-pheny1}-345- (4-methyl-piperazin-1-y1)- pyridin-2-yI]-urea 221 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin-2-yl-urea 223 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin-3- yl-urea 227 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (4-morpholin-4-yl-pheny1)-urea 229 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-methylpyridin-3-y1)-urea 231 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-pyridin-4-yl-urea 235 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-344- (4- methanesulfonyl-piperazin-1-y1)-pheny1]-urea 236 444-(3-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -ureido)- phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid methyl ester 237 144-(1,1-Dioxo-11ambda6-thiomorpholin-4-y1)-pheny1]-3-{446-ethyl-8, 8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 240 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6- methoxy-pyridin-3-y1)-urea 241 1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 243 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -carbamic acid 2-hydroxy-ethyl ester 244 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-346- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1]-urea 245 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-346- (3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-pyridin-3-y1]-urea 247 1-(6-Cyano-pyridin-3-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-f1uoro-pheny1}-urea 248 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -346-((S)-3-ethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 249 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- ((S)-3- ethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 250 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-morpholin-4-ylpyridin-2-y1)-urea 251 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-345- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-2-y1]-urea 252 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-[ (1S,4S)-6-(2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1)-pyridin-3-y1]-urea 253 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-[ (1S,4S)-6- (2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1)-pyridin-3-y1]-urea 254 1-Cyclopropy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-8-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}- urea 255 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-urea 256 146-(3,3-Dimethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-3-{446-ethy1-8, 8-dimethy1-24(S)-3- methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 257 146-(3,3-Dimethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-3-{446-ethy1-8, 8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -urea 258 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -346-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1]-urea 259 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- (8-oxa3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1]-urea 260 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-342- (8-oxa3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-4-y1]-urea 261 1-(4,4-Difluoro-3,4,5,6-tetrahydro-2H41,21bipyridiny1-4'-y1)-3- {446-ethyl-8,8- dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -urea à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Tableau 2 : Composés selon l'invention-nomenclature IUPAC Les combinaisons des groupes de composés selon l'invention font également partie de l'invention à titre de mode de réalisation. [PROCEDE DE PREPARATION] Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur « PG » (pour « protecting group ») un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Chemistry », J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, dans "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", de Theodora W. Greene édité par John Wiley & Sons Inc., 2006 ou dans "Protecting Groups", Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. On peut citer par exemple des groupements protecteurs temporaires des amines : benzyles, carbamates, (tels que tert-butyloxycarbonyle clivable en milieu acide, benzyloxycarbonyle clivable par hydrogénolyse), des groupements protecteurs temporaires d'acides carboxyliques : esters d'alkyle (tels que méthyle ou éthyle, tertbutyle hydrolysables en milieu basique ou acide) et benzyliques hydrogénolysables, des groupements protecteurs temporaires d'alcools ou de phénols tels que les éthers de tétrahydropyranyle, métyloxyméthyle ou méthyléthoxyméthyle, tert-butyle, benzyle et tert-butyl-dimetylsilyl, des groupements protecteurs temporaires de dérivés carbonylés tels que les acétals linéaires ou cycliques comme par exemple 1,3-dioxane-2-yle ou 1,3- dioxolan-2-yle ; et se référer aux méthodes générales bien connues décrites dans ces ouvrages. Les procédés de protection et de déprotection des groupes protecteurs sont typiquement ceux décrits dans ces ouvrages. Des étapes de protection/déprotection des différents groupes présents sur les composés et intermédiaires réactionnels peuvent être ajoutées avant ou après chacune des étapes mentionnées ci-dessous (ou entre deux étapes). Déterminer la nécessité de protéger ou non les groupes et la nature des groupes protecteurs à utiliser sont des démarches usuelles pour l'homme du métier, qui sait, au vu de ses connaissances générales, si un groupe est susceptible de réagir lors des étapes ci-dessous et s'il doit être protégé ou non.
On entend par groupe partant « LG » (pour « leaving group »), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley lnterscience, p. 310-316. Les intermédiaires décrits ci-dessous peuvent comporter des groupes 25 précurseurs d'autres fonctions qui sont générées ultérieurement en une ou plusieurs autres étapes. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés qui suivent. Dans un premier mode de réalisation, le procédé de préparation du composé de 30 formule (I) peut comprendre l'étape m) suivante : m) greffage d'un groupe -X2-R6 sur un composé de formule (XLII) suivante : H 1 GR4 \\ N R3 N N 0 ( 7R2 C) (R1) (XLII) n dans laquelle R1, n, m, R2, R3, R4, G1, X1 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (I). Le schéma réactionnel de préparation du composé de formule (I) par l'étape m) est représenté au schéma 1 suivant. R'X" 0 6 X2 1 G1 R4 \ N/ m) ..>";-\\ N N 0 ( R3 m R2 Ok (XLII) R1) (I) n Schéma 1 : schéma réactionnel de préparation du composé de formule (I) à partir du composé de formule (XLII). Lorsque le procédé mis en oeuvre nécessite la protection de X1 (plus précisément 10 de la fonction hydroxyle lorsque X1 représente -O- ou de la fonction amine lorsque X1 représente -NR40-), le procédé de préparation du composé de formule (XLII) mis en oeuvre à l'étape m) susmentionnée comprend généralement l'étape I) suivante : I) déprotection d'un composé de formule (XLI) suivante : PG1 1G1\ /R4 N N 0 ( R1)n (XLI) 15 dans laquelle : - R1, n, m, R2, R3, R4, G1, X1 sont tels que définis ci-dessus, et - PG1 est un groupe protecteur de X1 (groupe protecteur d'une fonction hydroxyle m iG1 O\ R4 N N 0 R3 ( )0R2 O ( R1)n NN 3 0 ( /CR2 lorsque X1 représente -O- ou amine lorsque X1 représente -NR40-), pour obtenir le composé de formule (XLII). Le schéma réactionnel de préparation du composé de formule (XLII) par l'étape I) est représenté au schéma 2 suivant. , X PG 1 -G R4 1 1 \ / N N N N 0 ( O (R1) (XLI) n R3 m R2 H )('G R4 v I) N N N 0 O Ri)n (XLII) R3 R2 Schéma 2 : schéma réactionnel de préparation du composé de formule (XLII) à partir du composé de formule (XLI), lorsque PG1 est un groupe protecteur de X1. L'étape I) n'est pas nécessaire lorsque le procédé mis en oeuvre ne nécessite 10 pas la protection de X1. Dans ce cas, dans les étapes qui suivent, PG1 représente H et le composé de formule (XLII) correspond au composé de formule (XLI) dans lequel PG1 représente H. Ainsi, dans les étapes décrites ci-dessous (permettant de préparer les composés de formule (I), (XLI) ou (XLII)), PG1 représente H ou un groupe protecteur de X1. 15 Deux modes de réalisations alternatifs ont été développés pour préparer les composés de formule (XLI) susmentionnée. Selon une première alternative, le procédé de préparation du composé de formule (XLI) peut comprendre les étapes suivantes : c) réaction de Suzuki d'un composé de formule (XIII) suivante : LG2 0 R4 N/\ N S e\ 0 ( R3 rn R2 20 (XIII) dans laquelle m, R2, R3, R4 sont tels que définis ci-dessus et LG2 est un groupe partant, par exemple un halogène tel qu'un chlore, avec un composé de formule PG1-X1-G1-R300, dans laquelle X1, et G1 sont tels que définis ci-dessus, PG1 est H ou un groupe protecteur de X1 et R300 est un radical d'un acide ou d'un ester boronique, typiquement avec un composé de formule (CII) suivante : PG1 1 G1 O 0 (CII) dans laquelle X1, PG1 et G1 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (XXI) suivante : pG X, G 0 R4 N\ N R3 (XXI) dans laquelle m, R2, R3, R4, X1, PG1 et G1 sont tels que définis ci-dessus, d) oxydation du composé de formule (XXI) obtenu à l'étape c) pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante : PG1 Xi \G1 1 / O\ R4 N N // rrn RF: N 0 3 O (XXII) dans laquelle m, R2, R3, R4, X1, PG1 et G1 sont tels que définis ci-dessus, e) attaque nucléophile d'un composé de formule (Cl) suivante : N 0 ( R /C2 NH TRi)n (CI) dans laquelle n et R1 sont tels que définis ci-dessus, sur le composé de formule (XXII) obtenu à l'étape d), pour obtenir le composé de formule (XLI).
Lorsque PG1 représente H, le composé de formule (XLI) obtenu à la fin de l'étape e) correspond au composé de formule (XLII), qui peut être engagé directement dans l'étape m), sans que l'étape I) de déprotection ne soit nécessaire. Le schéma réactionnel de préparation du composé de formule (XLI) par les étapes c) à e) est représenté au schéma 3 suivant (dans le mode de réalisation dans 10 lequel l'étape c) met en oeuvre le composé de formule (CII)). , X, PG 1 G R 1 1 0 R4 N N/ '..- 1 X...... G R3 B PG 1 1 1 -----S N 0 ( /rR m 2 0, , 0 LG ° R4 2 Ni\ N/ A S N 0 R3 ) 2R (XIII) c) (X(1) (CII) PG1X 1, G1 0 R4 .'-X., pG 1 G1 0 R4 1 d) N N\ e) N N\ , »..- .<.....-\ f y\ R3 R3 ----S ^ N 0 NH ''...---,, '.--..., ...'--;-\ 1 /\R O// '0 '/ R m 2 N N 0 ,)111 2 0 0 0 (XXII) TRI)n R1)n (XLI) (CI) Schéma 3 : schéma réactionnel de préparation du composé de formule (XLI) à partir du composé de formule (XIII) par les étapes c) à e). Selon une seconde alternative, le procédé de préparation du composé de formule 15 (XLI) peut comprendre les étapes suivantes : f) attaque nucléophile d'un composé de formule PG2-OH, dans laquelle PG2 est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, par exemple un benzyle, sur un composé de formule (XIII) suivante : LG2 ° R4 N/\ ( A R3 N 0 ')rn R2 (XIII) dans laquelle m, R2, R3, R4 sont tels que définis ci-dessus et LG2 est un groupe partant, par exemple un halogène tel qu'un chlore, pour obtenir un composé de formule (XXXI) suivante : (XXXI) dans laquelle PG2, m, R2, R3, R4 sont tels que définis ci-dessus, g) oxydation du composé de formule (XXXI) obtenu à l'étape f), pour obtenir un composé de formule (XXXII) suivante : PG, R4 N 2 0 N I A R3 ( /)m N n 0 dans laquelle m, R2, R3, R4 et PG2 sont tels que définis ci-dessus, h) attaque nucléophile d'un composé de formule (Cl) suivante : PG, 2 0 R4 N N N\ 0 ( )f\ R3 m R2 R (XXXII) NH (RI)n (CI) dans laquelle n et R1 sont tels que définis ci-dessus, sur le composé de formule (XXXII) obtenu à l'étape g), pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante : PG, N/ \ 2 0 \ N R4 1 _ R NN 0 ( /CR2 3 0 ( RI)n (XXXII') dans laquelle n, R1, m, R2, R3, R4 et PG2 sont tels que définis ci-dessus, i) déprotection du composé de formule (XXXIII) obtenu à l'étape h), pour obtenir un composé de formule (XXXIV) suivante : 0 R4 \ / N N R3 N V\ 0 ( m 1`2 0 (XXXIV) R1)n dans laquelle n, R1, m, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, j) greffage d'un groupe partant LG5 sur le composé de formule (XXXIV) obtenu à l'étape i), pour obtenir le composé de formule (XXXV) suivante : LG5 0 R4 N\ N ),« R3 0 N N In R2 (XXXV) TR1 n dans laquelle n, R1, m, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et LG5 est un groupe partant, par exemple un halogène ou un triflate, k) réaction de Suzuki du composé de formule (XXXV) obtenu à l'étape j) avec un composé de formule PGi-X1-G1-R300, dans laquelle X1 et G1 sont tels que définis ci- dessus, PG1 est H ou un groupe protecteur de X1 et R300 est un radical d'un acide ou d'un ester boronique, typiquement avec un composé de formule (CII) suivante : PG , 1G G1 ,B, 0 (CII) dans laquelle X1, PG1 et G1 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (XLI). Lorsque PG1 représente H, le composé de formule (XLI) obtenu à la fin de l'étape k) correspond au composé de formule (XLII), qui peut être engagé directement dans l'étape m), sans que l'étape I) de déprotection ne soit nécessaire.
Le schéma réactionnel de préparation du composé de formule (XLI) par les étapes f) à k) est représenté au schéma 4 suivant (dans le mode de réalisation dans lequel l'étape k) met en oeuvre le composé de formule (CII)).
PG 20 0 R4 \ / N \ g) N I R3 S N )A R3 // 0 VI R2 0 (XXXII) fl PG' 2 0 u\ R4 N N\ 0 (XXXI) R2 LG2 °\ /R4 N N\ S N 0 (XIII) JA /)m P20 h) R2 R3 0 N 'N I N, ,A R3 mR2 (XXXII') u R4 NH (CI) 01-1 0 R4 \ / i) N \ N /m R2R Ne\O ( 21/\ 3 0 0 (XXX I V) ( Ri ) n LG R4 \ N/ N R3 )/\%\ 0 I mR 2 (XXXV) R4 k) R3 mR2 D Schéma 4 : schéma réactionnel de préparation du composé de formule (XLI) à partir du composé de formule (XIII) par les étapes f) à k). Le procédé de préparation du composé de formule (XIII) susmentionné, mis en 5 oeuvre dans les étapes c) ou f) décrites ci-dessus, comprend typiquement les étapes suivantes : a) attaque nucléophile d'un composé de formule (XI) suivante : H ,N R4 HO )iA R3 (XI) dans laquelle m, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, sur un composé de formule (X) suivante : dans laquelle LG2 est tel que défini ci-dessus et LGi et LG4 sont indépendamment des groupes partants, par exemple des halogènes tel que des chlores, pour obtenir un composé de formule (XII) suivante : N R3 -----SN LG HO R 1 \ m 2 (XII) dans laquelle m, R2, R3, R4, LGi et LG2 sont tels que définis ci-dessus, b) cyclisation du composé de formule (XII) obtenu à l'étape a), pour obtenir le composé de formule (XIII). Le schéma réactionnel de préparation du composé de formule (XIII) par les 10 étapes a) et b) est représenté au schéma 5 suivant. 52 LG2 ° N N LGi (X) LG4 R4 H LG4 N LGi HO ( R2 R3 (X) (XI) LG2 0\ N N LGi HO (XII) ,v\ R3 lm R2 a) RA LG2° N R4 N , R3 S N 0 ( )0R2 (XIII) Schéma 5 : schéma réactionnel de préparation du composé de formule (XIII) à partir du composé de formule (X) par les étapes a) et b). b) LG2 0\ Dans un second mode de réalisation, lorsque, dans la formule (I), X1 représente -NR40- et X2 représente -CONR50-, le procédé de préparation du composé de formule (I) peut comprendre l'étape suivante : n) réaction de Suzuki du composé de formule (XXXV) : LG5 \ R4 N N NO ( m R3 ( n (XXXV) dans laquelle n, R1, m, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et LG5 est un groupe partant, par exemple un halogène ou un triflate, avec un composé de formule R6R50N-(C=0)-NR40-G1-R300, dans laquelle G1, R6, R50 et R40 sont tels que définis ci-dessus et R300 est un radical d'un acide ou d'un ester boronique, typiquement avec un composé de formule (CIII) suivante RI 50 FIZ40 ,N'N, R6 G 1 O ,B. O O dans laquelle G1, R6, R50 et R40 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle X1 représente -NR40- et X2 représente -CON R50- Le procédé de préparation du composé de formule (XXXV) mis en oeuvre à l'étape n) comprend typiquement les étapes f), g), h), i) et j) susmentionnées. Le schéma réactionnel de préparation du composé de formule (I) par l'étape n) est représenté au schéma 6 suivant (dans le mode de réalisation dans lequel l'étape n) 20 met en oeuvre le composé de formule (Clip): LG5 R4 \ N N 1/ 'N N \ R3 0 m 2 54 n) R50 R 140 1\1 N, R6 G1 O ,B, 0 0 R50 R 140 1\1 N, R6 G R4 N/ N O /\fR3 mR2 C) (I) ) n (CIII) 0 ( ) n (XXXV) Schéma 6 : schéma réactionnel de préparation du composé de formule (I) à partir du composé de formule (XXXV) par l'étape n). Dans un troisième mode de réalisation, le procédé de préparation du composé 5 de formule (I) peut comprendre l'étape q) suivante : q) attaque nucléophile d'un composé de formule (Cl) suivante : NH n (CI) dans laquelle n et R1 sont tels que définis ci-dessus, sur un composé de formule (LII) suivante : )(2 1 Gi 0\ R4 N N ( 9f\R2 S, N 0 m R3 10 (LII) dans laquelle m, R2, R3, R4, G1, X1, X2 et R6 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (I). Le schéma réactionnel de préparation du composé de formule (I) par l'étape q) est représenté au schéma 7 suivant : R6 1\G1 0\ R4 / N N N R3 0 O ( C' m R2 (LII) 55 R, u' 6 -)(2- 1 G1 \rc4 N\ N R3 0 ( m R2 (I) Schéma 7 : schéma réactionnel de préparation du composé de formule (I) à partir du composé de formule (LIII) par l'étape q). Le procédé de préparation du composé de formule (LII) mis en oeuvre dans l'étape 5 q) susmentionnée comprend typiquement les étapes suivantes : o) réaction de Suzuki du composé de formule (XIII) suivante : LG2 0 N R4 N ^ m ( (XIII) dans laquelle m, R2, R3, R4 et LG2 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule R6-X2-X1-G1-R300, dans laquelle R6, X2, X1 et G1 sont 10 tels que définis ci-dessus et R300 est un radical d'un acide ou d'un ester boronique, typiquement avec un composé de formule (CIV) suivante : R, 6 x G 2 1 ,B, 0 0 (CIV) dans laquelle R6, X2, X1 et G1 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (LI) suivante : R4 N N S N 0 ( R3 /CR2 (LI) dans laquelle R6, X2, X1, G1, m, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, ID) oxydation du composé de formule (LI) obtenu à l'étape o), pour obtenir le composé de formule (LII).
Le procédé de préparation du composé de formule (XIII) mis en oeuvre à l'étape o) comprend typiquement les étapes a) et b) susmentionnées. Le schéma réactionnel de préparation du composé de formule (LII) par les étapes o) et p) est représenté au schéma 8 suivant (dans le mode de réalisation dans lequel l'étape o) met en oeuvre le composé de formule (CIV)): X2 -G 0 1 \ R, )(' 6-X2 1 1 u\ 1R4 N\ R2 N (LI) LG 0, R4_ 2 \ N i\ o) I , 3--- ^,..... '....." \'... ...:.,* - 0 ( 1 3 S N - R R m 2 R..' '..X., 6 X ? 2 1 i (XIII) ,B, 0 0 (CIV) R, )(, ' , 4 6 -X2 1 G1 u\ /n ` N N \ , -...., '......' .5,-..--\ ( r R3 // \ S, N R 0 0 0 m 2 (LII) Schéma 8 : schéma réactionnel de préparation du composé de formule (LII) à partir du composé de formule (XIII) par les étapes o) et p). Des modes de réalisations pour les étapes a) à q) susmentionnées sont décrits ci-après. ID) L'étape m) peut être réalisée en suivant les procedures décrites dans « Advanced Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley lnterscience et les références qui y sont citées. Par exemple, lorsque X2 représente une liaison simple et R6 représente un 5 groupe -G2-X3-G3 où : - G2 représente un radical divalent hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R80, X3 et G3 étant tels que définis ci-dessus, ou - G2 et X3 représentent des liaisons simples et G3 représente hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R81, 10 l'étape m) peut consister en une réaction de Buchwald-Hartwig, telle que décrite dans Topics in Current Chemistry Chemical Review 2002, 219, 131-209, par réaction du composé de formule (XLII) avec un composé de formule LG7-G2-X3-G3 dans laquelle : - G2 représente un radical divalent hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R80, ou 15 - G2 et X3 représentent des liaisons simples et G3 représente hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R81, et - LG7 représente un groupe partant, par exemple un halogène, en présence de catalyseur au palladium, d'une base comme le carbonate de potassium, le fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de potassium, et 20 éventuellement d'une phosphine, dans un solvant typiquement choisi parmi le diméthylformamide, le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, tertiobutanol le tétrahydrofurane, l'eau ou un mélange de ceux-ci, à une température variant généralement de la température ambiante à 150°C. Quatre modes de réalisation ont été développées pour réaliser l'étape m) lorsque 25 X2 représente -CONR50-, -CONR51-O- ou -000-. Dans un premier mode de réalisation, l'étape m) comprend les étapes suivantes : m1-1) réaction du composé de formule (XLII) avec du phosgène ou du triphosgène en présence d'une base, m1-2) réaction d'un composé de formule HNR50R6, HNR51-O-R6 ou HO-R6 dans 30 lesquelles R6, R50 et R51 sont tels que définis ci-dessus avec le composé obtenu à l'étape m1-1), pour obtenir le composé de formule (I), les réactions m1-1) et m1-2) pouvant être réalisée en réaction monotope (« one pot »). Dans un second mode de réalisation, l'étape m) comprend les étapes suivantes : m2-1) réaction d'un composé de formule HNRSOR6, HNR51-O-R6 ou HO-R6 dans 35 lesquelles R6, R50 et R51 sont tels que définis ci-dessus avec du phosgène ou du triphosgène en présence d'une base, m2-2) réaction du composé de formule (XLII) avec le composé obtenu à l'étape m2-1), pour obtenir le composé de formule (I), les réactions m2-1) et m2-2) pouvant être réalisée en réaction monotope (« one pot »).
Les étapes m1-1), m1-2), m2-1) et m2-2) sont typiquement réalisées dans le dichlorométhane, le dioxane ou un mélange de ceux-ci. Les étapes m1-1) et m2-2) sont généralement réalisées en présence d'une base aminée telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. Dans un troisième mode de réalisation, l'étape m) comprend les étapes 10 suivantes : m3-1) réaction du composé de formule (XLII) avec un chloroformiate d'alkyle ou d'aryle en présence d'une base, m3-2) réaction d'un composé de formule HNRSOR6, HNR51-O-R6 ou HO-R6 dans lesquelles R6, R50 et R51 sont tels que définis ci-dessus avec le composé obtenu 15 à l'étape m3-1), pour obtenir le composé de formule (I), les réactions m3-1) et m3-2) pouvant être réalisée en réaction monotope (« one pot »). Dans un quatrième mode de réalisation, l'étape m) comprend les étapes suivantes : m4-1) réaction d'un composé de formule HNRSOR6, HNR51-O-R6 ou HO-R6 dans 20 lesquelles R6, R50 et R51 sont tels que définis ci-dessus avec un chloroformiate d'alkyle ou d'aryle en présence d'une base, m4-2) réaction du composé de formule (XLII) avec le composé obtenu à l'étape m4-1), pour obtenir le composé de formule (I), les réactions m4-1) et m4-2) pouvant être réalisée en réaction monotope (« one pot »). 25 Les étapes m3-1), m3-2), m4-1) et m4-2) sont typiquement réalisées dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou un mélange de ceux-ci. Les étapes m3-1) et m4-1) sont typiquement réalisées avec du chloroformiate de phényle, généralement à température ambiante. Les étapes m3-2) et m4-2) sont typiquement réalisées entre 80 et 120°C, et peuvent être réalisées au 30 microonde. L'étape a) est typiquement réalisée en présence d'une base, notamment une base aminée telle que la triéthylamine, généralement dans un solvant aprotique polaire tel que le tétrahydrofurane, à une température notamment de -78°C. L'étape b) est typiquement réalisée en présence d'une base, notamment une base aminée telle que le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, généralement dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylsulfoxide, à une température notamment comprise entre la température ambiante (25°C) et 60°C. Les étapes c), n) et o), qui correspondent à des réactions de couplage de 5 Suzuki, sont typiquement réalisées en présence d'une base inorganique telle que le carbonate de sodium ou de potassium, le fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de tripotassium et d'un complexe de palladium tel que palladium tetrakistriphenylphosphine ou bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride, généralement dans un solvant choisi parmi le diméthylformamide, le dioxane, l'éthylène 10 glycol diméthyléther, le toluène, le tétrahydrofurane, l'eau ou un mélange de ceux-ci, typiquement dans un mélange dioxane / eau, typiquement à une température de la température ambiante à 150°C. Les conditions décrites dans Chemical Review 2007, 107, 133-173 peuvent notamment être suivies. Ces étapes peuvent être réalisées au microonde. 15 Les étapes d), g) et p) sont typiquement réalisées en présence d'un oxydant tel que le monoperoxyphtalate de magnesium hexahydraté, généralement dans un mélange acétonitrile/alcool tel que l'éthanol, typiquement un mélange 3/1 à 3/2, généralement à une température de la température ambiante à 70°C. Les étapes e), h) et q) sont généralement réalisées en présente d'une base, 20 notamment une base aminée telle que la triéthylamine, typiquement dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylsulfoxyde ou le dioxane, à une température comprise entre 70 et 110°C. Ces étapes peuvent être réalisées au microonde. Les conditions de l'étape I) varient selon la nature du groupe protecteur PGi. PG1 est notamment un groupement Boc. Lorsque PG1 est un groupement Boc, l'étape I) est 25 typiquement réalisée dans un solvant généralement choisi parmi le dichlorométhane, le diéthyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un mélange de ceux-ci, typiquement le dichlorométhane, en présence d'un acide, tel que l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlorhydrique, généralement à température ambiante. Les conditions de l'étape f) varient selon la nature du groupe protecteur PG2. 30 PG2 est notamment un groupement benzyle. Lorsque PG2 est un groupement benzyle, l'étape f) est typiquement réalisée en mettant le composé de formule (XIII) en présence de benzylate (généralement obtenu par réaction d'alcool benzylique et d'une base, telle que l'hydrure de sodium), typiquement dans un solvant aprotique polaire anhydre, tel que du tétrahydrofurane anhydre, généralement à une température comprise entre -10 et 10°C. Les conditions de l'étape i) varient selon la nature du groupe protecteur PG2. PG2 est notamment un groupement benzyle. Lorsque PG2 est un groupement benzyle, l'étape i) peut être réalisée : - par hydrogénolyse, par exemple en présence d'hydrogène et de palladium sur charbon, ou par réaction avec du formiate d'ammonium en présence d'un catalyseur au palladium, notamment dans le méthanol à une température comprise entre la température ambiante et le reflux.
Les conditions de l'étape j) varient selon la nature du groupe protecteur LG5. LG5 est notamment un groupement triflate. Lorsque LG5 est un groupement triflate, l'étape i) peut être réalisée par réaction du composé de formule (XXXIV) avec l'anhydride triflique, typiquement en présence d'une base, notamment une base aminée telle que la triéthylamine, par exemple dans le dichlorométhane, à une température généralement comprise entre -10 et 10°C. Dans les schémas réactionnels susmentionnés, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 3 ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
L'homme du métier pourra adapter sans difficultés l'enseignement ci-dessous aux composés de formule générale (I). Il sera à même de choisir, à la lumière de ses connaissances et de la littérature, les groupements protecteurs appropriés permettant l'introduction de tous les groupements ou fonctions décrits dans la présente invention. Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous : - Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN 1H), tels que décrits ci- dessous, sont enregistrés à la température de 300°K (protons échangeables non enregistrés) à 300, 400 ou 600 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d6 comme référence. Les déplacements chimiques â sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet, d = doublet, m = multiplet, bs = signal large (broad signal), t = triplet, q = quadruplet. - Les caractéristiques de LC/MS, telles que décrites ci-dessous, indiquent successivement la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée et détaillée ci-dessous, le pic M+H+ identifié par spectrométrie de masse et le temps de rétention (Tr) du composé exprimé en minute. * Méthode A Instrument : chaîne Acquity UPLC (Waters) ; spectromètre de masse LCT (Waters) Colonne : BEH C18 50 x 2.1 mm 1.7 pm, T° = 40°C Solvant A : H2O + 0.05 % TFA ; Solvant B : acétonitrile + 0.035% TFA Débit : 1.0 ml/min Gradient A/B : t 0 min 2% B, t 1.6 min 100% B, t 2.1 min 100% B, t 2.5 min 2% B, t 3.0 min 2% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode B Instrument : chaîne HPLC Alliance (Waters) ; spectromètre de masse ZQ (Waters) Colonne : Kromasil C18 50 x 2.1 mm, 3.5 pm, T° = 40°C Solvant A : Acétate d'ammonium 5 mM + 3% acétonitrile ; Solvant B : acétonitrile Débit : 0.8 ml/min Gradient A/B : t 0 min 0% B, t 5.5 min 100% B, t 7.0 min 100% B, t 7. 1 min 0% B, t 10.0 min 0% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode C Instrument : chaîne HPLC du type Acquity UPLC (Waters) ; spectromètre de masse SQD (Waters) Colonne: Ascentis Express C18 50 x 2.1 mm 2.7pm, T° = 55°C Solvant A : H2O + 0.02 % TFA ; Solvant B : acétonitrile + 0.014 % TFA Débit : 1 ml/min Gradient A/B : t 0 min 2% B, t 1.2 min 98% B, t 1.5 min 2% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode D Instrument : chaîne HPLC du type Acquity UPLC (Waters) ; spectromètre de masse SQD (Waters) Colonne: BEH C18 100 x 2.1 mm 1.7pm, T° = 70°C Solvant A : H2O + 0.02 % TFA ; Solvant B : acétonitrile + 0.014 % TFA Débit : 0.8 ml/min Gradient A/B : t 0 min 2% B, t 5.0 min 98% B, t 5.3 min 98% B, t 5.33 min 2% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode E Instrument : chaîne HPLC du type Alliance (Waters) ; spectromètre de masse ZQ (Waters) Colonne: Xbridge C18 30 x 2.1 mm 2.5 pm, T° = 55°C Solvant A : H2O + 0.02 % TFA ; Solvant B : Me0H Débit : 0.7 ml/min Gradient A/B : t 0 min 2% B, t 3.0 min 100% B, t 3.5 min 100% B, t 3.6 min 2% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode F Instrument : chaîne HPLC Alliance (Waters) ; spectromètre de masse ZQ (Waters) Colonne: Waters Select CSH C18 30 x 7.5 mm, 3.5 pm, T° = 60°C Solvant A : H2O + 0.1 % acide formique ; Solvant B : acétonitrile + 0.1 % acide formique Débit : 1.1 ml/min Gradient A/B : t 0 min 6% B, t 0.8 min 6% B, t 4.7 min 100% B, t 4.8 min 100% B, t 5.0 min 6% B, t 6.0 min 6% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapports volumétriques. Les spectres RMN et spectres de masse confirment les structures des composés obtenus selon les exemples ci-dessous. Dans les exemples qui suivent, les abréviations et formules brutes suivantes sont 30 utilisées : DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène DCM : dichlorométhane DIEA : N,N-diisopropyléthylamine DMF : N,N-diméthylformamide 35 DMSO : diméthylsulfoxide Et20 : diéthyl éther EtOH : éthanol HPLC : high performance liquid chromatography K2003 : carbonate de potassium LC/MS : chromatographie liquide/spectrométrie de masse Me0H : méthanol MgSO4 : sulfate de magnésium MHz : MegaHertz Na2CO3 : carbonate de sodium NaCI : chlorure de sodium NaHCO3: hydrogénocarbonate de sodium Na2SO4: sulfate de sodium Psi : pound per inch, avec 1psi=0,069 Bar TFA : acide trifluoroacétique THF : tétrahydrofurane °C : degré Celsius Tr : temps de rétention Exemple 1 : Synthèse de 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3- methyl-urea Etape 1.1 : (préparation d'un composé de formule (X)) 4,6-Dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbonyl chloride CI 0 On place 10 g de 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid (41,83 mmoles) dans 61 ml de chlorure de thionyle (836,54 mmoles) sous agitation. Après 18h00 à 80°C, le chlorure de thionyle est évaporé et le résidu est repris deux fois avec 15 ml de toluène et concentré pour donner 10,77 g de 4,6-dichloro-2- methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbonyl chloride. Etape 1.2 : (qui correspond à l'étape a)) 4,6-Dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl-(2-hydroxy-2- methyl-propy1)-amide Cl O OH On place 4.9 g de 1-(ethylamino)-2-methylpropan-2-ol (41,82 mmoles) et 17.5 ml de triéthylamine (125,46 mmoles) dans 30 ml de THF anhydre sous agitation. Après avoir refroidit le milieu réactionnel par un bain de carboglace dans l'acétone à -70°C, on ajoute goutte à goutte 10,77 g (41,82 mmoles) du composé décrit dans l'étape 1.1 dilué dans 80 ml de THF. Après 4h00 d'agitation à -70°C, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée puis extrait 2 fois au DCM. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur du Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 13,54 g de 4,6-dichloro-2- methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-amide. LC/MS (méthode F) : M+H+= 338 ; Tr = 3,70 et 3,80 min (conformères) Etape 1.3 : (qui correspond à l'étape b)) 4-Chloro-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-methylsulfanyl-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-5-one On place 13 g (38,43 mmoles) du composé décrit dans l'étape 1.2 dans 200 ml de DMSO sous agitation. 6,3 ml de DBU (42,28 mmoles) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 5h00 à 55°C puis on ajoute 500 ml d'eau glacée. Un précipité blanc se forme, il est filtré et rincé à l'eau 2 fois. Le solide est ensuite repris dans de l'acétonitrile et filtré pour donner 3.6 g de 4-chloro-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-methylsulfanyl7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one. On recupère les eaux mères que l'on extrait avec 3 fois 300 ml de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées sur du Na2SO4 puis filtrées. La solution est évaporée à sec. Le résidu est ensuite chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'acétate d'éthyle dans le DCM variant de 0% à 10%. On obtient 3 g de 4-chloro-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-methylsulfanyl-7,8-dihydro-6H-9-oxa1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one. LC/MS (méthode F) : M+H+= 302 ; Tr = 3,68 min Etape 1.4 : (qui correspond à l'étape c)) [4-(6-Ethy1-8,8-dimethyl-2-methylsulfany1-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1)-2-fluoro-phenyn-carbamic acid tert-butyl ester NHBoc On place 8 g (26,51 mmoles) du composé décrit dans l'étape 1.3 dans 150 ml de dioxane. On ajoute sucessivement sous agitation 7,67 g (29,16 mmoles) de 4- N-boc- amino-3-fluorophenylboronic acid, 66,27 ml (132,5 mmoles) d'une solution aqueuse 1N de Na2CO3 et 1,53 g (1.33 mmoles) de palladium tetrakistriphenylphosphine. Le mélange est placé sous agitation à 85°C pendant 2h00 et est ensuite versé dans l'eau. Le précipité obtenu est ensuite filtré et rincé à l'eau. Le solide est repris dans le Me0H, filtré et rincé au pentane. On obtient 11,2 g de [4-(6-ethyl-8,8-dimethyl-2-methylsulfanyl- 5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1)-241 uoro-pheny1]- carbamic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 477 ; Tr = 4,55 min Etape 1.5 : (qui correspond à l'étape d)) [4-(6-Ethy1-2-methanesulfony1-8,8-dimethy1-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1)-2-fluoro-pheny1]-carbamic acid tert-butyl ester NHBoc On place 21 g (44.06 mmoles) du composé décrit dans l'étape 1.4 et 34,1 g de monoperoxyphtalate de magnesium hexahydraté (88,13 mmoles) dans 300 ml d'un mélange 2/1 d'acétonitrile/EtOH. Après 18h00 sous agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés. Le résidu est repris avec 500 ml d'eau. Le produit obtenu est filtré et rincé 2 fois avec de l' EtOH pour donner 22 g de [4-(6-ethy1-2- methanesulfony1-8,8-dimethy1-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza- benzocyclohepten-4-y1)-2-fluoro-pheny1]-carbamic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 509 ; Tr = 4,08 min Etape 1.6 : (qui correspond à l'étape e)) {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}- 15 carbamic.acid tert-butyl ester NHBoc On place 5 g (9.83 mmoles) du composé décrit dans l'étape 1.5 dans 100 ml de DMSO. On ajoute successivement 5,67 ml de triéthylamine (39,33 mmoles) et 2,94 g de chlorhydrate de 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane (19,66 mmoles). Après 1h30 d'agitation 20 à 90°C, le DMSO est évaporé. Le résidu est repris par 200 ml d'eau et le solide formé est filtré, rincé avec de l'eau, de l'acétonitrile puis du pentane pour donner 5 g de {4-[6- ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -carbamic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 542 ; Tr = 4,49 min Etape 1.7 : (qui correspond à l'étape I)) 4-(4-Amino-3-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3- y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one On place 5 g (9,23 mmoles) du composé décrit dans l'étape 1.6 dans 90 ml de DCM. On ajoute goutte à goutte 21,3 ml de TFA et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h00. Une solution aqueuse saturée de NaHCO3 est ajoutée jusqu'à pH= 10, et le milieu réactionnel est extrait 2 fois au DCM. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée et évaporée. Le solide est repris par de l'acétonitrile et filtré pour donner 3,25 g de 4-(4-amino-3-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 442 ; Tr = 3,71 min Etape 1.8 : (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methyl20 urea On place 400 mg (0,91 mmole) du composé décrit dans l'étape 1.7 et 0,24 ml de DIEA (1,36 mmoles) dans 10 ml de dioxane. Puis, 0,715 ml de phosgène 1,9N dans le toluène (1,6 mmoles) sont ajoutés. Après 30 min d'agitation à 50°C, 3,17 ml de méthylamine 2N dans le THF (6,34 mmoles) sont ajoutés. Après 1h 00 d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré. Le solide est rincé à l'eau, à l'acétate d'éthyle puis au pentane. On obtient 343 mg de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8- oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-methyl-urea.
LC/MS (méthode A) : M+H+ = 499 ; Tr = 0,90 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,48 (m, 1H) ; 8,14 (dd, 1H) ; 7,35 (dd ; 1H) ; 7,24 (dd, 1H) ; 6,53 (q, 1H) ; 4,41(m, 2H) ; 4,22 (m, 2H) ; 3,66 (s, 2H) ; 3,51 (m, 2H) ; 3,10 (d, 2H) ; 2.67 (d, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 1,64 (m, 2H) ; 1,34 (s, 6H) ; 1,14 (t, 3H) Exemple 2 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methylurea 69 Etape 2.1 : (qui correspond à l'étape e)) {4-[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-carbamic acid tert-butyl ester NHBoc Dans 4 tubes micro-onde, on place respectivement 2.5 g de [4-(6-ethy1-2- methanesulfony1-8,8-dimethy1-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza- benzocyclohepten-4-y1)-2-fluoro-pheny1]-carbamic acid tert-butyl ester (19,66 mmoles) dans 20 ml de dioxane. On ajoute respectivement un quart de (S)-3-methylmorpholine (98,32 mmoles) dans chaque tube. Les tubes sont chauffés 2h00 à 100°C dans un appareil à micro-onde Biotage. Les milieux réactionnels sont filtrés et rincés au Me0H. Le solide est lavé à l'eau, à l'acétonitrile puis au pentane. On obtient 3,7 g de {446- ethy1-8, 8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morphol in-4-yl)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-carbamic acid tert-butyl ester. La phase DMSO/MeOH est évaporée à sec. Le résidu est repris dans l'eau et filtré, rincé à l'acétonitrile puis au pentane. Celui-ci est chromatographié sur gel de silice avec un gradient de Me0H dans le DCM variant de 0 à 5%. On obtient 1,7 g de {446-ethy1-8,8- dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-carbamic acid tert-butyl ester.
LC/MS (méthode F) : M+H+= 530 ; Tr = 4,52 min Etape 2.2 : (qui correspond à l'étape I)) 4-(4-Amino-3-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morphol in-4-y1)-7,8- dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one On place 5,4 g (10,2 mmoles) du composé décrit dans l'étape 2.1 dans 100 ml de DCM. 23,57 ml de TFA (305,89 mmoles) sont ajoutés goutte à goutte. Après 2h00 d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré, repris par de l'eau et basifié avec une solution saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est extraite au DCM et la phase organique est lavée avec de la saumure, séchée avec de Na2SO4 puis concentrée. On obtient 4,2 g de 4-(4-amino-3-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S)- 3-methyl-morphol in-4-yl)-7, 8-dihydro-6H-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one. LC/MS (méthode F) : M+H+= 430 ; Tr = 3,75 min Etape 2.3 : (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 1-{446-Ethy1-8,8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methyl-urea On place 400 mg (0,93 pmoles) du composé décrit dans l'étape 2.2, et 0.23 ml de DIEA (1,30 mmoles) dans 20 ml de dioxane. 0,686 ml de phosgène 1,9N dans le toluène (1,3 mmoles) est ajouté. Après 30 minutes d'agitation à 50°C, 2,33 ml de méthylamine 2N dans le THF (4,66 mmoles) sont ajoutés. Après 1h00 d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé à l'eau, séché sur du Na2SO4, filtré et concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'un mélange 95/5 acétate d'éthyle/MeOH dans le DCM variant de 0% à 100%. On obtient 268 mg de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-methyl-urea. LC/MS (méthode A) : M+H+ = 487 ; Tr = 0,91 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,48 (m, 1H) ; 8,14 (dd, 1H) ; 7,34 (dd, 1H) ; 7,25 5 (dd, 1H) ; 6,54 (q, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 4,34 (m, 1H) ; 3,91 (m, 1H) ; 3,72-3,67 (m, 3H) ; 3,59-3,51 (m, 3H) ; 3,45-3,36 (m, 1H) ; 3,22-3,15 (m, 1H) ; 2,67 (d, 3H) ; 1,35 (s, 6H) ; 1,21 (d, 3H) ; 1,15 (t, 3H) Exemple 3 : Synthèse de 1-ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5- 10 oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoro-pheny1}- urea Etape 3.1 : (qui correspond à l'étape f)) 4-Benzyloxy-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-methylsulfanyl-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1, 3,6- 15 triaza-benzocyclohepten-5-one NN 0 On place 6,20 ml d'alcool benzylique (59,64 mmoles) dans 400 ml de THF anhydre. La solution est refroidie à 4°C au bain de glace et 2,39 g d'hydrure de sodium à 60% (59,64 mmoles) sont ajoutés par portions. Le mélange réactionnel est placé sous 20 agitation à 4°C pendant 15 min. On ajoute goutte à goutte 15 g de 4-chloro-6-ethyl-8,8- dimethy1-2-methylsulfany1-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one (49,70 mmoles) dissout dans 400 ml de THF anhydre. Après 2h00 d'agitation à 4°C, on ajoute 400 ml d'eau et on évapore le THF. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 300 ml de DCM, on réunit les phases organiques et on lave avec 400 ml d'eau puis 400 ml de saumure. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 30% à 50%. On obtient 18,6 g 4-benzyloxy-6-ethy1-8,8-dimethy1-2- methylsulfany1-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 374 ; Tr = 4,21 min Etape 3.2 : (qui correspond à l'étape g)) 4-Benzyloxy-6-ethy1-2-methanesulfony1-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1, 3,6- triaza-benzocyclohepten-5-one N N \s 0 0 On place 18,6 g (49,80 mmoles) du composé décrit à l'étape 3.1 et 49,27 g de monoperoxyphtalate de magnesium hexahydraté (99,61 mmoles) dans 375 ml d'un mélange 2/1 d'acétonitrile/EtOH. Après 2h00 sous agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés. Le résidu est repris avec 400 ml d'eau. Le mélange est filtré et rincé 2 fois avec de l'eau. Le solide obtenu est repris dans du DCM, séché sur du Na2SO4, filtré et évaporé pour donner 15,9 g de 4-benzyloxy-6-ethyl-2-methanesulfonyl- 8,8-dimethy1-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 406 ; Tr = 3,70 min Etape 3.3 : (qui correspond à l'étape h)) 4-Benzyloxy-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-7, 8-dihydro-6H-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one On place 11,23 g (27,7 mmoles) du composé décrit dans l'étape 3.2 dans 120 ml de DMSO. On ajoute successivement 5,79 ml de triéthylamine (41,54 mmoles) et 8,4 g de (S)-3-methylmorpholine (83,09 mmoles). Le milieu est séché avec du MgSO4 5 anhydre en agitant 30 min. Le mélange est filtré et divisé en 6 tubes micro-onde de 20 ml. Les tubes sont chauffés 30 min à 100°C dans un appareil à micro-onde Biotage. Les milieux réactionnels sont versés dans l'eau et extraits 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 3 fois à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par gradient d'acétate 10 d'éthyle dans le DCM pour donner 6,91 g de 4-benzyloxy-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3- methyl-morpholin-4-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 427 ; Tr = 4,16 min Etape 3.4 : (qui correspond à l'étape i)) 6-Ethy1-4-hydroxy-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-7, 8-dihydro-6H-9- 15 oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one OH 0 = N On place 6,9 g (16,18 mmoles) du composé décrit dans l'étape 3.3 et 160 ml d' EtOH dans une bouteille de Parr. 0,17 g de palladium 10% sur charbon hydraté à 50% (1,62 mmoles) est ajouté et le milieu réactionnel est agité sous 40 psi d'hydrogène 20 pendant 1h00 à 25°C. Le milieu réactionnel est filtré et concentré pour donner 4,81 g de 6-ethy1-4-hydroxy-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-7, 8-dihydro-6H-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 337 ; Tr = 3,40min Etape 3.5 : (qui correspond à l'étape j)) Trifluoro-methanesulfonic acid 6-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1 ester 0 On introduit 4,6 g (13,67 mmoles) du composé décrit dans l'étape 3.4 dans 140 ml de DCM. On ajoute 2,86 ml de triéthylamine (20,51 mmoles). La solution est mise à refroidir à 4°C dans un bain de glace puis 3,47 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique (20,51 mmoles) sont ajoutés. Après avoir agité le mélange à 4°C pendant 3h00, 300 ml d'eau sont ajoutés. La phase organique est extraite et lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3, séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane de 20% à 50% pour donner 5,27 g de trifluoro-methanesulfonic acid 6-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1 ester.
LC/MS (méthode F) : M+H+= 469 ; Tr = 4,35 min Etape 3.6 : (préparation d'un composé de formule (CIII)) 1 -Ethy1-342-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-y1)-phenyl] -urea 0 HNN H 0 0 ) On place 5 g d'acide 4-amino-3-fluorophenylboronic, pinacol ester (21.08 mmoles) dans 100 ml de DCM. On ajoute 3,23 ml de triéthylamine (23,20 mmoles). Le mélange réactionnel est refroidit par un bain d'eau glacée à 4°C. Après 5 min d'agitation, on ajoute 2,21 g de triphosgène (7,38 mmoles) par portions puis le bain de glace est retiré. Après 1h30 d'agitation à température ambiante, 8,77 g de chlorhydrate d'éthylamine (105,45 mmoles) puis 14,57 g de K2003 (105,45 mmoles) sont ajoutés par portions. Au bout de 2h00, le milieu est refroidit à l'aide d'un bain de glace puis acidifié à l'aide d'une solution 1N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est extraite 3 fois par du DCM. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées sur du MgSO4, filtrées et concentrées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par gradient du Me0H dans le DCM de 0% à 5% pour donner 4,65 g de 1- ethy1-342-fluoro-4-(4,4, 5, 5-tetramethy141, 3,2]dioxaborolan-2-y1)-pheny1]-urea. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 309 ; Tr = 4,11 min Etape 3.7 : (qui correspond à l'étape n)) 1-Ethy1-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea Dans un tube micro-onde de 20 ml, on place 420 mg (0,89 mmole) du composé décrit dans l'étape 3.5 dans 10 ml de dioxane. On ajoute successivement 276 mg (0,89 mmole) du composé décrit dans l'étape 3.6, 380 mg de phosphate de potassium tribasique (1,79 mmoles) et 0,5 ml d'eau. La solution est dégazé à l'argon avant d'ajouter 63 mg de bis(triphenylphosphine)palladium (Il) chloride (0,09 mmole). Le tube est chauffé à 100°C pendant 20 min dans un appareil à micro-onde Biotage. Le milieu réactionnel est dilué dans du DCM, lavé 2 fois à l'eau et 1 fois à la saumure. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par gradient d'un mélange 5/1 d'acétate d'éthyle/MeOH dans le DCM de 0% à 30%. Le produit est repris dans Et20 puis filtré pour donner 222 mg de 1-ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4- yI)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}- urea. LC/MS (méthode A) : M+H+ = 501 ; Tr = 1,02 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,42 (m, 1H) ; 8,15 (dd, 1H) ; 7,34 (dd, 1H) ; 7,24 (dd, 1H) ; 6,66 (q, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 4,32 (m, 1H) ; 3,91 (m, 1H) ; 3,72-3,67 (m, 3H) ; 3,59-3,37 (m, 4H) ; 3,21-3,09 (m, 3H) ; 1,35 (s, 6H) ; 1,21 (d, 3H) ; 1,15 (t, 3H) ; 1,07 (t, 3H) Exemple 4 : Synthèse de 1-{448,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(S)-1- pyrrolidin-2-ylmethy1-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2- fluoro-pheny1}-3-ethyl-urea Etape 4.1 : (préparation d'un composé de formule (XI)) (S)-2-[(2-Hydroxy-2-methyl-propylamino)-methyI]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tertbutyl ester boc HO,CN/ekle H On place 4,34 g de 1-amino-2-methyl-propan-2-ol (48,68 mmoles) dans 50 ml de Me0H. On ajoute goutte à goutte successivement 2,79 ml d'acide acétique (48,68 mmoles) puis 4,72 ml de N-boc-L-prolinal (24,34 mmoles), préalablement dilué dans 20 ml de Me0H. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 30 min puis 3,22 g de cyanoborohydrure de sodium (48,68 mmoles) sont ajoutés par portions. Après 18h00 d'agitation à température ambiante, le milieu est versé dans 400 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 150 ml de DCM. Les phases organiques sont combinées, lavées par 200 ml d'eau, 200 ml de saumure, séchées sur du MgSO4, filtrées et évaporées. On obtient 7,19 g de (S)-2-[(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-methyl]-pyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 273 ; Tr = 2,55 min Etape 4.2 : (qui correspond à l'étape a)) (S)-2-{[(4,6-Dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbony1)- (2-hydroxy-2-methyl5 propy1)-amino]-methy1}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Cl O N N boc N OH On place 6,63 g (24,34 mmoles) du composé décrit dans l'étape 4.1 dans 17 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est refroidit par un bain de carboglace dans l'acétone à -70°C auquel on ajoute goutte à goutte successivement 10,18 ml de 10 triéthylamine (73,02 mmoles) et 6,46 g de 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5- carbonyl chloride (25,08 mmoles) préalablement dissous dans 50 ml de THF. Après 3h00 d'agitation à -70°C, le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacée puis extrait par 4 fois avec 150 ml de DCM. Les phases organiques sont combinées, lavées avec 200 ml d'eau puis avec 200 ml de saumure. La phase organique est séchée sur du 15 Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane de 6% à 60% pour donner 10,56 g de (S)-2- {[(4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbony1)- (2-hydroxy-2-methyl-propy1)- amino]-methy1}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 493 ; Tr = 4,57 min 20 Etape 4.3 : (qui correspond à l'étape b)) (S)-2-(4-Chloro-8,8-dimethy1-2-methylsulfany1-5-oxo-7, 8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-6-ylmethyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester N On place 10,56 g (21,40 mmoles) du composé décrit dans l'étape 4.2 dans 107 25 ml de DMSO. 3,55 ml de DBU (23,54 mmoles) sont ajoutés goutte à goutte et le CI 0 boc N mélange réactionnel est placé sous agitation à 55°C pendant 5h00. Puis, le milieu est versé dans l'eau et extrait au DCM. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur du MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 5% à 50% pour donner 3,55 g de (S)-2-(4-chloro-8,8-dimethy1-2-methylsulfany1-5-oxo-7, 8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzocyclohepten-6-ylmethyl) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 457 ; Tr = 4,47 min Etape 4.4 : (qui correspond à l'étape o)) (S)-2-{444-(3-Ethyl-ureido)-3-fluoro-pheny1]-8, 8-dimethy1-2-methylsulfany1-5-oxo-7,8- 10 dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-ylmethyI}-pyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester Dans un tube micro-onde de 20 ml, on place 1 g de (2,19 mmoles) du composé décrit dans l'étape 4.3 dans 10 ml de dioxane. On ajoute sucessivement 809 mg (2,63 15 mmoles) de 1-ethy1-3[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethy141,3,2] dioxaborolan-2-y1)-pheny1]- urea et 6,02 ml d'une solution 2N de Na2CO3 (12,04 mmoles). La solution est dégazée à l'argon avant d'ajouter 126 mg de palladiumtetrakis triphenylphosphine (109,41 pmoles). Le tube est chauffé à 110°C pendant 30 min dans un appareil à micro-onde Biotage. Le milieu est versé dans 300 ml d'eau et extrait 2 fois par 300 ml d'acétate d'éthyle. Les 20 phases organiques sont combinées, lavées à l'eau puis à la saumure, séchées sur du MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 7% à 70% pour donner 1,9 g de (S)-2-{444-(3-ethyl-ureido)-341 uoro-phenyl]-8, 8-dimethyl-2-methylsulfanyl-5-oxo-7, 8- dihydro-5H-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-6-ylmethy1}-pyrrolidine-1-carboxyl ic 25 acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 603 ; Tr = 4,42 min Etape 4.5 : (qui correspond à l'étape p)) (S)-2-{444-(3-Ethyl-ureido)-3-fluoro-pheny1]-2-methanesulfony1-8, 8-dimethyl-5-oxo7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-6-ylmethy1}-pyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester On place 1,9 g (3,15 mmoles) du composé décrit dans l'étape 4.4 et 3,9 g de monoperoxyphtalate de magnesium hexahydraté (6,3 mmoles) dans 25 ml d'un mélange 3/2 d'acétonitrile/EtOH. Après 3h00 sous agitation à température ambiante, le milieu est versé dans l'eau, extrait par 3 fois par du DCM. Les phases organiques sont combinées, lavées à l'eau puis avec de la saumure, séchées sur du MgSO4, filtrées et évaporées. On obtient 2,5 g de (S)-2-{444-(3-ethyl-ureido)-3-fluoro-pheny1]-2- methanesulfony1-8,8-dimethyl-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza- benzocyclohepten-6-ylmethyI}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 635 ; Tr = 4,08 min Etape 4.6 : (qui correspond à l'étape q)) (S)-24444-(3-Ethyl-ureido)-3-fluoro-pheny1]-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-6- ylmethyn-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Dans 2 tubes micro-onde de 20 ml, on place respectivement la moitié de 1,93 g (3,04 mmoles) du composé décrit dans l'étape 4.5 dans la moitié de 26 ml de DMSO. On ajoute successivement et respectivement la moitié de chaque quantité de réactifs des 1 g de chlorhydrate de 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane (6,35 mmoles) et 1,78 ml de 5 triéthylamine (12,68 mmoles). Les tubes sont chauffés 30 min à 80°C dans un appareil à micro-onde Biotage. Les milieux sont versés dans l'eau, extraits 3 fois au DCM. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées sur du MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient de Me0H dans le DCM variant de 1% à 10% pour donner 1,46 g de (S)-2-[4-[410 (3-ethyl-ureido)-3-fluoro-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1 ]oct-3-y1)-5- oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-ylmethy1] -pyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 668 ; Tr = 4,37min Etape 4.7 : (déprotection) 15 1-{4-[8,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(S) -1-pyrrolidin-2- ylmethy1-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uorophenyI}-3-ethyl-urea On place 1,17 g (1,75 mmoles) du composé décrit dans l'étape 4.6 dans 20 ml 20 de DCM. On ajoute 4 ml de TFA (51,92 mmoles) goutte à goutte. Après 30 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est dilué dans du DCM, lavé par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 puis par de la saumure. La phase organique est séchée sur du MgSO4, filtrée et évaporée pour donner 1,15 g de 1-{448,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(S)-1- 25 pyrrolidin-2-ylmethy1-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2- fluoro-pheny1}-3-ethyl-urea.
LC/MS (méthode A) : M+H+ = 568 ; Tr = 0,76 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,43 (m, 1H) ; 8,14 (dd, 1H) ; 7,43 (dd, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 6,64 (t, 1H) ; 4,41 (m, 2H) ; 4,29 (d, 2H) ; 3,75 (d, 2H) ; 3,69-3,43 (m, 3H) ; 3,21-3,12 (m, 4H) ; 3,17-3,08 (m, 2H) ; 1,95-1,69 (m, 8H) ; 1,51 (m, 1H) ; 1,39 (d, 6H) ; 5 1,11 (t, 3H) Exemple 5 : Synthèse de (S)-24444-(3-ethyl-ureido)-3-fluoro-phenyl]-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-6-ylmethyn-pyrrolidine-1-carboxylic acid ethyl ester 10 On place 400 mg (704,65 pmoles) de 1-{448,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(S) -1-pyrrolidin-2-ylmethy1-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-ethyl-urea dans 5 ml de DCM. On ajoute successivement 0.15 ml de triéthylamine (1,06 mmoles) et 5 mg de 4- 15 diméthylaminopyridine (40,93 pmoles). Le mélange réactionnel est refroidit par un bain de glace à 4°C et 89 pL de chloroformate d'éthyle (916,05 pmoles) sont ajoutés goutte à goutte. Le bain de glace est retiré et après 4h00 le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est extraite, lavée à l'eau, par de la saumure, séchée sur du MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu est 20 chromatographié sur gel de silice par un gradient d'un mélange 5/1 d'acétate d'éthyle/MeOH dans le DCM variant de 0% à 45%. Le solide obtenu est repris par de l' Et20 et filtré pour donner 310 mg de (S)-24444-(3-ethyl-ureido)-3-fluoro-pheny1]-8,8- dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-7, 8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzocyclohepten-6-ylmethyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid ethyl ester. 25 LC/MS (méthode A) : M+H+ = 640 ; Tr = 1,08 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,43 (m, 1H) ; 8,15 (m, 1H) ; 7,39 (dd, 2H) ; 7,30 (dd, 1H) ; 6,63 (q, 1H) ; 4,40 (m, 2H) ; 4,08-3,99 (m, 4H) ; 3,77-3,59 (m, 3H) ; 3,41-3,31 (m, 3H) ; 3,17-3,08 (m, 4H) ; 1,90-1,81 (m, 6H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,35 (d, 6H) ; 1,19 (t, 3H) ; 1,06 (t, 3H) Exemple 6 : Synthèse de 1-{446-((S)-1-acetyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-8,8-dimethyl-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-ethyl-urea 0 On place 400 mg (704,65 pmoles) de 1-{4-[8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(S)-1-pyrrolidin-2-ylmethy1-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3-ethyl-urea dans 5 ml de DCM. On ajoute successivement 0.19 ml de triéthylamine (1,41 mmoles) et 0,1 ml d'anhydride acétique (1,06 mmoles) goutte à goutte. Après 3h00 d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait 2 fois par du DCM. Les phases organiques sont combinées, lavées à l'eau, par de la saumure, séchées sur du MgSO4, filtrées et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'un mélange 5/1 d'acétate d'éthyle/MeOH dans le DCM variant de 0% à 45%. Le solide obtenu est repris par de l' Et20 et filtré pour donner 277 mg de 1-{4464(S)-1-acetyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4- y1]-2-fluoro-pheny1}-3-ethyl-urea. LC/MS (méthode A) : M+H+ = 610 ; Tr = 0,91 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,10-8,04 (m, 2H) ; 7,41-7,30 (m, 2H) ; 6,46 (m, 1H) ; 4,38 (m, 2H) ; 4,29-4,22 (m, 2H) ; 3,38 (m, 3H) ; 3,43 (m, 3H) ; 3,14-3,10 (m ,5H) ; 25 1,97-1,81 (m, 9H) ; 1,68 (m, 2H) ; 1,36 (d, 6H) ;1,08 (t, 3H) Exemple 7 : Synthèse de 34444-(3-ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6- yI]-propionic acid Etape 7.1 : (préparation d'un composé de formule (XI)) 3-(2-Hydroxy-2-methyl-propylamino)-propionic acid tert-butyl ester HO H N 0 On place 1g de 1-amino-methyl-propan-2-ol (11,22 mmoles) dans 10 ml de DMF.
On ajoute successivement goutte à goutte 1,58 ml de triéthylamine (11,22 mmoles) et 1,87 ml de tert-butyl-3-bromopropionate (11,22 mmoles) préalablement dilués dans 5 ml de DMF. Après 18h00 d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par gradient de Me0H dand le DCM variant de 0% à 20% pour donner 2 g de 3-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-propionic acid tert-butyl ester. Etape 7.2 : (qui correspond à l'étape a)) 3-[(4,6-Dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbony1)- (2-hydroxy-2-methylpropy1)-amino]-propionic acid tert-butyl ester CI 0 0 N OH On place 1 g (4,58 mmoles) du composé décrit dans l'étape 7.1 dans 5 ml de THF anhydre. 0,35 ml de triéthylamine (4,58 mmoles) sont ajoutés et le mélange est refroidit à -70°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On ajoute ensuite goutte à 5 goutte 1,18 g de 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbonyl chloride (4,58 mmoles) préalablement dilué dans 10 ml de THF anhydre. Après 2h00 d'agitation à 70°C, 10 ml d'eau sont ajoutés et le milieu réactionnel est extrait par du DCM. La phase organique est lavée à la saumure, séchée et concentrée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par gradient d'acétate d'éthyle dans le DCM variant de 10 0% à 10% pour donner 1,3 g de 3-[(4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbony1)- (2-hydroxy-2-methyl-propyl)-amino]-propionic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 438 ; Tr = 4,34 min Etape 7.3 : (qui correspond à l'étape b)) 3-(4-Chloro-8,8-dimethy1-2-methylsulfany1-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3, 6-triaza15 benzocyclohepten-6-yI)-propionic acid tert-butyl ester O CI 0 NNI) eNO---"Ç On place 800 mg de (1,82 mmoles) du composé décrit dans l'étape 7.2 dans 10 ml de DMSO. 0,3 ml de DBU (2,01 mmoles) sont ajoutés et le mélange réactionnel est placé sous agitation à 55°C pendant 2h00. Le milieu est versé dans l'eau et extrait à 20 l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur du MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'acétate d'éthyle dans le DCM variant de 0% à 10% pour donner 460 mg de 3-(4- chloro-8,8-dimethy1-2-methylsulfany1-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3, 6-triaza- benzocyclohepten-6-yI)-propionic acid tert-butyl ester. 25 LC/MS (méthode F) : M+H+ = 402m ; Tr = 4,32 min Etape 7.4 : (qui correspond à l'étape o)) 3-{444-(3-Ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-methylsulfany1-5-oxo-7, 8-dihydro-5H9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-yI}-propionic acid tert-butyl ester 0 HNN H O 0 N Dans un tube micro-onde de 20m1, on place 410 mg (1,02 mmoles) du composé décrit dans l'étape 7.3 dans 15 ml de dioxane. On ajoute sucessivement 350 mg (1,22 mmoles) de 1-ethy1-344-(4,4,5,5-tetramethy141,3,2]dioxaborolan-2-y1)-pheny1]-urea et 2,8 ml d'une solution 2N de Na2CO3 (5,61 mmoles). La solution est dégazée à l'argon avant d'ajouter 60 mg de palladiumtetrakis triphenylphosphine (51 pmoles). Le tube est chauffé à 110°C pendant 30 min dans un appareil à micro-onde Biotage. Le milieu est versé dans 75 ml d'eau et la solution est filtrée. Le solide est rincé à l'acétonitrile puis au pentane pour donner 500 mg de 3-{444-(3-ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2- methylsulfany1-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-6-y1}- propionic acid tert-butyl ester.
LC/MS (méthode F) : M+H+ = 603 ; Tr = 4,42 min Etape 7.5 : (qui correspond à l'étape p)) 3-{444-(3-Ethyl-ureido)-pheny1]-2-methanesulfony1-8,8-dimethyl-5-oxo-7, 8-dihydro5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-yI}-propionic acid tert-butyl ester 0 HNN H O 0 N S, N do N On place 450 mg (0,85 mmoles) du composé décrit dans l'étape 7.4 et 1,05 g de monoperoxyphtalate de magnesium hexahydraté (1,7 mmoles) dans 6 ml d'un mélange 2/1 d'acétonitrile/EtOH. Après 18h00 sous agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés. Le résidu est repris avec 20 ml d'eau. Le produit obtenu est filtré et rincé avec de l'acétonitrile, du pentane puis de l' Et20 pour donner 410 mg de 3- {444-(3-ethyl-ureido)-pheny1]-2-methanesulfony1-8,8-dimethyl-5-oxo-7, 8-dihydro-5H-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-y1}-propionic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 562 ; Tr = 3,81min Etape 7.6 : (qui correspond à l'étape q)) 34444-(3-Ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5- oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-y1]-propionic acid tertbutyl ester Dans un tube micro-onde de 20 ml, on place 410 mg (0,73 mmole) du composé décrit dans l'étape 7.5 dans 10 ml de DMSO. On ajoute successivement 345 mg de chlorhydrate de 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane (2,19 mmoles) et 0,6 ml de triéthylamine (4,38 mmoles). Le tube est chauffé 45 min à 80°C dans un appareil à micro-onde Biotage. Le milieu est versé dans l'eau, extrait 2 fois au DCM. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées sur du MgSO4, filtrées et évaporées. Le solide est rincé par de l'acétonitrile et par du pentane pour donner 420 mg de 34444-(3-ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3- y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-y1] -propionic acid tertbutyl ester. LC/MS (méthode A) : M+H+ = 595 ; Tr = 1,14 min Etape 7.7 : (déprotection)) 3-[444-(3-Ethyl-ureido)-phenyl]-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5- oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-yI]-propionic acid On place 300 mg (0.5 mmole) du composé décrit dans l'étape 7.6 dans 5 ml de 5 DCM. 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxane (2 mmoles) est ajouté lentement au milieu. Après 3h00 d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient du Me0H contenant 10% d'amoniaque dans le DCM variant de 0% à 10%. On obtient 130 mg de 34444-(3-ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5-oxo10 7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-yI]-propionic acid. LC/MS (méthode A) : M+H+ = 539 ; Tr = 0,86 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 9,48 (m, 1H) ; 8,53 (m, 1H) ; 7,45-7,35 (m, 4H) ; 6,15 (t, 1H) ; 4,38 (m, 2H) ; 4,26 (m, 2H) ; 3,75-3,63 (m, 4H) ; 3,15-3,03 (m, 4H) ; 2,55 (t, 2H) ; 1,81 (m, 2H) ; 1,66 (m, 2H) ; 1,35 (s, 6H) ; 1,06 (t, 3H) 15 Exemple 8 : Synthèse de 34444-(3-ethyl-ureido)-phenyl]-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6- yI]-N,N-dimethyl-propionamide On place 70 mg (0,13 mmole) de 34444-(3-ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3, 6-triaza- benzocyclohepten-6-y1]-propionic acid dans 3 ml de DCM. On ajoute successivement 5 sous agitation 0,66 ml de DIEA (0,39 mmole), 12 mg de chlorhydrate de diméthylamine (0,14 mmole), 21 mg d'hydroxybenzotriazole (0,14 mmole) et 27 mg de chlorhydrate de 1-ethy1-3-(dimethylaminopropyl) carbodiimide (0,14 mmole). Après 3 jours d'agitation à température ambiante, le DCM est évaporé. Le résidu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en 10 NaHCO3 puis par de la saumure, séchée sur du MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est repris par de l'acétonitrile, filtré et rincé au pentane pour donner 34 mg de 3- [444-(3-ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5-oxo7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-yI]-N, N-dimethyl-propionam ide. LC/MS (méthode A) : M+H+ = 566 ; Tr = 0,86 min 15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,64 (m, 1H) ; 7,38 (m, 4H) ; 6,15 (t, 1H) ; 4,40 (m, 2H) ; 4,23 (m, 2H) ; 3,72 (s, 2H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,15-3,05 (m, 4H) ; 3,01 (s, 3H) ; 2,88 (s, 3H) ; 2,68 (m, 2H) ; 1,81 (m, 2H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,34 (s, 6H) ; 1,05 (t, 3H) Exemple 9 : Synthèse de 1-ethy1-3-{446-(3-hydroxy-propy1)-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza20 bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea On place 13 mg d'hydrure aluminium lithium (0,34 mmole) dans 5 ml de THF anhydre. On ajoute goutte à goutte une solution contenant 90 mg (0,17 mmole) de 344- [4-(3-ethyl-ureido)-pheny1]-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5-oxo-7,8- 5 dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-6-yl]-propionic acid dans 10 ml de THF. Le mélange réactionnel est chauffé à 66°C pendant 18h00. 72 mg d'hydrure aluminium lithium (1.89 mmoles) sont ajoutés et le mélange est encore chauffé à 66°C pendant 24h00. Le milieu est ensuite refroidit par un bain d'eau glacée à 4°C et basifié par une solution aqueuse saturée en Na2SO4. On ajoute de l'acétate d'éthyle et le mélange est 10 filtré sur célite, rincé par de l'acétate d'éthyle et concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient du Me0H contenant 10% d'amoniaque dans le DCM variant de 0% à 10%. Le solide est rincé par de l'acétonitrile puis du pentane pour donner 22 mg de 1-ethy1-3-{446-(3-hydroxy-propy1)-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza- 15 benzocyclohepten-4-yl]-phenyl}-urea. LC/MS (méthode A) : M+H+ = 525 ; Tr = 0,82 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,29 (m, 1H) ; 7,44-7,34 (m, 4H) ; 5,95 (t, 1H) ; 4,38 (m, 2H) ; 4,27 (d, 2H) ; 3,62 (s, 2H) ; 3,58-3,52 (m, 4H) ; 3,15-3,09 (m, 5H) ; 1,831,66 (m, 6H) ; 1,36 (s, 6H) ; 1,07 (t, 3H) 20 Exemple 10 : Synthèse de 1-ethy1-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)- 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-1,3, 6-triaza-benzocycloocten-4-A-pheny1}-urea O Etape10.1 : 3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2,2-dimethyl-propylamine TBDMSONH2 On place 2 g de 3-amino-2,2-dimethyl-propan-1-ol (19,39 mmoles) dans 40 ml de DCM. On ajoute 2,56 g d'imidazole (38,77 mmoles) et la solution est refroidit à +4°C à l'aide d'un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte 3,36 ml de tertbutyl(chloro)dimethylsilane (19,39 mmoles). Le milieu est agité 30 min à +4°C puis le bain de glace est retiré et le mélange est agité à température ambiante pendant 18h00.
Le milieu est ensuite lavé à l'eau puis par de la saumure. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée pour donner 4,02 g de 3-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-2,2-dimethyl-propylami ne. Etape 10.2: (préparation d'un composé de formule (XI) dont la fonction hydroxyle est protégée [3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2,2-dimethyl-propyI]-ethyl-amine TBDMSO/H On place 4,02 g (18,49 mmoles) du composé décrit dans l'étape 10.1 dans 40 ml de THF. 0,81 g d'hydrure de sodium (20,34 mmoles) est ajouté par portion. Après 30 min, on ajoute 1,63 ml de iodoethane (20,34 mmoles) et le mélange est chauffé à 55°C pendant 18h00. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de la saumure, séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée pour donner 4,47 g de [3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2,2-dimethyl- propyq-ethyl-amine. Etape 10.3: (qui correspond à l'étape a), avec la fonction hydroxyle protégée) 4,6-Dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid [3-(tert-butyl-dimethylsi lanyloxy)-2,2-dimethyl-propy1]-ethyl-am ide Cl O NN OTBDMS On place 4,47 g (18,21 mmoles) du composé décrit dans l'étape 10.2 dans 400 ml de THF. 7,57 ml de triéthylamine (5,53 mmoles) sont ajoutés et le mélange est refroidit à -70°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On ajoute ensuite goutte à goutte 4,69 g de 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbonyl chloride (18,21 mmoles) préalablement dilués dans 20 ml de THF anhydre. Après 4h d'agitation à 70°C, on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et le milieu réactionnel est extrait par de l'acétate d'éthyle, séché par du Na2SO4 et concentré à sec. Le résidu est repris par de l'acétonitrile et filtré. Le filtrat est évaporé pour donner 4,1 g de 4,6- dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid [3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- 2,2-dimethyl-propyl]-ethyl-amide. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 466 ; Tr = 5,77 min Etape 10.4: (déprotection de la fonction alcool) 4,6-Dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl-(3-hydroxy-2,2- dimethyl-propy1)-amide Cl O NN OH On place 4,1 g (8,79 mmoles) du composé décrit dans l'étape 10.3 dans 40 ml de Me0H. 1,83 ml d'acide chlorhydrique 12N (21,98 mmoles) sont ajoutés. Après 18h00, le Me0H est évaporé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée, concentrée pour donner 3,1 g de 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyI)-amide. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 352 ; Tr = 4,08 min Etape 10.5: (qui correspond à l'étape b)) 4-Chloro-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-methylsulfanyl-6,7,8, 9-tetrahydro-10-oxa-1,3,6- triaza-benzocycloocten-5-one CI 0 N N\ e\c) /\ On place 2,95 g (8,37 mmoles) du composé décrit dans l'étape 10.4 dans 55 ml de DMSO sous agitation. 1,38 ml de DBU (9,21 mmoles) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 3h00 à 55°C puis on ajoute 40 ml d'eau glacée. Le milieu extrait est par de l'acétate d'éthyle, lavé à la saumure, séché sur du Na2SO4 puis filtré. La solution est évaporée à sec. Le résidu est ensuite chromatographié sur gel de silice avec un gradient d'acétate d'éthyle dans le DCM variant de 0% à 10%. On obtient 1,18 g de 4- chloro-6-ethy1-8, 8-dimethyl-2-methylsulfanyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-10-oxa-1, 3,6-triazabenzocycloocten-5-one. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 316 ; Tr = 3,91 min Etape 10.6: (qui correspond à l'étape o)) 1-Ethy1-344-(6-ethy1-8,8-dimethy1-2-methylsulfanyl-5-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-10- oxa-1,3,6-triaza-benzocycloocten-4-y1)-pheny1]-urea 0 Dans un tube micro-onde de 20 ml, on place 0,3 g (0,95 mmole) du composé décrit dans l'étape 10.5 dans 8 ml de dioxane. On ajoute sucessivement 330 mg de (1,14 mmoles) de 1-ethy1-344-(4,4,5,5-tetramethy141,3,2]dioxaborolan-2-y1)-pheny1]-urea et 2,61 ml d'une solution 2N de Na2CO3 (5,22 mmoles). La solution est dégazée à l'argon avant d'ajouter 55 mg de palladiumtetrakis triphenylphosphine (50 pmoles). Le tube est chauffé à 110°C pendant 30 min dans un appareil à micro-onde Biotage. Le milieu est versé dans l'eau et filtré pour donner 330 mg de 1-ethyl-3-[4-(6-ethyl-8,8- dimethy1-2-methylsulfany1-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-1,3, 6-triazabenzocycloocten-4-y1)-pheny1]-urea. LC/MS (méthode F) : M+H+ = 444 ; Tr = 3,70 min Etape 10.7: (qui correspond à l'étape p)) 1-Ethy1-344-(6-ethyl-2-methanesulfonyl-8,8-dimethyl-5-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-10- oxa-1,3,6-triaza-benzocycloocten-4-y1)-pheny1]-urea On place 0,292 g (0,66 mmole) du composé décrit dans l'étape 10.6 et 0,65 g de monoperoxyphtalate de magnesium hexahydraté (1,32 mmoles) dans 20 ml d'un mélange 2/1 d'acétonitrile/EtOH. Après 4h00 sous agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés. Le résidu est repris avec l'eau. Le produit obtenu est filtré et rincé 2 fois avec de l'eau pour donner 0,25 g de 1-ethy1-344-(6-ethy1-2-methanesulfonyl8, 8-d i m ethy1-5-oxo-6, 7,8, 9-tetrahydro-5 H-10-oxa-1, 3,6-triaza-benzocycl oocten-4-y1)- pheny1]-u rea.
LC/MS (méthode F) : M+H+ = 476 ; Tr = 3.34 min Etape 10.8: (qui correspond à l'étape q)) 1-Ethy1-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-1,3, 6-triaza-benzocycloocten-4-A-pheny1}-urea Dans un tube micro-onde de 20 ml, on place 410 mg (0,26 mmoles) du composé décrit dans l'étape 10.7 dans 7 ml de DMSO. On ajoute successivement 118 mg de chlorhydrate de 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane (0,79 mmole) et 0,22 ml de 5 triéthylamine (1,58 mmoles). Le tube est chauffé 1h30 à 100°C dans un appareil à micro-onde Biotage. Le milieu est versé dans l'eau, extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées sur du MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par gradient du Me0H contenant 10% d'ammoniaque dans le DCM pour donner 48 mg de 10 1-ethy1-3-{4[6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-5H-10-oxa-1,3,6-triaza-benzocycloocten-4-y1]-pheny1}-urea. LC/MS (méthode A) : M+H+ = 509 ; Tr = 0,96 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 8,60 (m, 1H) ; 7,36 (m, 4H) ; 6,13 (t, 1H) ; 4,393,92 (m, 5H) ; 3,72-3,62 (m, 2H) ; 3,14-3,03 (m, 5H) ; 2,93 (m, 1H) ; 1,81-1,61 (m, 5H) ; 15 1,1-1,03 (m, 9H) ; 0,93 (m, 3H) Exemple 11 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-methylurea 95 O Etape 11.1 : (qui correspond à l'étape c)) [4-(6-Ethy1-8,8-dimethyl-2-methylsulfany1-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1)-3-fluoro-pheny1]-carbamic acid tert-butyl ester 0 HN C)< On mélange 1,77 g (5.85 mmoles) de 4-chloro-6-ethy1-8,8-dimethy1-2- methylsulfany1-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one, 2,27 g (6.73 mmoles) de [3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethy141,3,2]dioxaborolan-2-y1)-pheny1]-carbamic acid tert-butyl ester et 14,63 ml d'une solution 2 M de Na2CO3 dans 35 ml dioxane avant de dégazer 5 fois à l'argon. On ajoute 339 mg (293 pmoles) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0), on redégaze 3 fois à l'argon et on chauffe à 90 °C pendant 2h30. On laisse refroidir. On verse dans l'eau. On filtre, on lave à l'eau, on dissout dans du DCM, on sèche, on concentre. On reprend dans l'Et20, on agite, on filtre, on sèche. On récupère 2.94 g de [4-(6-ethy1-8,8-dimethyl-2-methylsulfany1-5-oxo- 5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1)-3-fluoro-pheny1]-carbam ic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 477 ; Tr = 2 ,60 min Etape 11.2: (qui correspond à l'étape d)) [4-(6-Ethy1-2-methanesulfony1-8,8-dimethy1-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1)-3-fluoro-pheny1]-carbamic acid tert-butyl ester 0 HN C)< 2,79 g (5.85 mmoles) du composé décrit dans l'étape 11.1 sont mis en suspension dans 30 ml d'acétonitrile et 10 ml d'EtOH avant l'addition de 7,23 g de 5 monoperoxyphtalate de magnesium hexahydrate (11.70 mmoles). On chauffe à 60 °C pendant 2h00, on agite ensuite à température ambiante pendant la nuit. On rajoute 1 équivalent de monoperoxyphtalate de magnesium hexahydrate. On chauffe 2h00 à 60 °C. On laisse refroidir, on dilue avec de l'eau, on agite 10 min puis on filtre. On lave avec de l'eau, on dissout dans du DCM, on sèche, on concentre pour obtenir 3.05 g de 10 [4-(6-ethy1-2-methanesulfony1-8,8-dimethy1-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triazabenzocyclohepten-4-y1)-3-fluoro-pheny1] -carbamic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 509 ; Tr = 2,20 min Etape 11.3: (qui correspond à l'étape e)) {4-[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9- 15 oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1}-carbamic acid tert-butyl ester 0 HN 0< A 1,02 g (2.0 mmoles) de composé décrit dans l'étape 11.2 en suspension dans 5 ml de dioxane anhydre sous argon, on ajoute 2,02 g (20 mmoles) de (S)-3- methylmorpholine avant de chauffer à 95°C pendant 3h00. On laisse refroidir, on concentre en partie, on ajoute de l'eau puis on filtre. On reprend dans du DCM, on sèche, on concentre. Le solide obtenu (1 g) est utilisé sans purification dans l'étape suivante. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 530 ; Tr = 2,64 min Etape 11.4: (qui correspond à l'étape I)) 4-(4-Amino-2-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S) -3-methyl-morpholin-4-y1)-7,8- dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one Le composé décrit dans l'étape 11.3 est mis en suspension dans 5 ml de DCM et 500 pL d'eau. On ajoute 10 ml de TFA. On laisse réagir à température ambiante pendant 2h00. On concentre, on reprend dans un mélange DCM / eau et on basifie avec du K2003. On décante, on sèche, on concentre. Le solide est repris dans Et20.
On agite, on filtre, on sèche à l'air pour récupérer 690 mg de 4-(4-amino-2-fluoropheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morphol in-4-yI)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1, 3,6- triaza-benzocyclohepten-5-one. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 430 ; Tr = 2.04 min Etape 11.5: (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-methyl-urea 0 200 mg (466 pmoles) de composé décrit dans l'étape 11.4 sont mis en suspension dans 5 ml de dioxane anhydre sous argon. On chauffe le mélange pour dissoudre la suspension. On laisse refroidir et on ajoute 123 Ill (699 pmoles) de DIEA puis 368 Ill (699 pmoles) d'une solution 1,9 M de phosgène dans le toluène avant de chauffer à 50 °C pendant 30 min. On laisse refroidir avant d'ajouter 1,63 ml de méthylamine 2 M dans le THF (3.26 mmoles). On laisse réagir la nuit. On verse dans l'eau, on filtre. On dissout dans du DCM, on sèche sur Na2SO4 puis on concentre sous pression réduite. On reprend dans Et20, on agite, on filtre, on sèche pour obtenir 191 mg de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-methyl-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+= 487 ; Tr = 0,64 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.95 (s, 1H) ; 7.49 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.05 (d, 1H) ; 6.17 (s, 1H) ; 4.63 (s, 1H) ; 4.29 (d, 1H) ; 3.90 (dd, 1H) ; 3.70 (d, 1H) ; 3.57 (dd, 15 1H) ; 3.52 (s, 2H) ; 3.36-3.50 (bs, 3H) ; 3.18 (bs, 1H) ; 2.65 (d, 3H) ; 1.35 (d, 6H) ; 1.21 (d, 3H) ; 1.08 (t, 3H) Exemple 12 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yI]-3-fluoro-phenyl} -3-pyridin-4- 20 yl-urea (ce qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 0 mg (394 pmoles) de 4-(4-amino-2-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S)- 3-methyl-morphol in-4-yl)-7, 8-dihydro-6H-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one sont mis en suspension dans 4 ml dioxane anhydre sous argon. On ajoute 92 pl (524 5 pmoles) de DIEA puis 276 pl d'une solution 1,9 M de phosgène dans le toluène avant de chauffer à 50 °C pendant 30 min. On laisse refroidir avant d'ajouter 202 mg (2.10 mmoles) de 4-aminopyridine en solution dans 2 ml de DMF anhydre. On laisse réagir 3h00. On verse dans l'eau, on agite, on filtre, on lave à l'eau. On dissout dans du DCM, on filtre, on sèche sur Na2SO4, on concentre sous pression réduite. On reprend dans 10 Et20, on agite, on filtre. On dissout dans 5 ml de DCM avec un peu de Me0H, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle. On place au réfrigérateur puis on filtre le solide pour obtenir 146 mg de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1} -3-pyridin-4-yl- urea. 15 LC/MS (méthode C) : M+H+ = 550 ; Tr = 0,57 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.30 (s, 2H) ; 8.38 (d, 2H) ; 7.57 (t, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.17 (dd, 1H) ; 4.64 (s, 1H) ; 4.30 (d, 1H) ; 3.91 (dd, 1H) ; 3.71 (d, 1H) ; 3.58 (dd, 1H) ; 3.54 (s, 2H) ; 3.39-3.53 (m, 3H) ; 3.19 (dt, 1H) ; 1.36 (d, 6H) ; 1.22 (d, 3H) ; 1.09 (t, 3H) 20 Exemple 13 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -344- (4-methyl-piperazin-1-y1)-pheny1]-urea (ce qui correspond à l'étape m) (étapes m2-1) et m2-2)) 99 O HNN H 0 Mettre en solution 136,5 mg (460 pmoles) de trisphosgène dans 2 ml de DCM. Ajouter en une fois un mélange de 90.7 mg (460 pmoles) de 4-(4-methyl-piperazin-1-yI)- phenylamine et de 389 pl (2.76 mmoles) de triéthylamine dans 3 ml de DCM. Agiter 30 5 min à température ambiante. Additionner 100 mg (226.5 pmoles) de 4-(4-amino-3- fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -7,8-dihydro-6H9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one. Laisser réagir pendant 15h00 à température ambiante. Diluer la réaction dans 50 ml de DCM et laver la phase organique avec 2 fois 20 ml d'une solution de NaHCO3 saturée. Sècher la phase 10 organique avec du Na2SO4, filtrer, évaporer. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange Me0H / DCM (0/100, v/v) jusqu'à (10/90 v/v) pour donner 75 mg de poudre blanche. Relaver la poudre obtenue avec 2 ml de Me0H puis 2 ml d'acétate d'éthyle. Sècher. On récupère 68 mg de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yI)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza- 15 benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-344-(4-methyl-piperazin-1-y1) -pheny1]-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 659 ; Tr = 0,53 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.91 (1H) ; 8.67 (s, 1H) ; 8.19 (t, 1H) ; 7.42(d, 1H) ; 7.30 (t, 3H) ; 6.91 (d, 2H) ; 4.43 (s, 2H) ; 4.1-4.3 (bs, 2H) ; 3.70 (s, 2H) ; 3.4-3.6 (bs, 2H) ; 3.11 (d, 2H) ; 3.06 (t, 4H) ; 2.46 (t, 4H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.8-1.9 (bs, 2H) ; 1.6-1.7 (bs, 2H) 20 ; 1.36 (s, 6H) ; 1.17 (t, 3H) Exemple 14 : Synthèse de 1-{4[8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- phenyI}-3-ethyl-urea 1 O Etape 14.1 : (préparation d'un composé de formule (XI)) 2-Methy1-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)propan-2-ol H HON Mettre en solution 2,75 g de 1-amino-2-methyl-propan-2-ol dans 20 ml de Me0H. Ajouter 1.71 ml d'acide acétique glacial goutte à goutte sous athmosphère inerte. Ajouter 2 g de tetrahydro-pyran-4-one dans 10 ml de Me0H, agiter 30 min à température ambiante et ajouter 1.98 g de cyanoborohydrure de sodium. Agiter sous atmosphère inerte pendant 15h00. Verser le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de NaHCO3 saturée (100 ml). Agiter 30 min, extraire avec 4 fois 100m1 de DCM. Sècher la phase organique sur Na2SO4, filtrer, évaporer à froid. Evaporer le Me0H contenu dans la phase aqueuse et répéter 3 fois l'opération d'extraction, sèchage, filtration, évaporation. On récupère au total 2.8 g de 2-methyl-1-((tetrahydro2H-pyran-4-yl)amino)propan-2-ol.
Etape 14.2(qui correspond à l'étape a)) 4,6-Dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-hydroxy-2-methylpropy1)-(tetrahydro-pyran-4-y1)-amide Cl O OH Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.2 à partir de 2 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbonyl chloride et du composé décrit dans l'étape 14.1. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 395 ; Tr = 2,13 min Etape 14.3: (qui correspond à l'étape b)) 4-Chloro-8,8-dimethy1-2-methylsulfany1-6-(tetrahydro-pyran-4-y1)-7, 8-dihydro-6H-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one O CI 0 N N Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.3 à partir du composé décrit dans l'étape 14.2.
LC/MS (méthode E) : M+H+ = 360 ; Tr = 1,90 min Etape 14.4: (qui correspond à l'étape c)) {4-[8,8-Dimethy1-2-methylsulfany1-5-oxo-6-(tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid tert-butyl ester 0 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.4 à partir du composé décrit dans l'étape 14.3 et de [4-(4,4,5,5-tetramethy141,3,2]dioxaborolan-2-y1)- pheny1]-carbamic acid tert-butyl ester. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 515 ; Tr = 2,44 min Etape 14.5: (qui correspond à l'étape d)) {442-Methanesulfony1-8,8-dimethy1-5-oxo-6-(tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid tert- 3 butyl ester Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.5 à partir du composé décrit dans l'étape 14.4.
LC/MS (méthode E) : M+H+= 547 ; Tr = 2,03 min Etape 14.6: (qui correspond à l'étape e)) {4[8,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4- y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -carbamic acid tert-butyl ester Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.6 à partir du composé décrit dans l'étape 14.5 et de 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octane. LC/MS (méthode E) : M+H+= 580 ; Tr = 2,43 min Etape 14.7: (qui correspond à l'étape I)) 4-(4-Amino-pheny1)-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-6- (tetrahydropyran-4-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one 4 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1.7 à partir du composé décrit dans l'étape 14.6. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 480 ; Tr = 1,74 min Etape 14.8: (qui correspond à l'étape m) (étape m3-1)) {4-[8,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4- y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -carbamic acid phenyl ester Mettre 200 mg (417 pmoles) du composé décrit dans l'étape 14.7 en suspension dans le TH F, ajouter 152 pl (917.5 pmoles) de Dl EA puis ajouter 66 mg (417 pmoles) de phenyl chloroformate. Agiter à température ambiante pendant 10 min. Filtrer, rincer au Me0H, sècher le solide. On récupère 171 mg de {448,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-phenyl}-carbamic acid phenyl ester. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 600 ; Tr = 2,40 min Etape 14.9: (qui correspond à l'étape m) (étape m3-2)) 1-{4-[8,8-Dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-yn-pheny1}-3-ethyl- 0 HNO urea Dans un réacteur micro-onde, mettre 100 mg (166.8 pmoles) du composé décrit dans l'étape 14.8 en suspension dans 2 ml de DMF, ajouter 1 ml de solution d' 5 éthylamine 2M (2.0 mmoles) dans le THF. Chauffer dans un appareil à micro-onde Biotage pendant 1h00 à 100°C. Evaporer les solvants et l'éthylamine en excès. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange Me0H / DCM (0/100, v/v) jusqu'à (5/95 v/v) pour donner 66 mg de 1-{448,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- 10 triaza-benzocyclohepten-4-yl]-phenyl}-3-ethyl-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 551 ; Tr = 0,61 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.61 (s, 1H) ; 7.38 (dd, 4H) ; 6.14 (t, 1H) ; 4.41 (m, 4H) ; 4.0-4.3 (bs, 1H) ; 3.95 (dd, 2H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.38 (t, 2H) ; 3.09-3.14 (m, 4H) ; 1.85-1.94 (m, 2H) ; 1.78-1.84 (m, 2H) ; 1.60-1.70 (m, 4H) ; 1.34 (s, 6H) ; 1.07 (t, 3H) 15 Exemple 15 : (qui correspond à l'étape m) (étape m3-2)) Synthèse de 1-{4[8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-(5-methyl-isoxazol-3-y1)-urea 6 Dans un réacteur micro-onde, mettre 50 mg (83.38 pmol) de {448,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6, 7,8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid phenyl ester et ajouter 25 5 mg (0.25 mmoles) de 5-methyl-isoxazol-3-ylamine. Ajouter 2 ml de DMF et 1 ml de THF. Chauffer le réacteur dans un appareil à micro-onde Biotage pendant 30 min à 100°C. Ajouter 100 mg (1.0 mmole) de 5-methyl-isoxazol-3-ylamine, chauffer 2h00 à 110°C. Ajouter encore 300 mg (3 mmoles) de 5-methyl-isoxazol-3-ylamine et chauffer 2h00 à 110°C. Evaporer les solvants. Reprendre le résidu dans l'eau, filtrer les insolubles, laver 10 3 fois à l'eau, reprendre les insolubles dans Me0H/DCM, sécher. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange Me0H / DCM (0/100, v/v) jusqu'à (5/95 v/v) pour donner 6 mg de 1-{448,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo6- (tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-(5-methyl-isoxazol-3-y1)-urea. 15 LC/MS (méthode C) : M+H+ = 604 ; Tr = 0,68 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.52 (s, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 7.44 (dd, 4H) ; 6.55 (s, 1H) ; 4.41 (m, 4H) ; 4.0-4.3 (bs, 1H) ; 3.95 (dd, 2H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.38 (t, 2H) ; 3.11 (d, 2H) ; 2.36 (s, 3H) ; 1.85-1.94 (m, 2H) ; 1.78-1.84 (m, 2H) ; 1.60-1.70 (m, 4H) ; 1.36 (s, 6H) 20 Exemple 16 : (qui correspond à l'étape m) (étape m3-2)) Synthèse de 1-{4[8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6- (tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-(1-methy1-1H-pyrazol-3-y1)-urea 7 Dans un réacteur micro-onde, mettre 50 mg (83.4 pmoles) de {448,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6, 7,8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid phenyl ester et ajouter 25 5 mg (26 pmoles) de 1-methy1-1H-pyrazol-3-ylamine. Ajouter 1 ml de DM F et 2 ml de THF. Chauffer le réacteur dans un appareil à micro-onde Biotage pendant 30 min à 100°C. Ajouter 100 mg (100 pmoles) de 1-methy1-1H-pyrazol-3-ylamine, chauffer 2h00 à 110°C. Evaporer les solvants. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange Me0H / DCM (0/100 v/v) jusqu'à (5/95 v/v) pour donner un solide qui est 10 ensuite lavé à l'eau puis sèché. On récupère 23 mg de 1-{448,8-dimethy1-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-6-(tetrahydro-pyran-4-y1)-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3-(1-methyl-1H-pyrazol-3-y1) -urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 603 ; Tr = 0,63 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.12 (s, 1H) ; 8.93 (s, 1H) ; 7.54 (s, 1H) ; 7.44 (dd, 15 Exemple 17 : Synthèse de 1-ethy1-3-{546-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)- 20 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pyridin-2-y1}- urea 4H) ; 6.24 (s, 1H) ; 4.41 (m, 4H) ; 4.0-4.3 (bs, 1H) ; 3.95 (dd, 2H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.38 (t, 2H) ; 3.11 (d, 2H) ; 1.85-1.94 (m, 2H) ; 1.78-1.84 (m, 2H) ; 1.60-1.70 (m, 4H) ; 1.36 (s, 6H) 8 0 HNN H Etape 17.1 : (qui correspond à l'étape k)) 4-(6-Amino-pyridin-3-y1)-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3-y1)- 7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one NH2 Dans un tube micro-onde, 170 mg (353,83 pmoles) de trifluoro-methanesulfonic acid 6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1 ester et 90,16 mg (389,21 pmoles) de 5- (4,4,5,5-tetramethy141,3,2]dioxaborolan-2-y1)-pyridin-2-ylamine sont solubilisés dans 3 ml de dioxane. Ajouter 150,21 mg (707,66 pmoles) de tripotassium phosphate et 1 ml d'eau. Purger la solution à l'argon. Ajouter enfin 24,84 mg (35,38 pmoles) de bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride et chauffer dans un appareil à micro-onde Biotage pendant 15 min à 100°C. Le milieu réactionnel est dilué dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Le précipité présent dans la phase organique est filtré pour donner 120 mg de 4-(6-amino-pyridin-3- y1)-6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7, 8-dihydro-6H-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.08 (d, 1H) ; 7.58 (dd, 1H) ; 6.37-6.45 (m, 3H) ; 6.37-6.45 (m, 3H) ; 4.06-4.46 (bs, 4H) ; (bs, 4H) ; 3.42-3.68 (bs, 4H) ; 3.03-3.13 (bs, 2H) 20 ; 1.73-1.86 (bs, 2H) ; 1.60-1.69 (bs, 2H) ; 1.33 (bs, 6H) ; 1.14 (t, 3H) 9 Etape 17.2: (qui correspond à l'étape m) (étapes m3-1) et m3-2)) 1-Ethy1-3-{546-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -pyridin-2-y1}-urea 0 HN H Dans un tube micro-onde, additionner 100 mg (235,57 pmoles) du composé décrit dans l'étape 17.1, 30,52 pl (235,57 pmoles) de phenylchoroformate et 90,52 pl (518,26 pmoles) de DIEA dans 2.5 ml de THF. Agiter pendant 30 min à température ambiante. Ajouter 235,57 pl (471,15 pmoles) d'éthylamine 2N dans le THF et chauffer pendant 1h00 à 100°C dans un appareil à micro-onde Biotage. Evaporer le milieu réactionnel sous pression réduite. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (95/5 v/v) pour donner 56 mg de 1- ethy1-3-{546-ethy1-8,8-d im ethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3-yI)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pyridin-2-y1}-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 496 ; Tr = 0,59 min RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.39 (s, 1H) ; 8.34 (d, 1H) ; 7.92 (bs, 1H) ; 7.79 (dd, 1H) ; 7.41 (d, 1H) ; 4.05-4.46 (bs, 4H) ; 3.69 (bs, 2H) ; 3.51 (bs, 2H) ; 3.20 (m, 2H) ; 3.10 (bs, 2H) ; 1.82 (bs, 2H) ; 1.65 (bs, 2 H) ; 1.35 (bs, 6 H) ; 1.05-1.18 (m, 6 H) Exemple 18 : Synthèse de 1-(3-difluoromethoxy-pheny1)-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza20 bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea (ce qui correspond à l'étape m) (étapes m4-1) et m4-2)) Dans un tube micro-onde, additionner 96,84 mg de 3-difluoromethoxyphenylamine (590,31 pmoles), 206,20 pl de DIEA (1,18 mmoles) et 30,81 pl de phenylchoroformate (237,83 pmoles) dans 4 ml de TH F. Agiter à température ambiante 5 pendant 20 min. Ajouter 250 mg de 4-(4-amino-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one (590.31pmoles) et chauffer pendant 1h00 à 120°C dans un appareil à micro-onde Biotage. Evaporer le milieu réactionnel sous pression réduite. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (98/2 10 v/v) pour obtenir 180 mg de 1-(3-difluoromethoxy-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8- oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza- benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 609 ; Tr = 0,81 min RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.23 (bs, 2H) ; 7.44-7.52 (bs, 5H) ; 7.27-7.36 (m, 15 1H) ; 6.92-7.25 (m, 2H) ; 6.73-6.81 (m, 1H) ; 4.41 (bs, 2H) ; 3.95-4.36 (bs, 2H) ; 3.67 (s, 2H) ; 3.37-3.63 (bs, 2H) ; 3.10 (m, 2H) ; 1.82 (bs, 2H) ; 1.65 (bs, 2H) ; 1.35 (bs, 6H) ; 1.15 (t, 3H) Exemple 19 : (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) Synthèse de 1-(2,4-difluoro-pheny1)-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza20 bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea A une solution de 350,35mg (1,18 mmoles) de triphosgène dans 6 ml de DCM, ajouter en une seule fois une suspension de 500 mg (1,18 mmoles) de 4-(4-amino-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa- 1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one et 987,33 pl (7,08 mmoles) de triéthylamine dans 6 ml de DCM. Agiter 20 min à température ambiante. Ajouter 607,12 pl (5,90 mmoles) de 2,4-difluoroaniline. Filtrer le précipité obtenu, rincer 2 fois au Me0H et sécher sous pression réduite pour obtenir 575 mg de 1-(2,4-difluoro-pheny1)-3-{446-ethy1-8,8- d i m ethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-yl]-phenyl}-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 579 ; Tr = 0.80 min RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.22 (bs, 1H) ; 8.56 (bs, 1H) ; 8.08 (dt, 1H) ; 7.427.52 (m, 4H) ; 7.33 (m, 1H) ; 7.06 (m, 1H) ; 4.41 (bs, 2H) ; 4.11 (q, 2H) ; 3.67 (bs, 2H) ; 3.40-3.62 (bs, 2H) ; 3.10 (bs, 2H) ; 1.82 (bs, 2H) ; 1.65 (bs, 2H) ; 1.35 (bs, 6H) ; 1.15 (t, 15 3H) Exemple 20 : (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -carbamic acid (S)-2-hydroxy-propyl ester 2 0 ,OH HN On agite à température ambiante pendant 30 min un mélange de 134,43 mg (0,45 mmole) de triphosgène, 200 mg (0,45 mmole) de 4-(4-amino-3-fluoro-pheny1)-6- ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7, 8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6- 5 triaza-benzocyclohepten-5-one, 275,04 mg (2,72 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de DCM. On rajoute 134 mg (1,81 mmoles) de (S)-propane-1,2-diol et on agite 2h00 à température ambiante. On hydrolyse avec 5 ml d'eau, puis on évapore sous pression réduite. On précipite le produit par addition d'acétate d'éthyle / eau. On filtre et on sèche sous vide pour obtenir 120 mg {4-[6-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct10 3-yI)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocycl ohepten-4-y1]-241 uorophenyI}-carbamic acid (S)-2-hydroxy-propyl ester. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 544 ; Tr = 0.64 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,45 (bs, 1H) ; 7,7 (t, 1H) ; 7,32 (t, 2H) ; 4,8 (d, 1H) ; 4,42 (bs, 2H) ; 4,3 (m, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,87 (m, 1H) ; 3,7 (bs ,2H) ; 3,5 (bs, 2H) ; 15 3,09 (bs, 1H) ; 1,82 (bs, 1H) ; 1,66 (bs, 1H) ; 1,35 (bs, 6H) ; 1,12 (t, 3H) ; 1,1 (t,3H) Exemple 21 : (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) Synthèse de 1-(4-methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 3 HN N N H N Ajouter 210 mg (0.51 mmoles) de 4-(4-amino-pheny1)-6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-5-one et 314.5 mg (3 mmoles) de triéthylamine dans 3 ml de DCM. Ce mélange est ensuite 5 additionné sous azote à une solution contenant 152.2 mg (0.51 mmole) de triphosgène dans 3 ml de DCM. Agiter à température ambiante durant 30 min, puis ajouter 268.1 mg (2 mmoles) de 2-amino-4-methoxypyridine. Agiter 2h00 à température ambiante, extraire au DCM, laver une fois à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI, sécher la phase organique sur Na2SO4. Filtrer, évaporer le filtrat sous pression réduite. 10 Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (100/4 v/v). Le solide obtenu est ensuite repris dans un mélange DCM / Me0H / pentane, filtré, séché, pour obtenir 85 mg de 1-(4-methoxy-pyridin-2-y1)- 3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea. 15 LC/MS (méthode C) : M+H+ = 560 ; Tr = 0,55 min RMN 1H (600 MHz,DMSO-d6) 6 ppm 9.42 (s, 1H) ; 8.11 (d, 1H) ; 7.50-7.54 (m, 4H) ; 7.10 (s, 1H) ; 6.64 (d, 1H) ; 4.41 (s, 2H) ; 4.10-4.40 (bs, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.70 (s, 2H) ; 3.07-3.13 (m, 5H) ; 1.80-1.84 (m, 2H) ; 1.62-1.68 (m, 2H) ; 1.35 (s, 6H) Exemple 22 : 20 Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -346- (1-methyl-piperidin-4-yloxy)-pyridin-3-y1]-urea 0 4 O Etape 22.1 : 2-(1-Methyl-piperidin-4-yloxy)-5-nitro-pyridine 02N Mettre sous azote 557 mg de NaH (14 mmoles) en suspension dans 10 ml de THF. Refroidir à 0°C et ajouter goutte à goutte une solution de 1.5 g (9.3 mmoles) de 2- chloro-5-nitropyridine et 1.28 g (11.1 mmoles) de 4-hydroxy-1-methyIpiperidine dans 15 ml de THF. Le mélange réactionnel est porté au reflux durant 4h00. Après avoir hydrolysé l'excès de NaH, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Il est ensuite séché sur Na2SO4, filtré, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (100/4 v/v) pour obtenir 1.1 g de 2-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-5- nitro-pyridi ne.
LC/MS (méthode E) : M+H+ = 238 ; Tr = 0,79 min Etape 22.2 : 6-(1-Methyl-piperidin-4-yloxy)-pyridin-3-ylamine H2N Dissoudre 1.05 g du composé obtenu à l'étape 20.1 dans 90 ml de Me0H puis 20 hydrogéner à pression atmosphérique à 35 °C sur Pd/C 10%. Le milieu est filtré puis évaporé sous pression réduite pour obtenir 860 mg de 6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)- pyridin-3-ylamine. Etape 22.3: (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- 5 tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- [6-(1- methyl-piperidin-4-yloxy)-pyridin-3-y1]-urea o HN Ajouter 130 mg (0.29 mmoles) de 4-(4-amino-3-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8- dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza- benzocyclohepten-5-one et 180.6 mg (1.8 mmoles) de triéthylamine dans 3 ml de DCM. Ce mélange est ensuite additionné sous azote à une solution contenant 87.4 mg (0.29 mmole) de triphosgène dans 3 ml de DCM. Agiter à température ambiante durant 30 min puis ajouter 244.1 mg (1.18 mmoles) du composé décrit dans l'étape 21.2. Agiter 2h00 à température ambiante. Extraire au DCM, laver une fois à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI, sécher la phase organique sur Na2SO4. Filtrer et évaporer le filtrat sous pression réduite. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (100/20 v/v). Le solide obtenu est ensuite repris dans un mélange DCM / pentane, filtré puis séché, pour obtenir 90 mg de 14446- ethy1-8,8-dim ethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3-yI)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa- 1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-241 uoro-pheny1}-346-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)- pyridin-3-yI]-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 675; Tr = 0,53 min RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,03 (s, 1H) ; 8,80 (d, 1H) ; 8,15 (d, 1H) ; 8,13 (t, 1H) ; (dd, 1H) ; 7,84 ; 7,40 (dd, 1H) ; 7,29 (dd,1H) ; 6,75 (d, 1H) ; 4,89 (m, 1H) ; (m, 4H) ; 25 4,02-4,47 ; 3,68 (s, 2H) ; 3,53 (bs, 2H) ; 3,08 (m, 2H) ; 2,63 (m, 2H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,12 (m, 2H) ; 1,93 (m, 2H) ; 1,81 (m, 2H) ; 1,65 (m, 4H) ; 1,34 (s, 6H) ; 1,14 (t, 3H) 6 Exemple 23 : Synthèse de 1 -[4-(4-dimethylam ino-piperidine-1 -carbonyI)-pheny1]-3-{4-[6-ethyl-8,8- dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea (ce qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et 5 m1-2)) 0 Chauffer à 50°C pendant 30 min 130 mg (316 pmoles) de 4-(4-amino-phenyI)-6- ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morphol in-4-yI)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza- benzocyclohepten-5-one en suspension dans 3 ml de dioxane en présence de 233 pl 10 d'une solution 1.9 M de phosgène dans le toluène (442.3 mmoles) et de 75 pl (442.3 mmoles) de DIEA. Ajouter ensuite 391 mg (1.58 mmoles) de (4-amino-pheny1)-(4dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanone. Le milieu est laissé sous agitation pendant 16h00 à température ambiante. Evaporer le mélange sous pression réduite, reprendre le résidu à l'eau et extraire au DCM. La phase organique est lavée 2 fois à l'eau, séchée 15 sur MgSO4 puis filtrée. Evaporer le filtrat sous pression réduite puis chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (93/7 v/v). Le produit obtenu est dissous dans un minimum de DCM puis reprécipité à l'Et20 pour donner 61mg de 144-(4-dimethylamino-piperidine-1-carbony1)-pheny1]-3-{446-ethyl8, 8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morphol in-4-yl)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triaza- 20 benzocyclohepten-4-yl]-phenyl}-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 685 ; Tr = 0,52 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.94 (s, 2H) ; 7.51 (d, 2H) ; 7,48 (m, 4H) ; 7.34 (d, 25 2H) ; 4.66 (m, 1H) ; 4.35 (m, 2H) ; 3.91 (m, 1H) ; 3.71 (m, 1H) ; 3.67 (m, 2H) ; 3.57 (m, 1H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.42 (m, 1H) ; 3.19 (m, 1H) ; 2.89 (bs, 2H) ; 2.32 (m, 1H) ; 2.18 (s, 6H) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.33 (m, 8H) ; 1.22 (m, 3H) ; 1.16 (t, 3H) 7 Exemple 24 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-(2- hydroxy-2-methyl-propyI)-urea (ce qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 0 HN N OH H 0 N Chauffer à 50°C pendant 30 min 100 mg (226.5 pmoles) de 4-(4-amino-3-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one en suspension dans 2 ml de dioxane en présence de 179 pl d'une solution 1.9 M de phosgène (339.75 pmoles) dans le toluène et de 58 pl (339.5 pmoles) de DIEA. Ajouter ensuite 101 mg (1.13 mmoles) de de 2-hydroxy-2- methyl-propylamine dissous dans 1 ml de dioxane. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 16h00 à température ambiante avant d'être dilué à l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, puis à l'éther. Le solide obtenu est dissous dans un minimum de DCM puis reprécipité à l'éther pour donner 66 mg de 1-{446-ethy1-8,8- d im ethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3-yI)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-241 uoro-phenyl}-3-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 557; Tr = 0,62 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.66 ( s, 1H) ; 8.16 (t, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 6.80 (t, 1H) ; 4.49 (m, 1H) ; 4.41 (m, 2H) ; 4.2 (bs, 2H) ; 3.66 (m, 2H) ; 3.52 (bs, 20 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 1.65 (m, 2H) ; 1.34 (s, 6H) ; 1.14 (t, 3H) ; 1.09 (s, 6H) Exemple 25 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-pyrrolidin-25 1-yl-pyridin-2-yI)-urea Etape 25.1 : 2-Nitro-5-pyrrolidin-1-yl-pyridine CN -NNO2 Un mélange de 600 mg (2.93 mmoles) de 5-bromo-2-nitropyridine et de 1.05 g (14.63 mmoles) de pyrrolidine est chauffé dans un appareil à micro-onde Biotage pendant 1h00 à 120°C. Le milieu réactionnel est dilué à l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 2 fois à l'eau, séchée sur MgSO4 puis filtrée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite puis chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange heptane / acétate d'éthyle (100/0 v/v) jusqu'à (50/50 v/v) pour donner 410 mg de 2-nitro-5-pyrrolidin-1-yl-pyridine. Etape 25.2 : 5-Pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamine -N NH2 410 mg (2.12 mmoles) du produit obtenu à l'étape 25.1 sont hydrogénés en présence de Pd/C à 10% à pression atmosphérique à 35°C. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite pour donner 321 mg de 5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamine. 118 0 HNNN1 H 0 N 9 Etape 25.3: (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 1 -{446-Ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-pyrrolidin-1 -ylpyridin-2-yI)-urea 0 120 mg (223 pmoles) de 4-(4-amino-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one, 2,2,2- trifluoroacetic sait sont extraits en milieu carbonaté au DCM puis la base libre obtenue est chauffée dans le dioxane à 50°C pendant 30 min en présence de 177 pl d'une solution 1.9 M de phosgène (334.9 pmoles) dans le toluène et de 56 pl (893 pmoles) de DIEA. Ajouter ensuite 146 mg (893 pmoles) de 5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamine obtenue à l'étape 25.2 puis le milieu réactionnel est agité pendant 16h00 à température ambiante. Evaporer le milieu sous pression réduite, reprendre le résidu à l'eau et extraire au DCM. La phase organique est lavée 2 fois à l'eau, séchée sur MgSO4 puis filtrée. Evaporer le filtrat sous pression réduite puis chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (95/5 v/v) pour donner 68 mg de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yI)-urea.
LC/MS (méthode C) : M+H+ = 613 ; Tr = 0,63 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.42 (bs, 1H) ; 9.02 (bs, 1H) ; 7.64 (m, 1H) ; 7.44 (m, 4H) ; 7.39 (m, 1H) ; 7.05 (m, 1H) ; 4.30 (bs, 4H) ; 3.66 (s, 2H) ; 3.50 (bs, 2H) ; 3.22 (m , 4H) ; 3.10 (m, 2H) ; 1.95 (m, 4H) ; 1.82 (m, 2H) ; 1.66 (m, 2H) ; 1.35 (s, 6H) ; 1.16(t, 3H) Exemple 26 : 0 Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-methyl-pheny1} -3-isoxazol-3- yl-urea Etape 26.1 : (qui correspond à l'étape k)) {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-methyl-pheny1}-carbamic acid tert-butyl ester On chauffe dans un appareil à micro-onde Biotage à 100°C pendant 30 min un mélange de 1 g (2,13 mmoles) de trifluoro-methanesulfonic acid 6-ethy1-8,8-dimethy1-2- ((S)-3-methyl-morphol in-4-yl)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triaza- benzocyclohepten-4-yl ester, 711,35 mg (2,13 mmoles) de [2-methy1-4-(4,4,5,5- tetramethy141,3,2]dioxaborolan-2-y1)-pheny1]-carbamic acid tert-butyl ester, 906.25 mg (4,27 mmoles) de potassium phosphate tribasic, 149.83 mg (213.47 pmoles) de bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride dans 10 ml de dioxane et 3 ml d'eau. Le milieu réactionnel est dilué dans 250 ml d'acétate d'éthyle, filtré sur célite. La phase organique est séchée sur MgSO4. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 30 ml d'heptane, porté à reflux et filtré à chaud pour donner 1.24 g de {4- 1 [6-ethyl-8, 8-dimethyl-2-((S)-3-methyl-morphol in-4-yl)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-methyl-pheny1} -carbamic acid tert-butyl ester. Etape 26.2: (qui correspond à l'étape I)) 4-(4-Amino-3-methyl-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S) -3-methyl-morpholin-4-y1)- 5 7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one On agite pendant 45 min à température ambiante un mélange de 1,24 g (2,36 mmoles) du composé décrit à l'étape 26.1, 5 ml (64,90 mmoles) de TFA dans 15 ml de DCM. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite, repris dans une solution 10 de Na2CO3 à 10% et filtré. Le précipité est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / acétate d'éthyle (100/0 v/v) jusqu'à (95/5 v/v) pour donner 720 mg de 4-(4-amino-3-methyl-pheny1)-6-ethy1-8,8-dimethyl-2-((S)-3-methylmorphol in-4-yl)-7, 8-dihydro-6H-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-5-one. Etape 26.3: (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 15 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-methyl-pheny1} -3-isoxazol-3-yl-urea On ajoute sous argon 160.40 mg (540,51 pmoles) de triphosgène à un mélange 2 de 230 mg (540,51 pmoles) du composé décrit à l'étape 26.2, 452,02 pl (3,24 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de DCM. Le mélange est agité 45 min à température ambiante, puis on ajoute 199,67 pl (2,70 mmoles) d'isoxazol-3-ylamine. On agite pendant une nuit à température ambiante, puis on verse le milieu réactionnel dans l'eau.
On extrait au DCM, on lave avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / AcOEt (100/0 v/v) jusqu'à (95/5 v/v) pour donner 39 mg de 1-{4-[6-ethyl-8,8-dimethyl-2-((S)-3-methylmorphol in-4-yl)-5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydro-9-oxa-1, 3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yI]-2- methyl-phenyl}-3-isoxazol-3-yl-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 536 ; Tr = 0,70 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.03 (s, 1 H) ; 9.34 (s, 1H) ; 9.35 (s, 1H) ; 7.94 (m, 1H) ; 7.34-7.39 (m, 2H) ; 6.83 (d, 1H) ; 4.65 (s, 1H) ; 4.30-4.35 (m, 1H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 3.65-3.73 (m, 3H) ; 3.58 (dd, 1H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.40-3.44 (m, 1H) ; 3.16-3.22 (m, 1H) ; 15 2.26 (s, 3H) ; 1.36 (s, 6H) ; 1.22 (d, 3H) ; 1.16 (t, 3H) Exemple 27 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-((R)- 2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-urea (ce qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m120 2)) On agite à température ambiante pendant 30 min un mélange de 134,43 mg (0,45 mmoles) de triphosgène, 200 mg (0,45 mmoles) de 4-(4-amino-3-fluoro-pheny1)-6- ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7, 8-dihydro-6H-9-oxa-1,3,6- 25 triaza-benzocyclohepten-5-one, 275,04 mg (2,72 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de DCM. On ajoute ensuite 138,88 mg (1,81 mmoles) de (R)-2-amino-propan-1-ol et on 0 HN H 0 N 3 agite à température ambiante pendant 2h00. On hydrolyse avec 5 ml d'eau puis on évapore le solvant sous pression réduite. On précipite le produit par addition d'acétate d'éthyle / eau. On filtre et on évapore sous pression réduite pour obtenir 68 mg de 1-{4- [6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9- oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-34(R) -2-hydroxy-1-methylethyl)-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 544 ; Tr = 0,64 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,49 (bs, 1H) ; 8,16 (t, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 6,70 (d, 1H) ; 3,78 (t, 1H) ; 4,42 (bs, 4H) ; 3,70 (m,1H) ; 3,68 (s, 2H) ; 3,5 (bs, 2H) ; 10 3,37 (m,2H) ; 3,1 (bs, 2H) ; 1,72 (bs, 2H) ; 1,66 (bs, 2H) ; 1,35 (bs, 6H) ; 1,15 (t, 3H) ; 1,08 (d, 3H) Exemple 28 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (6-methoxy-15 pyrazin-2-yl)-urea 0 HNN f\JC) H Etape 28.1 : (préparation d'un composé de formule (CIII)) 1-(6-Methoxy-pyrazin-2-y1)-344-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2] dioxaborolan-2-y1)- pheny1]-urea 0 N 4 0 HNNN H On ajoute sous flux d'azote un mélange de 350 mg (1,60 mmoles) de 444,4,5,5- tetramethy141,3,2]dioxaborolan-2-y1)-phenylamine et 1,35 ml (9,59 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de DCM à une solution de 474,07mg (1,60 mmoles) de 5 triphosgène dans 30 ml de DCM. On agite 30 min à température ambiante puis on ajoute 1 g (7,99 mmoles) de 6-methoxypyrazin-2-amine. On agite 2h00 température ambiante. On ajoute de l'eau et on extrait au DCM. On sèche sur MgSO4 puis on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite puis on chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (96/4 v/v). On évapore 10 le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave 3 fois avec une solution d'acide chlorhydrique 1N puis avec une solution saturée de NaCI. On sèche sur MgSO4. On obtient 167 mg de 1-(6-methoxy-pyrazin-2-y1)-344- (4,4,5,5-tetramethy141,3,2]dioxaborolan-2-y1)-pheny1]-urea. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 371 ; Tr = 2,46 min 15 Etape 28.2: (qui correspond à l'étape n)) 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (6-methoxy-pyrazin2-y1)-urea 0 HNNNC) H 0 0 0 On chauffe dans un appareil à micro-onde Biotage à 100°C pendant 20 min un mélange de 167 mg (0.451 mmole) du composé décrit dans l'étape 28.1, 216 mg (0.451 mmole) de trifluoro-methanesulfonic acid 6-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yl 5 ester, 197 mg (0.902 mmole) de tripotassium phosphate, 32 mg (0.045 mmole) de bis(triphenylphosphine)palladium (Il) chloride dans 5 ml d'eau et 15 ml de dioxane. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite puis on chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (96/4 v/v). On reprend dans l'EtOH, puis on filtre sur filtre Millipore pour donner 85 mg de 1-{4-[610 ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yq-phenyl}-3- (6-methoxy-pyrazin-2-yl)-urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 575; Tr = 0,70 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.47 (s, 1H) 9.37 (s, 1H) ; 8.68 (s, 1H) ; 7.92 (s, 1H) ; 7.5 (m, 4H) ; 4.15-4.4 (bs, 4H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.65 (bs, 4H) ; 3.1 (d, 2H) ; 1.82 (bs, 15 2H) ; 1.65 (bs, 2H) ; 1.37 (s, 6H) ; 1.17 (t, 3H) Exemple 29 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -346- ((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea o N H N N 20 Etape 29.1 : (S)-3-Methyl-4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-morpholine 6 02N Un mélange de 1 g (6.18 mmoles) de 2-chloro-5-nitropyridine et de 1.31g (12.36 mmoles) de (S)-3-methylmorpholine est chauffé dans un appareil à micro-onde Biotage pendant 1h00 à 150°C. Le milieu réactionnel est repris dans du Me0H puis évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (95/5 v/v) pour donner 1.35g de (S)-3-methy1- 4-(5-nitro-pyridin-2-y1)-morpholine. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 224 ; Tr = 1,72 min Etape 29.2 : 6-((S)-3-Methyl-morpholin-4-yI)-pyridin-3-ylamine H2N 1.35 g (6 mmoles) du produit obtenu à l'étape 29.1 sont hydrogénés en présence de Pd/C à 10% à pression atmosphérique à 50°C. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite pour donner 1.17g de 6-((S)-3-Methyl-morpholin-4-yI)-pyridin-3- 15 ylamine. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 194 ; Tr = 0,45 min Etape 29.3: (qui correspond à l'étape m) (étapes m1-1) et m1-2)) 1-{4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-346- ((S)-3- 20 methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 7 /o NN/ HNN Ajouter 150 mg (0.34 mmole) de 4-(4-amino-3-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8- dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza- benzocyclohepten-5-one et 287,20 pl (2.04 mmoles) de triéthylamine dans 3 ml de 5 DCM. Ce mélange est ensuite additionné sous azote à une solution contenant 100 mg (0.34 mmole) de triphosgène dans 3 ml de DCM. Agiter à température ambiante pendant 30 min, puis ajouter ensuite 262.62 mg (1.36 mmoles) du composé de l'étape 29.2. Agiter 2h00 à température ambiante, puis extraire au DCM. Laver une fois à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Sécher la phase organique sur Na2SO4, filtrer, 10 évaporer le filtrat sous pression réduite. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (98/2 v/v). Le solide obtenu est ensuite lavé à deux reprises à l'EtOH puis repris dans un mélange acétate d'éthyle / pentane (10/90), filtré , séché, pour obtenir 72 mg de 1-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza- 15 benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3464(S)-3-methyl-morpholin-4-y1) -pyridin-3-y1]- urea. LC/MS (méthode C) : M+H+ = 661 ; Tr = 0,59 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.9 (s, 1H) ; 8.73 (s, 1H) ; 8.15 (m, 2H) ; 7.72 (dd, 1H) ; 7.4 (d,1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 6.75 (d, 1H) ; 4.4 (bs, 4H) ; 4.25 (m, 1H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 20 3.68 (m, 5H) ; 3.5 (dt, 3H) ; 3.1 (m,2H) ; 3.02 (m, 1H) ; 1.82 (bs, 2H) ; 1.65 (bs, 2H) ; 1.35 (s,6H) ; 1.15 (t, 4H) ; 1.08 (d,3H) Exemple 30 : Synthèse de 1-{446-ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -3-[6- 25 ((R)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 8 0 HNN Etape 30.1 : (R)-3-Methy1-4-(5-nitro-pyridin-2-y1)-morpholine 02N Un mélange de 1 g (6.18 mmoles) de 2-chloro-5-nitropyridine et de 1.31 g (12.36 mmoles) de (R)-3-methylmorpholine est chauffé dans un appareil à micro-onde Biotage pendant 1h00 à 150°C. Le milieu réactionnel est repris dans du Me0H puis évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (95/5 v/v) pour donner 1.07 g de (R)-3-methyl- 4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-morpholine. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 224 ; Tr = 1,72 min Etape 30.2 : 6-((R)-3-Methyl-morpholin-4-yI)-pyridin-3-ylamine N H2N 1,07 g (4,79 mmoles) du produit obtenu à l'étape 30.1 sont hydrogénés en 9 présence de Pd/C à 10% à pression atmosphérique à 45°C. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite pour donner 840 mg de 6-((R)-3-methyl-morpholin-4-yI)- pyridin-3-ylamine. LC/MS (méthode E) : M+H+ = 194 ; Tr = 0,45 min Etape 30.3 : 1 -{446-Ethy1-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6, 7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- [6-((R)-3- methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-yn-urea (ce qui correspond à l'étape m) (étapes m1- 1) et m1-2)) Ajouter 200 mg (453 pmoles) de 4-(4-amino-3-fluoro-pheny1)-6-ethy1-8,8- dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-7,8-dihydro-6H-9-oxa-1,3, 6-triaza- benzocyclohepten-5-one et 287,20 pl (2,72 mmoles) de triéthylamine dans 3 ml de DCM. Ce mélange est ensuite additionné sous azote à une solution contenant 134 mg (453 pmoles) de triphosgène dans 3 ml de DCM. Agiter à température ambiante pendant 30 min, puis ajouter ensuite 350,16 mg (1,81 mmoles) du composé obtenu à l'étape 30.2. Agiter 2h00 à température ambiante. Reprendre dans du DCM, laver une fois à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Sécher la phase organique sur Na2SO4. Filtrer, évaporer le filtrat sous pression réduite. Chromatographier le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM / Me0H (100/0 v/v) jusqu'à (98/2 v/v). Le solide obtenu est ensuite lavé à deux reprises à l'EtOH puis repris dans un mélange acétate d'éthyle / pentane (10/90), filtré, séché sur MgSO4, pour donner 40 mg de 1-{446-ethy1-8,8- dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3464(R)-3-methyl-morphol in-4-yI)-pyridin- 3-yl]-urea. 0 LC/MS (méthode C) : M+H+ = 661 ; Tr = 0,59 min RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.9 (s, 1H) ; 8.73 (s, 1H) ; 8.15 (m, 2H) ; 7.72 (dd, 1H) ; 7.4 (d, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 6.75 (d, 1H) ; 4.4 (bs, 4H) ; 4.25 (m, 1H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 3.68 (m, 5H) ; 3.5 (dt, 3H) ; 3.1 (m, 2H) ; 3.02 (m, 1H) ; 1.82 (bs, 2H) ; 1.65 (bs, 2H) ; 5 1.35 (s, 6H) ; 1.15 (t, 4H) ; 1.08 (d, 3H) Le tableau 3 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Exp Structure Masse Tr Méthode I (min LC/M S ) N N/ o F 1 gOl 0 /---- 499 0,9 A N N 4 . 0 N N 0 N....., _.,--. N O F 2 gOl 0 487 0,91 A N .--- N 7 I Nr\ 0 0.,,,_,,,-- 0 N------,,N...----- F 3 gbi 0 501 1,02 A N N N ,-- N 0 0 - 1 N..-J N,......... 0 F 4 le 0 N 568 0,76 F N N ---.. N N 0 0 I\1 N__,...,,,,:_ 0 F 0 C)---Z E. 0 N 640 1,08 A N N ---. N N 0 0 N ....' N ',..0 F o 6 1110 o N 610 0,91 A N N ' N 0 0 2 7 N 0 0 539 0,86 A * N 0 0 0 N N N~ \N 0 0 N/N 0 8 0 N\ 566 0,86 A r 0 N N N 0 N/\ N 9 110 0 0 525 0,82 A N N OrN N 0 0 N N 10 1$ 0 509 0,96 A 0 N N N /N o 3 o N N 11 F - ° 487 0,64 C N N -------' N -----N 0 0,..- N- 0 N N 12 F . ° 550 0,57 C N N /\N /\N 0 0- V O N- ,,,,,_ N N F 13 * 659 0,53 C 7----- 0 N N 0 N~\N o N N0 * 0 14 0 551 0,61 C 0 N N N/ \N 0 4 15 0 N N ---, . 604 0,68 C N N N 0 0 * 0 N N 0 16 0 N N N ZN 0 0 603 0,63 C N * N N N 0 O 17 N 1 N- N 496 0,59 C N N / 0 N o O N N IF 0 F 18 0 609 0,81 C N N N~ \N 0 0 N F N 0 F 19 Ile 0 579 0,8 C N N N 1 o N 0 O \ .sss° N__---...,, ,, 0 F 20 1001 0 544 0,64 C N N 0 N~\N 0 6 NN 0 1 N 0 21 el 0 560 0,55 C / N N N o O \ 0 /N- N ----__ N N 0 F 22 ille 0 675 0,53 C N N N N 0 O 0 N N \/\ N/ 1 N 0 23 685 0,52 C 0 r---- N - N NN o 0 7 24 0 N N le 0 0 557 0,62 C N N 7----- : 0 25 0 NN 1001 ID--- NV 0 1\Ç-D 613 0,63 C N N 7---- 0 26 0 N N 100 / 536 0,7 C N 0 N 0 N N 0 27 0 F N~~N le O / O 543 0,6 C N N i\i' N o 0 ---- 8 28 0 N N 0 011 0 N 575 0,7 C N N N N 0 29 F el N-0 N0) 661 0,59 C N / N~~N N 0 N 0 0 30 F N el N N-0 0 (--- 661 0,59 C N N = O ---..... 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Ces essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur mTOR, ainsi que sur PI3Ka, Akt-p5473 et sur la prolifération des cellules U87MG. 10 Les activités inhibitrices sont données par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de mTOR, PI3Ka, Akt-p5473 ou de la prolifération des cellules U87MG. Modèle 1: Test enzymatique mTOR par TR-FRET (Time-resolved fluorescence resonance energy transfer). 2 L'essai détecte la phosphorylation du substrat GFP-4EBP1 à l'aide d'un anticorps spécifique de l'épitope phospho-Thr46, marqué au terbium. La fixation de l'anticorps-Tb sur le peptide-GFP phosphorylé permet le transfert d'énergie du Tb, excité à 340 nm, au GFP avec une augmentation d'émission de fluorescence du GFP à 520 nm. L'essai se fait en format 96 puits (plaque Corning/Costar 96 demi-puits, noires à fond plat, réf 3694) dans un volume total de 30 pl. A 1 pl d'inhibiteur dans du DMSO 100% sont ajoutés (concentrations finales) 400 nM de GFP-4EBP1 (INVITROGEN PV4759), 8 pM d'ATP, 200 ng/ml d'enzyme (mTOR recombinante humaine aa 13602549, INVITROGEN PV4753) dans un tampon HEPES 50 mM pH 7.5, EGTA 1 mM, MnCl2 10 mM, BSA 0.1 mg/ml, Glycérol 0.5%, NV-10 0.1 mg/ml, DTT 2 mM. Le mélange est incubé 30 min à température ambiante. 10 pl de solution sont prélevés et la réaction est arrêtée en ajoutant 10 pl d'une solution Tb-Anticorps (INVITROGEN PV4757)/EDTA (2 nM Tb-Ac et 10 mM EDTA final). Après 60 min à température ambiante on mesure la fluorescence à 490 nm, émission du Tb, et à 520 nm, émission du GFP dans un lecteur BMG PHERAstar muni du filtre LanthascreenTM (excitation à 340 nm, émission à 490 et 520 nm). Le résultat est donné sous forme de ratio 520/490. Les valeurs d'IC50 sont déterminées par la réalisation de dilutions successives au 1/3 sur au moins une échelle de 10000. Modèle 2 : Test enzymatique P131(ct par mesure de consommation d'ATP.
L'essai utilise un système luciférine/luciférase pour mesurer la concentration d'ATP et sa consommation au cours de la réaction enzymatique. L'essai se fait en format 96 puits (plaque Corning/Costar 96 demi-puits, noires à fond plat, réf 3694) dans un volume total de 30 pl. A 1 pl d'inhibiteur dans du DMSO 100% sont ajoutés (concentrations finales) 50 pM du substrat PIP2 ((L-a-phosphatidyl-D-myo-inositol-4,5-bisphosphate, Echelon 117P4516-0500), 2 pM d'ATP, 1.7 pg/ml de PI3Ka (p110a/p85a, Invitrogen PV4788) dans un tampon Tris/HCI 50 mM pH 7.5, EGTA 1 mM, MgCl2 10 mM, Chaps 0.03%, 1 mM DTT). Après 90 min, la réaction est arrêtée en ajoutant 20 pl / puits de réactif KinaseGlo (Promega V6713). Après 10 min à l'obscurité la luminescence est mesurée au lecteur de microplaque PH ERAStar (lecture 0.8s/puits). Les valeurs d'IC50 sont déterminées par la réalisation de dilutions successives au 1/3 sur au-moins une échelle de 10000.
3 Modèle 3: Test cellulaire de phosphorylation de l'épitope S473 de la protéine Akt sur lignée U87MG par test Elisa Principe A partir d'un lysat cellulaire, on mesure la phosphorylation de la Sérine 473 de kinase AKT avec un test sandwich ELISA utilisant un anticorps de capture anti AKT et un anticorps de détection anti Phospho Sérine 473 de AKT. Un signal d'électrochemiluminescence est généré par un anticorps anti-lapin, marqué au Ruthénium. Test cellulaire L'ensemencement des cellules est fait à 12x104 cellules/puits/100 pl de milieu de culture culture [90% de DMEM 4,5 g/I de glucose et L-Glutamine (Gibco 41965), 10% de sérum de Veau Foetal Heat lnactivated, 1 mM de pyruvate de sodium (Gibco 11360039), Pénicilline-Streptomicine (10000UI-10 mg/ml, Gibco 15140-023, dil. 200x), et Acides Aminés Non Essentiels (Gibco 11140-035, dil. 100x)] dans une plaque de culture 96 puits couverte au collagène type I (Becton Dikinson 356407). Après 16-20h00 de culture (les cellules sont à 100% de confluence) à 37°C, 5% 002, 1 pl des composés chimiques dans du DMSO 100% (DMSO 1% concentration finale sur les cellules) sont ajoutés. Les cellules sont incubées avec les composés pendant 3h00 à 37°C, 5% 002. Après l'ajout de 90 pl de tampon de lyse [Hepes 50 mM (Sigma H-0887), NaCI 150 mM, Triton X-100 1%, cocktail d'inhibiteurs de protéases (Complete Mini: Roche 11836 153 001, addition extemporanée), cocktail d'inhibiteurs de phosphatases (Sigma P5726 et P0044, addition extemporanée), AEBSF hydrochloride 2 pM (Calbiochem 101500), NaF 10 mM (Fluka 67414)], on incube 1h00 sur glace avec agitation. Préparation des plaques pour ELISA Des plaques standards 96 puits (MSD L11XA-6) sont recouvertes (`coating') avec un anticorps de chèvre anti Akt (Santa Cruz sc1618g, sans gélatine, sans BSA, 2 mg/ml, dilué 30-40 fois dans du tampon HEPES 50 mM pH 7,2, 0.0075% Triton X-100) 2,5 pl/puits pendant la nuit à température ambiante. Les sites libres sont bloqués avec 150 pl/puits de tampon 50 mM de Tris pH 7.5, 0.15 M de NaCI, 0.02% de Tween 20, 3% de BSA sous agitation 450 RPM 1h00 à température ambiante, suivi d'une étape de lavage avec 3x300 pl de tampon 50 mM de Tris pH7.5, 0.15 M de NaCI, 0.02% de Tween 20. ELISA 4 15 pl de lysat cellulaire sont mélangés avec 15 pl de 50mM de tampon Tris pH 7.5, 0.15 M de NaCI, 0.02% de Tween 20, 1% de BSA dans une plaque ELISA précoatée (voir ci-dessus), et incubé 1h00 à température ambiante sous agitation, suivi d'une étape de lavage avec 3x300 pl de tampon 50 mM de Tris pH7.5, 0.15 M de NaCI, 0.02% de Tween 20. L'épitope pS473 de Akt est détecté avec un anticorps polyclonal de lapin (Cell Signaling, SC9271), dilué au 1/100ème dans 50 mM de Tris pH7.5, 0.15 M NaCI, 0.02% Tween 20, 1% BSA, 25 pl/puits (Incubation 1h à température ambiante sous agitation à 450 RPM). Après lavage (voir ci-dessus) la révélation est faite avec un anticorps anti lapin marqué au ruthénium (MSD R32AB1), dilué au 1/3000ème dans 50 mM tampon de Tris pH7.5, 0.15 M de NaCI, 0.02% de Tween 20, 1% de BSA, 25 pl/puits, suivi d'une incubation 1h00 à température ambiante sous agitation à 450 RPM, les plaques sont recouvertes d'aluminium. Après une autre étape de lavage, les plaques sont vidées et 150 pl de MSD 15 Read Buffer T dilué 4 fois avec de l'eau sont ajoutés. L'électrochémiluminescence est mesurée sur le MSD Sector Imager 6000. Modèle 4 : Test de prolifération in vitro de cellules tumorales U87MG. Les cellules tumorales U87MG sont incubées avec les composés chimiques pendant 72h00 à 37°C, 5% 002. La croissance des cellules est déterminée avec le 20 réactif CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay de Promega (Cat.# G3581). L'ensemencement se fait à 2500 cellules/puits/100 pl de milieu de culture [90% de DMEM 4,5 g/I de glucose et L-Glutamine (Gibco 41965), 10% de sérum de Veau Foetal Heat lnactivated, 1 mM de pyruvate de sodium (Gibco 11360-039), Pénicilline- 25 Streptomicine (10000UI-10 mg/ml, Gibco 15140-023, dilué 200 fois), et Acides Aminés Non Essentiels (Gibco 11140-035, dilué 100 fois)], dans une plaque de culture 96 puits transparente couverte au Collagène type I (BD Biosciences Cat N° 356407). Après adhésion sur la nuit, 1 pl des composés chimiques dans du DMSO 100% (DMSO 1% concentration finale) sont ajoutés. Après 72h00 à 37°C, 5% 002, 20 pl du 30 réactif CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay de Promega (Cat.# G3581) sont ajoutés par puits. Le mélange est incubé pendant 1h30 à 37°C, 5% CO2, puis une lecture d'absorbance à 490 nm est effectuée (par exemple sur le lecteur Victor de VVallac/Perkin-Elmer). Une lecture à T = 0 (avant les 72h00 d'incubation) est prise correspondant à une inhibition de 100%.
5 Les données pharmacologiques sont fournies dans le tableau 4 suivant : Expl mTOR PI3Ka U87 U87 IC50, nM IC50, nM Akt-pS473 Prolifération Cellulaire IC50, nM % Inhibition ou IC50, nM 1 23 8841 55 197 2 22 547 31 142 3 18 2110 48 242 4 721 >10000 >3000 >10000 905 >10000 NT >10000 6 1070 >10000 NT 7150 7 17 >10000 >3000 >10000 8 44 >10000 537 3810 9 65 >10000 NT 2500 344 >10000 611 8770 11 13 2300 61 271 12 17 640 43 121 13 132 6470 13 32 14 41 >10000 458 1420 12 5300 76 218 16 19 >10000 269 527 17 2487 >10000 NT >10000 18 25 7570 29 63 19 32 6219 28 122 286 >10000 >1000 7590 21 15 >10000 51 549 22 76 3070 28 68 23 51 79 62 30 24 1072 NT >1000 >10000 130 >10000 124 196 26 112 3860 >1000 3570 6 27 394 NT >1000 9150 28 59 >10000 42 508 29 38 >10000 32 165 30 21 >10000 15 46 31 65 >10000 17 35 32 84 >10000 21 115 33 24 9240 42 226 34 43 >10000 70 320 35 37 >10000 75 336 36 55 4400 129 686 37 122 8630 54 869 38 22 3450 23 218 39 26 5870 34 207 40 56 >10000 59 274 41 35 >10000 31 122 42 43 >10000 52 350 43 27 4730 20 82 44 34 >10000 40 220 45 24 4000 32 85 46 26 8880 24 90 47 34 >10000 151 564 48 47 >10000 86 185 49 32 >10000 21 155 50 39 2870 7 40 51 20 1900 14 12 52 18 1710 16 29 53 222 >10000 555 2160 54 32 3000 41 161 55 66 4810 27 54 56 41 3230 26 57 7 57 239 >10000 >1000 7580 58 28 9470 20 71 59 67 4200 36 42 60 58 NT 17 46 61 993 NT >1000 4670 62 667 >10000 >1000 >10000 63 31 >10000 31 190 64 24 >10000 37 270 65 27 22400 27 257 66 16 2950 21 71 67 15 >10000 20 69 68 12 1360 16 82 69 6 472 35 79 70 27 >10000 40 288 71 21 >10000 59 209 72 23 >10000 58 498 73 71 5910 48 119 74 64 >10000 31 126 75 40 5570 8 47 76 28 2360 29 367 77 56 4490 16 53 78 90 6260 28 83 79 53 >10000 41 383 80 72 >10000 48 151 81 124 2100 17 108 82 21 2240 13 29 83 20 1460 16 41 84 23 >10000 255 760 85 24 1950 28 77 86 377 >10000 144 490 8 87 57 >10000 20 59 88 198 >10000 65`)/0 at 1000nM 1900 89 84 >10000 260 221 90 450 NT 64`)/0 at 1000nM 2900 91 53 4640 47 410 92 40 >10000 12 99 93 72 >10000 65 410 94 112 7320 >10000 NT 95 624 >10000 NT NT 96 72 1444 107 1469 97 800 2159 NT >10000 98 26 1138 20 184 99 31 >10000 40 239 100 7285 7440 NT >10000 101 4045 NoVal NT >10000 102 927 3610 NT 9830 103 194 6590 425 3510 104 1494 3750 NT >10000 105 180 >10000 360 2690 106 442 >10000 767 6560 107 2648 9380 NT >10000 108 472 >10000 NT 4450 109 7770 2046 NT NT 110 45 >10000 89 506 111 6349 >10000 NT NT 112 20 2660 24 154 113 3960 >10000 NT >10000 114 1220 >10000 NT >10000 115 147 >10000 NT 5000 116 42 4310 98 282 9 117 25 7410 812 1699 118 58 5040 32 233 119 104 >10000 1060 >3000 120 351 >10000 1180 2258 121 66 >10000 130 802 122 19 4200 140 340 123 22 3627 150 221 124 20 >10000 61 115 125 16 >10000 86 260 126 13 2963 68 225 127 16 3646 24 79 128 3475 >10000 NT >10000 129 1384 >10000 >3000 >10000 130 2120 >10000 >3000 >10000 131 383 >10000 1990 5900 132 245 4320 >3000 >10000 133 33 >10000 92 219 134 3165 >10000 >3000 >10000 135 11 6525 26 112 136 34 >10000 37 239 137 29 >10000 241 1330 138 299 >10000 105 331 139 251 >10000 721 3010 140 45 >10000 507 472 141 34 598 19 94 142 495 >10000 NT 3100 143 19 3180 62 295 144 105 >10000 142 2570 145 2977 >10000 NT >10000 146 35 >10000 82 441 0 147 182 >10000 28 297 148 68 >10000 21 490 149 113 >10000 154 854 150 40 5800 73 201 151 116 >10000 82 531 152 348 >10000 257 2680 153 31 >10000 116 346 154 182 >10000 54 97 155 79 >10000 59 142 156 27 1140 92 395 157 27 >10000 67 260 158 64 >10000 1600 1700 159 18 561 21 98 160 41 4900 114 744 161 38 321 9 60 162 147 >10000 110 486 163 55 3870 130 1020 164 85 3800 227 872 165 180 >10000 1530 4200 166 86 2300 278 1270 167 62 3520 158 500 168 18 1385 48 231 169 31 1450 26 299 170 106 824 94 557 171 37 308 41 91 172 20 >10000 98 198 173 12 1602 42 242 174 22 326 36 125 175 585 >10000 NT 3050 176 69 100 314 83 1 177 84 87 435 57 178 45 >10000 104 252 179 58 >10000 331 1330 180 11 604 65 146 181 74 7650 285 1320 182 26 159 407 2930 183 128 >10000 165 752 184 12 12978 65 368 185 24 5680 20 73 186 25 3940 60 266 187 37 472 22 67 188 63 2330 45 505 189 62 1890 56 451 190 40 927 69`)/0 at 3000nM 734 191 24 570 26 105 192 29 1310 82`)/0 at 3000nM 1770 193 970 9440 >1000 4660 194 27 1230 62`)/0 at 3000nM 2130 195 61 6800 45 57 196 276 7470 60`)/0 at 3000nM 5050 197 117 >10000 150 523 198 57 >10000 44 318 199 39 174 10 32 200 52 >10000 9 108 201 48 813 230 898 202 19 213 5 73 203 96 9610 111 43 204 61 468 18 74 205 63 3740 13 22 206 145 >10000 87/0 at 1000nM 1340 2 207 18 >10000 19 74 208 81 1240 26 181 209 155 >10000 69 1050 210 41 >10000 174 625 211 87 >10000 270 894 212 141 1540 8 71 213 48 991 20 103 214 2448 >10000 >1000 >10000 215 48 37 33 32 216 125 1830 NT 514 217 59 >10000 80`)/0 at 3000nM 1760 218 58 1060 17 211 219 38 98 28 436 220 348 1860 30 285 221 13 372 11 137 222 123 >10000 213 1680 223 20 2070 4 61 224 1120 >10000 NT NT 225 36 1360 91 365 226 1280 >10000 NT NT 227 76 484 7 29 228 70 6600 72 229 229 43 >10000 19 86 230 77 >10000 18 58 231 16 103 12 29 232 32 5630 26 95 233 68 >10000 87 908 234 67 >10000 118 2290 235 89 >7200 10 29 236 112 >7200 20 29 3 237 39 >7200 80 49 238 678 >10000 >1000 1700 239 1070 NT 38`)/0 at 1000 nM >10000 240 61 >10000 29 75 241 165 >10000 43 59 242 89 >10000 770 2300 243 63 3870 160 610 244 60 >10000 29 77 245 63 >10000 67 NT 246 82 >10000 240 1600 247 26 7200 8 62 248 68 >10000 29 96 249 365 >10000 27 29 250 36 >10000 38 100 251 64 >10000 80 340 252 68 1360 48 282 253 72 >10000 68 167 254 68 >10000 68 240 255 72 >10000 68 210 256 196 199 42 83 257 142 >10000 46 63 258 53 2940 20 125 259 87 >10000 16 87 260 174 >10000 24 95 261 387 >10000 20 160 Tableau 4: Données pharmacologiques de quelques exemples de composés selon l'invention (NT signifie non testé) Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sélective de la kinase mTOR.
4 Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de mTOR. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un 5 acide pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention de : - cancers, notamment : - les tumeurs malignes hématologiques comme la leucémie, le myélome multiple, 10 les lymphomes tels que la maladie de Hodgkin, les lymphomes non- hodgkiniens (y compris le lymphome à cellules du manteau), les syndromes myélodysplasiques, - les tumeurs solides et leurs métastases comme le cancer du sein et du poumon (non-small cell lung cancer, NSCL ; small cell lung cancer, SCLC), le carcinome 15 spinocellulaire, le cancer de l'endomètre, - les tumeurs du système nerveux central, tels les gliomes, les tumeurs neurodysembryoplasiques, le glioblastome multiforme, les gliomes mélangés, le médulloblastome, le rétinoblastome, le neuroblastome, le germinome et le tératome, 20 - les cancers du tractus gastro-intestinal tels que le cancer gastrique, le cancer oesophagien, le carcinome hépatocellulaire (foie), les cholangiocarcinomes, les carcinomes du côlon et du rectum, les cancers de l'intestin grêle, les cancers du pancréas, - les cancers de la peau tels que les mélanomes (en particulier le mélanome 25 métastatique), les cancers de la thyroïde, les cancers de la tête et du cou et les cancers des glandes salivaires, de la prostate, des testicules, de l'ovaire, du col de l'utérus, de la vulve, de la vessie, du rein (y compris le carcinome rénal, à cellules claires et l'oncocytome rénal), les carcinomes des cellules squameuses, les sarcomes tels que l'ostéosarcome, le chondrosarcome, le 30 léiomyosarcome, les sarcomes des tissus mous, le sarcome d'Ewing, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), le sarcome de Kaposi, ainsi que les cancers pédiatriques tels que les rhabdomyosarcomes et les neuroblastomes, - de maladies inflammatoires et immunitaires, telle que l'arthrite rheumatoide, 35 - du diabète, - de l'obésité, - des maladies obstructives des voies respiratoires, - des fibroses (y inclus la fibrose du poumon, du rein, du foie), - de la maladie de Pompe (glycogénose type II de Cori), 5 - des maladies cardiovasculaires, ou - des maladies liées au viellissement, telles les maladies neurodégénératives (y inclus maladie d'Alzheimer, de Huntington et de Parkinson), la perte d'audition, les maladies oculaires, y compris la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), - de l'épilepsie, - des maladies parasitaires. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement ou la prévention des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
6 A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement ou de prévention des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (16)

  1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) : R, ,X' Li R4 6 -)C. 1 G N N N N\ v\ I R3R2 O \ m C.1)( TR,), (I) dans laquelle : chacun des R1 représente indépendamment un groupe (C1-C6)-alkyle, étant entendu que deux groupes R1 portés par deux atomes de carbone différents du cycle morpholinyle peuvent être liés entre-eux pour former avec le cycle morpholinyle une structure hétérocyclique bicyclique, R2 et R3 représentent indépendamment : H, ou un groupe (C1-C6) alkyle, R4 représente : - H, un groupe (C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, un groupe (C1-C6)-alkoxyle, un groupe -L1-R10, dans lequel : - L1 représente un groupe (C1-C6)-alkylène, - R10 représente un groupe choisi parmi -COORii, -CO-R12, -0R13, -CONR14R15 ou un hétérocycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un groupe -R16, -COOR17, -CO-R18, -0R10, -NR20R21, ou un hétérocycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un groupe -R22, -COOR23, -CO-R24, -0R25 ou -CONR26R27, - G1 représente un radical divalent phényle ou hétéroaryle de 5 à 6 atomes,8 éventuellement substitués par 1 à 4 groupes R5 indépendamment choisis parmi un halogène, un groupe -0R30 ou un groupe -(C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un hydroxyle, - X1 représente un groupe -O- ou -NR40-, - X2 représente une liaison simple ou un groupe -CON R50-, -CONR51-0-, -000-, -CO-ou -SO2-, - R6 représente : H, un groupe -L2-R7, dans lequel : - -L2- représente un groupe (C1-C6)-alkylène ou (C3-C6)-cycloalkylène, - R7 représente un groupe choisi parmi : - H, - OR60, - un halogène, - un groupe (C1-C6)-halogénoalkyle, - un hétérocycle de 5 à 6 atomes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe (C1-C6)-alkyle, un groupe (C1- C6)-alkoxyle ou un groupe =0, ou un groupe -G2-X3-G3, dans lequel : - X3 représente une liaison simple ou un groupe -0-, -CO- ou -CH2-, - G2 représente une liaison simple ou un radical divalent cyclique de 5 à 6 atomes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R80, - G3 représente un cycle de 4 à 6 atomes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R81, - ou -G2-X3-G3 forment ensemble un bicycle fusionné comprenant de 7 à 10 atomes, 30 - chaque R80 et chaque R81 sont indépendamment choisis parmi : un halogène, un groupe -COOR70, -CO-R71, -0R72, -NR73R74, -CONR75R76 ou -S(0)p-R77, un groupe (C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 35 R100 et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène,9 - un groupe (C1-C6)-alkoxyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R101 et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, - n représente 0,1 ou 2, - m représente 0 ou 1, - p représente 0, 1 ou 2, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R30, R40, R74, R75, R76 et R77 représentent indépendamment H ou un groupe (C1-C6)-alkyle éventuellement substitué par un groupe R90 et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, 15 - R90 représente un groupe -0R91 ou -NR92R93, - R91, R92 et R93 représentent indépendamment H ou un groupe (C1-C6)-alkyle, - R100 et R101 sont indépendamment choisi parmi un halogène et un hydroxyle, 20 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, de formule (Il) suivante : (Il) 25 dans laquelle n, R1, R4, G1, X1, X2 et R6 sont tels que définis à la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, où R4 représente : - H, 30 - un groupe (C1-C6)-alkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, 10 - R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R50, R51, R60, R70, R71, R72, R73, 6 X2 Gi N NN 0 TRi)n 0 /R4 N0 - un groupe -L1-R10, dans lequel : - L1 représente un groupe (C1-C6)-alkylène, - R10 représente un groupe choisi parmi -COOR11, -0R13, -CONR14R15, ou un hétérocycle saturé de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un groupe -COOR17 ou -CO-R18, ou - un hétérocycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un groupe -R22, - R11, R13, R14, R15, R17, R18, et R22 sont tels que définis à la revendication 1.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où G1 représente un radical divalent phényle ou pyridinyle éventuellement substitués par un groupe R5 choisi parmi les halogènes.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, où X1 représente 15 un groupe -NR40-, dans lequel R40 est tel que défini à la revendication 1.
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où X2 représente - CON R50- ou -000-. 20
  7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, de formule (III) suivante : X, FIN' 2 R6 N N N Ri)n R4 N 25 dans laquelle : - R4 représente un groupe (C1-C6)-alkyle, - R'5 et R"5 représentent -H ou -F, étant entendu que lorsque l'un des R'5 et R"51 représente -F, l'autre représente -H, - X2 représente -CON R50- ou -000-, - R6 représente : un groupe -L2-R7, dans lequel : - -L2- représente un groupe (C1-C6)-alkylène ou (C3-C6)-cycloalkylène, - R7 représente un groupe choisi parmi : - H, ou - OR60, un groupe -G2-X3-G3, dans lequel : - X3 représente une liaison simple ou un groupe -0-, - G2 représente une liaison simple ou un radical divalent cyclique de 6 atomes, - G3 représente un cycle de 4 à 6 atomes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R81, _ n, R1, R50, R60 et R81 sont tels que définis à la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  8. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, où R4 représente un méthyle ou un éthyle.
  9. 9. Composé selon la revendication 7 ou 8, choisi parmi les composés suivants : 1 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoro-pheny1}-3-methyl-urea 2 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- methyl-urea 3 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoro-pheny1}-urea 12 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-fluoro-pheny1}-3- pyridin-4-yl-urea 13 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoro-pheny1}-344-(4-methyl-piperazin-1-y1)-pheny1]-urea2 21 1-(4-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 22 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-346-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-pyridin-3-y1]-urea 29 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-346-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 30 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-346-((R)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 31 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H41,21bipyridinyl-5'-y1)-urea 32 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-y1)-urea 37 1-{446-Ethy1-24(S)-3-ethyl-morpholin-4-y1)-8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-methyl-pyridin-3-y1)-urea 38 1-Methy1-3-{4[6,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-urea 40 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- [5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-y1]-urea 43 1-Methy1-3-{4[6,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-urea 45 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-methyl-urea3 46 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-methyl-urea 49 1-(5-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 50 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-pyridin-3-yl-urea 51 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-pyridin-4-yl-urea 52 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-pyridin-4-yl-urea 54 1-(5-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 55 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(2-methyl-pyridin-4-y1)-urea 56 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(2-methyl-pyridin-4-y1)-urea 58 1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 59 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-(2-methyl-pyridin-4-y1)-urea 60 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-(2-methyl-pyridin-4-y1)-urea4 64 1-(5-Dimethylamino-pyridin-2-y1)-3-{4[6-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 66 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-(6-methyl-pyridin-3-y1)-urea 67 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-(6-methyl-pyridin-3-y1)-urea 68 1-Pyridin-4-y1-3-{446,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1) - 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-urea 69 1-Pyridin-4-y1-3-{446,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) - 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-urea 70 1-(4-Methoxy-pyridin-2-y1)-3-{446,8,8-trimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-urea 71 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -3-f1uoro-pheny1}-3-pyridin-4-yl-urea 73 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-346-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 74 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-346-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 75 1-[4-((1S,5R)-6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1)- pheny1]-3-(3-fluoro-pyridin-4-y1)-urea 76 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (3-fluoro-pyridin-4-y1)-urea 77 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-344-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-phenyl]-urea 78 1-(2-Dimethylamino-pyridin-4-y1)-3-{4[6-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triazabenzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 79 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (4-methoxy-pyridin-2-y1)-urea 80 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-342-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-y1)-pyridin-4-y1] -urea 81 445-(3-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2- fluoro-pheny1}-ureido)-pyridin-2-y1]-piperazine-1-carboxylic acid methyl ester 82 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-pyridin-4-yl-urea 83 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-3-pyridin-4-yl-urea 87 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-346-((R)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 98 1-Ethy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}- urea 99 1-Ethy1-3-{4[6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-urea 110 1-Ethy1-3-{4[6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2- fluoro-pheny1}-urea6 112 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yl]-phenyl}-3 pyridin-3-yl-urea 116 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-methyl-isoxazol-3-y1)-urea 124 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(6-methoxy-pyridin-3-y1)-urea 133 1-Cyclopropy1-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 135 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-isoxazol-3-yl-urea 141 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-methoxy-pyridin-3-y1)-urea 150 1-Cyclopropy1-3-{446-ethy1-8,8-dimethyl-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-yl]-2 fluoro-pheny1}-urea 159 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- isoxazol-3-yl-urea 161 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-methyl-pyridin-3-y1)-urea 168 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3-(5- methyl-pyridin-2-yI)-urea 171 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- [6-(4-methyl-piperazin-1-y1)-pyridin-3-y1]-urea7 174 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-346-(4- methyl-piperazin-1-y1)-pyridin-3-y1]-urea 184 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3-(4- methoxy-pyridin-2-yI)-urea 185 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(6-methyl-pyridin-3-y1)-urea 186 {4[6-Ethy1-8,8-dimethy1-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-carbamic acid 2-hydroxy-ethyl ester 187 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (6-morpholin-4-yl-pyridin-3-y1)-urea 195 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-346-(4-methyl-piperazin-1-y1)-pyridin-3-y1]-urea 199 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (2-methyl-pyridin-4-y1)-urea 200 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-y1)-urea 202 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3-(2- fluoro-phenyI)-urea 205 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- [4-(4-methyl-piperazin-1-y1)-pheny1]-urea 207 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-methyl-urea8 218 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-345-(4- methyl-piperazin-1-y1)-pyridin-2-y1]-urea 221 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1} -3-pyridin2-yl-urea 223 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-pyridin-3-yl-urea 227 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- (4-morpholin-4-yl-pheny1)-urea 229 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(6-methyl-pyridin-3-y1)-urea 231 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- pyridin-4-yl-urea 235 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-fluoro-pheny1}-344-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-y1)-pheny1]-urea 236 444-(3-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2- fluoro-pheny1}-ureido)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid methyl ester 237 1-[4-(1,1-Dioxo-11ambda6-thiomorpholin-4-y1)-pheny1]-3-{446-ethy1-8,8- dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1} -urea 240 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-(6-methoxy-pyridin-3-y1)-urea 241 1-(2,6-Dimethyl-pyridin-4-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2- (3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea9 243 {446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-3-f1uoro-pheny1} -carbamic acid 2-hydroxy-ethyl ester 244 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-346-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1]-urea 245 1-{2-Fluoro-4[6,8,8-trimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]- pheny1}-346-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-pyridin-3-y1]-urea 247 1-(6-Cyano-pyridin-3-y1)-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 248 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- [64(S)-3-ethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 249 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-346-((S)-3-ethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-urea 250 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- (5-morpholin-4-yl-pyridin-2-y1)-urea 251 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo5,6, 7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-pheny1}-3- [5-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-2-y1]-urea 252 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- [(1S,4S)-6-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1)-pyridin-3-y1]-urea 253 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-3-[(1S,4S)-6-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1) -pyridin-3-y1]- urea 254 1-Cyclopropy1-3-{446-ethyl-8,8-dimethyl-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea0 255 1-Ethy1-3-{4[6-ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2- fluoro-pheny1}-urea 256 146-(3,3-Dimethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1- 24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6- triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 257 146-(3,3-Dimethyl-morpholin-4-y1)-pyridin-3-y1]-3-{446-ethy1-8,8-dimethy1- 2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa1,3, 6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-urea 258 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-24(S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}-3- [6-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1]-urea 259 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-346-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-3-y1] -urea 260 1-{446-Ethy1-8,8-dimethy1-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1] -2-f1uoro-pheny1}-342-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-pyridin-4-y1] -urea 261 1-(4,4-Difluoro-3,4,5,6-tetrahydro-2H41,21bipyridiny1-4'-y1)-3- {446-ethyl8,8-dimethyl-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-5-oxo-5,6,7, 8- tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triaza-benzocyclohepten-4-y1]-2-fluoro-pheny1}- urea à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  10. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant l'étape m) suivante : m) greffage d'un groupe -X2-R6 sur un composé de formule (XLI I) suivante : R44 N\ N/ 'R2R3 N N ( 17\ 0 ( R1)n (XLII) dans laquelle R1, n, m, R2, R3, R4, G1, X1 sont tels que définis à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I). m1
  11. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle X1 représente -NR40- et X2 représente -CONR50- , comprenant l'étape suivante : n) réaction de Suzuki du composé de formule (XXXV) : LG 5 0\ N/R4 \ N N e\0 rrn R2 R3 (XXXV) dans laquelle n, R1, m, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1 et LG5 est un groupe partant, avec un composé de formule R6R50N-(C=0)-NR40-G1-R300, dans laquelle G1, R6, R50 et R40 sont tels que définis à la revendication 1 et R300 est un radical d'un acide ou d'un ester boronique, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle X1 représente -NR40- et X2 représente -CON R50-.
  12. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant l'étape q) suivante : q) attaque nucléophile d'un composé de formule (Cl) suivante : NH C) ( Ri)n (CI) dans laquelle n et R1 sont tels que définis à la revendication 1, sur un composé de formule (LII) suivante : R, -)(2 , R4 N N ( 9)/\R m R2 N R3 02 dans laquelle m, R2, R3, R4, G1, X1, X2 et R6 sont tels que définis à la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (I).
  13. 13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
  14. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un 10 composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  15. 15. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 15 pour utilisation dans le traitement ou la prévention d'une pathologie dans laquelle un inhibiteur de la kinase mTOR apporte un bénéfice thérapeutique.
  16. 16. Composé de formule (I) selon la revendication 15 pour utilisation dans le traitement ou la prévention de cancer, de maladies inflammatoires et immunitaires, du 20 diabète, de l'obésité, de maladies obstructives des voies respiratoires, de la fibrose, de la maladie de Pompe, de maladies cardiovasculaires, de maladies liées au viellissement, de l'épilepsie ou de maladies parasitaires.
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