FR2606018A1 - Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET LES ACIDES A-AMINO-A-(3-ALKYLPHENYL)ALKYL-ETHANOIQUES, LEURS ESTERS ET LEURS AMIDES, DANS LESQUELS LE RESTE 3-ALKYLE PORTE LE RESTE FONCTIONNEL D'UN OXO-ACIDE DU PHOSPHORE SOUS FORME LIBRE OU SOUS FORME DE L'UN DE SES ESTERS, DANS LEQUEL LE PHOSPHORE EST LIE DIRECTEMENT AU RESTE ALKYLE, ET LEURS SELS. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux a-amino-
acides substitués, leur préparation et leur utilisation en
thérapeutique comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les acides a-amino-
a-(3-alkylphényl)alkyl-éthanoïques, leurs esters et leurs amides, dans lesquels le reste 3-alkyle porte le reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme libre ou sous forme de l'un de ses esters, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et leurs sels. Ces composés et leurs sels seront désignés
parla suite les composés de l'invention.
Il faut noter que les composés de l'invention peuvent éventuellement être substitués. En particulier, le groupe phényle peut porter d'autres substituants. Comme exemples de substituants dans le cycle phényle on peut citer les groupes alcoxy, phényle et phényle substitué; comme substituants de ce dernier groupe phényle on peut citer par exemple les groupes alkyle et phényle. En outre,
le groupe a-amino peut porter des substituants.
Selon une variante préférée, l'invention a pour objet des composés de formule I Ri R R: >H -(CH2)m- (CH2)n-Y dans laquelle ' m et n signifient indépendamment 1 ou 2, R1 représente un groupe carboxy, (alcoxy en C1-C12) carbonyle,
benzoyl-(alcoxy en C1-C4)carbonyle, phényl-(alcényl en C2-C4)-
oxycarbonyle, carbamoyle, mono(alkyl en C1-C6)carbamoyle ou di(alkyl en C1-C6)carbamoyle, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12,
R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C12, (alkyl en C1-
C18)carbonyle, (alcényl en C2-C22)carbonyle, (alcadiényl en
C4-C22)carbonyle, (alcatriényl en C6-C22)carbonyle, (alcatétra-
ényl en C8-C22)carbonyle, (alcoxy en C1-C12)carbonyle ou un groupe de formule II CH20(CO)vR5'
-COOCH II
I CH20(CO)vR5 dans laquelle R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C22, alcényle en C2-C22, alcadiényle en C4-C22, alcatriényle en C6-C22, alcatétraényle en C8-C22 et les symboles v signifient, indépendamment l'un de l'autre, O ou 1, R signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-C12, phényle, (phényl)-alcoxy en C1-C8, (phényl)-alkyle en C1-C8 ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-C12, amino, (alkyl en C1-Cl2)carbonylamino, hydroxy ou phényle, Y représente un groupe de formule a), b), c) ou d),
0 0 0 0
O O O O
Il -OH 1 Il,OR6 I O-CH2 R7 Il fOR6
_P, -P. _ -P
OH NIOR O-CH2 R7 OH
a) b) c) d) dans lesquelles R6 représente un groupe alkyle en C1-C6, et R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6,
et les sels de ses composés.
Les sels des composés de l'invention sont d'une part les sels de métaux ou d'ammonium des composés de l'invention ayant un groupe carboxy libre ou le reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme libre, plus particulièrement les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple les sels de sodium, de potassium ou de magnésium, et les sels d'ammonium dérivés de l'ammoniac ou d'amines organiques. D'autre part, lorsqu'un atome d'azote basique est présent, les composés de l'invention peuvent former des sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques,
comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou maléique.
On notera que les composés de l'invention possèdent un centre de chiralité (atome de carbone portant le groupe a-amino) et peuvent donc exister sous forme de racémiques et d'énantiomères correspondants. La présente invention comprend les composés de l'invention aussi bien sous forme de racémiques que d'énantiomères. Lorsque des groupes alcényle sont présents, les composés se présentent sous des formes stéréoisomères. Ces isomères sont
également inclus dans la portée de la présente invention.
Dans un groupe de composés de formule I m et n signifient indépendamment 1 ou 2, R1 représente un groupe carboxy ou (alcoxy en C1-C12)carbonyle, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12, (alkyl en C1-C12)carbonyle, (alcényl en C2-C22)carbonyle, (alcadiényl en C4-C22)carbonyle, (alcatriényl en C6-C22)carbonyle, (alcatétraényl en C8-C22)carbonyle, (alcoxy en C1-C12)carbonyle ou un groupe de formule II, dans laquelle R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C22, alcényle en C2-C22, alcadiényle en C4-C22, alcatriényle en C6-C22, alcatétraényle en C8-C22 et les symboles v signifient, indépendamment l'un de l'autre, O ou 1, R signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-C12, phényle, (phényl)-alcoxy en C1-C8, (phényl)-alkyle en C1-C8 ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-Cl2 ou phényle, Y représente un groupe de formule a), b) ou c), dans lesquelles R6 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, Dans un autre groupe de composés de formule I, m et n signifient indépendamment 1 ou 2, R1 représente un groupe carboxy, (alcoxy en C1-C12) carbonyle, benzoyl(alcoxy en C1-C4)carbonyle, phényl(alcényl en C2-C4) oxycarbonyle ou carbamoyle, R2 signifie l'hydrogène, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe (alkyl en C1-Cl8)carbonyle, R signifie l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C12, phényle ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C12, amino ou phényle, Y repésente un groupe de formule a), b), c) ou d), dans lesquelles R6 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6. Dans les composés de formule I, les substituants ont de préférence les significations suivantes, prises séparément ou en combinaison; m signifie 1, n signifie 1, Rl représente un groupe carboxy ou (alcoxy en C1-C4)carbonyle, R2 signifie l'hydrogène, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe (alkyl en C1-C18)carbonyle, R représente un groupe alcoxy en C1-C12, phényle non substitué ou substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle. Y représente un groupe a) ou b) dans lesquels R6 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe c) dans lequel R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, spécialement un groupe a). L'halogène est de préférence le chlore ou le fluor,
spécialement le chlore.
Un groupe préféré des composés de formule I, comprend les composés de formule Ia R1' 2' /CH - CH2QCH2-Y'' (la) R'
R3
dans laquelle R1' représente un groupe carboxy, (alcoxy en C1-C4) carbonyle, benzoyl(alcoxy en C1-C4)carbonyle, phényl(alcényl en C2-C4) oxycarbonyle ou carbamoyle, R2' signifie l'hydrogène, R3' signifie l'hydrogène ou un groupe (alkyl en Cl-Cl8)carbonyle, R' représente un groupe alcoxy en C1-C12, phényle ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C12, amino ou phényle, Y" représente un groupe a), b) ou c), dans lesquels R6 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe
alkyle en C1-C6, et leurs sels.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de l'invention, lequel procédé comprend la réaction sous des conditions basiques d'un dérivé protégé de la glycine avec un 1-alkyl-3alkyl-benzène approprié dans lequel un reste alkyle porte un reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme d'ester, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et l'autre reste alkyle porte un groupe éliminable,
et l'hydrolyse du composé résultant et, si nécessaire, la transfor-
mation du composé de l'invention ainsi obtenu en un autre composé de l'invention, et/ou, si nécessaire, la transformation d'un composé libre résultant en un sel, et/ou, si nécessaire, le dédoublement
d'un racémique ainsi obtenu en ses énantiomères.
En particulier, les composés de formule I définis précé-
demment peuvent être préparés par réaction sous des conditions basiques d'un composé de formule VI W \
R9 CH2 (VI)
C=N
R8 dans laquelle R8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle, Rg représente un groupe phényle éventuellement substitué par le chlore ou par un groupe alkyle ou alcoxy, et W représente -CN ou -COOR1O o R10 représente un reste formant un groupe ester, avec un composé de formule VII RU-(CH2)m=-(CH2)n'Y' R dans laquelle m, n et R sont tels que définis plus haut, U représente un groupe éliminable et Y' représente un groupe b) ou c), et hydrolyse du composé résultant, et, si nécessaire, transformation du composé résultant de formule I en un autre composé de formule I, et/ou, si nécessaire, transformation du composé libre résultant en un sel, et/ou, si nécessaire, dédoublement du racémique obtenu en
ses énantiomères.
Le procédé peut être effectué selon les méthodes habituelles. Les dérivés protégés appropriés de la glycine sont constitués par les bases de Schiff dérivées de l'ester de la glycine ou glycinonitrile, en particulier les composés de formule VI. R10 représente, par exemple, un groupe alkyle ou phénylalkyle. R8 et Rg représentent chacun de préférence un groupe phényle. La réaction du dérivé protégé de la glycine, en particulier un composé de formule VI, avec un 1-alkyl-3-alkylbenzène dans lequel un reste alkyle porte un reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme d'ester, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et l'autre reste alkyle porte un groupe éliminable, en particulier un composé de formule VII dans laquelle le groupe éliminable U signifie par exemple un halogène, spécialement le brome, ou un groupe méthylsulfonyloxy ou p-méthylphénylsulfonyloxy, peut être effectuée par exemple dans un système basique à deux phases, par exemple un solvant non miscible dans l'eau tel que le dichlorométhane et l'hydroxyde de sodium aqueux ou solide en utilisant un catalyseur de transfert de phase, par exemple le chlorure de benzyltributylammonium. Les températures appropriées sont comprises entre 0 et la température ambiante. La réaction peut également être effectuée dans un solvant organique anhydre, tel que le toluène, en présence par exemple d'éthylate de sodium ou de
méthylate de sodium, à une température comprise entre 40 et 110 C.
La réaction peut également être effectuée dans un solvant organique miscible dans l'eau tel que le dioxanne en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, à la température ambiante. La base de Schiff alkylée résultante peut être hydrolysée selon les méthodes habituelles en a-amino-acide correspondant, par exemple avec de l'acide chlorhydrique. Dans les composés de formule VI, W signifie de façon appropriée COORlo, o R1O représente un groupe alkyle, lorsqu'on doit préparer des composés de formule I dans laquelle R1 signifie un groupe carboxy estérifié, par exemple un groupe alcoxycarbonyle. En utilisant des conditions de réaction douces pour l'hydrolyse de la base de Schiff alkylée, par exemple de l'acide chlorhydrique dilué à la température ambiante, seule la fonction imine est hydrolysée sélectivement pour donner les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carboxy estérifié et Y représente un groupe b) ou c). L'acide chlorhydrique concentré à une température élevée conduit aux composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carboxy et Y représente un groupe a). Les composés de formule VI dans laquelle W signifie CN, sont utilisés de façon appropriée pour préparer les composés de formule I o R1 représentant un groupe carboxy. Les composés de formule VI dans laquelle W représente COOR10, sont utilisés de façon appropriée lorsqu'on doit préparer les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carbamoyle, alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle. Dans ce cas, l'hydrolyse de la base de Schiff alkylée est précédée par la transformation en amide de l'ester de l'acide carboxylique, par exemple par réaction avec l'ammoniac ou une mono- ou dialkylamine, pour donner des composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carbamoyle, alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle. Les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carbamoyle, alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle peuvent aussi être préparés par réaction d'un composé de formule I dans laquelle R1
représente un groupe carboxy estérifié, avec l'ammoniac ou une mono-
ou dialkylamine.
Les composés de l'invention peuvent être transformés selon les méthodes habituelles en d'autres composés de l'invention, par exemple par introduction de substituants sur le groupe a-amino, par transformation des esters en acides correspondants ou des acides
en esters.
L'introduction de substituants sur le groupe amino peut être effectuée selon les méthodes habituelles. L'alkylation du groupe amino peut être effectuée par exemple avec des halogénures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle. Si un seul groupe alkyle doit être introduit, la dialkylation est avantageusement évitée par application de méthodes connues, par exemple par N-acylation,
alkylation de l'anion N-acyle et élimination du groupe acyle.
Lorsque le composé devant être alkylé contient un groupe carboxy libre (c'est-à-dire lorsque R1 représente un groupe carboxy) il est bloqué de préférence par un groupe protecteur, par exemple un groupe benzyle éliminable par hydrogénolyse sélective. L'acylation du groupe amino peut être effectuée par réaction avec un acide approprié ou l'un de ses dérivés réactifs. L'uréthane peut être
préparé par réaction avec un halogénoformiate.
La transformation d'un ester en acide correspondant peut être effectuée selon l'une quelconque des méthodes habituelles, par exemple par hydrolyse. En utilisant des méthodes sélectives on peut préparer des composés de l'invention dans lesquels soit le diester de l'acide phosphonique ou l'ester de l'acide carboxylique est
transformé en acide correspondant.
Les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carboxy estérifié et Y représente un groupe b) ou c) peuvent, par exemple, être transformés en composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carboxy estérifié et Y représente un groupe a), par silylation avec par exemple le bromotriméthylsilane et hydrolyse subséquente sous des conditions douces du phosphonate de bis-silyle résultant. Par hydrolyse sous des conditions douces des composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carboxy estérifié et Y représente un groupe b) ou c), par exemple avec de l'acide chlorhydrique dilué et à des températures élevées comprises, par exemple entre 60 et 70 C, on obtient les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe carboxy et Y représente un groupe b) ou c). L'estérification peut être effectuée selon les méthodes habituelles. Lorsqu'on désire obtenir un monoester de l'acide phosphonique (Y représente un groupe d), l'estérification peut, par exemple, être effectuée avec un alcool dans la pyridine en présence de trichloroacétonitrile à une température d'environ 100 C. Lorsque dans le produit de départ devant être estérifié le groupe amino est non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe contenant un groupe carbonyle, ce groupe amino est protégé de façon appropriée par un groupe protecteur du groupe amino. Les groupes
protecteurs habituels du groupe amino tels que le groupe benzyloxy-
carbonyle ou le tert.-butyloxycarbonyle peuvent être utilisés. La déprotection peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par traitement avec l'acide trifluoroacétique. Le groupe
benzyloxycarbonyle peut également être éliminé par hydrogénolyse.
La transformation de l'acide carboxylique en ester peut
être effectuée selon les méthodes habituelles.
La formation éventuelle d'un sel, lorsque le composé résultant de formule I contient un groupe salifiable, peut être
effectuée selon les méthodes habituelles.
Les racémiques peuvent être.dédoublés en leurs énantio-
mères selon les méthodes habituelles, par exemple par séparation des sels diastéréoisomères formés par réaction d'un produit final
basique avec un acide optiquement actif, par exemple par cristal-
lisation fractionnée des d- ou 1-tartrates, des d- ou l-di-0,O'-p-
toluyl-tartrates ou des d- ou l-camphosulfonates.
Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés par exemple par condensation d'un composé de formule VIII
H2N - CH2 - W (VIII)
dans laquelle W est tel que défini plus haut, avec un composé de formule IX R
9 C=O
R8 (IX)
dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis plus haut.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituelles. Les composés de formule VII peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule X U-(CH2)m = (CH2)n'U
R (X)
dans laquelle m, n, R et U sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule XI
P(OR6)3 (XI)
ou de formule XII zCH0 P 1CH 2R7 (XII) CH30cH{ R7
dans lesquelles R6 et R7 sont tels que définis plus haut.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituelles. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite dans la présente demande, il s'agira de composés connus ou qui peuvent être préparés de manière connnue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Les valeursE a1O et [a]25sont également non corrigées.
Exemple 1: Acide ( )-a-Amino-3-(4'-chloro-5-phosphonométhyl-[1,1'-
biphényl]-3-yl)propanoïque
A un mélange sous agitation de 3,7 g de la cétimine for-
mée par le glycinonitrile avec la benzophénone, 350 mg de chlorure de benzyltributylammonium, 1,6 g d'hydroxyde de sodium, 3,2 ml d'eau et 32 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte à une température de
0' et pendant 90 minutes, 4,9 g de [3-bromométhyl-5-(4'-chloro-
phényl)-phényl]méthylphosphonate de diéthyle et on continue ensuite d'agiter le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore. On purifie ensuite le résidu par chromatographie sur 200 g de gel de silice (230-400 mesh) en utilisant un mélange CH2C12/ acétate d'éthyle 3:1 comme éluant. On évapore sous vide les fractions contenant le produit principal. On chauffe au reflux le résidu avec 30 ml d'acide chlorhydrique 7N pendant 12 heures. On extrait le mélange avec un mélange toluène/éther 1:1. On évapore sous vide les phases aqueuses, on dissout le résidu dans un mélange tétrahydrofuranne/eau, on le traite par de l'oxyde de propylène et on évapore sous vide. On agite le résidu dans du méthanol chaud pour
obtenir le composé du titre: F = 282-285' (décomposition).
Le [3-bromométhyl-5-(4'-chlorophényl)-phényl]méthyl-
phosphonate de diéthyle, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: On agite au reflux pendant 90 minutes un mélange de 5, 9 g de 3,5-bis-bromométhyl-4'-chloro-1.1'-biphényle, 3,3 ml de phosphite de triéthyle et 60 ml de xylène. On évapore ensuite le mélange. On purifie le résidu par chromatographie sur 120 g de gel de silice (130-400 mesh) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On évapore sous vide les fractions contenant le produit, ce qui donne le
composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Exemple 2: Acide (t)-a-Amino-3-(3-phosphonométhyl-phényl)-
propanoïque En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient le composé du titre: F= 271-275 (décomposition).
Exemple 3: Acide ( )-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl]-
3-yl)-propanoïque A un mélange sous agitation de 3,7 g de la cétimine formée par le glycinonitrile avec la benzophénone, 350 mg de chlorure de benzyltributylammonium, 1,6 g d'hydroxyde de sodium, 3,2 ml d'eau et 32 ml de toluène, on ajoute goutte à goute à une
température de 0 et pendant 90 minutes, 4,5 g de [(3-bromométhyl-
5-phényl bhényl J-méthyl-phosphonate de diéthyle et on continue
d'agiter le mélange à la température ambiante pendant 24 heures.
On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore. On purifie le résidu sur 500 g de gel de silice (230-400 mesh) avec de l'acétate d'éthyle et on évapore sous vide les fractions contenant le produit principal. On chauffe au reflux le résidu avec 30 ml d'acide chlorhydrique 7N pendant 12 heures. On extrait ensuite le mélange avec un mélange toluène/éther 1:1. On évapore les phases aqueuses sous vide, on dissout le résidu dans un mélange tétrahydrofuranne/eau, on le traite par de l'oxyde de propylène et on évapore sous vide. On agite le résidu dans du méthanol chaud pour obtenir le composé du titre: F 260-263 (décomposition).
26060 18
Le [(3-bromométhyl-5-phényl)-phényl]méthylphosphonate de diéthyle, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu comme suit: On agite au reflux pendant 90 minutes un mélange de 11,2 g de 3,5-bis-bromométhyl-1. 1'-biphényle, 6,5 ml de phosphite de triéthyle et 110 ml de xylène. On évapore le mélange et on purifie le résidu par chromatographie sur 400 g de gel de silice (230-400 mesh) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On évapore sous vide les fractions contenant le produit, ce qui donne le composé du titre
sous forme d'une huile jaune.
Exemple 4: Acide ( )-a-Amino-3-(5-octyloxy-3-phosphonométhyl)phényl-
propanoïque En procédant de manière analogue à celle décrite à
l'exemple 1, mais en utilisant le (3-bromométhyl-5-octyloxyphényl)-
méthylphosphonate de diéthyle comme produit de départ, on obtient le
composé du titre: F = 243-246e (décomposition).
Exemple 5: (*)-a-Amino-3-(5-diéthoxy-phosphinyl)méthyl- [1.1'-bi-
phényl]-3-yl)propanoate d'éthyle A un mélange sous agitation de 5,0 g de la cétimine formée par l'ester éthylique de la glycine avec la benzophénone, 6,7 g de [(3-bromométhyl-5-phényl)phényl -méthylphosphonate de diéthyle, 0,3 g d'IK et 150 ml de dioxanne, on ajoute goutte à
goutte à une température de 10' 7,1 ml d'hydroxyde de benzyltri-
méthylammonium aqueux (40%) pendant 30 minutes et on continue d'agiterle mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec du toluène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur Na2S04 et on l'évapore. On agite le résidu à la température ambiante avec 50 ml d'HCl 1N et 50 ml d'éther pendant 2 heures. On sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise avec NaHC03 et on l'extrait avec CH2Cl2. On sèche la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile jaune. Le chlorhydrate fond h 140-142', après cristallisation dans un mélange
éthanol/éther diéthylique.
Exemple 6: (t)-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl]-3-yl)-
propanoate d'éthyle On dissout 5,5 g de la base huileuse de l'exemple 5 dans ml de CH2Cl2 anhydre et on traite le mélange par 16,5 ml de bromotriméthylsilane. On laisse le mélange reposer pendant 24 heures à la température ambiante. Après évaporation à siccité, on dissout le résidu dans 150 ml d'un mélange H20/tétrahydrofuranne 1:1 et on
le traite par de l'oxyde de propylène, ce qui provoque la cristalli-
sation du composé du titre: F = 290-293 (décomposition).
Exemple 7: ( )-a-Amino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxy-
phosphinyl)méthyl-[1.1' -biphényl]3-yl)propanamide A un mélange sous agitation de 5,0 g de la cétimine formée par l'ester méthylique de la glycine avec la benzophénone, 8,0 g de E3-bromométhyl-5-(4'-chlorophényl) phényf méthylphosphonate de diéthyle, 0,3 g d'IK et 150 ml de dioxanne, on ajoute goutte
goutte à une température de 100 7,8 ml d'hydroxyde de benzyltri-
méthylammonium (40%) pendant 30 minutes et on continue d'agiter le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec du toluène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur Na2SO4 et on l'évapore. On reprend le résidu dans 250 ml de CH30H et on introduit à 100 du NH3 gazeux. On agite le mélange à la température ambiante pendant 66 heures et on l'évapore. On agite le résidu à la température ambiante avec 70 ml d'HCl 1N et 70 ml de tétrahydrofuranne pendant 1 heure et demie. On évapore le tétrahydrofuranne et on extrait le résidu avec un mélange toluène/ éther diéthylique 1:1. On sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise avec du Na2C03 et on l'extrait avec du CH2Cl2. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on l'évapore, ce qui donne le composé du
titre sous forme d'une mousse.
1H- RMN(360 MHz,CDC13): 1.25(t,J=6,6H), 1,6 (large s,2H), 2,9(m,lH)., 3, 1(m,1H), 3,2(d,J=24,2Jk),3,7(m,lH), 4,O(m,4H), 6,6(large s, 2H)
7,1-7,6(7H).
26060 1 8
Exemple 8: ( )-a-Amino-3-(4'-chloro-5-phosphono-
méthyl-[1.1'-biphényl]3-yl)propanamide On dissout 4,2 g du composé de l'exemple 7 dans 50 ml de
CH2Cl2 et on traite le mélange par 17,7 ml de bromotriméthylsilane.
On agite le mélange pendant 48 heures. Apres évaporation on reprend le résidu dans du CH30H et on l'évapore, en répétant l'opération trois fois. On cristallise le résidu dans un mélange CH30H/acétate d'éthyle 1:1, ce qui donne le composé du titre: F = 278-280 (décomposition).
Exemple 9: Acide ( )-a-palmitoylamino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-
biphény1]3-yl)propanoïque On ajoute goutte à goutte à la température ambiante et pendant 10 minutes 0,4 ml de chlorure de l'acide palmitique à un
mélange de 335 mg d'acide ( )-a-amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-
biphényl}3-yl)propanoïque dans 30 ml de diméthylformamide et 0,76 ml de Néthyl-diisopropylamine sous azote et on agite le mélange à la température ambiante pendant 26 heures. On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu huileux dans de l'eau, on l'acidifie avec de l'HCl 2N jusqu'à pH 1 et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait avec une solution aqueuse
saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur Na2S04, on l'éva-
pore et on recristallise le résidu dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole. On obtient ainsi le composé du titre: F = 130-140 . Spectre de masse par bombardement d'atomes rapides:
574 (MH+).
Exemple 10: ( )-a-Amino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxyphosphinyl)-méthyl-
[1.1'-biphényl]-3-yl)propanoate de méthyle En procédant de manière analogue à celle décrite à
l'exemple 5 et en utilisant la cétimine formée par l'ester méthy-
lique de la glycine avec la benzophénone et le [3-bromométhyl-
-(4'-chlorophényl)phényl]méthylphosphonate de diéthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile; chromatographie en
couche mince dans un mélange CH2Cl2/CH30H (9:1):Rf = 0,46.
Exemple 11: (i)-a-Amino-3-(4'-chloro-5-phosphonométhyl-[1.1'- biphényl 13-yl)propanoate de méthyle En procédant de manière analogue à
celle décrite à l'exemple 6, on obtient le composé du titre: F = 300-305 (décomposition).
Exemple 12: (i)-a-Amino-3-(4'-chloro-5-phosphonométhyl- 1.1'-
biphényl]propanoate de cinnamyle
a) Acide ( )-a-amino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxyphosphinyl)méthyl-
[1.1'-biphénylI3-yl)propanoïque On agite à la température ambiante et pendant environ
heures 4,6 g de ( )-a-Amino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxyphosphinyl)-
méthyl-[1,1'-biphényl]3-yl)propanoate d'éthyle, 1 équivalent
d'hydroxyde de sodium IN et 4 parties en volume de tétrahydro-
furanne. On évapore sous vide le tétrahydrofuranne, on extrait le résidu avec un mélange toluène/éther diéthylique 1:1 et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 5, ce qui provoque la cristallisation du
composé du titre: F = 195-205 (décomposition).
b) Acide ( )-a-tert.butyloxycarbonylamino-3-(4'-chloro-5-
diéthoxyphosphinyl)méthyl-[1.1'-biphényl]-3-yl)propanoïque A 1,28 g du produit de l'étape a) et 2,2 ml d'alcool tert.butylique, on ajoute sous agitation 3,3 ml d'une solution aqueuse IN de NaOH. On agite le mélange jusqu'à obtention d'une solution limpide et on le traite ensuite goutte à goutte par 0,65 g de carbonate de di-tert.butyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 21 heures. On laisse ensuite refroidir le mélange dans un bain de glace, on le traite goutte à goutte par une solution de 0,45 g de KHSO4 dans 3 ml d'eau et on l'extrait 3 fois avec du CH2Cl2. On évapore à siccité les extraits combinés, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une mousse blanche; F = 110-114 après
recristallisation dans l'éther diéthylique.
c) (t)-a-tert.butyloxycarbonylamino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxy-
phosphinyl)méthyl-{ 1.1'-biphényl]-3-yl)propanoate de cinnamyle A une solution de 1,05 g du produit de l'étape b) dans ml de diméthylformamide, on ajoute 362 mg d'hydroxyde de tétra- méthylammonium pentahydraté. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et demie et on le traite par 394 mg de bromure de cinnamyle. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures. On dilue le mélange avec de la glace et de l'eau (environ 50 ml) et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave les extraits avec 10 ml d'une solution aqueuse 1N de KHC03, on les sèche sur Na2S04 et on les évapore, ce qui donne
le composé du titre sous forme d'une huile.
d) (i)-a-Amino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxyphosphinyl)méthyl-
[.1'-biphényl]3-yl)propanoate de cinnamyle On agite à la température ambiante et pendant 20 heures ,5 g du produit de l'étape c) et 50 ml d'acide trifluoroacétique aqueux (70%). A ce mélange, on ajoute du CH2C12 et goutte à goutte une solution aqueuse de KHC03. On sèche la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore. On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique, on filtre et on évapore à siccité, ce qui donne le
composé du titre sous forme d'une huile.
1H- RMN (80MHz, CDCl3): 1,3 (m,6H), 1,8 (large s,2H), 2>9 (m,lH), 3,1 (m, lH), 3,1 (d,J =22,2H), 3,8 (m,lH), 4,0 (m,4H), 4,8 (d,J =6,
2H), 6,3 (m,lH), 6,7 (d,J=15, 1H), 7,0-7,6 (sh,12H).
e) (t)-a-Amino-3-(4'-chloro-5-phosphonométhyl-r[1.1'-biphényl]-
3-yl)propanoate de cinnamyle En procédant de manière analogue à celle décrite'à
l'exemple 6, on obtient le composé du titre: F = 253-255*.
Exemple 13:
En procédant de la même manière, on obtient les composés suivants (racémiques):
260 6018
R R2, H - CH2 CH2- y J R3 R de manière Ex. R1 R2 R3 R Y analogue
1 'ex.
a) COOC H H H 4 am 1) 2 5 amorphe 5 o
b) COOH H H - C(CH3)3 -P(OH)2 decomp.
>330 o
c) COOH H H -P(OH) décomp.
2 > 295o d) COOCH2CO H H.C1 -P(0H2) 220-225 9 0 2 (décomp.) e) COOCH3 H H -P(OH) bromhvdrate
0PO) 2)6
0 amorphe 6 f) COOH H CHil 3 f) COOH H COCH3 <N> -P(OH)2 amorphe) 8 g) O4) g) COOH H H NH -P(OH)2 > 315 4) 1 1)Rf 0)35 (CH2C12/CH30H/conc. NH3 9:1:0.1) 21) H-RMN(360 MHz, DMSO-d6): & 3,05 (d, J=20, 2H), 3,15 (2H), 3, 75 (s,3H), 4,45 (large s,lH), 7,1 s,lH), 7,65-7,35 (7H), 8,45 (large s,3H) 3)Rf 0.75 ( acetate d'êthyle/acide acétique/eau 5:2:2) H-RMNi (60 MHz, CD30D): 6 1,8 (s,3H), 2,9 (d, J=22, 2H) 4)1H-RMN (360 MHz, DMSOe-d6): 2, 95 (d,J=20,2H), 3,1 (m,2H),
471 (m,lH).
Exemple 14: (+)-a-Amino-3-(5-(diéthoxyphosphinyl)méthyl-[1.1'-
biphényl]3-yl)-propanoate d'éthyle On mélange une solution éthérée de 29, 9 g d'ester
éthylique de l'acide ( )-a-amino-3-(5-(diéthoxyphosphinyl)-méthyl-
[1.1'-biphényl]-3-yl)propanoïque et une solution éthérée de 27,6 g d'acide (+)-di-O,O'-p-toluyl-D-tartrique, ce qui fait précipiter les sels bruts. On filtre et on cristallise les sels dans un mélange éthanol/éther de méthyle et de tert.butyle 1:4. On recristallise 3 fois les cristaux résultant dans un mélange isopropanol/éther de
méthyle et de tert.-butyle 1:8, ce qui donne le (+)-di-O,O'-
p-toluyl-D-tartrate de (+)-a-amino-3-(5-diéthoxyphosphinyl-
-méthyl-[1.1'-biphényl]-3-yl)propanoate d'éthyle à l'état pur F = 155158e, [a]2O = + 88,6
(c = 1 dans un mélange 2:1 C2H50OH/ HCl 1N).
On traite le sel ci-dessus par une solution aqueuse saturée de KHCO3 et on l'extrait avec du CH2Cl2, ce qui
donne le (+)-a-amino-3-(5-(diéthoxyphosphinyl)-méthyl-[1.1'-
biphényl]-3-yl)propanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Le chlorhydrate fond à 150-152 (décomposition), après cristallisation dans un mélange éthanol/éther diéthylique;[a]JO = + 17,7 (c = 1
dans HCl 2N).
Exemple 15: (+)-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl]-
3-yl)-propanoate d'éthyle En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 et en utilisant le composé de l'exemple 14 comme produit
de départ, on obtient le composé du titre: F = 280-285' (décompo-
sition),[]CJ0 = + 5,0 (c = 1 dans HCl 1N), [a]65= + 31,0
(c = i dans HCl 1N).
Exemple 16: Acide (+)-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl]-
3-yl)propanoïque On chauffe à 60 pendant 2 heures le composé de l'exemple dans de l'acide chlorhydrique 1N. Après évaporation à siccité on dissout le résidu dans un mélange tétrahydrofuranne/eau et on le traite par de l'oxyde de propylène, ce qui donne le composé du
titre: F = 275-278 (décomposition).
[a]2O = oo 0,5 (c = 1 dans HCl 6N), [a]25= +21,3 (c = 1 dans O]365
HCl 6N).
Exemple 17: (-)-a-Amino-3-(5-diéthoxyphosphinyl--
méthyl-[1.1'-biphényl]-3-yl)propanoate d'éthyle En procédant de manière analogue à celle décrite à
l'exemple 14 et en utilisant le (t)-a-amino-3-(5-diéthoxy-
phosphinyl)méthyl-[1.1'-biphényl]-3-yl)propanoate d'éthyle et l'acide (-)di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique comme produit de départ, on obtient le composé du titre. Le chlorhydrate fond à -152 (décomposition), [a]2O = 17,3
(c = 1 dans HCl 2N).
Exemple 18: (-)-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl]-3-yl)-
propanoate d'éthyle En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 et en utilisant le composé de l'exemple 17 comme produit
de départ, on obtient le composé du titre: F = 277-282 (décompo-
sition), [aO =. 4,4 (c = 1 dans HCl 1N), [a]2O = -28,1
(c = 1 dans HCl 1N).
Exemple 19: Acide (-)-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl]-
3-yl)propanoïque En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 16 et en utilisant le composé de l'exemple 18 comme produit de départ, on obtient le composé du titre: F = 274-276 (décomposition). [a] 2O = 0,0 0,5 (c = 1 dans HCl 6N), [a]5 - 20,3 (c = 1 dans HCl 6N). Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par
conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de l'invention exercent un effet sur le système nerveux central comme il ressort des essais classiques. Par exemple,les composés inhibent la locomotion chez la souris. Dans cet essai, on administre par voie intrapéritonéale 3,2; 10; 32; 100 et 320 mg de la substance à essayer à des groupes de 3 souris mâles (18-24 g, OF-1, Sandoz Bâle). 1 heure après administration de la substance, on observe les souris individuellement et on compare leur locomotion à celle des souris témoins, traitées avec l'excipient. On juge que la locomotion est non perturbée, vraiment plus ou moins perturbée que celle des animaux témoins, fortement plus ou moins perturbée que celle des
animaux témoins, ou complètement inhibée.
Les composés de l'invention exercent également un effet anticonvulsivant comme il ressort des essais classiques. Dans un premier essai, les composés inhibent chez la souris les convulsions
provoquées par électrochoc [voir E. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc.
Scient. Ed. 38, p. 201 (1949) et J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, p. 319 (1952)]. Dans cet essai, on administre par voie intrapéritonéale la substance à essayer à raison d'une dose comprise entre 3,2 et 100 mg/kg à un groupe de 3 souris (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle). Au bout de 60 minutes, on applique un choc de 50 mA et d'une durée de 200 ms avec des électrodes cornéennes enduites avec une gelée d'électrolyte. Ce choc électrique supra-maximal provoque des convulsions toniques des muscles extenseurs. Une inhibition de l'extension du membre postérieur est considérée comme un effet protecteur. Après examen de diverses valeurs de doses, on
détermine la DEmin.
Dans un second essai, les composés inhibent chez la
souris les convulsions provoquées par l'acide N-méthyl-D-
aspartique (NMDA). Dans cet essai, on administre par voie intra-
péritonéale la substance à essayer à une dose comprise entre 0,1 et mg/kg à des groupes de 6 souris femelles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle). 30 minutes plus tard, on leur administre 400 mg/kg de NMDA par voie souscutanée dans la région du cou et on les observe pendant 30 minutes. On note la durée d'attente pour l'apparition des premiers signes de convulsions, pour les premières convulsions toniques et pour la mort. La signification de toutes les différences est observée à l'aide du test U de Mann-Whitney [voir S. Siegel, Non-parametric Statistics, Mc Graw-Hill, New York 1956 1 Après
examen de diverses valeurs de doses, on détermine la dose seuil.
Cette dose représente la plus faible dose à laquelle se produit une
inhibition efficace des symptômes de convulsion.
En raison de leur activité anticonvulsivante, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie. Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 6
à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libé-
ration prolongée.
En outre, les composés de l'invention agissent sur les systèmes d'aminoacides excitateurs, et sont en particulier des
antagonistes compétitifs des récepteurs du NMDA (acide N-Méthyl-
D-aspartique), comme il ressort de l'effet inhibiteur sur les dépolarisations de la moelle épinière isolée d'amphibiens induites par le NMDA [P.L. Herrling, Neuroscience 14, (1985) p. 417-426]. Les composés de l'invention exercent cet effet à des concentrations
comprises entre environ 100 nM/l et environ 300 MM/1.
Les comoposés de l'invention sont également sélectifs du fait que les dépolarisations induites par le quisqualate ne sont pas affectées de façon significative dans l'essai ci-dessus lorsque
le NMDA est remplacé par l'acide quisqualique.
* En raison de leur effet antagoniste sur les récepteurs de NMDA, les composés sont appropriés pour l'utilisation i) dans le traitement de troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à un excès de sécrétion de l'hormone de croissance, par exemple dans le traitement du diabète sucré, de l'angiopathie ainsi que de l'acromégalie et ii) dans le traitement de troubles ayant une étiologie associée ou modulée par un excès de sécrétion de l'hormone lutéinisante, par exemple dans le traitement de l'hypertrophie de la prostate ou du syndrUme de la ménopause. Pour cette indication, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 1 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0,25 à environ 400 mg de substance active, ou sous une
forme à libération prolongée.
En raison de leur effet antagoniste sur les récepteurs du NMDA, les composés de l'invention sont également indiqués pour le traitement de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression ou de troubles dégénérateurs du SNC, par exemple la maladie de Huntington, d'Alzheimer ou de Parkinson. Pour ces indications, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 25 et environ 800 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme
à libération prolongée.
Les composés de l'invention assurent également chez le
rat une protection contre la dégénérescence des neurones de l'hippo-
campe provoquée par l'hypoxie. Cet essai est effectué in vitro à des concentrations comprises entre 1 pM et 3 mM selon la méthode décrite par S. Rothman dans J. Neurosci.4, p. 1884-1891 (1984) Les composés sont donc indiqués pour le traitement des états hypoxiques/ischémiques cérébraux, par exemple les accidents vasculaires cérébraux. Pour cette indication, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 10 et environ 800 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par 5 jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 2 à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. En outre, les composés de l'invention inhibent chez la souris l'augmentation des taux plasmatiques de corticostérone, symptomatique de troubles liés au stress. Cet effet peut être mis en mis en évidence par l'essai suivant: Le jour précédent l'essai, on place un groupe de 5 souris mâles (40-50 g OF1, Sandoz Bile) dans une cage transparente de type 3, séparée en deux parties par une grille. Le jour suivant, on administre par voie orale à chaque souris une dose comprise entre 0,3 et 30 mg/kg du composé de l'invention. Deux heures plus tard, on introduit dans la partie vide de la cage et pendant 15 minutes une
souris mile isolée et deux observateurs entraînés notent le compor-
tement des souris, par exemple si elles creusent en poussant vers elles, creusent en poussant loin d'elles ou ont des vibrations de la queue. On prélève des échantillons de sang du groupe des souris soumises à l'essai et on détermine les concentrations de corticostérone selon la méthode décrite par Paerson-Murphy B.E., dans J. Clin.Endocrinology 27 (1967) p. 973-990. On répète l'essai avec un groupe témoin comprenant 5 souris auxquelles on administre
uniquement un solvant.
En raison de leur capacité d'inhiber l'augmentation des taux plasmatiques de corticostérone, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles psychiques liés au stress, par exemple lorsqu'on désire traiter le retrait du milieu social, présent dans de nombreux troubles psychiques, par exemple la schizophrénie, la dépression, l'anxiété généralisée ou les troubles affectifs, par exemple les troubles d'adaptation avec retrait du milieu social ou l'anxiété, et
autres maladies liées au stress.
Pour cette indication, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 3 et environ 800 mg administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0, 75 à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. Les composés de l'invention peuvent être administrés selon l'une quelconque des voies d'administration habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules ou par voie
parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions -
injectables.
L'acide a-amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl]-3-
yl)propanoïque est le composé préféré pour le traitement des
troubles psychiques liés au stress.
Les composés de l'invention peuvent être administrés tel quel ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les composés de
l'invention sous forme de base libre ou d'acide libre.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier
pour les indications thérapeutiques mentionnées précédemment.
La présente invention a également pour objet une compo-
sition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les
méthodes habituelles.
Claims (12)
1.- Les acides a-amino-a-(3-alkylphényl)alkyl-
éthanoïques, leurs esters et leurs amides, dans lesquels le reste 3alkyle porte le reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme libre ou sous forme de l'un de ses esters, dans lequel le phosphore
est lié directement au reste alkyle, et leurs sels.
2.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le reste phényle est substitué par un groupe alcoxy, phényle ou phényle substitué
par un halogène ou par un groupe alkyle ou phényle.
3.- Les composés de formule I R1 R / CH -(CH2)m (CH2)n-y (I) 1-zl
R3 R
dans laquelle m et n signifient indépendamment 1 ou 2,
R1 représente un groupe carboxy, (alcoxy en C1-C2) car-
bonyle, benzoyl-(alcoxy en C1-C4)carbonyle, phényl-
(alcényl en C2-C4)-oxycarbonyle, carbamoyle, mono-
(alkyl en Cl-C6)carbamoyle ou di(alkyl en C1-C6)car-
bamoyle, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12, R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12,
(alkyl en C1-C18)carbonyle, (alcényl en C2-C22)car-
bonyle, (alcadiényl en C4-C22)carbonyle, (alcatriényl en C6-C22)carbonyle, (alcatétraenyl en C8-C22)carbonyle, (alcoxy en Cl-C12)carbonyle ou un groupe de formule II CH20(CO)vR5'
-COOCH
I CH20(CO)vR5 (II) dans laquelle R5 et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un croupe alkyle en C1-C22,alcényle en C2-C22,
alcadiényle en C4-C22,alcatriényle en C6-C22 alcatêtra-
ényle en C8-C22 et les symboles v signifient,indépen-
damment l'un de l'autre, O ou 1,
R signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe hy-
droxy, alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-C12, phényle, (phényl)-alcoxy en C1C8, (phényl)-alkyle en C1-C8 ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe akl nc 2 alkyle en C1-C12, alcoxy en Cl-C12, amino, (alkyl en C1-C12)carbonylamino, hydroxy ou phényle, Y représente un groupe de formule a), b),c) ou d), O O o O
0 0 0
p OH II/OR6 il 1 O-CH2 R7 Il /OR6 -p -p
OH OR6 O-CH2 R7 OH
a) b) c) d) dans lesquelles R6 représente un groupe alkyle en C1-C6, et R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C6,
etles sels de ses composés.
4.- Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que m et n signifient indépendamment
1 ou 2, Rl représente un groupe carboxy, (alcoxy en C1-Cl2)-
carbonyle, benzoyl(alcoxy en Cl-C4)carbonyle, phényl-
(alcényl en C2-C4)oxycarbonyle ou carbamoyle, R2 signifie l'hydrogène, R3 signifie l'hydrogène ou un
groupe (alkyl en C1-C18)carbonyle, R signifie l'hydro-
gêne ou un groupe alcoxy en C1-C12, phényle ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C12, amino ou phényle, Y représente un groupe a), b), c) ou d) tels que définis à la revendication 3 et dans lesquels R6 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R7 signifie l'hydrogène
ou un groupe alkyle en C1-C6.
5.- Un composé répondant à la formule Ia R' \ R2\ Il, CH - CH2-1( rCH2 y. (Ia) R3'R dans laquelle
R' représente un groupe carboxy, (alcoxy en Ci-C4)-
carbonyle, benzoyl(alcoxy en Cl-C4)carbonyle, phényl-
(alcényl en C2-C4)-oxycarbonyle ou carbamoyle,
R2 signifie l'hydrogène, -
R' signifie l'hydrogène ou un groupe (alkyl en Cl-C18)-
carbonyle, R' représente un groupe alcoxy en C1-C12, phényle ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C12, amino ou phényle,
Y" représente un groupe a), b) ou c) définis à la revendica-
tion 3, dans lesquels R6 représente un groupe alkyle en C1-C et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 s
et leurs sels.
6.- L'acide (+)-a-amino-3-(5-phosphonométhyl-
[l,l'-biphényl]-3-yl)propanoique et ses sels.
7.- L'acide (+)-a-amino-3-(5-phosphono-
méthyl-[El,l'-biphényl]-3-yl)propanolque et ses sels.
8.- Un procédé de préparation des composés
spécifiés à la revendication 1 ou 2, et de leurs sels.
caractérisé en ce qu'il comprend la réaction sous des conditions basiques d'un dérivé protégé de la glycine avec un l-alkyl-3-alkyl-benzene approprié dans lequel
un reste alkyle porte un reste fonctionnel d'un oxo-
acide du phosphore sous forme d'ester, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et l'autre reste a.lkyle porte un groupe éliminable, et l'hydrolyse du composé résultant et, si nécessaire, la transformation du composé de l'invention ainsi obtenu en un autre composé de l'invention, et/ou, si nécessaire, la transformation d'un composé sous forme libre
résultant en un sel, et/ou, si nécessaire, le dédouble-
ment d'un racémique ainsi obtenu en ses énantiomères.
9.- Un procéde de préparation des composés
de formule I définis à la revendication 3,et de leurs sels, carac-
térisé en ce qu'il comprend la réactionsous des conditions basiques d'un composé de formule VI W
CH2 ( V I)
R9 (C:N)
C=N dans laquelle R8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle, R9 représente un groupe phényle éventuellement substitué par le chlore ou par un groupe alkyle ou alcoxy, et W représente -CN ou -COORlo o RlO représente un reste formant un groupe ester, avec un composé de formule VII U'(CH2) m (CH2)n-Y (VII) R dans laquelle m, n et R sont tels que définis à la revendication 3, U représente un groupe éliminable et Y'représente un groupe b) ou c) tel que défini à la revendication 3, et l'hydrolyse du composé résultant et, si nécessaire, la transformation du composé résultant de formule I en un autre composé de formule I, et/ou, si nécessaire, la transformation d'uncomposé libre résultant en un sel, et/ou si nécessaire, le dédoublement du racémique obtenu
en ses énantiomères.
10.- Les composés spécifiés à l'une quelconque
des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous
forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour
l'utilisation comme médicaments.
11.- Les composés spécifiés à l'une quelconque
des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous
forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement des troubles psychiques
liés au stress.
12.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel
que défini à l'une quelconque des revendications 1
à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharma-
ceutiquement acceptable, en association avec un
véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
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