DE3736016C2 - Substituierte alpha-Aminosäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Substituierte alpha-Aminosäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE3736016C2 DE3736016C2 DE3736016A DE3736016A DE3736016C2 DE 3736016 C2 DE3736016 C2 DE 3736016C2 DE 3736016 A DE3736016 A DE 3736016A DE 3736016 A DE3736016 A DE 3736016A DE 3736016 C2 DE3736016 C2 DE 3736016C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- group
- compound
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 title description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- -1 alkyl ethane carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZVRUVQGZLHBPEW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(4-chlorophenyl)-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZVRUVQGZLHBPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSWZLNIYFFMRJD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-phenyl-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DSWZLNIYFFMRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- MUVZCCOSUPTEHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-[3-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-phenylphenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MUVZCCOSUPTEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BLKHVNQBYAYNDC-IUCAKERBSA-N (2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-methylphenoxy)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(O[C@@H]([C@H](O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 BLKHVNQBYAYNDC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N (S)-camphor Natural products C1C[C@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- PUTASEJJBOEPJM-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(bromomethyl)-5-(4-chlorophenyl)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(CBr)=CC(CBr)=C1 PUTASEJJBOEPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAHVCNVWFZZRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(bromomethyl)-5-phenylbenzene Chemical compound BrCC1=CC(CBr)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WLAHVCNVWFZZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZMQQBNEQJXNC-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecanoylamino)-3-[3-phenyl-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GRZMQQBNEQJXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRMVEHHVYGHHO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=CC(=CC(=C2)CP(=O)(O)O)CCC(C(=O)O)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=CC(=CC(=C2)CP(=O)(O)O)CCC(C(=O)O)N TWRMVEHHVYGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDJMNKPBUNHGY-RMKNXTFCSA-N [(e)-3-phenylprop-2-enyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 KGDJMNKPBUNHGY-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- KEYAZIBFMVEXGP-UHFFFAOYSA-N [3-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-5-phenylphenyl]methylphosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KEYAZIBFMVEXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N [SiH3]OP(=O)O[SiH3] Chemical class [SiH3]OP(=O)O[SiH3] CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N bromomethylsilane Chemical compound [SiH3]CBr XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical compound N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004037 social stress Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft α-Amino-α-(3-alkylphenyl)alkyl-
ethancarbonsäuren, deren Ester oder Amide, worin die 3-Alkylgruppe
durch eine Phosphoroxosäuregruppe oder dessen Ester substituiert
ist, in welcher Phosphor direkt an die Alkylgruppe
gebunden ist, deren Salze, ihre Herstellung, diese enthaltende
pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls substituiert
sein. Insbesondere kann die Phenylgruppe durch weitere
Substituenten substituiert sein. Beispiele von Substituenten am
Phenylring sind Alkoxy, Phenyl oder durch z. B. Halogen, Alkyl oder
Phenyl substituiertes Phenyl. Ferner kann die α-Aminogruppe
substituiert sein.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen
der allgemeinen Formel I
worin
m und n unabhängig voneinander für 1 oder 2,
R₁ für Carboxyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C₁-₄)alkoxycarbonyl, Phenyl(C₂-₄)Alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl (C₁-₆)carbamoyl oder Dialkyl(C₁-₆)carbamoyl,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl,
R₃ für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)Alkenylcarbonyl, C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂) Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂) Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II,
m und n unabhängig voneinander für 1 oder 2,
R₁ für Carboxyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C₁-₄)alkoxycarbonyl, Phenyl(C₂-₄)Alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl (C₁-₆)carbamoyl oder Dialkyl(C₁-₆)carbamoyl,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl,
R₃ für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)Alkenylcarbonyl, C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂) Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂) Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II,
worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl,
(C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂)Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl,
(C₈-₂₂)Alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1
bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl, Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl; durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Amino, (C₁-₁₂)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl stehen,
Y eine Gruppe der Formel a), b), c) oder d)
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl, Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl; durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Amino, (C₁-₁₂)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl stehen,
Y eine Gruppe der Formel a), b), c) oder d)
bedeutet, worin
R₆ für (C₁-₆)Alkyl und
R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)-Alkyl stehen,
und ihre Salze.
R₆ für (C₁-₆)Alkyl und
R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)-Alkyl stehen,
und ihre Salze.
Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
einerseits Metall- oder Ammoniumsalze von erfindungsgemäßen Verbindungen,
die eine freie Carboxylgruppe oder eine freie Phosphoroxosäure-
Gruppe besitzen, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallsalze,
z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, und
Ammoniumsalze von Ammoniak oder organischen Aminen. Andererseits,
falls ein basischer Stickstoff vorhanden ist, können Säureadditionssalze
von anorganischen oder organischen Säuren, z. B
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Maleinsäure
gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein chirales Zentrum
an dem Kohlenstoffatom, an den die α-Aminogruppe gebunden ist und
können daher in Form von Racematen und optisch aktiven Formen
auftreten. Die vorliegende Erfindung umfaßt Racemate und optisch
aktive Formen. Sind Alkenylgruppen vorhanden, treten stereoisomere
Formen auf. Diese Isomeren werden ebenfalls von der vorliegenden
Erfindung umfaßt.
Eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt Verbindungen,
worin
m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,
R₁ für Carboxyl oder (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl steht,
R₃ für Wasserstof, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)Alkenylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂) Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂) Alkoxycarbonyl, oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin
R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl, (C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂)Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeutetn,
R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl, oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl bedeutet,
Y für eine Gruppe a), b) oder c) steht, worin R₆ für (C₁-₆) Alkyl oder R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl stehen, und ihre Salze.
R₁ für Carboxyl oder (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl steht,
R₃ für Wasserstof, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)Alkenylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂) Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂) Alkoxycarbonyl, oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin
R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl, (C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂)Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeutetn,
R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl, oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl bedeutet,
Y für eine Gruppe a), b) oder c) steht, worin R₆ für (C₁-₆) Alkyl oder R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl stehen, und ihre Salze.
Eine andere Gruppe von Verbindungen umfaßt Verbindungen der
Formel I, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2, R₁
für Carboxyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C₁-₄)alkoxycarbonyl,
Phenyl(C₂-₄)alkenyloxycarbonyl oder Carbamoyl, R₂ Wasserstoff,
R₃ Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, R Wasserstoff,
(C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, Amino oder
Phenyl substituiertes Phenyl bedeuten, und Y für eine Gruppe a), b),
c) oder d) steht, worin R₆ (C₁-₆)Alkyl und R₇ Wasserstoff oder
(C₁-₆)Alkyl bedeuten, und ihre Salze.
In der allgemeinen Formel I sind nachfolgende Bedeutungen sowie ihre Kombinationen
bevorzugt:
m ist 1.
n ist 1.
R₁ ist Carboxyl oder (C₁-₄)Alkoxycarbonyl.
R₂ ist Wasserstoff,
R₃ ist Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl.
R ist (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (C₁-₄)Alkyl oder Phenyl substituiertes Phenyl.
Y ist Gruppe a) oder Gruppe b), worin R₆ für (C₁-₄)Alkyl steht oder Gruppe c), worin R₇ für (C₁-₄)Alkyl steht, insbesondere Gruppe a).
n ist 1.
R₁ ist Carboxyl oder (C₁-₄)Alkoxycarbonyl.
R₂ ist Wasserstoff,
R₃ ist Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl.
R ist (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (C₁-₄)Alkyl oder Phenyl substituiertes Phenyl.
Y ist Gruppe a) oder Gruppe b), worin R₆ für (C₁-₄)Alkyl steht oder Gruppe c), worin R₇ für (C₁-₄)Alkyl steht, insbesondere Gruppe a).
Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere Chlor.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I stellen Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia
dar, worin R₁′ für Carboxyl, ( C₁-₄)Alkoxycarbonyl, Benzoyl (C₁-₄)
alkoxycarbonyl, Phenyl(C₂-₄)alkenyloxycarbonyl oder Carbamoyl,
R₂′ für Wasserstoff, R₃′ für Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl,
R′ für (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl,
Amino oder Phenyl substituiertes Phenyl, Y′′ für eine Gruppe a),
b) oder c), worin R₆ für (C₁-₆)Alkyl und R₇ für Wasserstoff oder
(C₁-₆)Alkyl stehen, und ihre Salze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer
erfindungsgemäßen Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein geschütztes Glycinderivat mit einem entsprechenden
1-Alkyl-3-alkylbenzol, in welchem eine Alkylgruppe eine Phorphoroxosäureester-
Gruppe, worin Phosphor direkt an den Alkylrest gebunden
ist, trägt, und die andere Alkylgruppe eine abspaltbare
Gruppe trägt, unter basischen Bedingungen umsetzt, und die erhaltene
Verbindung hydrolysiert, und wenn erwünscht, eine erhaltene
Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt,
und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung
in ein Salz, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat
in die optischen Antipoden auftrennt.
Insbesondere kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin R₈ für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, R₉ für ein gegebenenfalls
durch Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl und W
für -CN oder -COOR₁₀ stehen, worin R₁₀ ein esterbildendes Radikal
bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
worin m, n und R obige Bedeutung besitzen, U eine abspaltbare
Gruppe bedeutet und Y′ für eine Gruppe b) oder c) steht, unter
basischen Bedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolysiert,
und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder,
wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz,
und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen
Antipoden auftrennt.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Geeignete geschützte Glycinderivate sind Schiff-Basen, die von
einem Glycinester oder Glycinnitril, insbesondere eine Verbindung
der allgemeinen Formel VI, stammen. R₁₀ ist z. B. Alkyl oder Phenylalkyl. Vorzugsweise
bedeuten R₈ und R₉ jeweils Phenyl. Die Umsetzung des
geschützten Glycinderivates, insbesondere einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI mit einem 1-Alkyl-3-alkylbenzol, in welchem ein Alkylrest
eine Phosphoroxosäureester-Gruppe, worin Phosphor direkt an
den Alkylrest gebunden ist, trägt, und die andere Alkylgruppe eine
abspaltbare Gruppe trägt, insbesondere einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII, worin die abspaltbare Gruppe U für z. B. Halogen, insbesondere
Brom, Methylsulfonyloxy oder p-Methylphenylsulfonyloxy steht, kann
beispielsweise in einem basischen Zweiphasen-System, z. B. in einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
und festem oder wäßrigem Natriumhydroxid unter Verwendung eines
Phasentransfer-Katalysators, z. B. Benzyltributylammoniumchlorid,
durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0° und
Raumtemperatur. Wahlweise kann die Reaktion auch in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel, wie Toluol in Gegenwart von z. B.
Natriumäthoxid oder Natriummethoxid bei Temperaturen zwischen 40°
und 110°C durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in einem
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan
in Gegenwart von einer wässerigen Benzyltrimethylammoniumhydroxid-
Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die erhaltene
alkylierte Schiff-Base kann zu der entsprechenden α-Aminosäure
in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure.
In Verbindungen der Formel VI bedeutet W
zweckmäßigerweise -COOR₁₀, worin R₁₀ für Alkyl steht, wenn Verbindungen
der allgemeinen Formel I hergestellt werden sollen, worin R₁ für
eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. Alkoxycarbonyl steht. Wird
die Hydrolyse der alkylierten Schiff-Base unter milden Reaktionsbedingungen
durchgeführt, z. B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
bei Raumtemperatur, dann wird lediglich die funktionelle Gruppe
am Iminostickstoff selektiv hydrolysiert, wobei man Verbindungen
der allgemeinen Formel I erhält, worin R₁ für eine veresterte Carboxylgruppe
und Y für eine Gruppe b) oder c) stehen. Wendet man konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur an, erhält man Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin R₁ für Carboxy und Y für die Gruppe
a) stehen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin W für CN steht, werden zweckmäßigerweise
verwendet, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt
werden sollen, worin R₁ für Carboxyl steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin W für COOR₁₀ steht, werden
zweckmäßigerweise verwendet, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel I
hergestellt werden sollen, worin R₁ für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl
oder Dialkylcarbamoyl steht. In diesem Fall wird vor der Hydrolyse
der alkylierten Schiff-Base eine Umwandlung des Carbonsäureesters
in das Amid durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit Ammoniak,
Mono- oder Dialkylamin, um zu Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin R₁ für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht,
zu gelangen. Wahlweise können Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R₁ für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht,
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ für eine
veresterte Carboxylgruppe steht, mit Ammoniak, Monoalkyl- oder
Dialkylamin hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in andere erfindungsgemäße
Verbindungen in an sich bekannter Weise umgewandelt werden.
Beispielsweise können Substituenten in die α-Aminogruppe eingeführt
werden, Ester in die entsprechenden Säuren oder Säuren in Ester
umgewandelt werden.
Die Einführung von Substituenten in die Aminogruppe kann in an
sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann die Alkylierung
der Aminogruppe mit Alkylhaliden oder Alkylsulfaten durchgeführt
werden. Falls nur eine Alkylgruppe eingeführt werden soll, wird die
Dialkylierung unter Anwendung von bekannten Methoden, z. B. N-Acylierung,
Alkylierung via das N-Acyl-Anion, Entfernung der Acylgruppe,
verhindert. Falls die zu alkylierende Verbindung eine freie
Carboxylgruppe (d. h. R₁ = COOH) besitzt, wird diese vorzugsweise
durch eine Schutzgruppe, z. B. Benzyl, blockiert, die durch selektive
Hydrogenolyse abgespalten werden kann. Die Acylierung der Aminogruppe
kann durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure oder
deren reaktionsfähigem Derivat erfolgen. Die Urethane können durch
Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester hergestellt werden.
Die Umwandlung eines Esters zu der entsprechenden Säure kann in an
sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, erfolgen. Unter Anwendung
selektiver Methoden können Verbindungen hergestellt werden,
worin entweder die Phosphonsäurediester oder der Carbonsäureester
in die entsprechende Säure umgewandelt wird.
Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine
veresterte Carboxylgruppe und Y eine Gruppe b) bedeuten, in
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine veresterte Carboxylgruppe
und Y die Gruppe a) bedeuten, durch Silylierung mit z. B. Bromtrimethylsilan
und nachfolgende milde Hydrolyse der erhaltenen
Phosphonsäure-bis-silylester umgewandelt werden. Durch Hydrolyse
unter milden Bedingungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁
eine veresterte Carboxylgruppe und Y eine Gruppe b) oder c)
bedeuten, z. B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter
Temperatur, z. B. 60-70°C, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten,
worin R₁ für Carboxyl und Y für eine Gruppe b) oder c) stehen.
Die Veresterung kann unter Anwendung bekannter Methoden durchgeführt
werden. Falls ein Phosphonsäuremonoester [Y steht für Gruppe
d)] hergestellt werden soll, kann die Veresterung z. B. mit einem
Alkohol in Pyridin in Gegenwart von Trichloracetonitril bei etwa
100° erfolgen. Wenn in der zu veresternden Ausgangsverbindung die
Aminogruppe unsubstituiert oder durch eine carbonyl-freie Gruppe
monosubstituiert ist, wird diese zweckmäßigerweise durch eine
Amino-Schutzgruppe geschützt. Übliche Amino-Schutzgruppen, wie
Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, können verwendet
werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann in an sich bekannter
Weise unter Verwendung bekannter Verfahren, z. B. durch Reaktion
mit Trifluoressigsäure, erfolgen. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann
auch durch Hydrolyse entfernt werden.
Die Umwandlung einer Carbonsäure in ihren Ester kann unter Anwendung
bekannter Methoden erfolgen.
Die Bildung von Salzen, falls die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine zur Salzbildung fähige Gruppe besitzt, kann in an
sich bekannter Weise erfolgen.
Die Racemate können in an sich bekannter Weise in optisch aktive
Antipoden gespalten werden, beispielsweise durch z. B. Trennung
ihrer diastereoisomeren Salze der basischen Endprodukte mit optisch
aktiven Säuren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d- und
l-Tartrate, d- und l-di-O,O′-Toluyltartrate oder d- und l-Campfersulfonate.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
VI können hergestellt werden, indem man z. B. eine Verbindung der allgemeinen
Formel VIII,
H₂N -CH₂ -W (VIII)
worin W obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
worin R₈ und R₉ obige Bedeutung besitzen, kondensiert.
Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können hergestellt werden, indem
man eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
worin m, n, R und U obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen
Formel XI
P(OR₆)₃ (XI)
oder XII
worin R₆ und R₇ obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die obengenannten
Verfahren nicht beschrieben wird, sind diese analog zu
bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch pharmakologische
Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar.
Insbesondere wirken sie auf das zentrale Nervensystem, wie aus
Standardtests hervorgeht. Beispielsweise hemmen die Verbindungen
die Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 3
männlichen Mäusen (18-24 g, OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz
in Dosen von 3,2, 10, 32, 100 und 320 mg i. p. verabreicht. 1
Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Mäuse
individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle
verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändert, deutlich
stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer,
oder als vollständig gehemmt bewertet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine antikonvulsive
Wirkung wie aus Standardtests hervorgeht. In einem Test
hemmen die Verbindungen die durch Elektroschock-induzierten
Krämpfe in der Maus [vgl. E. Swinyard, J. Am. Pharm. Scient.
Ed. 38, 201 (1949) und J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (152)].
In diesem Test wird Gruppen zu je 3 Mäusen (18-26 g, OF-1,
Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen zwischen 3,2 und 100 mg/kg
i. p. verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz
wird ein 50 mA, 200 ms langer Schock mittels Corneal-Elektroden,
die mit Elektrolytgel bestrichen sind, verabreicht. Dieser supramaximale
Schock erzeugt tonische Extensionskrämpfe an allen
Extremitäten. Die Hemmung der Extension an den hinteren Extremitäten
wird als Schutzwirkung angenommen. Die EDmin-Werte werden
nach Verabreichung von verschiedenen Dosen bestimmt.
In einem zweiten Test hemmen die Verbindungen die durch N-Methyl-
D-asparaginsäure (NMDA) induzierten Krämpfe in der Maus. In diesem
Test wird die Testsubstanz Gruppen von 6 weiblichen Mäusen (18-26 g,
OF-1, Sandoz Basel) in Dosen von 0,1-100 mg/kg i. p. verabreicht.
30 Minuten später erhalten die Mäuse 400 mg/kg NMDA s. c. in den
Nacken verabreicht und werden 30 Minuten lang beobachtet. Die
Latenzen bis zum Auftreten von ersten Zeichen von Krämpfen, der
ersten tonischen Krämpfe und des Eintritts des Todes werden aufgezeichnet.
Die Bedeutung von Unterschieden wird mit Hilfe des Mann-
Whitney U-Tests (S. Siegel, Nonparametric Statistics, McGraw-Hill,
New York 1956) bewertet. Nach Untersuchung von verschiedenen Dosen
wird die Schwellendosis bestimmt. Die Schwellendosis ist die kleinste
Dosis, bei der eine signifikante Hemmung der konvulsiven Symptome
stattfindet
Aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkung sind die Verbindungen zur
Behandlung von Epilepsie angezeigt. Die für diese Anwendung geeignete
Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise
verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2- bis 4mal
täglich oder in Retardform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen interagieren mit Systemen von
exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere sind sie kompetitive
Antagonisten von NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure) Rezeptoren,
wie dies aus der Hemmung von NMDA-induzierten Depolarisationen
am isolierten Amphibien-Rückenmark hervorgeht. [P. L. Herrling,
Neuroscience 14 (1985) 417-426]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen diese Wirkung im Konzentrationsbereich von etwa 100 nM/l
bis etwa 300 µM/l.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls selektiv, da
sie Quisqualat-induzierte Depolarisationen nicht signifikant beeinflussen,
wenn in dem obigen Test NMDA durch Quisqualinsäure ersetzt
wird.
Aufgrund ihres NMDA-Receptor Antagonismus sind die Verbindungen
zur Behandlung von i) Erkrankungen, die durch eine übermäßige
GH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen, z. B. zur
Behandlung von Diabetes mellitus, Angiophatie, Akromegalie und
ii) Erkrankungen, die durch eine übermäßige LH-Sekretion verursacht
sind oder damit zusammenhängen, z. B. zur Behandlung der
Prostata-Hypertrophie oder des Menopause-Syndroms, geeignet.
Die für diese Anwendungen geeigneten Tagesdosen betragen etwa
1 bis 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen
zwischen 0,25 und etwa 400 mg 2- bis 4mal täglich oder in
Retardform.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen ferner zur Behandlung von Angstzuständen, Schizophrenie,
Depression oder von ZNS-degenerativen Krankheiten, wie Huntingtons′s,
Alzheimer′s oder Parkinson′s Krankheit, angezeigt. Geeignete Tagesdosen
betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht
in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2- bis 4mal
täglich oder in Retardform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schützen ferner gegen Hypoxie-
induzierte Degeneration von Hippocampus Neuronen der Ratte in
vitro in Konzentrationen zwischen 1 µM und 3 mM [Methode von
S. Rothman, J. Neurosci. 4, 1884-1891 (1984)]. Die Verbindungen
sind daher zur Behandlung von zerebralen hypoxisch/ischaemischen
Zuständen, z. B. bei Schlaganfall geeignet. Geeignete Tagesdosen
für diese Anwendung betragen etwa 10 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise
verabreicht in Teilmengen zwischen 2 und etwa 400 mg 2-
bis 4mal täglich oder in Retardform.
Ferner hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen den durch
sozialen Streß induzierten Plasma-Corticosteron-Anstieg in Mäusen.
Dies kann im folgenden Test gezeigt werden:
Einen Tag vor dem Versuch werden Gruppen von 5 männlichen Mäusen
(40-50 g, OF-1, Sandoz Basel) in einen durchsichtigen Makrolon-
Käfig Typ 3, der durch ein Gitter in 2 Hälften geteilt ist, gebracht.
Am nächsten Tag wird jeder Maus 0,3-30 mg/kg p. o. der erfindungsgemäßen
Verbindung verabreicht. Zwei Stunden später wird eine
isolierte männliche Maus in die leere Hälfte des Käfigs für 15
Minuten reingesetzt und zwei trainierte Beobachter zeichnen die
Verhaltensweisen der Mäuse z. B. "dig", "push-dig" und "rattle"
auf.
Den Mäusen wird Blutplasma entnommen und die Corticosteron-Konzentration
unter Anwendung einer modifizierten Methode von B. E.
Pearson-Murphy, J. Clin. Endocrinology 27 (1967) 973-990 bestimmt.
Die Prozedur wird mit einer Kontrollgruppe von 5 Mäusen, die
lediglich ein Lösungsmittel bekommen haben, wiederholt.
Aufgrund ihrer Fähigkeit, den Plasma-Corticosteron-Anstieg zu
hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung
von psychiatrischen Störungen, die mit Streß verbunden sind,
geeignet, z. B. wo die Behandlung von sozialen Rückzugserscheinungen,
wie sie in vielen psychiatrischen Erkrankungen, z. B. Schizophrenie,
Depression, Angstzuständen oder in affektiven Störungen, z. B.
Anpassungsstörungen mit sozialem Rückzug oder Angstzuständen oder
anderen mit Streß verbundenen Erkrankungen erwünscht ist.
Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis
etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen
etwa 0,25 und etwa 400 mg 2- bis 4mal täglich oder in Retardform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise,
insbesondere enteral, speziell oral z. B. in Form von Tabletten oder
Kapseln, oder parenteral z. B. in Form von injizierbaren Lösungen
oder Suspensionen, verabreicht werden.
α-Amino-3-(5-phosphonomethyl-[1,1′-biphenyl]-3-yl)propancarbonsäure
ist die bevorzugte Verbindung für die Behandlung von psychiatrischen
Störungen, die mit Streß verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in
Form von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen verabreicht
werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien
Basen oder freien Säuren. Gegenstand der Erfindung ist weiter
eine pharmazeutische Zubereitung, die eine erfindungsgemäße Verbindung
als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel
enthält. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter
Weise formuliert werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-
Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Die [α]- und [α]-
Werte sind ebenfalls unkorrigiert.
Zu einem Gemisch von 3,7 g des Ketimins von Glycinnitril und
Benzophenon, 350 mg Benzyltributylammoniumchlorid, 1,6 g NaOH,
3,2 ml Wasser und 32 ml Toluol werden bei 0° unter Rühren 4,9 g
[3-Brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethyles-ter
während 90 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
24 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt
und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden mit
Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand
wird über 200 g Kieselgel (230-400 mesh) mit CH₂Cl₂/
Ethylacetat (3 : 1) als Eluens chromatographiert. Die das Hauptprodukt
enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird mit 30 ml 7N HCl 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wird mit Toluol/Ether (1 : 1) extrahiert. Die wässerigen
Phasen werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Tetrahydrofuran/
Wasser gelöst, mit Propylenoxid versetzt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in warmem Methanol verrührt, wobei man die Titelverbindung,
Smp. 282-285°C (Zers.) erhält.
Das als Ausgangsverbindung verwendete [3-Brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)
phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Ein Gemisch von 5,9 g 3,5-bis-Brommethyl-[4′-chlor-1.1′-biphenyl],
3,3 ml Triethylphosphit und 60 ml Xylol wird unter Rühren während
90 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft,
der Rückstand wird über 120 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat
als Eluens chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
werden im Vakuum eingedampft, wobei man [3-Brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)
phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält.
Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, Smp. 271-275° (Zers.).
Zu einem Gemisch von 3,7 g des Ketimins von Glycinnitril und Benzophenon,
350 mg Benzyltributylammoniumchlorid, 1,6 g NaOH, 3,2 ml
Wasser und 32 ml Toluol werden bei 0° unter Rühren während 90 Minuten
4,5 g [(3-Brommethyl-5-phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester
zugetropft. Rühren wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und
mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird über
500 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert.
Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum
eingedampft, der Rückstand mit 30 ml 7N HCl während 12 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Toluol/Ether (1 : 1)
extrahiert. Die wässerigen Phasen werden im Vakuum eingedampft,
der Rückstand in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst, mit Propylenoxid
versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in warmem
Methanol verrührt, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 260-263°
(Zers.) erhält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 11,2 g 3,5-bis-Brommethyl-[1.1′-biphenyl], 6,5 ml Triethylphosphit und 110 ml Xylol wird 90 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand über 400 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum eingedampft, wobei man [(3-Brommethyl-5-phenyl) phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält.
Ein Gemisch von 11,2 g 3,5-bis-Brommethyl-[1.1′-biphenyl], 6,5 ml Triethylphosphit und 110 ml Xylol wird 90 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand über 400 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum eingedampft, wobei man [(3-Brommethyl-5-phenyl) phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält.
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung von (3-Brommethyl-5-octyloxyphenyl)
methyl-phosphonsäurediethylester als Ausgangsverbindung
erhält man die Titelverbindung, Smp. 243-246° (Zers.).
Zu einem Gemisch von 5,0 g des Ketimins von Glycinethylester und
Benzophenon, 6,7 g [(3-Brommethyl-5-phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester,
0,3 g KJ und 150 ml Dioxan werden unter Rühren
bei 10° 7,1 ml wäßriges Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%)
während 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄)
und eingedampft. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur mit 50 ml
1N HCl und 50 ml Ether 2 Stunden gerührt. Die wäßrige Phase wird
abgetrennt, mit NaHCO₃ alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂ extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei
man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält. Smp. des Hydrochlorids
140-142° (kristallisiert aus Ethanol/Diethylether).
5,5 g der Base des Beispiels 5 werden in 100 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst
und mit 16,5 ml Brommethylsilan versetzt. Das Gemisch wird 24
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach zur Trockne eingedampft,
der Rückstand in 150 ml H₂O/Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst und
mit Propylenoxid versetzt, wobei die Titelverbindung kristallisiert,
Smp. 290-293° (Zers.).
Zu einem Gemisch von 5,0 g des Ketimins von Glycinethylester und
Benzophenon, 8,0 g Diethyl [3-brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)phenyl]
methylphosphonat, 0,3 g KJ und 150 ml Dioxan werden unter Rühren
bei 10° 7,8 ml wäßriges Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%)
während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
(Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml CH₃OH aufgenommen
und bei 10° wird NH₃-Gas eingeleitet. Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur 66 Stunden gerührt und eingedampft. Der Rückstand
wird bei Raumtemperatur mit 70 ml 1N HCl und 70 ml Tetrahydrofuran
1½ Stunden gerührt, danach wird Tetrahydrofuran verdampft und der
Rückstand mit Toluol/Diethylether (1 : 1) extrahiert. Die wäßrige
Phase wird abgetrennt, mit Na₂CO₃ alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft,
wobei man die Titelverbindung als Schaum erhält.
¹H-NMR (360 MHz,CDCl₃) : δ1.25 (t,J=6,6H), 1.6 (br.s,2H), 2.9 (m,1H), 3.1 (m,1H), 3.2 (d,J=24,2H), 3.7 (m,1H), 4.0 (m,4H), 6.6 (br.s,2H), 7.1-7.6 (7H).
¹H-NMR (360 MHz,CDCl₃) : δ1.25 (t,J=6,6H), 1.6 (br.s,2H), 2.9 (m,1H), 3.1 (m,1H), 3.2 (d,J=24,2H), 3.7 (m,1H), 4.0 (m,4H), 6.6 (br.s,2H), 7.1-7.6 (7H).
4,2 g der Verbindung des Beispiels 7 werden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst
und mit 17,7 ml Bromtrimethylsilan versetzt. Das Gemisch wird 48
Stunden gerührt. Danach wird eingedampft, der Rückstand in CH₃OH
aufgenommen und eingedampft. Dieser Vorgang wird 3mal wiederholt.
Der Rückstand wird aus CH₃OH/Ethylacetat (1 : 1) kristallisiert,
wobei man die Titelverbindung, Smp. 278-280° (Zers.) erhält.
Zu einem Gemisch von 335 mg (±)-α-Amino-3-(5-phosphonomethyl-[1.1′-
biphenyl]-3-yl)propionsäure in 30 ml Dimethylformamid und 0,76 ml
N-Ethyldiisopropylamin werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur
während 10 Minuten 0,4 ml Palmitinsäurechlorid zugetropft. Das
Gemisch wird bei Raumtemperatur 26 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum verdampft, der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen,
mit 2N HCl bis pH 1 sauer gestellt und mit Diethylether extrahiert.
Der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether/
Petroleumether umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung
Smp. 130-140° erhält.
MS(FAB): 574 (MH⁺).
MS(FAB): 574 (MH⁺).
Analog Beispiel 5 und unter Verwendung des Ketimins von Glycinmethylester
und Benzophenon sowie [3-Brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)
phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als Ausgangsverbindung erhält
man die Titelverbindung als Öl, DC in CH₂Cl₂/CH₃OH (9 : 1) Rf = 0,46.
Analog Beispiel 6 erhält man die Titelverbindung, Smp. 300-305°
(Zers.).
4,6 g (±)-α-Amino-3-(4′-chlor-5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1′-
biphenyl]-3-yl)propionsäureethylester, 1 Äquivalent 1N Natriumhydroxid
und 4 Volumenteile Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur
etwa 15 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im
Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Toluol/Diethylether (1 : 1)
extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf ein pH 5 gebracht, wobei
die Titelverbindung kristallisiert, Smp. 195-205° (Zers.).
Zu 1,28 g der Verbindung der Stufe a) und 2,2 ml tert. Butanol
werden unter Rühren 3,3 ml 1N wäßrige NaOH-Lösung gegeben.
Das Gemisch wird gerührt, bis eine klare Lösung entsteht und
dann tropfenweise mit 0,65 g Di-tert.butylcarbonat versetzt. Das
Gemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in
einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,45 g
KHSO₄ in 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3mal mit CH₂Cl₂
extrahiert und die vereinten Extrakte zur Trockne eingedampft,
wobei man die Titelverbindung als weißen Schaum erhält, der aus
Diethylether umkristallisiert einen Smp. von 110-114° hat.
Zu einer Lösung von 1,05 g der Verbindung der Stufe b) in 5 ml
Dimethylformamid gibt man 362 mg Tetramethylammoniumhydroxid-Pentahydrat.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1½ Stunden gerührt
und dann mit 394 mg Cinnamylbromid versetzt. Das Gemisch wird
bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, danach mit Eis/Wasser
(etwa 50 ml) verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte
werden mit 10 ml wäßriger 1N KHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet
(Na₂SO₄) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl
erhält.
5,5 g der Verbindung der Stufe c) und 50 ml wäßrige Trifluoressigsäure
(70%) werden bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt.
Zu dem Gemisch wird CH₂Cl₂ gegeben und wäßrige KHCO₃-Lösung
zugetropft. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft.
Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, filtriert
und zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl
erhält.
¹H-NMR (80MHz, CDCl₃) : δ 1.3 (m,6H), 1.8 (br,s,2H), 2.9 (m,1H), 3.1 (m,1H), 3.1 (d,J=22,2H), 3.8 (m,1H), 4.0 (m,4H), 4.8 (d,J=6,2H), 6.3 (m,1H), 6.7 (d,J=15,1H), 7.0-7.6 (sh.12H).
¹H-NMR (80MHz, CDCl₃) : δ 1.3 (m,6H), 1.8 (br,s,2H), 2.9 (m,1H), 3.1 (m,1H), 3.1 (d,J=22,2H), 3.8 (m,1H), 4.0 (m,4H), 4.8 (d,J=6,2H), 6.3 (m,1H), 6.7 (d,J=15,1H), 7.0-7.6 (sh.12H).
Analog Beispiel 6 erhält man die Titelverbindung vom Smp. 253-255°.
Analog erhält man folgende Verbindungen (Racemate):
Eine Lösung von 29,9 g (±)-α-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-
[1.1′-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylester in Ether und eine Lösung
von 27,6 g (+)-di-O,O′-p-Toluyl-D-weinsäure in Ether werden vermischt,
wobei die Rohsalze ausfallen. Die Salze werden abfiltriert und
aus Ethanol/t.-Butylmethylether (1 : 4) kristallisiert. Die erhaltenen
Kristalle werden aus Isopropanol/tert.-Butylmethylether (1 : 8) dreimal
umkristallisiert, wobei man das reine (+)-di-O,O′-p-Toluyl-D-
tartrat des (+)-α-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1′-biphenyl]-
3-yl)propionsäureethylesters, Smp. 155-158°, [α] = +88,6°
(c = 1 in C₂H₅OH/1N HCl 2 : 1) erhält.
Das erhaltene Salz wird mit gesättigter wäßriger KHCO₃-Lösung versetzt
und mit CH₂Cl₂ extrahiert, wobei man (+)-α-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)
methyl-[1.1′-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylester als
Öl erhält. Smp. des Hydrochlorids 150-152° (Zers.) kristallisiert
aus Ethanol/Diethylether. [α] = +17,7° (c = 1 in 2N HCl).
Analog Beispiel 6 und unter Verwendung der Titelverbindung des
Beispiels 14 als Ausgangsverbindung, erhält man die Titelverbindung,
Smp. 280-285° (Zers.).[α] = 5,0° (c=1 in 1N HCl), [α] = +31,0° (c = 1 in 1N HCl).
Die Verbindung des Beispiels 15 und 1N HCl werden 2 Stunden auf
60° erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand
in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst und mit Propylenoxid versetzt,
wobei man die Titelverbindung erhält, Smp. 275-278° (Zers.).[α] = 0,0±0,5° (c=1 in 6N HCl), [α] = +21,3° (c = 1 in 6N HCl).
Analog Beispiel 14 und unter Verwendung von (±)-α-Amino-3-(5-
(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1′-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylest-er
und (-)-di-O,O′-p-Toluyl-L-weinsäure als Ausgangsverbindungen,
erhält man die Titelverbindung. Smp. des Hydrochlorids 150-152°
(Zers.),[α] = -17,3° (c = 1 in 2N HCl).
Analog Beispiel 6 und unter Verwendung der Titelverbindung
des Beispiels 17 als Ausgangsverbindung, erhält man die Titelverbindung
vom Smp. 277-282° (Zers.),[α] = -4,4° (c = 1 in 1N HCl),
[α] = -28,1° (c = 1 in 1N HCl).
Analog Beispiel 16 und unter Verwendung der Verbindung des
Beispiels 18 als Ausgangsverbindung erhält man die Titelverbindung,
Smp. 274-276° (Zers.).[α] = 0,0 ± 0,5° (c = 1 in 6N HCl),
[α] = -20,3° (c = 1 in 6N HCl).
Claims (8)
1. α-Amino-α-(3-alkylphenyl)alkyl-ethancarbonsäuren,
deren Ester oder Amide, worin die 3-Alkylgruppe durch eine Phosphoroxosäuregruppe
oder einen Ester davon substituiert ist, in
welcher Phosphor direkt an die Alkylgruppe gebunden ist, und
deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,
R₁ für Carboxyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C1-4)alkoxycarbonyl, Phenyl(C2-4)alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl (C1-6)carbamoyl oder Dialkyl(C1-6)carbamoyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C1-12)Alkyl bedeutet,
R₃ für Wasserstoff, (C1-12)Alkyl, (C1-18)Alkylcarbonyl, (C2-22) Alkenylcarbonyl, (C4-22)Alkadienylcarbonyl, (C6-22)Alkatrienylcarbonyl, (C8-22)Alkatetraenylcarbonyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II, steht, worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C1-22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl, (C4-22)Alkadienyl, (C6-22)Alkatrienyl, (C8-22) Alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-12)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Phenyl(C1-8)alkoxy, Phenyl(C1-18)alkyl; durch Halogen, (C1-12)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Amino, (C1-12)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,
Y eine Gruppe a), b), c) oder d) bedeutet, worin
R₆ für (C1-6)Alkyl und
R₇ für Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl stehen,
und deren Salze.
m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,
R₁ für Carboxyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C1-4)alkoxycarbonyl, Phenyl(C2-4)alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl (C1-6)carbamoyl oder Dialkyl(C1-6)carbamoyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C1-12)Alkyl bedeutet,
R₃ für Wasserstoff, (C1-12)Alkyl, (C1-18)Alkylcarbonyl, (C2-22) Alkenylcarbonyl, (C4-22)Alkadienylcarbonyl, (C6-22)Alkatrienylcarbonyl, (C8-22)Alkatetraenylcarbonyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II, steht, worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C1-22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl, (C4-22)Alkadienyl, (C6-22)Alkatrienyl, (C8-22) Alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-12)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Phenyl(C1-8)alkoxy, Phenyl(C1-18)alkyl; durch Halogen, (C1-12)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Amino, (C1-12)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,
Y eine Gruppe a), b), c) oder d) bedeutet, worin
R₆ für (C1-6)Alkyl und
R₇ für Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl stehen,
und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I, worin m und n unabhängig
voneinander 1 oder 2 bedeuten,
R₁ für Carboxyl oder (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl stehen,
R₃ für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂) Alkenylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂)Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl, (C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂) Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl, (C₈-₂₂)alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,
Y eine Gruppe der Formel a), b) oder c) bedeutet, worin R₆ für (C₁-₆)Alkyl und R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl stehen und ihre Salze.
R₁ für Carboxyl oder (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl stehen,
R₃ für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂) Alkenylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂)Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl, (C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂) Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl, (C₈-₂₂)alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,
Y eine Gruppe der Formel a), b) oder c) bedeutet, worin R₆ für (C₁-₆)Alkyl und R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl stehen und ihre Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin m und n unabhängig
voneinander 1 oder 2 bedeuten, R₁ für Carboxyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl,
Benzoyl(C₁-₄)alkoxycarbonyl, Phenyl(C₂-₄)alkenyloxycarbonyl oder
Carbamoyl, R₂ für Wasserstoff, R₃ für Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl,
R für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl oder durch
Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, Amino oder Phenyl substituiertes Phenyl
stehen, Y eine Gruppe der Formel a), b), c) oder d) bedeutet,
worin R₆ für (C₁-₆)Alkyl und R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl
stehen, und ihre Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geschütztes Glycinderivat
mit einem entsprechenden 1-Alkyl-3-alkylbenzol, in welchem
eine Alkylgruppe eine Phosphoroxosäureester-Gruppe, worin Phosphor
direkt an den Alkylrest gebunden ist, trägt und die andere Alkylgruppe
eine abspaltbare Gruppe trägt, unter basischen Bedingungen
umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolisiert, und wenn erwünscht,
eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der
Erfindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie
Verbindung in ein Salz, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes
Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin R₈ für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht, R₉ für ein
gegebenenfalls durch Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl
und W für -CN oder -COOR₁₀ stehen, worin R₁₀ ein esterbildendes
Radikal bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
worin m, n und R obige Bedeutung besitzen, U eine abspaltbare
Gruppe bedeutet und Y′ für eine Gruppe b) oder c) steht, unter
basischen Bedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolysiert,
und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I
in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt, und/oder, wenn
erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz, und/oder,
wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden
auftrennt.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Verwendung
als Arzneimittel.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur
Behandlung von Epilepsie; Erkrankungen, die durch übermäßige
GH- oder LH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen;
Schizophrenie, Angstzustände, Depression, ZNS-degenerative Krankheiten,
zerebralen hypoxisch/ischaemischen Zuständen, sowie zur
Behandlung von psychiatrischen Störungen, die mit Streß verbunden
sind.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868625941A GB8625941D0 (en) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | Substituted alpha-amino acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3736016A1 DE3736016A1 (de) | 1988-05-05 |
| DE3736016C2 true DE3736016C2 (de) | 1995-04-20 |
Family
ID=10606531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3736016A Expired - Fee Related DE3736016C2 (de) | 1986-10-30 | 1987-10-23 | Substituierte alpha-Aminosäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162311A (de) |
| JP (2) | JPH0641475B2 (de) |
| KR (1) | KR950004960B1 (de) |
| AT (1) | AT393384B (de) |
| AU (1) | AU614726B2 (de) |
| BE (1) | BE1002421A4 (de) |
| CA (1) | CA1310331C (de) |
| CH (1) | CH677794A5 (de) |
| CY (1) | CY1703A (de) |
| DE (1) | DE3736016C2 (de) |
| DK (1) | DK565987A (de) |
| ES (1) | ES2012521A6 (de) |
| FI (1) | FI87222C (de) |
| FR (1) | FR2606018B1 (de) |
| GB (2) | GB8625941D0 (de) |
| GR (1) | GR871659B (de) |
| HK (1) | HK110393A (de) |
| HU (1) | HU200465B (de) |
| IE (1) | IE59310B1 (de) |
| IL (1) | IL84302A (de) |
| IT (1) | IT1212033B (de) |
| LU (1) | LU87031A1 (de) |
| NL (1) | NL8702485A (de) |
| NZ (1) | NZ222333A (de) |
| PT (1) | PT86018B (de) |
| SE (1) | SE466311B (de) |
| ZA (1) | ZA878176B (de) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395827A (en) * | 1986-04-09 | 1995-03-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | ω-[2-(phosphonoalkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors |
| US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
| US5175153A (en) * | 1987-11-30 | 1992-12-29 | Warner-Lambert Company | Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity |
| FR2634763B1 (fr) * | 1988-08-01 | 1991-07-12 | Inst Nat Sante Rech Med | Amino-acides et peptides presentant un residu tyrosine modifiee, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US4997821A (en) * | 1988-10-21 | 1991-03-05 | Cordi Alexis A | Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury |
| US5177240A (en) * | 1988-10-21 | 1993-01-05 | G. D. Searle & Co. | O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines |
| US5100654A (en) * | 1989-04-07 | 1992-03-31 | Yale University | Phosphorylated derivatives of l-dopa and compositions and methods for increasing the melanin content in mammalian skin and hair |
| DE3940410A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schering Ag | Neue verwendung von nmda-rezeptor-antagonisten |
| US5238958A (en) * | 1990-02-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| US5200546A (en) * | 1991-09-30 | 1993-04-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis |
| US5475129A (en) * | 1991-09-30 | 1995-12-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis |
| US5264607A (en) * | 1991-09-30 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Process of making benzylic α,α-diflurophosphonates from benzylic α-ketophosphorates |
| GB9325360D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
| US5489717A (en) * | 1994-07-08 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Glutamate (NMDA) receptor antagonists |
| GB9423019D0 (en) * | 1994-11-15 | 1995-01-04 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5922697A (en) * | 1996-10-02 | 1999-07-13 | Warner-Lambert Company | Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins |
| US6133281A (en) * | 1996-10-24 | 2000-10-17 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | NMDA receptor blockers in the therapy of urogenital disease |
| ES2224430T3 (es) * | 1997-09-04 | 2005-03-01 | Novoneuron Inc | Noribogaina en el tratamiento del dolor y de la toxicomania. |
| MY153569A (en) * | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| SE9804064D0 (sv) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | A & Science Invest Ab | Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells |
| MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| EP1754483A1 (de) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Merck Sante | Verwendung von Thienopyridonederivativen als AMPK Aktivatoren und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten |
| US9127051B2 (en) | 2010-06-09 | 2015-09-08 | Queen Mary & Westfield College, University Of London | Annexin 1 antibody |
| GB201121564D0 (en) * | 2011-12-14 | 2012-01-25 | Queen Mary & Westfield College | Use of antibody |
| GB201702091D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medannex Ltd | Specific binding molecules |
| EP3427729A1 (de) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid zur behandlung von epileptischen erkrankungen, störungen oder zuständen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE550634A (de) * | 1955-08-30 | |||
| NL137849C (de) * | 1961-12-30 | |||
| DE2459491A1 (de) * | 1974-12-17 | 1976-06-24 | Bayer Ag | Gegenueber isocyanaten reaktive phosphorhaltige flammschutzmittel |
| US4657899A (en) * | 1986-04-09 | 1987-04-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors |
| US4761405A (en) * | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
| US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
-
1986
- 1986-10-30 GB GB868625941A patent/GB8625941D0/en active Pending
-
1987
- 1987-10-15 GB GB8724186A patent/GB2198134B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-16 HU HU874665A patent/HU200465B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-16 NL NL8702485A patent/NL8702485A/nl active Search and Examination
- 1987-10-23 CH CH4169/87A patent/CH677794A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-23 DE DE3736016A patent/DE3736016C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-26 FR FR878714891A patent/FR2606018B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-26 BE BE8701221A patent/BE1002421A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 NZ NZ222333A patent/NZ222333A/xx unknown
- 1987-10-28 LU LU87031A patent/LU87031A1/fr unknown
- 1987-10-28 DK DK565987A patent/DK565987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-28 AU AU80404/87A patent/AU614726B2/en not_active Ceased
- 1987-10-28 PT PT86018A patent/PT86018B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 IT IT8748544A patent/IT1212033B/it active
- 1987-10-28 IL IL84302A patent/IL84302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 SE SE8704204A patent/SE466311B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 AT AT2851/87A patent/AT393384B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 GR GR871659A patent/GR871659B/el unknown
- 1987-10-29 CA CA000550571A patent/CA1310331C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 JP JP62274594A patent/JPH0641475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 FI FI874761A patent/FI87222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 KR KR1019870011983A patent/KR950004960B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 IE IE290887A patent/IE59310B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 ES ES8703112A patent/ES2012521A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 ZA ZA878176A patent/ZA878176B/xx unknown
-
1990
- 1990-08-02 JP JP2206678A patent/JPH03101685A/ja active Pending
-
1991
- 1991-08-19 US US07/747,177 patent/US5162311A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1103/93A patent/HK110393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY170394A patent/CY1703A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3736016C2 (de) | Substituierte alpha-Aminosäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE69818538T2 (de) | Cyclopropyl-Derivate mit pharmazeutischen Eigenschaften | |
| DE69919142T2 (de) | Bicyclo [2.2.1] heptane und verwandte verbindungen | |
| DE69709070T2 (de) | Verbrückte zyklische aminosäuren als pharmazeutische mittel | |
| EP0463560B1 (de) | Neuartige Antiepileptika | |
| DE4102024A1 (de) | Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE4035961A1 (de) | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE4219158A1 (de) | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0569333B1 (de) | Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren | |
| EP0451790A1 (de) | 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| CH630604A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen acetylenderivaten von aminosaeuren. | |
| DE3510858A1 (de) | Substituierte (alpha)-aminosaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2305092C2 (de) | ||
| DE3542698A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen | |
| DE3229893A1 (de) | Neue aminosaeureisomere, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
| EP0425906A2 (de) | Substituierte Cycloalkano[b]dihydroindol- und -indolsulfonamide | |
| EP0543780A2 (de) | Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze | |
| DE3813531A1 (de) | Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate | |
| EP0094633B1 (de) | Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE3804936C2 (de) | Piperazincarbonsäure, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0491263B1 (de) | Phenylalkylaminoalkyl-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3642105A1 (de) | Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DD205682A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (-)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en und seinen salzen | |
| DE2739380A1 (de) | N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten | |
| EP0391850B1 (de) | Ungesättigte Aminodicarbonsäurederivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: SPOTT WEINMILLER & PARTNER, 80336 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |