FR2551440A1 - Aminocyclopentanes, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES AMINOCYCLOPENTANES. CES COMPOSES REPONDENT AUX FORMULES 1A ET 1B DANS LESQUELLES R EST -H, ALKYLE EN C-C OU ARALKYLE EN C-C10, W EST ALKYLENE EN C-C, X EST CIS OU TRANS-CHCH-, Y EST UN GROUPE AMINOHETEROCYCLIQUE SATURE POSSEDANT 5-8 CHAINONS CYCLIQUES A 5-8 CHAINONS CYCLIQUES, R EST UN GROUPE NAPHTYLALKYLE, THIENYLALKYLE OU PHENYLALKYLE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE OU UN RADICAL CINNAMYLE ET Z REPRESENTE UN RADICAL -CHOH, -CHO OU -CONHR OU R EST H OU METHYLE AINSI QUE LEURS SELS ET SOLVATES. CES COMPOSES INHIBENT LA THROMBO-AGGLUTINATION, LA BRONCHOCONSTRICTION ET LA VASOCONSTRICTION.
Description
Les endoperoxydes prostaglandines G 2 et H 2 et le thromboxane A 2 sont
des métabolites réactifs naturels de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines Ce sont non seulement de puissants agents d'agglutination, mais également-des constricteurs des muscles lisses vasculaires et bronchiques et, par conséquent, les substances qui s'opposent à leurs effets présentent un
intérêt considérable en médecine humaine Dans la description du brevet britannique 2028805 A appartenant à
la demanderesse, on décrit une nouvelle classe de dérivés de l'aminocyclopentane, représentés ici par la formule partielle qui suit: a
-CH 2 XR
3
N Rb RC
Les composés décrits dans le brevet 2028805 A susmentionné inhibent la thromboagglutination et la bronchoconstriction.
On décrit dans ce brevet une très large gamme de composés dont l'une des principales caractéristiques réside dans la présence d'un substituant du genre amino -N Rb Rc en position 2 Ce peut être un radical acyclique ou hétérocyclique de divers types Le substituant -CH 2 X Ra en position 1 peut varier et comprend tant des structures saturées que des structures insaturéesdans lesquelles X représente un groupe -CH 2 CH 2 ou -CH=CH et Ra représente une chaine alkylique de longueur variable, substituée en bout de chalne par une fonction ester ou acide carboxylique Tout comme l'éventuelle variation de -N Rb Rc et -CH 2 X Ra, les composés peuvent posséder n'importe laquelle de 8 structures cycliques basiques différentes dépendant de la présence d'une position oxa dans les positions 3 et/ou 5 et de la présence ou de l'absence d'une double liaison en positions 4,5 ou 3,4 La fonction oxa sur le noyau peut être choisie parmi une très large gamme de possibilités, par exemple les radicaux hydroxyle, oxo, éther et ester. La portée du brevet 2028805 A s'étend par conséquent à de nombreuses éventualités générales différentes et un grand nombre de composés individuels y sont cités en exemples Pratiquement toutes ces substances possèdent 10 une structure cyclique qui comporte des fonctions oxa dans les deux positions 3 et 5, le reste étant concerné par les autres structures cycliques décrites Cependant, en général, une préférence émerge clairement pour les composés avec les fonctions 3 et 5 oxa L'intérêt de 15 structures cycliques de ce type est encore davantage mis
en évidence dans les descriptions des brevets britanniques 2070591 A, 2075503 A, 2079281 A, 2097397 A et 2108116 A
qui décrivent également de nouvelles classes de dérivés de l'aminocyclopentane Ces composés inhibent également 20 la thromboagglutination et la bronchoconstriction, mais cette activité est seulement associée aux composés qui possèdent une structure cyclique cyclopentanique qui
comporte des fonctions oxa dans les deux positions 3 et 5.
La demanderesse a découvert à présent un groupe de dérivés 25 de l'aminocyclopentane qui ne comportent pas de fonction oxa en position 3, mais qui possèdent néanmoins étonnamment une très bonne activité antagoniste de l'endoperoxyde et du thromboxane Les nouveaux composés ont un profil d'action particulièrement avantageux et présentent un intérêt tout particulier pour le traitement de maladies cardiovasculaires, de l'asthme et du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, ainsi que pour l'utilisation au cours de la dialyse et de la transplantation rénale et pour la prévention de la rechute d'ulcères peptiques cicatrisés Les nouveaux composés peuvent se préparer selon un certain nombre de procédés dont plusieurs sont d'une mise en oeuvre plus simple et moins coûteuse que
les synthèses de nombreux dérivés de l'aminocyclopentane portant un substituant oxa en position 3, antérieurement proposés.
L'invention a par conséquent pour objet des proc dés des formules générales (la) et (lb)
OR 2 OR 2
I I
(CH 2)2 XWCOOR 1 (CH 2)2 XWZ
(la) Y (lb) dans lesquelles R 1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle 15 en C 1-C 6 ou aralkyle en C 7-C 10 (par exemple phénalkyle); W représente un radical alkylène en C 1-C 7, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; X représente un radical cis ou trans -CH=CH; Y représente un radical aminohétérocyclique saturé (attaché au noyau cyclopentane par l'intermédiaire de l'atome d'azote) qui possède de 5 à 8 chainons cycliques et (a) contient éventuellement dans le cycle les fonctions -0-, -S-, -SO 2 ou -NR 3 (o R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical aralkyle possédant un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un radical alkyle en C 1-C 7); et/ou (b) est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en Cl-C 4; R 2 représente un radical alkyle en C 1-C 5, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, substitué par (a) un groupe phényle /eventuellement substitué par un radical alkyle en C 1C 6, cycloalkyle en C 5-C 7, phénylalkyle possédant un groupe alkyle en C 1-C 3, thiényle, phényle (à substitution alkylique en C 1-C 4, alcoxylique en C 1-C 4 ou phénylique éventuelle 27 (b) un radical thiényle Leventuellement substitué par un groupe cycloalkyle en C 5-C 7 ou phényle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C 1-C 3, alcoxy en C 1-C 3 ou des halogènes)7, ou (c) un radical naphtyle 10 (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4) ou (ii) le radical cinnamyle; et Z représente un groupe -CH 20 H, -CHO ou -CONHR 4 o R 4 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle;
ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables 15 et leurs solvates.
En plus de la caractéristique de posséder une sélectivité d'action souhaitable, les substances suivant la présente invention ont également pour avantage d'offrir une combinaison attrayante de puissance élevée et 20 de bonne stabilité chimique Au surplus, des composés conformes à la présente invention possèdent une solubilité dans l'eau, plus particulièrement au p H physiologique, ce qui est tout particulièrement commode pour
leur mise en composition à des fins d'administration 25 par la voie parentérale.
Les formules de structure présentées dans le présent mémoire doivent se comprendre comme incluant les énantiomorphes de chacun des composés concernés, comme aussi les mélanges des énantiomorphes, y compris les 30 racémiques, même si la structure précise telle que
développée ne se rapporte qu'à l'un des énantiomorphes.
Dans l'ensemble, on préfère les composés de la
formule (la).
Les sels physiologiquement acceptables et appropriés 35 des composés de la formule générale ( 1) comprennent les sels d'addition d'acides qui dérivent d'acides inorganiques et organiques, tels que ceux qui suivent: chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, 2-chlorobenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, salicylates, fumarates, lactates, hydroxy-naphtalène-carboxylates (e.g 1hydroxy ou 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylates) ou furoates Les composés peuvent également former des sels avec des bases appropriées A titre d'exemples de 10 sels de ce genre, on peut citer ceux des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium), des métaux alcalinoterreux (par exemple calcium et magnésium), de l'ammonium et de l'ammonium substitué (par exemple diméthylammonium, triéthylammonium, 2-hydroxyéthyl diméthyl15 ammonium, pipérazine, N,N-diméthylpipérazine, pipéridine,
éthylènediamine et choline).
Le radical amino hétérocyclique Y peut, par exemple, comporter un noyau à 5, 6 ou 7 chainons, par exemple, ce peut être un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 20 pipérazino, thiomorpholino, 1,1dioxothiomorpholino, homomorpholino et hexaméthylèneimino A titre d'exemples des substituants facultatifs (R 3) qui peuvent être présents sur un second atome d'azote du noyau, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, butyle, hexyle, benzyle et 25 phénéthyle Les atomes de carbone des noyaux hétérocycliques peuvent être substitués, par exemple, par des
radicaux méthyle, éthyle ou butyle.
En général, Y représente, de préférence, un radical pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthylène imino, éven30 tuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle en C 1-C 4 (plus particulièrement méthyle, comme c'est le cas, par exemple du radical 4-méthylpipéridino Les composés de la formule (la) dans laquelle Y représente le radical pipéridino, sont particulièrement à préférer 35 en raison de leur puissance élevée, de leurs caractéristiques de stabilité et de solubilité, particulièrement
leur puissance.
A titre d'exemples du groupe R 1, on peut citer les radicaux benzyle et alkyle en C 1-C 3, par exemple méthyle ou éthyle En général, R 1 représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, plus particulièrement un atome dhydrogène. Lorsque R 2 représente un radical alkyle substitué,
la partie alkylène est, de préférence, un groupe méthylène, éthylène ou propylène et, plus particulièrement, un groupe 10 méthylène.
Dans les radicaux R 2 du type (i) (a), le radical phényle peut être substitué, par exemple, par des
radicaux méthyle, éthyle, t-butyle, cyclohexyle, thiényle, benzyle, phénéthyle ou phényle (à substitution méthylique, 15 éthylique, méthoxylique ou butoxylique éventuelle).
Dans les radicaux R 2 du type (i) (b) le groupe thiényle peut être substitué, par exemple, par des
radicaux cyclohexyle ou phényle (à substitution méthylique, éthylique, méthoxylique, éthoxylique, chlorée ou 20 bromée éventuelle).
Dans l'ensemble, R 2 représente, de préférence, (i) un radical alkyle en C 1-C 5 (plus particulièrement méthyle, éthyle ou propyle) substitué par (a) des radicaux phényle ou phényle substitué par des radicaux phényl- alkyle en C 1-C 3, thiényle, phényle, phényl-alkyle en C 1-C 4 ou phényl- alcoxy en C 1-C 4, (b) thiényle ou phénylthiényle ou (c) naphtyle ou (ii) le radical cinnamyle. Les radicaux R 2 particulièrement préférés sont (i) 30 les groupes méthyle, éthyle ou propyle (plus particulièrement méthyle) substitués par des radicaux naphtyle, thiényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux phényle et phényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux thiényle, benzyle, phényle ou phényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux méthyle ou méthoxy, ou (ii) le radical cinnamyle Les radicaux R 2 tout particulièrement avantageux sont les radicaux benzyle substitués par des groupes phényle, méthylphényle ou méthoxyphényle, par exemple T 1,1 'biphényl)-4-y 17 méthyle,ou t,'méthoxy( 1,1 ' -biphényl)-4-y 17 méthyle ou L ' -méthyl( 1,1 'biphényl)-4-y 17 méthyle, plus particulièrement i T, 1 'biphényl)-4-y 17 méthyle. X représente, de préférence, le radical CH=CH-. 10 W peut contenir, par exemple, de 1 à 5 atomes de carbone en une chalne droite ou une chaine ramifiée et peut être, par exemple, le radical -(CH 2)2 ou -(CH 2)4-,
plus particulièrement le premier cité.
En général, on préfère les composés de la formule (la) dans laquelle l'atome de carbone portant le radical -(CH 2)2 XWCOOR 1 se trouve en configuration R (et les
mélanges contenant cet isomère).
Les préférences indiquées plus haut s'appliquent tant séparément qu'en combinaison à une ou plusieurs 20 des autres préférences indiquées Par conséquent, un groupe préféré de composés conformes à la présente invention est formé par les substances de la formule (la) dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 25 W représente le radical -(CH 2)2-, X représente le radical cis -CH=CH-, R 2 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées en référence à la définition générale des composés conformes à l'invention ou constitue un 30 groupe R 2 préféré tel que décrit plus haut et Y représente le groupe pipéridino, y compris leurs sels
physiologiquement acceptables et solvates.
On préfère généralement les isomères 1 R de ce dernier groupe de composés, tout comme les composés dans lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle (plus particulièrement un atome d'hydrogène) et R 2 représente un groupe phényl-alkyle en C 1-C ou phényle substitué par des radicaux phényle, phénylalkyle en C 1-C 4 (par exemple phényl-méthyle), phényl5 alcoxy en C 1-C 4 (par exemple phényl- méthoxy), thiényle ou phényl-alkyle en C 1-C 3 (par exemple benzyle); naphtyl-méthyle; thiényl-méthyle; ou cinnamyle Les composés qui appartiennent au groupe de substances o R 2 représente un radical benzyle substitué par des radicaux phényle, méthyl-phényle ou méthoxy- phényle, sont tout particulièrement préférés Des composés particulièrement imp Qrtants qui appartiennent à ce groupe sont ceux dans lesquels R 2 représente le radical ji, 1 '-biphényl)-4-yl 7 méthyle, Z 7 '-méthyl ( 1,1 '-biphényl)15 4-y 17 méthyle ou É '-méthoxy( 1,1 -biphényl) -4-yl 7 méthyle,
plus particulièrement i 1,1 t-biphényl-1)-4-y 17 méthyle.
Des composés conformes à l'invention particulièrement importants sont les acides qui suivent: lla (Z),2 a,58 l-(+)-7-l 2-ll( 1,1 '-biphényl)-4yllméthoxyl20 5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyll-4-heptenoique; ll R-lit(Z), 2 a,58 ll-(+)-7-l 2-ll (,1,'-biphényl)-4yllméthoxyl-5-(l-pipéridinyl) cyclopentyll-4-hepténo Tque; lla(Z),2 a,58 l-(+)-7-l 2-ll 4 '-méthoxy(l, l'-biphényl)4-yllméthoxy J-5-( 1-piperidinyl)cyclopentyll-4-hepteéno25 Ique et son isomère 1 R; lla (Z) 2 a, 58 l (+)-7 l 2 l 4-(phénylméthyl) phénylméthoxyl ( 1-piperidinyl) cyclopentyll-4-hepteno Ique et son isomère 1 R; lla<(Z),2 a,581-(+)-7-l 2-( l 4 '-methyl(l,l'-biphenyl)30 4yllméthoxyl-5-(l-piperidinyl)cyclopentyll-4-hepténoique et son isomère 1 R; llc(Z), 28,5 al-(+)-7-l 2-( 1-piperidinyl)-5-l 4-( 2thiényl)phényl méthoxyl-cyclopentyll-4-hepteéno Ique et son isomère 1 R; lla(Z)2 a,58 l(+)-7-l 2-l 3-l( 1,1 '-biphényl)-4-yllpropoxyl5 15 5-(l-pipéridinyl) cyclopentyll-4-hepténo Ique et son isomère IR;
et leurs sels physiologiquement acceptables (plus particulièrement les chlorhydrates) et leurs solvates.
Les composés des formules (la) et (lb) inhibent la 10 thromboagglutination, la bronchoconstriction et la vasoconstriction Un test destiné à déterminé l'inhibition de la thromboagglutination est tel que celui décrit par G.V Born (Nature 194, 927-929, ( 1962)), à l'exception de l'utilisation de collagène au lieu d'ADP à titre d'agent proagglutination En alternative, des cobayes privés de nourriture reçoivent le composé à tester dans un véhicule approprié par la voie orale On prépare du plasma riche en plaquettes à partir de chaque animal et on mesure l'agglutination vis-à-vis d'une gamme de
concentrations en collagène d'après le procédé de Born.
On calcule des courbes de l'effet de la concentration en collagène pour chaque échantillon de plasma et on exprime les résultats sous forme du glissement ou déplacement des courbes après le traitement par le composé. 25 L'aptitude des composés conformes à l'invention d'inhiber la vasoconstriction ou la bronchoconstriction se détermine en utilisant le tissu isolé pertinent (par exemple une bandelette aortique de rat découpée en spirale ou une bandelette du parenchyme pulmonaire) par 30 la mesure de l'effet du composé soumis à l'essai sur la contraction du tissu vis-à-vis de l'acide LTR-Z Ta,4 a,
B (Z),6 a( 1 E,3 S* Z 7-7-L -( 3-hydroxy-1-octényl)-2-oxabicyclo Z 2,2,17 hept-5-Y 17-5-hepténo Ique (U-46619).
Les composés présentent par conséquent un intérêt pour le traitement de l'asthme et, en tant qu'inhibiteurs de la thromboagglutination et de la thrombose, pour l'utilisation au cours de la transplantation rénale 5 et la dialyse et pour le traitement ou la prévention de maladies vasculaires occlusives, comme l'atérosclérose, les maladies des vaisseaux périphériques, les maladies des vaisseaux cérébraux, y compris les attaques irhémiques transitoires, les attaques d'apoplexie, l'embo10 lisme pulmonaire, les rétinopathies des diabétiques, la thrombose postopératoire, l'angine de poitrine et
l'infarctus du myocarde.
Les composés présentent également un intérêt potentiel pour le traitement du syndrome de la détresse res15 piratoire de l'adulte et pour la prévention de la rechute
d'ulcères peptiques guéris ou cicatrisés.
On peut présenter les composés sous forme de compositions en se servant d'un ou plusieurs excipients ou
véhicules pharmaceutiques, de manière classique.
En vue de l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, que l'on peut
préparer par des moyens classiques à l'aide d'excipients 25 acceptables.
On peut présenter les composés sous une forme convenant à l'administration par la voie parentérale en perfusion continue Les compositions pour injections peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans 30 des ampoules, ou dans les récipients qui en contiennent des doses multiples, avec conservateur additionnel Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents 35 de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion En alternative, l'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être mélangée à un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène 5 stérile, afin de reconstituer la forme appropriée du
médicament juste avant son emploi.
Pour l'administration par inhalation, on peut commodémeht débiter les composés sous la forme d'un spray d'aérosol à partir d'emballages sous pression ou d'un 10 nébuliseur, ou d'une cartouche à partir de laquelle on peut inhaler la composition pulvérulente à l'aide d'un
dispositif approprié Dans le cas d'un aérosol mis sous pression, la dose unitaire peut être déterminée en prévoyant une soupape destinée à en débiter une quantité 15 dosée.
Pour l'utilisation à titre d'agents antithrombotique, on administre de préférence les composés par la voie orale, par exemple en quantitésde 0, 05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour, ou par la voie intraveineuse, par exemple en quantités de 0,01 à
mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour.
Pour l'utilisation en vue du traitement de l'asthme, on peut également administrer les composés par la voie orale en proportions de 0,05 à 10 mg/kg de poids cor25 porel, de 1 à 4 fois par Jour; de préférence cependant, on les administre par inhalation à des doses qui fluctuent de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 3 mg, de 1 à 4 fois par jour On peut
utiliser les composés en combinaison avec d'autres agents 30 asthmatiques.
La dose précise de composé que l'on administre dépend bien évidemment de l'âge et de l'état du patient.
Les procédés appropriés de préparation de composés de la formule ( 1) sont décrits ci-dessous, les groupes 35 R 1-R 4, W, X et Y possédant les significations qui leur ont été attribuées plus haut, sauf spécification contraire. (a) On peut préparer des composés de la formule (la) en faisant réagir un composé de la formule ( 2)
OR 2
A CHO
( 2) y sur un réactif de Wittig approprié, par exemple un phosphorane de la formule R 5 P=CHWCO 2 R 1 (o R 5 représente un groupe aryle ou alkyle en C 1-C 6, par exemple un groupe aryle monocyclique, tel que phényle) ou un sel d'un tel composé, par exemple le sel potassique. 15 Comme solvants de réaction convenables, on peut citer des hydrocarbures (par exemple benzène et toluène), des éthers (par exemple tétrahydrofurane) et des sulfoxydes de dialkyle (par exemple sulfoxyde de diméthyle) On peut mettre la réaction en oeuvre à n'im20 porte quelle température appropriée qui varie de -70 à
500 C, de préférence à la température ambiante.
La réaction est tout particulièrement appropriée
à la préparation de composés dans lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène.
On peut préparer les aldéhydes des intermédiaires de la formule (II) par mise en oeuvre des réactions séquentielles suivantes: O O
( 3)Y," 5 ( 3) Y
0 O I o y
-( 4) XY
OH I ( 5) OH
W 6
OR 2 l l' ' 'OR -( 2) ( 7) On prépare une lactone de la formule ( 4) à partir de la lactone ( 3) correspondante par hydrogénation catalytique, en utilisant, par exemple, un catalyseur, tel que le rhodium sur charbon de bois, dans un solvant, 15 tel que l'acétate d'éthyle On réduit ensuite la lactone ( 4) en les lactols ( 5) correspondants, par exemple à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, dans un solvant, comme le dichlorométhane, à basse température, par exemple -78 C On les traite ensuite par un 20 réactif de Wittig approprié (par exemple un composé de la formule R 5 P=CHOR 6, dans laquelle R 5 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et R représente un radical alkyle en C 1-C 4) comme on l'a décrit à propos du procédé (a) susmentionné, de façon à obtenir le composé hydroxylé ( 6) On introduit ensuite le radical R 2 par éthérification du composé hydroxylé ( 6) à l'aide d'un réactif approprié de la formule R 2 L (dans laquelle L représente un groupelabile, par exemple un atome d'halogène ou un radical tosylate), par exemple par réaction à la température ambiante en présence d'une base appropriée (par exemple l'hydrure de sodium) dans un solvant convenable (par exemple le diméthylformamide On hydrolyse ensuite l'éther vinylique ( 7) ainsi obtenu, de façon à recueillir
l'anhydride souhaité ( 2), par exemple, en utilisant un acide dilué, comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant approprié (par exemple de l'acétone).
On peut préparer les lactones de la formule ( 3) par le procédé décrit dans le brevet britannique N 2028805 A, en utilisant l'amine appropriée de la formule YH. On peut préparer les éthers vinyliques de la formule 15 ( 7) selon un autre procédé, par une suite de réactions impliquant la déshydroxylation et la modification subséquente d'un cyclopentanol intermédiaire, comme décrit dans le partie expérimentale à la fin du présent mémoire descriptif. (b) On peut préparer les composés de la formule (la) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène,
en hydrolysant un ester, amide ou nitrile correspondant.
L'hydrolyse des matières de départ susmentionnée peut en général être effectuée par des procédés clas25 siques ou basiques, par exemple, dans un solvant organique ou dans un solvant organique aqueux, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à et y compris la température de reflux Les bases convenables englobent des bases inorganiques, comme les hydroxydes de métaux alcalins (par exemple Na OH), les carbonates de métaux alcalins (par exemple K 2 CO 3) et les hydroxydes de métaux alcalino-terreux (par exemple Ba(OH)2) Les bases organiques appropriées englobent les hydroxydes
de tétraalkylammonium lpar exemple (n Bu)4 N+OH-l.
Les acides appropriés englobent des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique et des acides organiques, tels que l'acide trifluoracétique et l'acide acétique Les solvants convenables englobent des éthers (par exemple l'éther diéthylique, le dioxane et le tétrahydrofurane), des hydrocarbures halogénés (par exemple CH 2 C 12), des hydrocarbures (par exemple toluène), des solvants aprotiques dipolaires (par exemple acétone, acétonitrile, sulfoxyde de diméthyle et diméthylforma10 mide) et des alcools (par exemple méthanol, éthanol et éthylène-glycol) Lorsque cela est souhaitable, on peut
utiliser les solvants en combinaison avec de l'eau.
Le procédé d'hydrolyse spécifique dépendra bien
évidemment de la nature particulière de la matière de 15 départ.
L'acide de la formule (la) produit peut être isolé sous la forme d'un sel, par exemple un sel avec un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique Ceci est particulièrement commode et avantageux lorsque l'on 20 réalise l'hydrolyse avec le même acide; la formation du sel et l'hydrolyse peuvent alors avoir lieu au cours
de la même étape réactionnelle.
Les matières de départ pour la mise en oeuvre du procédé (b) peuvent se préparer à partir de l'acide carboxylique correspondant (c'est-à-dire le composé de la formule (la) dans laquelle R 1 représente -H), par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple comme décrit dans le brevet britannique NO 2129796 A. En alternative, on peut introduire un radical CN par 30 l'utilisation d'un réactif de Wittig de la formule
R 5 P=CHWCN dans le procédé (a) susmentionné.
(c) On peut préparer des composés de la formule (la) dans laquelle R 1 représente un radical alkyle en C 1-C 6 ou un radical aralkyle en C 7-C 10, par estérifi35 cation de l'acide carboxylique correspondant On peut mettre en oeuvre des techniques d'estérification classiques, par exemple, par la réaction d'un alcool approprié en présence d'un acide minéral, tel que l'acide
chlorhydrique ou l'acide sulfurique.
En alternative, on peut convertir l'acide en un dérivé activé (par exemple un anhydride mixte correspondant), par exemple, par la réaction sur un chloroformiate d'alkyle (par exemple le chloroformiate d'isobutyle) en p résence d'une base appropriée, par 10 exemple de la triéthylamine ou la pyridine On peut alors faire réagir le dérivé activé sur un alcool approprié, par exemple, en utilisant un solvant tel que l'acétone et une température qui varie de -10 C à la
température ambiante.
(d) On peut préparer les composés de la formule (la) par déshydroxylation (scission homolytique de la liaison carbone-oxygène) d'un alcool correspondant de la formule ( 9) OR 2
CH 2)2 XWCOOR
( 9)
HO Y
par exemple en passant par unie réduction à l'hydrure 25 de tri-nbutylétain d'un dérivé du type thioester, comme le thiocarbonylimidazolide La réaction convient particulièrement bien à la préparation de composés dans
lesquels R 1 représente un groupe alkyle ou aralkyle.
La réduction se réalise de préférence dans un 30 solvant hydrocarboné (par exemple le toluène) à une température allant jusqu'à et y compris le reflux, en
présence d'un amorceur de radicaux, par exemple l'azobisisobutyronitrile.
On peut commodément préparer le dérivé du type thioester à partir de l'alcool ( 9) en utilisant un réactif convenable (par exemple le 1,1 'thiocarbonyldiimidazole) dans un solvant approprié (par exemple le
tétrahydrofurane), à la température ambiante.
On peut préparer des alcools de la formule ( 9) par les procédés décrits dans leur ensemble dans les brevets 10 britanniques N 2075503 A et 2097397 A. (e) On peut également préparer les composés de la formule (la) par réduction d'un composé correspondant de la formule (la) dans laquelle X représente un groupe acétylène Les procédés de réduction appropriés compren15 nent l'utilisation d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium sur un support (par exemple Ca CO 3 ou Ba SO 4) et empoisonn és, par exemple,
par du plomb ou de la quinoléine Les solvants convenables comprennent l'acétate d'éthyle et le méthanol.
Cette réaction convient tout particulièrement bien à la préparation de composés dans lesquels X représente un
groupe cis-CH=CH-.
On peut préparer des composés de la formule (la) dans laquelle Xreprésente un radical acétylène à partir 25 de composés de la formule ( 9) dans laquelle X représente un groupe acétylène, en utilisant le procédé décrit au
paragraphe (d) ci-dessus.
On peut préparer les composés de la formule ( 9) dans laquelle X représente un radical acétylène, par 50 mise en oeuvre de procédés décrits dans leur ensemble dans les brevets britanniques N 20755035 A et 2097597 A. (f) On peut préparer des composés de la formule (la) dans laquelle X représente un groupe trans-CH=CHpar isomérisation du composé cis correspondant On peut réaliser l'isomérisation, par exemple, par traitement à l'aide d'acide p-toluène sulfinique, dans du dioxane (par exemple au reflux) ou d'azobisisobutyronitrile et de thiophénol, en utilisant, par exemple, un solvant hydrocarboné (par exemple benzène) et n'importe quelle température convenable allant Jusqu'à la
température de reflux.
(g) On peut également préparer les composés de la formule (la) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, en oxydant l'alcool primaire ou l'aldéhyde correspondant (c'est-à-dire un composé de la formule (lb) dans laquelle Z représente un groupe -CHO ou
-CH 2 H.
Des procédés d'oxydation appropriés comprennent 15 l'utilisation d'un agent oxydant au Cr VI dans un solvant approprié, par exemple l'acide chromique dans de l'acétone (par exemple réactif de Jones, utilisé de préférence en présence d'une silice à diatomées, comme la Celite) ou du Cr O 3 dans de la pyridine Ces réactifs 20 s'utilisent, par exemple, à des températures qui varient
de -20 C à la température ambiante.
On peut également effectuer l'oxydation avec de l'oxygène en présence d'un catalyseur, tel que le bioxyde de platine dans un solvant approprié (par exemple l'acétone) à une température élevée (par exemple C). (h) On peut préparer les composés de la formule (lb) dans laquelle Z représente un groupe -CH 20 H, en réduisant un composé correspondant de la formule (la) 30 dans laquelle R représente un radical méthyle, par
exemple à l'aide de Li Al H 4.
(i) On peut préparer les composés de la formule (lb) dans laquelle Z représente le radical -CHO par oxydation du composé correspondant de la formule (lb) dans laquelle Z représente le radical -CH 20 OH, en utilisant, par exemple un réactif au soufre activé, par exemple (i) un complexe de N-chlorosuccinimide et de sulfure de diméthyle, dans un solvant approprié (par exemple toluène ou dichlorométhane) à des températures de, par exemple, -25 à 25 C, de préférence à 0-5 C, ou (ii) un complexe de pyridine -SO 3 dans du sulfoxyde de diméthyle, de préférence à une température qui varie
de O C à la température ambiante.
(j) On peut préparer les composés de la formule (lb) dans laquelle Z représente un radical -CONHR 4 par amidation de l'acide carboxylique apparenté, c'est-àdire le composé correspondant de la formule (la) dans
laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène.
Des procédés classiques de conversion d'acides en amides, peuvent s'utiliser, par exemple, en traitant l'acide par du chloroformiate d'isobutyle, en présence de triéthylamine et en faisant ensuite réagir le dérivé réactif ainsi obtenu de l'acide carboxylique sur de À
l'ammoniac ou une amine de la formule R 4 NH 2.
(k) Lorsque l'on souhaite obtenir des sels de
composés conformes à l'invention, on peut former les sels de ce type par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple par traitement par un acide ou par 25 une base.
Le traitement peut, par exemple, s'effectuer dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple l'éther diéthylique), l'acétonitrile, l'acétone, le
chloroforme, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle ou 30 un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.
On peut également former des sels par conversion
d'un sel d'un composé suivant l'invention en un autre, par exemple par des procédés classiques faisant appel 35 à un échange d'ions.
Lorsque l'on doit obtenir un énantiomorphe spécifique de la formule ( 1), il faut utiliser les matières de départ possédant la configuration stéréochimique voulue dans les procédés susmentionnés De telles matières de départ peuvent se préparer, par exemple, à partir d'une bicyclohepténone énantiomorphe, comme décrit dans le brevet européen 74856, en utilisant des procédés décrits, dans leur ensemble, dans les brevets britanniques N 2028805 A, 2075503 A et 20978397 A. 10 Les exemples qui suivent illustrent la présente invention Les températures apparaissent en degrés Celsius Le terme ''séché'' se rapporte au séchage à l'aide de Mg SO 4 Le terme ''hyflo'' désigne un adjuvant de filtration La chromatographie et la chromato15 graphie en couche mince (t l c) utilisent le gel de
silice, sauf spécification contraire.
Dans les exemples, on utilise les abréviations qui suivent. THF = tétrahydrofurane; DMF = diméthylformamride; Dibal = hydrure de diisobutylaluminium ( 1 M dans hexane); DMSO = sulfoxyde de diméthyle; EA = acétate d'éthyle; ER = éther diéthylique; PE = éther de pétrole (P E 4060 ); IPA = acétate d'isopropyle; AIBN = azobisisobutyronitrile;
Z-C-_ 7 = chromatographie utilisant comme éluant -.
Les préparations des intermédiaires suivants sont décrites dans le brevet britannique N 2097397 A. Intermédiaire 1
Z-1 R-(endo,anti)7-(-)-6-f( 1,1 ' -Biphényl)-4-yllméthoxyl-8( 1pipéridinyl)-2-oxabicyclo 3 2 1 Joctane-3-one.
Intermédiaire 2
l 1 R-lla(Z),2 p,3 P,5 aq 7-(+)-Méthyl 7-ú 5-úú( 1,1 '-biphényl)4yllméthoxy 73-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)cyclopenty 17-4hepténoate.
Intermédiaire 3
Acide lIR la(Z),2 P,3 p,5 al 7-(+)-7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4yllméthoxy_3-hydroxy-2-( 4-morpholinyl)cyclopentyll-4hepténoique.
La préparation de l'intermédiaire qui suit est décrite dans le brevet britannique 2129796 A. Intermédiaire 4 ll R-ú 1 a(Z),20, 32,3 a 517-(+)Méthyl 7-, 3-hydroxy-5-/L 14 '
méthoxy( 1,1 '-biphényl)-4-y V méthoxyl-2-( 1 -pipéridinyl)10 cyclopentyl J-4-hepténoate, chlorhydrate.
Intermédiaire 5 /1 R-f 1-a(Z),20,,3,5 a 77-(+)-Méthvl 7-ú 5-l( 1,1 'biphényl)4-yl 7 méthoxy 7-3-hydroxy-2-( 4-morpholinyl)cyclopentyl 74hepténoate On a maintenu une solution de l'intermédiaire 3, chlorhydrate, ( 1,35 g) dans un mélange de méthanol et de H 2504 concentré ( 19:1, 10 ml) à la température ambiante pendant 18 heures, puis on l'a diluée à l'aide d'une solution à 8 % de Na HCO 3 ( 100 ml) et on l'a ex20 traite au CH 2 Ci 2 ( 3 x 25 ml) On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié les résidus lC ER puis ER méthanol 19:17 de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une
huile ( 0,96 g).
I R (CH Br 3) 3550, 3460-3200, 1728 cm-1 21,4
( 7 D = + 78,2 (CHC 13).
Intermédiaire 6 /1 $R-la(Z),28,5 a 77-(-)-Méthyl 7-5-l/ - '-méthoxy( 1,1 'biphényl) -4-yl/méthoxy 7-3-one-2 ( 1-pipéridinyl) cyclo30 pentyl 7-4hepténoate On a ajouté une solution de complexe de pyridine et de trioxyde de soufre ( 10,33 g) dans du DMSO sec ( 17 ml) à une solution froide ( 00) de l'intermédiaire 4, sous forme de base ( 8,47 g) dans du Et 3 N ( 13,5 ml), du CH 2 C 12 ( 30 ml) et du DMSO ( 20 ml) Après 1 heure à O , on a dilué le mélange avec un tampon au phosphate de
p H 6,5 ( 140 ml) et on l'a extrait par de l'EA ( 3 x 50 ml).
On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C EA-PE 1:3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un
solide ( 5,69 g) On a recristallisé une fraction du produit dans du ER-PE P F 61,5-62,5 . 10 L 7 D 22,2 = _ 19,80 (CH C 13).
Intermédiaire 7 f 1 R ta(Z) 2 33,5 a 77-(+)-Méthyl 7-f 3-hydroxy-5-P 4 'méthoxy( 1,1 '-bivhényl)-4-vl méthoxy 7-2-( 1 piéridin Yl) cyclopentyl-4hepténoate On a ajouté du Dibal ( 93 ml) goutte à goutte, à une
solution agitée froide (-5 ) de 2,6-di-tert-butyl-4méthylphénol ( 30,75 g) dans du toluène sec ( 350 ml).
Après 1 heure à 5 , on a refroidi le mélange jusqu'à
-70 et on y a ajouté, goutte à goutte, une solution de 20 l'intermédiaire 6 ( 9,67 g) dans-du toluène ( 50 ml).
Après 1 heure à -70 et 1 heure à -10 , on a lavé le mélange avec du H Cl 2 N ( 7 x 60 ml) et on a jeté le toluène On a neutralisé les extraits acides par une solution de Na OH 5 N ( 200 ml) et on les a extraits par 25 du CH 2 C 12 ( 4 x 80 ml) On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C ERméthanol 17:3) de façon à obtenir le composé indiqué
dans le titre ( 7,02 g) sous la forme d'une huile.
Analyse, trouvé: C, 73,5; H, 8,5; N, 2,7.
C 32 H 43 N 5 exige: C, 73,7; H, 8,3; N, 2,7 %.
L-Cc 71 = 63,20 (CH C 13).
Intermédiaire 8 rq R-(la,2,3 a,5)? 7-(+)-Méthyl 5-M( 1,1 '-biphényl)-4y 17 méthoxy 7-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)cyclopentaneacétate On a maintenu une solution de l'intermédiaire 1 ( 3,5 g) dans du méthanol ( 50 ml) et du H Cl éthéré ( 50 ml) à la température ambiante pendant 20 heures On a chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu en solution de Na HCO 3 à 8 % ( 100 ml) par du CH 2 C 12 ( 4 x 10 75 ml) On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir un solide ( 3,78 g) On a cristallisé une partie du produit dans du EA-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, possédant un
point de fusion de 105-107 . 15 L-a-7 D = + 660 (CH C 13).
Intermédiaire 9 a) /1 R-f 1 a(Z),20,3 P,5 a 77 -Méthyl 7-51 f( 1,1 'biphényl)-44-yl 7 méthoxy 7-3-f( 1 H-imidazol-1 -yl) thiométhoxy 7-2( 1Pi Déridinyl)cyclopenty 117-4-hepténoate On a maintenu une solution de l'intermédiaire 2 ( 3,1 g) et de 1,1 '-thiocarbonyldiimidazole ( 1,35 g)
dans du THF sec ( 12 ml) à la température ambiante pendant 2 heures, puis on a chassé le solvant sous vide.
On a lavé le résidu dans du EA ( 100 ml) avec un tampon 25 au phosphate de p H 6, on l'a séché et on a évaporé le solvant de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile ( 3,7 g) T l c ER
Rf 0,37.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière 30 similaire.
b) l 1 R-( 1 a,2 ó,3 a,5 a)J -Méthyl l 5-,f( 1,1 '-biphényl)4-y 17 méthoxy 7-3-( 1 H-imidazol-1-yl)thiométhoxy -2( 1-pipéridinyl)-7 cyclopentaneacétate, P F 94-98 à
partir de l'intermédiaire 8.
c) Tl R-/ (Z),20,3 p,5 x 7 î -Méthyl 7-f 5-f/( 1,1 '-biphényl)-4-yl 7 méthoxy 7-3-7 ( 1 H-imidazol-1-vyl)thiométhoxv 7-2-( 4-morpholin M Yl) cyclo Denty 17-4-hepténoate
à partir de l'intermédiaire 5 T l c EA Rf 0,47.
d) fl R-/Ia(Z),20,30,547 Méthyl 7-f 3-f( 1 H-imidazol1-yl)thioxyméthoxy 75-f/4 '-méthoxv( 1,1 '-bi Dhényl)4-yl 7 méthoxy 7-2-( 1-pipéridinvl) cyclopenty 17-4hepténoate, à partir de l'intermédiaire 7 T l c.
ER Rf 0,36.
Intermédiaire 10 f 1 R-( 11 a,2 a,50)7-(+)-Méthyl 2-ff( 1,1 '-biphényl)-4Y 17 méthoxy-5-( 1-pipéridinyl)cyclopentaneacétate On a ajouté une solution d'AIBN ( 0,91 g) et d'hydrure de tri-n-butylétain ( 22,72 g) dans du toluène 15 ( 80 ml) en l'espace de 10 minutes à une suspension agitée de l'intermédiaire 9 b ( 25,5 g) dans du toluène ( 250 ml) à 95- 100 , sous atmosphère d'azote Après une période supplémentaire de 15 minutes à 100 , on a concentré le mélange sous vide et on a purifié le mélange (C PE-ER 19:1 puis PE-ER-Et 3 N 25:25:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide ( 9,12 g) On a cristallisé une partie du produit
dans de l'éthanol-PE, P F 113-1160.
C-" D= + 74,4 (CHC 13).
Intermédiaire 11 f 1 R-( 1,2 a,,5 P)7-(+)-2-f( 1,1, -Biphényl)-4-yl 7 méthoxy 7-5( 1-pipéridinyl)cyclopenteéthanol, chlorhydrate On a ajouté du DIBAL ( 75 ml) en l'espace de 0,5 heure à une solution agitée et refroidie (-65 ) de l'in30 termédiaire 10 ( 8,27 g) dans du CH 2 C 12 ( 200 ml) sous atmosphère d'azote On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à O C en l'espace de 2 heures, puis on a ajouté du méthanol ( 200 ml) Après 1 heure
supplémentaire, on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide On a dissous le résidu dans du ER ( 300 ml), on l'a filtré et évaporé de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, base ( 7,06 g).
On a traité une fraction du produit dans du ER par un extrait de HC 1 éthéré et on a cristallisé le solide ainsi obtenu dans un mélange de CH 2 C 12-IPA de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre d'un point de
fusion de 165-168 .
(a_ 722 = + 560 (CHC 13) Intermédiaire 12 fl R-( 1 a,2 a,5 p)7-(+)-2-f-f( 1,1 ' -Biphénvl)-4-ylméthoxy 7-5( 1 -pipéridinyl)cyclopentaneacétaldéhyde On a ajouté une solution de complexe de pyridine 15 et de trioxyde de soufre ( 0,5 g) dans du DMSO ( 3 ml) à
une solution agitée et refroidie ( 50) de l'intermédiaire 11 ( 0,397 g) et de Et 3 N ( 0,72 ml) dans du CH 2 C 12 ( 5 ml).
Après 1 heure, on a dilué le mélange avec une solution à 30 % de NH 4 Cl ( 10 ml) et on a séparé les couches On a 20 extrait la couche aqueuse par du CH 2 C 12 ( 2 x 7 ml) et on
a séché les extraits réunis pour les évaporer ensuite.
On a purifié le résidu par chromatographie de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme
d'une huile ( 0,18 g).
I R (CH Br 3) 2740, 1710 cm-1
/-_ 725 = + 100,70 (CH Cl 3).
Intermédiaire 13 a) 3 aa,4 a,6 aa)-(+)-3,3 a,4,6 a-Tétrahydro-4-( 1pipéridinyl)2 H-cyclopenta/57 furan-2-one On a a Jouté de la pipéridine ( 8,4 g) à une solution agitée et froide ( 00) de ( 3 aa,6 a,6 aa)-6-bromo3,3 a,6,6 atétrahydro-2 H -cyclopentajfuran-2-one ( 5,1 g) dans de l'acétone ( 60 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 20 heures On a versé le mélange dans de l'eau ( 200 ml) et du Na Cl saturé ( 100 ml) et on l'a extrait par du EA ( 3 x 100 ml) On a ajusté le p H de la couche aqueuse à 9 et on a réextrait la couche 5 par du EA ( 2 x 100 ml) On a séché les extraits réunis
et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C EA-méthanol 4:1) de façon à obtenir le composé sous la forme d'une huile ( 3,2 g) I R (CH Br 3) 1760 cm-1.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière 10 similaire: b) ( 3 a",4 a,6 a) +)-3,3 a 4 6 a-Ttrahdro-4-( 4-thiomorpholinyl)-2 Hcyclopenta/'7 furan-2-one, P F 87-89 en
utilisant de la thiomorpholine et de la diisopropyléthylamine Purification par cristallisation dans CH 2 C 1215 ER-PE.
c) ( 3 aa,4 a,6 aa +)-3,3 a,46 a-Tétrahydro-4-( 4-méthl1-pipérazinyl)-2 Hcyclopenta/7 furan-2-one L en utilisant de la N-méthylpipérazine et de la diisopropyléthylamine Purification par cristallisation dans PE-IER. 20 d) ( 3 a,4,6 a)-(±6 a-Tétrahydro-4-( 4-méthyl-1pioéridinvl)-2 Hcyclopenta/b/furan-2-one, en utilisant de la 4-méthylpipéridine Purification (C-EA sur silice
désactivée a l'Et 3 N) I R (CH Br 3) 1760 cm 1.
e) ( 3 aa,4 a 6 aa)-()-3,3 a 46 a-Tétrahdro-4-( 1-prrolidi 25 nyl)2 Hcyclopentafb 7 furan-2-one, en utilisant de la
pyrrolidine Purification (C EA-méthanol Et 3 N 79:30:1).
I.R (CH Br 3) 1765 cm 1.
f) ( 3 aa,4 a,6 am)-(+)-3,3 a 4,6 a-Tétrahydro-4-(Hexahydro1 H-azépin-1yl)-2 H-cyclopenta bfuran-2-one, en uti30 lisant de la hexahydro-1-Hazépine Purification (C CH 2 C 12-ER 1:1), puis ER sur silice désactivé à
l'Et 3 N) I R (CH Br 3) 1760 cm 1.
Intermédiaire 14 ( 3 aa,4 a,6 aa)-( )-3,3 a,4,6 a-Tétrahydro-4-( 4thiomorpholinyl)-2 H-cyclopentafb 7 furan-2-one, S,S-dioxyde On a ajouté goutte à goutte de l'acide peracétique ( 6,14 molaire dans de l'acide acétique; 5 ml) à une solution agitée de l'intermédiaire 13 b ( 1 g) dans du CH 2 C 12 ( 10 ml) Après 72 heures, on a ajouté le mélange goutte à goutte à une solution à 20 % de Na 2503 ( 20 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pen10 dant 1 heure On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse par du CH 2 C 12 ( 2 x 20 ml) On a lavé les couches organiques réunies avec une solution à 8 % de Na HCO 3 ( 20 ml), on les a séchées et évaporées On a cristallisé une partie du résidu solide ( 1,02 g) dans du 15 EA méthanol, de façon à obtenir le composé indiqué dans
le titre possédant un point de fusion de 147-150 .
Intermédiaire 15 a) ( 3 aa,4 cc,6 ac")-(+)-Hexahydro-4-( 1-pipéridinyl)-2 Hcyclopentafb 7 furan-2-one, chlorhydrate On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 13 a ( 7,8 g) dans du EA ( 100 ml) sur une suspension préréduite de rhodium à 5 % sur du charbon de bois dans du EA ( 100 ml) pendant 5 heures à la pression atmosphérique et à la température ambiante On a séparé le catalyseur par filtra25 tion (Hyflo) et on a lavé le filtrat avec une solution à 8 % de NHC 03 ( 50 ml), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir une huile ( 2,9 g) On a traité une fraction de ce produit dans du ER par un excès de H Cl éthéré et on a recristallisé le solide ainsi obtenu dans du méthanol-EA, de façon à recueillir le composé indiqué dans
le titre, possédant un point de fusion de 198-199 .
On a préparé les composés qui suivent d'une manière
similaire: -
b) ( 3 aa,4 a,6 aa)-( )-Hexahydro-4-( 4-méthyl-1-pipérazinyl)2 Hcyclopentafb 7 furan-2-one, P F 93-96 à partir de l'intermédiaire 13 c en utilisant du rhodium à 5 % sur de l'alumine Purification par cristallisation dans
EA-PE.
c) ( 3 aa,4 a,6 aa)-( )-Hexahydro-4-( 4-méthvl-1-pipéridinyl)2 Hcyclopentafb 7 furan-2-one, à partir de l'intermédiaire 13 d utilisant du rhodium à 5 % sur de l'alumine dans de l-'éthanol.
d) ( 3 aa,4 a,6 aa)-( )-Hexahydro-4-( 1-pyrrolidin Vl)-2 H cyclopentafb 7 furan-2-one, P F 47-50 à partir de l'intermédiaire 13 e en utilisant du rhodium à 5 % sur de l'alumine dans de l'éthanol Purification (C-EA
sur silice désactivée à l'Et 3 N).
e) 3 aa,4 a,6 aa)-( )-Hexahydro-4-( 4-thiomorpholinvl)2 Hcyclopenta/b 7 furan-2-one S,S-dioxyde, P F 167-1710, à partir de l'intermédiaire 14, en utilisant du
rhodium à 5 % sur du charbon de bois dans du méthanoleau Purification par cristallisation dans EA-méthanol.
Intermédiaire 16 ( 3 a,4 a,6 a")-(+)-Hexahydro-4-(Hexahydro-l H-azépin-1yl)2 H-cyclopenta/b 7 furan-2-one On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 13 ( 1,1 g) dans du Na OH 5 N ( 10 ml) et de l'eau ( 60 ml) sur du rhodium à 5 % présaturé sur du charbon de bois ( 250 mg) dans de l'eau ( 30 ml Après la cessation de la prise d'hydrogène, on a séparé le catalyseur par filtration
(Hyflo' eton a ajouté du H Cl concentré ( 15 ml) au filtrat.
Après 3 heures, on a alcalinisé la solution avec une 30 solution à 25 % de K 2 C 03 et on l'a extraite par du CH 2 C 12 ( 3 x 40 ml) On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a filtré le résidu dans du ER et on a chassé le solvant de façon à obtenir le composé indiqué
dans le titre sous la forme d'une huile ( 1,04 g). 35 I R (CH Br 3) 1760 cm-1.
Intermédiaire 17 a) ( 3 aa,4 a,6 a")-(+)-Hexahydro-4-( 1-Pipéridinyl)-2 H cyclopentafb 7 furan-2-ol On a agité une solution de l'intermédiaire 15 a ( 8,3 g de base) dans du CH 2 C 12 ( 40 ml) à -78 sous atmosphère d'azote, tout en y ajoutant lentement du Dibal ( 60 ml) Après 2 heures, on a lentement ajo:té du méthanol ( 40 ml) et on a laissé le mélange atteindre la température ambiante pour ensuite l'agiter pendînt 10 18 heures On a séparé les solides par filtration (Hyflo) et on a évaporé le filtrat sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre ( 7,6 g)
P.F 77-81 .
On a préparé les composés qui suivent d'une manière 15 similaire: b) 3 aat 4 a,6 aa)-(+)-Hexahydro-4-( 4-méthyl-1-pipéridin l)2 H-cyclopentafb 7 furan-2-ol, P F 80-85 à partir de
1 'intermédiaire 15 c.
c) ( 3 aa,4,6 a")-()-Hexahydro-4-( 4-méthyl)-1 -pipérazinyl)20 2 Hcyclopentafb 7 furan-2-ol, à partir de l'intermédiaire 15 b.
I.R (CH Br 3) 3580 cm-1.
d) ( 3 aa,4 a,6 aa)-(+)-Hexahydro-4-( 4-thiomorpholinl)-2 H
cyclopentafb 7 furan-2-ol S,S-dioxyde, à partir de 25 l'intermédiaire 15 e.
I.R (CH Br 3) 3580 cm-1.
e) ( 3 a,4 a,6 aa)-(+)-Hexahydro-4-( 1-pyrrolidinvl)-2 Hcyclopentafb 7 furan-2-ol, P F 79-82 à partir de
l'intermédiaire 15 d.
f) ( 3 aa,4 a,6 aa)-(+)-Hexahydro-4-(hexahydro-l H-azéOin-l-yl)2 Hcyclopentafb 7 furan-2-ol, à partir de l'intermédiaire 16.
I.R (CH Br 3) 3580 cm-1.
Intermédiaire 18 a) (la 1,2 a,3)-(+)-2-( 3-Mthoxy)-2-propnyl)-3-( 1pipéridinyl)cyclopentanol On a ajouté du chlorure de (méthoxyméthyl) triphényl5 phosphonium ( 16,5 g), par fractions, à une solution agitée de t-butylate de potassium ( 5,6 g) dans du THF sec à O Après 0,5 heure, on a ajouté, goutte à goutte, une solution de l'intermédiaire 17 a ( 3,5 g) dans du THF sec ( 20 ml) et on-a poursuivi l'agitation pendant 2 heures. 10 On a versé le mélange dans une solution à 8 % de Na HCO 3 ( 250 ml) et on-a séparé la couche organique On a extrait la couche aqueuse par du CH 2 C 12 ( 3 x 100 ml) et on a séché et évaporé les couches organiques réunies On a purifié le résidu (C EA-méthanol 9:1, puis EA- méthanol15 Et 3 N 85:10:5) de manière à obtenir le composé indiqué
dans le titre sous la forme d'une huile ( 3,5 g).
I.R (CH Br 3) 3600, 3500, 1665 cm On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b) f 2 R-( 1 l,2 O,37-(+)-l-f 3-f/( 1,1,Biphényl)-4-yl méthoxy 7-2-( 3-méthoxy-2-propényl) cyclopenty 117 pipéridine, P F 44-47 , à partir de l'intermédiaire 12 Purification lC PE-ER 1:1 puis PE-ER-Et 3 N 25:75 :75:1 _ fi J 75 = + 74,5 (CH Cl 3) c) ( 1,2 a,30)-()-2-( 3-Méthoxv-2-propényl)-3-( 4-méthyl1-pipéridinyl) cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17 b Purification CC EA-Et 3 N 99:1, puis rechromatographie en utilisant CH 2 C 12-méthanol-Et 3 N
19:1:0,1 comme éluantl.
*I R (Film) 3400, 1652 cm-1.
d) ( 1 a, 2 a,3)-()-2 3-Méthoxy-l-propényl)-3-( 4-méthyl-1pipérazinyl) cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17 c Purification lC EA-Et 3 N 49:1, puis EA-méthanolEt 3 N 75:25:2-7.
I R (Film) 3400 ( 1), 1660 cm-1.
e) (la,2 ca,3 P)-( )-2-( 3-Méthoxy-2-propényl)-3-( 4-thiomorpholinyl) cyclopentanol S,S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 17 d Purification CC EA-PE 4:1,
puis EA 7.
I R (Film) 3400 ( 1), 1655 cm-1. f) ( 1 a, 2 a 3) ( ) -2 ( 3-Méthoxy-2propényl)-3-( 1-pyrrolidinyl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire
17 e Purification CL EA-méthanol-Et 3 N 80:20:1 l.
I.R (Film) 3460 ( 1), 1650 cm-1.
g) ( 1 a, 2 ",30)-( )-3-(Hexahydro-1 H-azépin-1-yl)-2-( 3méthoxy-2propényl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17 f Purification lC ER sur alumine
d'activité 2 l.
I.R (Film) 3450 ( 1), 1655 cm-1.
Intermédiaire 19 ( 1 a,28,35)-( )-1-/'3-r( 1,1 '-Biphényl)-4-yl/méthoxy 72propényl)cyclopentyl 7 pipéridine On a ajouté du 4-bromométhyl( 1,1 'biphényle) ( 4,9 g) à un mélange agité froid ( O ) de l'intermédiaire 18 a ( 1,7 g) et d'hydrure de sodium ( 0,64 g, dispersion à 80 % dans de l'huile) dans du DMF sec ( 3 ml) Après 2 heures à la température ambiante, on a précautionneusement versé le mélange dans de l'eau ( 30 ml) et on l'a extrait par du CH 2 Cl 2 ( 3 x 30 ml) On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu
(C EA-méthanol 9:1, puis EA-méthanol Et 3 N 85:10:5) de.
façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la
forme d'une huile ( 1,45 g).
Analyse: trouvé: C,79,7; H, 8,6; N, 3,6.
C 27 H 35 N 02 exige: C,80,0; H, 8,7; N, 3,45 %.
Intermédiaire 20 ( 31-,2 m,3 h)-( 2)-1-o 3-/-( 11 -Diméthyl) phénylméthoxye-2( 3-méthoxy-2-propényl)cyclopentyllpipéridine On a a Jouté du Na OH pulvérulent ( 403 mg) sous atmosphère d'azote à une solution agitée de l'intermédiaire 18 a ( 200 mg) dans du DMSO sec ( 2 ml) Après minutes, on a ajouté du 1-bromométhyl-4-( 1,1-diméthyl5 éthyl) benzène ( 210 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 4 heures On a dilué le mélange avec un tampon au phosphate de p H 6,5 ( 30 ml) et on l'a extrait par du EA ( 3 x 20 ml) On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié les résidus (C EA10 méthanol 4:1) de façon à obtenir le composé indiqué
dans le titre.
T.l c EA-méthanol 4:1, Rf 0,41.
Intermédiaire 21 a) ( 1 ",20,3)-(+)-1-f 2-( 3-Méthoxy-2-ropényl)-3-f/15 (phénylméthyl)phény 17 méthoxy 7 cyclopentyl 7 pipéridine On a ajouté de l'hydrure de sodium l(dispersion à % dans de l'huile) 240 mg 7 à une solution agitée de l'intermédiaire 18 ( 0,72 g) dans du DIF sec ( 10 ml) On a chauffé le mélange jusqu'à environ 80 pour achever le dégagement d'hydrogène et on a ensuite refroidi ce mélange ( O ) tout en ajoutant du 1-(bromométhyl)-4-(phénylméthyl) benzène ( 0,78 g) Après 2 heures, on a dilué le mélange avec une saumure ( 200 ml) et on l'a extrait par du EA ( 3 x 75 ml) On a lavé les extraits réunis avec une 25 saumure ( 100 ml), on les a séchés et évaporés et on a purifié le résidu (C EA-Et 3 N 99:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une
huile ( 0,855 g).
Analyse: trouvé: C, 79,8; H, 8,9; N, 3,7.
C 28 H 3 N 02 exige: C, 80,2; H, 8,9; N, 3,3 %.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b)( 1 l,20, 30)-( +)-1-J 2-( 3-Méthox Y-2-propényl)-3-/ff'méthyl ( 1,1 ' -biphényl)-4ylméthoxy/cyclooenty 17 pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18 a et du
4-bromométhyl-4 '-éthyl( 1,1 '-biphényle) Purification (C-EA-m T 3 N 99:1) .
Analyse: trouvé C, 80,1; H, 8,9; N, 3,7.
C 28 H 3 N 02 exige C, 80,2; H, 8,9; N, 3,3 %.
c) ú 1 c,2 ?,3 (E/-(+)-1-( 2-( 3-Mthoxy-2-propényl)-3-( 3-phnyl-2-propnyl) oxylcyclopenty pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18 a et du
bromure de cinnamyle.
Purification (C-EA-ET 3 N 199:1, puis EA-méthanol-ET 3 N 197:2:1).
Analyse: trouvé: C, 77,8; H, 9,5; N, 4,0.
C 23 H 33 N 02 exige: C, 77,7; H, 9,4; N, 3,9 % d) ( 1 <,2,3) (+) -1-l 2( 3-Méthoxy-2-propényl)-3-(Phényl-méthoxy) cyclopentylpipéridine, à partir de l'intermédiaire 18 de chlorure de benzyle.
Purification (C EA, puis 199:1 EA-ET 3 N).
Analyse: trouvé: C, 76,5; H, 9,7; N, 4,2.
C 21 H 31 NO 2 exige: C, 76,6; H, 9,5; N, 4,25 %.
e) ( 1,,2 @, 3 )-(-)-1-l 2-( 3-Mthoxy-2-propényl)-3-( 2naphtalénylméthoxy)
cyclopentyljpipéridine, à partir de l'intermédiaire 18 a et de 2(bromoréthyl) naphtylène.
Purification (C EA sur silice désactivée à 1 'ET 3 N). 20 Analyse: trouvé: C, 78,9; H, 8,6; N, 3,5.
C 25 H 33 N 02 S exige: C, 79,1; H, 8,8; N, 3,7 %.
f) ( 1, 2 (,3) () -1-l 2 ( 3-Ithoxy-2-propényl)-3 úLt 4-thiényl)phényl méthoxycyclopentylj pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18 a et
de 2 l 4 (bromométhyl) phény 13 thyophène.
Purification (C EA sur silice désactivée à 1 'ET 3 N).
Analyse: trouvé: C, 73,0; H, 8,2; N, 3,3.
C 25 H 33 N 02 S exige: C, 73,0; H, 8,1; N, 3,4 %.
g) ( 1 qw,2 @,3) -(+)-1 3-t 3-S( 1,1 '-Biphényl)-4-ylfpropoxyl-2-( 3méthoxy2-propényl)cyclopentylqpipéridine, à partir de l'intermédiaire 18 a
et de 3-l( 1,1 ' -biphényl)-4-yl propanol, 4-méthylbenzènesulfonate.
Purification (C EA sur silice désactivée à 1 'ET 3 N).
Analyse: trouvé: C, 80,0; H, 9,0; N, 3,2.
C 29 H 39 N 02 exige: C, 80,3; H, 9,1; N, 3,2 %.
2551440 O
h) ( 1 a, 29,3)-( )-1-2-( 3-Méthoxy-2-propenyl)-3-f( 5 phényl-3-thiényl) méthoxy 7 cyclo enty 17 i Pé ridine, à partir de l'intermédiaire 18 a etde 4-(bromométhyl)2-phénylthiophène Purification (C EA sur silice désactivée à l'Et 3 N).
Analyse: trouvé: C, 72,4; H, 8,0; N, 3,3.
C 25 H 33 N 02 exige: C, 72,95; H, 8,1; N, 3,4 %.
i) ( 1 a,2 ó,3 ó)-(+ )-1-/3-ff( 1,1,-Biphényl)-4-y 17 méthoxy 72-( 3méthoxv-2-propényl)c clooent 17-4-méth Yl Pl 10 ridine, à partir de l'intermédiaire 18 c et de 4bromométhyl( 1,1 '-biphényle) Purification (C ER-PE 1:1).
Analyse: trouvé: C, 79; H, 8,7; N, 3,7.
C 28 H 3 N 02 exige: C, 80,15; H, 8,9; N, 3,3 6.
j) ( 1 a,20,30 ()-1-l 3-( 1 '-Biphén Y)1-4-V 17 mthoxl2-( 3-méthoxy-2propény) cclopenty 17-4-méthvlpipérazinel à partir de l'intermédiaire 18 d et de 4-bromométhyl ( 1,1,-biphényle) Purification (C EA-Et 3 N 50:1 puis
EA-méthanol-Et 3 N 85:15:1) I R (pur) 1653 cm 1.
k) ( 1,20,30)-( )-4-J 3-f(l 1 '-Biphény Il)-4-ylméthoxv 72-propényl)c clopenty 17thiomorpholine 1,1-dioxyde, P.F 92-930 à partir de l'intermédiaire 18 et du
4-bromométhyl( 1,1 '-biphényle) Purification (C ER).
l) ( 1 a 12,3) ( +) -1 ( 1 '-Bi Phén I -4 l Iméthox 25 2-( 3-méthoxy-2propényl)cyclopent Iyrrolidine, à partir de 1 ' intermédiaire 18 f et du 4-bromométhyl ( 1,1 -biphényle) Purification (C EA-méthanol-Et 3 N
94:5:1).
Analyse: trouvé: C, 80,0; H, 8,5; N, 3,8.
C 26 H 33 N 02 exige: C, 79,75; H, 8,5; N, 3,6 56.
m) ( 1 a,2,30)-( )-1-/'3-/f/( 1,1 '-Biphényl)-4-y 11 méthoxy?2-( 3méthoxy-2-propényl) cyclopentylihexahydro-1 Hazépine, à partir de l'intermédiaire 18 g, et du 4bromométhyl( 1,1 '-biphényle) Purification (C5 CH 2 C 12-ER 1:1 puis Er sur silice désactivée à l'Et 3 N).
Analyse: trouvé: C, 79,9; H, 8,7; N, 3,5.
C 28 H 3 NO 2 exige: C, 80,15; H, 8,9; N, 3,3 %.
Intermédiaire 22
a) ( 1 c,2 a,50)-( )-2-f/ 1 l'-Biphényl)-4-yl 7 méthoxy/-510 ( 1pipéridinyl)cyclopentanepropanal.
On a agité une solution de l'intermédiaire 19 ( 1,3 g) dans de l'acétone pro-analysis ( 10 ml) et du
HC 1 5 N ( 3 ml) à la température ambiante pendant 5 heures.
On a ajusté le p H du mélange à environ 8 en utilisant du 15 Na OH 5 N ( 3 ml) et une solution à 8 % de Na HCO 3 ( 20 ml) et on l'a extrait par du CH 2 C 12 ( 3 x 50 ml) On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon
à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 1,18 g).
P.F 65-68 o.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b) l 1 R (la, 2 a, 5) l-(+)-2-ll ( 1, l'-Biphényl)-4-yllméthoxyl-5-( 1pipéridinyl) cyclopentanepropanal,P F 88-92 a partir ib l'inter24 médiaire 18 b lîlD = + 76 '10 (CHC 13) c) (lt,2 a,5 i)-(-)-2-l 4-( 1,1-Diméthyléthyl) phénylméthoxyl-5-(lpipéridinyl)cyclopentanepropanal, à partirde l'intermédiaire 20 I.R (CH Br 3) 1715 cm-1 d) (la,2 a,5 i)-(-)-2-ll 4 (Phénylméthyl)phényllméthoxyl-5-( 1piperidinyl)cyclopentanepropanal, à partir b l'intermédiaire 21 a 30 I R (CH Br 3) 2730, 1720 cm-1 e) (lay 2 a,5) (+ )-2-ll 4 '-Méthyl(l,l'-biphenyl)-4-yl lmethoxyl-5-( 1piperidinyl) cyclopentanepropanal, à partir d l'intermédiaire 21 b I.R (CH Br 3) 2725, 1715 cm-1 f) lla,2 a(E),5)-(+)-2-l( 3-Phényl-2-propényl) x l-5-( 15 piperidinyl)cyclopentanepropanal, à partir cb 1 ' interédiaire 21 c I.R (CH Br 3) 2740, 1722, 970 cm-1 q) (la,2 ",5 P)-( )-2-(Phenylméthoxy)-5 ( 1-piperidinvl)cvclooentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 d I.R (CH Br 3) 2740, 1720 cm-1 h) (la,2,5 i)-(+)-2-( 2-Napht-alenylméthoxy)-5( 1-piperidinyl) h cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 e I.R (CH Br 3) 2720, 1720 cm-1 i) (la,2,5 a)-( )-2-( 1-Piperidinyl)-5-ll 4( 2-thiényl)phenyllmethoxyl cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 f 15 I R (CH Br 3) 2720, 1720 cm-1 j) (la,2 a,5 P)-(+)2-l 3-l( 1,1 '-Biphényl)-4-yllpropoxyl-5-( 1pipéridinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 g I.R (CH Br 3) 2720, 1720 cm-1 k) (la,2 a,5)-(+)-2-l( 5-Phényl-3-thiényl)méthoxyl-5-( 1pip&ridinyl) 20 cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 h I. R (CH Br 3) 2730, 1715 cm-1 ú) ( 1,2 a,50)-(+)-2-ll( 1,1 '-Biphenyl)-4yllmethoxyl-5-( 4-méthyl-1piperidinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 i I.R (CH Br 3) 2720, 1720 cm-1 m) (la,2 a,5)-(+)-2ll( 1,1 '-Biphenyl)-4-yllmethoxyl-5-( 4-methyl-1pipérazinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 j I.p (CH Br 3) 1720 cm-1 n) (la,2 a,59)-( )-2-ll(tl,'-Biphényl)-4-yllméthoxyl-5-( 4thiomorpholinyl)cyclopentanepropanal SS-dioxyde, à parir de l'iniarmdiaire 21 k I R (CH Br 3) 2720, 1720, 1330 cm-1 o) (la,2 a,5 P)( )-2-lE( 1,1 '-Biphényl)-4-yllméthoxyl-5-( 15 pyrrolidinyl) cyclopentanepropanal, à partir b l'intermédiaire 211 I.R (CH Br 3) 2720, 1715 cm-1
p) (l,2 x,5 P)-(z)-2-ll( 1,1 '-Biphényl)-4-yllméthoxyl-5-(hexahydrol Hazépin-l-yl)cyclopentanepropanal, à partir c l'intermédiaire 21 m.
I R (CH Br 3) 2720, 1715 cm-1.
EXEMPLE 1
a) fl R-fla(Z),2 a,5 P 77-(+)-Méthyl 7-L 2-f/r 1,1 '-biphényl)-4yl 7 méthoxy 7-5-( 1-Dipéridinyl)cyclopentyl 7-4-hepténoate On a ajouté une solution d'hydrure de tri-nbutylétain ( 18,72 g) et d'AIBN ( 847 mg) dans du toluène ( 55 ml) en l'espace de 10 minutes à une solution de l'intermédiaire 9 a ( 25,8 g) dans du toluène ( 140 ml) à 100 ,
sous atmosphère d'azote On a porté le mélange au reflux pendant 15 minutes, on l'a refroidi et évaporé sous vide.
On a purifié le résidu par chromatographie ( 2 fois), la première fois en se servant de PE-ER 19:1 comme éluant et la seconde fois en utilisant une élution à gradient à partir de PE-ER-Et 3 N 40:15:1 jusqu'à PE-ER-Et 3 N 25:25:1 de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
sous la forme d'une huile ( 13,31 g) I R (CH Br 3) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé: C, 78,1; H, 8,5; N, 2,9.
C 31 H 41 N 03 exige: C, 78,3; H, 8,7; 2, 2,95 %.
23 = + 75,8 (CHC 3).
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b) ú 1 R/1 a(Z),2 a,5077-(+)-Méthyl 7-f 2-f/ 11,1 '-biphényl)4-y 17 méthoxy 7-5 ( 4-morpholinyl)cyclopent V 17-4-hep5 ténoate, à partir de l'intermédiaire 9 c La purification par chromatographie, initialement sur de l'alumine d'activité 2, en procédant à l'élution avec du
ER-PE 3:2, puis sur de la silice en procédant à l'élution avec de l'ER.
I R (CH Br 3) 1728 cm 1.
Analyse: trouvé: C, 74,9; H, 8,5; N, 3,3.
C 30 H 39 N 04 exige: C, 75,4; H, 8,2; N, 2,9.
Zy 1,2 = + 80,40 (CH C 13).
c) l R-f 1 cl(Z),2 a,577-(+)-Méthyl 7-f 2-f/417 '-m Léthoxy( 1 1 '15 biphényl)-4-yl 7 méthoxv 7-5-( 1-pipéridinyl)ccl opent 114-heptanoate, à partir de l'intermédiaire 9 d Purification (C PE-ER 1:1 puis PE-ER-Et 3 N 49:49:2).
I.R (CH Br 3) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé: C, 75,9; H, 8,6; N, 3,2.
C 32 H 43 N 04 exige: C, 76,0; H, 8,6; N, 2,8 %.
r" 15 = + 680 (CH Cl 3).
EXEMPLE 2
a) ria(Z),2 a,5 p 7-( )-Méthyl 7-/-2-f/X 1,1 '-biphényl)-4y 11 méthoxy 75-( 1-pipéridinyl)cyclopenty 17-4-hepté25 noate
On a ajouté du bromure de 3-carboxypropyl) triphénylphosphonium ( 3,9 g) à une solution agitée de t-butylate de potassium ( 1,95 g) dans du THF ( 30 ml).
Après 0,5 heure, on a ajouté une solution cbl'intermé30 diaire 22 a ( 1,1 g) dans du THF sec ( 5 ml) et on a agité
le mélange pendant 2 heures à la température ambiante.
On a ajouté du méthanol ( 10 ml) et on a concentré le mélange sous vide On a maintenu le résidu,qui contenait de l'acide llo(Z),2 a,5 pl-(+)-7-l 2-E( 1,1 'biphényl)-4-yl Jméthoxy 7-5-(pipéridinyl)cyclopentyl J- 4hepténolque, dans du méthanol ( 30 ml) contenant de l'acide sulfurique concentré ( 5 ml), à la température ambiante pendant 18 heures, puis on l'a concentré sous vide On a ajusté le p H du résidu à 8 avec du Na OH 5 N ( 5 ml) et une solution à 8 %, de Na HCO 3 ( 200 ml) On a extrait le mélange par du CH 2 C 12 ( 3 x 100 ml) et on a séché et évaporé les extraits réunis On a purifié le 10 résidu (C ER-Et 3 N 49:1) de façon à obtenir le composé
indiqué dans le titre sous la forme d'une huile ( 0,64 g).
I.R (CH Br 3) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé: C, 78,25; H, 8,8; N, 2,8.
C 31 H 41 N 03 exige: C, 78,3; H, 8,7; N, 2,9 %.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b) /la(Z), 2 a,507-( )-Méthyl 7-/2-/8-( 1,1-diméthyl)
phénylméthoxy 7-5-( 1-pi Déridinyl)cyclopentv 17-4he Dténoate, à partir de l'intermédiaire 22 c. 20 Purification (C EA-PE-Et 3 N 80:20:1).
I.R (CH Br 3) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé: C, 76,5; H, 10,0; N, 3,1.
C 29 H 45 N 03 exige: C, 76,4; H, 10,0; N, 3,1 %.
c) fla(Z),2 a,5 o 7-( )-Méthyl 7-/2-f/4-(phénylméthyl) 25 phényl 7 méthoxy 7-5-( 1-pipéridinyl)cyclopentv 17-4hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22 d.
Purification (C ER sur silice désactivée à l'Et 3 N I.R (CH Br 3)
Analyse: trouvé: C, 78,7; H, 8,7; N, 3,2.
C 32 H 43 N 03 exige: C, 78,5; H, 8,9; N, 2,9 %.
d) /1 a(Z),2 a,5 p 7-( )-Méthyl 7-f 2-/Z 4 '-Méthyl( 1,1 '-biphényl)-4yl/méthoxy 7-5-( 1-pipéridinyl)cyclooentyl 74-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22 e.
Purification (C ER sur silice désactivée à l'Et 3 N. I.R (CH Br 3) 1725 cm
Analyse: trouvé: C 78,3;H 8,6;N 2,6.
C 32 H 43 NO 3 exige: C 78,5;H 8,9;N 2,91.
e) lla(Z),2 a(E),5 l 1-(±)-Méthyl 7-l 2-( 3-henyl-2-propeény 1)oxyl 5( 1pipéridinyl)cyclopentyll-4-heptenoate, à partir dc l'intermefiaire 22 f.
Purification lC-CH 2 C 12-ER 1:1 puis ER sur silice désactivée à l'Et 3 N 7.
I.R (CH Br 3), 1730, 970 cmfi 1.
Analyse: trouvé: C 76,2;H 9,5;N 3,4. 10 C 27 H 39 N 03 exige: C 76,2;H 9, 2;N 3,3 Z. f) lla(Z),22 a,5 Pl-(+)-Méthyl 7-l 2 énylméthoxy)-5-( 1piperidinyl) cyclopentyll-4-heptenoate, à partir db l'intermédiaire 22 g Purification/C CH 2 Cl 2-ER puis ER sur silice désactivé à l'Et 3 I I R.
(CH Br 3) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé: C 75)1;H 9,7;N 3,8.
C 25 H 37 NO 3 exige: C 75,15;H 9,3;N 3,5 %.
q) lla(Z),2 a,5 l-( +)-Méthyl 7-l 2-( 2-napht alenylmethoxy)-5-( 1pipéridinyl)cyclopentyll-4-heptenoate, à partir db l'intermédiaire 22 h. Purification t C ER sur slice désactiee àl'Et,7 (CH Br 5) 20 1726 cm
Analy e: trouvé:C 77,4;H 8,5;N 2,9.
C 29 H 39 N 03 exige: C 77,5;H 8,7;N 3,1 %.
h) lla(Z),2 i,5 al-(+)-Méthyl 7-l 2-(l-Ppéridinyl)-5-ll 4-( 2-thiényl) phényllmethoxylcyclopentyll-4-heptenoate, à partir d 1 ' intermédiaire 22 i. 25 Purification lC ER sur silice désactivée à l'Et 3 N I R (CH Br 3)
1725 cm-1.
Analyse: trouvé: C 72,8;H 8,2;N 2,8.
C 29 H 39 N 035 exige: C 7213;H 8,1;N 2,9 %.
i) lla(Z),2 a,59 l-( )-Méthyl 7-r 2-l 3-l(l,1 l'-biphényl)-4-yllproboxyl5( 1-piperidinyl)cyclopentyll-4-hepténoate, à partir bde l'intermédiaire 22 J. Purification lC ER sur silice dësactive à l'Et 3 I R (CH Br 3)
1725 cm-1.
Analyse: trouvé: C 78,5;H 9,0;N 2,8.
C 33 H 4 b NO 3 exige: C 78,7;H 9,0;N 2,8 %.
j) lli(Z),2 ue,5 Pl-(+)-Méthyl 7-l 2-l( 5-Dhényl-3-thienyl)mgthoxyl-5(lpipéridinyl)cyclopentyll-4-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22 k.
Purification lC CH 2 C 12-ER 1:1 puis de ER sur silice désactivé à
lo10 l'Et 3 Nl 7 IR (CH Br 3) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé: C 72,65;H 8,4;N 2,9.
C 29 H 39 N 03 S exige: C 72,3;H 8,2;N 2,9 %.
k) l 1 R-lla(Z),2 a,5 Pll-(+)-Méthyl 9-l 2-ll( 1,1 '-biphényl)-4-yll méthoxyl-5-( 1-pipéridinyl)cyclopentyll-6-nonénoate à tlir del'inbarmédidaire 15 22 b etdb 22 bet d bromure d ( 5-carboxypentyl) triphénylphosphonium
Purification /-ER-Et 3 N 50:17 I R (CH Br 3) 1730 cm 1.
Analyse: trouvé: C 78,3;H 8,6;N 2,5.
C 33 H 4 b N 03 exige: C 78,7;H 9,0;N 2,8 %.
Q) lla(Z),2 a,5 eil-(-)-Méthyl 7-l 2-ll( 1,1 '-iphény I)-4-y 11 méthoxyl520 (hexahydro-l H-azepin-l-yl)cyclopentyll-4-heptenoate,à partir dcb l'oir éare
22 p Purification lC CH 2 C 12 puis avec CH 2 C 12-ER 9:1 croissant jusqu'à CH 2 C 12-ER 2:1 sur silice désactivée à l'Et 3 Nl I R (CH Br 3) 1730 cm 1.
Analyse: trouvé: C 78,6;H 8,9;N 3,25.
C 32 H 43 NO 3 exige: C 78,5;H 8,85;N 2 > 9 %.
m) lla(Z),2 a,5 Pil-(+)-Méthyl 7-l 2-ll( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-5( 4-thiomorpholinyl)cyclopentyll-4-hepténoate S,S-dioxyde à partir de l'intermédiaire 22 n Purification (C ERl T l c ER Rf 0 4
I.P (CH Br 3) 1725 cmr 1.
n) lla(Z) 2 a 5 Pl-(±)-Methyl 7-r 2 l l ( 1,1 '"biphenyl)-4-yllmethoxvl5( 4-methyllpiperidiny 1)cyclopentyll-4-heptenoate, à prtir d lirt O Ediaire
22 X Purification lC 75:25:1 PE-ER-Et 3 Nl I R (CH Br 3) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé: C 7817;H 8,6;N 3,2.
C 32 H 43 N 03 exige: C 78,5;H 8,85;N 2,9 %.
o) llu(Z),2 L,59 l-(+ ) Methyl 7 l 2 _ll(l,l'-biphnyl)-4-yllmethoxyl-5(lpyrrolidinyl)cyclopentyll_ 4 heptenoate, à partir de l'intermédiaire 22 o.
Purification lC ER-PE 2:1 sur silice désactivée à l'Et 3 N/ I R.
(CH Br 3) 1730 cm 1.
Analyse: trouvé: C 78,1;H 8,8;N 3,4.
C 30 H 39 N 03 exige: C 78,05;H 8,5;N 3,0 %.
p) lls(Z),2 a,59 l-(-)-Methyl 7-l 2-ll( 1,1 '-biph nyl)-4-y 11 méthoxy-5( 4methyl-l-piperaziny 1) cyclopentyll-4-hepténoate, à partir l' intermédiaire
22 m Purification lC ER puis par ER-méthanol-Et 3 N 90:10:1/. 15 I R (CH Er 3) 1725 cm-1.
Analyse: trouvé: C 75,6;H 8,6;N 5} 4.
C 3 i H 42 N 203 exige: C 7579;H 8,6;N 5,7 %.
EXEIMPLE 3
a) Acide f 1 R-1 la(Z),2 c, 507-( )-7-J 2 f(,1 '-biphénl Y-420 y 17 métho Xy 7-5-( -pipéridinyl)cyclopent 17 heténoque.
bromhydrate On a ajouté du Na OH 5 N ( 0,5 ml) au composé de l'exemple la ( 0,4 g) dans du méthanol ( 2 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures On 25 a chassé la plus grande partie du méthanol sous vide et on a ajusté le p H du résidu à 6 en utilisant du H Cl 5 N ( 0,5 ml) et un tampon au phosphate de p H 6 On a extrait le mélange par du CH 2 C 12 ( 3 x 50 ml) et on a séché et évaporé les extraits réunis On a purifié le résidu par chromatographie en utilisant du CH 2 C 12-méthanol-Et 3 N 85:10:5 comme éluant de façon à obtenir une huile On a lavé la solution de l'huile dans du CH 2 C 12 ( 20 ml) avec un tampon au phosphate de p H 6 ( 10 ml), on l'a séchée et évaporée. On a traité le résidu dans du CH 2 C 12 ( 2 ml) par un excès d'acide bromhydrique éthéré On a lavé le solide ainsi obtenu avec de l'ER et on l'a séché de façon à recueillir
le composé indiqué dans le titre ( 0,275 g) P F. 10 P F 134-1360 lj_ 23,5 = + 690 (C Hcl).
Analyse: trouvé: C, 66,3; H, 7,4; N, 2,6.
C 30 H 39 NO 3 H Br exige:C, 66,4; H, 7,4; N, 2,6 5.
b) Acide fl R-rla(Z),2 o,5 Z 7-(+)-7-/-2-f/f,1 '1-bi Dhényl)-4yl 7 méthoxy 7-5 ( 1-pipéridinyl) cyclopentyl 7-4-hepténoique, 15 chlorhydrate On a ajouté du Na OH 5 N ( 25 ml) au composé de l'exemple la ( 20,1 g) dans du méthanol ( 130 ml) et on a vigoureusement agité le mélange jusqu'au lendemain On a neutralisé le mélange par du H Cl 5 N ( 25 ml) et un tampon 20 au phosphate de p H 6,5 ( 25 ml), puis on l'a concentré sous vide On a extrait la solution par du CH 2 C 12 ( 3 x 125 ml) et on a séché les extraits organiques réunis et on les a évaporés sous vide de façon à obtenir une mousse que l'on a dissoute dans du CH 2 C 12 ( 80 ml), traitée par du H Cl éthéré en excès ( 2 M 4, 40 ml) et évaporée sous vide, cette évaporation étant suivie d'une co-évaporation avec du ER sec ( 50 ml) On a trituré le résidu huileux avec du ER
sec ( 4 x 100 ml) provoquant ainsi la cristallisation On a filtré le mélange et on l'a séché sous vide de façon à 30 recueillir le composé indiqué dans le titre ( 20,47 g).
P.F 144-1460.
T.l c CH 2 C 12-éthanol-Et 3 N 17:2:1 Rf 0,18.
719 = + 79,90 (CH Cl).
EXEMPLE 4
a) Acide F 1 R-f 1 a(Z),2 a,5 77-(+)-7-2-f/4 '-Méthoxy( 1,1 'biphényl)-4yl 7 méthoxy 7-5-( 1-pipéridinyl) cyclo Denty 174-hepténoloue, chlorhydrate On a vigoureusement agité un mélange du composé de l'exemple 1 ( 1,15 g), de méthanol ( 8 ml) et de Na OH N ( 2 ml) à la température ambiante pendant 5 heures On a concentré le mélange sous vide, on l'a neutralisé avec du H Cl 5 N ( 2 ml) et un tampon au phosphate de p H 6,5 ( 10 ml) et on l'a extrait par du CH 2 C 12 ( 3 x 10 ml) On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a traité le résidu dans du CH 2 C 12 ( 4 ml) par un excès de H Cl éthéré On a chassé le solvant sous vide et on
a trituré le résidu par du ER jusqu'à obtenir un solide.
La recristallisation dans du CH 2 C 12-IPA a permis d'obtenir
le composé indiqué dans le titre ( 0,83 g) P F 127,5-131 .
Analyse: trouvé: C, 70,4; H, 7,8; N, 2,75.
C 31 H 1 NO 4 H Cl exige: C, 70,5; H, 8,0; N, 2,65,.
j 22 = + 79,7 (CHC 3).
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b) ide ll R-ll OE(Z),2 a,5 Pll-(+)-7-l 2-ll( 1,1 ' biphényl)-4-y Ilmethoxyl-5( 4morpholinyl)cyclopentyll-4-hepténorque, chlorhydrate, P.F 138-1390 à partir di composé b l'exemple lb.
Analyse: trouvé: C 69,2;H 7,7;N 2 X 7.
C 29 H 31 NO 4 H Cl exige: C 69,65;H 7,7;N 2,8 %.
lal 22 2 + 65,50 (CHC 13) c) Acide /fla(Z),2 a,5 87-( )-7-_f 2 l(,1,1 'biphényl)-4-y 17 méthoxy 7-5-( 1-pipéridinyl)cyclooentyl 7-4-hepténoique, bromhydrate, P F 110-119 à partir du composé de l'exemple 2 a Purification initiale lC CH 2 C 125 éthanol-Et 3 N 17:2:1 j I R (CH Br 3) 3480, 3300-2400,
1720 cm 1.
d) Acide /1 a(Z),2 a,5 7 e)-7-/2-f 4-( 1,1 '-diméthyl)phénylméthoxy 7-5( 1-pipéridinyl)cyclopentyl? -4-hepténogique,
chlorhydrate, P F 108-110 à partir du composé de 10 l'exemple 2 b.
Analyse: trouvé: C, 70,2; H, 9,2; N, 2,7.
C 28 H 43 N 03 H Cl exige: C, 70,3; H, 9,3; N, 2,9 %.
e) Acide /ia(Z),2 a,57-(+)-7-f 2 (phénylméthyl)phénylméthoxy 7-5-( 1pipéridinyl)cyclopentyl 7-4-hepténoique, 15 chlorhydrate, P F 111-112 à partir du composé de l'exemple 2 c Purification par cristallisation dans
méthanol EA.
Analyse: trouvé: C, 72,3; H, 8,2; N, 2,6.
C 31 H 41 N 03 H Cl exige: C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 %.
f) Acide /1 a(Z),2 a,507-( )-7-f 2-Z/4 '-méthyl( 1,1 '-bi Dhényl)4lméthoxy 7-5-( 1-pipéridinyl)cyclopentyl 7-4-hepténoique, chlorhydrate, P F 133-134 à partir du
composé de l'exemple 2 d Purification par cristallisation dans méthanolEA.
Analyse: trouvé: C, 72,8; H, 8,2; N, 2,6.
C 31 H 41 N 03 H Cl exige: C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 %.
g) Acide fra(Z),2 a(E),507-( )-7-f 2-f( 3-phén Yl-2-propényl) oxy 7-5-( 1pipéridinyl)cyclopentyl 7-4-hepténo que,
chlorhydrate, P F 123-125 à partir du composé de 30 l'exemple 2 e.
I.R (CH Br 3) 2700, 2250, 1720 cm 1.
-2551440
h) Acide /fc(Z),2 a,57-(- )-7-l 2-(phén Ylmthoxy)-5-( 1pioéridinyl)cyclo Denty 174-hepténo Iaue, à partir du composé de l'exemple 2 f T l c EA-i Pr OH-H 20-NH 40 H :15:8:2 Rf 0,3 I R (Film) 3200-1900, 1710, 1600-1550 cm 1. i) Acide /ia(Z),2,587-(+)-7-2-( 2-Na Dhtalénylméthoxy)-5( 1pipéridinyl)cyclopentyl 7-4-hepténoique, chlo
hydrate, P F 154 à partir du composé del'exemple 2 g.
Purification par cristallisation dans CH 2 C 12-IP{. 10 Analyse: trouvé: C, 70,9; H, 8,1; N, 2,8.
C 28 H 3 N 03 H Cl exige: C, 71,2; H, 8,1; N, 3,0 %.
j) Acide flca(Z),28,5 a 7-(+)-7 2-( 1 -ipridin l)-5 /( 2-thiényl)phényl 7 méthox Y 7 cyclopent Yl 7-4-hept enl(joue, à partir du composé de l'exemple 2 h. T l c EA-i Pr OH-H 20-NH 40 H 25:15:8:2 Rf 0,49
I.R (CH Br 3) 1720, 1705, 1596 cme.
k) Acide /_lc(Z),2 a,5 P -(+)-7-l 2-J-3 ( 1,1 '-biphényl)-4-Y 17/ propoxy 7-5 ( 1 -pipéridinyl)cvc 10 opentyl 7-4-hepténo Ique,
à partir du composé de l'exemple 2 i.
T l c EA-i Pr OH-H 20-NH 40 H 25:15:8:2 Rf 0,55 I.R (CH Br 3) 3100-2200, 1705, 1598 cm 1) Acide /-ia(Z),2 a,57-( -)-7-f 2-/( 5-phényl-3-thiényl) méthoxy-5-( 1 -pipéridinyl) cyclopentyl 7-4-hepténo Ique,
chlorhydrate, P F 120-123 à partir du composé de 25 l'exemple 2 j.
I.R (CH Br 3) 3480, 1716 cm-1.
m) Acide f 1 R-/a(Z),2 a,5 177-(+)-9-J 2-ú( 1,1 '-biphényl)4-yl 7 méthoxy5 ( 1-pipéridinyl)cyclopenty 17-6nonénoique, chlorhydrate, P F 99,5-101 à partir du 30 composé de l'exemple 2 k Purification par cristallisation dans CH 2 C 12-IPA.
Analyse: trouvé: C, 72,85; H, 8,2; N, 2,5.
C 3 H 443 NO 3 H Cl exige: C, 73,05: H, 8,4; N, 2,7 %.
llD = + 80,8 (CHC 13) n) Acide Cl R-E 1 î(E),21,5 @-(+)-7-2-( 1,1 biphyl)-4-ylmthoxy -5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyll-4-he Dténoique, chlorhydrate,
P.F 103,5-107 à partir du composé de l'exemple 5.
Analyse: trouvé: C, 72,1; H, 7,75; N, 2,8.
C 30 H 39 N 03 exige: C, 72,3; H, 8,1; N, 2,8 %.
102 = + 71,30 (CH C 13).
o) Acides 1-(Z),2 w,5 ç -(-)-7 2- 4 ( 1,1 '-biphényl)-4-Ylymethoxyl _ 5 (hexahydro-1 H-azépin-1-yl) cyclopenty 3-4-hepténoi Lque, à partir du
composé de l'exemple 2 1.
T.J c 25:15:8:2 EA-i Pr OH-HO-NE 40 H Rf 0,36 I.R (CH Br 3) 1700, 1595 ancm p) Acide Cf I(Z),2 s,5 3-(-)-7- 2-ll( 1,1 '-biphényl)-4-ylm 3 éthoxvj-5(hexahydro-l H-azépin-l-yl) cyclopenty 11-4-he Dténoique S,Sdioxyde,
chlorvyrate, P F 110-115 à partir du cro O osé de l'exemple 2 m.
Analyse: trouvé: C, 63,1; H, 6,8; N, 2,4.
C 29 H 3 N 05 S HCJ exige: C, 63,5; H, 7,0; N, 2,6 % qg) Acide L 1 w(Z),2, 51-(-+)-7 2-l'( 1,1,-biphényl)-4-yl nméthoxy-5( 4-mrthyl-1-pipéridinyl) cyclopentyl 4-hepténoique, chlorhrdrate, à partir du composé de l'exemple 2 n Trituration avec PE a donné le
carposé du titre sous forme de solide.
T.l c EA-i Pr OH-H 20-NH 40 H 25:15:8:2 Rf 0,52 25 2 4 25 I R (CH Br 3) 3500-2200, 1715 cm 1 r) Acide 1 ("Z),2 %,5 I-(-)-7-l 2-ll( 1,1 '-biphényl) -4-ylmthoxy 3 -5-( 1-pyrrolidinyl)cyclopentyl)-4-hept Dénoique, à partir du crxosé de
1 'exemple 20.
T.l c EA-i Pr OH-H 20-NH 40 H 25:15:8:2: Rf 0,37
I R (l H Br 31 2380 ( 1), 1705, 1597 cm-1.
s) -5-cide ( 4-thyl(Z),2,5 i()-72 ( 1,1 '-biphényl) -4-y thoxy 4-5 ( 4ndthyl-1 -pipérazinyl) cyclopentyi 2 -4-
hepténoique, dichlorhydrate, à partir du composé de
l'exemple 2 p.
La trituration avec de l'ER a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide hygrosco5 pique.
T.l c EA-i Pr OH-H 20-NH 4 OH 25:15:8:2 Rf 0,36.
-1 I.R (CH Br 3) 2300 ( 1), 1715, 1595 cm-1
EXEMPLE 5
* -R-r /a(E),2, 577-(_+)-Méthyl 7-2-ú(, 1,t-biphényl)-410 yllméthoxy 7-5-( 1-pi Déridinyl)cyclopentyl 1/-4-hepténoate On a chauffé une solution du composé de l'exemple la ( 0,915 g) et d'acide 4-toluènesulfinique ( 0,38 g) dans du dioxane ( 100 ml) à la température de reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 5 heures On a dilué 15 la solution refroidie avec de l'EA ( 150 ml), on l'a lavée avec une solution à 8 % de Na HCO 3 ( 100 ml) , puis on l'a séchée et évaporée On a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice ( 300 g) imprégrnée de nitrate d'argent ( 30 g) en utilisant de 1 'EA-méthanol 20 12:1 suivi de 10:1 comme éluant On a lavé le produit dans de l'EA ( 30 ml) avec de l'eau ( 25 ml), on l'a séché et évaporé et on a purifié le résidu (CPE-ER-Et 3 N 49:49:2 de façon à obtenir le composé indiqué
dans le titre sous la forme d'une gomme ( 0,38 g) I R. 25 (CH Br 3) 1730 cm 1.
Analyse: trouvé: C, 78,3; H, 8,6; N, 3,1.
C 31 H 41 N 03 exige: C, 78,3; H, 8,7; N, 2,95 %.
Erl 23 = + 62,70 (CH C 13).
EXEMPLE 6
/ R-/la(Z) 25677-(/-r -( 1,1 -Biphén vl)-4-y 17-5( 1-pipéridinyl) cyclopenty 17-4-hepténamide On a ajouté du chloroformiate d'isobutyl ( 0, 9 ml) à une solution agitée et refroidie (-10 ) du composé de l'exemple 3, chlorhydrate ( 1,012 g) et de l'Et 3 N ( 1,1 ml) dans de l'acétonitrile ( 15 ml) Après 0,5 heure, on a ajouté de l'ammoniac liquide ( 2 ml) et on a agité le mélange à -10 pendant 1 heure et à la température ambiante 5 pendant 0,5 heure On a dilué le mélange avec une solution à 30 % de NH 4 C 1 ( 50 ml) et on l'a extrait par de l'EA ( 3 x 30 ml) On a séché les extraits réunis et on
les a évaporés et on a purifié le résidu (C ER-méthanolEt 3 N 50:10:1) de façon à recueillir le composé indiqué 10 dans le titre ( 0,755 g) P F 87900.
Analyse: trouvé: C, 77,9; H, 8,9; N, 6,1.
C 30 H 40 N 202 exige: C, 78,2; H, 8,75; N, 6,1 %.
= + 79 (CH C 13).
EXEMPLE 7
/PR-frl ( z), 2 a, 577-(+)-7-E 2-ff( 1,1 '-Biphényl)-4-y 17 méthoxy/5 ( 1 -pipéridinyl)cyclopentyl 7-4-heptène-1-ol chlorhydrate On a lentement ajouté le composé de l'exemple la ( 1 g) dans du THF sec ( 6 ml) à la température ambiante à une solution agitée de Li A 1 H 4 ( 267 mg) dans du THF sec 20 ( 30 ml) sous atmosphère d'azote Après 1 heure, on a précautionneusement ajouté un mélange de THF et d'eau 9:1 ( 15 ml), puis on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide On a traité l'huile obtenue dans de l'ER ( 4 ml) par un excès de HC 1 éthéré et on a évaporé 25 les solvants sous vide On a trituré la gomme résiduelle par de l'ER, de façon à obtenir le composé indiqué dans
le titre ( 0,915 g) P F 127-1320.
Analyse: trouvé: C, 73,8; H, 8,5; N, 2,9.
C 30 H 41 NO 2 HC 1 exige:C, 74,4; H, 8,7; N, 2,9 %.
Er 22,5 = + 790 (CHC 13).
EXEMPLE 8
fl R-1 rl(Z),2 ",5 7/-(+)-7-f 2-ff( 1,1 '-Biphényl)-4-y 17 méthoxy 7-5 ( 1-pipéridinyl) cyclonentyl 7-4-heptenal On a lavé une solution du composé de l'exemple 7 ( 0,306 g) dans du CH 2 C 12 ( 5 ml) par une solution de Na 2 C O 03 2 N ( 10 ml) On a extrait la couche aqueuse par du CH 2 C 12 ( 5 ml) et on a séché les couches organiques réunies et on les a évaporées sous vide jusqu'à un volume d'environ 4 ml On a ajouté de l'Et 3 N ( 0,5 ml) à la solution, que l'on a ensuite refroidie jusqu'à -15 On a ajouté un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre ( 0,51 g) dans du DMSO ( 4 ml) et on a agité le mélange à -15 o pendant 1 heure, puis on l'a traité par une solution
à 30 % de NH 4 Cl ( 15 ml) On a extrait la couche aqueuse avec du CH 2 C 12 ( 2 x 10 ml) et on a séché et évaporé les couches organiques réunies On a purifié le résidu (CPE-ER-Et 3 N 60:40:1 puis 50:50:1) de façon à recueillir le 15 composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile.
( 0,164 g).
I.R (CH Br 3) 2730, 1720 cm 1.
Analyse: trouvé: C, 80,9; H, 9,0; N, 3,1.
C 30 H 39 N 02 exige: C, 80,9; H, 8,8; N, 3,1 %.
/x 722 = + 80 (CH C 13).
L'expression ' ingrédient actif' ' telle qu'on l'utilise ci-dessous, se rapporte à un composé conforme à l'invention et peut désigner, par exemple, un composé suivant l'un quelconque des exemples précédents, tel
que l'acide ll R-Lla(Z),2 a,553-J(+)-7-E 2-l( 1,1,-biphényl)4-yl Jméthoxy J-5-( 1 -pipéridinyl) cyclopentyl J-4-hepténoique.
EXEMPLES PHARMACEUTIQUES
Comprimés On peut préparer ces comprimés par compression directe ou par granulation à l'état humide On préfère le procédé par compression directe, mais il ne convient pas dans tous les cas étant donné qu'il dépend de la dose et des caractéristiques physiques de l'ingrédient actif. A Compression directe Ingrédient actif Cellulose microcristalline B P- C. Stéarate de magnésium Poids après compression mg/comprimé
,00 298,00
2,00 400,00 mg On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 m-6, on y mélange les excipients et on comprime le
tout en se servant de poinçons de 10,0 mm On peut préparer des comprimés d'autres forces en modifiant le poids 10 après compression et en utilisant les poinçons convenables.
B Granulation à l'état humide Ingrédient actif Lactose B P. Amidon B P. Amidon de mais prégélatinisé B P. Stéarate de magnésium B P. Poids après compression mg/comprimé
,00 238,00 40,00 20,00
2,00 400,00 mg On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 m 6et on y mélange le lactose, l'amidon et l'amidon 20 prégélatinisé On humidifie les poudres ainsi mélangées
avec de l'eau purifiée, on en fabrique des granules que l'on sèche, crible et mélange au stéarate de magnésium.
On comprime les ganules lubrifiés en comprimés de la
manière décrite plus haut à propos de la formule à 25 compression directe.
On peut enrober les comprimés d'une pellicule avec une matière filmogène convenable, par exemple de la
méthylcellulose ou de l'hydroxypropylméthylcellulose en se servant de techniques classiques Les comprimés peu30 vent aussi être enrobés de sucre.
Gélules Ingrédient actif
*STA-RX 1500
Stéarate de magnésium B P. Poids après remplissage * Une forme d'amidon directement par la société Colorcorn Ltd, mg/gélule
,0 O 99,00
1,00 ,00 mg compressible fournie Orpington, Kent, G B. On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 m-6 et on le mélange aux autres substances On 10 introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure
no 2 en se servant d'une machine de remplissage convenable.
On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids après remplissage et, si cela se révèle nécessaire, en
faisant varier le calibre de la gélule de façon à s'adap15 ter au nouveau poids.
Cartouches pour inhalation Ingrédient actif (micronisé) Lactose B P jusqu'à mg/cartouche
3,00 25,00
25 On soumet l'ingrédient actif à micronisation dans
un broyeur à énergie de fluide jusqu'à une gamme de fins calibres des particules avant de procéder à son mélange au lactose de qualité normale pour fabrication de comprimés dans un mélangeur à haute énergie On introduit le mélange pulvérulent dans des gélules en gélatine dure n O 3 à l'aide d'une machine d'encapsulation.
On administre le contenu de la cartouche en utilisant un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à dose mesurée Ingrédient actif(micronisé) Acide oléique B P. Trichlorofluorométhane B P. Dichlorodifluorométhane B P. mg/dose mesurée 0,500 0,050 22,25 60,90 Par boite mg 12 mg ,34 g 14,62 g On soumet l'ingrédient actif à une micronisation dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à une gamme de fins calibres des particules On mélange l'acide oléique au trichlorofluorométhane à une température de - 15 C et on mélange le médicament micronisé à cette solution avec un mélangeur à cisaillement élevé On dose la suspension dans des boites pour aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses appropriées qui 15 débitent une dose mesurée de 85 mg de suspension sur les
bottes et on rempli les bottes sous pression de dichlorodifluorométhane à travers les soupapes.
Sirop Ingrédient actif Tampon Agent aromatisant Colorant Conservateur Agent épaississant Agent édulcorant Eau purifiée Jusqu'à mg/dose de 5 ml , 00 suivant les besoins ,00 ml On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent aromatisant, le colorant, le conservateur, l'agent épaississant et l'agent édulcorant dans une certaine partie de l'eau, on ajuste le volume de la solution et on mélange le tout Le sirop produit est clarifié par filtration. Injection pour administration intraveineuse Ingrédient actif 50 mg
Eau pour injections B P jusqu'à 5 ml.
On peut ajouter du chlorure de sodium ou toute autre matière appropriée afin d'ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le p H jusqu'à la valeur assurant la stabilité maximale de l'ingrédient actif en utilisant un acide ou un alcali dilué ou par l'addition de sels tampons convenables On prépare la solution, 10 on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules du
calibre approprié que l'on scelle par fusion du verre.
On stérilise l'injection par chauffage à l'autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables On peut aussi stériliser la solution par filtration et l'introduire
dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques.
On peut emballer la solution sous une atmosphère inerte d'azote. Suspensions mg/dose de 5 ml Ingrédient actif 100,00 Monostéarate d'aluminium 75,00 Agent édulcorant ( Agent aromatisant ( suivant les besoins Colorant (besoins Huile de noix de coco fractionnée jusqu'à 5,00 ml On distribue le monostéarate d'aluminium dans environ 90 % de l'huile de noix de coco fractionnée On chauffe la suspension jusqu'à 115 C tout en l'agitant, puis on la refroidit On ajoute l'agent édulcorant, 30 l'agent aromatisant et le colorant et on y disperse l'ingrédient actif de manière convenable On amène la suspension à volume avec le reste de l'huile de noix de
coco fractionnée et on mélange le tout.
B.P et B P C se rapportent au codex de la pharmacopée britannihue
2551440
L'aptitude des composés suivant l'invention à inhiber la throimboagglutination est démontrée en utilisant des Dlaquettes humaines et en suivant le procédé de G V Born (Nature
1962, 194, 927 à 929), si ce n'est que l'on utilise du colla5 gène au lieu de 1 ' ADP comme agent pro-agglutinant On surveille l'agglutination des plaquettes en utilisant un appareil de mesure de l'agglutination Payton.
On fait pré-incuber les plaquettes pendant 5 minutes dans diverses concentrations du composé à essayer (par exemple 10 0,01 à 1,0/ug/ml) On ajoute ensuite du collagène ( 1/ug/ml) et on surveille l'agglutination des plaquettes Sur le même échantillon de plaquettes, on effectue des essais témoins pour lesquels on n'a pas ajouté de composé à essayer Une comparaison de l'agglutination des plaquettes au bout de 5 15 minutes entre les composés à essayer et les témoins, permet d'obtenir une courbe de réponse à la dose pour chaque composé à essayer Les résultats sont exprimés en EC 50, EC 50 représentant la concentration du composé à essayer qui produit
une inhibition de 50 % de l'agglutination des plaquettes pro20 voquée par le collagène à 1/ug/ml.
Dans une série d'expériences, on a obtenu les valeurs de EC 50 suivantes pour les composés décrits dans les exemples Il va de soit que les valeurs indiquées ne sont pas absolues et varieront pour chaque composé d'une expérience 25 à l'autre suivant la source de plaquettes utilisée C'est ainsi,par exemple, que dans un certain nombre d'expérience
utilisant le composé de l'exemple 4 d, on a obtenu des valeurs de EC 50 allant de 0,08 à 0,41/ug/ml.
COMPOSE DE L'EXEMPLE N
EC 50 (/ug/ml) 10 la) 2 a) 21) 3 b) 4 a) 4 c) 4 e) 4 f) 4 g) 4 j) 4 k) 41) 40) 4 q) 4 r)
0,050 0,078 0,095 0,070 0,021 0,011 0,052 0,056 0,040 0,070 0,014
0,1 0,029 0,051 0,170
Les composés suivant l'invention ne sont pas toxiques aux doses utiles en thérapeutique C'est ainsipar exemple, que les composés des exemples n'ont pas d'action nocive quand ils sont administrés par voie orale à des chiens à une dose de lmg/kg.
Claims (16)
1 Composés des formules générales (la) et (lb)
OR 2 OR 2
I I
, ACH 2) 2 XWCOORI,(CH 2) 2 XWZ
(la) Y (lb) y (l b) dans lesquelles R 1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C 1-C 6 ou un groupe aralkyle en C 7-C 10; W représente un radical alkylène en C 1-C 7 à chaîne 10 droite ou à chaîne ramifiée; X représente un radical cis ou trans -CH=CH; Y représente un groupe amino hétérocyclique saturé (attaché au noyau cyclopentane par l'intermédiaire de l'atome d'azote) qui comporte de 5 à 8 chatnons 15 cycliques et (a) contient éventuellement dans le noyau les fonctions -O-, -S-, -502-, ou NR 3 (o R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 7 ou un radical aralkyle possédant un radical alkyle en C 1-C 4); et/ou (b) est éventuellement sub20 stitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C 1-C 4; R 2 représente (i) un radical alkyle en C 1-C 5 à chaîne droite ou à chalne ramifiée, substitué par (a) un radical phényle léventuellement substitué par des radicaux alkyle en C 1-C 6, cycloalkyle en C 5-C 7, phénylalkyle possédant un groupe alkyle en C 1-C 3, thiényle, phényle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou phényle), (b) thiényle jventuellement substitué par des radicaux cycloalkyle en C 5-C 7 ou phényle (à substitution alkylique en C 1-C 3, alcoxylique en C 1-C 3 ou halogénée éventuelle> 7, ou (c) naphtyle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4), ou 10 (ii) le radical cinnamyle; et 4, Z représente un groupe -CH 20 H, -CH O ou -CO Ifl-f R ou R 4 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables
et leurs solvates.
2 Composés suivant la revendication 1, de la
formule (la).
3 Compos& suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y représente le
radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino ou 20 4méthylpipéridino.
4 Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y représente le
radical pipéridino.
Composés suivant l'une quelconque des revendi25 cation S précédentes, caractérisés en ce que X représente
le radical -CH=CH-.
6 Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente
le radical cis -CH=CH et W représente le radical -(CH 2)230 ou -(CH 2)4-.
7 Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R 1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
8 Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R 1 représente un atome d'hydrogène.
9 Composés suivant la revendication 2, caractérisé en ce que: R 1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, W représente le radical X représente le radical cis -CH=CH et Y représente le radical pipéridino, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et
leurs solvates.
Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R 2 représente (i) un radical alkyle en C 1-C 5 substitué par (a) un radi15 cal phényle ou phényle substitué par un groupe phénylalkyle en C 1-C 3, thiényle, phenyle, phényl-alkyle en
C 1-C 4 ou phényl-alcoxy en C 1-C 4, (b) un radical thiényle ou phénylthiényle ou (c) un radical naphtyle ou (ii) le
radical cinnamyle.
11 Composés suivant l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisés en ce que R 2 représente
(i) un radical méthyle, éthyle ou propyle à substitution phénylique (le groupe phényle étant lui-même substitué par des radicaux benzyle, thiényle, phényle, méthylphényle 25 ou méthoxyphényle), phénylthiényle ou naphtyle, ou (ii)
le radical cinnamyle.
12 Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que R 2 représente un radical benzyle à substitution
phénylique, méthylphénylique ou méthoxyphénylique.
13 Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui se présentent sous la forme de
leurs isomères 1 R. 14 Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont les acides qui suivent ou leurs isomères 1 R lla(Z),2 a, 5 Bl-(+)-7-l 2-ll 4 '-méthoxy( 1,1 '-biphényl)4-yllméthoxyl-5-( 1pipéridinyl)cyclopentyil-4-hepténolque, lla(Z),2 a,5 el-(+)-7-l 2-l 4(phénylméthyl)phénylméthoxyl5 5-( 1-pipéridinyl)cyclopentyll-4hepténoique; lla(Z),2 a,5 Bl-(+)-7-l 2-ll 4 '-méthyl(l,l'-biphényl)4yllméthoxyl-5-( 1-piperidinyl)cyclopentyll-4-heptenolque;
lla(Z)28,5 al-(+)-7-l 2-(l-pipéridinyl)-5-l( 4-thién2-yl)phénylméthoxylcyclopentyll-4-hepténoique;.
lla(Z)2 e,5 el-(+)-7-l 2-l 3-l( 1,1 '-biphényl)-4-yllpropoxyl5-( lpipéridinyl)cyclopentyll-4-hepténo Ique; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et
leurs solvates.
Composés suivant la revendication 2, caracté15 risés en ce qu'ils sont l'acide l 1 a(Z),2 cc,597-(+)-7-i 2ll( 1,1 '-biphényl)-4-ylJméthoxy 7-5-( 1-pipéridinyl) cyclopenty 17-4-hepténoique et ses sels physiologiquement
acceptables et solvates.
16 Composés suivant la revendication 2, caracté20 risés en ce qu'ils sont l'acide l 1 R-rla(Z),2 a,5 P 71-( )7-l 2-L( 1,1 ' -biphényl)-4-ylméthoxy X 7-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyl 7-4-hepténo Ique et ses sels physiologiquement
acceptables et solvates.
17 Chlorhydrate des composés suivant l'une quelconque
des revendications 15 et 16.
18 L'acide l?P(Z), 2,5 -(-)-7-42-ll( 1,1,-biphényl) -4-yljméthoxy 3-5(hexahydro-1 H-azépin-l-yl) cyclopentylj -4 -hepténoique, ses sels et ses solvates. 19 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce
qu'elles contiennent au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ainsi qu'un ou plusieurs
véhicules ou excipients pharmaceutiques.
20 Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: a) pour la préparation d'un composé de la formule (la), on fait réagir un composé de la formule ( 2) - OR 2 CHO l 2) y sur un phosphorane de la formule R 3 P=CHWCOOR 1 (o R 5 représente un radical alkyle en C 1-C 6 ou phényle) ou un sel de celui-ci; b) pour la préparation d'un composé de la formule (la) dans 25 laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, on hydrolyse un nitrile, amide ou ester correspondant; c) pour la préparation d'un composé de la formule (la) dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C -C ou phénal1 6 phnkyle en C 7-C O lo, on estérifie l'acide carboxylique correspon30 dant; d) pour la préparation d'un composé de la formule (la), on déshydroxyle un alcool correspondant de la formule ( 9) r, 9 OR 2
(CH 2)2 XWCOOR
HO Y 9)
ou un thioester de celui-ci-; e) pour la préparation d'un composé de la formule (la) on réduit le composé correspondant dans lequel X représente un radical acétylène; f) pour la préparation des composés de la formule (la) dans laquelle X représente le radical trans -CH=CHon isomérise le composé cis correspondant; g) pour la préparation de composés de la formule (la) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, on 15 oxyde un composé correspondant de la formule (ld) dans laquelle Z représente le radical -CH 20 H ou -CHO; h) pour la préparation d'un composé de la formule (lb) dans laquelle Z représente le radical -CH 20 H, on réduit le composé correspondant de la formule (la) 20 dans laquelle R 1 représente le radical méthyle; i) pour la préparation d'un composé de la formule (lb) dans laquelle Z représente le radical -CHO, on oxyde le composé correspondant dans lequel Z représente le radical -CH 20 H; j) pour la préparation d'un composé de la formule (lb) dans laquelle Z représente un radical -CONHR, on procède à l'amidation du composé correspondant de la formule (la) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène; ou
63 2551440
k) pour la préparation d'un sel, on traite un composé de la formule (la) ou (lb) par un acide ou une base ou bien on convertit un sel d'un composé de la formule (la)
ou (lb) en un autre sel.
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