FI90941B - Menetelmä lääkeaineille tarkoitetun kuohuvan parin valmistamiseksi - Google Patents

Description

90941

Menetelmä lääkeaineille tarkoitetun kuohuvan parin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää lääkeaineille tar-5 koitettujen kuohuvien parien valmistamiseksi. Nämä koostumukset valmistetaan jauheina tai tabletteina, jotka liukenevat kuohuen.

Histamiini, fysiologisesti aktiivinen yhdiste, jota erittyy nisäkkäissä, toimii tiettyjen paikkojen kanssa, 10 joita kutsutaan reseptoreiksi. Eräs reseptorityyppi tunnetaan histamiini Η,-reseptorina (Ash ja SchiId, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966)), ja näiden reseptorien välittämä histamiinitoiminta salvataan lääkkeillä, joita tavallisesti kutsutaan "antihistamiineiksi" (histamiini H,-15 antagonisti), joiden yleinen esimerkki on mepyramiini. Toinen histamiinireseptorityyppi tunnetaan H2-reseptorina (Black et ai., Nature 1972, 236, 385). Näitä reseptoreja ei salvata mepyramiinilla, mutta ne salpautuvat burimami-dilla. Yhdisteitä, jotka salpaavat näitä histamiini H2-re-20 septoreita, kutsutaan histamiini H2-antagonisteiksi.

Klassillisista histamiini H2-antagonisteista voidaan mainita simetidiini, famotidiini, ranitidiini, nitsatidii-ni, etintidiini, lupitidiini, mifentidiini, niperotidiini, roksatidiini, sufotidiini, tuvatidiini ja tsaltidiini.

25 Nämä tuotteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa maha-pohjukaissuolten limakalvojen haavaumia (pohjukais-suolihaavauma, alkava mahahaava, uusiutuva haavauma ja leikkauksen jälkeinen sulatushaavauma), peptistä ruokatorventulehdusta, verenvuotoa, jonka aiheuttaa ruokatorven-, 30 maha- tai pohjukaissuolihaavaumat tai -syöpymät, ja Zol-linger-Ellison syndroomaa.

Potilailla, joilla on uusiutuva pohjukaissuolen haavauma, voidaan näitä tuotteita käyttää estettäessä uusiutumista.

2

Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten voidaan histamiini H2-antagonistit valmistaa tableteiksi tai vesipitoisiksi suspensioiksi.

EP-patenttijulkaisussa 0 138 540 esitetään koostu-5 muksia suun kautta tapahtuvaa simetidiinin annostelua varten, jotka on valmistettu mahdollisesti maustetuiksi vesipitoisiksi suspensioiksi yhdisteen kitkeryyden peittämiseksi; nämä yhdisteet voivat sisältää myös happoa sitovaa ainetta siis farmaseuttisesti hyväksyttävää emäksistä yh-10 distettä, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaattia, joka pystyy neutraloimaan mahan happamuutta.

Toisin kuin aikaisemmin tunnetut suun kautta tapahtuvaa annostelua varten tarkoitetut histamiini ^-antagonistin farmaseuttiset muodot ja toisin kuin esitetään 15 EP-patenttihakemuksessa 0 138 540, ei tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja koostumuksia annostella sellaisenaan, vaan ne sen sijaan kaadetaan vesipitoiseen kantaja-aineeseen (esimerkiksi juomaveteen), jossa ne kuohuvat, ja näin histamiini H2-antagonistiyhdiste nopeasti liukenee. 20 Edullisen suoritusmuodon mukaisesti muodostavat tämän keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset koostumukset kirkkaita liuoksia, jotka on helppo maustaa ja joista saadaan erityisen miellyttäviä valmisteita.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille koostu-25 muksille luonteenomaista on niiden hyvä pysyvyys säilytyksen aikana ja lisäksi mahdollisuus happamuuden sitomiseen. Koska niitä eivät rajoita tilavuusvaatimukset, kuten on erityisesti pureskeltavien ja nielaistavien tablettien kohdalla, voivat tämän keksinnön koostumukset sisältää 30 myös merkittävän määrän happamuutta sitovaa ainetta kuten alumiini- tai magnesiumhydroksidia tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia tai -bikarbonaattia. On havaittu myös, että verrattuina tavallisiin koostumuksiin, tämän keksinnön mukaisesti valmistetut kuohuvat koostumuk-... 35 set, jotka sisältävät alkalimetallibikarbonaattia, eivät 90941 3 modifioi H2-antagonistin hyötyosuutta vaan lisäävät sen absorptiota.

Näin keksinnön mukaisesti valmistetuilla kuohuvilla muodoilla voidaan saavuttaa tehokkaita plasmatasoja paljon nopeammin kuin standarditableteilla ilman, että biologinen 5 saatavuus tilastollisesti merkittävästi pienenee.

Tavallisten tablettien suhteellisen hyötyosuuden ja keksinnön mukaisesti valmistettujen kuohuvien tablettien hyötyosuuden vertailemiseksi käytettiin tabletteja, joissa oli 800 mg simetidiiniä, annosteltuina kahdella erilaisel-10 la tavalla 12 potilaalle 4 peräkkäisenä päivänä. Nämä potilaat olivat molempia sukupuolia, keski-ikä oli 25 vuotta (±1 vuosi), paino oli 62 kg (± 3 kg) ja potilaiden veressä ei ollut mitään poikkeamia ennen koetta.

10 päivän väliajoin potilaita hoidettiin tavalli-15 silla tableteilla ja kuohuvilla tableteilla.

Kummassakin tapauksessa annostelu suoritettiin kello 19 illallisen keskellä, ja illalliseen kuului vihannes-keitto, 2 kovaksi keitettyä kananmunaa majoneesin kanssa, vihreä salaatti ja hedelmäsalaatti.

20 Simetidiini mitattiin potilaiden plasmasta ja virt sasta suuren erotuskyvyn omaavalla nestekromatografiällä.

Vaikkakin plasmassa Ceax-keskiarvot (plasmatason piikin karakteristikat, jotka on saatu molempien tablettimuotojen ensimmäisen ja neljännen annostelun jälkeen) ovat 25 lähellä toisiaan (ne eroavat 3 % ja 8 % päivinä 1 ja 4), osoittivat analyysit, että simetidiinin plasmatasot (pg/ml), jotka on mitattu kuohuvien tablettien ensimmäisten ja neljänsien annostelujen jälkeen ja jotka on esitetty seuraavassa taulukossa, ovat merkittävästi korkeampia 30 kuin standarditablettien adsorption jälkeen.

4

Aika (h) 1. päivä 4. päivä 1. päivä 4. päivä 0,25 0,053 0,135 1,791 1,600 (0,026) (0,091) (0,242) (0,382) 0,50 0,492 0,312 3,176 2,506 (0,146) (0,148) (0,376) (0,345) 0,75 1,532 0,937 3,088 2,459 (0,515) (0,332) (0,322) (0,224) 5 1,00 2,071 1,372 3,042 2,312 (0,362) (0,427) (0,248) (0,183) N.B. Arvot, jotka on esitetty suluissa, ovat keskihajontoja Näin keksinnön mukaisesti valmistetuilla kuohuvilla 10 tableteilla voidaan saavuttaa tehokkaat plasmatasot nopeammin kuin tavallisilla tableteilla ilman, että hyöty-osuus pienenee tilastollisesti merkittävästi.

Virtsassa simetidiinin kokonaismäärä, joka erittyi aikavälillä 0-24 tuntia ja välillä 27 - 96 tuntia, on 15 käytännössä identtinen molemmilla tablettityypeillä.

Koostumus voi sisältää erilaisia alalla tunnettuja lisäaineita sen mukaisesti, onko se valmistettu jauheeksi vai tabletiksi; sitojia ja liukastimia (esimerkiksi poly-vinyylipyrrolidoni, natriumbentsoaatti, polyetyleeniglyko-20 li, L-leusiini tai lauryylimagnesiumsulfaatti) ja mausta-mis- ja värjäysaineita; näiden joukosta natriumbentsoaat-ti, joka tässä on liukastimena, on osoittautunut erityisen edulliseksi.

Farmaseuttisten kuohuvien koostumuksien valmistus-25 periaatteet ovat tunnettuja (katso esimerkiksi Pharmaceutical Dosage Forms (Tablets/Vol.1), Lieberman H. A. ja Lachman L., M. Dekker toimitus, New York, 1980, kappale 5, Effervescent Tables, R. Mohrle, sivu 255 - 258), ja erilaisia menetelmiä on esitetty koostumusten stabiilisuuden

II

90941 5 parantamiseksi ja koostumusten valmistamiseksi. Esimerkiksi: FR-patentti nro 1 484 202 esittää happaman yhdisteen valmistamisen kuohuvia valmisteita varten, joille on 5 tunnusomaista, että moniarvoisen orgaanisen hapon annetaan reagoida jauhemaisena natriumbikarbonaatin kanssa määränä, joka on pienempi kuin stoikiometrinen määrä, joka tarvittaisiin orgaanisen hapon täydellistä neutralointia varten; US-patentissa 2 984 543 esitetään stabilointimenet-10 elmä bikarbonaattia sisältäville kuohuville valmisteille jauhemaisessa muodossa, jolloin hiilidioksidia muodostava yhdiste (esim. karbonaatti tai bikarbonaatti hienojakoisessa muodossa) on kyllästetty kasviliimalla tai luontaisella tai synteettisellä hydrofiilisellä liimaliuoksella; 15 US-patentti 2 985 562 esittää parannusmenetelmän kuohuvien koostumusten vapaavirtausominaisuuksiin lisäämällä pienen määrän monokarboksyyliaminohappoa ja lämpökä-sittelemällä sen jälkeen lämpötilassa 60 - 120 °C; US-patentti 3 105 792 esittää parannusmenetelmän 20 kuohuvien tablettien fysikaalisiin ominaisuuksiin ensin esilämpökäsittelemällä bikarbonaatti, jolloin käsittelyn aikana bikarbonaattihiukkasten pinta muuttuu vastaavaksi karbonaatiksi; US-patentissa 3 875 073 esitetään proteiinin lisää-25 mistä kuohuvien seosten kosteuden keston parantamiseksi; US-patentti 3 773 922 ja 3 946 996, PCT-patentti-hakemus 84/02 468 ja BE-patentti 781 358 esittävät erilaisia laitteita ja prosesseja kuohuvien tablettien tai rakeiden valmistamista varten; 30 BE-patentti 760 288 esittää kuohuvia jauheita ja tabletteja, jotka on valmistettu karbonaatista tai bikar-bonaatista ja haposta, jossa happoaineosa koostuu puhtaasta natriumdivetysitraatista; EP-patentti 0 011 489 esittää valmistusmenetelmän 35 puuduttavalle kuohuvalle jauheelle, jolle on tunnusomais- 6 ta, että kuohumisen muodostava aine on joko natriumdivety-sitraatti tai dinatriumvetysitraatti; EP-patentti 0 076 340 esittää kuohuvien rakeiden valmistusmenetelmän, jossa rakeiden pinta passivoidaan 5 menetelmällä, johon kuuluu useita toistuvia vaiheita; FR-patenttihakemus julkaistuna numerolla 2 552 308 esittää kuohuvan seoksen, joka on valmistettu kiteisestä orgaanisesta kiinteästä haposta ja hiilidioksidilähteestä, jolloin happokiteissä on suojaava kerros, joka sisältää 10 kalsiumkarbonaattia; GB-patenttihakemukset 2 091 625, 2 093 052 ja 2 093 376 esittävät erilaisia laitemuunnelmia, joilla voidaan valmistaa kuohuvia rakeita ja käsitellä rakeiden pinta niiden kosteudenkeston parantamiseksi.

15 Nyt on havaittu, että sellaisen kuohuvan koostumuk sen valmistaminen, jossa on seoksena histamiini H2-anta-gonistia (simetidiini), hiilidioksidilähdettä (natriumbikarbonaatti) ja happoa (sitruunahappoa), on erityisen hankalaa, koska histamiini H2-antagonisti on epästabiili hapon 2 0 läsnäollessa, ja että sitruunahapon korvaaminen natriumdi- vetysitraatilla ei riittävästi paranna histamiini H2-anta-gonistin stabiilisuutta, kun taas sitruunahapon korvaaminen dinatriumvetysitraatilla pienentää voimakkaasti liuoksen kuohumista ja histamiini H2-antagonistin liukenemista. 25 Kuitenkin kyseisessä keksinnössä on onnistuttu säi lyttämään riittävä kuohuminen ilman histamiini H2-anta-gonistin stabiilisuuden huonontamista siten, että sitruunahappo on läsnä natrium- tai kaliumdivetysitraatti/ dinatrium- tai dikaliumvetysitraattiparina painosuhteen 30 ollessa välillä 8/1 ja 1/10 ja edullisesti välillä 2/1 ja 6/10.

Esimerkiksi valmistettaessa kuohuvaa simetidiini-tablettia, joka sisältää sitruunahappoa, havaitaan simeti-diinin välitön väheneminen, ja kun puhdas mononatriumsit-35 raatti pannaan sitruunahapon tilalle, havaitaan 38 % :n 90941 7 pieneneminen viikon kuluttua 70 °C:ssa, kun taas samoissa olosuhteissa ei havaita vähenemistä, kun käytetään kyseisen keksinnön paria.

Termillä "pari" tarkoitetaan tässä tuotetta, joka 5 saadaan kosteana rakeistamalla ja sen jälkeen kuivaamalla seos, jossa on polykarboksyylihappoa ja emäksistä hiilidioksidi lähdettä määränä, joka on vähintään stoikiometri-nen väliaineen happamuuden suhteen mutta sellaisissa toimintaolosuhteissa, että happo osittain neutraloituu.

10 Keksinnön kohteena on siten menetelmä lääkeaineille tarkoitetun kuohuvan parin valmistamiseksi, jolloin sitruunahappoa sekoitetaan vähintään stoikiometrisen määrän kanssa alkalimetallikarbonaattia tai -bikarbonaattia ja homogenoitu seos rakeistetaan, jolle menetelmälle on tun-15 nusomaista, että seoksen annetaan reagoida kunnes saadaan pari, jossa sitruunahappo on muutettu mono- ja dialkalime-tallisitraatiksi painosuhteessa noin 8:1 - 1:10, ja tänä ajankohtana reaktio lopetetaan kuivaamalla massa.

Siten keksinnön mukaisesti valmistetut parit ovat 20 happamuutta sitovia kuohuvia pareja, jotka on valmistettu farmaseuttisesti hyväksyttävästä polykarboksyylihaposta ja hiilidioksidilähteestä ja joille on tunnusomaista, että ne sisältävät natrium- tai kaliumdivetysitraattia ja dinat-riumtai dikaliumvetysitraattia paino-paino-suhteen ollessa 25 välillä 8/1 ja 1/10, edullisesti välillä 2/1 ja 6/10.

Pareilla, jotka on valmistettu stoikiometrisista määristä sitruunahappoa ja natriumbikarbonaattia, saadaan tällainen tulos pysäyttämällä reaktio silloin, kun 24 - 54 % potentiaalisesta hiilidioksidimäärästä on vapautunut.

30 Ilmeistä on, että parit voivat sisältää myös eri laisia lisäaineita samalla tavalla kuin lopullinen tuote, kuten on esitetty edellä. Näiden lisäaineiden joukosta on erityisen arvokkaaksi osoittautunut hienojakoiseksi tehty ja silikonisoitu alkalinen bentsoaatti.

δ

Lisäksi huomautettakoon, että aikaisemmin alan ammattilaiset olivat huolestuneita pääasiassa happo/hiili-dioksidilähdeparin stabiilisuudesta kosteuden läsnäollessa, kun taas kyseisessä keksinnössä ensisijaisena kohtee+ 5 na oli stabiloida myös lääketieteellisesti aktiivinen aineosa.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1

Kuivaus-rakeistussekoittimeen, jossa on termostoi-10 tavissa oleva vaipallinen astia liitettynä vakuumipumppuu-n, aukko kiinteiden aineiden annostelua varten, kolloidisessa muodossa olevien nesteiden annosteluun sopiva aukko, sekoituslaitteisto, jolla saadaan kauttaaltaan homogeeninen seos, ja ilmakehän paineen purkautumistie ja joka oli 15 lämmitetty 100 °C:seen (± 5 °C), johdetaan 43,250 kg jauhettua vedetöntä sitruunahappoa ja 56,750 kg natriumbikarbonaattia 1 mm:n verkkoseulan läpi. Seosta lämmitetään voimakkaasti sekoittaen. Kun tuotteiden lämpötila saavuttaa 40 °C (± 1 °C), säädetään vaipan lämpötila 75 °C:seen 20 (± 1 °C).

Kun seoksen lämpötila saavuttaa 45 °C (± 1 °C) , johdetaan vettä (160 ml) alipaineessa (600 mmHg) ja ilmakehän paineen purkautumistie avataan. Seoksen annetaan reagoida 40 minuuttia samalla voimakkaasti sekoittaen. 25 Tämän jälkeen sekoitusnopeutta pienennetään ja reaktio lopetetaan kuivaamalla voimakkaasti ja jatkuvasti imien, jolloin saadaan aikaiseksi paineen pieneneminen ja lämpötilan aleneminen (noin 5-10 °C), ja lämpötila nousee jälleen heti, kun massa on kuivaa.

30 Tämän jälkeen vakuumi poistetaan ja massa kalibroi daan seulomalla kahden millimetrin avoimen verkkoseulan läpi.

Näin saadaan stoikiometrinen pari (78,5 kg), jonka kuohumisaktiivisuus on 64,2 % (esitettynä prosentteina 35 hiilidioksidin alkuperäisestä potentiaalista) vastaten 90941 9 koostumusta, jossa on 32,2 % natriumdivetysitraattia, 31,4 % dinatriumvetysitraattia ja 36,4 % natriumbikar bonaattia, jossa kaikki prosentit ovat paino/paino ja jossa hiilidioksidiannostus on suoritettu tilavuuden perus-5 teella perustuen standardointiin, joka on määritetty tunnetuilla sitruunahapon ja natriumbikarbonaatin määrillä.

Esimerkki 2 Lämpötilan ja suhteellisen ilmankosteuden ollessa 20 °C (± 2 °C) ja 20 % (±1 %) sekoitetaan 1 kg simetidii-10 niä, 15 kg esimerkissä 1 saatua paria ja 700 g hienojakoiseksi tehtyä natriumbentsoaattia.

Seos puristetaan valinnaisella paineella käyttäen 20 mm halkaisijaltaan olevia pyöreitä tasomuotteja, joiden paino on 1,670 g, jolloin saadaan tabletteja, joissa on 15 100 mg simetidiiniannos.

Tabletit pakataan koteloihin, jotka on saatu sulkemalla kraft/polyeteeni (12,5 g)/alumiini (30 Mm)/ poly-eteeni (25 g) kompleksilevyjä.

Tablettien stabiilisuuden määrittämistä varten le-20 vyjä varastoitiin 7 päivää kuivausuunissa 70 °C:ssa (± 1 °C ) ja 10 päivää kuivausuunissa 60 °C:ssa (± 1 °C), ja suuren erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC) käyttäen PARTISILR-10-SCX-kolonnia (kationinvaihtohartsi, jota valmistaa ja myy WHATMAN Inc., Clifton, N.J., U.S.A.), ja 25 käyttäen liikkuvana faasina seosta, jossa on ammoniumsul-faattia 0,075 M (65 tilavuusosaa); spektroskopialaatua olevaa metanolia (35 tilavuusosaa); ammoniakkia pH-arvoon 7, tutkittiin läsnäolevat simetidiinin hajoamistuotteet nimittäin N-karbamyy1i-N'-metyy1i-N/-[2-(5-metyyli-4-imi-30 datsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiini ja N-metyyli-N'- [ 2- (5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio) etyyli ] guanidiini. Näissä olosuhteissa ei havaittu jälkiä simetidiinituottei-den hajoamisesta, ja tämä osoitti tablettien täydellistä stabiilisuutta. Toisaalta valmistettaessa tabletteja yk-35 sinkertaisesta seoksesta, jossa oli simetidiiniä (1 kg) , 10 natriumbentsoaattia (700 g) ja seosta, jonka kuohumisak-tiivisuus oli (63,2 %), joka oli identtinen esimerkin 1 parin kuohumisaktiivisuuden kanssa, ja joka koostui nat-riumdivetysitraatista (4,575kg), dinatriumvetysitraatista 5 (5,050 kg) ja natriumbikarbonaatista (5,385 kg) samoissa puristus- ja varastointiolosuhteissa, havaittiin 5,8 %:n pitoisuus N-karbamyyli-N'-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imi-datsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia ja 0,5 %:n pitoisuus N-metyyli-N/-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyy1i-10 tio)etyyli]-guanidiinia sen jälkeen, kun tabletteja oli pidetty 7 päivää 70 eC:ssa, ja 8,5 %:n pitoisuus N-karba-myyli-N'-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyyli-tio)etyyli]-guanidiinia ja 0,6 %:n pitoisuus N-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio-etyyli]-guanidii-15 nia 10 päivän kuluttua 60 °C:ssa.

Esimerkki 3

Kuivaus-rakeistussekoittimeen, jossa oli termostoi-tava vaipallinen astia yhdistettynä vakuumipumppuun, aukko kiinteiden aineiden annostelua varten, aukko nesteiden 20 annostelemiseksi kolloidisessa muodossa, sekoituslaitteis-to, jolla saadaan täysin homogeeninen seos, ja ilmakehän paineen purkautumistie ja joka oli kuumennettu 100 °C:seen (± 5 °C) , johdettiin 33,560 kg jauhettua vedetöntä sitruunahappoa ja 44,040 kg natriumbikarbonaattia yhden milli-25 metrin avoimen verkkoseulan läpi. Seosta kuumennettiin samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun tuotteiden lämpötila saavuttaa 43 °C (± 1 °C), asetetaan vaipan termostaatti 65 °C:seen (± 1 °C).

Kun seoksen lämpötila saavuttaa 51 °C (± 1 °C), 30 johdetaan sisään vettä (165 ml) alipaineessa (600 mm Hg) ja ilmakehän paineen purkautumistie avataan. Seoksen annetaan reagoida 35 minuuttia samalla voimakkaasti sekoittaen. Tämän jälkeen sekoittamista vähennetään ja reaktio lopetetaan kuivaamalla käyttäen voimakasta ja jatkuvaa 3 5 imua.

90941 11

Kun massa on kuivaa, poistetaan vakuumi ja massa kalibroidaan kahden millimetrin avoimen verkkoseulan läpi.

Näin saadaan stoikiometrinen pari (61,2 kg), jossa on 67,8 %:n kuohumisaktiivisuus (esitettynä prosentteina 5 hiilidioksidin alkuperäisestä potentiaalista) ja joka vastaa koostumusta, jossa on 38,6 % natriumdivetysitraattia, 22,9 % dinatriumvetysitraattia ja 38,5 % natriumbikarbonaattia, kaikkien prosenttien ollessa paino/paino ja hiilidioksidin annostuksen ollessa suoritettu tilavuutena 10 perustuen standardisointiin, joka on määritetty tunnetuilla sitruunahapon ja natriumbikarbonaatin määrillä.

Esimerkki 4 Käyttäen esimerkissä 2 esitettyä menetelmää valmistettiin simetidiinitabletteja esimerkissä 3 esitetyn parin 15 kanssa, ja määritettiin valmisteen stabiilisuus.

Tabletteja säilytettiin 7 päivää 70 °C:ssa (± 1 °C), minkä jälkeen ei havaittu simetidiinin hajoamistuotteiden jälkiä (N-karbamyyli-N-metyyli-N'-[2-(5-metyy- li-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia ja N-me-20 tyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli]- guanidiinia vastaavasti) määritettäessä suuren erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC).

Esimerkki 5

Kuivaus-rakeistussekoittajaan, jossa oli lämminves-25 ikierrolla varustettu vaippa-astia, jonka kokonaiskapasiteetti oli 130 1 (käyttökapasiteetti 90 1) ja joka oli liitetty vakuumipumppuun ja jossa oli aukko kiinteiden aineiden annostelua varten ja aukko nesteiden annostelemista varten kolloidisessa muodossa ja sekoituslaitteisto, jolla 30 voitiin saada täydellinen homogeenisuus, suurinopeuksinen pyörivä leikkuri ja ilmakehän paineen päästötie ja joka oli kuumennettu 65 °C:seen, lisättiin 20,975 kg jauhettua vedetöntä sitruunahappoa, 27,525 kg natriumbikarbonaattia ja 1,500 kg polyetyleeniglykolia (molekyylipaino: 6000) 35 voimakkaasti sekoittaen yhden millimetrin avoimen Verk- 12 koseulan läpi. Massa rikottiin pyörivällä leikkurilla ja kuumennettiin sitten samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun seoksen lämpötila saavuttaa 51 °C, lisätään vettä (300 ml) 6:na yhtäsuurena annoksena 3 minuutin välein, ja seoksen 5 annetaan reagoida samalla voimakkaasti sekoittaen 31 minuuttia ensimmäisen vesierän lisäyksestä alkaen.

Reaktio lopetetaan kuivaamalla voimakkaasti ja jatkuvasti imien, ja massan homogeenisuus säilytetään käyttämällä sekoituslaitteistoa pienellä nopeudella ja välillä 10 keskeyttäen.

Kuivaamisen jälkeen saadaan 39,200 kg stoikiomet-ristä paria. Tämän parin kuohumisaktiivisuus on 70,3 % (esitettynä hiilidioksidin alkuperäisestä potentiaalista) ja se vastaa koostumusta, jossa on 42,25 % natriumdive-15 tysitraattia, 15,5 % dinatriumvetysitraattia, 38,65 % nat riumbikarbonaattia ja 3,6 % polyetyleeniglykolia, kaikkien prosenttimäärien ollessa annettu paino/paino ja hiilidiok-sidiannoksen ollessa mitattu tilavuutena perustuen standardisointiin, joka on määritetty tunnetuilla määrillä 20 sitruunahappoa ja natriumbikarbonaattia.

Esimerkki 6 Käyttäen esimerkissä 2 esitettyä menetelmää valmistettiin simetidiinitabletteja yhdessä esimerkissä 5 esitetyn parin kanssa, ja stabiilisuus testattiin.

25 Tabletteja säilytettiin 20 päivää 40 °C:ssa (± 1 °C) , minkä jälkeen ei havaittu merkkejä hajoamistuotteista (N-karbamyyli-N'-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatso-lyylimetyylitio)etyyli]-guanidiini ja N-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiini, vas-30 taavasti) määritettäessä suuren erotuskyvyn nestekromato- grafiällä (HPLC).

Esimerkki 7

Hyväksyttävyysrajojen määrittämistä varten simeti-diinipohjaisille kuohuville koostumuksille valmistettiin 35 päti, jonka kuohumisaktiivisuus oli suurempi kuin edellä 90941 13 esitetyissä esimerkeissä. Tätä tarkoitusta varten seurattiin esimerkissä 1 esitettyä menetelmää, mutta reaktioaika pienennettiin 40 minuutista 25 minuuttiin.

Näin saatiin stoikiometrinen pari (85 kg) , jonka 5 kuohumisaktiivisuus oli 78 %, ja tätä paria on käytetty valmistettaessa simetidiinitabletteja esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Stabiilisuuskoe osoitti simetidiinin merkittävää hajoamistaN-karbamyyli-N'-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imi-10 datsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiiniksi (0,89 %) tab lettien valmistuksen lopussa ja 6 %:n hajoamista kun tabletteja oli säilytetty viikko 70 °C:ssa (± 1 °C).

Lisäksi kun suoritettiin stabiilisuuskokeet tableteille, jotka oli valmistettu esimerkin 2 esittämällä me-15 netelmällä simetidiinistä (l kg) , natriumbentsoaatista (700 g) ja natriumdivetysitraatin (8,405 kg) ja natriumbikarbonaatin (6,595 kg) seoksesta ja jolla oli sama kuohumisaktiivisuus kuin edellä esitetyllä parilla (78 %), havaittiin, että 7 päivän kuluttua 70 °C:ssa oli hajoamis-20 tuotepitoisuus 38 % N-karbamyyli-N/-metyyli-N/-[2-(5-me- tyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli]guanidiinina ja 4 % N-metyyli-N/-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio) etyyli]-guanidiinina ja 10 päivän kuluttua 50 °C:ssa 4 % N-karbamyyli-N'-metyyli-N'-2- (5-metyyli-4-imidatsolyylime-25 tyylitiö)etyyli]-guanidiinina.

Esimekki 8

Tekniikka on sama kuin esimerkissä 4, mutta esimerkin 2 natriumbentsoaatti korvattiin silikonoidulla nat- riumbentsoaatilla, jossa oli 10 % silikoniöljyä (50 x 10"* 30 m2/s) (50 sentistokea)) . Tällä tavalla saatiin tabletteja, joissa ei havaittu hajoamista 7 päivän kuluttua 70 eC:ssa eikä 10 päivän kuluttua 60 °C:ssa.

Esimerkki 9

Silikonoidun bentsoaatin rajoittunut suojaava vai-35 kutus on tutkittu tableteista, jotka on saatu esimerkin 7 natriumdivetysitraatti/natriumbikarbonaattiseoksesta.

14 Tätä tarkoitusta varten seurattiin esimerkin 2 menetelmää, mutta siinä esitetty pari ja natriumbentsoaatti korvattiin vastaavalla määrällä natriumdivetysitraatti/ natriumbikarbonaattiseosta ja silikonoitua natriumbentso-5 aattia, jossa oli 10 % silikoniöljyä (50 x ΙΟ"6 m2/s) (50 sentistokea)), ja valmistettiin simetidiinitabletteja, joiden stabiilisuus testattiin sitten, kun niitä oli säilytetty 7 päivää 70 °C:ssa. Näissä olosuhteissa väheni N-karbamyyli-N'-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylime-10 tyylitio)etyyli]-guanidiinipitoisuus 38 %:sta 12 %:iin ja N-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio) etyyli] guanidiinipitoisuus pieneni 4 %:sta 1,2 %:iin.

Silikonoidun natriumbentsoaatin rajoittunutta suo-jaavaa vaikutusta on tutkittu myös tableteilla, jotka on 15 saatu esimerkissä 2 esitetyllä menetelmällä käyttäen esimerkissä 2 esitettyä natriumdivetysitraatti/dinatriumvety-sitraatti/natriumbikarbonaattiseosta. On havaittu, että 10 päivän säilytyksen jälkeen 60 °C:ssa olivat N-karbamyyli-N' -metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-20 etyyli]-guanidiini ja N-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidat-solyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinitasot alentuneet 8,5 %:sta 6,3 %:iin ja 0,6 %;sta 0,2 %:iin, vastaavasti, 10 päivän säilytyksen jälkeen 60 °C:ssa.

Esimerkki 10 25 Kuivaus-rakeistussekoittimeen, jossa on termostoi- tavissa oleva vaipallinen astia yhdistettynä vakuumipump-puun, aukko kiinteiden aineiden lisäämistä varten, aukko nesteiden lisäämistä varten kolloidisessa muodossa, sekoi-tuslaitteisto, jolla saadaan kokonaan homogeeninen seos, 30 ja ilmakehän paineen päästötie ja joka oli kuumennettu 100 °C .-seen, lisättiin 33,560 kg jauhettua vedetöntä sitruunahappoa ja 44,040 kg natriumbikarbonaattia yhden millimetrin avoimen verkkoseulan läpi ja seosta kuumennetaan samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun tuotteiden lämpötila 35 saavuttaa 43 °C (±1 °C), asetetaan vaippatermostaatti 65 °C:seen (± 1 °C).

90941 15

Kun seoksen lämpötila saavuttaa 51 °C (± 1 °C) , suoritetaan veden lisääminen lisäämällä kaksi 155 ml:n annosta 5 minuutin välein, ja seoksen annetaan reagoida 50 minuuttia (mitattuna ensimmäisestä lisäyksestä).

5 Tämän jälkeen sekoitusnopeutta pienennetään ja re aktio lopetetaan kuivaamalla voimakkaasti imemällä, mikä aikaansaa jäännöspaineen ja lämpötilan alenemisen (noin 5 - 10 °C) , ja lämpötila nousee jälleen välittömästi, kun massa on kuivaa.

10 Näin saadaan stoikiometrinen pari (57,7 kg), jonka kuohumisaktiivisuus on 59 % vastaten koostumusta, jossa on 23,1 % natriumdivetysitraattia, 43,4 % dinatriumvetysit-raattia ja 33,5 % natriumbikarbonaattia.

Esimerkki 11 15 Tavallisissa huoneolosuhteissa (26 °C ja 50 - 55 % suhteellinen kosteus) sekoitetaan huolellisesti 2 ,500 kg simetidiiniä ja 25 kg esimerkin 10 lopussa saatua paria ja seos jaetaan pakkauksiin, jotka on saatu liittämällä kraftkompleksilevyjä 50 g, polyeteeniä 12,5 g, alumiinia 20 30 Mm ja polyetyleeniä 25 g.

Näin pakatun jauheen stabiilisuuden tutkimista varten on näitä pakkauksia säilytetty 6 viikkoa kuivausuunis-sa 60 °C:ssa (± 1 °C). Tämän ajan kuluttua ei havaittu lainkaan hajoamistuotteita tutkittaessa HPLC:lla, kun taas 25 samoissa säilytysolosuhteissa pakattu seos, jossa oli simetidiiniä (2,5 kg), jauhettua vedetöntä sitruunahappoa (10,815 kg) ja natriumbikarbonaattia 14 185 kg), sisälsi hajoamistuotteita 0,5 % N-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imi-datsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia.

30 Samoissa säilytysolosuhteissa oli seoksessa, jossa oli simetidiiniä (2,5 kg), natriumdivetysitraattia (12,058 kg) ja natriumbikarbonaattia (9,456 kg), 2,3 % N-karbamyy-1 i-N' -metyy 1i-N'-[2-(5-metyy 1 i-4 - imidat so lyy 1 imetyy 1 i t io) -etyyli]-guanidiinia ja 0,2 % N-metyyli-N/-[2-(5-metyyli-4-35 imidatsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia.

16

Esimerkki 12

Kuivaus-rakeistussekoittimeen, jossa oli termostoi-tavissa oleva vaippa-astia liitettynä vakuumipumppuun, aukko kiinteiden aineiden lisäämistä varten, aukko nestei 5 den lisäämistä varten kolloidisessa muodossa, sekoitus-laitteisto, joka takaa hyvän homogeenisuuden, ja ilmakehän paineen päästötie ja joka oli kuumennettu 100 °C:seen, lisättiin 36,750 kg jauhettua vedetöntä sitruunahappoa ja 63,250 kg natriumbikarbonaattia yhden millimetrin avoimen 10 verkkoseulan kautta ja seosta lämmitetään ja samalla sekoitetaan voimakkaasti. Kun tuotteiden lämpötila saavuttaa 40 °C, asetetaan vaipan termostaatti 75 °C:seen. Kun seoksen lämpötila saavuttaa 45 - 46 °C, lisättiin vettä (160 ml) samalla voimakkaasti sekoittaen. Seoksen annetaan rea-15 goida 30 minuuttia (± 3 min). Tämän jälkeen sekoitusno-peutta pienennetään ja reaktio lopetetaan kuivaamalla voimakkaasti imien jolloin jäännöspaine ja lämpötila alenevat (noin 5-10 °C), ja lämpötila nousee jälleen kun massa on kuivaa.

20 Tämän jälkeen vakuumi ooistetaan ja massa kalibroi daan laskemalla kahden millimetrin avoimen verkkoseulan läpi.

Näin saadaan pari (78,4 kg), jossa on ylimäärin bikarbonaattia ja jonka kuohumisaktiivisuus on 60,5 % ja 25 joka vastaa koostumusta, jossa on 24,45 % natriumdivety-sitraattia, 28,05 % dinatriumvetysitraattia ja 47,5 % natriumbikarbonaattia .

Esimerkki 13 Käyttämällä esimerkissä 2 esitettyä menetelmää val-30 mistettiin simetidiinitabletteja yhdessä esimerkin 12 pa rin kanssa, ja pakkausten stabiilisuus tutkittiin.

13 päivää kestäneen säilyttämisen jälkeen 60 °C:ssa (± 1 °C), havaittiin 0,3 % N-karbamyyli-N/-metyyli-N/-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyy limetyylitio) etyyli ] -guanidiinia 35 HPLC:11a.

li 90941 17

Toisaalta samoissa säilytysolosuhteissa esiintyi tableteilla, jotka oli valmistettu sekoittamalla simeti-diinin (1 kg) ja natriumbentsoaattia (700 g) ja seosta, jonka kuohumisaktiivisuus oli sama kuin aikaisemman parin 5 ja joka koostui natriumdivetysitraatista (3,740 kg), di-natriumvetysitraatista (4,12 kg) ja natriumbikarbonaatista (7,140 kg), hajoamista siten, että N-karbamyyli-N'metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli]-guani-diinia oli 10,1 % ja N-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidat-10 solyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia oli 1,38 %.

Esimerkki 14

Kuivaus-rakeistussekoittimeen, jossa oli termostoi-tavissa oleva vaipallinen astia liitettynä vakuumipump-puun, aukko kiinteän aineen lisäämistä varten, aukko nes-15 teiden lisäämistä varten kolloidisessa muodossa, sekoitus-laitteisto, jolla saadaan kokonaan homogeeninen seos, ja ilmakehän paineen päästötie ja joka oli kuumennettu 100 °C :seen (± 5 °C), lisättiin 43,250 kg jauhettua vedetöntä sitruunahappoa ja 56,750 kg natriumbikarbonaattia 20 yhden millimetrin avoimen verkkoseulan läpi. Seosta kuumennetaan samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun tuotteiden lämpötila saavuttaa 40 °C, säädetään vaipan termostaatti 75 °C:seen. Kun seoksen lämpötila saavuttaa 45 - 46 °C ja kun vaipan lämpötila on 75 °C, lisätään vettä (160 ml) 25 samalla voimakkaasti sekoittaen. Seoksen annetaan reagoida 40 minuuttia. Tämän jälkeen sekoitusnopeutta pienennetään ja reaktio lopetetaan kuivaamalla voimakkaasti imien, mikä alentaa jäännöspäinetta ja lämpötilaa (noin 5-10 °C), ja lämpötila nousee taas välittömästi kun massa on kuivaa.

30 Tämän jälkeen vakuumi poistetaan ja massa kalibroidaan kahden millimetrin avoimen verkkoseulan läpi.

Näin saadaan stoikiometrinen pari (78,600 kg), jonka kuohumisaktiivisuus on 62 % ja joka vastaa koostumusta, jossa on 28,8 % natriumdivetysitraattia, 35,8 % dinatrium-35 vetysitraattia ja 35,4 % natriumbikarbonaattia.

18

Esimerkki 15

Huoneolosuhteissa kontrolloidussa lämpötilassa (20 °C) ja suhteellisessa kosteudessa (20 %) sekoitetaan huolellisesti keskenään simetidiinivetykloridia (1,1445 5 osaa) ja 15 osaa paria, joka on saatu esimerkissä 14, ja seos jaetaan pakkauksiin, jotka on valmistettu sulkemalla kraft-kompleksilevyjä 50 g, polyeteeniä 12,5 g, alumiinia 3 0 μπι ja polyeteeniä 25 g.

Näin pakatun jauheen stabiilisuuden testaamista 10 varten säilytettiin pakkauksia viikko 60 °C:ssa, tämän jälkeen ei havaittu lainkaan hajoamistuotteita HPLC:lla.

Samoissa säilytysolosuhteissa oli seoksessa, jossa oli 1.1455 osaa simetidiinivetykloridia 15 8,5125 osaa natriumbikarbonaattia 6,4875 osaa jauhettua vedetöntä sitruunahappoa, viikon säilytyksen jälkeen 60 °C:ssa 59,6 % N-karbamyyli-N/-metyyli-N/-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio) etyyli ]-guanidiinia ja 3,5 % N-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-2 0 imidatsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia.

Samoissa säilytysolosuhteissa oli seoksessa, jossa oli 1.1455 osaa simetidiinivetykloridia 8,410 osaa natriumdivetysitraattia 25 6,590 osaa natriumbikarbonaattia, viikon säilytyksen jälkeen 60 °C:ssa 3,6 % N-karbamyyli-N'-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli]-guanidiinia.

Samoissa olosuhteissa oli seoksella, jossa oli 30 1,1455 osaa simetidiinivetykloridia 4,320 osaa natriumdivetysitraattia 5,380 osaa dinatriumvetysitraattia 5,300 osaa natriumbikarbonaattia, sama kuohumisaktiivisuus (62 %) kuin parilla, joka saatiin 35 esimerkin 14 lopussa, ja seoksen hajoamistaso oli viikon

II

90941 19 kuluttua 60 °C:ssa 3,2 % N-karbamyyli-N'-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia.

Esimerkki 16

Kuivaus-rakeistusseikoittajaan, jossa on termostoi-5 tavissa oleva vaipallinen astia liitettynä vakuumipump-puun, aukko kiinteiden aineiden lisäämistä varten, aukko nesteiden lisäämistä varten kolloidisessa muodossa, sekoi-tuslaitteisto, jolla saadaan kauttaaltaan homogeeninen seos, ja ilmakehän paineen päästötie ja joka oli kuumen-10 nettu 100 °C:seen, lisättiin 36,750 kg jauhettua vedetöntä sitruunahappoa ja 63,250 kg natriumbikarbonaattia yhden millimetrin avoimen verkkoseulan läpi. Seosta kuumennettiin samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun tuotteiden lämpötila saavuttaa 40 °C (± 1 °C), säädetään vaipan termo-15 staatti 75 °:seen (± 1 °C).

Kun seoksen lämpötila saavuttaa 45 - 46 eC ja kun vaipan lämpötila on 75 eC, lisätään vettä (160 ml) samalla voimakkaasti sekoittaen. Seoksen annetaan reagoida 28 minuuttia ja 30 sekuntia. Tämän jälkeen sekoitusnopeutta 20 pienennetään ja reaktio lopetetaan kuivaamalla voimakkaasti ja jatkuvasti imien, mikä alentaa jäännöspainetta ja lämpötilaa (noin 5-10 eC), ja lämpötila nousee heti kun massa on kuivaa.

Tämän jälkeen vakuumi poistetaan ja massa kalibroi-25 daan kahden millimetrin avoimen verkkoseulan läpi.

Näin saadaan pari (73,520 kg), jossa natriumbikarbonaattia on enemmän kuin stoikiometrinen määrä ja jonka kuohumisaktiivisuus on 61,9 %, ja joka vastaa koostumusta, jossa on 26,3 % natriumdivetysitraattia, 25,7 % dinatrium-30 vetysitraattia ja 48 % natriumbikarbonaattia.

Esimerkki 17

Huoneolosuhteissa kontrolloidussa lämpötilassa (20 °C) ja suhteellisessa kosteudessa (20 %) sekoitetaan huolellisesti keskenään simetidiinivetykloridia (1,1445 35 osaa) ja 15 osaa paria, joka on saatu esimerkin 16 lopussa 20 ja seos jaetaan pakkauksiin, jotka on valmistettu sulkemalla Kraft-kompleksilevyjä 50 g, polyeteeniä 12,5 g, alumiinia 30 μπι ja polyeteeniä 25 g.

Näin pakatun jauheen stabiilisuuden testaamista 5 varten on pakkauksia säilytetty yksi viikko 60 °C:ssa, ja tämän jälkeen ei ole havaittu lainkaan hajoamistuotteita HPLC:11a.

Samoissa säilytysolosuhteissa oli seoksessa, jossa oli 10 1,1445 osaa simetidiinivetykloridia 9,4875 osaa natriumbikarbonaattia 5,5125 osaa jauhettua vedetöntä sitruunahappoa, viikon säilytyksen jälkeen 60 °C:ssa 40,9 % N-karbamyyli-N'-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyyliroetyylitio)-15 etyyli]-guanidiinia ja 0,8 % N-metyyli-N'-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia.

Samoissa säilytysolosuhteissa oli seoksessa, jossa oli 1.445 osaa simetidiinivetykloridia 20 6,97 osia natriumdivetysitraattia 8,03 osia natriumbikarbonaattia, viikon säilytyksen jälkeen 60 °C:ssa 5,4 % N-karbamyyli-N'-metyyli-N-[2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio) etyyli] -guanidiinia.

25 Samoissa säilytysolosuhteissa oli seoksella, jossa oli 1.445 osaa simetidiinivetykloridia 3,94 osaa natriumdivetysitraattia 3,86 osaa dinatriumvetysitraattia 30 7,20 osaa natriumbikarbonaattia, sama kuohumisaktiivisuus (61,9 %) kuin parilla, joka saatiin esimerkin 16 lopussa, ja viikon säilytyksen jälkeen 60 °C:ssa oli seoksessa 4,9 % N-karbamyyli-N'-[2-(5-metyy-li-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli]-guanidiinia.

Claims (4)

90941

1. Menetelmä lääkeaineille tarkoitetun kuohuvan parin valmistamiseksi, jolloin sitruunahappoa sekoitetaan 5 vähintään stoikiometrisen määrän kanssa aikaiimetällikar-bonaattia tai -bikarbonaattia ja homogenoitu seos rakeistetaan, tunnettu siitä, että seoksen annetaan reagoida kunnes saadaan pari, jossa sitruunahappo on muutettu mono- ja dialkalimetallisitraatiksi painosuhteessa 10 noin 8:1 - 1:10, ja tänä ajankohtana reaktio lopetetaan kuivaamalla massa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kuohuvan parin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että painosuhde on noin 2:1 - 6:10.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sitruunahappo/karbonaatti-tai -bikarbonaattiseos on stoikiometrinen ja reaktio lopetetaan, kun noin 24 - 54 % mahdollisesta hiilidioksidista on vapautunut.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene telmä kuohuvan parin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään natriumbikarbonaattia, ja mono- ja dialkalimetallisitraatit ovat natriumdivetysitraatti ja dinatriumvetysitraatti.