FI73964C - Foerfarande foer framstaellning av det nya terapeutiskt anvaendbara n-metyl-d-glukaminsaltet av (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra. - Google Patents

Description

1 73964

Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyy]i) propionihapon N-metyyli-D-glukamiini-suolan valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-2-(2-fluori-4-bifenyyli)propionihapon N-metyyli-D-glukamiinisuolan valmistamiseksi.

Yhdisteellä 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo, tunnettu kansainvälisellä ei-systemaattisella nimellä flur-10 biprofeeni, on anti-inflammatorinen, analgeettinen ja anti-pyreettinen vaikutus. Se on arvokas terapeuttinen a.lue ja sitä käytetään esimerkiksi hoidettaessa niveltulehdusta, luu-niveltulehdusta ja selkärankareumaa. Flurbiprofeeni esiintyy kahden optisen isomeerin raseemisena seoksena, oi-15 kealle kiertävänä eli (+)-isomeerinä ja vasemmalle kiertävänä eli (-)-isomeerinä. Keksintö kohdistuu (+)-isomeeriin, joka on farmakologisesti aktiivinen isomeeri.

Keksintö koskee (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa, uutta yhdistettä, jolla 20 olemme havainneet olevat arvokkaita ominaisuuksia käytettäväksi terapiassa. Suolalla on esimerkiksi hyvä liukenevuus vesipitoisiin liuottimiin, ja se on hyödyllistä valmistettaessa (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon vesipitoisia liuoksia parenteraalista injektointia varten.

25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle (+)-2-(2-fluori- 4-bifenylyyli)propionihapon uuden N-metyyli-D-glukamiinisuolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että (+)-2-(-2-fluo-ri-4-bifenylyyli) propionihaposta muodostetaan suola N-metyyli-D-glukamiinin kanssa inertissä liuottimessa ja tarvittaessa 30 kuumentaen niin, että muodostuu suolan liuos, ja sitten suola otetaan talteen jäähdyttämällä niin, että tapahtuu ' kiteytyminen tai haihduttamalla kuiviin.

Suolan muodostus voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä nestemäisessä väliaineessa, esimerkiksi 35 (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa voidaan lisätä tipoittain stökiömetriseen määrään N-metyyli-D^glukamiini- 2 73964 nin vesipitoista liuosta. Vaihtoehtoisesti hapon etanoli-liuos voidaan lisätä stökiömetriseen määrään amiinin vesi-liuosta. Kiinteä suola voidaan eristää vesipitoisesta liuoksesta tavanomaisilla tavoilla/ esimerkiksi haihdutta-5 maila kuiviin.

Suolan muodostus voidaan suorittaa sopivassa kuumassa orgaanisessa liuottimessa, joka sitten jäähdytetään, jolloin uusi suola kiteytyy. Sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat esimerkiksi isopropanoli, tetrahydrofu-10 raani, bis(metoksietyyli)eetteri ja 4-metyyli-l,3-dioksolan- 2-oni. Kun käytetään tetrahydrofuraania, on edullista sisällyttää pieni osa, esimerkiksi 2 tilavuus-% vettä liuotti-meen suolanmuodostusvaiheessa tavoitteena helpottaa hapon liukenemista, ja sitten poistaa vesi atseotrooppisella 15 tislauksella ennen tuotteen kiteyttämistä. Tällä tavalla uusi suola saadaan hyvin korkealla saannolla, ja tämä menetelmä muodostaa edullisimman menetelmän uuden suolan valmistamiseksi.

Yllättävästi olemme todenneet, että käytettäessä 20 isopropanolia liuottimena suolan muodostuksessa ja kiteyttä-misessä saadaan uusi suola melkein kvantitatiivisella saannolla, ja isopropanolin käyttö on erityisen suositeltavaa.

Olemme havainneet, että yllä kuvattuja menetelmiä, tuotteen kiteyttäminen mukaanlukien, käyttäen, uusi suola 25 saadaan muodossa, joka on helpommin suodatettavissa kuin vastaava natriumsuola, joka on valmistettu samanlaisilla menetelmillä. Tämä on huomattava etu valmistettaessa uutta suolaa kaupallisessa mittakaavassa. Keksinnön mukaisesti valmistettu uusi suola on kiinteässä muodossa pysyvä ja 30 ei-hygroskooppinen ja sillä on etuna parantunut valonkesto verrattuna vastaavaan happoon, (+)-2-(2-fluori-4-bifenyl-yyli)propionihappoon.

Käytössä uutta suolaa annetaan farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää (+)-2-(2-fluori-4-bifenyl-35 yyli)propionihapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa, tästä 3 73964 lähtien nimellä "uusi suola", yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Nämä valmisteet voivat olla missä tahansa tunnetussa muodossa enteraaliseen (eli oraaliseen tai rektaaliseen), parenteraaliseen tai 5 tooppiseen käyttöön. Menetelmät ja lisäaineet, joita käytetään valmistettaessa tällaisia valmisteita, ovat hyvin tunnettuja farmasiassa. Valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampaa muuta aktiivista ainetta.

Oraaliseen antoon tarkoitetut valmisteet ovat 10 tällaiseen antoon tunnetuissa muodoissa, esimerkiksi tabletteina, kapseleina, rakeina ja siirappeina. Tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla uutta suolaa inertin lai-mentimen kuten laktoosin kanssa hajotusaineen kuten esimerkiksi maissitärkkelyksen, ja voiteluaineen kuten esi-15 merkiksi steariininapon läsnäollessa, ja tabletoimalla seos tunnetuilla menetelmillä. Samoin kapseleita, esimerkiksi kovia tai pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka sisältävät uutta suolaa lisäaineiden kanssa tai ilman, voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla. Rakeita, jotka se-20 koitetaan veteen, jolloin saadaan nestemäinen valmiste oraalista annostelua varten, voidaan valmistaa sekoitta-: maila uutta suolaa vesiliukoisen laimentimen kuten esi merkiksi sakkaroosin tai laktoosin, ja sitomisaineen, kuten esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonin, akaasian tai 25 metyyliselluloosan kanssa, ja granuloimalla seos tunne-. tuilla tavoilla. Rakeet on tarkoituksenmukaista pakata - . pusseihin, joista kukin sisältää yksikköannoksen uutta suolaa. Vesipitoisia siirappeja, jotka sisältävät uutta suolaa, voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla. Rektaa-30 lista annostelua varten olevat valmisteet ovat tähän tar-koitukseen tunnetuissa farmaseuttisissa muodoissa, esimerkiksi peräpuikkoina, jotka sisältävät kaakaovoita, polyetyleeniglykolia tai triglyseridiemäksiä.

Parenteraaliseen annosteluun tarkoitetut valmis-35 teet ovat tällaiseen annosteluun tunnetuissa farmaseutti- 4 73964 sissa muodoissa, esimerkiksi steriileinä liuoksina vesipitoisessa väliaineessa.

Trooppiseen annosteluun tarkoitetut valmisteet ovat tähän tarkoitukseen tunnetuissa farmaseuttisissa muodoissa, 5 esimerkiksi salvoina, voitena, vesinä ja geeleinä.

Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampaa tavanomaista apuainetta kuten makeutusaineita, makuaineita ja väriaineita.

Farmaseuttiset valmisteet yksikköannosmuodossa tar-10 koituksenmukaisesti sisältävät 10-250 mg, erityisesti 25-100 mg uutta suolaa.

Keksinnön mukaista uutta suolaa voidaan käyttää hoidettaessa reumaattisia sairauksia ja muita tulehduksellisia tiloja ihmisillä. Näihin reumaattisiin sairauksiin kuuluu 15 niveltulehdus, luu-niveltulehdus ja selkärankareuma.

Uusi suola on myös hyödyllinen analgeettisena aineena, esimerkiksi kivun lievityksessä päänsäryssä, hammassäryssä, häpyaukon laajennusleikkauksen jälkeisessä kivussa ja kivuliaissa kuukautisissa. Päivittäin annos uutta suolaa 20 on aikuisille yleensä välillä 10-500 mg, tavallisimmin 30-300 mg, annettuna yhtenä tai jaettuina annoksina.

Esimerkki 1

Seosta, joka sisälsi (+)-2-(2—fluori-4-bifenylyyli)-propionihappoa (567 g, 2,32 moolia), N-metyyli-D-glukamiinia 25 (453,5 g, 2,32 moolia) ja isopropanolia (5250 ml), lämmitet tiin 70-80°C:ssa liuoksen muodostamiseksi. Liuos kirkastettiin suodattamalla kuuman kieselguhr-kierroksen läpi, joka sitten pestiin kuumalla isopropanolilla (550 ml). Yhdistettyä suodosta ja pesuliuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 30 0-5°C:seen, jolloin saatiin kiteinen tuote. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin jääkylmällä isopropanolilla (500 ml) ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa. Saatiin (+)-2-(2—fluori-4-bifenylyyli)propionihapon N-metyyli-D-gluka-miinisuola, sp. 115,5-118°C, (C=l % w/w etanolissa) 35 -21,6°. Saadun suolan saanto oli 1006,8 g, joka on 98,6 % teoreettisesta arvosta.

5 73964

Esimerkki 2 (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon (2,44 g, 0,01 moolia), N-metyyli-D-glukamiinin (1,95 g, 0,01 moolia), tetrahydrofuraanin (50 ml) ja veden (1 ml) seosta kuumen-5 nettiin liuoksen muodostamiseksi. Vesi poistettiin seoksesta atseotrooppisella tislauksella, tislettä kerättiin 22 ml, joka korvattiin 22 ml :11a kuivaa tetrahydrofuraania.

Saatu kuuma liuos kirkastettiin suodattamalla kuuman kiesel-guhr-kerroksen läpi ja sitten jäähdytettiin sekoittaen 5°C:seen. 10 Saatu kiteinen aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin jääkylmällä tetrahydrofuraanilla (5,0 ml) ja kuivattiin vakuu-missa 50°C:ssa. Saatiin (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon N-metyyli-D-glukamiinisuola, sp. 115,5-118°C, 21 (C=l % w/v etanolissa) -21,6°. Saadun tuotteen saanto 15 oli 41,9 g, joka on 95,4 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 3

Liuos, jossa oli N-metyyli-D-glukaminiinia (1,95 g) ja vettä (5 ml) , lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa (2,44 g) 20 teollisessa metyloidussa alkoholissa (teollinen etanoli) (5 ml). Saatu liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritön lasi, joka kiteytyi jauheeksi hieromisen jälkeen dietyylieetterin kanssa. Kiinteän tuotteen annettiin kuivua ilmassa, jolloin saatiin (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)pro-25 pionihapon N-metyyli-D-glukamiinisuola, sp. 115-120°C, {C=l ,136 % w/v etanolissa) -21,5°.

Alkuaineanalyysi, C22H30FNO7 teoreettinen: C 6 0,1 % H6,8% N3,2% saatu: C 60,0 % H6,9% N 3,0 % 30 Esimerkki 4 (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon (2,44 g, h - 0,01 moolia), N-metyyli-D-glukamiinin (1,95 g, 0,01 moolia) ja bis(metoksietyyli)eetterin (20 ml) seosta kuumennettiin liuoksen muodostamiseksi. Kuuma liuos kirkastettiin suodatta-35 maila kuuman kieselguhr-kerroksen läpi, joka sitten pestiin kuumalla bis(metoksietyyli)eetterillä (5 ml). Yhdistettyä 6 73964 suodosta ja pesuliuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0-5°C:seen, jolloin saatiin kiteinen tuote. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon 5 N-metyyli~D-glukamiinisuola, sp. 115-118°C, (C = 1 % w/v etanolissa) -21,6°. Tuotteen saanto oli 88 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 5

Esimerkin 4 mukainen menetelmä toistettiin, mutta 10 bis(metoksietyyli)eetteri korvattiin 4-metyyli-l,3-dioksolan- 4-onilla. Saatiin (+)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propioni- 21 hapon N-metyyli-D-glukamiinisuola, sp. 115-118°C, CpO (C=l %, w/v etanolissa) -21,6°. Tuotteen saanto oli 67 % teoreettisesta arvosta.

Claims (2)

73964

1. Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen ( + ) -2- (2-fluori-4-bifenylyyli) propionihapon N-metyyli-D- 5 glukamiinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ( + ) -2- (2-f luori-4-bifenylyyli) propionihaposta muodostetaan suola N-metyyli-D-glukamiinin kanssa inertissä liuottimessa ja tarvittaessa kuumentaen niin että muodostuu suolan liuos, ja sitten suola otetaan talteen jääh- 10 dyttämällä niin että tapahtuu kiteytyminen tai haihduttamalla kuiviin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolan liuos muodostetaan kuumassa isopropanolissa tai tetrahydrofuraanissa, jon- 15 ka jälkeen liuos jäähdytetään suolan kiteyttämiseksi.