FI70017B

FI70017B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylkinolizidiner

Info

Publication number: FI70017B
Application number: FI841359A
Authority: FI
Inventors: Rene Imhof; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-10-13
Filing date: 1984-04-05
Publication date: 1986-01-31
Also published as: AR230637A1; US4329467A; ES8105993A1; DE2962580D1; NO793300L; NO152787B; ES493204A0; FI841359A0; AU533075B2; IE49082B1; US4236010A; BR7906543A; ES493195A0; PT70309A; ES493199A0; CS241050B2; IL58415A0; FI66611B; FI70017C; US4272627A

Description

1 70017

Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten fenyyliki-nolitsidiinien valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 793182 5

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten fenyylikinolitsidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: H ! 10 E. ί ψ jossa X on vety, fluori, kloori, alempi alkoksi, alempi alkyyli tai trifluorimetyyli, Y on vety, fluori, kloori, 2 0 alempi alkoksi tai alempi alkyyli, R"*" on hydroksi, alempi alkoksi tai mahdollisesti halogeenilla substituoitu alem- 2 pi alkanoyylioksi, R on alempi alkyyli tai mahdollisesti halogeenilla, alemmalla alkoksilla tai trifluorimetyy-lillä substituoitu fenyyli, rasemaatin tai enantiomeerien 25 muodossa, sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa.

Kuten kaavassa I ja sitä seuraavissa eri kaavoissa esitetään, sijaitsevat vetyatomit asemissa 7 ja 9a trans-asennossa toisiinsa nähden, jolloin kaavoissa 9a-vetyato-30 mi on mielivaltaisesti esitetty /^-asemassa ja 7-vetyatomi sitä vastaavasti ^-asemassa. Keksinnön mukaiset kinolitsi-diinit, samoin kuin myös vastaavasti välituotteet ja lähtöaineet, eivät kuitenkaan rajoitu tähän absoluuttiseen konfiguraatioon, vaan käsittävät myös vastaavat enantio-35 meerisetmuodot, siis yhdisteitä, joissa on vety 9aX:ssa 7001 7 ja 7^: ssa, sekä näiden kuminankin enantiomeerisen muodon rasemaatit. Sama pätee mitä kinolitsidiinin konfiguraatioon 2-asemassa tulee. Kun esim. myöhemmin esitetyssä kaavassa I-ii 2-hydroksiryhmä ja 9a-vetyatomi on esitet-5 ty ^-asemassa ja 7-vetyatomi -< -asemassa, niin vahvistetaan tällä ainoastaan suhteellinen konfiguraatio näissä kolmessa asymmetriakeskuksessa (9aH 7H:n suhteen: trans; 9aH 20H:n suhteen :cis) asettamatta kuitenkaan rajoitusta yhdelle enantiomeerille.

10 Alemmilla alkyyli- tai alemmilla alkoksiryhmillä tarkoitetaan näissä puitteissa sellaisia ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, erityisesti 1-4 C-atomia, jolloin ryhmät, joissa on 3 ja useampia C-atomeja voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Mahdollisena R^-subs-15 tituenttina mainittu mahdollisesti halogeenilla substi-tuoitu alempi alkanoyylioksi on edullisesti johdettu etikkahaposta tai trifluorietikkahaposta.

Keksinnön mukaisten fenyylikinolitsidiinien happo-additiosuoloina tulevat kysymykseen farmakologisesti sie-20 dettävät suolat tavallisesti suolan muodostukseen käytettyjen orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: mineraalihapot, kuten rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, halogeenivety-hapot (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo); orgaani-25 set hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, alifaatti-set tai aromaattiset sulfonihapot, maleiinihappo, man-telihappot jne. Suolan muodostus voi tapahtua myös sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaava I käsittää seuraavat kaksi alaryhmää; 30 a) Alkyyli- tai aryylikarbinolit, joilla on kaava 7001 7 3

H OH

/T>

X Y

edullisesti ne, joilla on kaava 1Q

H OH

H, f I V

x Y

2 joissa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ra-seenisessa muodossa ja enantiomeerien muodossa, sekä 2Q mahdollisesti happoadditiosuolojen muodossa, ja b) alakohdassa a) mainittujen karbinolien esterit ja eetterit, ts. yhdisteet, joilla on kaava H 7

r 0R

25 r 2

^ H

1-2

x Y

30 2 7

jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R

on alempi alkyyli tai mahdollisesti halogeenilla substi-tuoitu alempi alkanoyyli, raseemisessa muodossa ja enantiomeerien muodossa sekä mahdollisesti happoadditiosuolojen 35 muodossa.

Edullisia kaavan I-ii mukaisia yhdisteitä ovat ne, 2 4 7001 7 joissa R on haarautunut alempi alkyyli, X on fluori tai kloori ja Y on vety, fluori tai kloori, jolloin X ja Y ovat orto- ja/tai para-asemassa, tämä vallitsevasti niiden neuroleptisen vaikutuksen takia. Erityisen edul- 5 lisiä kaavan i-ii mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa

2 2 R on tert.-butyyli, X on o-kloori ja Y on p-kloori tai R

on tert.-butyyli, X on p-trifluorimetyyli ja Y on vety.

Kaavan 1-2 mukaiset yhdisteet ovat vallitsevasti kipua lievittävän vaikutuksensa ansiosta edullisia. Näis- 10 tä ovat erityisen edullisia ne, joissa 7 a) X ja Y ovat vety, OR on samoin kuin 9a-vety 2 suuntautunut asetoksi ja R on n-butyyli tai 7 b) X ja Y ovat vety, OR on samoin kuin 9a-vety 2 suuntautunut trifluoriasetoksi ja R on tert.-butyyli tai 2 15 c) X on o-kloori, R on samoin kuin 9a-vety suuntau tunut fenyyli ja OR^ on asetoksi.

Keksinnön mukaisia fenyylikinolitsidiinejä, joilla 1 2 on kaava I, jossa X, Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa siten, että 20 a) saatetaan ketoni, jolla on yleinen kaava

H

H f

X Y

jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 30 metalliorgaanisen, tähteen R tuottavan yhdisteen kanssa, ja mahdollisesti erotetaan saatu diastereomeerien seos, tai b) liitetään yhdisteen, jolla on yleinen kaava 5 7001 7 H „2

" τ ····.-' R

r^yCO

5 « Cv sev

X Y

2 jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja katkoviivalla esitetty sidos on kaksoissidos, 1,2- tai 2,3-• 1 2 10 asemassa, - tai <-· -kaksoissidokseen vettä saattamalla yhdiste reagoimaan jonkun hydratointiaineen kanssa, ja haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkoksi tai mahdollisesti halogeenilla substituoitu alempi alkanoyylioksi, saatetaan vaiheesta 15 a) tai b) saatu kaavan I mukainen karbinoli, jossa R"*" on OH, reagoimaan eetteröimis- tai esteroimisaineen kanssa, ja c) haluttaessa saatu rasemaatti mahdollisesti pilkotaan, ja e) haluttaessa saatu emäs mahdollisesti muutetaan 20 happoadditiosuoloiksi.

Kaikki edellä esitetyissä menetelmämuunnoksissa a)-e) mainitut reaktiot voidaan saattaa tapahtumaan sinänsä tunnetuin menetelmin.

Kaavan II mukaisen ketonin muuttamiseksi tertiääri- 25 seksi karbinoliksi 1-1 menetelmämuunnoksen a) mukaisesti 2 voidaan käyttää tavallisia, tähteen R luovuttavia me- talliorgaanisia yhdisteitä, kuten vastaavia Grignard-yh- 2 2 2 disteitä R Mg-halogeenia, R -litium-yhdisteitä tai R -li- tium-kupari-yhdisteitä.

30 Karbinolin muodostamisen yhteydessä ketonista II

syntyy kolmas asymmetriakeskus (2-asemaan). Uusi mukaan- 2 tuleva substituentti R voi tällöin sijoittua 9a-vetyato-miin nähden cis- ja/tai trans-asemaan. Siten saadaan esim. myöhemmin esitettävässä esimerkissä 3 kuvatussa raseemisen 35 ketonin II reaktiossa kaksi diastereomeeristä tuotetta 1-1 (kumpikin rasemaattina), kun taas myöhemmin esitettävässä e 700Π esimerkissä 1 kuvatussa raseemisen ketonin II reaktiossa saadaan kummastakin teoreettisesti mahdollisesta diaste- reomeerisestä rasemaatista 1-1 käytännöllisesti vain yh- 2 ta rasemaattia ja sitä, jossa R on trans-asemssa 9a-ve-5 tyatomiin nähden, kuten tämä ilmaistaan kaavalla I-ii.

Saadut diastereomeerien seokset samoin kuin myös saadut rasemaatit voidaan erottaa tai lohkaista sinänsä tunnetuin menetelmin.

Veden liittämiseksi kaavan II mukaisten yhdistei-1 2 10 den Δ - tai Δ -kaksoissidokseen menetelmämuunnoksen b) mukaisesti voidaan hydratoimisaineena käyttää esimerkiksi vesipitoista rikkihappoa.

Eettereiden ja estereiden 1-2 valmistamiseksi voidaan sinänsä tunnetulla tavalla karbinoli 1-1, esimerkik-15 si saattamalla se reagoimaan happoanhydridin (R7CO) 0 kanssa pyridiinin läsnäollessa tai isopropenyyliesterin 7 CH=C-(CH^)O-COR kanssa p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa esteröidä tai saattamalla se reagoimaan alemman alkyylihalogenidin kanssa (emäksinen eetteröinti) tai 7 20 R OH/rikkihappo-seoksen kanssa (hapan eetteröinti) eet-teröidä.

Seuraavassa välituotteiksi tai lähtöaineiksi mainittuja yhdisteitä voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten voi-25 daan esim. menetelmämuunnoksessa a) lähtöaineena käytettyjä ketoneja II saada sinänsä tunnetulla tavalla dekarbok-syloimalla >-ketoestereitä, joilla on yleinen kaava IV ja joilla on tässä kaavassa esitetty suhteellinen konfiguraatio asemiin 1, 7 ja 9a nähden, 30 COORa

/MA

H v | f

IV

35 x * ^ 70017 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ra on alempi alkyyli, (vrt. esim. esimerkki Ib).

^ -ketoestereitä IV voidaan puolestaan saada vastaavista tyydyttämättömistä ^-ketoestereistä/ joilla on 5 yleinen kaava COORa rVy 10 r^v

I ^ >. v X^Y

jossa X, Y ja Ra tarkoittavat samaa kuin edellä, sinänsä 15 tunnetulla tavalla hydraamalla (vrt. esim. esimerkki le).

Estereitä V voidaan saada vastaavista fenyylissä mahdollisesti substituoiduista 5-fenyyli-2-piperidoneis-ta sinänsä tunnetuin menetelmin (vrt. esim. esimerkki Id) .

20 Yhdisteitä III saadaan esimerkissä 7 kuvatulla me netelmällä tai analogisesti sen kanssa.

Kaavan I mukaisilla fenyylikinolitsidiineilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat neuroleptisesti, keskushermostoa tyynnyttävästä, rau-25 hoittavasti, oksennusta vastustavasti ja/tai kipua lievittävästä ja niitä voidaan siten käyttää antipsykootti-sina aineina tai oksennuksen vastaläkkeeinä tai kipua lievittävinä aineina torjuttaessa psykooseja ja neurooseja tai pahoinvointia tai kipua.

30 Näiden yhdisteiden neuroleptiset ominaisuudet mää ritettiin numerollisesti seuraavassa kuvatuilla testeillä: "Pole Climbing11-testi (rotta)

Kokeen suorittamiseen käytettiin annosta varten 35 10 rotan ryhmää, jotka oli harjoitettu siihen, että ne hyppäämällä pystysuoraan eristettyyn tankoon koehäkissä välittömästi äänimerkin jälkeen (välillinen ärsyke) vält- 8 70017 tävät pöhjaristikon kautta laukaistun sähköshokin (välitön ärsyke). Välillisen reaktion esto 50 %:ssa eläimistä 6 tunnin tarkkailuaikana määritetään parametrilla ED 50 BCR ja välittömän reaktion esto parametrillä ED 10 BUR.

5 Spiroperidoli-sitomistesti (in vitro)

In vitro-kokeissa käytettiin vasikan aivojuoviota reseptorina (kirj: Creese et ai., Life Sei. 17, (1975) 993) ja inkuboitiin analogisesti Fields'in et ai., Brain Research 136, (1977) 573 kuvaamien menetelmien mukaisesti 3 10 ( H) spiroperidolin kanssa. Tietokoneohjelmalla määritet tiin neljässä eri väkevyydessä kolminkertaisena suorituksena IC 50, joka ilmaisee testiaineen pitoisuuden, jos- 3 sa tapahtuu ( H)-spiroperidolin spesifisen sidoksen 50-%: nen irroittuminen reseptoriin.

15 Seuraavaan taulukkoon A on koottu muutamia koetulok sia.

Taulukko A

Yhdiste "Pole-Clirribing” Spiroperidol- ECR BUR__sitominen_ 20 ED50i.p,En10i.p. IC50 (nano- (mg/kg) mgAg) molaarinen) ras.-(9a β H)-2 <?C-tert. -butyyli-7 β-(2,4-dikloori-fenyyli)oktahydro-2H-kino- litsin-2-oli *HC1 6,4 5,4 79 25 (-)-(2S,7R,9aR)-2-tert.- butyyli-7-(2,4-dikloori-fenyyli)oktahydro-2H-kino- litsin-2-oli *HCl 4,7 3,8 41 (-)-2-tert.-butyyli-7-(2-kloorifenyyli)oktahydro- 2H-kinolitsin-2-oli 'HCl 2,4 1,3 26 ras . - (9a pH)-2 c<-tert.-bu-tyyli-7 fo-(2-kloorifenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2- oli -HCl 10 12 48 ras. - (9a/5 H) -2 d~tert. -butyyli-7 p- (2—fluorifenyyli)-. oktahydro-2H-kinolitsin-2- oli -HCl 12 3,0 127 9 7001 7

Yhdisteiden kipua lievittävät ominaisuudet määritettiin numerollisesta seuraavassa kuvatuilla testeillä: Vääntötesti (hiiri)

Kokeiden suorittamiseen käytettiin 8 urospuolista 5 hiirtä (20-22 g) annosta varten. 60 minuuttia testiaineen suun kautta antamisen jälkeen ruiskutettiin eläimiin 10 ml/kg testiliuosta vatsaontelonsisäisesti. 5 minuutin latenssivaiheen jälkeen merkittiin niiden eläinten lukumäärä muistiin, joissa 5 minuutin aikana ei ollut tapahtu-X0 nut enempää kuin yksi luonteenomainen vääntymisoire (kehon kouristusojennusliike). ED 50 ilmoittaa annoksen, jolla 50 %:lla eläimistä ei ole enempää kuin yksi vääntyminen. Kuumennuslevytesti (hiiri)

Annosta varten käytettiin 8 hiirtä (20-22 g).

X5 Eläimet pantiin 60 minuutin kuluttua testiaineen suun kautta antamisesta kuumennetulle metallilevylle, jonka lämpötila oli 60 — 0,5°C.

Käsittelemättömät hiiret alkoivat vähintään 10 sekunnissa nuolla jalkojaan. ED 50 määritellään annokseksi, 20 jolla 50 % eläimistä alkaa jalkojen nuolemisen vasta yli 10 sekunnin latenssivaiheen jälkeen.

Seuraavaan taulukkoon B on koottu joitakin koetuloksia :

Taulukko B

25 Yhdiste I Vääntyminen 60') Kuumennuslevy ED™ p.o. ! 60' ED™ o .o.

DU I DU

.____mg/kg_| mg/kg___ (+)-2-butyylioktahydro-7-fenyyli- 2H-kinolitsin-2-yyliasetaatti·HC1 0,19 J 2,6 30 ras.-(9a^H)-2^-n-butyyli-7/^- f eny y 1 ioktahydro-2H-kinolitsin- 2-yyliasetaatti’HCl 0,75 25 ras.- (9a ^H) -2o(- tert.-butyyli- | 7 /Ö-fenyylioktahydro-2H-kino-litsin-2-yylitrifluoriase- taatti*HCl 8,7 36 35 ras.-9(3a/JH)~2ac.-fenyyli-7£- 2,8 12 (m-metoksifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-yylipropio-naatti'HCl 10 7001 7

Taulukko B (jatkoa) Vääntymisen, Ruumennuslevy ~ 60' 60' ^50 p‘°‘ ED p.o.

Yhdi s t e ________________mg/kg___mg/kg _ ras-(9a/?>H) -2/?>-fenyyli-7/Ώ -(o-kloorifenyyli)oktahvdro- 2H-kinolitsin-2-yyliasetaat- ' 5 ti * HCl ’ 116 284 (+)-2-tert.-butyyli-7-(2-kloori- j

fenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin- I

2-yyliasetaatti*HCl 28 20 (-)-2-tert.-butyyli-7-(2-kloori-fenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-10 2-yyliasetaatti · HCl >30 ras.-Oa/β H) -2 ry[ -tert. -butyyli-7/? - (2-fluorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-yyliasetaatti‘HCl , 57 (-)-2-tert.-butyyli-7-(2-kloori-fenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin- , 2-oli-HCl >10 15 ras.-(9a^ H)-2 -tert.-butyyli-7/5 -(2-fluorifenyyli)oktahydro- 2H-kinolitsin-2-oli‘HCl 57 - ras.-(9a/3 H) -2 fr, -metoksi-2-fenyy- li-7/3- (2-kloorifenyyli)okta- hydro-2H-kinolitsiini*HCl 9,7 >55 ^ ras.-(9a/*J H) -2 β -etoksi-2-fenyyli- 7 /3-fenyylioktahydro--2H--kinolit- siini-HCl 1,9 100

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää rasemaattien tai enantiomeerien muodossa, sekä vapai-25 den emästen että happoadditiosuolojen muodossa lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa suun kautta esim. tablettien, lakkatablettien, rakeiden, kova- tai pehmeä-gelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspen-30 sioiden muodossa. Antaminen voi tapahtua kuitenkin myös peräsuolen kautta, esim. peräpuikkojen muodossa, paikallisesti tai ihon kautta, esim. salvojen, voiteiden, hyytelöiden tai liuosten muodossa tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, esim. injektioliuosten muodossa.

35 Tablettien, lakkatablettien, rakeiden ja kovagela- tiinikapseleiden valmistamiseksi voidaan kaavan I mukai- 11 7001 7 set yhdisteet sekoittaa farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden kanssa. Tällaisina täyteaineina voidaan esim. tabletteja, rakeita ja kovagelatiinikapseleita varten käyttää laktoosia, 5 maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, stea-riinihappoa tai sen suoloja jne. Pehmeitä gelatiini-kapseleita varten sopivat täyteaineiksi esim. kasvi-öljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevat poly-olit jne; vaikutusaineen kulloisenkin laadun mukaan eivät 10 täyteaineet kuitenkaan ole ylipäänsä tarpeen pehmeägela-tiinikapseleissa. Liuosten ja siirappien valmistukseen sopivat täyteaineiksi esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi jne. Injektioliuoksia varten sopivat täyteaineiksi esim. vesi, alkoholit, polyolit, gly-X5 seriini, kasviöljy jne. Peräpuikkoja, paikallisia tai ihon kautta käytettäviä muotoja varten sopivat täyteaineiksi esim. luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai juoksevat polyolit jne.

Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää 20 vielä säilöntäaineita, liuotusvälitysaineita, stabiloimis-aineita, silloitusaineita, emulgoimisaineita, makeuttimia, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällystysaineita tai hapettumisen estoaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita 25 terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Mainituilla farmaseuttisilla valmisteilla voi annostus olla välillä noin 0,5-100 mg. Suun kautta annettaessa tulevat kysymykseen vaikutusainemäärät välillä noin 0,05 mg/kg - noin 10 mg/kg päivässä ja ruoansulatuskana-30 van ulkopuolisesti annettaessa noin 0,01 mg/kg - 1 mg/kg päivässä.

Esimerkki 1 a) Tert.-butyylilitiumin -75°C:seen jäähdytettyyn liuokseen pentaanissa (100 ml; 1,2 molaarinen) lisätään 35 tiputtaen argonatmosfäärissä voimakkaasti sekoittaen 22,2 g 12 7 0 01 7 ras- (9a/3H) -7/N- (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia liuotettuna 300 ml:aan absoluuttista tetrahydrofu-raania. Seoksen annetaan sen jälkeen seistä vielä 30 minuuttia -75°C:ssa ja käsitellään sitten seuraavasti: li-5 säämällä 100 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta seos hydrolysoidaan ja jaetaan sitten etyyliasetaatin ja veden kesken. Vielä yhden uuttamisen jälkeen etyyliasetaatilla kuivataan koko orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksestä voidaan lopputuote (ras-10 (9ay^I) -2^-tert-butyyli-7/3- (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H- kinolitsin-2-oli) kiteyttää HCl-suolana 1400 ml;sta etyyliasetaattia johtamalla reaktioseokseen kaasumaista kloorivetyä: saalis 20,4 g (71 %). Sp. 276-278°C. Vaihtoehtona tälle puhdistusmenetelmälle voidaan jäännös kromato-15 grafoida piihappogeelillä eetteri-heksaanin = 1:1 kanssa.

Kun ras- (9a/3H) -7(o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-onin asemesta reaktioon käytetään ekvimolaa-risia määriä vastaavasti substituoituja ketoneja, voidaan saada seuraavat tert.-butyylikarbinolit: 20 Taulukko 1 ras- (9a/Mi) -2^-tert-butyyli-7?>- (R ) oktahydro-2H-kinolitsin-2-oli: __sp. °c R = fenyyli HCl-suola 230 (hajoaa) cl 25 p-kloorifenyyli " 286-288 2,4-dikloorifenyyli HCl-suola 270-272 2,6-dikloorifenyyli " 262-263 p-trifluorimetyylifenyyli " 285-286 o-fluorifenyyli 293 30

Kun tert.-butyylilittmin asemesta saatetaan ekvi-molaarit määrät analogisia alkyyli- tai aryylilitium-reagensseja reagoimaan vastaavien ketonien kanssa, saadaan seuraavat karbinolit: 13 7001 7

Taulukko 2 ras- (9a^A H) — (^9-7/^-(R) oktahydro-2H-kinolitsin-2-oli: ___________________Sp. °C_______ 5 Η^= 2-sek. -butyyli R =2,4-dikloo- HCl-suola 244-246 rifenyyli 2cc-n-butyyli 227-230 2^-iso-propyyli -"- 201-205 2 ^ +/3) -metyyli -"- -"- 149-151 10 2^-n-butyyli fenyyli emäs 100-102 2K-fenyyli o-kloori- HCl-suola 266-267 2/3-fenyyli fenyyli 175° amorf.

2λ--fenyyli m^toksife- emäs 122-124 2c< -fenyyli fenyyli -"- 156-153 15 2/3-fenyyli -"- 99-102 2°(-m-metoksifenyyli (CDC13) :3,77 (s) 2j0-m-metoksifenyyli ^I-NMR (CDC13) :3,82 (s) 2<x--p -kloorifenyyli HCl-suola 249-250 2o<-ni-trifluorirrtetyyli- p-kloorife-20 fenyyli nyyli eras 119-123 2/5-m-tr if luori- 122-124 metyylifenyyli b) Lähtöaineena käytettyä ras-(9a/A H) - (o-kloori-25 fenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia voidaan saada seuraavasti: 76,2 g metyyli-ras- (lo<f H, 9a//^H)-7 - (o-kloori- fenyyli)oktahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaat-tia liuotetaan 1,2 Iraan 6N kloorivetyhappoa ja keitetään 30 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan senjälkeen jäihin ja säädetään väkevällä NaOH: 11a alkaliseksi. Uuttamalla 3 x 500 ml:11a metyleeniklo-ridia ja haihduttamalla magnesiumsulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi saadaan 68 g raakatuotetta, Eetteri/hek-35 saanista voidaan kiteyttää 50,4 g ras- (9a/? H) -7 β-(o-kloo- 14 7001 7 rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia. Sp. 80-82°C (81 %) .

Kun metyyli-ras- (lo< H, 9a/?)H-7 /?- (o-kloorifenyyli) -oktahydro-2-okso-2H-k±nolitsiini-l-karboksylaatin asemes-5 ta dekarboksyloidaan ekvimolaarit määrät vastaavasti subs-tituoituja ^-ketoestereitä saadaan seuraavat tuotteet:

Taulukko 3 ras-(9a H)-7 (R^)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni:

10 Sp. °C

R = fenyyli 71-72 a p-kloorifenyyli 80-82 p-trifluorimetyvlifenyyli 103-104 o-metyylifenyyli IR(kalvo) 1726 cm ^ 15 m- iaetoksifenyyli IR (kalvo) 1726 cm 2,4-dikloorifenyyli 116-117 2,β-dikloorifenyyli 116,118 o-fluorifenyyli 74-76 2Q c) Kappaleessa lb) lähtöaineena käytettyä okta- hydrokarboksyiaattia voidaan puolestaan saada vastaavasta heksahydrokarboksylaatista seuraavasti: 180 g metyyli-ras-7-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaattia sus-25 pendoidaan 3,6 l:aan monoglyymiä (dimetoksietaania), seos jäähdytetään -30°C:seen ja siihen lisätään sekoittaen 1,33 1 DIBAH (di-isobutyylialuminiumhydridiä, 20-%:nen liuos to-lueenissa). Senjälkeen seosta sekoitetaan 1 tunti -20 - -30°C: ssa ja hydrolysoidaan sitten tässä lämpötilassa 1,72 1: 30 Ha 2N NaOH:a. Valmiiksikäsittelyä varten jaetaan seos 25 l:n vettä ja 20 l:n kloroformia kesken; orgaanista faasia pestään vielä 2x5 litralla vettä, se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan: 185,2 g raakatuo-tetta. Eetteri/heksaanista voidaan kiteyttää 109 g tuo-35 tetta. Kromatografoimalla emäliuos 1 kg:11a piihappogeeliä 15 7001 7 etyyliasetaattia käyttäen saadaan vielä 37 g tuotetta. Metyyli-ras- (lr^ H, 9a^ H) -7/ft - (o-kloorifenyyli)oktahyöro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin kokonaissaalis on 136 g (81 %), s?. 122-124°C.

5 Kun metyyli-ras-7-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7,8,9- heksahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin asemesta pelkistetään ekvimolaarit määrät vastaavasti subs-tituoituja edukteja DIBAH:lla, päästään seuraaviin yhdisteisiin : 10

Taulukko 4

Metyyli-ras- (10^ H, 9a^ H) -7/9 - (Ra) oktahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatti

Sp. °C_____ 15 R = fenyyli 114-116 p-kloorifenyyli 102-105 p-trifluorimetyylitenyyli 108-111 o-metyvlifenyyli 94-98 m-metoksifenyyli IR(kalvo): 1752,1723,1660 cm ^ 20 2,4-dikloorifenyyli 116-118 2,6-dikloorifenyyli 130-131 o-fluorifenyyli 109-110 d) Kappaleessa le) lähtöaineena käytettyä heksa-25 hydrokarboksylaattia voidaan puolestaan saada seuraavasti: 150 g 5-(o-kloorifenyyli)-2-piperidonia liuotetaan 2 Iraan metyleenikloridia ja lisätään tiputtaen ja sekoittaen 60 minuutin aikana 410 g:aan trietyylioksoniumtet-rafluoriboraattia ("Meerweinsalz") 1 l:ssa metyleeniklo-30 ridia huoneen lämpötilassa. Senjälkeen seosta keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja seoksen annetaan seistä vielä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään sitten tiputtaen 372 g kaliumkarbonaattia 370 mlrssa vettä, jolloin sekoitetaan voimakkaasti.

35 Seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, 16 7001 7 metyleenikloridifaasi dekantoidaan sen jälkeen ja jäännös uutetaan 2 x 500 ml:11a metyleenikloridia. Kaliumkarbonaatilla kuivattu metyleenikloridifaasi haihdutetaan öl-jymäiseksi, osittain kiteiseksi jäännökseksi, jota keitetään 5 sitten 1 l:ssa heksaania ja suodatetaan kuumana. Suodok-sesta saadaan heksaanin haihduttamisen jälkeen 151,4 g öljymäistä laktiimieetteriä: 3-(o-kloorifenyyli)-6-etok-si-2,3,4,5-tetrahydropyridiiniä, (IR(kalvo): 1684 cm ^) .

Laktiimieetteri (151,4 g) liuotetaan 1,5 Iraan meta-10 nolia, liuokseen lisätään 1,3 g vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa ja lisätään 60 minuutin aikana 85 g 3-okso-5-penteeni-happoraetyyliesteriä (Nazarov-reagenssia) . 20 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa poistetaan helposti haihtuvat osat tyhjössä, jäännös kootaan senjälkeen metyleeniklo-15 ridiin ja pestään yhteensä 500 ml :11a natriumkarbonaatti-liuosta. Magnesiumsulfaatilla kuivattu metyleenikloridifaasi haihdutetaan uudelleen ja jäännös kiteytetään etik-kaesteri/eetteristä = 4:1 (800 ml). Saadaan 123,7 g (54 %) metyyli-ras-7-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-20 okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaattia. Sp. 145-147°C.

Kun 5-(o-kloorifenyyli)-2-piperidonin asemesta käytetään ekvimolaareja määriä vastaavasti substituoitu-ja piperidoneja, saadaan seuraavat yhdisteet: 25 Taulukko 5

Metyyli-ras-7-(R )-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatti: .................. .................................... ...... Sp. °C_ R^ = fenyyli 148-149 30 p-kloorifenyyli 185-187 p-trifluorimetyylifenvyli 144-145 o--metyylif envyli 183-184 m-metoksifenyyli 133-134 2,4-dikloori:7enyyli 153-155 35 2,6-dikloorifenyyli 159-162 o~fluorifenyyli 165-167 17 7001 7

Esimerkki 2

Liuos, jossa on 12,2 g ras- {9ap>H)-2<*-tert-butyy- li-7/*- (2,4-dikloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-olia 80 mlrssa metanolia, sekoitetaan liuoksen kanssa, 5 jossa on 13,3 g (+)-2,2'-(1,1’-binaftyyli)fosforihappoa 250 mlrssa metanolia ja 250 mlrssa metyleenikloridia. Saostunut hyytelö saatetaan 1,2 lrlla kuumaa metanolia liuokseen, joka haihdutetaan sen jälkeen 500 ml ran tilavuuteen, minkä jälkeen 0°C:ssa saostuu (+)-fosfaattia: 10 8,7 g (72,5 %), sp. 288-290°C. (+)-fosfaatista voidaan (+)-emäs /Ί[ + )(2R,7S,9aS)-2-tert-butyyli-7-(2,4-dikloori-fenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-oli)_/ (4,2 g) vapauttaa ammoniakilla, joka emäs 50 ml:aan etanolia liuotettuna ja sekoitettuan 2,5 ml:n kanssa 5N kloorivetyä eta-15 nolissa antaa 0°C:ssa 4,0 g (+)-HCl-suolaa: sp. 275-276°C /*-_7D = +23,1° (c = 1 % metanolissa) .

Emäliuos (+)-fosfaatin kiteytyksestä tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatti /eetterillä = 1:1. Orgaaninen faasi pestään vedellä 20 neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan: 7,7 g. Tämä emäs saatetaan liuokseen 50 ml:11a metanolia ja liuokseen lisätään 7,33 g (-)-2,2'-(1,1'-binaf tyyli) fosforihappoa 200 mlrssa metanolia ja 200 mlrssa metyleenikloridia. Sitten haihdutetaan seos 250 ml:aan, 25 siihen lisätään 250 ml asetonia ja seos jäähdytetään 0°C:seen. Tällöin saostuu 8,2 g (-)-fosfaattia: sp. 279-281°C. Siitä ammoniakilla vapautettu emäs /.(-) (2S, 7R,9aR)-2-tert.-butyyli-7-(2,4-dikloorifenyyli)oktahyd-ro-2H-kinolitsin-2-oli7 (4,2 g) liuotetaan 50 ml:aan 30 etanolia ja seokseen lisätään 2,5 ml 5N kloorivetyä etanolissa. 0°C:ssa kiteytyy 4,1 g (-)-HCl-suola: sp. 275-276°C, /^/D = -23,1° (c = 1 % metanolissa).

Samalla tavalla voidaan seuraavat enantiomeerit eristää pilkkomalla vastaava rasemaatti: 35 (+)-2-tert.-butyyli-7-(2-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kino-

litsin-2-oli-HCl-suola, sp. 294-295°C, /*/D = +29,7°C

18 7001 7 (C = 1 %, metanolissa).

(-) -2-tert.-butyyli-7- (2-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-oli-HCl-suola, sp. 293-295°C, /o/y'p = -29,9° (C = 1 %, metanolissa).

5 (+)-2-butyylioktahydro-7-fenyyli-2H-kinolitsin-2-oli; emäs, sp. 99-101°C.

(-)-2-butyylioktahydro-7-fenyyli-2H-kinolitsin-2-oli; emäs, sp. 99-101°C.

Esimerkki 3 10 0,54 g:sta magnesium-lastuja 5 ml:ssa vedetöntä eetteriä ja 5 g:sta m-bromibentsotrifluoridia 10 mlrssa eetteriä valmistetaan ensin Grignard-reagenssi keittämällä 2 tuntia palautusjäähdyttäen. 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon lisätään senjälkeen 2,64 g ras-(9a/?H)-15 7^-(p-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia (saa tu esimerkin Ib mukaisesti) 25 ml:ssa vedetöntä eetteriä pisaroittain ja sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä. Hydrolyysiä varten lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja reaktiotuote 20 uutetaan metyleenikloridilla. Kyllästetyllä natrium- kloridiliuoksella pesty orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan: saalis 4,60 g. Tämä jäännös antaa kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä etyyliasetaatti/metanolia käyttäen 2 diastereomeeri-25 tuotetta: 1,4 g ras-(9a/^H)-2<r^-(m-trifluorimetyylifenyyli)-7/y5’-(p-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-olia, sp. 119-123°C (34 %) 1,2 g ras- (9a/^H)-2 /£>- (m-trif luorimetyyli-fenyyli) -7 pS~ (p-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2--30 olia, sp. 122-124°C (29 %).

Kun käytetään ekvimolaarisia määriä analogisia alk-yyli- tai aryylilitiumreagensseja, saadaan esimerkissä la, taulukossa 2 esitetyt yhdisteet.

19 7001 7

Esimerkki 4 20,0 g ras- (9a/% H)-2a(-tert.-butyyli-7^-(o-kloori-fenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-olia (saatu esimerkin la mukaisesti) liuotetaan 130 ml:aan isopropenyyliasetaat-5 tia ja lisätään 11,7 g vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa. Sen jälkeen keitetään 1 tunti sekoittaen ja palautusjäähdyttäen (argon). Reaktioliuoksen jäähdyttämisen jälkeen lisätään vielä 20 ml eetteriä. Liuoksen annetaan seistä 2 tuntia ja saostunut tuotteen p-tolueenisulfonaatti 10 suodatetaan erilleen ja kuivataan: 22,5 g. p-tolueeni- sulfonaatista voidaan emäs (ras- {9a.fi H) -2*( -tert-butyyli-7/>-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-yyli-asetaatti) vapauttaa natriumbikarbonaattiliuoksella: 15,0 g (70 %). HCl-suola, sp. 241-242°C.

15 Kun ekvimolaariset määrät esimerkissä la esitetyistä alkyylikarbinoleista saatetaan reagoimaan, saadaan taulukossa 6 esitetyt asetaatit:

Taulukko 6 2Q ras- (9aH) -2 'X- (R^) -7/8- (Ra) oktahydro-2H-kinolit- sin-2-yyliasetaatti:

Sp. C

R, = tert.—butyyli R = fenyyli HCl-suola 247-248 D cl ff tert. -butyyli p-kloorifenyyli 244-246 25 tert.-butyyli 2,4-dikloorifenyyli " 246-247 n-butyyli fenyyli " 248-250 tert.-butyyli ο-fenyyli " 24 5-246 (+)-(2-butyylioktahydro-7-fenyyli-2H-kinolitsin-2-yyli-30 asetaatti). HCl, 242-243°C.

(-)-(2-butyylioktahydro-7-fenyyli-2H-kinolitsin-2-yyli-asetaatti). HCl, 242-243°C.

(+)-2-tert^butyyli-7-(2-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-yyliasetaatti-HCl-suola, sp. 226-227°C, 35 = 24,(c = 1 %, metanolissa) .

20 7001 7 (-)-2-tert.-butyyli-7-(2-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2-yyliasetaatti*HCl-suola/ sp. 228-229°C, - -24,3° (c = 1 %, metanolissa).

Esimerkki 5 5 5,0 g ras-(9a/2!H)-2 o,v-tert.-'butyyli-7/3§ - (o-kloori- fenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-olia liuotetaan 20 ml:aan pyridiiniä ja seokseen lisätään 15 minuutin aikana tiputtaen 20 ml trifluoriasetanhydridiä huoneen lämpötilassa. 22 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa liuos haihdutetaan 1Q tyhjössä, jäännös liuotetaan 50 ml:aan tolueenia ja haihdutetaan uudelleen. Senjälkeen öljymäinen jäännös kromato-grafoidaan 100 g:11a piihappogeeliä etikkaesterin kanssa. Eluaatti antaa 5,4 g (83,5 %) tuote-emästä (ras-(9a^ H)-2 Ά - tertw-butyyli-7 - (o-kloorif enyyli) oktahydro-2H-kino-15 litsin-2-yylitrifluoriasetaattia). HCl-suola, sp. 172-173UC.

Kun ekvimolaariset määrät esimerkeissä la ja 3 esitetyistä alkyyli- ja aryylikarbinoleista saatetaan reagoimaan, voidaan saada taulukossa 7 esitetyt trifluori-20 asetaatit:

Taulukko 7 ras- (9a,Ä H) - (R, ) - 7 /^-(1¾ ) oktahydro-2H-kinolitsin- * D cl 2-yylitrifluoriasetaatti: 25 ________________________________ ____ Sp_. °C__ = 2o/-tert-butyyli R& = fenyyli HCl-suola 170-172 2i>c-fenyyli fenyyli -"- 164-166

Kun trifluoriasetanhydridin asemesta saatetaan ek-30 vimolaariset määrät esimerkeissä la ja 3 esitettyjä alkyyli- tai aryylikarbinoleja reagoimaan analogisten kar-boksyylihappoanhydridien kanssa, päästään seuraaviin karbi-noliasylaatteihin: 2i 7001 7

Taulukko 8 ras-9a<e H) - (R^) -7/¾ - (R^) oktahydro-2H-kinolitsin-2-yyli-(R):

C Sp. °C

5 = 2o(.-fenyyli R&= o-kloorifenyyli C=asetaatti HClj^ 220-222 2/5-fenyyli -"- 218-220 2 4-fenyyli fenyyli propio- naatti -"- 242 243 10 2 ^-fenyyli m-metoksifenyyli -"- -"- 212-214 2/3-fenyyli -"- 233-235 -m-metok- sifenyyli fenyyli ·-"- 233-234 2/3—"- -"- oksa- ( ,_ laatti 120-122 15

Esimerkki 6 a) 3,0 q ras-( ^a/β H)-2/3-fenwli-7/3 - (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-olia (saatu esimerkin la) mukaisesti) liuotetaan 75 ml:aan metanolia ja seokseen lisätään 20 15 minuutin aikana 15 ml väkevää rikkihappoa (96 %:sta) ja keitetään sitten palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan väkevän NaOH:n ja jään seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Mag- 25 nesiumsulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi antaa haihduttamisen jälkeen 3,2 g raakatuotetta, joka kromatogra-foidaan 300 g:11a piihappogeeliä heksaani/eetterin kanssa: 1,7 g (54 %) ras- (9a /B H)-2 /?-metoksi-2-fenyyli-7/3 - (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsiinia. HCl-suola, sp. 258- _ 260°C.

30 ^

Kun ras-(9a^ H)-2 /9-fenyyl 1-7/-^- (o-kloorifenyyli) - oktahydro-2H-kinolitsin-2-olin asemesta saatetaan vastaavasti substituoituja aryylikarbinoleja reagoimaan C^-C^-alkoholien kanssa, saadaan seuraavat O-(C^-C^)-alkyyli- __ yhdisteet: 35 22 7 0 0 1 7

Taulukko 9 ras- (9a^ H) -2 β- (R^) -2-fenyyli-7y3 - (Ra) oktahydro- 2H-kinolitsiini :

_Sp. °C

5 R^ = metoksi Rg = fenyyli HCl-suola 277-279 etoksi fenyyli HCl-suola 254-255 b) 0,5 g ras- (9a/& H) -2o( -fenyyli-7 - (o-kloorife-nyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-olia (saatu esimerkin la) 10 mukaisesti) liuotetaan 5 ml:aan HMPA (heksametyylifosfori-happotriamidia) ja seokseen lisätään 0°C:ssa 0,1 g natrium-hydridiä (50-60 %:sta mineraaliöljyssä). Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia 0°C:ssa ja siihen lisätään sitten 0,2 ml metyyli-jodidia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 15 tuntia. Valmiiksikäsittelyä varten seos kaadetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan 2 x 50 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-faasi pestään lisäksi kolme kertaa 50 ml :11a vettä, kuivataan sen jälkeen magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kromatografia 50 g:11a piihappogeeliä heksaani/eetterin 20 kanssa antaa 0,2 g (38 %) ras- (9aj® H)-2 ^-metoksi-2-fenyy- k, li-7 /'' - (o-kloorif enyyli) oktahydro-2H-kinolitsiinia. HCl-suola, sp. 258-260°C.

Esimerkki 7 2,70 g (1:1)-seosta, jossa on ras-(9a ,*>H)-2-fenyyli-25 7 β-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2H-kinolitsii- nia ja ras-(9aβH)-2-fenyyli-77^-(o-kloorifenyyli)-1,4,6, 7,8,9-heksahydro-2H-kinolitsiinia, keitetään palautusjäähdyttäen 70 ml:n kanssa vettä ja 14 ml:n kanssa rikkihappoa (98 %:sta) 15 tuntia. Reaktioliuoksen jäähdyttä-30 misen jälkeen se kaadetaan kyllästettyyn kaliumkarbonaat-ti/vesiliuokseen, laimennetaan 200 ml:11a vettä ja uutetaan kolmasti kulloinkin 200 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote (2,35 g) kromatografoi-35 daan 100 g :11a piihappogeeliä käyttäen etyyliasetaattia 23 7001 7 eluenttina. Ensimmäisessä jakeessa saadaan talteen 1,55 g eduktiseosta; seuraavasta jakeesta voidaan saada 0,15 g (saalis 3,5 %) ras- (9a/?>H) -2oi-fenyyli-7/$-(o-kloorifenyyli) -oktahydro-2H-kinolitsin-2-olia. Sp. (HCl-suola); 265-275°C.

5 Lähtöaineena käytettyä kaksoissidosisomeeriseosta saadaan seuraavasti: 5,00 g ras- (9a/J>H) -2p>-fenyyli-7/i>- (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-olia (esimerkki la, taulukkos 2) liuotetaan 25 ml:aan pyridiiniä ja liuokseen lisätään 2,1 ml tionyylikloridia. 2 tunnin sekoittamisen 10 jälkeen huoneen lämpötilassa liuos haihdutetaan tyhjössä ja annetaan sen jälkeen kloroformin ja veden kesken. Magnesiumsulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan ja raaka tuote (3,90 g) suodatetaan etyyliasetaatin kanssa aluminiumoksidilla (200 g, aktiivisuus III). Tällä taval-15 la voidaan eluoida 2,75 g (1:1)-seosta, jossa on ras-(9a/)H)-2-fenyyli-7/‘l>- (o-kloorifenyyli) -3,4,7,8,9-heksahydro-2H-kinolitsiinia ja ras-(9a/MI)-2-fenyyli-7/3-(o-kloorifenyyli) - 1,4,6,7,8,9-heksahydro-2H-kinolitsiinia. NMRiCDCl^): 5,93 + 6,08 ppm (kulloinkin kaksi leveätä singlettia suhteessa 20 1:1, yhdessä 1 protoni).

Claims

24 7 0 0 1 7

1, Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten fenyylikinolitsidiinien valmistamiseksi, joilla on ylei-5 nen kaava r-W·’ H 9a| 2 2 10 '. 7 I R 'JL N

15. Y jossa X on vety, fluori, kloori, alempi alkoksi, alempi alkyyli tai trifluorimetyyli, Y on vety, fluori, kloori, alempi alkoksi tai alempi alkyyli, R on hydroksi, alempi 20 alkoksi tai mahdollisesti halogeenilla substituoitu alem- 2 pi alkanoyylioksi, R on alempi alkyyli tai mahdollisesti halogeenilla, alemmalla alkoksilla tai trifluorimetyyIillä substitutoitu fenyyli, rasemaatin tai enantiomeerien muodossa, sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen 25 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan ketoni, jolla on yleinen kaava .. rtr . P X Y 7001 7 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan me- 2 talliorgaanisen, tähteen R tuottavan yhdisteen kanssa, ja mahdollisesti erotetaan saatu diastereomeerien seos, tai b) liitetään yhdisteen, jolla on yleinen kaava 5 H H | ' X Y 15 2 jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja katkoviivalla esitetty sidos on kaksoissidos 1,2- tai 2,3-ase-massa, A- tai A -kaksoissidokseen vettä saattamalla yhdiste reagoimaan jonkun hydratointiaineen kanssa, ja halut-20 taessa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkoksi tai mahdollisesti halogeenilla substi- tuo.itu alempi alkanoyylioksi, saatetaan vaiheesta a) tai b) saatu kaavan I mukainen karbinoli, jossa R on OH, reagoimaan eetteröimis- tai esteröimisaineen kanssa, ja 25 c) haluttaessa saatu rasemaatti mahdollisesti pil kotaan, ja d) haluttaessa saatu emäs mahdollisesti muutetaan happoadditiosuoloiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis-30 teiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ί6 7001 7 H OH ..rti,, • gr'J " x Y 10 2 jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, rasemaatin tai enantiomeerien muodossa, sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substi-15 tuoituja lähtöyhdisteitä.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä yhdis- 2 teiden valmistamiseksi, joissa R on haarautunut alempi alkyyli, X on fluori tai kloori ja Y on vety, fluori tai kloori, jolloin X ja Y ovat orto- ja/tai para-asemassa, 20 tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substi-tuoituja lähtöyhdisteitä.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä yh- 2 disteen valmistamiseksi, jossa R on tert.-butyyli, X on o-kloori ja Y on p-kloori, tunnettu siitä, että 25 käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä yh- 2 disteen valmistamiseksi, jossa R on tert.-butyyli, X on p-trifluorimetyyli ja Y on vety, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä. 30

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yh disteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 7001 7 2 7 H 7 f OR ΓτΥη X Y 10 2 jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R^ on alempi alkyyli tai mahdollisesti halogeenilla substituoitu alempi alkanoyyli, rasemaatin tai enan-tiomeerien muodossa, sekä tällaisten yhdisteiden happoaddi-15 tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä yh- 7 disteen valmistamiseksi, jossa X 3a Y ovat vety, OR on 2 /*- suunnattu asetoksi ja R on n-butyyli, tunnet-20 t u siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä yh- 7 disteen valmistamiseksi, jossa X ja Y ovat vety, OR on 2 yS-suunnattu trifluoriasetoksi ja R on tert.-butyyli, 25 tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä yh- 7 disteen valmistamiseksi, jossa X on o-kloori, OR on /3- 2 suunnattu asetoksi ja R on fenyyli, tunnettu 30 siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä. 7001 7