DE68910340T2 - Indolo[3,2,1-de][1,4]-oxazino[2,3,4-ij][1,5]naphthyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen. - Google Patents
Indolo[3,2,1-de][1,4]-oxazino[2,3,4-ij][1,5]naphthyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Indolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino- [2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin-Derivate, deren Herstellungsverfahren und die so erhaltenen neuen Zwischenprodukte, deren Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen.
- Die FR-PS 2 383 182 beschreibt tetracyclische Produkte, die sich von Naphthyridin ableiten und sich von den Produkten der vorliegenden Anmeldung durch die Abwesenheit eines Ringes D unterscheiden.
- In dem europäischen Patent 0061768 und den Publikationen J.Org.Chem. 1984, 49, 2278-2279, und Chemical Abstracts 1972, 77, S.457, 48135 q, werden Zwischenprodukte des gleichen Strukturtyps, wie bestimmte der Zwischenprodukte der vorliegenden Anmeldung, beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I)
- worin R&sub1; und R&sub2;, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy- Trifluormethyl- oder Nitrorest bedeuten, und worin die Gruppe
- steht, wobei die Produkte der Formel (I) in sämtlichen ihrer möglichen racemischen oder optisch aktiven isomeren Formen vorliegen können, sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel (I) mit Mineral- oder organischen Säuren.
- In den Produkten der Formel (I) können das Wasserstoffatom in 13b-Stellung und das Wasserstoffatom in 13a-Stellung jeweils die eine oder andere der α- und β-Stellungen besetzen, was die Existenz von cis- und trans-Diastereomeren bestimmt. Ebenso kann der Hydroxyrest in 12-Stellung in der α- oder β-Form vorliegen.
- Bedeuten R&sub1; und R&sub2; einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste, jedoch können diese Substituenten auch einen n-Butyl-, Isobutyl oder n-Pentylrest bedeuten.
- Stellen R&sub1; und R&sub2; einen Alkoxyrest dar, handelt es sich vorzugsweise um einen Methoxy- oder Ethoxyrest, jedoch können sie auch einen linearen, sekundären oder tertiären Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyrest wiedergeben.
- Stehen R&sub1; und R&sub2; für ein Halogenatom, handelt es sich vorzugsweise um das Chloratom, jedoch können sie auch ein Fluor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
- Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Protokte der Formel (I) können z.B. die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkanmonosulfonsäuren, Wie der Methansulfonsäure, der Ethansulfonsäure, der Propansulfonsäure, den Alkandisulfonsäuren, wie der Methandisulfonsäure, der α,β-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren, wie der Benzolsulfonsäure, und den Aryldisulfonsäuren gebildet werden.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß R&sub1; oder R&sub2; für ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxyrest, ein Chloratom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe steht, und in sämtlichen ihrer möglichen racemischen oder optisch aktiven isomeren Formen vorliegen können, und die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Gruppe
- steht, in sämtlichen ihrer möglichen racemischen oder optisch aktiven isomeren Formen, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
- Die Erfindung betrifft vor allem:
- - [12RS-(12α,13a α,13b β)]-(±)-2,3,5,6,12,13-13a,13b- Octahydroindolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]- naphthyridin-12-ol,
- - [12RS-(12α,13a β,13b α)]-(±)-2,3,5,6,12,13-13a,13b- Octahydroindolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]- naphthyridin-12-ol,
- - (13a RS-trans)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-Octahydroindolo- [3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin,
- - (13a RS-cis)-(±)-2,3,5 6,13a,13b-Hexahydroindolo-[3,2,1-de]- [1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin-12-(13H)-on, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
- worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
- X-CH&sub2;-COOR
- worin X ein Halogenatom bedeutet, und R für einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, um zu einer Verbindung der Formel (III)
- zu gelangen, die man reduziert, um eine Verbindung der Formel (IV)
- zu erhalten, die man kondensiert
- - entweder mit Maleinsäureanhydrid, um zu einem Produkt der Formel (V)
- zu gelangen, welches man verestert, um ein Produkt der Formel (VA)
- zu erhalten, worin R&sub3; einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wiedergibt,
- - oder mit einem Säurechlorid der Formel (VI)
- worin R&sub3; wie vorstehend definiert ist, um zu einem Gemisch des Produkts der Formel (VA), wie vorstehend definiert, und des Produkts der Formel (VII)
- zu gelangen, die Produkte der Formel (VA) und (VII) cyclisiert, um ein Produkt der Formel (VIII)
- zu erhalten, auf welches man Phosphoroxychlorid reagieren läßt, um zu dem Produkt der Formel (IX&sub1;)
- zu gelangen, welches man entweder in das Perchlorat der Formel (IX&sub2;)
- überführt, daß man entweder die Verbindung der Formel (IX&sub2;) zu einer Verbindung der Formel (X) reduziert, worin die beiden Wasserstoffatome in den Positionen 13b und 13a in cis-Stellung vorliegen
- welche man in saurem Milieu cyclisiert, um zu einer Verbindung der Formel (IA&sub1;) entsprechend einem Produkt der Formel (I) worin
- für
- steht, und die beiden Wasserstoffatome in Position 13b und 13a in cis-Stellung vorliegen, zu gelangen,
- oder die Verbindung der Formel (IX&sub2;) in saurem Milieu zu einer Verbindung der Formel (XI)
- worin X- ein Anion ist, das der verwendeten Säure entstammt, cyclisiert und reduziert, um zu einer Verbindung der Formel (IA&sub2;),
- entsprechend einem Produkt der Formel (I), worin
- für
- steht, und die beiden Wasserstoffatome in Position 13b und 13a sich in trans- Stellung befinden, zu gelangen,
- - oder das Produkt der Formel (IX&sub1;) in saurem Milieu oder in basischem Milieu cyclisiert, um zu einem Produkt der Formel (XII)
- worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung zwischen den Ringen C und D oder zwischen den Ringen D und E angibt, zu gelangen, welches man reduziert, um ein Produkt der Formel (IA&sub2;), wie vorstehend definiert, zu erhalten, wobei die Verbindungen der Formel (IA&sub1;) und (IA&sub2;) gegebenenfalls zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (IB&sub1;) und (IB&sub2;) reduziert werden, welche die Verbindungen der Formel (I), worin
- für
- steht, darstellen, wobei die Verbindungen der Formeln (IB&sub1;) und (IB&sub2;) gewünschtenfalls dehydratisiert werden, um zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (IC&sub1;) und (IC&sub2;) zu gelangen, die die Verbindungen der Formel (I) darstellen, worin
- für
- steht, wobei die Verbindungen der Formeln (IC&sub1;) und (IC&sub2;) gewünschtenfalls zu entsprechenden Verbindungen der Formel (ID&sub1;) und (ID&sub2;) reduziert werden, die die Verbindungen der Formel (I) darstellen, worin
- für
- steht, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte der Formel (I) durch Umsetzung mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
- Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehende Verfahren wie folgt durchgeführt.
- - Die mit der Verbindung der Formel (II) reagierende Verbindung ist Ethylbromacetat, wobei die Umsetzung in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt wird.
- - Die Reduktion der Verbindung der Formel (III) in eine Verbindung der Formel (IV) erfolgt mit einem gemischten Hydrid, wie z.B. dem gemischten Lithium-aluminiumhydrid, Natriumaluminium-diethylhydrid, Bor-lithium-triethylhydrid.
- - Die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit Maleinsäureanhydrid oder mit der Verbindung der Formel (VI) erfolgt durch Phasentransfer. Als organische Phase verwendet man ein Lösungsmittel, wie Chloroform oder ein Benzol-Acetonitril- Gemisch. Man arbeitet in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, und eines Phasentransfermittels, insbesondere Brom oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
- - R&sub3; ist vorzugsweise ein Methylrest in der Verbindung der Formel (VA) und in der Verbindung der Formel (VI).
- - Die Veresterung der Verbindung der Formel (V) zu einer Verbindung der Formel (VA) erfolgt mit einem Ionenaustauscherharz in Methanol unter Rückfluß.
- - Die Cyclisierung der Verbindungen der Formeln (VA) und (VII) zu einer Verbindung der Formel (VIII) erfolgt in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
- - Das Perchlorat der Formel (IX&sub2;) wird durch Umsetzung von Perchlorsäure in wäßrigem Milieu erhalten.
- - Die Reduktion der Verbindung der Formel (IX&sub2;) zu einer Verbindung der Formel (X) erfolgt mit Natriumborhydrid.
- - Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (X) zu einer Verbindung der Formel (IA&sub1;) erfolgt in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure.
- - Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (IX&sub2;) zu einem Immoniumsalz der Formel (XI) erfolgt mit Chlorwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure.
- - Die Cyclisieriing der Verbindung der Formel (IX&sub1;) erfolgt entweder unter derartigen Bedingungen, wie die vorstehend beschriebenen, die zu der Verbindung der Formel (XI) führen, und in diesem Fall ist die Doppelbindung zwischen den Ringen C und D placiert, oder mit Hilfe einer Base, z.B. Ammoniak, in Gegenwart eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, und in diesem Fall ist die Doppelbindung zwischen den Ringen D und E placiert.
- - Die Reduktion der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) zu einer Verbindung der Formel (IA&sub2;) erfolgt mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Essigsäure.
- - Die Reduktion der Verbindungen der Formel (IA), worin
- für
- steht, zu Verbindungen der Formel (IB), worin
- für
- steht, wird mit einem Hydrid, insbesondsere einem gemischten Hydrid, wie z.B. dem gemischten Lithium-aluminiumhydrid, Natrium-aluminium- diethylhydrid, durchgeführt.
- - Das Dehydratationsmittel, welches verwendet wird, um, ausgehend von den Verbindungen der Formel (IB), worin
- für
- steht, zu den Verbindungen der Formel (IC), worin
- für
- steht, zu gelangen, ist eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure in katalytischer Menge.
- - Das Reduktionsmittel, dem die Verbindungen der Formel (IC) unterzogen werden, worin
- für
- steht, um zu den Verbindungen der Formel (ID) zu gelangen, worin
- für
- steht, ist Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium.
- - Die optisch aktiven Formen der Produkte der Formel (I) können durch Racematspaltung nach üblichen Methoden hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, sowie deren Additionssalze mit Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine sehr gute analgetische Aktivität auf.
- Sie besitzen auch interessante anti-depressive, nootrope (insbesondere der Amnesie entgegenwirkende), neuronal schützende, anti-anoxische und anti-ischämische Eigenschaften.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Verwendung in der Therapie, und die Erfindung betrifft auch als Arzneimittel die Produkte der vorstehenden Formel (I), wobei die Produkte dem Formel (I) in sämtlichen ihrer möglichen racemischen oder optisch aktiven isomeren Formen vorliegen können, sowie die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel (I).
- Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel
- - [12RS-(12α,13a α,13b β)]-(±)-3,5,6,12,13,13a,13b-Octahydro-indolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]- naphthyridin-12-ol,
- - [12RS-(12α,13a β,13b α)]-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-Octahydro-indolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]- naphthyridin-12-ol,
- - (13aRS-trans)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-Octahydro-indolo- [3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin,
- - (13aRS-cis)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-Hexahydro-indolo-[3,2,1- de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin-12-(13H)-on sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können bei der Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nervenalgien, Zahnschmerzen, Migränen, von Zona und auch bei der unterstützenden Behandlung infektiöser und fiebriger Zustände Verwendung finden.
- Sie können auch bei der Behandlung zerebraler Insuffizienzen anoxischen oder ischämischen Ursprungs, von Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen eingesetzt werden. Sie können auch als Anti-Depressiva Verwendung finden.
- Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die vorstehend definierten Arzneimittel enthalten.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral oder lokal durch topisches Auftragen auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.
- Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin eingesetzt werden, z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Pomaden, Cremes, Gele, Aerosolpräparata; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
- Die übliche Dosierung, die entsprechend dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variierbar ist, kann z.B. 10 mg bis 2 g je Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung betragen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich die Produkte der Formeln (V), (VA), (VII), (VIII), (IX&sub1;), (IX&sub2;), (X) und (XII), wie vorstehend definiert.
- Die Säurechloride der Formel (VI) werden auf übliche Weise durch Chlorierung der entsprechenden Säuren erhalten.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Man rührt 1 Stunde 500 g Tryptamin in 11 l Methylenchlorid, versetzt auf ein Mal mit 512 g Kaliumcarbonat in 1540 ccm Wasser, hiernach auf ein Mal mit 350 ccm Bromessigsäure- ethylester. Man rührt das Reaktionsgemisch kräftig 20 Stunden. Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, re-extrahiert die wäßrigen Waschwässer mit Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen und bringt bei 40ºC unter einem Druck von 20 mm Hg zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, verdünnt zunächst mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (8/2), um 155,3 g Diester zu erhalten, dann mit reinem Ethylacetat, um zu 398,5 g erwartetem Produkt zu gelangen, das man als solches bei der Synthesefolge verwendet.
- Man löst 398 g vorstehend erhaltenes Produkt in 4 l Tetrahydrofuran, kühlt auf +10ºC ab und bringt unter Beibehalten dieser Temperatur 400 g Natrium-diethyldihydroaluminat zu 25% in Toluol ein. Man rührt 1 Stunde 30 Minuten, wobei man die Temperatur auf 17ºC zurückkehren läßt. Man kühlt das Milieu auf -10ºC ab und bringt innerhalb 1 Stunde 20 Minuten 400 ccm Natronlauge in 1200 ccm Wasser ein, wobei man die Temperatur während des Einbringens auf 0ºC beschränkt. Man rührt 2 Stunden bei +10ºC, läßt dann die Temperatur 16 Stunden auf Raumtemperatur zurückkehren, wobei man ein schwaches Rühren aufrechterhält. Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, extrahiert die Waschwässer mit Ethylacetat und mit Methylenchlorid. Man vereinigt die organischen Phasen, verdünnt mit Methylenchlorid, trocknet, vertreibt die Lösungsmittel bei 40ºC unter vermindertem Druck. Man teigt den Rückstand in 1300 ccm Ethylacetat während 1 Stunde an, saugt ab, wäscht mit Ethylacetat, trocknet und gewinnt 240,8 g erwartetes Produkt, Fp. 92ºC.
- Man suspendiert 4,08 g vorstehend erhaltenes Produkt in 90 ccm Benzol-Acetonitril-Gemisch (2/1), gibt 5,5 g Kaliumcarbonat in 30 ccm Wasser, dann 0,4 g Tetrabutylammoniumbromid zu. Man rührt das Milieu kräftig, um 1,930 g Maleinsäureanhydrid zuzusetzen, und erhitzt 24 Stunden unter kräftigem Rühren zum Rückfluß. Nach Abkühlen säuert man mit einer 2N Chlorwasserstoffsäure-Lösung bis auf einen pH 3 bis 4 an und dekantiert die beiden Phasen. Die wäßrige Phase wird mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (8/2) re-extrahiert. Man sammelt die organischen Lösungen, trocknet und engt zur Trockene ein. Man gewinnt 6,1 g Produkt. Man löst 4,5g des letzteren in 90 ccm Methanol, gibt 4,5 g Ionenaustauscherharz zu und erhitzt 20 Stunden zum Rückfluß. Nach Abkühlen saugt man das Harz ab, wäscht mit Methanol, engt das Filtrat und die Waschwässer unter vermindertem Druck ein und gewinnt 3,4 g öliges Produkt. Man löst 1,7 g des letzteren in 34 ccm Tetrahydrofuran, versetzt mit 1,7 g Kaliumcarbonat, erhitzt unter inerter Atmosphäre 16 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit Ethylacetat und engt das Filtrat zur Trockene ein. Man gewinnt 0,900 g erwartetes Produkt, Fp. 144ºC.
- Man suspendiert 5 g in Stufe C erhaltenes Produkt in 50 ccm Phosphoroxychlorid und erhitzt 3 Stunden zum Rückfluß. Man engt auf etwa 25 ccm ein, wonach man langsam innerhalb 15 Minuten in 250 ccm Eis und Wasser, enthaltend 25 ccm 65%ige Perchlorsäure, einfließen läßt. Man rührt 1 Stunde bei 0ºC, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 30ºC und gewinnt 5,5 g erwartetes Produkt, das als solches bei den folgenden Maßnahmen verwendet wird.
- Man löst noch feuchtes Perchlorat in 300 ccm eines Methanol- Tetrahydrofuran-Gemisches (1/1), kühlt auf 5 bis 10ºC ab, versetzt innerhalb 15 Minuten mit 3,6 g Natriumborhydrid, rührt 1 Stunde, wonach man unter vermindertem Druck zur Trockene einengt. Man teigt den Rückstand in 150 ccm Wasser 30 Minuten an, saugt ab, wäscht mit Wasser und nimmt in 300 ccm eines Chloroform-Methanol-Gemisches (2/1) auf. Man saugt Unlöslichkeiten ab und engt das Filtrat zur Trockene ein. Man kristallisiert den Rückstand in Methanol, chromatographiert 2,70 g Produkt an Siliciumadioxid, eluiert mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (9/1) und isoliert 2,35 g erwartetes Produkt. Nach Kristallisation in Methanol schmilzt das Produkt bei 207ºC.
- Man suspendiert 8,9 g vorstehend erhaltenes Produkt in 89 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure und erhitzt 3 Stunden zum Rückfluß. Man kühlt auf 0/-5ºC ab und bringt auf alkalischen pH durch Zusatz von konzentriertem Ammoniak, rührt 1 Stunde bei 0/-5ºC. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 60ºC und gewinnt 7,5 g Produkt, Fp. 205ºC. Man löst teilweise 5 g des letzteren unter Rückfluß in 125 ccm Ethanol, versetzt in der Wärme mit 1,7 ccm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert, kühlt auf 0ºC ab und saugt das Hydrochlorid ab, welches man unter Trocknen in 200 ccm Methanol umkristallisiert. Man gewinnt 3,94 g erwartetes Produkt.
- NMR-Spektrum, 250 MHz, ppm
- 3,66-3,78: H in 2-Stellung
- 4,08-4,16: H in 13a-13b-Stellung
- 2,43-2,70: H in 5-Stellung
- 2,54-2,90: H in 6-Stellung
- 2,96 : H in 13-Stellung
- 7,44-8,38: H in 7- und 10-Stellung
- 7,30 : H in 8-9-Stellung.
- Man suspendiert 4,4 g 1-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-1,3,4,6,7,12- hexahydro-[1,4]-oxazino-[4',3'-1,2]-pyrido-[4,4-b]-indol- 5-ium-perchlorat in 38 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure und erhitzt 16 Stunden auf 100ºC. Man kühlt das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 0ºC ab, saugt das Salz ab, wäscht mit Wasser, trocknet und verwendet umgehend in der folgenden Stufe.
- Man löst teilweise das in Stufe A erhaltene, noch feuchte Salz in 100 ccm Essigsäure, kühlt auf 10ºC ab, versetzt innerhalb 25 Minuten mit 3 g Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur unterhalb 20ºC hält. Man rührt 1 Stunde, wonach man die Essigsäure destilliert. Man nimmt den Rückstand mit 150 ccm Wasser auf, kühlt auf 0/5ºC, macht innerhalb 30 Minuten mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, rührt 1 Stunde bei 0/5ºC, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 70ºC. Man chromatographiert das Produkt an Siliciumdioxid, eluiert mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (9/1) und isoliert 7 g Produkt in Form der Base. Man kristallisiert 2 g des letzteren in Methanol um. Man löst das erhaltene Produkt in 70 ccm Methanol unter Rückfluß und gibt 1 ccm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt 30 Minuten bei 0/5ºC, saugt ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck bei 50ºC. Man gewinnt 1,90 g erwartetes Produkt, Fp. 230ºC.
- NMR-Spektrum, 250 MHz, CDCl&sub3;, ppm
- 3,73 (d,d,d,J=5,9-11,5): CH-O trans-Verknüpfung
- 3,92 bis 4,10: CH&sub2;O
- 7,25 bis 7,35: (2H) Aromaten
- 7,42 (m): (1H)
- 8,32 (m): (1H)
- 2,63 bis 3,22: (9H) andere Protonen.
- Man löst 8 g (13aRS,cis)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-Octahydro- indolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin-12-(13H)-on-hydrochlorid in 400 ccm Tetrahydrofuran, kühlt unter inerter Atmosphäre auf 0/5ºC, versetzt mit 25 ccm einer Toluollösung von Diethylaluminiumnatriumdihydrid mit einem Titer von 0,236 m% ccm und rührt 1 Stunde unter den vorstehenden Bedingungen. Indem man bei 0/5ºC hält, hydrolysiert man das Gemisch mit 200 ccm Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 25% Wasser, wonach man 100 ccm Wasser und 100 ccm Ethylacetat zusetzt. Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit 100 ccm Ethyl, wäscht mit Wasser. Man extrahiert die Waschwässer mit Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, eluiert mit einem Methylenchlorid-Methanol- Gemisch (9/1) und isoliert 2,2 g Produkt mit axialem OH und 4,1 g Produkt mit äquatorialem OH. Man kristallisiert das letztgenannte in Isopropanol um, Fp. 206ºC.
- NMR-Spektrum, 250 MHz, CDCl&sub3;, ppm
- 5,58 H in 12-Stellung
- 3,84-3,95 H in 13a- und 13 b cis-Stellung
- 3,51 bis 3,68 H in 2-Stellung
- 2,30 H in 3-Stellung
- 3,25 H in 6-Stellung
- 1,73 H in 13-Stellung
- 7,17-7,48-7,74 Aromaten
- 2,5 bis 3,1 andere Protonen.
- Man arbeitet wie in Beispiel 5 und gewinnt die zwei Epimeren, 2,2 g mit axialem OH und 4,1 g mit äquatorialem OH. Man kristallisiert das Epimere mit axialem OH in Isopropanol unter Rückfluß um und gewinnt 1,5 g erwartetes Produkt, Fp. 180ºC.
- NMR-Spektrum, 250 MHz, CDCl&sub3;, ppm
- 4,09-4,25 H in 13a- und 13b cis-Stellung
- 5,92 H in 12-Stellung, äquatorial
- 3,97 OH axial
- 3,67-3,83 H in 2-Stellung
- 2,46-2,80 H in 3-Stellung
- 3,35 H in 6-Stellung
- 7,51 (2H)
- 7,1 bis 7,25 2H Aromaten
- 3,00 (1H)
- andere Protonen
- 2,65 (2H)
- Man löst 0,8 g [13aRS,trans)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-Hexahydro- indolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin- 12-(13H)-on in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man kühlt unter inerter Atmosphäre auf -70ºC, bringt innerhalb 15 Minuten 2,55 ccm einer Toluollösung von Diethylaluminiumnatriumdihydrid mit einem Titer von 23,6% ein, rührt 1 Stunde unter diesen Bedingungen. Bei -20ºC hydrolysiert man das Reaktionsmilieu mit 10 ccm Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 25% Wasser. Man dekantiert, re-extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser bis zu einem neutralen pH, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man kristallisiert den Rückstand in 60 ccm Isopropanol unter Rückfluß um und gewinnt 0,600 g eines Gemisches von 95% Produkt mit äquatorialem OH und 5% Epimerem mit axialem OH. Nach einer weiten Kristallisation gewinnt man das erwartete, reine Produkt mit äquatorialem OH, Fp. 225ºC.
- Rf= 0,47 (System Aceton-CH&sub2;Cl&sub2;, 1/1, für Produkt mit Rf = 0,35, OH axial)
- NMR-Spektrum, 250 MHz, CDCl&sub3;, ppm
- 5,63 (dt,J=5,5 und 9) H in 12-Stellung
- 6,68 (d,J=9) OH
- 7,0 bis 7,15 H&sub5; und H&sub6; Indol
- 7,39 bis 7,65 H&sub4; und H&sub7; Indol
- 1,9 bis 4,0 andere Protonen.
- Man arbeitet wie in Beispiel 4 und gewinnt 9 g eines Epimerengemisches (OH axial und äquatorial), 3 g des Gemisches werden in 30 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure suspendiert und 48 Stunden auf 40ºC erhitzt. Man kühlt ab und neutralisiert mit 6 ccm konzentriertern Ammoniak. Man saugt ab, wonach man in 200 ccm Methanol umkristallisiert, und gewinnt 1,5 g Epimeres mit axialem OH, Fp. 250ºC. Aus den Mutterlaugen gewinnt man 1 g erwartetes Produkt.
- Rf = 0,35 (System CH&sub2;Cl&sub2;-Aceton, 1/1)
- NMR-Spektrum, 250 MHz, DMSO, ppm
- 6,05 (m) H in 12-Stellung
- 6,40 (d,J=6,5) OH axial
- 7,01 (dt), 7,08 (dt) H&sub5;-H&sub6; Indol
- 7,38 (dd), 7,45 (dd) H&sub4;-H&sub7; Indol
- 3,95 (dd) H in 2-Stellung (äquatorial)
- 3,77 (m) H in 2-Stellung (axial) und H der Bindung in 13a-Stellung
- 2,65 bis 3,1 andere Protonen.
- Man suspendiert in 40 ccm Toluol 4,1 g eines Gemisches der in Beispiel 3 erhaltenen, hydroxylierten zwei Epimeren, erhitzt bis auf 80ºC, um das Produkt zu lösen, und bringt 0,2 g p-Toluolsulfonsäure ein. Man erhitzt 16 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Man wäscht die organische Phase mit 20 ccm halbkonzentriertem Ammoniak, danach mit 20 ccm Wasser. Man extrahiert die Waschwässer mit Toluol. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet und engt zur Trockene ein. Man teigt den Rückstand in 20 ccm Isopropylether an, saugt ab und trocknet unter vermindertem Druck bei 50ºC. Man gewinnt 3 g Produkt, Fp. 148ºC. Man löst 2 g des letzteren in 30 ccm Ethylacetat unter Rückfluß, gibt auf ein Mal eine siedende Lösung von 0,465 g Fumarsäure in 15 ccm Isopropanol zu, rührt 30 Minuten bei 0ºC, saugt ab, trocknet bei 70ºC unter vermindertem Druck und gewinnt 2,12 g erwartetes Produkt, Fp. 245ºC.
- Man arbeitet wie in Beispiel 7, ausgehend von 4,3 g eines Gemisches der in Beispiel 5 erhaltenen zwei hydroxylierten Epimeren, und gewinnt 3,4 g Produkt in Form der Base, Fp. 158-169ºC. Man löst 3,3 g des letzteren in 50 ccm Ethylacetat, gibt auf ein Mal 0,600 g Fumarsäure zu, löst in 75 ccm siedendem Ethylacetat. Man kühlt auf -50ºC ab und beläßt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Ethylacetat, trocknet und gewinnt 1,2 g erwartetes saures Fumarat, Fp. 183-186ºC.
- Man löst 3,8 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts in 190 ccm Ethanol, gibt 0,380 g Platindioxid von 82% zu und hydriert 1 Stunde 30 Minuten. Man filtriert, verdampft das Filtrat und gewinnt 3,9 g gesättigtes Produkt, Fp. 125ºC. Man löst 2 g des letztgenannten in 60 ccm eines Ethylacetat-Isopropylether-Gemisches (1/1). Man filtriert, gibt zu dem Filtrat 0,460 g Fumarsäure, löst in 20 ccm siedendem Ethanol. Man kühlt auf -15/-10ºC während 1 Stunde. Man saugt ab, wäscht mit einem eisgekühlten Ethylacetat-Isopropylether-Gemisch, trocknet und gewinnt 1,37 g erwartetes saures Fumarat, Fp. 210ºC.
- NMR-Spektrum der Base, 400 MHz, CDCl&sub3;, trans-Verknüpfung
- 3,50 (d,d,d,J=4,5-9-11,5) CH-O axial
- 3,08 CH-N axial
- 4,34 (m), 3,80 (m) CH&sub2;-N Indol
- 3,98 (dt), 4,06 (m) CM&sub2;-O Morpholin.
- Man löst 3,30 g in Beispiel 7 erhaltenes Produkt in 200 ccm Ethanol, gibt 0,33 g Platinoxid von 82% zu und hydriert 1 Stunde 15 Minuten. Man filtriert, engt das Filtrat auf 100 ccm ein und gibt 0,755 g Fumarsäure, gelöst in 25 ccm siedendem Ethanol, zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab und gewinnt 3,30 g erwartetes Hemifumarat, Fr. 240ºC.
- NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, ppm, durchgeführt an der Base
- 4,08 (cis-Verknüpfung) OH-N und CH-O
- 4,12 (m) CH-N und Indol
- 7,12 (dt), 7,19 (dt) H&sub5; und H&sub6; Indol
- 7,32 (d), 7,50 (d) H&sub4; und H&sub7; Indol
- 2,1 bis 3,9 andere Protonen.
- Zu einer Suspension von 19 g 6-Methoxytryptamin und 380 ccm Tetrahydrofuran gibt man 18,3 g 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]- undec-7-en (DBU), zu der erhaltenen Lösung gibt man noch 20 g Bromessigsäureethylester und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert Unlöslichkeiten und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand (20 g) wird an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol, 95/5); man gewinnt 19 g gewünschtes Produkt, Fp. 60ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- NH Indol 3479 cm&supmin;¹
- N -CH&sub2; 3322 cm&supmin;¹
- C=0 1734 cm&supmin;¹.
- Zu einer Lösung von 20 g in Stufe A erhaltenem Produkt in 400 ccm Tetrahydrofuran gibt man bei 20º ± 3ºC 245 ccm einer 2,3M Lösung von Natrium-aluminiumdiethylhydrid in Toluol und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt noch langsam bei 20 ± 3ºC 200 ccm Tetrahydrofuran mit 20% Wasser zu, rührt 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert Unlöslichkeiten, die mit 2 x 400 ccm Tetrahydrofuran gewaschen werden. Das Filtrat und die Waschwässer werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Man teigt den Rückstand in 200 ccm Isopropylether an und gewinnt 13,5 g gewünschtes Produkt, Fp. 123ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- OH 3610 cm&supmin;¹
- NH Indol 3480 cm&supmin;¹
- Aromaten 1630, 1580, 1558, 1501 cm&supmin;¹.
- Zu einer Suspension von 13,4 g in Stufe B erhaltenem Aminoalkohol und 165 ccm Chloroform gibt man eine Lösung von 39,5 g Kaliumcarbonat in 80 ccm Wasser und 0,67 g Tetrabutylammoniumbromid. Man bringt innerhalb 45 Minuten bei Raumtemperatur 0,063 Mol 2-Brom-4-methyl-butandisäurechlorid (Herstellung 1) in Lösung in 165 ccm Chloroform ein, rührt 20 Stunden bel Raumtemperatur. Man trennt die Phasen durch Dekantieren und re-extrahiert die wäßrige Phase mit 2 x 100 ccm Chloroform. Die mit Wasser gewaschenen, organischen Fraktionen werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (25 g) wird in 250 ccm Tetrahydrofuran gelöst, mit 25 g Kaliumcarbonat versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man filtriert Unlöslichkeiten, wäscht dreimal mit 100 ccm Tetrahydrofuran und engt das Filtrat und die Waschwässer unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand (25 g) an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Methylenchlorid, 8/2) und gewinnt 16 g gewünschtes Produkt.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Carbonyl 1735 cm&supmin;¹ Ester, 1649 cm&supmin;¹
- CH&sub3; von COOCH&sub3; 1439 cm&supmin;¹
- Aromaten 1571, 1558, 1500, 1493 cm&supmin;¹
- OCH&sub3; 2835 cm&supmin;¹.
- Zu einer Lösung von 14 g in Stufe C erhaltenem Produkt in 280 ccm Dioxan gibt man 14 ccm Phosphoroxychlorid und rührt 3 Stunden bei 80ºC. Man bringt unter vermindertem Druck zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 140 ccm Aceton auf, gibt 1,4 g Ascorbinsäure zu, erhitzt auf 45-50ºC und bringt bei dieser Temperatur 140 ccm konzentrierten Ammoniak ein, rührt 1 Stunde 30 Minuten bei 50ºC. Man gibt zu dem Reaktionsmilieu 560 ccm Wasser, führt eine Eiskühlung durch und rührt 1 Stunde 30 Minuten. Der ausgefallene Feststoff wird durch Absaugen isoliert und mit Eis-Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird mit 280 ccm Essigsäure aufgenommen und durch Zusatz von 14 g Natriumnborhydrid bei 15 ± 5ºC reduziert, man rührt 1 Stunde und macht das Reaktionsmilieu bei 15 ± 5ºC duch Zusatz von konzentriertem Ammoniak alkalisch. Man saugt die Suspension ab und chromatographiert das Rohprodukt (10 g) an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol, 95/5), danach ein weiteres Mal mit Ethylacetat allein. Man gewinnt 6 g erwartetes Produkt, Fp.164ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- O 1706 cm&supmin;¹
- Aromaten 1663, 1616, 1575, 1487 cm&supmin;¹
- Bohlmann-Banden.
- Stufe E: Saures Maleat von (16α)-(±)-11-Methoxy-20,21-di- nor-17-oxaeburnamenin-14-(15H)-on
- Man löst 0,800 g in Stufe D erhaltenes Produkt in 20 ccm siedendem Ethylacetat und versetzt mit 0,310 g Maleinsäure in Lösung in 10 ccm siedendem Ethylacetat. Man rührt 1 Stunde bei 0ºC und saugt ab. Man gewinnt 0,010 g erwartetes Maleat, Fp. 188ºC.
- Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;, C&sub4;H&sub4;O&sub4;
- berechnet: C 60,86% H 5,35% N 6,76%
- gefunden : 60,8 5,2 6,6.
- Herstellung des 2-Brom-4-methylbutandisäurechlorids
- Zu einer Lösung von 13,3 g 2-Brom-4-methylbutandisäure in 133 ccm Chloroform gibt man 14,6 ccm Thionylchlorid und rührt 1 Stunde unter Rückfluß. Man destilliert das Chloroform und das Thionylchlorid im Überschuß unter vermindertem Druck und sammelt das erwartete Säurechlorid, das als solches verwendet wird.
- Zu einer Lösung von 1,58 g in Stufe D von Beispiel 11 erhaltenem Produkt in 30 ccm Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 15 Minuten bei 0/+5ºC 11,2 ccm einer 2,3M Natriumdiethyldihydroaluminium-Lösung in Toluol. Man rührt 1 Stunde 30 Minuten bei 0/+5ºC, wonach man das Milieu durch Zusatz von 20 ccm Tetrahydrofuran mit 20% Wasser hydrolysiert. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert Unlöslichkeiten und bringt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 1/1) und gewinnt 0,600 g (Isomeres B, OH äquatorial), Fp. 202ºC, und 0,440 g (erwartetes Isomeres A, OH axial), Fp. 220ºC.
- Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;
- berechnet: C 67,98% H 6,71,%, H 9,33%
- gefunden : 67,9 6,9 9,2.
- -Zu einer Lösung von 0,58 g in Beispiel 12 erhaltenem Produkt B (OH äquatorial) in 20 ccm Toluol gibt man 30 mg p-Toluolsulfonsäure und erhitzt eine Macht zum Rückfluß. Man destilliert unter vermindertem Druck zur Trockene und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Methylenchlorid, 8/2); man gewinnt 0,43 g gewünschtes Produkt, Fp. 104ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- kein OH
- -C=C- 1663 cm&supmin;¹
- Aromaten 1620, 1610, 1568, 1486 cm&supmin;¹
- Bohlmann-Banden.
- Stufe B: Saures Maleat von (16α)-(±)-11-Methoxy-20,21-di- nor-17-oxaeburnamenin
- Man löst 0,38 g in Stufe A erhaltenes Produkt in 10 ccm Ethylacetat und gibt eine Lösung von 0,156 g Maleinsäure in 5 ccm siedendem Ethylacetat zu. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und saugt ab. Man gewinnt 0,53 g Rohprodukt, das man ein erstes Mal in 100 Volumina Ethylacetat, dann ein zweites Mal in 100 Volumina Acetat umkristallisiert, und gewinnt 0,32 g erwartetes Produkt, Fp. 185ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;
- berechnet: C 63,31% H 5,56% N 7,03%
- gefunden : 63,2 5,7 6,9.
- Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 11, wobei man 21,5 g 5-Methyltryptamin verwendet und 24 Stunden unter Rückfluß anstelle von 24 Stunden bei Raumtemperatur arbeitet. Man gewinnt 13,2 g gewünschtes Produkt.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- O Ester 1734 cm&supmin;¹
- NH Indol 3481 cm&supmin;¹
- Aromaten 1626, 1583, 1580 cm&supmin;¹.
- Zu einer Lösung von 13 g in Stufe A erhaltenem Produkt in 260 ccm Tetrahydrofuran gibt Man innerhalb 20 Minuten bei 0/+5ºC 300 ccm Lithiumtriethylborhydrid in einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man eine Stunde hydrolysiert, nachdem man 100 ccm Tetrahydrofuran mit 20% Wasser zugesetzt hat. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein und nimmt den Rückstand mit 250 ccm Ethylacetat und 125 ccm Wasser auf. Man bringt mit N Chlorwasserstoffsäure auf pH 7. Nach Dekantieren re-extrahiert man die wäßrige Phase mit 2 x 100ccm Ethylacetat und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand (10 g) an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin, 8/1/1) und erhält 4,4 g erwartetes Produkt.
- NMR-Spektrum 60 MHz in H&sub3;, CDCl&sub3;, ppm
- 1,49 CH&sub3;
- 1,60 bis 1,90 N- &sub2;-CH&sub2;-O
- 2,20 (m) N-CH&sub2;- &sub2;-O
- 1,79 -C- &sub2;- &sub2;-N
- 4,10 bis 4,50 Aromaten
- 5,09 mobiles Proton.
- Eine Lösung von 2-Brom-4-methylbutandisäurechlorid (hergestellt wie in Herstellung 1 angegeben aus 4,25 g Säure) in 20 ccm Chloroform bringt man innerhalb 10 Minuten bei Raumtemperatur in ein Gemisch von 4 g in Stufe B erhaltenem Produkt,80 ccm Chloroform und 25 g Kaliumcarbonat in 40 ccm Wasser. Man rührt 18 Stunden, dekantiert, re-extrahiert mit Chloroform und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man gewinnt 7 g Rückstand, den man in 70 ccm Tetrahydrofuran löst, versetzt mit 7 g Kaliumcarbonat und rührt 16 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert Unlöslichkeiten und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand (7 g) an Siliciuimdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Methylenchlorid, 8/2) und gewinnt 4 g gewünschtes Produkt, Fp. 138ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- NH Indol 3480 cm&supmin;¹
- =0 1649 cm&supmin;¹
- -Me 1736 cm&supmin;¹
- Methylester 1439 cm&supmin;¹.
- Man arbeitet wie in Stufe D von Beispiel 11, ausgehend von 2,25 g in Stufe C erhaltenem Produkt in reinem Phosphoroxychlorid. Man gewinnt 1,53 g erwartetes Produkt, Fp.196ºC.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- NH Indol nicht beobachtet
- =O 1707 cm&supmin;¹
- Aromaten 1 656 cm&supmin;¹
- Bohlmann-Banden.
- Man arbeitet wie in Stufe E von Beispiel 11, ausgehend von 0,5 g in Stufe D erhaltenem Produkt. Man erhält 0,62 g gewünschtes Produkt, Fp. 200ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;
- berechnet: C 63,31% H 5,56% N 7,03%
- gefunden : 63,6 5,5 7,0.
- Zu einer Lösung von 1,3 g in Stufe D von Beispiel 14 erhaltenem Produkt in 26 ccm Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 10 Minuten bei Raumtemperatur 3,9 ccm einer 2,63M Lösung von Natriumdiethyldihydroaluminat in Toluol. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 6 ccm Tetrahydrofuran mit 25% Wasser und rührt erneut 1 Stunde. Man filtriert Unlöslichkeiten und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man gewinnt 1,5 g Gemisch der 2 Epimeren, OH axial und äquatorial, dieses Rohprodukt wird als solches bei der folgenden Stufe verwendet.
- Zu einer Lösung von 0,59 g Gemisch der Isomeren (erhalten in Stufe A) in 10 ccm Toluol gibt man 20 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 3 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 1/1) und gewinnt 0,22 g gewünschtes Produkt in Form der Base, Fp. 130ºC.
- Zu einer Lösung von 0,12 g Base in 5 ccm Ethylacetat gibt man eine Lösung von 52 mg Maleinsäure in 2 ccm Ethylacetat. Man rührt 1 Stunde, saugt ab und gewinnt 90 mg erwartetes Produkt, Fp. 166ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;
- berechnet: C 65,96% H 5,80% N 7,32%
- gefunden : 65,7 5,8 7,2.
- Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
- Produkt von Beispiel 1 50 mg
- Exzipient für eine Tablette mit einem Endgewicht von 350 mg
- (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magensiumstearat).
- Weibliche Mäuse mit einem Gewicht von 22 bis 24 g werden einzeln auf eine bei 56ºC gehaltene Kupferplatte gebracht: Die Schmerzreaktion äußert sich in einem Lecken der Vorderpfoten des Tiers. Diese Reaktionsdauer wird festgehalten, und man behält lediglich die Tiere, die innerhalb weniger als 8 Sekunden reagieren.
- Die Tiere werden auf homogene Gruppen verteilt und mit dem zu untersuchenden Produkt in oraler Verabreichung behandelt, wobei eine Gruppe lediglich das Vehikel erhält. Die Reaktionsdauer bis zum Schmerz wird erneut 30 bis 60 Minuten nach der Behandlung gemessen.
- Man bestimmte den Prozentanteil der Erhöhung der Reaktionsdauer in Minuten:
- Vergleich + 21
- Produkt von Beispiel 1 50 mg/kg + 80
- 100 mg/kg +107
- Vergleich + 24
- Produkt von Beispiel 9 50 mg/kg + 17
- 100 mg/kg + 86.
- Die Untersuchung wird an der männlichen Sprague Dawley-Ratte (Charles River), anästhesiert mit Ethylether, immobilisiert (Tubeecurarin 1 mg/kg i. v.) und künstlich mit Luft beatmet, durchgeführt. Man zeichnet das Elektrocorticogramm (EcOG) und den Arteriendruck auf. Die rektale Temperatur wird bei etwa 36ºC und der Kapillarendruck zwischen 35 und 40 Torr gehalten.
- Die Produkte werden i.v. in einem Volumen von 1 ml/kg 3 Minuten vor der durch Abbruch der künstlichen Beatmung erzielten Asphyxie verabreicht. Man bestimmt die verstrichene Zeitdauer bis zum Verschwinden des EcOH.
- Bei 10 mg/kg haben die Produkte der Beispiele 1 und 6 die Zeitdauer bis zum Verschwinden des EcOG um 23 bzw. 34% gesteigert.
Claims (12)
1.) Verbindungen der Formel (I)
worin R&sub1; und R&sub2;, identisch oder verschieden, ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest
mit 1 bis 5 Kohlenstaffatomen, einen Hydroxy-, Trifluormethyl-
oder Nitrorest bedeuten, und worin die Gruppe
steht, wobei die Produkte der Formel (I) in sämtlichen ihrer
möglichen racemischen oder optisch aktiven isomeren Formen
vorliegen können, sowie die Additionssalze dieser Produkte der
Formel (I) mit Mineral- oder organischen Säuren.
2.) Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1
definiert, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; oder R&sub2; ein
Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder
Ethoxyrest, ein Chloratom, einen Hydroxy-, Trifluormethyl-
oder Nitrorest bedeutet, in sämtlichen ihrer möglichen
racemischen oder optisch aktiven isomeren Formen, sowie die
Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
3.) Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1
und 2 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe
steht, in sämtlichen ihrer
möglichen racemischen oder optisch aktiven isomeren Formen,
sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
4.) Verbindungen der Formel (I), wie in Anspuch 1
definiert, mit den folgenden Bezeichnungen:
- [12RS-(12α,13a α,13b β)]-(±)-2,3,5,6,12,13-13a,13b-
Octahydroindolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-
naphthyridin-12-ol,
- [12RS-(12α,13a β,13b α)]-(±)-2,3,5,6,12,13-13a,13b-
Octahydroindolo-[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-
naphthyridin-12-ol,
- (13a RS-trans)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-Octahydroindolo-
[3,2,1-de]-[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin,
- (13a RS-cis)-(±)-2,3,5 6,13a,13b-Hexahydroindolo-[3,2,1-de]-
[1,4]-oxazino-[2,3,4-ij]-[1,5]-naphthyridin-12-(13H)-on,
sowie deren Additionssalze mit Säuren.
5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel (II)
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, mit einer Verbindung der Formel
X-CH&sub2;-COOR
worin X ein Halogenatom bedeutet, und R für einen Alkylrest
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, um zu einer
Verbindung der Formel (III)
zu gelangen, die man reduziert, um eine Verbindung der Formel
(IV)
zu erhalten, welche man mit einem Säurechlorid der Formel (VI)
worin R&sub3; einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
bedeutet, kondensiert, um zu einem Gemisch des Produkts der
Formel (VA)
und des Produkts der Formel (VII)
zu gelangen, die Produkte der Formel (VA) und (VII) cyclisiert,
um ein Produkt der Formel (VIII)
zu erhalten, auf welches man Phosphoroxychlorid reagieren
läßt um zu dem Produkt der Formel (IX&sub1;)
zu gelangen, welches man in das Perchlorat der Formel (IX&sub2;)
überführt, daß man entweder die Verbindung der Formel (IX&sub2;) zu
einer Verbindung der Formel (X) reduziert, worin die beiden
Wasserstoffatome in den Positionen 13b und 13a in cis-Stellung
vorliegen
welche man in saurem Milieu cyclisiert, um zu einer Verbindung
der Formel (IA&sub1;), entsprechend einem Produkt der Formel (I),
worin
für
steht,
und die beiden Wasserstoffatome in Position 13b und 13a in
cis-Stellung vorliegen, zu gelangen,
oder die Verbindung der Formel (IX&sub2;) in saurem Milieu zu einer
Verbindung der Formel (XI)
worin X- ein Anion ist, das der verwendeten Säure entstammt,
cyclisiert und reduziert, um zu einer Verbindung der Formel
(IA&sub2;),
entsprechend einem Produkt der Formel (I), worin
für
steht, und die beiden
Wasserstoffatome in Position 13b und 13a sich in trans-
Stellung befinden, zu gelangen,
wobei die Verbindungen der Formel (IA&sub1;) und (IA&sub2;)
gewünschtenfalls zu den entsprechenden Verbindungen der
Formeln (IB&sub1;) und (IB&sub2;) reduziert werden, welche die
Verbindungen der Formel (I), worin
für
steht, darstellen,
die Verbindungen der Formeln (IB&sub1;) und (IB&sub2;) gewünschtenfalls
dehydratisiert werden, um zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (IC&sub1;)
und (IC&sub2;) zu gelangen, die die Verbindungen der Formel (I)
darstellen, worin
für
steht,
die Verbindungen der Formeln (IC&sub1;) und (IC&sub2;) gewünschtenfalls
zu entsprechenden Verbindungen der Formel (ID&sub1;) und (ID&sub2;)
reduziert werden, die die Verbindungen der Formel (I)
darstellen, worin
für
steht, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte der Formel
(I) mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt.
6.) Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Produkte der Formel (IV), wie in Anspruch 5
definiert, mit Maleinsäureanhydrid behandelt, um zu einem
Produkt der Formel (V)
zu gelangen, welches man verestert, um ein Produkt der Formel
(VA)
worin R&sub3; einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
bedeutet, zu erhalten, welches man hierauf, wie in Anspruch 5
angegeben, behandelt, um zu den Produkten der Formel (VIII) zu
gelangen.
7.) Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Produkte der Formel (IX&sub1;), wie in Anspruch 5
definiert, in saurem Milieu oder in basischem Milieu
cyclisiert, um ein Produkt der Formel (XII)
worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung zwischen den
Ringen C und D oder zwischen den Ringen D und E angibt, zu
erhalten, welches man reduziert, um ein Produkt der Formel
(IA&sub2;), wie in Anspruch 5 definiert, zu erhalten, welches man
hierauf, wie in Anspruch 5 angegeben, behandelt, um
gewünschtenfalls die Produkte der Formel (IB&sub2;) zu erhalten.
8.) Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (1)
gemäß Anspruch 1, wobei die Produkte der Formel (I) in
sämtlichen ihrer möglichen racemischen oder optisch aktiven
isomeren Formen vorliegen können, sowie die Additionssalze mit
pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren.
9.) Als Arzneimittel die pharmazeutisch verträglichen
Verbindungen, wie in den Ansprüchen 2 und 3 definiert.
10.) Als Arzneimittel die pharmazeutisch verträglichen
Verbindungen gemäß Anspruch 4.
11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel, wie in einem der
Ansprüche 8 bis 10 definiert.
12.) Die Verbindungen der Formeln (V), (VA), (VII),
(VIII), (IX&sub1;), (IX&sub2;), (X) und (XII), wie in Anspruch 5
definiert.
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