FI68613B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva svavelhaltiga n-bensylaminsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva svavelhaltiga n-bensylaminsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI68613B FI68613B FI771834A FI771834A FI68613B FI 68613 B FI68613 B FI 68613B FI 771834 A FI771834 A FI 771834A FI 771834 A FI771834 A FI 771834A FI 68613 B FI68613 B FI 68613B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- eller
- cooh
- benzyl
- Prior art date
Links
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- -1 N-benzyl amino Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 15
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- GFVBKHKXRAULAJ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N GFVBKHKXRAULAJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- LUJWNXWCZWQXCO-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-aminophenyl)methylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1N LUJWNXWCZWQXCO-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- IAGPZEOZZJOSGZ-JTQLQIEISA-N (2r)-2-[(2-aminophenyl)methylamino]-3-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1N IAGPZEOZZJOSGZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- VHDHVFRJTSLCJT-VIFPVBQESA-N (2r)-3-(carboxymethylsulfanyl)-2-[(2-nitrophenyl)methylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CSC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VHDHVFRJTSLCJT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WRJSCDDNDFJHJJ-VIFPVBQESA-N (2r)-3-methylsulfanyl-2-[(2-nitrophenyl)methylamino]propanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WRJSCDDNDFJHJJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YIOCEYOHSWFMBX-JTQLQIEISA-N (2s)-4-methylsulfanyl-2-[(2-nitrophenyl)methylamino]butanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YIOCEYOHSWFMBX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DPTCLRBQMTZFJL-JTQLQIEISA-N (2r)-2-[(2-aminophenyl)methylamino]-3-(carboxymethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CN[C@@H](CSCC(O)=O)C(O)=O DPTCLRBQMTZFJL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UDLOZWHLGVKBBG-NWASOUNVSA-N (2s)-2-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N UDLOZWHLGVKBBG-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- CSLYTJVKUOGOGG-PPHPATTJSA-N (2s)-2-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CSCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N CSLYTJVKUOGOGG-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 240000000073 Achillea millefolium Species 0.000 description 1
- 235000007754 Achillea millefolium Nutrition 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010062530 Increased bronchial secretion Diseases 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N bromhexine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L water blue Chemical compound CC1=CC(/C(\C(C=C2)=CC=C2NC(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=C(\C=C2)/C=C/C\2=N\C(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1N.[Na+].[Na+] XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
„41KUULUTUSJULKAISU , o r * -7 B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 0 00 I ό C ,.c, Patentti myönnetty 10 10 1985 © ®rA 'sr (45)
Patent meddelat (51) Kv.ik.>t.ci.« C 07 C li.9/243, 1^A3 g y Q |^| | FINLAND (21) Patenttihakemus —· Patentansökning 77 1 83^ (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 1 O . 06.77 (FO (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 O . 06.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 29.12.77
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuui.julkaisun pvm.— 28.Ο6.85
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 28.06.76 Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 2628911.2 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-FörbundsrepubIiken Tyskiand(DE) (72) Henri Bai1le-Barrelle, La Chapelle en Serval,
Maurice Vigneron, Paris, Charles Lespagnol, Lambersart,
Ranska-Frankr i ke(FR) (7*0 Le i tz inger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia rikkipitoisia N-bentsyyliaminohappoja - Förfarande för f ramstä11 ning av terapeutiskt aktiva svavelhaitiga N-bensylaminosyror
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia rikkipitoisia N-bentsyyli-aminohappoja, joiden kaava I on
COOH
. X _CH9-NH-CH-(CH9) -S-R (I) L f
Y
jossa X ja Y, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vety- tai bromiatomia, R on metyyli- tai karboksimetyyliryhmä, n on 1 tai 2, tai niiden fysiologisesti sopivia additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emäksisten aminohappojen kanssa.
2 6861 3
Keksinnön mukaan valistetuilla yhdistellä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; niitä voidaan käyttää keuhkoputken ylieritysvaivojen hoitoon.
Edellä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan käyttää seuraavia menetelmävaihtoehtoja: a) Valmistetaan N-o-nitrobentsyloitu johdannainen, jonka kaava on
COOH
_ CH2-NH-CH- (CH2)n-S-R (II) N02 jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoimalla sinänsä tunnetulla tavalla o- itrobentsaldehydi ja kaavan III mukainen yhdiste
COOH
CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R (III) jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen pelkistämällä suoraan reaktioväliaineessa muodostunut, ei-eristetty Schiffin emäs reaktioväliaineessa.
b) Valmistetaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X ja Y tarkoittavat kukin vetyatomia, pelkistämällä yleiskaavan II mukainen yhdiste molekulaarisella vedyllä hydrauskatalyytin länsäollessa.
c) Valmistetaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X ja/tai Y tarkoittaa bromiatomia, bromaamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja/tai Y tarkoittaa vetyatomia, ja tarvittaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emäksisten aminohappojen kanssa, valmistetaan saattamalla kyseessä oleva yhdiste reagoimaan 3 6861 3 halutun hapon tai aminohapon kanssa tavanomaisissa olosuhteissa.
Yhtä keksinnön mukaista yhdistettä, nimittäin N-[(2-amino-3,5-dibromi)-bentsyylij-metioniinia, jota seuraavassa kutsutaan yhdisteeksi A, verrattiin tunnettujen yhdisteiden, so. S-karboksi-metyyli-kysteiinin (SCMC) ja N-f(2-amino-3,5-dibromi-bentsyyliJ-N-metyylisykloheksyyli-ami ini kloorihydraatin (bromheksi ini) kanssa. Nämä kokeet tutkivat eri yhdisteiden vaikutusta bronkiaaliseen ylieritykseen, joka oli aiheutettu ärsyttämällä.
Marsut, jotka olivat hengittäneet 3 peräkkäisenä päivänä ammoni-akkihöyryä, jota oli vapautettu tietty ja kontrolloitu määrä sumuttimesta, hoidettiin eri yhdisteillä ja tarkkailtiin viikon verran välittömästi ammoniakkihöyryn viimeisen inhalaation jälkeen.
Eläinten tappamisen ja keuhkojen poistamisen, kudosten kiinnittämisen, parafiinileikkeiden valmistamisen, Masson'in trikromimene-telmällä (hematoksyleeni-fuksiini-Ponceau ja aniliinisininen) ja P.A.S. Bleu Alcian (mukopoysakkaridien erikoisvärjäys) menetelmällä suoritetun värjäyksen jälkeen voitiin keuhkojen parenkyymileikkeitä pitää "sokeina". Tällä tavoin voitiin osoittaa tutkittujen yhdisteiden erilaiset vaikutukset, erityisesti vertaamalla havaintoihin, jotka oli tehty marsuilla, jotka olivat hengittäneet ammoniakki-höyryä ja joita ei oltu hoidettu. Tilastollinen tutkimus tehtiin ei-parametrisella Mann-Whitney-testillä (kts. S. Siegel, "Non-parametric statistics for the behavioral Science" (1956) s. 116 -Intern, Student Edition - MacGraw-Hill Book Cie. Inc.).
Kaikki tutkimukset tehtiin 174 koirasmarsulia, jotka olivat kolmivärisiä ja painoivat 350 — 450 g; ne tehtiin kahdessa koeryhmässä, jokainen ryhmä käsitti käsiteltyjen eläinten lisäksi kolme tervettä marsua ja 12 "NH^-sairasta" marsua.
Seuraavissa taulukoissa on annettu P.A.S. Bl^u Alcian-värjäyksen tuloksista tehdyt tilastolliset tutkimukset: 4 68613
Taulukko I
I Suuren keuhkoputken alueella B + M+ A* A** S ***
Tehty vertailu ~~ (määrä mg/kg: na) ______a __^__b_____a_______b____a____b___
Yhdiste Α 468^---- ' -, 71/ 0 71 j 0 30/
___Ada n / NS nS °'7 NS
Bisolvon-468,7 /2,29 X^,2S /0,79 -—-------^-7----^^--7---
Yhdis te A 187.5______ 1,79/ 0,6 3/ 0,6ly
—7/'“ ^/002 χ13 NS
Yhdiste A 46_8^_Ζ^-—^ 1,7]/ 0,38/ 0,38/ ---SCMc””"937,4 >/^92 0,10 ^/713 NS ^//2 5 °'°°2 * = Soluliman määrä: alemmassa alueessa + keskialueessa ja ylemmässä alueessa ** = Liman määrä ylemmässä alueessa *** = Erittynyt liman määrä a = Keskimääräinen indeksi: mitä alhaisempi se on, sitä aktiivi sempi on tuote b = Todennäköisyys (työhypoteesi: Onko kyseisten tuotteiden välillä vaikutusero?) NS = P > 0,10 6861 3 5
Taulukko II
! (____Bronkiolien alueella___________ i iTehty vertailu ID , „ , , „ „ ! „ !
| (määrä mg/kg:na) J ____ί___* , A ** I s *** I
+ f ------- { a b a b i a b
Yhdiste A 468 ,J/ —" 0,61/' 0,13 "I 0,17,-'
' NS x NS j χ' NS
^^-HBrisolvon 468,7 ^./1,17 /-0,46 |^χο,17
Yhdiste A 187^5^-"^ 0,88/' 0,42/ 7 ί 0,17 X
/ 0,05 / 0,02 | X 0,05 468,7 / 2,21 _^Χθ,83 J/^0,67
Yhdiste A 468^Z ^ 0,6y\ j 0,13X j 0,π/\ ]
.__/ 0,02 χ^ 0,0021 X l NS I
X—"~”SCMC 93 7,4 _¥λ,1\ 1/0,83 J/o,25| j
Taulukko III
J "Suuren keuhkoputken ja bronkiolierf alueella yhteensä _____________________
Tehty vertailu ~~j . 1 “ (määrä mg/kg:na) B_________ i______A **_____j_____S ***_______ a b a b i a Ib
Yhdiste A 2,38/ j 0,83/^ { 0,54/ J J
X NS X 0,101 X I NS i -^^Sisolvon 468,7 ^/3,46 ^X 1,75 |χ/),9 6 |
Yhdiste A 2,6 7/^ 1,04/^ 1,08/X j X^ 0,02 / 0,002 .X 0,10 —"SCMC 468,7 χ5,79 ^X 2,46 χΧ,79
Yhdiste A 2,387 0,8-X^ 0,54 Xj
X 0,02 / 0,002 / | 0,02 I
—£50240 937,4 4,63 ^X 1,961 χΧ.,50 j |
Taulukoissa I, II ja III annettujen tulosten perusteella tuotteet vaikuttavat limaneritykseen, mikä on nähtävissä myös P.A.S. Belu Alcian-värjätyistä kudosleikkeistä. Tämän liman erittyminen on annettu ennen kaikkea sen merkityksen vuoksi, joka sillä on ylemmällä alueella malja-maisissa soluissa, ja merkityksen vuoksi, joka erittyneellä limalla on keuhkoputken haarakkeissa.
6 68613
Kun ensimmäisen kerran määritetään neutraalien mykopolysakkaridien, jotka on värjätty keuhkoputken ja bronkiolien epiteelisolujen alueella P.A.S. Bleu Aidan'in värillä, yhdisteet voidaan asettaa seuraavaan järjestykseen annoksella 468,7 mg/kg (taulukko III):
Yhdiste A, bromiheksiini, S.C.M.C.
Bronkiaalihaarakkeessa tapahtuvan limanerityksen suhteen (taulukko I) luokitus on samanlainen.
Taulukoista I, II ja III saatavat tiedot osoittavat - vaikkakin annoksella 468,7 mg/kg bromheksiinin ja yhdisteen A välillä ei ole tilastollisesti merkitsevää eroa Ilmamäärän suhteen suuren keuhkoputken ja bronkiolien alueella - yhdisteen A keskimääräiset indeksit ovat aina alhaisempia annoksella 468,7 mg/kg, ja että todennäköisyys-taso 0,10 suosii yhdistettä A, kun tarkastellaan limamäärää "suuren keuhkoputken ja bronkiolien" ylemmällä alueella yhteensä.
Nämä tilastolliset vertailut osoittavat ennen kaikkea, että yhdiste Ä on parempi kuin S.C.M.C., sekä silloin, kun molempien yhdisteiden annokset ovat alhaiset (187,5 mg/kg yhdistettä A, 468,7 mg/kg yhdistettä S.C.M.C.) että myös silloin, kun annokset ovat suurempia (468,7 mg/kg yhdistettä A, 937,4 mg/kg yhdistettä S.C.M.C.); tämä tosiasia pätee suuren keuhkoputken alueella ja bronkiolien alueella tai "suuren keuhkoputken ja bronkiolien alueella yhteensä".
Loppupäätelmä farmakologisista tutkimuksista:
Ammoniakkihöyryjen toistuva sisäänhengittäminen aiheuttaa marsuilla merkittävää suhteellista limanerittymistä, erityisesti suuren keuhkoputken ja bronkiolien epiteelialueella. Yhdiste A pienentää tätä erittymistä selvästi silmäänpistävämmällä tavalla kuin vertailuyhdiste.
Toksisuus:
Toksisuustutkimukset suoritettiin kolmivärisillä, 400 g painavilla koirasmarsuilla. Näille eläimille annettiin 8 peräkkäisenä eränä 24 tunnin välein dispergointiainetta (karboksimetyyliselluloosan vesiliuos, rikastettu 0,25 %:iin asti Tween 80-kostutusaineella, määrä 0,2 %) ja tutkittavaa tehoainetta 1200 mg/kg.
7 6861 3
Kokeet suoritettiin toisaalta N(2-amino-bentsyyli)-metioniinilla ja toisaalta N(2-amino-3,5-dibromi-bentsyyli)-metioniinillaj yksikään eläin ei kuollut tarkkailuajan kuluessa. Tästä voidaan päätellä, että keksinnön mukaiset tuotteet eivät ole tavanomaisena annostuksena toksisia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää pääasiallisesti keuhkoputken liikaeritysvaivojen hoitoon sekä karakterisoitujen vaivojen, joissa esiintyy sitkeää limaa, jonka luonnollinen erottuminen on vaikeaa, hoitoon.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan tämän vuoksi käyttää voimakkaiden ja kroonisten bronkiittien hoitoon, bronkorroen, bronkiektaasin, keuhkonlaajentuman, astman ja kaikkien sellaisten vaivojen hoitoon, joissa erittyminen on patologista. Näitä tehoaineita voidaan antaa oraalisesti päiväannoksina 20 - 80 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta .
E s ime rkki _1 N-(2-amino-bentsyyli)-metioniini a) N-(2-nitro-bentsyyli)-metioniini
Natriumlipeään, joka on valmistettu liuottamalla 134 g rakeista nat-riumhydroksidia 3,5 litraan vettä,lisätään vähitellen 500 g metionii-nia ja 560 g o-nitrobentsaldehydiä. Sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 2 tuntia 30 - 35°C:ssa. Tämän jälkeen reaktio-seos jäähdytetään 15°C:een ja lisätään 57 g natriumboorihydridiä pieninä määrinä. Lämpötila pidetään noin 15°C:ssa. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan seosta yön yli. Reaktioseos pestään eetterillä, vesi-faasi otetaan talteen, tehdään happameksi pH-arvoon 3 suolahapolla, saatu sakka lingotaan, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan ilmastetussa kuivauskaapissa 60°C:ssa.
Saanto: 800 g vaaleankeltaisia kiteitä (84 % teoreettisesta laskettuna metioniinista)} sulamispiste: 180°C.
6861 3 8 b) N-(2-amino-bentsyyli)-metioniini
Tiiviissä laitteessa, joka on varustettu tehokkaalla sekoittimella, liutoetaan 780 g N-(2-nitro-bentsyyli)-metioniinia seokseen, joka sisältää 5 litraa metanolia ja 280 cm^ 30-prosenttista natriumlipeää. Tämän jälkeen lisätään 100 g Raney-nikkeliä ja hydrataan noin 70 g/cm2 paineessa. Lämpötila nousee vähitellen noin 60°C:een ja laskee jälleen, kun reaktio on tapahtunut loppuun. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, Raney-nikkeli erotetaan suodattamalla ja metanolipitoinen suodos neutraloidaan etikkahapolla. Aminoyhdiste saostuu hitaasti. Annetaan seistä yön yli, lingotaan, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan ilmastetussa kuivauskaapissa 60°C:ssa.
Saanto: 570 g kerraanvärisiä kiteitä (80 % teoreettisesta); sulamispiste: 217°C.
Esimerkki 2 N-/(2-amino-5-bromi)-bentsyyli/-metioniini 2,54 g (0,01 moolia) N-/(2-amino)-bentsyyli/-metioniinia ja 100 g o alumiinikloridia liuotetaan hieman lämmittäen 50 cm:iin vedetöntä etikkahappoa. Tämän jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja 3 lisätään hitaasti ja mekaanisesti sekoittaen 0,52 cm (0,01 moolia) 3 bromia, joka on laimennettu 20 cm :iin etikkahappoa. Muodostuu vaalea sakka. Bromin lisäyksen jälkeen sakka erotetaan linkoamalla, pestään runsaalla määrällä etikkahappoa, sen jälkeen vedettömällä eetterillä ja kuivataan kuivauslaitteessa. Tuote liuotetaan sen jälkeen 3 40 cm :iin vettä ja pH säädetään arvoon 6 lisäämällä laimeaa ammoniakkia samalla jäähdyttäen jäävesihauteella. Tuotteen annetaan seistä 24 tuntia, saatu uusi sakka erotetaan linkoamalla, pestään vedellä ja kuivataan kuivauskaapissa. (Kiteinen liuotin: alkoholi 50°C:ssa). Sulamispiste on 207°C ja saanto 45 %.
Esimerkki 3 N- (2-amino-3, 5-dibromi-bentsyyli) -metionij_ni 90 g N-(2-amino-bentsyyli)-metioniinia liuotetaan 9 litraan etikka-happoa 60 - 65°C:ssa. Sen jälkeen kun on lisätty 9 g jääjauhetta, 9 68613 3 3 lisätään liuos, joka sisältää 45 cm bromia 500 cm :ssä etikkahappoa, niin että lämpötila pidetään 62 - 65°C:ssa. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan ilrielä 15 minuuttia, minkä jälkeen etikkahappo poistetaan tislaamalla kuiviin alipaineessa. Saadaan paksua öljyä, johon lisätään 3 peräkkäin 500 g murskattua jäätä ja liuos, joka sisältää 300 cm lipeää, 30 %, 1,8 litrassa vettä. Sekoitetaan puoli tuntia, muodostunut rautahydroksidi erotetaan suodattamalla ja suodos neutraloidaan suolahapolla. Puhdistamaton N-(2-amino-3,5-dibromi-bentsyyli)-metioniini saostuu suurina oranssinvärisinä kiteinä. Nämä kiteet erotetaan linkoamalla, pestään vedellä, kuivataan ilmastetussa kuivaus-kaapissa 60°C:ssa, jolloin saadaan 150 g raakatuotetta (saanto kvantitatiivinen) .
Tuote puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä (3 kg, eluoin-tiin käytetään seosta: kloroformi/metanoli/ammoniakki: 80/15/5).
N-(2-amino-3,5-dibromi-bentsyyli)-metioniinia sisältävästä jakeesta saadaan etikkahapolla neutraloinnin jälkeen 40 g tätä tuotetta puhtaana (saanto: 27,5 % teoreettisesta* sulamispiste: 209°C).
Esimerkki 4 N-(2-amino-3,5-dibromi-bentsyyli)metioniini-kloorihydraatti 150 g N-(2-amino-3,5-dibromi-bentsyyli)-metioniinia suspendoidaan 650 ml:aan isopropyylialkoholia. Suspensio kuumennetaan sekoittaen 80°C:een ja edelleen samalla sekoittaen lisätään noin 30 ml suolahappoa, jonka tiheys on 1,18 niin, että saadaan liuos, jonka pH on 1. Suspension havaitaan nesteytyvän, minkä jälkeen heti muodostuu sakkaa. Sekoittamalla samalla edelleen jäähdytetään seos lO°C:een, saatu sakka erotetaan linkoamalla ja pestään 80 ml:11a jääkylmää isopropyylialkoholia. Kuivataan ilmastetussa kuivauskaapissa 60°C:ssa, jolloin saadaan 147 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, jotka sulavat 212°C:ssa.
Esimerkki 5 N-(2-amino-3,5-dibromi-bentsyyli)-metioniini-maleaatti 100 g N-(2-amino-3,5-dibromi-bentsyyli)-metioniinia liuotetaan kuumaan 500 ml:aan etikkahappoa, sen jälkeen lisätään 28 g maleiinihappoa 10 6861 3 samalla sekoittaen ja kuumentaen kiehumiseen asti. Liukenemisen jälkeen jäähdytetään 20°C:een, sekoitetaan edelleen, saostunut tuote erotetaan linkoamalla, pestään pienellä määrällä etikkahappoa ja sen jälkeen isopropyylihapolla. Kuivataan ilmastetussa kuivaus-kaapissa 60°C:ssa, jolloin saadaan 107 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, jotka sulavat 205°C:ssa.
Esimerkki 6 N-(2-amino-bentsyyli)-S-metyyli-kysteiihi a) N-(2-nitro-bentsyyli)-S-metyyli-kysteiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin la) mukaisesti saattamalla S-metyyli-kysteiini o-nitrobentsladehydin kautta natriumlipeän läsnäollessa ja sen jälkeen pelkistämällä Schiffin emäs käyttämällä natriumboorihydridiä.
Sp.: 155°C.
b) N-(2-amino-bentsyyli)-S-metyyli-kysteiini Tämä yhdiste valmistettiin kohdassa 1 b) kuvatulla menetelmällä pelkistämällä N-(2-nitro-bentsyyli)-S-metyyli-kysteiini vedyllä paineessa natriumlipeän ja Raney-nikkelin läsnäollessa.
Sp.: 19 3°C.
Esimerkki 7 N-(2-amino-5-bromi)-bentsyyli-S-metyyli-kysteiini
Sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 2,40 g N-(2-amino-bentsyyli- 3 S-metyyli-kysteiiniä 50 cm :ssa vedetöntä metanolia, lisätään tipot-3 3 tain 0,52 cm bromia liuotettuna 20 cm :iin metanolia. Bromin lisäämisen jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyh- 3 jiössä vesihauteella, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 50 cm :iin tislattua vettä. Vesiliuoksesta poistetaan väri keittämällä 1 tunti refluksoiden pienen määrän kanssa kasvishiiItä. Hiili poistetaan suodattamalla ja liuos säädetään pH-arvoon noin 5 lisäämällä laimeaa ammoniakkia. Haluttu tuote saostuu. Annetaan seistä muutaman tunnin, minkä jälkeen lingotaan, pestään vedellä ja kuivataan kuivauskaapissa. Sp.: 2 2 8°C.
6861 3 11
Esimerkki 8 N-(2-amino-3,5-dibromi)-bentsyyli-S-metyyli-kysteiini
Esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä saadaan haluttu tuote saattamalla bromi reagoimaan N-(2-amino-bentsyyli)-S-metyyli-kysteiinin kanssa.
Sp. 240°C.
Esimerkki 9 N- (2-amino-bentsyy1i) -S-karboksimetyy li-kys teiin_i a) N- (2-nitro-bentsyyli)-S-karboksimetyyli-kysteiini Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä la kuvatulla menetelmällä saattamalla S-karboksimetyyli-kysteiini reagoimaan o-nitrobentsaldehydin kanssa soodan läsnäollessa ja sen jälkeen pelkistämällä Schiffin emäs, mikä tehtiin natriumboorihydridillä.
Sp.: 177°C.
b) N-(2-amino-bentsyyli)-S-karboksimetyyli-kysteiini Tämä yhdiste saadaan esimerkin 1 b) menetelmällä pelkistämällä N-(2-nitro-bentsyyli)-S-karboksimetyyli-kysteiini vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa, kun mukana on kaksinkertainen määrä soodaa.
Sp.: 214°C.
Esimerkki 10 N- (2-amino-3,5-dibromibentsyyli)-metioniinin lysiinisuola
Refluksoidaan seosta, joka sisältää 1,46 g (0,01 moolia). L(+)-lysii-niemästä ja 4,12 g (0,01 moolia N-(2-amino-3,5-dibromibentsyyli)- 3 metioniinia 200 cm :ssä 80-prosenttista metanolia. Kuuma liuos suodatetaan liukenemattomien hiukkasten poistamiseksi. Suodos haih-dutetaan alipaineessa ja uutetaan kaksi kertaa 10 cm :llä absoluuttista alkoholia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin. Saadut kiteet kuivataan tyhjiössä. Saadaan 5,3 g hygroskooppista suolaa (saanto 95 %), jolla ei ole selvää sulamispistettä. Yhdiste hajoaa ja tuote 12 6861 3 tulee noin 100°C:ssa tahnamaiseksi. Se liukenee veteen ja alkoholiin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet on edullista antaa oraalisesti tabletteina, lääkerakeina, kapseleina tai myös siirappeina tai suspensioina tai parenteraalisesti, erityisesti kun ne on kombinoitu aminohappojen, kuten lysiinin kanssa.
*
Claims (1)
13 6861 3 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia rikkipitoisia N-bentsyyli-aminohappoja, joiden kaava I on COOH X _ch2-nh-ch- (CH2) n-S-R (I) Υχ, Y jossa X ja Y, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vety- tai bromiatomia, R on metyyli- tai karboksimetyyliryhmä, n on 1 tai 2, tai niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emäksisten aminohappojen kanssa, tunnettu siitä, että a) valmistetaan N-o-nitrobentsyloitu johdannainen, jonka kaava on COOH -CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R (II) jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoimalla sinänsä tunnetulla tavalla o-nitrobentsaldehydi ja kaavan III mukainen yhdiste COOH H2N-CH-(CH2)n-S-R (III) i4 6861 3 jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen pelkistämällä suoraan reaktioväliaineeseen muodostunut, ei-eristetty Schiffin emäs reaktioväliaineessa, b) valmistetaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X ja Y tarkoittavat kukin vetyatomia, pelkistämällä yleiskaavan II mukainen yhdiste molekulaarisella vedyllä hydrauskatalyytin länsäollessa, ja c) valmistetaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X ja/tai Y tarkoittaa bromiatomia, bromaamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja/tai Y tarkoittaa vetyatomia, ja tarvittaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emäksisten aminohappojen kanssa, valmistetaan saattamalla kyseessä oleva yhdiste reagoimaan halutun hapon tai aminohapon kanssa tavanomaisissa olosuhteissa. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva svavelhaltiga N-bensyl-aminosyror med den allmänna formeln I COOH x-__1/^<r_-CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R (I) Y där X och Y, som kan vara likadana eller olika, avser en väte- eller bromatom, R avser en metyl- eller karboximetylgrupp, n avser 1 eller 2, eller deras fysiologiskt lämpliga additionsalter med oorganiska eller organiska syror eller basiska aminosyror.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762628911 DE2628911A1 (de) | 1976-06-28 | 1976-06-28 | Neue schwefelhaltige n-benzylaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2628911 | 1976-06-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771834A FI771834A (fi) | 1977-12-29 |
| FI68613B true FI68613B (fi) | 1985-06-28 |
| FI68613C FI68613C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=5981605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771834A FI68613C (fi) | 1976-06-28 | 1977-06-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva svavelhaltiga n-bensylaminsyror |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4185114A (fi) |
| JP (1) | JPS5331630A (fi) |
| AT (4) | AT348983B (fi) |
| AU (1) | AU506886B2 (fi) |
| BE (1) | BE856157A (fi) |
| CH (1) | CH629483A5 (fi) |
| DE (1) | DE2628911A1 (fi) |
| DK (1) | DK146445C (fi) |
| ES (3) | ES460117A1 (fi) |
| FI (1) | FI68613C (fi) |
| FR (1) | FR2357539A1 (fi) |
| GB (3) | GB1565411A (fi) |
| GR (1) | GR64597B (fi) |
| IE (1) | IE45519B1 (fi) |
| LU (1) | LU77633A1 (fi) |
| NL (1) | NL7707085A (fi) |
| NO (1) | NO144421C (fi) |
| PT (1) | PT66725B (fi) |
| SE (1) | SE441093B (fi) |
| ZA (1) | ZA773835B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6112230B2 (fi) * | 1974-02-13 | 1986-04-07 | Sharp Kk | |
| FR2423483A2 (fr) * | 1978-04-20 | 1979-11-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Procede de preparation de n-benzyl-aminoacides soufres |
| GB2102792B (en) | 1981-07-07 | 1984-09-26 | Recordati Chem Pharm | Cystine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3177222A (en) * | 1963-02-12 | 1965-04-06 | Sterling Drug Inc | 3-aralkyl-4-thiazolidone-2-carboxylic and-2-alkanoic acids, and derivatives thereof |
| US3950542A (en) * | 1967-02-21 | 1976-04-13 | L'oreal | Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea |
-
1976
- 1976-06-28 DE DE19762628911 patent/DE2628911A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-06-10 FI FI771834A patent/FI68613C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 AT AT421577A patent/AT348983B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 NO NO772237A patent/NO144421C/no unknown
- 1977-06-25 GR GR53803A patent/GR64597B/el unknown
- 1977-06-27 BE BE178820A patent/BE856157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 CH CH787377A patent/CH629483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 JP JP7643877A patent/JPS5331630A/ja active Pending
- 1977-06-27 LU LU77633A patent/LU77633A1/xx unknown
- 1977-06-27 US US05/810,087 patent/US4185114A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-27 ES ES460117A patent/ES460117A1/es not_active Expired
- 1977-06-27 PT PT66725A patent/PT66725B/pt unknown
- 1977-06-27 SE SE7707418A patent/SE441093B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 NL NL7707085A patent/NL7707085A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-27 DK DK285477A patent/DK146445C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 ZA ZA00773835A patent/ZA773835B/xx unknown
- 1977-06-28 GB GB27068/77A patent/GB1565411A/en not_active Expired
- 1977-06-28 AU AU26520/77A patent/AU506886B2/en not_active Expired
- 1977-06-28 GB GB197/79A patent/GB1565412A/en not_active Expired
- 1977-06-28 IE IE1329/77A patent/IE45519B1/en unknown
- 1977-06-28 GB GB198/79A patent/GB1565413A/en not_active Expired
- 1977-06-28 FR FR7719825A patent/FR2357539A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-05-02 AT AT314478A patent/AT351506B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-02 AT AT314578A patent/AT351507B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-02 AT AT314378A patent/AT350523B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-16 ES ES470890A patent/ES470890A1/es not_active Expired
- 1978-06-16 ES ES470892A patent/ES470892A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW384289B (en) | Xanthine compounds having terminally aminated alkynol side chains | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| JPH0524135B2 (fi) | ||
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| NZ206236A (en) | 3-(4-(1-carboxyalk-3-yl)-alpha-aminoalkanoyl)-3-azatricyclo-(5.2.1.0 2-6 ) decan-4-ylcarboxylic acids | |
| JP2008534480A (ja) | グリコピロニウム塩およびそれらの治療的使用 | |
| AU8730098A (en) | Ace-inhibitor nitric salts | |
| JPS63130579A (ja) | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 | |
| GB2114975A (en) | Salts of sulfodehydroabietic acid and treatment of gastro-intestinal diseases | |
| EP0662971B1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| FI68613B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva svavelhaltiga n-bensylaminsyror | |
| HRP20020517A2 (en) | Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds | |
| JPS62228059A (ja) | アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 | |
| CN104583177B (zh) | 作为钙敏感受体调节剂的芳基烷基胺化合物 | |
| JPS6251A (ja) | シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| DE2819898A1 (de) | Neue substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| PT92761B (pt) | Processo para preparacao de derivados do benzeno, activos sobre o sistema imunitario | |
| DE69414396T2 (de) | Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten | |
| PT97487A (pt) | Processo para a preparacao de sais de derivados de furano e de um complexo de bismuto com um acido carboxilico terapeuticamente uteis | |
| CN108456152B (zh) | 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| DK165290B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af mercaptoacylcarnitiner | |
| NL8201320A (nl) | Ester van mercapto-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding van en famaceutische preparaten, die deze esters bevatten. | |
| US4327095A (en) | Methoxy derivatives of 1,4-dithiepino-[2,3-c]-pyrrole | |
| EP0403199A2 (en) | Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |