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DE2628911A1 - Neue schwefelhaltige n-benzylaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue schwefelhaltige n-benzylaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2628911A1
DE2628911A1 DE19762628911 DE2628911A DE2628911A1 DE 2628911 A1 DE2628911 A1 DE 2628911A1 DE 19762628911 DE19762628911 DE 19762628911 DE 2628911 A DE2628911 A DE 2628911A DE 2628911 A1 DE2628911 A1 DE 2628911A1
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DE
Germany
Prior art keywords
acid
hydrogen atom
compounds
general formula
amino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19762628911
Other languages
English (en)
Inventor
La Chapelle En Baille-Barrelle
Charles Prof Lespagnol
Maurice Dr Vigneron
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LABORATOIRES BOEHRINGER INGELHEIM
Laboratoires Boehringer Ingelheim
Original Assignee
LABORATOIRES BOEHRINGER INGELHEIM
Laboratoires Boehringer Ingelheim
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
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Description

Case 1/560-N
Dr. Ve/sa
LABORATOIRES BOEHRINGER INGELHEIM, REIMS
Neue schwefelhaltige N-Benzylaminosäuren und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue schwefelhaltige N-Benzylaminosäuren. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Die neuen erfindungsgenr'ßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
COOR-.
ι -1-
CH9-NH-CH- (CHg)n-S-
In dieser Formel bedeuten:
X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Viasserstoff- oder Halogenatom,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen, geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein YJasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxyalkylrest, worin der Alkylrest niedrig ist oder einen (vorzugsweise niederen aliphatischen) Acylrest
709882/0027
R, ein Wasserstoffatom oder einen (vorzugsweise niederen
aliphatischen) Acylrest und
η eine der ganzen Zahlen 1 oder 2.
Die Erfindung betrifft weiterhin die physiologisch vertraglichen Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, ihre Sulfonium-Salze und, wenn R-, ein Wasserstoff atom bedeutet, ihre Kombinationen mit anorganischen oder organischen Basen sowie basischen Aminosäuren.
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der obigen Formel I in denen X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Bromatom,
R-, ein Wasserstoff atom, einen Methyl oder Äthylrest, Rp einen Methyl-, Carboxymethyl- oder einen Acylrest, R-2 ein Wasserstoffatom und
η 1 oder 2, bedeuten, sowie
ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Pamoasöure, Decylsäure, Theophyllinsulfonsäure, Theophyllinessigsäure, ihre SuIfoniumsalze, in dienen, außer den in der Formel I dargestellten Substituenten, der Schwefel einerseits an einen Methyl- oder Äthylrest und andererseits an ein Chlor- oder Bromatom gebunden ist, und
wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, ihre Salze mit basischen Aminosäuren der Gruppe, die durch das Lysin, Arginin, Histidin und Ornithin gebildet wird.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen sind die, in denen X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Bromatom darstellen,
/3* 709882/0027
R-, ein Wasser stoff atom bedeutet,
Rp einen Methyl- oder Carboxymethylrest, R, ein Wasserstoffatom und
η 1 oder 2 darstellt,sowie
ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie oben genannt, ihre Sulfoniumsalze vom obengenannten Typ und falls R-, ein Viasserstoff atom bedeutet, ihre Lysinsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften; man kann sie zur Behandlung von hypersekretorischen Beschwerden der Bronchien verwenden,
Zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der Formel I kann man sich eines Verfahrens bedienen, das die folgenden Schritte umfaßt:
a) Herstellung des N- (2-Nitro)-benzylierten Derivats entsprechend der Formel II
COOR1
CH2-NH-CH- (CH2)n-S-R2
N02
worin n, R1 und R2 wie oben definiert werden,,
b) Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe, dann gegebenenfalls,
c) Halogenierung des (2-Nitro)-benzylierten Derivats, das gemäß b erhalten wurde und/oder gegebenenfalls
d) Acylierung der Aminogruppe in Position 2 des. Benzylrests und/oder gegebenenfalls
709882/0Ö27
- -ir M
e) Additionsreaktion mit den anorganischen oder organischen Säuren, den anorganischen oder organischen Basen, den basischen Aminosäuren oder Herstellung der Sulfonium- ' derivate durch übliche Alkylierung.
Die obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Kondensation zwischen o-Nitrobenzaldehyd und der aminierten Verbindung entsprechend der Formel III
COOR1
H2N-CH-(CH2)n-S-R2 (III) .
worin n, R-, und R2 wie oben definiert werden, und anschließende direkte Reduktion im Reaktionsmedium der gebildeten Schiff sehen Base der Formel Ha
COOR1
I
CH=NH-CH-(CHg)n-S-R2 (Ha)
worin n, R1 und R2 wie oben definiert sind (die nicht isoliert werden muß) ergestellt.
Solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X, Y und R, je ein Wasserstoffatom bedeuten, werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II durch molekularen Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X und/oder Y ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, werden durch Halogenierung
/5 709882/0027
der entsprechenden nach b) erhaltenen Verbindungen nach einem der üblichen Verfahren zur Kemhalogenierung hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel If worin EW einen Acylrest bedeutet, werden durch Umsetzung der entsprechenden nach b) oder c) erhaltenen Derivate, bei denen FL, ein Wasserstoff atom darstellt, mit einer entsprechenden acylierenden Verbindung wie Aeetylchlorid, Essigsäureanhydrid ο. ä. erhalten.
Die Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, mit anorganischen oder organischen Basen oder basischen Aminosäuren der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung der betreffenden Verbindung mit der gewählten Säure, der speziellen Base oder der gewählten Aminosäure unter üblichen Bedingungen hergestellt. Ebenso werden die Sulfoniumsalze nach an sich bekannten Methoden z.B. durch Alkylierung mit Alkylhalogeniden, hergestellt.
Ebenso kann man sich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eines Verfahrens bedienen, das die folgenden Schritte umfaßt:
a) Kondensierung eines Derivats des 2-Aminobenzylalkohols entsprechend der Formel IVa
CH2OH
(VIa)
worin X und Y wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Säure wie hauptsächlich Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Tri-
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methylessigsäure, Capron- oder Caprinsäure, oder
b) eines Benzylalkoholderivats der allgemeinen Formel
CH0OH
(IVb)
worin X und Y wie oben definiert werden, V ein Viasserstoff atom oder eine Acyl- (vorzugsweise Acetyl-) gruppe und
W eine Acyl- (vorzugsweise Acetyl-)gruppe darstellen, mit einer aminierten Verbindung der allgemeinen Formel III
COOR1
H2N-CH-(CH2)n-S-R2 (III)
worin R-^, R2 und η wie oben definiert werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen■Formel I kann man auch das folgende Verfahren anwenden:
Umsetzung eines Diacylaminobenzylhalogenids der Formel V
/7 709882/0027
worin W, X und Y die oben genannten Bedeutungen haben und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung, der allgemeinen Formel III
COOR1
H2N-CII-(CH2)n-S-R2 (III)
in der R1, R2 und η wie oben definiert sind, und anschließendes Entfernen der Acylreste, zum Beispiel durch Erwärmen mit verdünnten mineralischen Säuren oder Basen. Diese Umsetzung findet bevorzugt in Gegenwart eines Bindungsmittels für Halogenwasserstoff säuren statt.
Als Bindungsmittel für Halogenwasserstoffsäuren können eine tertiäre anorganische oder organische Base oder ein Überschuß der Verbindung der Formel III verwendet werden (Überschuß mindestens 1 Mol). Es ist vorteilhaft, ein inertes organisches Lösungsmittel wie Methanol, Benzol, Toluol zu verwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II
COOR1
CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R2
(H)
worin n, R-, und R2 dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I haben
sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
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COOR1
CH=N-CH-(CH2)η-S-R2
(Ha)
stellen neue wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar.
Eine der erfindungsgemößen Verbindungen, nämlich das N-[(2-Amino-3,5-dibrom)benzyl]-methionin, im folgenden Verbindung A genannt,wurde mit bekannten Verbindungen verglichen, nämlich dem S-Carboxymethyl-cystein (SCMC) und dem N-[2-Amino-3,5-dibrom-benzylJ-N-methylcyclohexylaminchlorhydrat (Bromhexin). Diese Studie bezieht sich auf die Wirkung der verschiedenen Verbindungen gegenüber einer bronchialen Hypersekretion, die durch Reizung hervorgerufen wurde.
Meerschweinchen, die an 3 aufeinander folgenden Tagen Ammoniakdämpfe eingeatmet hatten, die von einem Zerstäuber in einer bestimmten und kontrollierten Menge geliefert wurden, wurden mit verschiedenen Verbindungen behandelt und dann, sofort nach der letzten Inhalation des Ammoniakdampfes, eine Woche lang beobachtet.
Nach der Abtötung und dem Entnehmen der Lungenblöcke, dem Fixieren der Gewebe, Paraffinschnitt, Anfärbung durch die Trichrommethode von Masson (Hämatoxylen-Fuchsin-Ponceau und Anilinblau) und durch P.A.S. Bleu Alcian (besondere Färbung der Mucopolysaccharide), wurde die Auswertung der Lungenparenchymschnitte "blind" gemacht. Auf diese Weise konnten die verschiedenen Wirkungen der studierten Verbindungen bewiesen werden, und zwar durch Vergleich mit den Beobachtungen,
/9 709882/0027
— ff —
die man mit den Meerschweinchen gemacht hat, die Ammoniakdampf eingeatmet hatten und nicht behandelt wurden. Eine · statistische Studie wurde nach dem nicht-parametrischen Test von Mann-Whitney gemacht (siehe S. Siegel in "Non-parametric statistics for the behavioral Science" (1956) S. 116 Intern. Student Edition - McGraw-Hill Book Cie. Inc.).
Die gesamte Studie wurde mit 174 männlichen Meerschweinchen durchgeführt, die dreifarbig waren und zwischen 350 und 450 g wogen; sie wurde in 2 Experimentierblöcke durchgeführt, jeder der Blöcke umfaßte neben behandelten Tieren 3 gesunde Meerschweinchen und 12 "ΝΗ,-kranke" Meerschweinchen.
Die statistischen Studien, die über die Ergebnisse der P.A.S. Bleu Alcian-Färbung durchgeführt wurden, werden in den folgenden Tabellen gezeigt:
durchgeführte Vergleiche (Mengen in mg/kg)
im Bereich d. grossen Bronchien
B + M + A *
A **
Verbindung A_468j
isolvon-468,7
1,71
2,29
NS
NS
Verbindung A 18"/ CMC 468,7
1,79
3,71
0,02
1,50
0,002
Verbindung A 468,7 SCMC 937,4
1,71
2,92
0,10
NS
0,C02
/10
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* = Menge des Zellschleims: im unteren + Mittleren und oberen Bereich
** = Schleim im oberen Bereich
*** = sekretierter Schleim
a = mittlerer Index: je niedriger er ist, desto aktiver
ist das Produkt
b = Wahrscheinlichkeit (Arbeitshypothese: Gibt es einen
Wirkungsunterschied zwischen den betreffenden Produkten?) NS = P > 0,10
Tabelle II
durchgeführte Vergleiche
(Menge in mg/kg)		 im Bereich d. Bronchiolen b * A ** b S *** a b
Verbindung A 468_17_———-—
Bisolvon 468,7		 B + M+A1 NS a NS 0,1/
/0,17		 NS .
Verbindung A 187^5
" SCMC468,7		 a 0,05 0,13/"
/0,46		 0,02 0,17/
/^67		 0,05
Verbindung A 468/7________—
" 5CMe~~937]k 		0,67/
/1,17		 0,02 0,42/
^0,83		 0,002 OM^
^0,25		 NS
0,8Jj/
/2,21		 0,13/'
/V33
0,67/
./,71
durchgeführte
Vergleiche
(Mengen in mg/kg)		 im gesamten Bereich der "großen
Bronchien und Bronchiolen"		 b A ** b S *** a b
Verbindung A ^________—-
46cV7_- - "
Bisolvon 468,7		 B + M + A * NS a 0,10 ■"0,96 NS
Verbindung^-——"""
38^5SCMcTeS,7		 a 0,02 0,83/
^,75 		0,002 -^lT79 0,10
Verbindung A ^——"
468,7----""
-—-—SCMC 937,4		 2,3j/
^3,46		 0,02 1,04^-
/^46		 0,002 O^
1,50		 0,02
2,67/"
//79		 0,83^-
^C96
'',38^^
" 4,63
709882/0027
/11
Die Prüfung der Ergebnisse, die die Tabellen I, II und III zeigen, erlaubt es die Wirkung der Produkte auf die Schleimsekretion zu schätzen, so wie sie auf den Gewebsschnitten durch die P.A. S. Bleu Alcian-Färbung offenbart wird. Diese Schleimsekretion ist vor allem angegeben wegen der Bedeutung des Schleims im oberen Bereich in den kelchförmigen Zellen und durch die Bedeutung des sekretierten Schleims für die bronchiale Verzweigung.
Wenn man zum ersten Mal die Menge der neutralen Mucopolysaccharide, die mit dem P.A.S. Bleu Alcian im Bereich der Epithelzellen der Bronchien und Bronchiolen gefärbt sind, prüft, kann man für die Dosis 468,7 mg/kg die Verbindungen in der folgenden Reihenfolge einordnen (Tabelle III):
Verbindung A, Bromhexin, S.C.M. C.
Für die Schleimsekretion in der bronchialen Verzweigung (Tabellel) gilt die gleiche Klassifikation.
Die Angaben, die aus den Tabellen I, II und III zu entnehmen sind, zeigen daß - obwohl zwischen dem Bromhexin und der Verbindung A bei der Dosis von 468,7 mg/kg kein statistisch bedeutender Unterschied für den Schleim im Bereich der großen Bronchie und der Bronchiolen erscheint die mittlere Indices immer schwächer sind bei 468,7 mg/kg der Verbindung A und daß man das Wahrscheinlichkeitsniveau von 0,10 zugunsten der Verbindung A erreicht, wenn man den Schleim im oberen Bereich der gesamten "großen Bronchien und Bronchiolen" betrachtet.
Vor allem beweisen diese statistischen Vergleiche die Überlegenheit der Verbindung A über das S.C.M.C, sowohl bei schwacher Dosis für die beiden Verbindungen (sei es bei 187,5 mg/kg der Verbindung A für 468,7 mg/kg des S.C.M.C.) als auch bei starker Dosis (46S,7 mg/kg der
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Verbindung A für 937,4 mg/kg des S.C.M.C); diese Tatsache ist wahrnehmbar im Bereich der großen Bronchien und in dem der Bronchiolen oder im gesamten Bereich "große Bronchien und Bronchiolen"·
Schlußfolgerung aus der pharmakologischen Studie:
Die wiederholte Einatmung von Ammoniakdämpfen ruft im Meerschweinchen eine bedeutende relative Schleimsekretion hervor, besonders im Epithelbereich der großen Bronchien und der Bronchiolen. Die Verbindung A reduziert diese Sekretion deutlich und in auffallenderer V/eise als die Vergleichsverbindungen .
Toxizität:
Die Studie der Toxizität wurde am männlichen, dreifarbigen, 400 g-wiegenden Meerschweinchen durchgeführt. Diese Tiere erhielten 8 aufeinander folgende Gaben, im 24-stUndigen Intervall, eines dispersiven Mittels (wässrige Lösung von Carboxymethylzellulose zu 0,25% angereichert mit Tween 80 - Netzmittel im Verhältnis von 0,2 %) zuzüglich des studierten Wirkstoffs im Verhältnis von 1200 mg/kg.
Die Versuche wurden einerseits mit N(2-Amino-benhyl)-methionin und andererseits mit N(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin durchgeführt; kein Tier ist während der Beobachtungszeit ge-r. storben. Daraus kann man also schließen, daß die erfindungsgemäßen Produkte in üblicher Dosierung nicht toxisch sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hauptsächlich zur Behandlung von hypersekretorischen Beschwerden der Bronchien : sowohl als auch zur Behandlung der charakterisierten Beschwerden in Gegenwart eines zähen Schleims, dessen natürliche Ausscheidung schwierig ist, verwendet werden.
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- 13· -
Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von starker und chronischer Bronchitis, von Bronchorrhoeen, Bronchiektasien, Lungenemphysen, Asthma und allen Beschwerden angewandt werden, die eine pathologische Sekretion bewirken. Diese Wirkstoffe können oral in täglichen Dosen von 20 bis 80 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
N-(2-Amino-benzyl)-methionin
a) N-(2-Nitro-benzyl)-methionin
In eine Natronlauge, die man durch Auflösung von 134 g Natron in Pastillenform in 3,5 1 Wasser erhalten hat, führt man allmählich 500 g Methionin und 560 g o-Nitrobenzaldehyd ein. Man rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 30 - 35°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt und 57 g Natriumborhydrid werden in kleinen Mengen zugegeben, wobei man die Temperatur bei ungefähr 15°C beläßt. Nach beendeter Umsetzung läßt man die Mischung über Nacht ruhen. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Äther, gewinnt die wässrige Phase zurück, die man auf pH 3 mittels Salzsäure ansäuert, man schleudert den erhaltenen Niederschlag, wäscht ihn mit ein wenig Wasser und trocknet ihn in einem belüfteten Trockenschrank bei 600C.
Ausbeute: 800 g hellgelbe Kristalle (84?o der Theorie bezogen auf das Methionin); Schmelzpunkt: 1800C.
/14 709882/0027
b) N- (2-Amino-benzyl )-methionin
In einem dichten mit wirksamem Rührer ausgestatteten Gerät löst man 780 g N-r(2-Nitro-benzyl)-methionin in einer Mischung von 5 1 Methanol und 280 cm, 3O?6iger Natronlauge. Dann gibt man 100 g Raneynickel zu, hydriert unter einem Druck von ungefähr 70 g/cm'1'. Die Temperatur steigt allmählich bis auf ungefähr 60°C.an und senkt sich wieder wenn die Reaktion beendet ist. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, filtriert den Raneynickel ab und neutralisiert das methanolische Filtrat mit Essigsäure.' Die Aminoverbindung fällt langsam aus. Man läßt über Nacht ruhen, schleudert, wäscht mit ein wenig Methanol und trocknet in einem belüfteten Trockenschrank bei 60°C.
Ausbeute: 570 g cremfarbener Kristalle (80% der Theorie); Schmelzpunkt: 217°C.
Beispiel 2 N- Γ (2-Amino-5-brom- )-benzyl j-methionin
2,54 g (0,01 Mol) N-[(2-Amino)-benzyl!-methionin und 100 g aluminiumchlorid werden in 50 cnr wasserfreier Essigsäure unter leichtem Erhitzen gelöst. Dann bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und fügt langsam, unter mechanischem Rühren 0,52 cnr (0,01 Mol) in 20 cm Essigsäure verdünntes Brom hinzu. Es bildet sich ein heller Niederschlag. Nach beendeter Bromzugabe, schleidert man den Niederschlag ab, wäscht ihn reichlich mit Essigsäure, dann mit wasserfreiem Äther und trocknet ihn im Trockner. Das Produkt wird dann in 40 cnr Wasser gelöst und der pH unter Zugabe von verdünntem Ammoniak auf 6 gebracht, während man im Eiswasserbad kühlt. Man läßt das Produkt 24 Stunden ruhen, schleudert den erhaltenen neuen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Trockenschrank.(Lösungsmittel des Kristallisats: Alkohol bei 500C). Der Schmelzpunkt beträgt 207°C und die Ausbeute
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- 45- -
Beispiel 3 N- (P-Ainino-^, r)-dibroin-ben2yl)-mGthionin
Bei einer Temperatur von 60 - 65°C löst man 90 g N-(2-Amino-benzyl)-methionin in 9 1 Essigsäure. Nach Zugabe von 9 g Eispulver führt man langsam, indem man eine Temperatur von 62 - 65°C beibehält, eine Lösung aus
■ζ χ
45 cm Brom in 500 cm Essigs'ure ein. Nach beendeter Einführung rührt man noch 15 Minuten, dann eliminiert man die Essigsäure durch Destillation unter niedrigem Druck bis zur Trockne. Man erhält ein dickes Öl, zu dem man nacheinander 500 g zerstoßenes Eis und eine
-7.
Lösung aus 300 cnr Natron, 30%ig, in 1,8 1 Wasser gibt. Man rührt eine halbe Stunde, man filtert das gebildete Eisenhydroxid ab und man neutralisiert das Filtrat mit Salzsäure. Das rohe N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl))-methionin SILt in Form von großen orangefarbenen Kristallen aus. Man schleudert diese Kristalle, wäscht sie mit Wasser, man trocknet im belüfteten Trockenschrank bei 600C und erhält 150 g des Rohprodukts (quantitive Ausbeute).
Das Produkt wird durch Chromatogaraphie auf Silicagel gereinigt (3 kg, zur Elution benutzt man die Mischung: Chloroform/Methanol/Ammoniak: 80/15/5). Die das N-(2-Amino-3,5-dibrom -benzyl)-methionin enthaltende Fraktion liefert nach Neutralisierung mit Essigsäure 40 g dieses Produkts in reinem Zustand (Ausbeute: 27,556 der Theorie; Schmelzpunkt: 209°C).
Beispiel 4 N-(2-Amino-3,5-dibrom -benzyl)methionin-chlorhydrat
150 g N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin werden in 650 ml Isopropylalkohol suspendiert. Unter Rühren erhitzt man auf 800C und während man weiterrührt, gibt man ungefähr
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30 ml Salzsäure von 1,18 Dichte zu, so daß man eine Lösung von pH 1 erhält. Man beobachtet eine Verflüssigung, gefolgt von einem sofortigen Niederschlag. Indem man weiterrührt, kühlt man auf 100C ab, schleudert den erhaltenen Niederschlag und wäscht ihm nit 80 ml eiskaltem Isopropylalkohol. Nach dem Trocknen im auf 600C belüfteten Trockenschrank erhält man 147 g des gewünschten Produkts, in Form von weißen Kristallen, die bei 212°C schmelzen.
Beispiel 5 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-methionin-maleat
100 g N-(2-Amino-3,5-dibrom_benzyl)-methionin werden heiß aufgelöst in 500 ml Essigsäure, dann fügt man unter Rühren und Erhitzen bis zum Kochen 28 g Maleinsäure bei. Nach der Auflösung kühlt man auf 2Oc-C ab wobei man weiterrührt, man schleudert das ausgefallene Produkt aus, wäscht mit ein wenig Essigsäure, dann mit Isopropylsäure und erhält nach dem Trocknen im mit 600C belüfteten Trockenschrank 107 g des gesuchten Produkts in Form von weißen Kristallen, die bei 205°C schmelzen.
Beispiel 6 N-(2-Amino-benzyl)-S-methyl-cystein
a) N-(2-Nitro-benzyl)-S-methyl-cystein
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel la) hergestellt, durch Umsetzung des S-methyl-cystein über o-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Natronlauge und nachfolgender Reduktion der Schiff'sehen Base, die durch Natriumborhydrid erhalten wurde. Schmelzpunkt: 155°C.
/17
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-Vf-
b) N- (2-Amino-benzyl)-S-methyl-cystein
Diese Verbindung wurde nach der unter Ib) beschriebenen Methode zubereitet, durch Reduktion des N-(2-Amino-benzyl)·*■ S-methyl-cystein mit Hydrogen unter Druck in Gegenwart von Natron und Raneynickel.
Schmelzpunkt: 193°C.
Beispiel 7 N-(?.-Amino-5-brom - )-benzyl-S-methyl-cystein
In eine gerührte Suspension aus 2,40 g N-(2-Amino-benzyl)-S-methyl-cystein in 50 cm wasserfreiem Methanol gibt man
-ζ -χ.
tropfenweise 0,52 cnr Brom in 20 cm Methanol gelöst. Nach Beendigung der Bromzugabe rührt man 2 Stunden lang weiter. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum im Wasserbad, dann löst man den Rest in 50 cnr destilliertem Wasser auf. Man entfärbt die wässrige Lösung durch einstündiges Kochen am Rückfluß in Gegenwart einer kleinen Menge Pflanzenkohle. Man entfernt die Kohle durch Filtern und bringt durch Zugabe von verdünntem Ammoniak den pH der Lösung auf ungefähr 5. Das gesuchte Produkt fällt aus. Man läßt es einige Stunden lang ruhen, dann schleudert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank. Schmelzpunkt: 228°C.
Beispiel 8 N-(2-Amino-3,5-dibrom)-benzyl-S-methyl-cystein
Durch Anwendung der im Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man das gesuchte Produkt durch Reaktion des Broms auf das N-(2-Amino-benzyl)-S-methyl-cystein. Schmelzpunkt: 2400C.
/18
709882/0027
Beispiel 9 N-(2-Amino-benzyl)-S-carboxymethyl-cystein
a) N-(2-Nitro-benzyl)-S-carboxymethyl-cystein
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 a) beschriebenen Methode hergestellt, durch Reaktion des S-carboxymethyl-cystein auf das o-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Soda und nachfolgender Reduktion der Schiff1sehen Base, die mit Natriumborhydrid erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 177°C.
b) N-(2-Amino-benzyl)-S-carboxymethyl-cystein
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren erhalten, durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel des N-(2-Nitro-benzyl)-S-carboxymethyl-cystein in Gegenwart einer doppelten Menge Soda.
Schmelzpunkt: 214°C.
Beispiel 10 Lysinsalz des H-(2-Amino-3»5-dibrombenzyl)-methionins
Man erhitzt eine Mischung von 1,46 g (0,01 Mol) L(+)-Lysin-Base und 4,12 g (0,01 Mol N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-methionin in 200 ecm 80 %±gem Methanol am Rückfluß. Die heiße Lösung wird filtriert um unlösliche Partikel zu eliminieren.
' /19 709882/0027
IP- -
Sb
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und zweimal mit 10 ecm absolutem Alkohol aufgenommen, anschließend wird zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,3 g des hygroskopischen Salzes (Ausbeute 95%) ohne klaren Schmelzpunkt. Es findet Zersetzung statt und das Produkt wird bei etwa 100°C pastös. Es ist in Wasser und Alkohol löslich.
Es ist vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Verbindungen oral zu verabreichen, in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder auch Sirup oder Suspensionen, oder auch parenteral, besonders wenn sie mit Aminosäuren wie Lysin kombiniert sind.
-Patentansprüche-
709882/0027

Claims (17)

  1. Patentansprüche
    worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
    R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxyalkylrest, in dem der Alkylrest niedrig ist oder einen (vorzugsweise niederen aliphatischen) Acylrest umfaßt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen(vorzugsweise niederen aliphatischen) Acylrest bedeuten und
    η eine der ganzen Zahlen 1 oder 2 ist,
    ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ihre Sulfoniumsalze und wenn R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre Kombinationen mit organischen oder anorganischen Basen und basischen Aminosäuren.
    /21
    70988 2/0027
    ORIGINAL INSPECTED
  2. 2. Neue schwefelhaltige N-Benzyl-aminosäuren der allge- · meinen Formel I nach Anspruch 1, worin
    X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Bromatom,
    R-, ein Wasserstoff atom, einen Methyl- oder Äthylrest R2 einen Methyl-, Carboxymethyl- oder Acetylrest, R^ ein Wasserstoffatom und
    η 1 oder 2 bedeuten,
    ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Pamoasäure, Decylsäure, Theophyllinsulfonsäure, Theophyllinessigsäure,
    ihre SuIfoniumsalze, in denen, außer an den in der Formel I dargestellten Substituenten, der Schwefel einerseits an einen Methyl- oder Äthylrest und andererseits an ein Chlor- oder Bromatom gebunden ist und, wenn R-^ ein Wass er stoff atom darstellt, ihre Verbindungen mit basischen Aminosäuren aus der Gruppe, die durch das Lysin, Arginin, Histidin und Ornithin gebildet wird.
  3. 3. Neue schwefelhaltige N-Benzyl-aminosäuren der allgemeinen Formel I, nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin
    X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Bromatom,
    R-^ ein Wasserstoff atom,
    R2 einen Methyl- oder Carboxymethylrest, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und η gleich 1 oder 2 ist;
    ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ihre- SuIfoniumsalze des im Anspruch 2 erwähnten Typs.
    /22 709882/002?
    und, wenn R1 ein Wasserstoff atom bedeutet, ihre Kombinationen mit Lysin.
  4. 4. Kombinationen, die sich aus der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, worin X, Y, Rp, R-T und η die Bedeutung haben, die in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 angegeben sind und in denen R-, Wasserstoffatom ist, mit Lysin ergeben.
  5. 5. Das N-(2-Amino-benzyl)-methionin.
  6. 6. Das N-[(2-Amino-5-brom)-benzyl)!-methionin.
  7. 7. Das N-[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)!-methionin,
  8. 8. Das N-(2-Amino-benzyl)-S-methyl-cystein.
  9. 9. Das N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-S-methyl-cystein.
  10. 10. Das N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-S-methyl-cystein.
  11. 11. Das N-(2-Amino-benzyl)-S-carboxymethylcystein.
  12. 12. Neue schwefelhaltige Nt(Nitrobenzyl)aminosäuren, der allgemeinen Formel II
    COOR1
    CH2-NH-CH- (CH2)n-S-R2
    (II) NO2
    worin η, R1 und R2 wie oben definiert sind.
  13. 13. Neue Schiffsche Basen der Formel Ha
    COOR1
    CH-N-CH- luno;„-ö-tt2 (Ha)
    709882/OÖ27
    - 23- fr
    worin η, R-. und Rp wie oben definiert sind.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der die Substituenten die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden, gewünschtenfalls nacheinander zu vollziehenden Schritte a) bis e) umfaßt:
    a) Herstellung der N-o-nitrobenzylierten Derivate der Formel
    COOR1
    CH2-NH-CH- (CH2)n-S-R2
    (II)
    in denen n, R-, und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, durch Kondesnsation nach an sich bekannter Methode zwischen dem o-Nitrobenzaldehyd und der Verbindung gemäß der Formel III
    COOR1
    H2N-CH-(CH2)n-S-R2 (HI)
    worin n, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, und anschließende direkte Reduzierung im Reaktionsmedium der gebildeten, nicht isolierten Schiff'sehen Base im Reaktionsmedium und
    /24
    709882/0027
    b) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R, Je ein Wasserstoffatom bedeuten, durch Reduktion der betreffenden Verbindung der allgemeinen Formel II durch molekularen Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators;
    c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und/oder Y ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, gewünschtenfalls anschließende Halogenierung der betreffenden nach b) erhaltenen Verbindungen durch ein übliches Verfahren;
    d) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Acylrest bedeutet, gewünschtenfalls Umsetzung eines betreffenden nach b) oder c) erhaltenen Derivats, in dem R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, (vorzugsweise einen Acetylrest) bedeutet, mit einer aeylierenden Verbindung wie etwa Acetylchlorid oder Acetanhydrid.
    e) Herstellung von Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, anorganischen oder organischen Basen oder basischen Aminosäuren der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung der betreffenden Verbindung mit der gewünschten Säure, Base oder Aminosäure unter üblichen Bedingungen, oder Herstellung des Sulfoniumderivats durch Alkylierung mit z.B. Alkylhalogeniden.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch
    a) Kondensierung eines 2-Aminobenzylalkohol-Derivats der Formel
    /25 709882/0027
    CH2OH
    (IVa)
    in der X und Y die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure, wie hauptsächlich der Essigsäure, der Propionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capron- oder Caprinsäure, oder
    b) eines Benzylalkoholderivats der allgemeinen Formel
    CH2OH
    ClVb)
    in der X und Y die obige Bedeutung haben, V ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und W eine Acylgruppe darstellen,
    mit einer Verbindung da? allgemeinen Formel
    COOR-,
    (CH2 )n-S-R2
    (III)
    in der R1, R2 und η die obige Bedeutung haben, oder auch
    /26
    7098Ö2/0Ö27
    ORIGINAL INSPECTED
    - 26- -
    Umsetzung eines Diacylaminobenzylhalids der Formel
    CH2Z
    W CV)
    in der W, X und Y die obige Bedeutung haben und Z ein Chlor oder Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der obigen Formel III, worin R1 und R2 und η wie oben definiert werden, sowie nachfolgende Eliminierung der Acylreste, zum Beispiel durch Erhitzen mit verdünnten anorganischen Säuren oder Basen.
  16. 16. Medikament,,dadurch gekennzeichnet, daß in seinem Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 enthalten ist, gegebenenfalls in Gegenwart von üblichen Hilfs- und Trägermitteln.
  17. 17. Medikament zur Behandlung der Beschwerden des Bronchialbaums, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche bis 10 enthält, die in täglichen Dosen von 20 bis 80 mg verabreicht wird.
    709882/0027
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