FI61877C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sufonamidodifenyletrar - Google Patents

Description

ri . KUULUTUSjULKAISU ίΛΟΠΠ JtäBfä L8J (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT OiO f f • c ^ftatentti myönnetty 11 10 1982

Patent aeddelat ^ T ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 0? C 14-3/75 SUOMI —FINLAND (21) P*Mnttlh»k*mu* — Pit«nuns6knln{ . 202U/73 (22) HtktmltplWI — Anifiknlngtdag 25.06.73 (FI) (23) Alkuplivt — Glltlghrtsdag 2 5.06 .7 3 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentlig 0U . 01.71+

Patentti- ja rekisterihallitus NihUvlk.lp.non |. kuuLjulksisun pvm. - 30.06.82

Patent- och registerstyrelsen Ansttksn utl»gd och uti.*krift*n publicend (32)(33)(31) l*yyd«tty etuoikeus—Begird priorlcet 03.07.72 USA(US) 268606 (71) Riker Laboratories, INC-, 19901 Nordhoff Street, Northridge, California 91321*, USA(US ) (72) George Gower Innes Moore, Saint Paul, Minnesota, Joseph Kenneth Harrington. Saint Paul, Minnesota, Larry Reino Lappi, Saint Paul, Minnesota, USACUS) (71*) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien sulfonamidodifenyylieetterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara sulfonamidodifenyletrar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien sulfonamidodifenyylieetterien valmistamiseksi, joiden kaava on R SO NH x 21

JL^ O

fOj

γ I

no2 jossa Rx on 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai monohalo-geenialkyyli, X on vety tai halogeeni, Z' on halogeeni tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja n on 0, 1 tai 2.

2 61877

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että A) saatetaan yhdiste, jonka kaava on R SO„NH x 2.

(Of IQi- X ^

H

jossa Rx, X, Z' ja n merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan vähintään yhden ekvivalentin kanssa nitrausainetta, tai B) yhdiste, jonka kaava on

R S0oNH x 2Γ D

no2 jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja D on bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan MO ^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa M on alkalimetalli tai kupari, ja Z' ja n merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin Z':n ollessa halogeeni, sillä on pienempi atomipaino kuin D:llä.

Alkyylisulfonamido- ja halogeenialkyylisulfonamidosubs-tituoituja difenyylieettereitä on esitetty esimerkiksi brittiläisissä patenteissa n:o 738 785, 854 956 ja 856 452 sekä ranskalaisessa patentissa n:o 1 188 591 ja US-patentissa n:o 3 61 877 3 223 582. Missään näissä patenteissa ei kuitenkaan ole kuvattu tässä käsiteltyjä yhdisteitä, joissa on välttämättä nitro-ryhmä läsnä, ja myöskään ei substituenttien aseman kriittisyyttä ole esitetty korkean aktiviteetin saavuttamisen ehtona. Ennen kaikkea ei tunnetuissa patenteissa ole ehdotettu käsiteltyjen yhdisteiden farmakologista vaikutusta.

Tunnetaan monia ei-steroidisia anti-inflammatorisia, anal-geettisia ja antipyreettisia valmisteita. Näillä tunnetuilla valmisteilla on kuitenkin huomattavia sivuvaikutuksia, mikä on haittatekijä monille potilaille niitä käytettäessä. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on pienentyneet sivuvaikutukset ja laajentuneet terapeuttiset vaikutukset.

Kaavassa I Rx on edullisesti metyyli, kloorimetyyli tai fluorimetyyli, edullisimmin metyyli, ja n on edullisesti 0 tai 1, edullisimmin 0. Kun n on 1, niin Z' on edullisesti para- tai ortoasemassa, ja se on edullisesti difenyylieetterin happiatomin suhteen para-asemassa oleva halogeeniatomi. X on edullisimmin vety.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat happamia ja muodostavat siten suoloja. Yleensä tulevat kysymykseen metalli-, ammonium- tai orgaaniset amiinisuolat, ja niitä voidaan valmistaa käsittelemällä happomuotoa stökiometrisesti ekviva-lenttisella määrällä sopivaa emästä lievissä olosuhteissa. Sopivia kationeja ovat esimerkiksi alkalimetallit, esim. litium, natrium ja kalium, maa-alkalimetallit, esim. barium, kalsium ja magnesium, sekä raskaat metallit, esim. sinkki ja rauta, sekä muut metallit, kuten alumiini. Sopivia emäksiä käytettäviksi metallisuolojen valmistuksessa ovat metallioksidit, -hydroksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit ja -alkoksidit. Määrättyjä suoloja voidaan myös valmistaa kationinvaihtoreaktioissa saattamalla suola kationinvaihtoreaktioon orgaanisen tai epäorgaanisen suolan kanssa. Orgaaniset amiinisuolat ovat esimerkiksi alifaattisten, kuten alkyyli-, aromaattisen ja heterosyklisten amiinien suoloja, sekä sellaisia, jotka sisältävät näiden rakennetyyppien seosta. Sopivia amiineja käytettäviksi sanottujen 4 61 877 suolojen valmistukseen ovat primaariset, sekundaariset tai tertiääriset ja edullisesti korkeintaan 20 hiiliatomia sisältävät amiinit. Tällaisia amiineja ovat esimerkiksi morfoliini, me-tyylisykloheksyyliamiini ja glukosamiini. Näitä ja ammoniumsuo-loja voidaan valmistaa saattamalla happomuoto reaktioon sopivan orgaanisen emäksen tai ammoniumhydroksidin kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat yleensä alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- ja amiinisuoloja.

Kyseisiä suoloja saadaan tavallisesti saattamalla lähtöyh-disteet reaktioon vesiliuoksessa. Tämä liuos voidaan haihduttaa, kunnes saadaan yhdisteen suola, joka saadaan yleensä kuivana jauheena. Joissakin tapauksissa on mukavampaa käyttää muuta liuotinta kuin vettä, kuten alkoholeja tai asetonia. Saatua liuosta käsitellään sitten liuottimen poistamiseksi, esim. haihduttamalla alennetussa paineessa. Koska monet suoloista ovat vesiliukoisia, niitä käytetään oraaliin lääkeantoon sopivien farmaseuttisten kapselien valmistukseen.

Seuraavassa kuvataan keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuotoja yksityiskohtaisemmin.

Menetelmä A

Tämän yleisen suoritusmuodon mukaan uuudet yhdisteet valmistetaan nitraamalla. Nitraus voidaan suorittaa 70-% typpihapolla etikkahapossa. Tällöin saadaan yleensä erittäin hyvällä saannolla kaavan I mukaisia yhdisteitä. Muissa nitrausmenetel-missä käytetään typpihappoa ja etikkahappoanhydridiä, väkevää typpihappoa ilman liuotinta, dityppitetroksidia inertissä liuot-timessa, nitrosyylikloridia ja rauta(II)kloridia inertissä liuottiraessa, tai nitriittisuolaa, kuten natriumnitriittiä, joka vaatii happea luovuttavan aineen läsnäoloa, kuten ilmaa, tai liuotinta, nitraattisuoloja, kuten natriumnitraattia happamessa liuottimessa, tai typpihappoa happamessa liuottimessa.

Yleensä tarvitaan noin yksi ekvivalentti nitrausainetta 2-fenoksisulfonanilidin moolia kohti reaktion aikaansaamiseksi, ja se on pienin tarvittava nitrausaineen määrä, jotta olennaisesti kaikki lähtöaine reagoisi.

Täydellisen reaktion saavuttamiseen tarpeellisen nitraus- 5 618 7 7 aineen määrän selvittämiseksi voidaan suorittaa tutkimus ohut-levykromatografiällä tai kaasukromatografialla. Tällä tehdään mahdolliseksi saannon maksimointi ja samanaikaisesti reaktio-ajan minimointi. Reaktiolämpötila voi vaihdella välillä noin -30 - +110°C, ja sitä voidaan korottaa tai laskea reaktionopeuden säätämiseksif samoin se vaihtelee käytetyn nitrausaineen mukaan. Tähän asti tuntemattomia välituotteita voidaan valmistaa tunnetulla tavalla tunnetuista lähtöaineista. Ei ollut odotettavissa, että nitraus tapahtuu ainoastaan p-asemassa sulfonamido-ryhmän suhteen, koska voitiin odottaa olennaista o-nitrausta aromaattisen elektrofiilisen substituution periaatteiden mukaisesti .

Menetelmä B

Määrättyjä uusia yhdisteitä voidaan valmistaa myös aromaattisen yhdisteen metallisuolan nukleofiilisessa substituu-tioreaktiossa halogeenijohdannaisen kanssa seuraavan kaavion mukaan

Rx 2 I R SO NH

J^D M& .. * J. Οχ

Of + N02 N02 jossa D on bromi tai jodi, M on alkalimetalli tai kupari, ja Rx, X, Z' ja n merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin kun Z' on halogeeni, sillä on pienempi atomipaino kuin D:llä. Substituoi-dut alkyyli- ja monohalogeenialkyylisulfonamidobentseenit ovat tunnettuja yhdisteitä. Liuottimena voidaan käyttää esim. pyridii-niä, kinoliinia tai dimetyyliformamidia. Sopiva katalysaattori reaktioon on kupari(I)kloridi. Alkalimetallisuolat voidaan valmistaa in situ. Voidaan käyttää lämpötiloja 0 - 200°C riippuen reagoivien aineiden reaktiokyvystä.

Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset

Kuten yllä mainittiin, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita anti-inflammatorisia aineita. Lisäksi 61877 6 jotkut vaikuttavat analgeettisesti ja antipyreettisesti, ja joillakin on myös antimikrobista vaikutusta. Yhdisteet ovat lisäksi aktiivisia herbisideinä.

Anti-inflammatoorinen teho osoitettiin kokeissa, joissa todettiin yhdisteiden kyky vastustaa paikallista turvotusta, joka on tyypillinen tulehdukselle (turvotuskoe rotanjaloilla). Koejärjestely on selitetty mm. seuraavissa julkaisuissa: 1. Adamkiewicz et ai., Canad. J. Biochem. Physio. 33:332, 1955; 2. Selye, Brit. Med. J. 2:1129, 1949; ja 3. Winter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 11:554, 1962. Farmakologisten kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

7 61877 <#> en 3 o r- p OI II I II'' I I I I lllll 3 T-

-P

<0 dP dP dP

> A O I (N CO I Γ'Ι I I I I I II Ilo :n3 O >- in m ro

> M

;<Ö ^ „ p (J) 00 en e 0) — —· *“ ty (0 en χ ^ -P O ^ „ _ en e o lo m o 3 C 6 '-o vo r-- in ·.·· p <C «— - - il o m o m oiniomi^-c O o <n t— ro in cn m 'd' in vo <n > m λ t— (fl P ο 3 Q , “

Eh ω 13 I C en

I I -H -H o P

σι -P * -P^G^'O-'P'— 3 l Λ . e — eN Gt^eOt^-Pinpin A! m <n n un <onnjnpro3P p •h <—» -H e · -p 3o -PO -ho eno 3 >. 3 · n 3 · 0 · S P —> P 3 C -H ·ο 3 -H E -rl s Ή E -H -pin 3 <N g <N 3(N G CN ~ — 3 i—I -h · p -p p -p en Cio6o-H<nccri30XXXX3 -•h ra g -h ra 3 en 3 3 00 -ho p o 00 30 — ^ g CNG3-PG3cn3 — 4J M 0 P -P 0)

3 — en 3 — -H ^ 3lO 0 <N 3<N P CN 3 (N M

' e 3 C C -H 0)> 3 Ή 3 g -H -H -H -H 3

r- o ^ 0 3-ΗΌ 1 m p -P p -p en -P -P -p Ό Ό Ό Ό .G

UH lp 3 Ό -H CO p p -p p -p p p p -P -p -p -P I

• rH -P P P -P P OO-PPPPC-PO-PPPPPM

g 3 -3 3 3H ·Η —' p G -P G 3 G 3 G ·Ρ ·Ρ ·Ρ ·Ρ Ω

h m -h en g e P3-P3hJ3P3CGGG

ra -H H -H o 3 -H -ppPpppPPieJnJGHJ-P

3G -H G P G 3 rP3>i333-H3GCGC3

^3 G 3 P 0 -H >i0i>iftgQ<Pa0000-P

,3 33 -H iP rH I 01 ·ΗΙ P I *P *P lp UH 3

£ p CP C H -H 0 Di enoi P Ph I Pi P P P P G

2 3 0 3 1 3 e ra Ph P fri 0 Ph -» Cm 3 3 3 3 G

1 g ip g p- ra 3 -P'-'C''3'-'-H— en ra en ra 3 p -H 1—I -H I -H G C 3 rH P -P -H -H -H -p

3 C P 3 P — C O 3 -P Λ -P P >i ·Η G C C G

ra 3 0 en o -H 3 P G 3 I 3 -P >i3 3 3 3 3 ^

p3 -HO en 3 rH 1 -p en -p p P-P 3333X

0 nrH e rH X -P 3 Ο P I P P 3 P -P -P -P -P -· rH iPMH 3 M 0 3 tn I -P -P -P I g -H 3 0 0 0

3 PO 30 G g -H -PCPG-^-PCgEEE

p 3 P P P 3 -H G P 3 >i 3 -P m 3 -P -H -H -P

WP 3-P MH ra 3 >1 e >1 C rH A! pppp G -P-P g-P-P.il! 3 >ι 0 G 0 >ί 0 0000 3 GG-PG P 0 -P G P 0 P >i P 3333

Ό 31 Pl 0 G 3 0PPP-P3PPPP

-p 3*r 0 <* O 3 g ip 3 H 3 3 >, p p p P

3 P i 3 1 p p -p p ra 3 ra g G -p -p -p -p 3 —. p Λ x i ·· p G en -P-P ρρρρ OP E -h P-P -P (N :3 0 ra -p en p pppp χ 3 ·· -P ra -P en 3 ι P 3 -p p a! >i -P -p -p -p 3 3 en a: mx i o-PP P tp 0 >i wenwra

CP P A! O A! 0 'a* P 3 P SP SP P G X X X X

3 ra -POG 0G ' P P -P Sp P 3 3 0000

p-p 3 GO Cd) eN -P en 3 P 3 >iP GGCC

ra 3 P 3 P 3 P —r G -P-P 3 E G -P 3333 -p g ra p -P p-p ι ι 3 p E ·ρ ·ρ p pppp 01 >1 -PIP I P (N 'ί1 G Sp -P pp o tili

o 3 CN 0 CN 0 I I > SP P O >1 O CN CN CN CN

PP G I O 10 -p-p 30 O 3 >1 p l I I t 03 >, OP OP P PPM 3 P G M 0000

Ai P P A! P Ai O 0-P-PPP 3 I PPGC

(ö -P API pi o O «J G P -P p ^ pp-p-p g X -P -P -P Ν’ P p P 3 -p P w -P -P g g PP (ηα"— C~AiA<PG3-P I I ccmeej (03 311 II I 131 I I - - llll tn Eh D^ffN tt (N in in>(N 2 2 o en H1 in ^ in 8 61877

Kuten tuloksista ilmenee, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattavasti suurempi teho kuin tunnetuilla yhdisteillä.

Lisäksi uusilla yhdisteillä on hyvä terapeuttinen indeksi ^ED35^LD50-5^ *

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan edullisesti oraalisti anti-inflammatorisina aineina, mutta niitä voidaan myös antaa dermatomukosaalisti, kuten ihon tai peräsuolen kautta, ja parenteraalisti, esimerkiksi subkutaani-na , intramuskulaarina tai intravenöösinä injektiona. Voidaan myös käyttää lääkeantoa silmään. Käytetyt annokset ovat yleensä 1 - 500 mg/kg imettäväisen kehonpainoa, oraalit annokset eivät kuitenkaan yleensä ylitä 100 mg/kg, ja injektioannokset eivät yleensä ole yli 50 mg/kg. Sopivia lääkemuotoja oraaliin antoon ovat esimerkiksi nesteet, esim. 4-% akaasiasuspensio, tabletit, jotka mahdollisesti sisältävät vedetöntä laktoosia, mikrokiteis-tä selluloosaa, muunnettua tärkkelystä, kalsiumstearaattia ja talkkia sekä muita tavanomaisia sekoitusaineita yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa, ja kapselit. Sopivia kantoaineita paikalliseen käyttöön ovat voiteet, geelit, laastarit ym. Lääke-annostukseen injektioina käytetään nestemäisiä seoksia, kuten aktiivisen yhdisteen liuoksia ja suspensioita inerteissä kanto-aineissa.

Keksintöä kuvataan lähemmin alla olevilla esimerkeillä, joissa kaikki sulamispisteet ovat korjaamattomia.

Esimerkki 1

Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistaminen menetelmällä B.

Kaliumhydroksidiliuosta (4:1 moolisuhteessa), 2-bromi-4-nitrometaanisulfonanilidia, ekvimolaarinen määrä fenolia, 5 ml/ mmooli pyridiiniä ja 10 ml/mmooli bentseeniä sekoitetaan ja lämmitetään, jolloin vesi poistetaan Dean-Stark-loukun avulla. Kun kaikki bentseeni on tislattu pois, lisätään vielä pyridiiniä, ja seosta lämmitetään 150°C:n lämpöhauteella. Lisätään pieni määrä kupari (I)kloridia, ja lämmitystä jatketaan useita tunteja. Seos kaadetaan veteen, sitä käsitellään värin poistamiseksi hiilellä ja se tehdään sitten happameksi. Orgaaninen 9 61877 kerros erotetaan, ja tuote eristetään haihduttamalla liuotin. Uudelleenkiteyttämällä saadaan 4-nitro-2-fenoksimetaanisulfon-anilidia, sp. 143 - 144°C.

Esimerkki 2

Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus menetelmällä A nit-raamalla mahdollisesti substituoituja 2-fenoksialkaani- tai mono-halogeenialkaanisulfonanilideja.

17,3 g (0,675 moolia) 2-fenoksimetaanisulfonanilidia liuotetaan 175 ml:aan jääetikkaa lämmittämällä. Seosta sekoitetaan, ja siihen lisätään tipoittain 5,92 g (0,0675 moolia) 70-% typpihappoa 15 minuutin aikana. Seosta kuumennetaan höyryhauteella 4 tuntia, se kaadetaan veteen, sakka erotetaan suodattamalla. Tuote, 4-nitro-2-fenoksimetaanisulfonanilidi on vaaleanruskea kiinteä aine, sp. 143 - 144,5°C.

Analyysi:

Laskettu kaavasta c-j 3Hi 2N2°5S: C ^0,6 H 3,9 N 9,1 Löydetty: C 50,6 H 3,8 N 9,1

Analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-(4-kloorifenoksi)-4-nitrofluorimetaanisulfonanilidi, sp. 137 -138,5°C, 4- nitro-2-fenoksifluorimetaanisulfonanilidi, sp. 104 - 105°C, 2-(4-kloorifenoksi)-4-nitrokloorimetaanisulfonanilidi, sp. 148 -149,5°C, 5- kloori-2-(2,4-dikloorifenoksi)-4-nitrometaanisulfonanilidi, sp. 163 - 165°C, 5-kloori-4-nitro-2-fenoksimetaanisulfonanilidi, sp. 137 - 139°C, 4-nitro-2-(fenoksi)etaanisulfonanilidi, sp. 113 - 115°C, 2-(4-metoksifenoksi)-4-nitrometaanisulfonanilidi, sp. 125 - 127°C. Esimerkki 3 Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 5,0 g (19 mmoo-lia) 2-fenoksimetaanisulfonanilidia 40 ml:ssa trifluorietikka-happoa, lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,3 g (19 mmoolia) natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä. Noin tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadetaan veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjtssä. Saatu kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen 3 kertaa 10 61 877 dikloorietaani-heksaaniseoksesta, jolloin saadaan 3,5 g (60 %) 4-nitro-2-fenoksimetaanisulfonanilidia, sp. 144 - 147°C.

Esimerkki 4

Menetelmän A lähtöaineen valmistus.

Liuokseen, jossa on 1,685 kg (8,9 moolia) 2-fenoksianilii-nia 1,65 litrassa pyridiiniä, lisätään vähitellen 3 tunnin kuluessa 85°C:ssa 1,02 kg (8,9 moolia) metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitetaan ja lämmitetään vielä tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadetaan jään (61) ja väkevän suolahapon (3 1) seokseen. Kiinteä tuote erotetaan suodattamalla, se pestään 10-% suolahapolla ja sitten vedellä. Raakatuote, 2-fenoksimetaani-suldonanilidi (2,33 kg, 85 %), sp. 110 - 117°C) kiteytetään uudelleen etanoli-vesiseoksesta, jolloin saadaan puhdas tuote, sp. 11,85 - 120°C.

Esimerkki 5 Jääkylmä liuos, jossa on 1,0 g (0,011 moolia) dityppi-tetroksidia 50 ml:ssa kloroformia, lisätään 1,0 g:aan (0,0038 moolia) 2-fenoksimetaanisulfenanilidia, 15 minuutin sekoituksen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saadaan 0,77 g 4-nitro-2-fenoksimetaanisulfonanilidia, sp. 146 -148°C, saanto 66 %.

Esimerkki 6 Jäillä jäähdytettyyn 20 ml:n annokseen väkevää typpihappoa lisätään 2,0 g (7,6 mmoolia) 2-fenoksimetaanisulfonanili-dia, ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia. Seos kaadetaan 100 ml:aan vettä, ja tuote erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saadaan 1,7 g (73 %) 4-nitro-2-fenoksimetaanisulfonanilidia, sp. 143 - 146°C.

Esimerkki 7 13,16 g (0,050 moolia) 2-fenoksimetaanisulfonanilidia ja 250 ml etikkahappoa kuumennetaan 100°C:een, sitten seokseen lisätään tipoittain 0,5 tunnin kuluessa 4,5 g (0,05 moolia) typpihappoa. Seosta pidetään yli yön 90°C:ssa, sitten jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Kiinteä tuote eristetään suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 13,5 g (87 %) 2-fenoksi- 4-nitrometaanisulfonanilidia.

11 61 877

Esimerkki 8 Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2,0 g (7,6 mmoolia) 2-fenoksimetaanisulfonanilidia 30 ml:ssa trifluorietikkahappoa, lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,66 g (7,7 mmoolia) natriumnitraattia 3 mltssa vettä. Liuos saa seistä lämmitettynä 25°C:een, ja sitten se kaadetaan veteen. Tuote suodatetaan ja uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2,0 g (86 %) 4-nitro-2-fenoksimetaanisulfonanilidia, sp. 144 - 147°C.

Esimerkki 9

Liuokseen, jossa on 2,0 g (7,6 mmoolia) 2-fenoksimetaani-sulfonanilidia 20 ml:ssa dikloorietyleeniä, joka sisältää 0,5 g rauta(III)kloridia, johdetaan nitrosyylikloridia 20 minuutin ajan. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan dikloorietaanilla. Uutteet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan tumma öljymäinen jäännös. Kiteyttämällä jäännös kahdesti saadaan 0,58 g (25 %) 4-nitro-2-fenoksimetaanisulfonanilidia, sp. 141 - 145°C.

Claims (2)

12 61 877 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien sulfonamidodi-fenyylieetterien valmistamiseksi, joiden kaava on R SO_NH x 2j f JQJ ^ k x no2 jossa Rx on 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai monohalo-geenialkyyli, X on vety tai halogeeni, Z' on halogeeni tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja n on 0, 1 tai 2, tunnet-t u siitä, että A) saatetaan yhdiste, jonka kaava on R SO-NH x , --; YT H jossa Rx, X, Z' ja n merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan vähintään yhden ekvivalentin kanssa nitrausainetta, tai B) yhdiste, jonka kaava on rxS02nh d för x^ I no2 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja D on bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan 61 877

1. MO X^(33—κ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa M on alkalimetalli tai kupari, ja Z1 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin Z':n ollessa halogeeni, sillä on pienempi atomipaino kuin D:llä. 61877 14 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara sulfonamidodifenyletrar med formeln R SO.NH JQj »°2 där Rx är en alkyl eller monohalogenalkyl med 1 eller 2 kol-atomer, X är väte eller halogen, Z' är halogen eller en alkoxi med 1-4 kolatomer, och när n är 0, 1 eller 2, känne-t e c k n a t därav, att A) en förening med formeln R SO-NH x 2i xr H väri R , X, Z' och n betecknar detsamma som tidigare, omsättes X med minst en ekvivalent nitreringsmedel, eller B) en förening med formeln R S0oNH x

2 D Jjjf' ^ no2 väri Rx och X betecknar detsamma som tidigare, och D är brom eller jod, omsättes med en förening med formeln