FI111943B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen enantiomeerisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on (S)- tai (R)-2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)-piperatsinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3-(2H)-oni, ja välituotteet - Google Patents

Description

111943

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen enan-tiomeerisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on (S)- tai (R)-2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)-piperatsinyy-li]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-oni, ja 5 välituotteet

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen enantiomeerisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on (S)- tai (R) -2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-10 alkyyli)piperatsinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo [4,3-a]pyridin-3(2H)-oni, jolla on kaava (IA) n n j_ jossa Alk on alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai sen 20 happoadditiosuolan valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyt-, tävän hapon kanssa.

X" Lisäksi keksinnön kohteena ovat patenttivaatimuk- sissa 12 ja 13 määritellyt välituotteet.

• ·' Patenttihakemus PCT/EP93/00080 kuvaa uusien yhdis- 25 teiden luokkaa, joilla on yleinen kaava:' ® O A.

r-. n ; xx 0 30 0 R’ R" jossa vain yksi ryhmistä R, R', R'· ja RMI on alkyyli, 1 t ’·.·* jossa on 1 - 3 hiiliatomia, kun taas muut ovat vetyjä.

: Edellä mainitussa hakemuksessa esitetyt farmakolo- 35 giset tulokset osoittavat, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on samanlaisia farmakologisia ominaisuuksia kuin 111943 2 tratsodonilla (I, R = R1 = R'' = R1'' = H), mutta niillä on myös joitakin etuja, kuten esimerkiksi alentunut affiniteetti adrenergisiä reseptoreita kohtaan.

Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan (I) mukais-5 ten yhdisteiden sekä (S)- että (R)-enantiomeereillä, joissa R, R1 ja R111 ovat vetyjä ja R11 on alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, on parannettu kipua lievittävä aktiivisuus verrattuna niiden rasemaatteihin.

Tämä havainto on sitäkin yllättävämpi, koska molem-10 millä enantiomeereillä on matala alfalyyttinen aktiivisuus ja tästä johtuen vähemmän ei-toivottuja vaikutuksia verrattuna vastaaviin rasemaatteihin.

Täten tämän keksinnön ensimmäisenä kohteena on kaavan IA mukaisten (S) - ja (R)-enantiomeeriyhdisteiden ja 15 niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistus.

Esimerkkejä sopivista hapoista ovat vetykloridi-, vetybromidi-, fosfori-, rikki-, maito-, meripihka-, etikka-, viini-, omena-, sitruuna-, bentsoe-, 2-naftaleeni-20 sulfoni-, adipiini- ja pimeliinihappo.

, Vaikka sekä (R) - että (S) -enantiomeerit ovat vai- ;; Ϊ kuttavampia kuin vastaavat rasemaatit, (S)-enantiomeerit ’ ’ ovat aktiivisempia kuin (R)-enantiomeerit. Täten (S)- ; enantiomeerit ovat edullisia.

25 Mitä tulee Alk.-n merkityksiin, metyyli on edulli- : 1 : nen.

• « * Täten tämän keksinnön mukaisesti saatava edullinen yhdiste on kaavan (IA) mukainen (S)-enantiomeeri, jossa Alk :v, on metyyli.

f } 30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan IA mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että (A) (a) kaavan (IA) mukainen raseeminen seos muodos- . tetaan suolaksi (R,R tai S, S)-viinihapolla, 111943 3 (b) näin saatujen diastereoisomeeristen suolojen pari erotetaan jakokiteyttämällä sopivasta liuottimesta ja haluttaessa (c) näin saatu enantiomeeri muutetaan suolaksi fy-5 siologisesti hyväksyttävällä hapolla, tai (B) yhdiste, jolla on kaava (III) : ex I I (III)

J-UH

0 15 tai sen alkalimetallisuola, saatetaan reagoimaan piperat-siiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava (II):

AI k CL

20 jossa > · : ·“ Alk on kuten edellä on määritetty ja • » · : X1' on poistuva ryhmä valittuna ryhmästä kloori, bromi ja 25 -O-SO2-Z, jossa Z on alkyyli tai aryyli, ja yhdisteellä ·,· | (II) on absoluuttinen (R) - tai (S)-konfiguraatio sopivan : orgaanisen laimentimen tai orgaanisten laimentimien seoksen läsnä ollessa lämpötilassa 40 °C - reaktioseoksen kiehumis-lämpötila ja haluttaessa näin saatu enantiomeeri muutetaan ,*·*, 30 suolaksi fysiologisesti hyväksyttävällä hapolla.

• Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jakokiteyttämällä niiden suolat optisesti aktiivisesta ha-posta ja stereospesifisellä synteesillä.

. Ensimmäisessä menetelmässä, ts. menetelmässä (A) 35 suolat viinihapon kanssa osoittautuivat erityisen hyödyllisiksi .

111943 4

Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alemmat alkoholit ja vesi.

Tämän menetelmän (A) enantiomeeriset suolat (R,R tai S,S)-viinihapon kanssa ovat myös uusia ja täten tämän 5 keksinnön toinen kohde.

Tämän keksinnön toinen menetelmä, ts. menetelmä (B) on stereospesifinen synteesi, jossa kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa käsittää sekundaarisen aminoryhmän aikaiisoinnin ja se voi-10 daan toteuttaa tavallisten menetelmien avulla (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. painos, J. Wiley & Sons, N.Y., sivut 364 - 365).

Edullisesti kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalisuolan muodossa, kuten esimerkiksi natri-15 umsuolana, kuten on kuvattu julkaisussa US-A-3 381 009.

Tavallisia merkityksiä Z:lle ovat metyyli, fenyyli, tolyyli ja p-bromifenyyli.

Reaktio toteutetaan edullisesti saattamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen natriumsuola reagoimaan kaavan 20 (II) mukaisen yhdisteen kanssa sopivan orgaanisen laimenti-men tai orgaanisten laimentimien seoksen läsnä ollessa läm-;; pötilassa 40 °C - reaktioseoksen kiehumislämpötila. Esi- * ’ merkkejä sopivista orgaanisista laimentimista ovat: aro- : ' maattiset hiilivedyt, alifaattiset alkoholit, amidit ja ·,! : 25 niiden seokset.

: : Esimerkkejä edullisista aromaattisista hiilivedyis- ;: tä ovat bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Esimerkkejä ali- faattisista alkoholeista ovat butanoli, t-butanoli, s-butanoli, isobutanoli, pentanoli ja t-pentanoli. Tyypilli- • · .·*, 3 0 nen esimerkki edullisesta amidista on dime tyyli amidi .

’·' Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden stereospesif inen valmistus voidaan vuorostaan toteuttaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava

Ai k 35 | x1 -CH-COOY (Vili) 5 Ί11943 jossa Aik on kuten edellä on määritetty, X' on CH3-O-SO2-O- tai halogeeni ja Y on alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, ja jolla yhdisteellä on absoluuttinen (S)- tai (R)-5 konfiguraatio,

reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CL

)=Λ \V /)“NH_CH2_CH2_NH2 (VII) 10 antamaan yhdiste, jolla on kaava / />-NH-CH -CH -NH Yv // 2 2 1 CL YOOC-CH (VI)

15 I

ALk jossa Y ja Alk ovat kuten edellä on kuvattu, ja jolla yhdisteellä on absoluuttinen (R)-konfiguraatio, kun yhdisteellä (VIII) on (S)-konfiguraatio ja päinvastoin.

20 Reaktio yhdisteen (VIII) ja yhdisteen (VII) välillä antamaan yhdiste (VI) toteutetaan edullisesti happoaksepto- 1 · · ···* rin läsnä ollessa ja sopivassa liuottimessa.

< * * » · » * .* Esimerkkejä sopivista happoakseptoreista ovat tri- ! *.· etyyliamiini ja pyridiini.

25 Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat aromaatti- ; set hiilivedyt, kuten tolueeni ja ksyleeni.

Yhdiste (VI) syklisoidaan sitten antamaan yhdiste, jolla on kaava

• V Alk o CL

:i: " -Öd « » a 1 » a jolla on sama absoluuttinen konfiguraatio kuin yhdisteellä . !·. (VI) .

.··, 35 Yhdisteen (VI) syklisointia yhdisteeksi (V) ei voi tu toteuttaa menetelmällä, jota on kuvattu patenttihakemuk- 111943 6 sessa PCT/EP93/00080 vastaavien raseemisten yhdisteiden yhteydessä, koska mainittu menetelmä aiheuttaa täydellisen rasemoitumisen. Monien epäonnistuneiden yritysten jälkeen, jotka johtivat joko rasemoitumiseen tai muuttumattoman yh-5 disteen (VI) talteenottoon, havaittiin yllättäen, että haluttu syklisointi voidaan melko helposti toteuttaa laimentamalla yhdiste (VI) voimakkaan hapon vesipitoiseen liuokseen ja erottamalla, lyhyen kuumentamisen jälkeen, haluttu yhdiste (V) alkalisoimalla saatu liuos.

10 Tyypillinen esimerkki edullisesta voimakkaasta ha posta on vetykloridihappo.

Näin saatu yhdiste (V) pelkistetään sitten samalla tavalla kuin reaktiokaaviossa 3 on kuvattu edellä mainitussa patenttihakemuksessa PCT/EP93/00080.

15 Valmistusta jatketaan sitten samalla tavalla kuin edellä mainitussa patenttihakemuksessa on kuvattu suhteessa reaktiokaavioon 2.

Sekä syklisointivaiheen (VI —V) että kaikkien myöhempien vaiheiden aikana ei tapahdu mitään inversiota 20 konfiguraatiossa ja täten saadulla kaavan (IA) mukaisella . lopputuotteella on sama absoluuttinen konfiguraatio kuin ;; ) yhdisteellä (V) . Mahdollinen rasemoituminen, mikäli sitä » · : ·* esiintyy, on hyvin pientä.

: ,* Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden 25 kipua lievittävä aktiivisuus on osoitettu hiirillä fenyyli-\ kinonikokeen avulla ihonalaisesti (Pharmacol. Exp. Ther., : 125, sivut 237 - 240, 1959) . 30 eläintä käsiteltiin kulla kin tuotteella. Koetulokset on esitetty taulukossa 1.

f ^ ; • * · , ’ ·, 3 0 Taulukko 1 • Yhdiste IA Kipua lievittävä aktiivisuus i » »

Muoto Alk Fenyylikinoni, EDso (mg/kg) ·...· Rasemaatti CH3 >12,50 . (R) CH3 9,02 35 (S) CH3 7,80 * 1 » 111943 7

Taulukosta 1 nähdään, että tarvitaan suurempia annoksia raseemista yhdistettä saman kipua lievittävän vaikutuksen aikaansaamiseksi. Tämä tarkoittaa, että raseemisella yhdisteellä on vähemmän kipua lievittävää aktiivisuutta 5 verrattuna yksittäisiin enantiomeereihin. Taulukosta 1 nähdään myös, että (S)-enantiomeeri on tehokkaampi kuin (R)-enantiomeeri.

Koska adrenergisen järjestelmän interferenssi on osoitus ei-toivotuista vaikutuksista, samojen yhdisteiden 10 sekä kyky sitoutua alfa 1 -adrenergisiin reseptoreihin, IC5o-arvona (taulukko 2) , että alfalyyttinen aktiivisuus (taulukko 3) arvioitiin.

Mitä tulee reseptorisitoutumiskokeeseen, viitataan julkaisuun "Molecular Pharmacology" 20, 295 - 301 (1981).

15 Alfalyyttinen aktiivisuus arvioitiin vuorostaan eristetystä elimestä (rotasta) menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu julkaisussa "Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology", 6, 275 - 279 (1979) .

Koetulokset on esitetty taulukoissa 2 ja 3.

20 . Taulukko 2 ; Yhdiste IA Affiniteetti alfa l:lle

Muoto Alk Adrenergiset reseptorit (IC50)

Rasemaatti CH3 471 2 5 (R) CH3 533 (S) CH3 981

Taulukko 3 7.'; Yhdiste IA Alfalyyttinen aktiivisuus , ’ . 3 0 Muoto Alk pA2 ·_ Rasemaatti CH3 7,70 ± 0,7 (R) CH3 6,75 ± 0,2 (S) CH3 5,40 ± 0,7 • * · 35 Taulukossa 2 affiniteetti alfa 1 -adrenergisille reseptoreille on yhtä paljon korkeampi kuin IC50 arvo on

I I I

111943 8 matala, kun taas taulukossa 3 alfalyyttinen aktiivisuus on yhtä korkea kuin pA2:n arvo. Täten myös taulukoiden 2 ja 3 tulokset ovat täysin odottamattomia, koska ne osoittavat, että sekä adrenergisen reseptorin interferenssi että alfa-5 lyyttinen aktiivisuus ja täten sekä (S)- että (R)-enantio-meerien ei-toivottavat vaikutukset ovat alhaisempia kuin rasemaattien vastaavat, kun taas (S)-enantiomeerin alfalyyttinen aktiivisuus on alhaisempi kuin (R)-enantiomeerin.

Täten kaavan (IA) mukaisille enantiomeereille ja 10 rasemaatille pätee se, että mitä suurempi kipua lievittävä aktiivisuus on, sitä alhaisempi on ei-toivottu alfalyyttinen aktiivisuus.

Käytännön tarkoituksia varten tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan antaa sellaisinaan, 15 mutta voi olla edullista antaa niitä farmaseuttisina koostumuksina .

Nämä koostumukset sisältävät terapeuttisen määrän ainakin yhtä kaavan (IA) mukaista enantiomeeriä tai sen ad-ditiosuolaa fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa, yh-20 dessä nestemäisten tai kiinteiden farmaseuttisten kantoai- , neiden kanssa.

; Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiin- • ’ teitä, kuten tabletteja, sokeripäällysteisiä pillereitä, ·' kapseleita, jauheita ja kontrolloituja vapaautumismuotoja 25 tai puolijähmeitä, kuten voiteita ja salvoja, nesteitä, ku-; ten liuoksia, suspensioita ja emulsioita.

v : Tavallisten kantoaineiden lisäksi nämä koostumukset voivat sisältää muita sopivia farmaseuttisia lisäaineita, jV. kuten säilöntäaineita, stabiloimisaineita, emulgointiainei- ,···, 30 ta, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskuriainei- * ta, väriaineita ja makuaineita.

Mikäli halutaan erityistä hoitoa, nämä koostumukset voivat sisältää myös muita yhteensopivia vaikuttavia aine-: osia, joiden samanaikainen antaminen on terapeuttisesti .·. 35 hyödyllistä.

111943 9

Terapeuttisia tarkoituksia varten annettava vaikuttava määrä kaavan (IA) mukaista enantiomeeriä voi vaihdella laajalla alueella riippuen tekijöistä, kuten vaaditusta erityisestä hoidosta, farmaseuttisesta koostumuksesta, an-5 tomenetelmästä ja käytetyn kaavan (IA) mukaisen spesifisen enantiomeerin tehokkuudesta. Kuitenkin optisesti vaikuttava määrä voidaan valita yksinkertaisten rutiinimenetelmien avulla.

Yleensä päivittäinen annos kaavan (IA) mukaisia 10 enantiomeerejä on edullisesti alueella 0,1 - 10 mg/kg. Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa tavallisten menetelmien avulla, jotka ovat tunnettuja lääkealan kemistille, joissa menetelmissä aineosat sekoitetaan, granuloidaan ja puristetaan, mikäli tarpeellista, tai sekoitetaan ja 15 liuotetaan, mikäli tarkoituksenmukaista, antamaan haluttu tulos.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.

Esimerkki 1

Seosta, jossa oli 12,5 g (0,032 mol) rasemaattia 20 (I, R = R' = R' 1 ' = H; R' ' = CH3) emäksenä ja 4,8 g (0,032 , mol) luonnollisesti esiintyvää (R,R)-viinihappoa 125 mlrssa j absoluuttista etyylialkoholia, kuumennettiin hetki lähes kiehumislämpötilassa, kunnes liukeneminen oli täydellinen.

Jäähdyttäen erotettu kiinteä aine kerättiin suodatit ,·’ 25 tamalla ja toistokiteytettiin absoluuttisesta etyylialkoholi j lista, kunnes aikaansaatiin vakio sulamispiste.

;ii* Sp. 151 - 152 °C, [a]D20 = +13,2 ± 0,3 (l-%:inen ve dessä) .

;V, Vastaava emäs saatiin suspendoimalla suola veteen ,>·, 30 ja alkanisoimalla sekoittaen jauhetulla kaliumkarbonaatil- ’>* la.

Jäännös dikloorimetaaniuutosta suli 63 - 65 °C:ssa i,.: (heksaani) , [q;]d20 = +32,0 ± 0,3 (l-%:inen absoluuttisessa . etyylialkoholissa) .

35 Hydrokloridi, sp. 122 - 124 °C (etyylialkoholista, hygroskooppinen); 111943 10

Sulfaatti, sp. 204 - 205 °C;

Maleaatti, sp. 142 - 143 °C.

(R)-emäs otettiin talteen suodatetusta liuoksesta, josta (S)(R,R)-suola oli aikaisemmin erotettu, ja liuotet-5 tiin absoluuttiseen etyylialkoholiin.

Ekvimolaarinen määrä (S,S)-viinihappoa lisättiin sitten tähän liuokseen. (R) (S,S)-suola erotettiin jäähdyttämällä. Tällä suolalla oli sama sulamispiste (151 152 °C) kuin (S) (R, R)-suolalla, [a] D20 = -13,2 ± 0,3.

10 Vastaava emäs suli 63 - 65 °C:ssa; [a] D20 = -32,0 ± 0,3 (l-%:inen etyylialkoholissa).

Hydrokloridi, sp. 122 - 124 °C (hygroskooppinen).

Esimerkki 2 a) (R)-1-(3-kloorifenyyli)-3-metyyli-piperatsin-2- 15 oni (kaava V, Alk = CH3)

Liuoksen, jossa oli 18,4 g (0,108 mol) N-(3-kloorifenyyli) etaanidiamiinia [J. Med. Chem. 9, 858 - 860 (1966)], 19,3 ml (0,119 mol) (S)-metaanisulfonyyli- maitohappoetyyliesteriä ja 22,8 ml (0,163 mol) trietyyli- 20 amiinia 200 ml:ssa tolueenia, annettiin kiehua ja palautus- , jäähdytettiin yön yli.

• * · ; Reaktioseos pestiin vedellä ja uutettiin 1 N vety- * · ·* kloridihappoliuoksella. Vesipitoinen faasi alkalisoitiin » : .* jauhetulla kaliumkarbonaatilla ja uutettiin metyleeniklori- :..0 25 dilla.

j Näin saatu emäs puhdistettiin flashkromatografises- ti (silikageeli, heksaani-etyyliasetaatti 1:1).

Saatu öljymäinen jäännös liuotettiin liuottimen haihduttamisen jälkeen 10 osaan (paino) 2 N HCl:a ja saadun .··, 30 liuoksen annettiin kiehua, kunnes lähtöaine katosi (TLC) .

• Haluttu tuote [ο;] 020 = +50,0 erotettiin alkalinisoi- » » » maila alkalikarbonaatilla (natrium tai kalium) .

*...· b) (R) -2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-metyyli)pi- ; peratsinyyli] propyyli] -1,2,4-triatsolo [4,3-a] pyridin-3 (2H) - .*··, 3 5 oni (kaava IA, Alk = CH3) 111943 11

Otsikkotuote valmistettiin lähtien edeltävässä vaiheessa (a) valmistetusta yhdisteestä tavalla, joka on samanlainen kuin patenttihakemuksessa PCT/EP93/00080 kuvattu.

Emäs, [u] d20 = -31,8 (l-%:inen etyylialkoholissa).

5 Hydrokloridi, sp. 122 - 124 °C (myös seoksena näyt teen kanssa, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti).

(R) -1-(3-kloorifenyyli)-3-metyylipiperatsiiniväli-tuotteella (kaava IV, Alk = CH3) oli rotaatioteho [a]D20 = +15,0 (l-%:inen etyylialkoholissa).

10 Esimerkki 3 (S) -2- [3- [4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-metyyli)piperat-sinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-oni (kaava IA, Alk = CH3)

Otsikkotuote valmistettiin samalla tavalla kuin 15 esimerkissä 2 edellä on kuvattu, paitsi että (S)-metaani-sulfonyyli-maitohappoetyyliesteri korvattiin ekvimolaari-sella määrällä (R)-2-bromi-propionihappoetyyliesteriä.

Emäs, sp. 63 - 65 °C, [o;]d20 = +32,0 + 0,3 (l-%:inen etyylialkoholissa) .

20 < 1 · I ! < > « > ( ♦ I * i ♦ · • ♦ ·

Claims (13)

12 111943

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoi-5 sen enantiomeerisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on (S)-tai (R)-2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)piperatsi-nyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-oni, jolla on kaava (IA) ” n n CIA) [ ,1 ^ 15 jossa Alk on alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa, tunnettu siitä, että (A) (a) kaavan (IA) mukainen raseeminen seos muo- 20 dostetaan suolaksi (R,R tai S,S)-viinihapolla, , (b) näin saatujen diastereoisomeeristen suolojen ;·* pari erotetaan jakokiteyttämällä sopivasta liuottimesta ja t · haluttaessa ; ,· (c) näin saatu enantiomeeri muutetaan suolaksi fy- 25 siologisesti hyväksyttävällä hapolla, tai ,« I (B) yhdiste, jolla on kaava (III) : * » » r·:.' O 30 • N an) J-Ah o * » * I • % I * t I 35 tai sen alkalimetallisuola, saatetaan reagoimaan piperat-siiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava (II): 111943 Aik Cl x"-tcv3-N^^(J> αι) 5 jossa Alk on kuten edellä on määritetty ja X11 on poistuva ryhmä valittuna ryhmästä kloori, bromi ja -0-S02-Z, jossa Z on alkyyli tai aryyli, ja yhdisteellä 10 (II) on absoluuttinen (R) - tai (S)-konfiguraatio sopivan orgaanisen laimentimen tai orgaanisten laimentimien seoksen läsnä ollessa lämpötilassa 40 °C - reaktioseoksen kiehumis-lämpötila ja haluttaessa näin saatu enantiomeeri muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävällä hapolla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän (A) vaiheessa (b) käytettävä liuotin on alempi alkoholi tai vesi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä (B) Z on metyyli, 20 fenyyli, tolyyli ja p-bromifenyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, t · tunnettu siitä, että menetelmässä (B) sopiva orgaa-• ·’ ninen laimennin on aromaattinen hiilivety, alifaattinen : .· alkoholi tai amidi. ·*,·.! 25

5. Yhden tai useamman patenttivaatimuksista 1, 3 ja li ; 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mene- telmässä (B) aromaattinen hiilivety on bentseeni, tolueeni tai ksyleeni.

6. Yhden tai useamman patenttivaatimuksista 1 ja » » t > ,···, 30 3 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattinen alkoholi on butanoli, t-butanoli, s-butanoli, isobutanoli, pentanoli ja t-pentanoli. :11(:

7. Yhden tai useamman patenttivaatimuksista 1, 3 ja . .·. 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mene- >·, 35 telmässä (B) amidi on dimetyyliamidi. Ί11943

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-2-[3- [4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)piperatsinyyli]propyy-li]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-oni tai sen happo- 5 additiosuola fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-2 - [3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-metyyli)piperatsinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-oni tai sen happoadditiosuola 10 fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (R)-2-[3- [4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)piperatsinyyli]propyyli]-1, 2, 4-triatsolo [4, 3-a] pyridin-3 (2H)-oni tai sen happo- 15 additiosuola fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (R)-2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-metyyli)piperatsinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-oni tai sen happoadditiosuola 20 fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.

, 12. (R)-2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)pi- ;; * peratsinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)- ; ·’ oni-(S, S)-tartraatti, joka on edullisesti (R)-2-[3-[4-(3- : * kloorifenyyli)-1-(2-metyyli)piperatsinyyli]propyyli]-1,2,4- ' 25 triatsolo [4,3-a] pyridin-3 (2H)-oni-(S, S)-tartraatti . j 13. (S)-2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)pi- : peratsinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)- oni-(R,R)-tartraatti, joka on edullisesti (S)-2 - [3 - [4 - (3 -kloorifenyyli)-1-(2-metyyli)piperatsinyyli]propyyli]-1,2,4- 30 triatsolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-oni-(R,R)-tartraatti. is 111943