KR800000530B1 - 이소인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

이소인돌 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 식욕억제제로서 유용한 이소인돌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

A는 C₂~ C₁₀의알킬렌그룹

Z는 -OR 또는

R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 아르알킬그룹

R_1,R_2,R₃및 R₄는 각각 수소 또는 할로겐 또는 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로 메틸

R₅및 R₆는 각각 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알길, 또는 R₅와 R₆가 함께 -(CH₂)_n- 그룹을 형성하며 (여기에서 n은 2 내지 7의 정수를 나타낸다) 또는 R₅및 R₆는 이들이 결합된 질소원자와 함께 알킬 또는 하이드록시알킬기로 치환될 수 있으며, 산소 또는 질소원자를 함유하는 5 또는 6원 복소환을 형성하며

R₇및 R₈은 각각 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬로서 R₇및 R₈중 적어도 하나가 수소원자가 아니어야 한다.

본 명세서중에서 "알킬" 또는 "알콕시"는 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸그룹등이며 "알킬렌"은 직쇄 및 측쇄알킬렌그룹 즉 에틸렌, 메틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 테트라메틸렌그룹등이고 사이클로알킬"은 C₃~C₆사이클로알킬그룹, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실그룹을 나타낸다. 5원 또는 6원 복소환은 두개의 질소원자 또는 하나의 질소원자와 하나의 산소원자를 함유하는 포화 복소환 즉 모르폴리노, N-메틸-피페라지노, 피페라지노그룹등으로부터 유도된다. "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요드를 나타낸다. "아릴"은 하나 또는 그 이상의 수소원자가 알킬, 알콕시 또는 할로겐 등으로 대치될 수 있는 단핵 또는 다핵 방향족 그룹 즉, 페닐, 할로페닐, 메톡시페닐을 나타낸다. "이탈원자" 또는 이탈그룹"은 할로겐원자, 아릴설포닐옥시그룹 즉 토실옥시그룹과 알킬설포닐옥시그룹 즉 메실옥시그룹등을 말한다. "보호그룹"은 아실그룹 즉 알카노일그룹(즉 아세틸기), 카보알콕시그룹(즉 카보메톡시그룹), 카보페닐알콕시그룹(즉 카보벤조옥시그룹) 및 벤질그룹을 뜻한다.

본 발명 화합물중 R₁, R₂, R₃및 R₄가 각각 수소 또는 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸그룹인 것이 좋다. 특히 R₄가 수소원자이고 R₁이 염소 또는 불소원자 또는 트

리플루오로메틸기인 것이 좋다. 또한 R₂및 R₃가 수소, 염소 또는 불소원자인 것이 좋으며 구조식(Ⅰ)화합물중 R₅및 R₆가 각각 알킬그룹 특히 에틸 또는 이소프로필기인 것이 좋다. 또한 A가 에틸렌 또는 트리메틸렌기인 것이 좋으며, 특히 R₄가 -OR또는 -NHR₇인 것이 좋다. R 및 R₇이 알킬기 특히 에틸 또는 이소프로필기인 것이 좋다.

상술한 바와같이 바람직한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 R₄가 수소원자, R₁염소 또는 불소원자자 또는 트리플루오로메틸기, R₂및 R₃가 각각 수소, 염소 또는 불소원자, R₅및 R₆가 각각 에틸 또는 이소프로필기, A가 에틸렌 또는 프리메틸렌기, Z가 -OR 또는 -NHR₇이고 R 및 R₇이 에틸 또는 이소프로필기인 것이다.

바람직한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 것들이다.

바람직한 구조식(I)의 화합물은 다음과 같을 것들이다.

5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

5-클로로-2-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 이소프로필에스테르,

6-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(0-플루오로페닐]-이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

3-(P-클로로페닐)-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 메틸아마이드,

2-[3-(부틸메틸아미노)프로필]-5-클로로-5-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

2{3-[비스-(2-하이드록시에틸)아미노]프로필}-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 디메틸마마이드

5-클로로-3-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(디에틸아미노)-에틸]-이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐-5-트리플루오로메틸-이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

2-[5-(부틸에틸아미노)-3,3-디메틸펜틸]-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

5-클로로-2-[4-(이소프로필아미노)펜틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

5-클로로-2-{3-[비스(메톡시에틸)아미노]프로필}-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

2-{3-(사이클로헥실아미노)프로필}-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

5-클로로-2-[3-(N-메틸아닐리노)프로필]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르,

본 발명에 따르면 상술한 구조식(Ⅰ)의 이소인돌 유도체 및 약학적으로 유용한 이들의 산부가염이 다음과 같은 방법에 의해 수득된다.

(a) 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅲ)의 디아민으로 환원적 아민화시키거나

상기 구조식중 Z,A,R₁,R₂,R₃및 R₄,R₅및 R₆는 전술한 바와 같다.

(b) 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅴ)의 아민과 반응시키거나

상기 구조식중 A,Z,R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆는 전술한 바와 같다.

(c) 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 R₅및 R₆가 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나 또는 R₅및 R₆가 함께 -(CH₂)n-(여기에서 n은 2 내지 7의 정수를 나타낸다)을 나타내거나 또는 R₅및 R₆가 이들의 결합된 질소원자와 함께 알킬기로 치환된 다른 질소원자 또는 산소를 함유하는 5-각 또는 6-각의 복소환을 나타내며 A,Z,R₁,R₂,R₃및 R는 전술한 바와 같은 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하며

상기 구조식중 Z,R₁,R₂,R₃,R₄,A 및 X는 전술한 바와같고 R₅',R₆'는 각각 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬기이거나 또는 R₅' 및 R₆'가 함께 -(CH₂)n- (여기에서 n은 2 내지 7임)기를 나타내거나 R₅'및 R₆'가 이들의 결합된 질소원자와 함께, 알킬기로 치환된 다른 질소원자 또는 산소를 함유하는 5원 또는 6원 복소환을 나타낸다.

(d) 다음 구조식(Ⅷ)의 화합물을 친전자성 수화물 환원제로 환원시켜 Z가 -OR기(여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기임)이고 R₅및 R₆가 각각 알킬, 사이클로알킬,사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬기 또는 R₅및 R₆가 함께 -(CH₂)n-(여기에서 n은 2 내지 7임)을 나타내거나 또는 R₅및 R₆가 이들이 결합된 질소원자와 함께 알킬기로 치환된 다른 질소원자 또는 산소를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환을 나타내며 A,R₁,R₂,R₃및 R₄가 전술한 바와 같은 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하고

상기 구조식중 R₁,R₂,R₃,R₄,R₅' 및 R₆'는 전술한 바와 동일하며 A'는 1 내지 9개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌기이고 R'는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬이다.

(e) 다음 구조식(Ⅸ)의 벤조디아제핀 유도체를 구조식(Ⅵ)의 화합물과 강염기로 반응시켜 Z가 -OR기(여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알기이다)이며, R₅및 R₆가 각각 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬기이거나 R₅및 R₆가 -(CH₂)_n-(여기에서 n 은 2 내지 7임) 또는 R₅및 R₆가 이들이 결합된 질소원자와 함께 알킬기로 치환된 다른 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환을 나타내며 A,R₁,R₂,R₃및 R가 전술한 바와같은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고

(구조식중 R',R₁,R₂,R₃및 R₄는 전술한 바와 같다)

(f) 다음 구조식(X)의 화합물을 R₅가 수소원자이고 R₆가 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기인 구조식(Ⅴ)의 아민으로 환원적 아민화시켜 Z가 -OR기(여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기)이며, R₅가 수소원자이며 R₆가 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기이고 A,R₁,R₂,R₃및 R₄가 전술한 바와 같은 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하며

상기 구조식중 R₉는 수소원자 또는 알킬이고 A"가 1내지 9개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌기로서 단 A" 및 R₉가 함께 9개 까지의 탄소원자를 함유하며 R',R₁,R₂,R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.

(g) 상기 구조식(Ia)화합물이 질소원자상에 있는 1급 아미노기를 모노치환 또는 디치환시켜 R₅및 R₆가 각각 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기로서 단 R₅및 R₆중 최소한 하나가 수소원자가 아니며 A,Z,R₁,R₂,R₃및 R가 전술한 바와 같은 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하고

상기 구조식중 A,Z,R₁,R₂,R₃및 R₄는 전술한 바와같고 R₅"는 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기이다.

(h)다음 구조식(XI)화합물중에 있는 보호기를 이탈시켜 R₅가 수소원자이며 A,Z,R₁,R₂,R₃,R₄및 R₆가 전술한 바와같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위해서는

상기 구조식중 A,Z,R₁,R₂,R₃,R₄및 R₆는 전술한 바와같고 R₁₀은 보호기이다.

(i) 다음 구조식 (XII)의 화합물을 친전자성 수화물 환원제로서 환원시켜 Z가 -0R기(여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기임)이며 R₅가 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기이고 R₆가 알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬(상기 알킬 및 알콕시알킬기는 최소한 2개 이상의 탄소를 함유함)이며 A,Z,R₁,R₂,R₃및 R₄는 전술한 바와같은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고

상기 구조식중 A,R₁,R₂,R₃,R₄및 R'는 전술한 바와 같고 R₅"는 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬기이며 R₁₁은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬기인바 여기에서는 알킬기는 각각 5개 이하의 탄소원자를 함유한다.

(j) 필요하면 수득된 구조식(I)화합물을 이의 약학적으로 유용한 산부가염으로 전환시킨다.

본 발명 방법(a)에 따르는 구조식(Ⅱ)화합물을 구조식(Ⅲ)의 디아민으로 환원적 아민화시키는 방법은 기지의 방법에 따라 적당한 환원제의 존재하에 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 디아민과 반응시킨다.

따라서 본 환원적 아민화반응은 예를들어 촉매적으로 활성화된 수소 특히 라니-닉켈의 존재하에 유기용매 즉 알콜 특히 에탄올에서 실온과 100℃사이의 온도 및 1 내지 100기압하에 수행된다. 또한 포름산, 나트륨시아노보로하이드라이드, 붕수소화나트륨 또는 붕소-디메틸아민 착화합물을 환원제로 사용할 수 있다. 용매의 선택 및 반응조건(예:온도)은 사용되는 환원제에 따라 다르다. 나트륨 시아노보로하이드라이드를 환원제로 사용할때의 환원학 아민화반응은 실온 및 pH 6 내지 8에서 메탄올내에서 수행되며 붕소-디메틸아민 착화합물을 환원제로 사용할때의 환원적 아민화반응은 실온과 반응혼합물의 환류온도사이의 온도에서 빙초산내에서 수행된다. 포름산을 환원제로 사용할때는 포름산이 용매의 역할도 하게된다. 포름산의 존재하에서의 본 환원적 아민화반응은 100 내지 150℃에서 수행하는 것이 좋다. 붕소수화나트륨 존재하에서으 ㅣ환원적 아민화반응은 적당한 유기용매(예:알콜)중에서 실온하에 수행하는 것이 좋다. -COZ가 에스테르기를 나타내는 구조식(Ⅱ)화합물이 붕수소화나트륨의 존재하에 환원적으로 아민화되는 경우에는 재-에스테르화학반응이 일어나므로 이 경우의 용매의 선택은 사용된 구조식(Ⅱ)의 출발물질에 따라 크게 다르다.

본 발명 방법(b)에 따르는 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅴ)의 아민의 반응은 기지의 방법에 따라, 과량의 구조식(Ⅴ)아민의 존재하에 수행된다. 이 반응은 방향족 탄화수소(예: 벤젠 또는 톨루엔), 염소화탄화수소(예:염화메틸렌), 에테르(예:디에틸에테르)등과 같은 불황성 유기옹매내에서 수행된다. 본 반응은 산결합제의 존재하에 수행하는 것이 좋다. 이에 적합한 염기로는 예를들어 탄산칼륨, 탄산나트륨등이 있다. 온도 및 압력은 제한되진 않으나 특히 0℃와 반응혼합물의 환류온도 사이가 좋다. 구조식(Ⅴ)의 기체상 아민을 사용할때는 압력하에서(예:1 내지 100기압하에서)수행된다. 한편 액상아민을 사용할때는 상압하에서 수행된다. 상압하에 반응시킬때는 환류 조건하에 수행함이 좋다.

본 발명 방법(C)에 따르는 구조식(Ⅵ)화합물과 구조식(Ⅵ)화합물의 반응은 기지의 방법으로, 과량의 구조식(Ⅵ)화합물의 존재하에 수행된다. 이 반응은 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 헥사메틸포스포린산 드리아마이드등과 같은 불활성유기용매내에서 수행한다. 이중에서 디메틸 포름아미드가 특히 좋은 용매이다. 본 반응은 0 내지 100℃ 특히 40 내지 70℃에서 수행한다. 본 반응은 우선 구조식(Ⅵ)화합물을 상응하는 2-알칼리금속 유도체로 전환시켜 수행한다. 2-알카리금속유도체 특히 2-나트륨유도체는 본 목적에 통상 사용되는 조제 예를들면 나트륨하이드라이드, 나트륨에틸렌이트등을 사용하여 기지의 방법으로 제조한다.

본 발명 방법(d)에 따르는 구조식(Ⅷ)화합물의 환원반응은 기지의 방법으로 친전자성 수화물 환원제 즉, 디보란, 다이소부틸 알루미늄하이드라이드 특히 디보란을 사용하여 수행한다. 본 환원반응은 불활성유기용매 특히 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란중에서 0℃내지 환원혼합물의 환류온도사이 특히 환류온도하에 수행된다.

본 발명 방법(e)에 따르는 구조식(Ⅸ)의 벤조디아제핀 유도체와 강염기 및 구조식(Ⅶ)화합물과의 반응은 기지의 방법으로 불활성 유기용매 즉 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사틸포스포린산 트리아마이드등의 존재하에 수행된다.특히 디메틸로픔아미드 용매가 바람직하다. 이 반응은 불활성 기체 특히 질소하에 -20℃ 내지 100℃의 온도 특히 50 내지 80℃에서 수행된다. 본 반응에 적합한 강염기로는 수소나트륨, 칼륨 3 급부틸데이트등이 있다.

본 발명 방법(f)에 따르는 구조식(X)화합물의 환원적 아민화 반응은 기지의 방법으로 적절한 환원제의 존재하에 구조식(X)화합물을 구조식(Ⅴ)의 아민과 반응시켜 수행되며 여기에서 R₅는 수소원자이고 R₆는 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콜시알킬 또는 아르알킬기이다. 본 화학적 아민화반응은 예를 들어 촉매적으로 활성화된 수소의 존재하에 특히 라니-닉켈의 존재하에 유기용매 예를들어 알콜 특히 에탄올중에서 실온 내지 100℃의 온도 및 1 내지 100기압하에 수행된다. 또한 포름산, 나트륨시아노보로 하이드라이드, 붕수소화나트륨 또는 보란-디메틸아민 착화합물을 환원제로 사용할 수 있다. 용매 및 반응조건(즉 온도)의 선택은 사용하는 환원제에 달려 있다. 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에서의 환원적 아민화반응은 예를들어 메탄올중에서 달려 있다. 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에서의 환원적 아민화반응은 예를들어 메탄올중에서 실온 및 pH 6 내지 8에서 수행되며 보란-디메틸아민 착화합물의 존재하에서의 환원적 아민화반응은 예를들어 빙초산중에서 실온내지 혼합물의 환류온도 사이에서 수행된다. 포름산을 환원제로 사용하면 용매로서의 역할도 하게 된다. 환원적 아민화반응이 포름산의 존재하에 수행될때는 100℃와 150℃사이의 온도가 적당하다. 나트륨보로하이드라이드의 존재하에서의 환원적 아민화반응은 적합한 유기용매 예를들면 알콜에서 특히 실온에서 수행함이 좋다. 1-위치에 에스테르기를 운반하는 구조식(X)의 출발물질이 붕수소화나트륨의 존재하에 환원적으로 아민화될 때 재-에스테르화 반응이 발생하므로 이 경우의 알콜은 사용된 구조식(X)의 출발물질에 따라 선택한다.

본 발명 방법(g)에 따르는 구조식(Ia)화합물의 N-치환반응은 기지의 방법으로 예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨등의 산결합제 존재하에, 3급알콜(예:3급부탄올), 탄화수소(예:벤젠 또는 톨루엔), 에테르(예: 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드등과 같은 유기 용매내에서 구조식(Ia)화합물을 적합한 알킬화제, 사이클로알킬화제, 사이클로알킬알킬화제, 하이드록시알킬화제 또는 아르알킬화제와 반응시켜 수행한다. 그러나 과량의 구조식(Ia)의 아민을 살결합제로 사용할 수 있다. 이 반응은 0 내지 50℃ 특히 실온에서 수행된다. 구조식(Ia)화합물의 N-치환반응에 적합한 시약은 다음 구조식의 화합물들이다.

R₁₂X

상기 구조식 중 R₁₂는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기이며 X는 전술한 바와 같다.

포름산에나 촉매적으로 활성화된 수소의 존재하에 구조식(Ia)화합물을 상응하는 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로서 구조식(Ia)화합물을 R₅및 R₆가 각각 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아르알킬기(R₅및 R₆중 최소한 어느 하나가 수소운자 이외의 것을 나타냄)인 상응하는 구조식(I)화합물로 전환시킬 수 있다.

본 발명 방법(h)에 따르는 구조식(XI)화합물 중의 보호기를 제거시키는 방법은 보호기의 성질에 따라 여러 가지 기지의 방법을 사용한다. 보호기가 아실 또는 카보알콕시기일때는 산성 가수분해 또는 알카리성 가수분해에 통상적으로 사용되는 조건하에 즉 예를들면 50℃와 혼합물의 환류온도사이의 온도에서 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 제거한다. 카보벤조옥시기는 예를들면 빙초산중에서 브롬산으로 제거하거나 축매적 수소첨가 반응에 의해 제거한다. 벤질기는 수첨분해로 제거한다.

본 발명 방법(i)에 따르는 구조식(XII)화합물의 환원반응은 기지의 방법으로 디보란, 디이소부틸암모늄하이드라이드등과 같은 친전자성 하이드라이드 환원제 특히 디보란을 사용하여 수행한다. 이 환원반응은 불황성 유기용매 즉 에테르 또는 탄화수소 특히 디에틸에테르테트라하이드로 푸란내에서 ℃내지 환원반응 혼합물의 환류온도 사이에서 특히 환류온도하에 수행된다.

구조식(I)화합물은 염기성이며 약리학적으로 유용한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염은 예를들면 옥살산, 이트르산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸말산, 아스콜브산, 살리실산 및 타타르산등의 유기산과 함께 형성된 것들과 염산, 브롬산, 설폰산 및 인산등의 무기산의 함께 형성된 것들이 있다.

Z가 -OR인 구조식(Ⅱ)화합물(즉 구조식(Ⅱa)화합물)은 다음 반응도식(Ⅰ)으로 설명할 수 있으며 Z가

인 구조식(Ⅱ)의 화합물(즉 구조식(Ⅱb)화합물)은 다음 반응도식(Ⅱ)로 나타낼 수 있다. 이 반응도식중 R,R₁,R₂,R₃,R₄,R₇, 및 R₈은 전술한 바와 같고 R₇' 및 R₈'는 각각 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬기이다.

[반응도식 I]

[반응도식 II]

반응도식(I)에서 구조식(XIII)의 0-벤조일-벤즈알데하이드는 기지의 화합물이다.

반응도식(I)의 제1단계에서는 구조식(XIII)의 0-벤조일-벤즈알데하이드를 기지의 방법으로 무기산(예:활산)의 존재하에 시안화수소산 또는 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시켜 구조식(XIV)의 시아노하이드린을 수득한다. 또한 구조식(XIII)의 0-벤조일-벤즈알데하이드를 중아황산염 부가화합물로 전환시키고 당량의 시안화나트륨으로 처리하여 구조식(XIV)의 시아노하이드린을 수득한다.

제2단계에서는 구조식(XIV)의 시아노하이드린을 0℃내지 실온에서 기지와 방법 즉 예를들면 염화수소산 같은 무기산 또는 빙초산과 같은 유기산으로 처리하여 폐환시킴으로써 구조식(XV)의 1-시아노-이소벤조푸란으로 폐환시킨다.

구조식(XV)의 1-시아노-이조벤조푸란을 기지의 방법으로, 상응하는 이미노에테르를 거쳐 구조식(XVI)의 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 예를들면 구조식(XV)의 1-시아노-이소벤조푸란을 실온에서 알콜성 염산으로 처리하고 생성되는 이미노에테르를 에스테르로 가수본해시켜 수행한다. 알콜은 에스테르 그룹중의 R기에 따라 선택하는 것이 좋다. 필요하면 에스테르는 기지의 방법으로, 저급알킬에스테르를 재-에스테르화하여 제조할 수 있다.

구조식(XVI)에스테르를 O℃내지 혼합물의 환류온도 사이 특히 환류온도에서 빙초산과 같은 유기용매중에서 산화제 즉 세륨염(질산암모늄, 질산세륨 또는 황산세륨), 이산화망간, 산소등을 사용하여 소기의 구조식(XVI)화합물로 산화시킬 수 있다. 구조식(XVI)의 에스테르에 상응하는 구조식(Ⅵa) 또는 (XVⅡa)의 화합물을 전술한 방법에 의해 구조식(Ⅵa)화합물로 산화시킬 수 있다. 구조식(Ⅵa) 및 (XVⅡa)화합물의 제법은 다음과 같다.

반응도식(Ⅱ)에서 구조식(Ⅱb)화합물은 상응하는 구조식(Ⅵb),(XVⅡb) 또는 (XVⅢ)의 화합물은 산화시켜 제조된다. 본 산화방법은 전술한 구조식(XVI)의 에스테르의 산화에 사용된 동일한 산화제와 산화조건하에 수행된다.

Z가-OR,-NHR이며 R 및 R₇이 전술한 바와같은 구조식(Ⅵ) 화합물(즉 구조식(Ⅵa)) 및 (Ⅵb)화합물은 다음 구조식(XIX)화합물을 디메틸포름 아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포린산트리아마이드등과 같은 불활성 유기용매중에서, 필요하면 다음 구조식 CO(OR₂)(여기에서 R은 전술한 바와 같음)의 카본산 에스테르의 존재하에 수소화나트륨, 칼륨 3급부틸레이트등과 같은 강염기와 반응시켜 수득한다.

(구조식중 R₁,R₂,R₃,R₄및 R₇은 전술한 바와 같음)

본 반응은 질소하에서 -20내지 100℃, 특히 50내지 80℃에서 수행된다. 이 반응이 카본산에스테르의 존재하에 수행된다면 Z가-OR기인 구조식(Ⅵ)화합물을 수득할 수 있다. 한편 이 반응이 카본산 에스테르의 부재하에 수행된다면 상응하는 아마이드 즉 Z가-NHR₇인 구조식(Ⅵ)화합물을 수득할 수 있다. 구조식(Ⅵ)화합물은 예를들어 구조식(Ⅶ)화합물과 반응시키기전에 격리시킬 필요가 없다. 또한 더 이상의 반응(구조식(Ⅶ)화합물과 반응)은 그 매체내에서 구조식(Ⅵ)화합물이 제조되는 반응매체에서 수행된다.

Z가

기를 (여기에서 R₇및 R₈은 수소원자가 아닌것임)을 나타내는 구조식(Ⅵ)화합물은 상응하는 구조식(Ⅱb)의 N,N-이중치환된 화합물을 기지의 방법으로 암모니아를 사용하여 환원적으로 아민화시켜 제조할 수 있다. 구조식(Ⅱb)화합물은 특히 혼합물의 환류온도하에 포름산중에서 암모늄 포르메이트로 환원적으로 아민화시키는 것이 좋다.

구조식(XVⅡa) 및 (XVⅡb)의 화합물은 기지의 방법으로 구조식(Ⅵa) 및 (Ⅵb)화합물을 예를들면 메틸토실레이트 또는 디메틸설페이트와 반응시켜 수득한다. 이 반응은 불활성 유기용매(즉 이메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포린산 트리아마이드등)의 존재하에 상압 및 실온에서 수행된다.

구조식(Ⅵa) 또는 (Ⅵb)화합물은 상응하는 2-알칼리금속 유도체로 전환시킬 수 있다. 2-알칼리금속유도체 특히 2-나트륨유도체는 기지의 방법으로 이에 통상적으로 사용되는 시약 예를들면 나트륨하이드라이드, 나트륨 에틸레이트등을 사용하여 제조된다.

구조식(XVⅢ)화합물은 기지의 방법으로 구조식(XVⅡa) 및 (XVⅡb)화합물을 적당한 알킬화제 즉 알킬요다이드, 디알킬설페이트 등과 반응시켜 제조된다.

이 반응은 불활성 유기용매 즉 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포린산 트리아마이드등의 존재하에 상압 및 실온내지 80℃사이에서 수행된다. 구조식(XVⅡa) 및 (XⅡb) 화합물은 이에 통상적으로 사용되는 시약 즉 칼륨 3급부틸메이트, 나트륨하이드라이드 등을 사용하여 상응하는 N-알칼리금속 유도체로 전환시킬 수 있다.

구조식(Ⅳ)화합물은 구조식(Ⅵ)화합물을 다음 구조식의 화합물 즉 X-A-X(여기에서 A는 전술한 바와같고 X는 이탈기 또는 원자임)와 반응시켜 제조된다.

이 반응은 불활성 유기용매(예 : 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포린산트리아마이드, 니트로메탄, N-메틸피롤리돈등)의 존재하에 상압과 실온에서 수행된다. 구조식(Ⅵ)화합물은 상응하는 2-알칼리금속 유도체로 전환시킬 수 있다. 2-알칼리금속유도체 특히 2-나트륨유도체는 기지의 방법으로, 나트륨하이드라이드, 나트륨에틸레이트등과 같은 통상적시약을 사용하여 제조된다.

구조식(Ⅷ)화합물은 또한 예를들어 Z가-OR기(여기서 R 은 전술한 바와 동일함)인 구조식(Ⅵ)화합물을 기지의 방법으로 다음 구조식의 ω-할로알칸카복실산 아마이드와 반응시켜 수득한다.

(여기에서 A',R₅' 및 R₆'는 전술한 바와같다)

이 반응은 불활성 유기용매(즉 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 디에틸렌글리콜, 디메틸에테르, 헥사메틸포스포린산트리아마이드등)에서 0내지 100℃, 특히 50내지 80℃에서 수행된다. 이 반응은 구조식(Ⅵ)화합물을 이에 통상 사용되는 조제(즉 나트륨하이드라이드, 또는 나트륨에틸레이트)를 사용하여, 기지의 방법에 따라 제조되는 상응하는 2-알칼리금속 유도체로 전환시킨 후에 수행한다. 바람직한 2-알칼리금속유도체는 2-나트륨유도체이다.

구조식(X)화합물은 예를들면 Z가-OR기인 구조식(Ⅵ)화합물을 기지의 방법으로 다음 구조식

(여기에서 A" 및 R₉은 전술한 바와같고 R₁₃및 R₁₄는 각각 알킬기 또는 함께-CH₂-CH₂-또는 -CH₂-CH₂-CH₂-기를 나타냄).

의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(XX)화합물을 수득한 후 기지의 방법으로 가수분해시켜 제조한다.

(상기 구조식중 A",R₁,R₂,R₃,R₄,R₉,R₁₃,R₁₄및 R은 전술한 바와 같다)

이 반응의 제1단계는 불황성유기용매(즉 디메틸 포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포린산트리아마이드)내에서 0내지 100℃ 특히 50내지 80℃에서 수행되며 구조식(Ⅵ)화합물을 이에 통상적으로 사용되는 시약 (즉 나트륨하이드라이는 또는 나트륨에틸레이트)을 사용하여 상응하는 2-알칼리금속유도체 특히 2-나트륨 유도체로 전환시킨다. 제2단계(즉 구조식(XX)화합물의 가수분해)는 기지의 방법으로, 예를들어 0내지 100℃ 특히 실온에서 에탄올성 염산, 에탄올성 P-톨루엔설폰산 등과 반응시켜 수행한다.

구조식(XI)화합물은 예를들어 구조식(Ⅵ)화합물을 구조식

(여기에서 A,X,R₆및 R₁₀은 전술한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 제조된다. 이 반응은 전술한 구조식(Ⅵ)화합물과 구조식(Ⅶ)화합물의 반응시와 같은 조건하에 수행된다.

구조식(XII)화합물은 적당한 아실화제(산 클로라이드 또는 산무수물)를 사용하요 기지의 방법으로 R₅가 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시아킬, 아릴 또는 아르알킬기이며 R₆가 수소원자인 상응하는 구조식(I)화합물을 아실화시켜 제조될 수 있다.

구조식(Ⅲ),(Ⅴ),(Ⅶ)의 화합물 및 (X)의 화합물은 기지의 화합물이다. 신규의 출발물질도 본 발명의 일부이다.

본 발명에 따라 제조되는 이소인돌 유도체 (즉 구조식(Ⅰ)화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산부가염)는 의약으로 사용된다. 이들은 예를들면 상당한 식욕저하작용을 나타내며 식욕억제제로서 적당하다. 이들은 기타 식용억제제와는 대조적으로 중추신경자극 작용이 없다. 식욕저하작용은 48시간에 걸친 테스트에서 리비툼 첨가사료를 먹인 6마리씩의 숫쥐그룹에 5% 아라비아고무와 함께 300㎛ol/㎏의 용량으로 4회 경구 투여하여 측정한다. 1차 투여후 24 및 48시간 뒤 사료용기의 중량을 측정하고 처리하지 않은 대조동물(100%)의 사료소모량과 비교하여 사료의 소모량을 측정한다. ED₆₅라 함은 사료소모량을 대조군의 사료소모량의 65%로 감소시킨 유도체의 복용량 ㎎/㎏을 뜻한다. 따라서 예를들면 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스네르(유도체 A)의 ED₆₅는 42㎎/㎏이며 5-클로로-2-[3-(디에틸아미노)프로필]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르(유도체(B)의 ED₆₅는 35㎎/㎏이고 5-클로로-3-(P-클로로페닐)-2-[2-(디에틸아미노)-에틸]-이소인돌-1-카복실산에틸에스테르(유도체 C)의 ED₆₅는 27㎎/㎏이다. 독성(LD₅₀)은 표준방법에 따라 생쥐에 대해 측정했을 때 유도체 A 및 B는 1,250㎎/㎏이고 유도체 C는 2,500㎎/㎏이다.

본 발명에 따라 제조되는 이소인돌 유도체는 약학적으로 유용한 담체물질과 함께 섞어 약제로 만들 수 있다. 이 담체물질은 경구 또는 비경구투여에 적합한 유기 또는 무기의 불활성 담체물질 즉 물, 젤라틴, 아라비아고무, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물유, 폴리알킬렌글리콜, 석유젤리등을 사용할 수 있다. 이 약제는 고체형(즉 정제, 당의정, 좌약 또는 캡슐)또는 액체형(즉 용액, 현탁액 또는 유탁액)등으로 만들 수 있다. 이 조제는 멸균 시키던가 또는 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 염등을 함유시킬 수 있다.

구조식(Ⅰ)화합물의 복용량은 Cal 내지 300g이 좋다. 경구투여량은 1일에 약 0.1 내지 0.5㎎/㎏이 좋다. 그러나 상기 범위는 개인의 필요정도 및 의사의 처방에 따라 증가 또는 감소시킬 수 있다.

다음 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

[실시예 1]

30.0g(0.1몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 500ml의 디메틸포름 아미드의 용액을 질소하에 -10℃-에서 0.11몰의 나트륨하이드라이드(광물유중 55% 분산액 5.0g)으로 처리하여 빙욕에서 30내지 40분간 교반한다.

한편 다른 플라스크에 4.6g(0.2몰)의 나트륨을 100ml의 에탄올에 용해시켜 6℃에서 34.5g(0.2몰)의 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 50ml의 디메틸포름아미드로 희석하고 30내지 40분간 빙욕에서 교반한후 수득되는 현탁액을 0내지 2℃에서 15내지 20분에 걸쳐 상기에서 수득된 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르의 나트륨유도체에 적가한다. 이 혼합물을 계속하여 30분간 실온에서 교반한후 3시간동안 60℃로 가열한다. 냉각시킨후 이 혼합물을 4ℓ의 빙수에 부어넣고 200g의 염화나트륨을 첨가하여 분리된 오일상 생성물을 즉시 염화메틸렌으로 추출한다. 차광시킨 유기상을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한다음 건조농축시킨다. 생성되는 오일을 200ml의 에테르에 취하여 280ml의 0.5N-염산으로 처리하고 잘 진탕시킨다. 빙욕에서 냉각시킨후 결정화된 염화수소를 흡인여과하여 물과 에테르로 세척하고 700ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 수층을 분리시키고 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시켜 여과하고 450ml의 에테르와 반응시킨다. 융점이 248 내지 250℃인 무색결정체로서의 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르하이드로클로라이드를 수득한다. 염화메틸렌/에테르로부터 결정화시켜도 융점이 증가되지는 않는다.

유리염기를 얻기위하여 수득된 염화수소를 에테르의 존재하에 2N 탄산나트륨과 반응시킨다. 차광시킨 에테르형 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 증발시킨다. 잔유물을 에테르로 분산시켜 결정화시킨다. n-헥상으로 재결정화시켜 융점이 75 내지 77℃인 무색결정체 5-클로로-2-[2-(2-디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

28.5g(0.1몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온과 400ml의 디메틸포름아미드의 용액을 질소하에-10℃에서 0.25몰의 나트륨하이드라이드(광물유중 55% 분산액 11.0g)과 반응시켜 동일온도에서 15분간 교반한다. 이 헌탁액을 0-10내지-5℃에서 35.5g(0.3몰)의 디에틸카보네이트와 50ml의 디메틸포름야미드의 용액으로 처리시킨다. 이 혼합물 우선 1시간 20℃에서 교반하고 4시간 더 60℃에서 교반한 후 100g의 염화나트륨과 2.5㎏의 얼음의 혼합물에 부어넣는다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 염화메틸렌에 용해시킨다. 차광시킨 유기용액을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하여 황산나트륨으로 탈수시켜 농축 건조시킨다. 결정형 잔유물을 500ml의 에탄올과 함께 10분간 가열 환류시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 여과하고 에탄올과 에테르로 세척한 후 융점 208내지 210℃(분해)인 초록색 결정체 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 아세토니트릴로 결정화시켜도 융점이 증가되지는 않는다.

상술한 바와 유사한 방법으로 다음 이소인돌 유도체를 수득한다.

[실시예 2]

26.5g(0.1몰)의 3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 600ml의 디메틸포름아미드의 용액을 질소하에-10℃에서 0.04몰의 나트륨하이드라이드 (광물유중 55% 분산액 17.5g)과 반응시키고 동일온도에서 15분간 교반한다. -10℃내지 -5℃에서 34.5g(0.2몰)의 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드를 첨가한다. 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 3시간동안 60℃에서 가열시킨다. 이 혼합물을 냉각시켜 8ℓ의 빙수에 부어넣는다. 300g의 염화나트륨을 첨가한후 오일형침전물을 경사법으로 분리시켜 즉시 염화메틸렌에 용해시킨다. 차광시킨 용액을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 농축 건조시킨다. 생성되는 오일을 200ml의 에테르에 용해시켜 280ml의 0.5-N염산으로 처리하고 완전히진탕시킨다. 빙욕에서 냉각시킨후 분리된 염화수소를 흡인 여과하여 물과 에테르로 세척한 후 염화메틸렌에 용해시킨다. 수층을 분리시키고 염화메틸렌 용액을 황산나트륨으로 탈수시켜 여과한다. 에테르를 첨가한 에스 융점이 230내지 232℃(분해)인 2-[-2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸테르하이드클로라이드를 수득한다. 출발물질은 실시예 1에 설명된 바와 같은 방법으로 1,3-디하이드로-1-메틸-5-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-온 및 디에틸카보네이트로부터 제조될 수 있다. 에탄올로 재결정화시킨후 융점이 144내지 147℃(분해)인 3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에테르를 수득한다.

[실시예 3]

실시예 2에 설명된 바와 유사한 방법으로 28.5g의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산메틸에스테르와 34.5g의 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드로부터 클로로포름/에테르로 재결정화된 후 융점이 247내지 250℃(분해)인 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산메틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득할 수 있는 고형 조생성물을 수득한다.

출발물질은 실시예 1에 설명된바와 유사한 방법으로 7-클로로-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 및 디메틸카보네이트로부터 제조될 수 있다. 아세톤으로 재결정화시킨 후 융점이 208내지 210℃(분해)인 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산메틸에스테르를 수득한다.

[실시예 4]

28.5g(0.1몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온과 400ml의 디메틸포름아마이드의 용액을 질소하에 -10℃에서 0.25몰의 수산화나트륨(광물유중 55% 분산액 11.0g)과 반응시켜 동일온도에서 15분간 교반한다. 이 현탁액을 -10℃와-5℃사이의 온도에서 35.5g(0.3몰)의 디에틸카보네이트와 50ml의 디메틸포름아미드의 용액과 반응시킨다. 이 혼합물을 20℃에서 한시간 그리고 60℃에서 4시간동안 교반한다. 이 혼합물을 질소대기하에 실온에 철야 방치한다.

다른 플라스크에 2.3g의 나트륨을 80ml의 에탄올에 용해시켜 0℃에서 34.5g(0.2몰)의 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 50ml의 디메틸포름아마이드로 희석시키고 30분간 빙욕에서 교반한 후 수득된 현탁액을 0℃내지 2℃에서 15내지 20분에 걸쳐 상기에서 수득된 혼합물에 적가한다. 이 혼합물을 30분간 20℃에서 교반하고 3시간 60℃로 가열하여 4l의 빙수에 부어넣는다. 200g의 염화나트륨을 첨가한 후 분리된 오일형 생성물을 즉시 염화메틸렌으로 추출시킨다. 자고아시킨 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 감압하에 농축 건조시킨다. 생성되는 오일을 200ml의 에테르에 용해시켜 280ml의 0.5-N 염산과 반응시켜 완전히 진탕시킨다. 빙욕에서 냉각시킨 후 결정화된 하이드로클로라이드를 흡인여과하여 물과 에테르로 세척한 후 500ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 수층을 분리하고 유기층을 황산나트륨으로 탈수시켜 여과하고 350ml의 에테르와 반응시킨다. 융점이 248내지 250℃(분해)인 5-클로로-2-[2-디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로 클로라이드를 수득한다.

상기와 유사한 방법으로 다음의 이소인돌 유도체를 제조할 수 있다.

[실시예 5]

27.2g(0.08몰)의 7-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카복실산에스테르와 480ml의 디메틸포름아미드의 용액을 질소하에 -10℃에서 0.33몰의 나트륨 하이드라이드(광물유중 55% 현탁 14.4g)과 반응시키고 동일온도에서 15분간 교반한다. 이 혼물에 -10℃내지 -5℃에서 27.2g(0.16몰)의 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 계속하여 60℃로 3시간 가열한다. 냉각시킨후 이 혼합물을 교반하면서 4ℓ의 빙수에 부어 넣는다. 200g의 염화니트륨을 첨가하고 오일형 침전물을 경사법으로 분리시킨다. 이를 염화메틸렌에 즉시 용해시켜 차광시킨 유기용액을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 농축 건조시킨다. 생성되는 오일을 100ml의 에테르에 용해시켜 여과한다. 여과물을 180ml의 0.5-N염산과 반응시켜 완전히 진탕시킨다. 빙욕에서 냉각시킨후 결정화된 하이드로클로라이드를 여과하여 물과 에테르로 세척하고 200ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 융점이 248내지 250℃(분해)인 5-클로로-2-[2-(디에탈아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로크로라이드를 수득한다.

상기와 유사한 방법으로 다음의 이소인돌 유도체를 제조할 수 있다.

[실시예 6]

실시예 5에 설명된 방법에 따라 27.2g(0.08몰)의 7-클로로-2,3-디하이드로-2옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카복실산에틸 에스테르를 27.2g(0.16몰)의 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로크로라이드와 반응시킨다. 냉각시킨후 혼합물을 4ℓ의 빙수에 부어넣는다. 200g의 염화나트륨을 첨가하고 분리된 생성물을 즉시 클로로포름으로 추출시킨다. 차광시킨 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 농축 건조시킨다. 생성되는 오일을 에테르에 취하여 여과시킨 용액을 과량의 0.5-N염산으로 진탕시킨다.

맑은 수층을 2-N 수산화암모늄으로 알카리성화하고 유리염기를 클로로포름으로 추출시켜 추출물을 황산나트륨으로 탈수시키고 증발건조시킨다. 생성되는 오일을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 700g의 실리카켈 상에 크로마토그래피 한다. 균일분액을 결합농축시켜 에테르에 취하고 과량의 에테르성 염산으로 반응시킨다. 하이드로클로라이드를 여과하고 에테르로 세척시킨다. 염화메틸렌/에테르로 재결정화 시킨 뒤 융점이 187내지 190℃(분해)인 5-클로로-3-페닐-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

상기와 유사한 방법으로 다음의 이소인돌 유도체를 제조할 수 있다.

[실시예 7]

실시예 5에 설명된 바와 유사한 방법으로 14.3g(0.04몰)의 7-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조 디아제핀-3-카복실산이소프로필에스테르와 13.6g(0.08몰)의 2-디에틸아미노 에틸클로라이드 하이드로클로라이드로부터 염화메틸렌/에테르로 재결정화시켜 융점이 256 내지 260℃(분해)이며 고형 조생성물인 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)-에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산이소프로필 에스테르하이드로클로라이드를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다. 500ml의 프로판올-(2)를 14g(0.25몰)의 메틸화나트륨과 반응시킨다:형성된 메탄올을 진공에서 농축시켜 체적을 반감시키고 수득된 현탁액을 250ml의 염화메틸렌으로 희석한다. 34.2g(0.1몰)의 7-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카복실산에틸에스테르를 첨가하여 이 혼합물을 25℃에서 40분간 교반한다. 오랜지색 용액을 빙초산으로 산성화시키고 감압하에 증발 건조시킨다. 잔유물을 물과 클로로포름 사시에 배치하고 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 황산나트륨으로 탈수시키고 농축 건조시킨다. 고형생성물을 에테르로 분산시켜 여과하고 에테르로 세척하여 염화메틸렌/에테르로 재결정시킨다. 융점이 234 내지 238℃(분해)인 7-클로로-2,3-디하이드로 -2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조 디아제핀-3-카복실산 이소프로필에스테르를 수득한다.

[실시예 8]

실시예 5에 설명된 바와 유사한 방법으로 27.2g(0.08몰)의 8-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카복실산에틸에스테르를 27.2g(0.16몰)의 2-디에틸아미노 에틸 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시켜 염화메틸렌/에테르로 재결정시킨뒤 융점이 231 내지 234℃(분해)인 6-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.45.0g(0.16몰)의 2-카보에톡시-N-(벤질옥시카보닐)글리신과 120ml의 염화메틸렌의 현탁액을 -20℃로 냉각시켜 30g의 5염화인과 반응시키고 30분간 -20℃내지 -10℃에서 교반한다. 새로운 이 용액에 동일 온도에서 27.7g(0.12몰)의 2-아미노-4-클로로 벤조페논과 1ml의 디메틸포름 아마이드 및 120ml의 건조 염화 메틸렌의 용액을 첨가시킨다. 이 혼합물을 감압하, 40 내지 45℃에서 농축시킨다. 잔유물을 염화메틸렌과 10% 소다용액 사이에 넣고 염화메틸렌층을 황산나트륨으로 탈수시켜 증발 건조시킨다. 2′-벤조일-2-[(벤질옥시카보닐)아미노]-2-카보에톡시-5′-클로로아세트 아닐리드의 불순한 적색수지를 수득하여 즉시 하이드로브롬산과 빙초산의 33% 용액 130ml와 반응시킨다. 실온에서 90분간 교반한 후 수득된 용액을 45℃에서 농축시키고 오일형 잔유물을 물과 에테르 사이에 넣는다. 수용액을 얼음으로 냉각시키면서 고체중탄산나트륨으로 약일카리화시킨다. 분리된 염기를 염화메틸렌으로 추출하여 추출물을 황산나트륨으로 탈수시키고 증발 건조시킨다. 생성되는 오일을 180ml의 톨루엔과 180ml의 빙초산의 혼합물에 용해시켜 90분간 80℃로 가열한다. 이 용액을 오일로 농축시켜 에테르로 재결정시킨다. 융점이 214 내지 217℃(분해)인 8-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 아세토니트릴로 재결정화시켜도 융점이 저하되지 않는다.

상기에 설명된 바와 유사한 방법으로 다음의 이소인돌 유도체를 제조할 수 있다.

[실시예 9 ]

8.7g(0.02몰)의 2-(4-브로모부틸)-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스에스테르와 40ml의 아세톤의 용액을 3.0g의 나트륨요다이드 및 1.6g(0.022몰)의 디에틸아민으로 처리하여 실온에서 20시간 어두운 곳에서 교반하다. 감압하에 농축시킨후 잔유물을 0내지 2℃에서 40ml의 1-N 수산화나트륨 용액으로 반응시키고 에테르로 추출시킨다. 에테3르성 추출물을 즉시 40ml의 0.5-N염산으로 진탕시키고 산성수층을 0내지 2℃에서 1-N 수산화나트륨으로 알카리화시킨다. 이 혼합물을 즉시 염화메틸렌으로 추출하고 차광된 유기층을 황산나트륨으로 탈수시킨다. 농축후 생성되는 오일을 에테르에 용해시켜 에테르성 염산으로 반응시킨다. 결정화된 하이드로클로라이드를 여과하여 에테르로 세척한다. 융점이 137 내지 140℃인 5-클로로-2-[4-(디에틸아미노)부틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다. 염화메틸렌/에테르로 재결정시켜도 융점은 저하되지 않는다.

출발물질은 다음과 같이 제조된다. 12.0g(0.04몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸스테르와 240ml의 디메틸포름아마이드의 용액을 질소하에 -10℃에서 0.08몰의 수산화나트륨(광물유중 55% 분산액3.5g)과 반응시켜 빙욕에서 30분간 교반한다. 여기에 -10℃에서 26.0g(0.12몰)의 1,4-디브르모부탄을 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 계속하여 18시간 60℃로 가열시킨다. 냉각시킨후 이 혼합물을 2ℓ의 빙수에 부어넣고 100g의 염화나트륨을 첨가하여 분리된 오일형생성물을 즉시 염화메틸렌으로 추출시킨다. 유기층을 차광시켜 염화나트륨 용액으로 세척하고 황상나트륨으로 탈수시켜 감압하여 증발건조시킨다. 생성되는 오일을 클로로포름에 의하여 500g의 실리카겔상에 용리제로서 클로로포름 /n-칩탄/에탄올(10:10:1)을 사용하여 크로마토그래피하며 용출물이 차광되도록 조심한다. 균일 분액을 결합시켜 증발시킨다. 오일로서의 2-(4-브로모부틸)-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복시산에틸에스테르를 수득하여 즉시 다음 단계에 사용한다.

[실시예 10]

실시예 1에 설명된 방법에 따라 28.5g(0.2몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산메틸아마이드를 31.5g(0.2몰)의 2-디에틸아미노 에틸클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 이 혼합물을 70℃에서 5시간 가열하고 냉각시켜 4ℓ의 빙수에 부어넣는다. 200g 염화나트륨을 첨가한 후 분리된 생성물을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 황산나트륨으로 탈수시키고 감압하에 농축건조시킨다. 잔유물을 에테르로 분산시켜 여과하고 에테르로 세척한다. 융점이 187 내지 190℃인 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산메틸아마이드의 일부를 수득한다. 에테르형 여과물을 1-N황산으로 추출시켜 산성추출물을 0내지 5℃에서 농암모니아 용액으로 알카리화시킨다. 분리된 오일을 염화메틸렌으로 추출하여 용액을 황상나트륨으로 탈수시킨다. 증발시킨후 에테르로 결정시킨 오일을 수득하며 융점이 187내지 190℃인 반응 생성물의 2차부분을 수득한다. 반응생성물 모두 에탄올로 재결정화시켜 융점이 190내지 192℃인 무색침상의 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산메틸아마이드를 수득한다.

[실시예 11]

5.2g(0.03몰)의 2-디에틸아미노 에틸클로로하이드로클로라이드와 35ml의 디메틸설폭사이드의 용액을 8.3g(0.06몰)의 미세하게 분쇄된 건조 탄산칼륨과 반응시켜 실온에서 15분간 교반한다. 3.0g(0.01몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 첨가하여 이 혼합물을 18시간 질소하에 실온에서 교반하고 계속하여 80ml의 빙수에 부어넣는다. 5g의 염화나트륨을 첨가한후 분리된 오일을 즉시 에테르로 추출하고 추출물을 Cu 30ml로 농축시켜 30ml의 0.5-N 염산과 반응시킨다. 이 혼합물을 완전히 진탕시켜 빙욕에서 냉각시킨다. 결정화된 하이드로클로라이드를 격리시켜 실시예 1에 설명한 바와 같은 방법으로 정제한다. 융점이 248내지 250℃(분해)인 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르 하이드로 클로라이드를 수득한다.

[실시예 12]

실시예 1에 설명된 바와 유사한 방법으로 3.33g(0.01몰)의 3-(α,α,α-트리플루오르-m-톨릴)-이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 3.45g(0.02몰)의 2-디에틸아미노 에틸클로라이드 하이드로클로라이드로부터 염화메틸렌/에티르로 재결정화후 융점이 234내지 236℃(분해)인 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득하는 고형조생성물을 얻는다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다. 15.2g(0.05몰)의 1,3-디하이드로-5-(α,α,α-트리 플루오로-m-톨릴)-2H-1,4-벤조 디아제핀-2-온과 360ml의 아세톤의 용액을 7.5ml의 디메틸설페이트 및 45g 미세하게 분쇄된 건조탄산칼륨으로 처리하여 실온에서 15시간 교반한다. 이 혼합물을 400ml의 빙수에 부어넣고 아세톤을 감압하에 증발시켜 분리된 오일을 염화메틸렌으로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 증발 건조시킨다. 생성되는 오일을 헥산으로 분산시켜 재결정화시킨다. 1,3-디하이드로-1-메틸-5-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-2-1,4-벤조디아제핀-2-온)(융점 117내지 119℃)를 수득하며 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있다.

분석시료를 에탄올로 재결정시켜 수득한다. 융점 121내지 122℃ 실시예 1에 설명된 방법에 따라 1,3-디하이드로-1-메틸-5-(α,α,α-트루플로오르-m-톨릴)-2H- 1,4-벤조 디아제핀-2-온을 수산화나트륨의 존재하에 디에틸카보네이트와 반응시킨다. 융점이 155내지 157℃인 3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 에탄올로 재결정화시켜도 융점은 저하되지 않는다.

[실시예 13]

0.84g(2밀리몰)의 5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 5ml의 디메티럴폭사이드의 용액을 5ml의 디에틸아민과 반응시켜 차광하에 17시간 가열 환류시킨다. 과량의 디에틸아민을 감압하에 증발시키고 생성용액을 50ml의 빙수에 부어넣는다. 3g의 염화나트륨을 첨가한 후 분리된 오일을 염화메틸렌으로 추출시킨다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산나트륨으로 탈수 시키고 감압하에 농축 건조시킨다. 오일형 잔유물을 15ml의 아세톤에 용해시켜 10ml의 0.5-N 염산으로 처리하고 혼합물을 완전히 진탕시킨다. 빙욕에서 냉각시킨후 결정화된 하이드로클로라이드를 격리시켜 실시예 1에서와 유사한 방법으로 정제한다. 융점이 248내지 285℃(분해)인 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수독한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

30.0g(0.1몰)의 -5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르와 300ml의 디메틸설폭사이드의 용액을 66.8g(0.4몰)의 브로모아세틴산에틸에스테르와 27.6g(0.2몰)의 곱게 분쇄된 건조 탄산칼륨과 반응시켜 실온에서 17시간 교반한다. 이 혼합물을 750ml의 빙수에 부어넣고 50g의 염화나트륨을 첨가한후에 분리되는 생성물을 흡인여과하여 물로 세척하고 염화 메틸렌에 용해시킨다. 수층을 분리시켜 유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고 여과하여 농축건조시킨다. 새 생성되는 오일은 에테르 및 펜탄과 함께 마쇄하여 결정화한다. 융점이 100내지 101℃인 1-에톡시카보닐-5-클로로-3-페닐이소인돌-2-아세틴산에틸에스테르를 수득한다. 에탄올로 재결정시키면 융점이 103내지 104℃로 감소된다.

19.5g(0.05몰)의 1-에톡시카보닐-5-클로로-3-페닐이소인돌-2-아세틴산에틸에스테르와 150ml의 에탄올의 현탁액을 60ml의 1.0-N 수산화나트륨과 반응시켜 환류하에 30분간 끓여준다. 이 혼합물을 빙욕에 2시간 방치하고 결정화된 나트륨염을 진공하에 여과하여 에탄올로 세척한후 400ml의 에탄올과 250ml의 물의 혼합물에 용해시킨다. 수득된 용액을 40내지 45℃에서 교반하면서 160ml의 0.5-N 염산으로 산성화시켜 빙욕에 2시간 방치한다. 분리된 산을 진공에서 여과하여 물로 세척한후 750ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 수층을 분리시키고 유기층을 황사나트륨으로 탈수시켜 Ca 200ml로 농축시킨다. 결정화된 무색산을 흡인 여과하여 소량의 염화메틸렌으로 세척한다. 융점이 217내지 220℃(분해)인 1-에톡시카보닐-5-클로로-3-페닐이소인돌-2-아세트산을 수득한다.

10.8g(0.03몰)의 1-에톡시카보닐-5-클로로-3-페닐이소인돌-2-아세트산과 100ml의 테르라하이드로푸란의 용액을 15내지20℃에서 아르곤하에 테트라하이드로 푸란내의 붕소 1-M용액 72 ml에 적가한다. 실온에서 60시간 교반한 후 맑은 용액을 15내지 20℃에서 30ml의 에탄올과 반응시켜 감압하에 증발 건조시킨다. 고형장유물을 염화메틸렌에 용해시켜 수득되는 용액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 물로 다시 세척한다. 이 용액을 황산나트륨으로 탈수시키고 증발시켜 수득된 고형 조생성물을 용출제로서 염화메틸/에틸아세테이트(4:1)을 사용하여 700g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 균일 분액으로부터 융점이 114내지 116℃인 5-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 에테르/펜탄으로 재결정시켜도 융점은 감소되지 않는다.

3.4g(10밀리몰)의 5-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 3.4ml(24밀리몰)의 트리에틸아민 및 60ml의 염화메틸렌의 용액을 15내지 20℃에서 1.6ml(20밀리몰)의 메탄 설포클로라이드와 반응시킨다. 이혼합물을 실온에 30분간 방치시키고 염화메틸렌으로 희석시켜 체적이 3배로 되도록 한다. 이 용액을 연속적으로 물, 0.5-N 염산, 5% 중탄산나트륨 용액 및 또다시 물로 세척한다. 황산나트륨으로 탈수시키고 용액을 증발시켜 융점이 125내지 127℃인 5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 염화메틸렌/헥산으로 재결정화시켜도 융점은 저하되지 않는다.

[실시예 14]

0.82(2밀리몰)의 5-클로로-2-[(디에틸카바모일)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 5ml의 테트라하이드로푸란의 용액을 아르곤 가스하에 실온에서 테트라하이드로푸란과 보란의 1-M용액 3ml에 적가한다. 계속하여 이 혼합물을 역류하에 4시간 가열하고 15내지 20℃에서 0.8ml의 6-N 염산과 반응시킨다. 테트라하이드로푸란을 대기압하에 증류해낸다. 잔유물을 3ml의 물과 5 ml의 에테르사이에 넣는다. 빙욕에서 냉각시킨후 결정화된 하이드로클로라이드를 격리시키고 실시예 1에서와 유사한 방법으로 정제한다. 융점이 248 내지 250℃(분해)인 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

15.0g(0.05몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 250ml의 헥사메틸포스포린산트리아마이드의 용액을 질소하에 5℃에서 0.055몰의 수화나트륨(광물유중 55% 분산액 2.5g)과 반응시켜 동일 온도에서 15분간 교반한다. 5내지 10℃에서 15g(0.1몰)의 N,N-디에틸클로로아세트아마이드와 40ml의 에탄올의 용액을 첨가하여 이 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고 계속하여 4시간동안 80℃로 가열한다. 이 혼합물을 냉각시켜 2.5ℓ의 빙수에 부어 넣는다. 150g의 염화나트륨을 첨가한 후 분리된 생성물을 흡인여과하여 물로 세척하고 염화메틸렌에 용해시킨다. 수층을 분리하고 유기층을 황산나트륨으로 탈수시켜 여과하고 증발 건조시킨다. 잔유물을 100ml의 에테르로 분산시켜 미반응 출발물질을 결정화시킨다. 이를 진공하에 여과하여 에테르로 세척한다. 에테르형 여과물을 증발 건조시킨다. 오일형 잔유물을 냉각시키고 에테르로 분산시켜 결정체를 수득한다. 에탄올로 재결정시켜 융점이 118내지 120℃인 5-클로로-2-[(디에틸카바모일)메틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르를 수득한다.

[실시예 15]

4.8g(10밀리몰)의 2-{2-[(벤질옥시카보닐)아미노]에틸}-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에킬에스테르를 10ml의 빙초산에 용해시킨다. 빙초산과 33%하이드로브로민산의 용액 15ml를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 방치하며 가끔 진탕시켜 150ml의 에테르에 부어넣는다. 침전된 결정체를 흡인여과하여 에테르로 세척한다. 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 230내지 234℃(분해)인 2-(2-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로브로마이드를 수득한다.

유리염기를 얻기 위하여 상기와 같이 수득된 하이드로 브로마이드를 에티르의 존재하에 2-N 탄산나트륨과 반응시킨다. 차광시킨 에테르형 추출물을 황산나트륨으로 탈수시켜 증발시킨다. 잔유물을 에테르로 분산시켜 결정화시킨다. 에테르/헥산으로 재결정화시켜 융점이 84내지 86℃인 거의 무색결정체 2-(2-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

실시예 14에 설명된 바와 유사한 방법으로 15.0g(0.05몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸 에스테르를 25.8g(0.1몰)의 2-[(벤질옥시카보닐)아미노]에틸브로마이드와 반응시킨다. 수득된 오일형 조생성물을 용출제로서 염화메틸렌에틸/아세테이트(4:1)을 사용하여 250g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 균일분액으로부터 융점이 102 내지 104℃인 2-{2-[(벤질옥시카보닐)아미노]에틸}-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 에탄올로 재결정화시키면 융점이 104내지 105℃로 증가된다.

[실시예 16]

0.35g(1밀리몰)의 2-(2-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르의 3ml의 디메틸포름아마이드의 용액을 질소하에 물과 포름알데하이드의 38%용액 0.25ml 및 물과 포름산의 85%용액 0.17ml와 반응시킨다. 이 혼합물을 90분간 120℃로 가열하고 냉각시키고 20g의 빙수에 부어 넣는다. 2-N수산화나트륨을 사용하여 pH를 8로 조절하고 침전되는 생성물을 즉시 염화메틸렌으로 추출시킨다. 유기추출물을 물로 세척하고 건조시켜 과량의 에테르성 염산으로 처리시킨다. 농축후 고형잔유물을 염화메틸렌/에테르로부터 재결정화시켜 융점에 192내지 194℃인 5-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸 에스테르 하이드로플로라이드를 수득한다.

[실시예 17]

4.36g(10밀리몰)의 5-클로로-2-{3-[(메틸설포닐)옥시]프로필}-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 40ml의 아세톤의 용액을 10ml의 N-메틸부틸 아민과 반응시켜 역류하에 5시간 끓여준다.

이 혼합물을 감압하에 농축 건조시켜 잔유물을 50ml의 물과 50ml의 에테르 사이에 넣는다. 에테르층을 30ml의 0.5-N 염산으로 처리하여 이 혼합물을 완전히 진탕시킨다. 빙욕에서 냉각시킨후 결정화된 하이드로 클로라이드를 진공에서 건조시키고 염화메틸렌/에티르로 재결정화시켜 융점이 98내지 101℃인 2-[3-(부틸메틸아미노)프로필]-5-클로로-3-펜리이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

실시예 14에 설명된 바와 유사한 방법으로 15.0g(0.05 몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르를 22.3g(0.1몰)의 3-브로모프로필테트라하이드로피란-2-일 에테르와 반응시킨다. 오일형 테트라하이드로피라닐 유도체를 수득하여 가수분해시키기 위해 역류하에 600ml의 에탄올, 40ml의 물 및 10ml의 농염산과 함께 3시간동안 끓여준다. 이 혼합물을 감압하에 증발건조시켜 잔유물을 염화메틸렌에 취하여 물로 세척하고 황상나트륨으로 탈수 시킨다. 농축후 생성되는 오일을 용출제로서 염화메틸렌/에틸 아세테이트(4:1)을 사용하여 350g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 균일분액으로부터 융점이 94내지 96℃인 5-클로로-2-(3-하이드록시프로필)-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 에테르/헥산으로 재결정화시켜도 융점이 감소되지는 않는다. 10.8g(30밀리몰)의 5-클로로-2-(3-하이드록시프로필)-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 10.2ml(72밀리몰)의 트리에틸아민 및 150ml의 염화메틸렌의 용액을 15 내지 20℃에서 4.8ml(60밀리몰)의 메탄설포클로라이드와 30ml의 염화메틸렌의 용액과 반응시킨다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 방치하고 염화메틸렌으로 희석하여 체적을 2배로 한다. 이렇게 수득된 용액을 계속하여 물, 0.5-N염산, 5%중탄산나트륨용액 및 다시 물로 세척한다. 이 용액을 건조 및 증발시킨후 융점이 89내지 91℃인 5-클로로-2-{3-[(메틸설포닐)옥시]프로필}-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한 분석을 위한 시료를 에테르/헥산으로 결정화시켜 수득한다.

융점91 내지 92℃

상기와 유사한 방법으로 다음 이소인돌 유도체를 수득한다.

[실시예 18]

0.84g(2밀리몰)의 2-[3-(N-에틸아세트아미도)프로필]-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르와 5ml의 테트라하이드로푸란의 용액을 질소하에 실온에서 테트라하이드로푸란과 보란의 1-M 용액 3ml에 적가한다. 계속하여 이 혼합물을 역류하에 4시간 가열하여 15 내지 20℃에서 0.8ml의 6-N염산으로 처리하고 테트라하이드로푸란을 대기압하에 증류해낸다. 잔유물을 3ml의 물과 5ml의 에테르사이에 넣고 빙욕에서 냉각시킨다. 결정화된 하이드로클로라이드를 격리시키고 실시예 5에 설명된 바와 같은 방법으로 정제한다. 융점이 203 내지 206℃(분해)인 5-클로로-[3-(디에틸아미노)프로필]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

2.1g(5밀리몰)의 2-[3-(에틸아미노)프로필]-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르하이드로클로라이드를 10ml의 1-N 수산화나트륨으로 처리하여 유리된 염기를 에테르로 추출한다. 추출물을 증발시킨 후 오일형 잔유물을 10ml의 벤젠과 2ml의 무수아세트산의 혼합물에 용해시켜 이 용액을 역류하에 2시간 가열한다. 5ml의 에탄올을 첨가시켜 이 혼합물을 15분간 더 끓여주고 감압하에 농축건조시킨다. 오일형 잔유물을 염화메틸렌에 용해시켜 수득된 용액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 물로 다시 세척한다. 이 용액을 황산나트륨으로 탈수시켜 증발시키고 생성되는 오일을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 100g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 균일분액으로부터 융점이 102 내지 104℃인 2-[3-(N-에틸아세트아미도)프로필]-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다. 에테르로 재결정화시켜도 융점은 감소되지 않는다.

[실시예 19]

0.83g(18밀로몰)의 포름산과 1.05g(9밀리몰)의 2-디에틸아미노에틸아민의 혼합물을 실온에서 0.95g(3밀리몰)의 [0-(P-클로로벤조일)페닐]-글리옥실산 에틸에스테르로 처리하여 140℃에서 2시간 교반한다. 냉각시킨후 수득된 용액을 얼음을 첨가하며 2-N 수산화암모늄으로서 알칼리성으로 만들고 에테르로 추출한다. 차광시킨 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하여 농축시키고 용출제로서 에테르를 사용하여 70g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 균일한 분액을 결합시켜 체적을 15 내지 20ml로 농축시키고 에테르성 염산으로 처리한다. 결정화된 염화수소를 여과하고 에테르로 세척한다. 융점이 202 내지 204℃(분해)인 3-(P-클로로페닐)-2-[2-(디에틸아미노)에틸] 이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 클로라이드를 수득한다. 염화메틸렌/에테르로 재결정화시켜도 융점은 감소되지 않는다.

출발물질을 다음과 같이 제조할 수 있다.

4.9g(0.02몰)의 0-(P-클로로벤조일)벤즈알데하이드와 28ml의 물의 현탁액을 7.6g(0.04몰)의 나트륨피로설파이트로 처리시켜 맑은 용액이 생성될 때까지(2내지 4분)80℃로 가열시킨다. 이 혼합물을 즉시 빙욕에서 냉각시켜 10내지 15℃에서 5.2g(0.08몰)의 시안화칼륨 및 8ml의 몰의 용액에 적가하여 오일을 분리시킨다. 0내지 5℃에서 15분간 교반한 후 수층을 경사법으로 분리시키고 끝 모양의 잔유물을 2회 빙수로 분산시킨다. 수득된 0-(P-클로로벤조일)벤즈알데하이드의 시아노하이드린을 즉시 빙욱에서 15ml의 농염산으로 처리시켜 유리봉으로 곱게 분쇄한다. 오랜지색으로 변하여 곧 고화된다. 이 혼합물을 계속하여 3시간 실온에서 교반하고 물을 첨가하여 체적을 2배로 한다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 더 교반한 후 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 계속하여 물, 중탄산나트륨용액 및 몰과 염화나트륨의 포화용액으로 세척한다. 황산나트륨으로 탈수시킨후 감압하에 농축시켜 염화메틸렌을 용출제로 사용하여 150g의 실리카겔상에 크로마토그래피하여 황생잔유물을 수득한다. 균질분액을 결합하여 소량의 헥산으로 분산시킨다. 융점이 128내지 130℃인 노란 결정체 3-(P-클로로페닐)-1-시아노-이소벤조푸란을 수득한다. 에탄올로 재결정화시켜도 융점은 감소되지 않는다.

5g(0,02몰)의 3-(P-클로로페닐)-1-시아노-이소벤조푸린 및 135ml의 에테르의 현탁액을 에탄올과 염산의 20% 용액 50ml로 처리하여 실온에서 48시간 교반한다. 결정화된 오렌지색 이미노에테르 하이드로클로라이드를 흡인여과하여 에테르로 세척하고 90분간 끓여 300ml의 물로 가수분해시킨다. 냉각시킨후 분리된 오일을 염화메틸렌으로 추출하고 추출물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 황산나트륨으로 탈수시킨다. 진공에서 농축시켜 염화메틸렌을 용출제로 사용하여 150g의 실리카겔상에 크로마토그래피 함으로서 황색오일을 수득한다. 균질분액을 결합시켜 농축시키고 고체 잔유물을 에테르/ 헥산으로 재결정화시켜 융점이 99내지 101℃의 섬유상 결정체 3-(P-클로로페닐)-이소벤조푸란-1-카복실산에틸 에스테르를 수득한다.

11.5g(0.02몰)의 세륨(Ⅳ)암모늄 니트레이트를 20ml의 물과 20ml 빙초산에 용해시킨다. 3.0g(0.1몰)의 3-(P-클로로페닐)-이소벤조푸린-1-카복실산 에틸에스테르를 첨가하여 이 혼합물을 수득된 용액이 오렌지색에서 담화색으로 변할 때까지 2내지 3분간 끓여준다. 냉각시킨후 150ml의 빙수를 첨가하고 이 혼합물을 빙욕에서 1시간 교반하여 생성물을 오일 고화하여 분리시킨다. 이 고체를 수용액의 경사법으로 분리시키고 에테르로 용해시킨다. 에테르형 용액을 2-N 탄산나트륨 및 물로 세척하여 황산나트륨으로 탈수시키고 증발시킨다. 에탄올로부터 잔유물을 결정화시켜 융점이 79내지 81℃인 무색결정체[0-(P-클로로벤조일)페닐] 글리옥살산에틸에스테르를 수득한다.

[실시예 20]

실시예 19에 설명된 바와 유사한 방법으로 0.95g(3밀리몰)의 0-벤조일-P-클로로-페닐글리옥실산에틸에스테르, 1.05g(9밀리몰)의 2-디에틸아미노에틸아민 및 0.83g(18밀리몰)의 포름산으로부터 융점이 218 내지 250℃(분해)인 5-클로로-2 -[2-(디에틸아미노) 에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

출발물질은 실시예 19에 설명된 방법에 따라 0-벤조일-P-클로로벤즈알데하이드로부터 수득된다. 다음 화합물들이 중간생성물로 수득된다.

5-클로드-1-시아노-3-페닐이소벤조푸란 : 황색결정체(에탄올로 재결정): 융점 128 내지 130℃

5-클로로-3-페닐이소벤조무란-1-카복실산에틸에스테르 : 황색결정체(에탄올로 재결정) : 융점 78 내지 80℃

0-벤조일-P-클로로-페닐글리옥실산에틸에스테르 담황색 오일(용출제로 염화메틸렌을 사용한 실리카겔상에서의 크로마토그래피후).

[실시예 21]

3.5g(30밀리올)의 2-디에틸아미노에틸아민과 10ml의 메탄올 용액을 2ml(10밀리몰)의 5-N 메탄올성 염산과 반응시킨다. 알곤하에 20 내지 25℃에서 1.6g(5밀리올)의 0-벤조일-P-클로로-페닐글리옥실산에틸에스테르와 5ml의 메탄올 및 0.2g(3밀리올)의 나트륨시아노보로하이드라이드의 용액을 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 7시간 더 교반해준다. 얼음으로 냉각시키면서 이 혼합물을 농염산으로서 산성화시키고 실온에서 0.5시간 더 교반하여 감압하에 증발건조시킨다. 잔유물을 얼음의 첨가와 함께 1-N 수산화나트륨으로 알칼리화시킨다음 50ml의 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물을 20ml의 0.5-N 염산으로 처리하여 이 혼합물을 잘 진탕시킨다. 빙욕에서 냉각시킨 후 결정화 된 하이드로클로라이드를 격리시키고 실시예 1에 설명된 바와 같이 정제한다. 융점이 248 내지 250℃(분해)인 5-클로드-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐 이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 22]

실시예 21에 설명된 방법에 따라 1.6g(5몰리몰)의 0-벤조일-P-클로로-페닐글리옥실산 디메틸아마이드를 3.5g(30밀리몰)의 2-디에틸아미노에틸아민 및 0.2g(3밀리몰)의 나트륨시아노보로하이드라이드와 반응시킨다. 유리염기로부터의 에테르추출물을 농축 건조시키고 오일형 잔유물을 염화메틸렌 / 에틸아세테이트를 용출제로서 사용하여 80g의 산화알류미늄(중성:브로크맨활성 I)상에 크로마토그래피한다. 균질분액을 결합시켜 증발시킨다. 생성되는 오일을 10ml의 아세톤에 용해시켜 0.9g(0.5몰리몰)의 N-사이클로헥실설포아민산으로 처리한다. 냉장기에 밤새 방치후 결정화된 무색염을 진공에서 여과해 내고 소량의 에테르로 세척하여 건조시킨다. 융점이 107 내지 109℃인 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노) 에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산디메틸아마이드 사이클로헥산 설파메이트를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

9.0g(0.03몰)의 5-클로로-2-메틸-3-페닐이소인돌-1-카복실산 메틸아마이드와 120ml의 디메틸프름아마이드의 현탁액을 알곤하에 0℃에서 5.0g(0.045몰)의 칼륨 3급부틸레이트와 반응시켜 빙욕에서 30분간 교반해준다. 0내지 5℃에서 8ml(0.12몰)의 메틸요다이드를 첨가하여 이 혼합물을 계속하여 실온에서 2시간 교반하고 2l의 빙수에 부어놓는다. 100g의 염화나트륨을 첨가한 후 분리된 오일을 염화메텔렌으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 감압하에 농축건조시킨다. 오일형 잔유물을 200ml의 뜨거운 헥산에 용해시키고 수득된 용액을 빙욕에서 냉각시켜 무색결정체를 분리해낸다. 융검이 86 내지 88℃인 5-클로로-2-메틸-3-페닐이소인돌-1-카복실산 디메틸아마이드를 수득한다.

23g(0.04몰)의 세륨(Ⅳ) 암모늄 니트로메이트를 80ml의 빙초산/물(1:1)에 용해시켜 6.25(0.02몰)의 5-클로로-2-메틸-3-페닐이소인돌-1-카복실산디메틸아마이드를 첨가한다. 이 혼합물을 역류하에 2분간 가열하고 빙욱에서 냉각시켜 200ml의 빙수를 첨가한다. 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 교반하고 오일형 침전물을 수용액의 경사법으로 분리시켜 염화메틸렌에 취한다. 유기용액을 2-N 탄산나트륨 용액 및 물로 세척하여 황산나트륨으로 탈수하고 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 염화메틸렌/에틸아세테이트(4:1)을 사용하여 300g의 실리카겔상에 크로마토그래피하여 정제한다. 균질분액을 헥산으로 결정화시켜 융점이 88내지 90℃인 0-벤조일-P-클로로-페닐글리옥실산디메틸 아마이드를 수득한다.

[실시예 23]

실시예 4에 설명한 바와 유사한 방법으로 7-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-1,3-디하이드로-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, 디에틸카보네이트 및 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드로부터 염화메틸렌/에테르로의 재결정화후 5-클로로-3-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(디에틸아미노)에틸]이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드(융점 227 내지 229℃(분해))를 수득하는 고형조생성물을 얻는다.

[실시예 24]

실시예 4와 유사한 방법으로, 1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-7-트리플루오로메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, 디에틸카보네이트 및 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드로부터 불순한 고체 생성물을 수득하며 이것을 염화메틸렌/에테르에서 재결정화하면 2-[2-디에틸아미노)에틸]-3-페닐-5-트리플루오르메틸-이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르 하이드로클로라이드가 수득된다.

융점 : 225 내지 227℃(분해)

[실시예 25]

실시예 10에 설명된 바와 유사한 방법으로 18.0g(0.05몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산벤질아마이드와 17.2g(0.1몰)의 2-디에틸아미노 에틸클로라이드 하이드로클로라이드를 반응시켜 에탄올로 재결정시킨 후 융점이 152내지 153℃인 5-클로로-2[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산벤질아미드를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

36.1g(0.1몰)의 1-벤질-7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 및 300ml의 디메틸포름아미드의 용액을 알곤하에 실온에서 0.11몰의 수산화나트륨 1광물유중 55% 분산액 4.8g으로 처리시킨다. 이 혼합물을 우선 30분간에 걸쳐 60℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 교반하여 70℃에서 또 한시간 교반한다. 냉각시킨후 10ml의 물을 적가하여 이 혼합물을 3ℓ의 빙수에 부어 넣는다. 100ml의 염화나트륨을 첨가한후 분리된 생성물을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨의 포화용액으로 세척하고 황상나트륨으로 탈수시켜 농축 건조시킨다. 생성되는 오일잔유물을 용출제로서 염화메틸렌/에틸아세테이트를 사용하여 1,000g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 균질분액을 결합시켜 증발시키고 소량의 에테르로 분산시킨다. 융점이 202 내지 204℃(분해)인 섬유상 녹색결정체 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산벤질아마이드를 수득한다. 클로로포름으로 재결정화시켜도 융점은 감소되지 않는다.

전술한 바와 유사한 방법으로 다음의 이소인돌 유도체를 제조할 수 있다.

[실시예 26]

8.4g(0.03몰)의 톨루엔-4-설폰산은 및 80ml의 아세토니트릴의 용액을 실온에서 9.5g(0.02몰)의 2-(5-브로모-3,3-디메틸페닐)-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 반응시켜 환류하에 3시간 동안 차광시켜 가열한다. 이 혼합물을 감압하에 농축건조시켜 잔유물을 2 내지 3분간 200ml의 염화에틸렌과 함께 끓인다. 냉각시킨후 은염을 여과하고 여과물을 증발 건조시킨다. 생성되는 오일형 토실래이트를 즉시 80ml의 아세톤에 용해시켜 20ml의 N-부틸메틸아민으로 처리하고 역류하에 17시간 차광시켜 가열한다. 이 용액을 여과하고 즉시 농축 건조시킨다. 잔유물을 150ml의 에테르와 100ml의 물사이에 넣고 분리된 에테르용액을 60ml의 0.5-N 염산으로 처리하여 이 혼합물을 완전히 진탕시킨다. 빙욕에서 냉각시킨후 결정화된 하이드로클로라이드를 흡인 여과하여 물과 에테르로 세척하고 80ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 수층을 분리하고 유기층을 황산나트륨으로 탈수시켜 여과하고 에테르로 희석시켜 용적을 4배로 만든다. 융점이 197내지 199℃(분해)인 5-(2-부틸에틸아미노-3,3-디메틸펜틸)-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르하이드로클로라이드가 석출된다. 염화메틸렌/에테르로 재결정화시켜 융점이 198 내지 200℃(분해)인 무색결정체를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

24g(0.08몰)의 5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 480ml의 디메틸포름아마이드의 용액을 알곤하에 -10℃에서 0.16몰의 수산화나트륨(광물유중55% 분산액7.0g)과 반응시켜 빙욕에서 15분간 교반한다. 62g(0.24몰)의 1,5-디보로-3,3-디메틸펜탄올 -5℃에서 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 계속하여 60℃에서 18시간 가열한다. 냉각시킨후 이 혼합물을 4ℓ의 빙수에 부어 넣고 200g의 염화나트륨을 첨가하여 분리된 생성물을 즉시 염화메틸렌으로 추출한다. 차광시킨 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산나트륨으로 탈수시키고 감압하에 농축건조시킨다. 생성되는 오일형 잔유물을 용리제로서 염화메틸을 사용하여 1,000g의 실리카겔상에 크로마토그래피하며 용출물이 차광되도록 조심한다. 균질분액을 결합시켜 증발시키고 고형잔유물을 에탄올로 재결정시킨다. 융점이 87내지 88℃인 2-(5-브로모-3,3-디메틸펜틸)-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르를 수득한다.

[실시예 27]

5.2ml(60밀리몰)의 이소프로필아민과 25 ml의 메탄올의 용액을 4ml(20밀리몰)의 5-N 메탄올성 염산과 반응시킨다. 알곤하에 20내지 25℃에서 3.85g(10밀리몰)의 5-클로로-2-(4-옥소펜틸)-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르 및 0.4g(6밀리몰)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 48시간 교반한다. 냉각시키면서 이 혼합물을 농염산으로서 산성화시켜 실온에서 1시간 더 교반하고 계속하여 감압하에 증발 건조시킨다. 잔유물을 얼음의 첨가와 함께 1-N 수산화나트륨으로 알카리성으로 만들어 에테르로 추출한다. 추출물의 황산나트륨으로 탈수시켜 농축시키고 오일형 잔유물을 에틸아세테이트/테트라하이드로푸란/트리에틸아민(40:10:1)의 혼합율로 200g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 균질분액을 결합시켜 농축시키고 에테르에 용해시켜 과량의 에테르성 염산으로 처리시킨다. 침전된 하이드로클로라이드를 여과하여 에테르로세척한다. 아세톤으로 재결정화시킨후 융점이 183 내지 185℃(분해)인 5-클로로-2-[4-(이소프로필아미노)펜틸]-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

24.0g(0.08몰)의 5-클로로-3-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸 에스테르와 480ml의 디메틸포름아마이드의 용액을 알곤하에 -10℃에서 0.16몰의 수화나트륨(광물유중55% 분산액 7.2g)으로 처리시켜 빙욕에서 30분간 교반한다. 0℃에서 26.5g(0.16몰)의 2-(3-클로로프로필)-2-메틸-1,3-디옥솔란을 첨가하여 이 혼합물을 1시간 동안 20내지 25℃에서 교반하고 계속하여 2시간 동안 140℃로 가열한다. 이 혼합물을 냉각시켜 4ℓ의 빙수에 부어 넣는다. 200g의 염화나트륨을 첨가한후 분리된 생성물을 흡인 여과하여 물로 세척하고 염화메틸렌에 용해시킨다. 수층을 분리하고 유기층을 황산나트륨으로 탈수시켜 여과하고 농축건조시킨다. 잔유물을 300ml의 에탄올로 분산시켜 미반응 출발물질을 결정화 시킨다. 이를 진공하에 여과하여 에테르로 세척한다. 여과물을 농축건조시켜 생성되는 오일형 잔유물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 300g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 융점이 100내지 101℃인 5-클로로-2-[-4-(1,3-디옥소란-2-일)펜틸]-3-페닐이소인돌--1-카복실산에틸에스테르를 수득한다.

8g의 5-클로로-2-[4-(1,3-디옥소란-2-일)펜틸]-3-페닐이소인로-1-카복실산에틸에스테르와 40ml 의 디옥산 및 10ml의 물의 현탁액을 2ml의 농염산으로 처리하여 환류하에 3시간 끓여준다. 수득된 용액을 감압하에 농축건조시켜 잔유물을 물과 염화메틸렌 사이에 넣는다. 유기층을 2-N 탄산나트륨 용액으로 세척한 후 다시 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 황산나트륨으로 탈수시킨 뒤 용매를 제거하여 융점이 93내지 94℃인 5-클로로-2-(4-옥소페닐)-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르를 수득한다. 에테르/헥산으로 결정화시킨 무색결정체는 융점이 94내지 95℃이다.

[실시예 28]

4.36g(10밀리몰)의 5-클로로-2-{3-[(메틸설포닐)옥시]-프로필}-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르의 40ml의 아세톤의 용액을 10ml의 비스-(2-메톡시에틸)아민으로 처리하여 환류하에 17시간 끓여준다. 이 혼합물을 감압하에 농축건조시켜 잔유물을 에테르에 취한다. 에테르성 염산으로 산성화시킨 후 결정화된 염화수소를 진공하에 여과하여 건조시키고 염화메틸렌/에테르로 재결정시킨다. 융점이 120내지 122℃인 5-클로로-2-{3-비스)메톡시에틸)아미노]프로필}-3-페닐이소인돌-1-카복실산 에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.

상기와 같은 방법으로 4.36g(10밀리몰)의 5-클로로-2-{3-[(메틸설포닐)옥시]-프로필}-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 10ml의 사이클로헥실아민으로부터 에탄올로 재결정화시킨후 융점이 212내지 214℃(분해)인 2-[3-(사이클로헥실아미노)프로필]-5-클로로-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득하는 조생성물 하이드로클로라이드를 얻는다.

[실시예 29]

4.36g(10밀리몰)의 5-클로로-2-{3-[(메틸설포닐)옥시]프로필}-3-페닐이소인돌-1-카복실산에틸에스테르와 25ml의 헥사메틸포스포린산 트리아미드의 용액을 25ml의 N-메틸아닐린으로 처리하여 24시간 동안 80℃로 가열한다. 이 혼합물을 감압하에 증발건조시켜 잔유물을 250ml의 빙수로 처리한다. 오일형 침전물을 염화메틸렌에 취하여 추출물을 염화나트륨의 포화용액으로 세척하여 황산나트륨으로 탈수시키고 농축 건조 시킨다. 생성되는 오일을 150g의 산화알루미늄(중성 : 브로크맨활성 I)상에 크로마토그래피하여 정제한다. 염화메틸렌으로 용출시키고 용매를 증발시켜 융점이 108내지 110℃인 5-클로로-2-[3-(N-메틸아닐리노)프로필]-3-페닐이소일돌-1-카복실산에틸 에스테르를 수득한다. 에테르/헥산으로 결정화시켜 동일한 융점을 갖는 무색결정체를 수득한다.

다음 조성에는 본 발명에 따라 제조되는 이소인돌 유도체를 함유하는 약제를 설명하기 위한 것이다.

[조성예 1]

다음으로 조성된 정제를 제조한다.

이소인돌유도체를 조심스럽게 락토스 및 옥수수 전분의 일부와 혼합시킨다. 잔여 전분으로 페이스트를 제조하여 분말혼합물로 과립화하여 건조시킨다. 잔여 성분과 혼합시킨후 120.00mg의 정제를 타정한다.

[조성예 2]

다음으로 조성된 캡슐을 제조한다.

10,000캡슐의 충진에 있어서 10,000배의 상기 성분을 준비한다. 54.6g의 이소인돌 유도체를 동량의 락토스와 균일하게 혼합시킨다. 이 혼합물을 109.2g의 락토스로 희석시켜 다시 균일하게 혼합시킨다. 락토스가 모두 사용될 때까지 희석공정을 계속한다. 옥수수전분, 활석 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 적당한 혼합기에서 균질하게 분배한다. 가공된 혼합물을 캡슐충진기상에서 각각 140mg씩의 캡슐에 충진시킨다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I)의 이소인돌 유도체 및 이의 약학적으로 가능한 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 A는 탄소수 2내지 10의 알킬렌그룹, Z는 -OR 또는

   

   그룹을 나타내며 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 아르알킬그룹으로 나타내며 R₁,R₂,R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐원자 또는 알킬, 알콕시 또는 트리플루오롬틸그룹을 나타내며 R₅및 R₆는 각각 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아르알킬그룹을 나타내거나 R₅와 R₆가 함께 -(CH₂)_n-그룹(n은 2내지 7의 정수)을 나타내거나 R₅와 R₆가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께, 산소원자 또는 알킬이나 하이드록시알킬그룹으로 치환된 다른 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환을 형성하며 R₇와 R₈는각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬그룹을 나타내며 단, 이때 R₇와 R₈중 적어도 하나는 수소원자가 아니어야 하며 X는 이탈원자 또는 이탈그룹을 나타낸다.